JP2007500195A - 新規ピリドピラジン及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(I)の新規ピリド[2,3−b]ピラジン誘導体、その製法及び特に異常な細胞増殖に基づく悪性又は他の疾患の治療用医薬品としてのその使用に関する。
Description
本発明は、ピリド[2,3−b]ピラジン型のキナーゼ阻害剤、その製法並びに特に異常な細胞増殖に基づく悪性疾患及び他の疾患、例えば再狭窄、乾癬、動脈硬化及び肝硬変の治療用医薬品としてのその使用に関する。
プロテインキナーゼの活性化は、細胞のシグナル伝達プロセスでの中心的事象である。異常なキナーゼ活性化は様々な病状において観察される。従って、かかる構成的に活性なキナーゼを標的とする阻害は、基本的な治療目的である。タンパク質のリン酸化は、一般的に細胞外のシグナルによって誘導され、かつ種々の細胞の事象、例えば代謝プロセス、細胞増殖、細胞移動、細胞分化、膜輸送及びアポトーシスの制御のための普遍的な機構を示す。このタンパク質のリン酸化に対しては、キナーゼのプロテインファミリーがその要因となっている。これらの酵素は、特異的基質タンパク質へのホスフェート転移を触媒する。この基質特異性に基づいて、これらのキナーゼは2つの主要なクラス、すなわちチロシンキナーゼとセリン/トレオニンキナーゼとに分けられる。受容体型チロシンキナーゼ並びに細胞質のチロシンキナーゼ及びセリン/トレオニンキナーゼは、細胞のシグナル伝達の重要なタンパク質である。これらのタンパク質の過剰発現又は変性は、異常な細胞増殖に基づく疾患で主要な役割を果たしている。この疾患には、とりわけ物質代謝疾患、結合組織及び血管の疾患並びに悪性腫瘍疾患及び良性腫瘍疾患が含まれる。それらは、腫瘍が発生及び発達する際にしばしば癌遺伝子として、すなわち異常に構成的に活性なキナーゼタンパク質としてふるまう。この過剰なキナーゼ活性化の結果、例えば細胞増殖が制御不能となり、そして細胞死は減少する。また、腫瘍を誘導する増殖因子の刺激は、キナーゼの過剰刺激の原因となることがある。従って、キナーゼ阻害剤の開発は、キナーゼによって影響を受ける全ての異常なプロセスにとって特に興味深いものである。
従って本発明の課題は、かかる構成的に活性なキナーゼ、特に受容体型チロシンキナーゼ並びに細胞質のチロシンキナーゼ及びセリン/トレオニンキナーゼの阻害剤として好適な新規化合物を開発することである。
6位で置換されたピリド[2,3−b]ピラジン誘導体は、薬理学的に有効な化合物及び製薬化学における合成用成分として多岐にわたって使用されている。例えば、特許文献WO99/17759号には、とりわけアルキル置換、アリール置換及びヘテロアリール置換されたカルバメートを6位に有するピリド[2,3−b]ピラジンが記載されている。この化合物は、セリン−トレオニン−プロテインキナーゼの機能を調節するために使用されるのが望ましいものである。更に、ドロルム(Delorme)らの特許WO03/024448号A2には、アミド置換及びアクリルアミド置換されたピリド[2,3−b]ピラジンが記載されており、これは付加的な置換基としてカルバメートをも含有しており、そしてヒストンデアセチラーゼ阻害剤として細胞増殖疾患の治療に使用できるものである。別の刊行物(C.テンプル,ジュニア著;ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 1990年、3044〜3050頁(C. Temple, Jr. ; J. Med. Chem. 1990, 3044~3050))には、一実施例において、6−エチルカルバメート置換されたピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の合成が記載されている。その抗腫瘍作用は明らかにされておらず、想起されるものでもない。6−エチルカルバメート置換されたピリド[2,3−b]ピラジンの別の誘導体の合成は、R.D.エリオット(R. D. Elliott)著の刊行物に記載されている(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー 1968年、2393〜2397頁(J. Org. Chem. 1968, 2393~2397))。その化合物の生物学的作用は記載されておらず、想起されるものでもない。C.テンプル,ジュニア(C. Temple, Jr.)著の刊行物ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 1968年、1216〜1218頁(J. Med.Chem.1968, 1216~1218)には、潜在的な抗マラリア作用物質としての6−エチルカルバメート置換されたピリド[2,3−b]ピラジンの合成及び試験が記載されている。その抗腫瘍作用は明らかにされておらず、想起されるものでもない。
驚くべきことに、6位が例えば尿素基、チオ尿素基、グアニジン基又はアミジン基で置換されているピリド[2,3−b]ピラジン系列からの新規化合物が、医薬品の製造並びに特に異常な細胞増殖に基づく悪性疾患及び他の疾患の治療に好適であることを目下のところ見出した。この態様によって、本出願においては、一般式I
R1及びR2は、互いに無関係に:
(i)水素
(ii)ヒドロキシル
(iii)アルキル(アルキル基は飽和性であり、かつ1〜8個のC原子から構成されていてよい)、
(iv)非置換又は置換のアリール(このアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよく、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリール及びアルキル−ヘテロアリール置換基は、それ自体も同様に置換されていてよい)、
(v)非置換又は置換のヘテロアリール(このヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよく、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール置換基は、それ自体も同様に置換されていてよい)
を意味してよく、
R3は:
−C(Y)NR4R5を意味してよく、その式中、Y=O、S、かつR4及びR5は、互いに無関係に、
(i)水素、
(ii)非置換又は置換のアルキル(このアルキル基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO3H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iii)非置換又は置換のシクロアルキル(このシクロアルキル基は、F、Cl、Br、I、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、アルキル又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iv)非置換又は置換のヘテロシクリル(このヘテロシクリル基は、OH、O−アルキル、O−アリール、NH−アルキル、NH−アリール、アルキル、アルキル−アリール又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(v)非置換又は置換のアリール(このアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(vi)非置換又は置換のヘテロアリール(このヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)を意味するか、
(vii)又はR4及びR5は、一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルを意味し、
R3は:
−C(Y)NR6R7を意味してよく、その式中、Y=NH、かつR6及びR7は、互いに無関係に、
(i)水素、
(ii)非置換又は置換のアルキル(このアルキル基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO3H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iii)非置換又は置換のシクロアルキル(このシクロアルキル基は、F、Cl、Br、I、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、アルキル又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iv)非置換又は置換のヘテロシクリル(このヘテロシクリル基は、OH、O−アルキル、O−アリール、NH−アルキル、NH−アリール、アルキル又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(v)非置換又は置換のアリール(このアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(vi)非置換又は置換のヘテロアリール(このヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)
を意味するか、
(vii)又はR6及びR7は、一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルを意味し、
R3は:
−C(NR8)R9を意味してよく、その式中、R8=H、かつR9は、
(i)非置換又は置換のアルキル(このアルキル基は、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO3H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(ii)非置換又は置換のシクロアルキル(このシクロアルキル基は、F、Cl、Br、I、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、アルキル又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iii)非置換又は置換のヘテロシクリル(このヘテロシクリル基は、OH、O−アルキル、O−アリール、NH−アルキル、NH−アリール、アルキル又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iv)非置換又は置換のアリール(このアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(v)非置換又は置換のヘテロアリール(このヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)
を意味してよい]で示されるピリド[2,3−b]ピラジン系列からの新規化合物を記載する。
「アルキル」という表現は、本発明では、分枝鎖状又は直鎖状であってよい1〜8個のC原子を有する非環式の飽和又は不飽和の炭化水素基、すなわちC1−8−アルカニル、C2−8−アルケニル及びC2−8−アルキニルを含む。この場合、アルケニルは、少なくとも1つのC−C二重結合を有し、かつアルキニルは少なくとも1つのC−C三重結合を有する。このアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−オクチル、エチレニル(ビニル)、エチニル、プロペニル(−CH2CH=CH2;−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3)、プロピニル(−CH2−C≡CH、−C≡C−CH3)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、へプチニル、オクテニル及びオクチニルを含む群から選択されていることが好ましい。
「シクロアルキル」という表現は、本発明では、3〜12個の炭化水素を有する、飽和又は不飽和であってよい環状の炭化水素を意味する。一般構造式Iの化合物との結合は、このシクロアルキル基の考えられる任意のそれぞれの環員を介して生じてよい。このシクロアルキル基は、二環系又は多環系の一部であってもよい。
「ヘテロシクリル」という表現は、少なくとも1個、場合により2個、3個、4個又は5個のヘテロ原子を含有する3員環、4員環、5員環、6員環、7員環又は8員環の環状有機基を意味し、その際、前記ヘテロ原子は同じか又は異なっており、かつ環状基が飽和又は不飽和であるが、非芳香族である。一般構造式Iの化合物との結合は、このヘテロシクリル基の考えられる任意のそれぞれの環員を介して生じてよい。このヘテロ環は、二環系又は多環系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。このヘテロシクリル基は、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルを含む群から選択されていることが好ましい。
「アリール」という表現は、本発明では、芳香族炭化水素、とりわけフェニル、ナフチル及びアントラセニルを意味する。この基は、飽和の、(部分的に)不飽和の又は芳香族の別の環系と縮合していてもよい。一般構造式Iの化合物との結合は、このアリール基の考えられる任意のそれぞれの環員を介して生じてよい。
「ヘテロアリール」という表現は、少なくとも1個、場合により2個、3個、4個又は5個のヘテロ原子を含有する5員環、6員環、7員環の環状芳香族基を意味し、その際、前記ヘテロ原子は同じか又は異なっている。一般構造式Iの化合物との結合は、このヘテロアリール基の考えられる任意のそれぞれの環員を介して生じてよい。このヘテロ環は、2環系又は多環系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。このヘテロアリール基は、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニルを含む群から選択されていることが好ましい。
「アルキル−シクロアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「アルキル−アリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という表現は、本発明では、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、前記の意味を有し、かつシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基が、C1−8−アルキル基を介して一般構造式Iの化合物に結合されていることを意味する。
置換という概念は、「アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルキル−シクロアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「アルキル−アリール」及び「アルキル−ヘテロアリール」に関連して、本発明では、前記に明確に定義されていない限り、1個又は複数個の水素基の、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N(アルキル)2、NO2、SH、S−アルキル、OH、OCF3、O−アルキル、O−アリール、CHO、CO2H、SO3H又はアルキルでの置換と解される。これらの置換基は同じか又は異なっていてもよく、かつこの置換は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基の考えられる任意のそれぞれの位置で起きてよい。
複数箇所置換された基とは、異なる又は同じ原子上の何れかで、複数箇所、例えば2箇所又は3箇所置換されている基であると解されるべきであり、具体的には同じC原子の3箇所、例えばCF3、−CH2CF3の場合、又は異なる位置、例えば−CH(OH)−CH=CH−CHCl2の場合である。この複数箇所置換は、同じ又は異なる置換基によって生じてよい。
本発明にかかる一般式Iの化合物が少なくとも1つの不斉中心を有する限り、この化合物は、そのラセミ化合物の形、純粋なエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの形、若しくはそのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物の形で存在していてよい。この混合物は、立体異性体のそれぞれの任意の混合比で存在していてよい。
従って、例えば1つ又は複数のキラル中心を有し、かつラセミ化合物としてふるまう本発明にかかる一般式Iによる化合物は、自体公知の方法によって、その光学異性体、すなわちエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。この分離は、キラル相についてのカラム分離によるか若しくは光学活性溶剤からの再結晶又は光学活性な酸又は塩基の使用下での再結晶によるか若しくは光学活性試薬、例えば光学活性アルコールでの誘導体化及び後続のその基の脱離によって実施することができる。
本発明にかかる化合物は、可能であればその互変異性体の形で存在していてよい。
本発明にかかる一般式Iの化合物は、十分に塩基性の基、例えば第1級アミン、第2級アミン又は第3級アミンを有する場合には、無機酸又は有機酸を用いて、その生理学的に許容性の塩に変換してよい。本発明にかかる一般構造式Iによる化合物の薬学的に認容性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、スルホ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ブドウ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸で形成されるのが好ましい。形成される塩は、とりわけ塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、スルホ酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩である。この場合、本発明にかかる化合物の形成塩の化学量論比は、1の整数倍又は非整数倍であってよい。
本発明にかかる一般式Iの化合物は、十分に酸性の基、例えばカルボキシル基を有する場合には、無機塩基又は有機塩基を用いて、その生理学的に許容性の塩に変換してよい。無機塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムが挙げられ、有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン及びリシンが挙げられる。この場合、本発明にかかる化合物の形成塩の化学量論比は、1の整数倍又は非整数倍であってよい。
同様に、本発明にかかる化合物の溶媒和化合物、特に水和物が好ましく、これらは溶媒又は水溶液からの結晶化によって得ることができる。この場合、1個、2個、3個又は任意の数の溶媒分子又は水分子と、本発明にかかる化合物とが結合し、溶媒和化合物及び水和物を得ることができる。
化学物質が、同質多形の形又は変態として称される種々の配列状態で存在する固体を形成することは公知である。同質多形の物質の種々の変態は、それらの物理的性質が顕著に異なることがある。本発明にかかる一般式Iの化合物は、種々の同質多形の形で存在してよく、この場合、所定の変態は準安定的であってよい。
本発明にかかる置換ピリド[2,3−b]ピラジンの製造方法を、以下に説明する。
一般式Iの化合物は、以下の反応式(反応式1及び反応式2)によって得られる:
出発化合物は市販物であり、そうでなければ自体公知の方法によって製造してよい。出発物1及び出発物4は、本発明にかかる一般式Iのピリドピラジンの製造のために有用な中間化合物を意味している。出発化合物及び標的化合物の製造のために、例えば以下の先行文献を参照するのが望ましく、これらの内容は本出願の開示の構成要素をなすものである:
1)ホーウェン−ヴァイル著 有機化学研究法 4/1a巻 343〜350頁(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 4/1a, S. 343-350)
2)ホーウェン−ヴァイル著 有機化学研究法 第4版 E7b巻(2部)579頁、デグッサ社 GB1184848号(1970年)、S.セコら著 EP735025号(1996年)(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4.Aufl., Band E 7b(Teil 2), S. 579; Degussa GB 1184848(1970); S. Seko, et al. EP735025(1996))
3)D.カタルツィら著 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 1996年、1330〜1336頁、J.K.セイデルら著 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 1994年、3016〜3022頁(D. Catarzi, et al.; J. Med. Chem. 1996, 1330-1336; J.K. Seydel, et al.; J.Med. Chem. 1994, 3016-3022)
4)ホーウェン−ヴァイル著 有機化学研究法 E9c巻、231〜235頁(Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume E 9c, S.231-235)
5)A.M.トンプソンら著 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 2000年、4200〜4211頁(A. M. Thompson, et al. J. Med. Chem. 2000, 4200-4211)
6)G.ハイニッシュら著 構造薬理学 1997年 207〜210頁(G.Heinisch, et al. Arch. Pharm. 1997, 207-210)
7)N.A.ダルスら著 オーガニック・レターズ 2001年、2313〜2316頁、G.ダンハルトら著 構造薬理学 2000年、267〜274頁(N. A. Dales, et al. Osrg. Lett. 2001, 2313-2316; G. Dannhardt, et al. Arch. Pharm. 2000, 267-274)
8)M.L.ムスースら著 テトラヘドロン 1999年、4077〜4094頁、A.キリングら著 バイオオーガニック・メディカル・ケミストリー・レターズ 2002年、441〜446頁(M. L. Mussous, et al. Tetrahedron 1999, 4077-4094; A. Kling, et al. Bioog. Med. Chem. Lett. 2002, 441-446)
9)I.K.カンナら著 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 2000年、3168〜3185頁(I. K. Khanna, et al.; J. Med. Chem. 2000, 3168-3185)
10)L.ヤンゲーら著 バイオオーガニック・メディカル・ケミストリー・レターズ 2000年、2771〜2774頁、N.L.レディら著 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 1998年、3298〜3302頁(L. Younghee, et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 2771-2774; N. L. Reddy et al.; J. Med. Chem. 1998, 3298-3302)
1)ホーウェン−ヴァイル著 有機化学研究法 4/1a巻 343〜350頁(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 4/1a, S. 343-350)
2)ホーウェン−ヴァイル著 有機化学研究法 第4版 E7b巻(2部)579頁、デグッサ社 GB1184848号(1970年)、S.セコら著 EP735025号(1996年)(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4.Aufl., Band E 7b(Teil 2), S. 579; Degussa GB 1184848(1970); S. Seko, et al. EP735025(1996))
3)D.カタルツィら著 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 1996年、1330〜1336頁、J.K.セイデルら著 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 1994年、3016〜3022頁(D. Catarzi, et al.; J. Med. Chem. 1996, 1330-1336; J.K. Seydel, et al.; J.Med. Chem. 1994, 3016-3022)
4)ホーウェン−ヴァイル著 有機化学研究法 E9c巻、231〜235頁(Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume E 9c, S.231-235)
5)A.M.トンプソンら著 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 2000年、4200〜4211頁(A. M. Thompson, et al. J. Med. Chem. 2000, 4200-4211)
6)G.ハイニッシュら著 構造薬理学 1997年 207〜210頁(G.Heinisch, et al. Arch. Pharm. 1997, 207-210)
7)N.A.ダルスら著 オーガニック・レターズ 2001年、2313〜2316頁、G.ダンハルトら著 構造薬理学 2000年、267〜274頁(N. A. Dales, et al. Osrg. Lett. 2001, 2313-2316; G. Dannhardt, et al. Arch. Pharm. 2000, 267-274)
8)M.L.ムスースら著 テトラヘドロン 1999年、4077〜4094頁、A.キリングら著 バイオオーガニック・メディカル・ケミストリー・レターズ 2002年、441〜446頁(M. L. Mussous, et al. Tetrahedron 1999, 4077-4094; A. Kling, et al. Bioog. Med. Chem. Lett. 2002, 441-446)
9)I.K.カンナら著 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 2000年、3168〜3185頁(I. K. Khanna, et al.; J. Med. Chem. 2000, 3168-3185)
10)L.ヤンゲーら著 バイオオーガニック・メディカル・ケミストリー・レターズ 2000年、2771〜2774頁、N.L.レディら著 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー 1998年、3298〜3302頁(L. Younghee, et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 2771-2774; N. L. Reddy et al.; J. Med. Chem. 1998, 3298-3302)
一般式Iの化合物の製造のための一般的な規定:
第1段階
2,6−ジアミノ−3−ニトロピリジンを、極性の有機溶媒、例えば単独のメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド又はジオキサン中で、又はこれらの2種の溶媒の組合物中で溶解させる。触媒、例えばラネーニッケル、炭上のパラジウム又は二酸化白金(IV)の添加後に、この反応混合物を水素雰囲気下に置き、その際、圧力は1〜5バールに調節する。この反応混合物を、数時間、例えば1〜16時間にわたり、20〜60℃の温度範囲内で反応させておく。反応の完了後に、不溶性の残部を濾別し、その際、濾過材は、例えばシリカゲル、セライト又は市販のグラスファイバー製フィルターから構成されていてよく、次いで適切な溶媒で洗浄する。溶液中に存在するこの粗製生成物を、更なる精製を行うことなく後続の反応に使用する。
第1段階
2,6−ジアミノ−3−ニトロピリジンを、極性の有機溶媒、例えば単独のメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド又はジオキサン中で、又はこれらの2種の溶媒の組合物中で溶解させる。触媒、例えばラネーニッケル、炭上のパラジウム又は二酸化白金(IV)の添加後に、この反応混合物を水素雰囲気下に置き、その際、圧力は1〜5バールに調節する。この反応混合物を、数時間、例えば1〜16時間にわたり、20〜60℃の温度範囲内で反応させておく。反応の完了後に、不溶性の残部を濾別し、その際、濾過材は、例えばシリカゲル、セライト又は市販のグラスファイバー製フィルターから構成されていてよく、次いで適切な溶媒で洗浄する。溶液中に存在するこの粗製生成物を、更なる精製を行うことなく後続の反応に使用する。
第2段階
1,2−ジオン誘導体を、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、トルエン又はジメチルホルムアミド中に装入する。2,3,6−トリアミノピリジンを、還元直後に、前記溶媒のうちの1種の溶媒中のその粗製生成物の溶液として、装入された1,2−ジオンに添加し、場合により、酸、例えば酢酸又は塩基、例えば水酸化カリウムを添加する。この反応混合物を、20〜80℃の温度範囲内で若干の時間、例えば20分〜40時間にわたり反応させておく。反応の完了後に、場合により沈殿した沈殿物を濾別し、その際、濾過材は、例えば市販の濾紙から構成されていてよく、次いで適切な溶媒で洗浄し、そして残った固体を真空中で乾燥させるか、若しくはこの反応混合物から真空中で溶媒を除去する。ジメチルホルムアミドを使用する場合には、この反応混合物を大量の水の中に入れて撹拌して、そして沈殿した沈殿物を濾別するか、若しくはこの水相を好適な有機溶媒で抽出して、そしてこの有機相を真空中で濃縮する。残った粗製生成物の精製は、好適な溶媒、例えばエタノールからの再結晶によって実施するか又は、シリカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィー若しくはフラッシュクロマトグラフィーによって実施する。移動相としては、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物を利用する。
1,2−ジオン誘導体を、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、トルエン又はジメチルホルムアミド中に装入する。2,3,6−トリアミノピリジンを、還元直後に、前記溶媒のうちの1種の溶媒中のその粗製生成物の溶液として、装入された1,2−ジオンに添加し、場合により、酸、例えば酢酸又は塩基、例えば水酸化カリウムを添加する。この反応混合物を、20〜80℃の温度範囲内で若干の時間、例えば20分〜40時間にわたり反応させておく。反応の完了後に、場合により沈殿した沈殿物を濾別し、その際、濾過材は、例えば市販の濾紙から構成されていてよく、次いで適切な溶媒で洗浄し、そして残った固体を真空中で乾燥させるか、若しくはこの反応混合物から真空中で溶媒を除去する。ジメチルホルムアミドを使用する場合には、この反応混合物を大量の水の中に入れて撹拌して、そして沈殿した沈殿物を濾別するか、若しくはこの水相を好適な有機溶媒で抽出して、そしてこの有機相を真空中で濃縮する。残った粗製生成物の精製は、好適な溶媒、例えばエタノールからの再結晶によって実施するか又は、シリカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィー若しくはフラッシュクロマトグラフィーによって実施する。移動相としては、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物を利用する。
第3段階
基礎工程に引き続き、以下の反応において、基礎工程によって得られた生成物を、当業者に知られている方法において、本発明にかかる式Iによる以下の生成物に変換することができる。
基礎工程に引き続き、以下の反応において、基礎工程によって得られた生成物を、当業者に知られている方法において、本発明にかかる式Iによる以下の生成物に変換することができる。
従って生成物が反応式2による化合物5の誘導体であるのが望ましい場合には、基礎反応の完了後に、反応生成物4と、適切なイソシアネートと、場合により好適な塩基、好ましくは水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン又は炭酸カリウムとを、好適な不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン又はジオキサン中で反応させてよい。この反応混合物を、数時間、例えば1〜24時間にわたり、0〜80℃の温度範囲内で反応させておく。反応の完了後に、場合により沈殿した沈殿物を濾別し、その際、濾過材は、例えば市販の濾紙から構成されていてよく、次いで適切な溶媒で洗浄して、そして残った固体を真空中で乾燥させるか、若しくはこの反応混合物から真空中で溶媒を除去する。ジメチルホルムアミドを使用する場合には、反応混合物を大量の水の中に入れて撹拌して、そして沈殿した沈殿物を濾別するか、若しくはこの水相を好適な有機溶媒で抽出して、そしてこの有機相を真空中で濃縮する。残った粗製生成物の精製は、好適な溶媒、例えばエタノール又はトルエンからの再結晶によって実施するか又は、シリカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィー若しくはフラッシュクロマトグラフィーによって実施する。移動相としては、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物を利用する。
又は生成物が反応式2による化合物6の誘導体であるのが望ましい場合には、代替的に、基礎反応の完了後に、反応生成物4と、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾール及び適切なアミンとを、好適な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン又はアセトニトリル中で反応させてよい。場合により、好適な塩基、好ましくはピリジン、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン又は酢酸ナトリウムを使用する。この反応混合物を、若干の時間、例えば15分〜24時間にわたり、0〜60℃の温度範囲内で反応させておく。反応の完了後に、場合により沈殿した沈殿物を濾別し、その際、濾過材は、例えば市販の濾紙から構成されていてよく、次いで適切な溶媒で洗浄して、そして残った固体を真空中で乾燥させるか、若しくはこの反応混合物から真空中で溶媒を除去する。ジメチルホルムアミドを使用する場合には、反応混合物を大量の水の中に入れて撹拌して、そして沈殿した沈殿物を濾別するか、若しくはこの水相を好適な有機溶媒で抽出して、そしてこの有機相を真空中で濃縮する。残った粗製生成物の精製は、好適な溶媒、例えばエタノール又はエチルアセテートからの再結晶によって実施するか又は、シリカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィー若しくはフラッシュクロマトグラフィーによって実施する。移動相としては、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物を利用する。
従って生成物が反応式2による化合物7の誘導体であるのが望ましい場合には、基礎反応の完了後に、反応生成物4と、適切なイソシアネート及び場合により好適な塩基、好ましくは水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はピリジンとを、好適な不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン又はトルエン中で反応させてよい。この反応混合物を、若干の時間、例えば30分〜90時間にわたり、0〜115℃の温度範囲内で反応させておく。反応の完了後に、場合により沈殿した沈殿物を濾別し、その際、濾過材は、例えば市販の濾紙から構成されていてよく、次いで適切な溶媒で洗浄して、そして残った固体を真空中で乾燥させるか、若しくはこの反応混合物から真空中で溶媒を除去する。ジメチルホルムアミドを使用する場合には、反応混合物を大量の水の中に入れて撹拌して、そして沈殿した沈殿物を濾別するか、若しくはこの水相を好適な有機溶媒で抽出して、そしてこの有機相を真空中で濃縮する。残った粗製生成物の精製は、好適な溶媒、例えばエタノール又はエチルアセテートからの再結晶によって実施するか又は、シリカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィー若しくはフラッシュクロマトグラフィーによって実施する。移動相としては、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物を利用する。
又は生成物が反応式2による化合物8の誘導体であるのが望ましい場合には、代替的に、基礎反応の完了後に、反応生成物4と、チオホスゲン又はチオカルボニルジイミダゾール及び適切なアミンとを、好適な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、エタノール又はアセトニトリル中で反応させてよい。場合により、好適な塩基、好ましくはピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はイミダゾールを使用する。この反応混合物を、数時間、例えば1〜24時間にわたり、−10℃〜80℃の温度範囲内で反応させておく。反応の完了後に、場合により沈殿した沈殿物を濾別し、その際、濾過材は、例えば市販の濾紙から構成されていてよく、次いで適切な溶媒で洗浄して、そして残った固体を真空中で乾燥させるか、若しくはこの反応混合物から真空中で溶媒を除去する。ジメチルホルムアミドを使用する場合には、反応混合物を大量の水の中に入れて撹拌して、そして沈殿した沈殿物を濾別するか、若しくはこの水相を好適な有機溶媒で抽出して、そしてこの有機相を真空中で濃縮する。残った粗製生成物の精製は、適切な溶媒、例えばエタノール又はエチルアセテートからの再結晶によって実施するか又は、シリカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィー若しくはフラッシュクロマトグラフィーによって実施する。移動相としては、例えばエチルアセテートとヘキサンとの混合物を利用する。
従って生成物が反応式2による化合物9の誘導体であるのが望ましい場合には、基礎反応の完了後に、反応生成物4と、適切なアミノニトリル及び場合により好適な塩基、好ましくはトリエチルアミン又は好適な酸、好ましくは塩酸とを、好適な不活性溶媒、例えばアセトン、トルエン、クロロベンゼン、エタノール、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシド中で反応させてよい。この反応混合物を、数時間、例えば2〜140時間にわたり、20〜135℃の温度範囲内で反応させておく。反応の完了後に、場合により沈殿した沈殿物を濾別し、その際、濾過材は、例えば市販の濾紙から構成されていてよく、次いで適切な溶媒で洗浄して、そして残った固体を真空中で乾燥させるか、若しくはこの反応混合物から真空中で溶媒を除去する。残った粗製生成物の精製は、好適な溶媒、例えばエタノールからの再結晶によって実施するか又は、シリカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィー若しくはフラッシュクロマトグラフィーによって実施する。移動相としては、メタノールとジクロロメタンとの混合物を利用する。
又は生成物が反応式2による化合物10の誘導体であるのが望ましい場合には、基礎反応の完了後に、反応生成物4と、適切なニトリル及び場合により好適な塩基、好ましくはナトリウムアミド又はナトリウムヘキサメチルジシラジド、又は好適な触媒、例えば三塩化アルミニウム、トリメチルアルミニウム、氷酢酸又は硫酸とを、好適な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、又はエタノール中で反応させるか、若しくは溶剤を用いることなく反応させてよい。この反応混合物を、若干の時間、例えば30分〜24時間にわたり、0〜200℃の温度範囲内で反応させておく。反応の完了後に、場合により沈殿した沈殿物を濾別し、その際、濾過材は、例えば市販の濾紙から構成されていてよく、次いで適切な溶媒で洗浄して、そして残った固体を真空中で乾燥させるか、若しくはこの反応混合物から真空中で溶媒を除去する。残った粗製生成物の精製は、好適な溶媒、例えばエタノールからの再結晶によって実施するか又は、シリカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィー若しくはフラッシュクロマトグラフィーによって実施する。移動相として、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物を利用する。
幾つかの公知の反応条件下では、場合により、OH基、SH基及びNH2基が不所望な副反応を受けることがある。従って、これらの基に保護基を設けること、又はNH2の場合には、NO2で置換し、次いでこの保護基を脱離させるか又はNO2基を還元することが好ましい。従って前記方法の変法においては、出発化合物中で、少なくとも1個のOH基を例えば1個のベンジルオキシ基で置換すること、及び/又は少なくとも1個のSH基を例えば1個のS−ベンジル基で置換すること、及び/又は少なくとも1個のNH2基を1個のNO2基で置換することを行ってよい。次いで、少なくとも1個、好ましくは全てのベンジルオキシ基を例えば水素及び炭上のパラジウムで還元すること、及び/又は少なくとも1個、好ましくは全てのS−ベンジル基を例えばナトリウムを用いてアンモニア中で脱離させること、及び/又は少なくとも1個、好ましくは全てのNO2基を例えば水素及びラネーニッケルでNH2に還元することを行ってよい。
前記の幾つかの反応条件下では、場合により、カルボン酸エステル基及びカルボン酸アミドが不所望な副反応を受けることがある。従ってカルボン酸エステル基及びカルボン酸アミド基は、少なくとも1個のOH基及び/又は少なくとも1個のNH2基及び/又は少なくとも1個のCOOH基を有するプロセス生成物から調製することが好ましい。前記方法の変法においては、少なくとも1個のOH基を有するプロセス生成物及び/又は少なくとも1個のNH2基を有するプロセス生成物を、活性化されたカルボン酸基、例えばカルボン酸塩化物基と反応させることによってカルボン酸エステル基若しくはカルボン酸アミド基に変換してよい。前記方法の変法においては、少なくとも1個のCOOH基を有するプロセス生成物を、活性化剤、例えば塩化チオニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで好適なアルコール又はアミンと反応させることによって、カルボン酸エステル基若しくはカルボン酸アミド基に変換してよい。
本発明にかかる一般式Iによるピリド[2,3−b]ピラジン誘導体は、特に悪性及び他の異常な細胞増殖に基づく疾患、例えば再狭窄、乾癬、動脈硬化及び肝硬変についての、ヒト、哺乳類、家禽類の治療用医薬品の有効成分として好適である。哺乳類は、家畜、例えばウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、ヒツジ等であってよい。
本発明にかかるピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の医薬作用は、例えば、受容体型チロシンキナーゼとの相互作用並びに細胞質チロシンキナーゼ及びセリン/トレオニンキナーゼとの相互作用によるシグナル伝達阻害に基づくものであってよい。これと同時に、悪性プロセスに対抗するための更に他の公知及び未知の作用機構が考えられる。
本発明の別の態様によれば、ヒト及び哺乳類の腫瘍に対抗するための方法において、少なくとも1種の一般式Iによるピリド[2,3−b]ピラジン誘導体を、ヒト又は哺乳類に腫瘍治療に有効な量で投与することを特徴とする方法を提供する。それぞれの本発明にかかるピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の、治療のために投与されるべき療法に有効な用量は、腫瘍疾患の性質及び状態、患者の年齢及び性別、投与法及び治療の期間に従う。本発明にかかる医薬品は、液状、半固形状および固形状の医薬形として投与してよい。この投与は、それぞれ好適に、エアロゾル、散剤、粉末剤及び散布剤、錠剤、糖衣錠剤、エマルジョン、泡沫剤、溶液、懸濁液、ゲル剤、軟膏剤、ペースト剤、丸剤、トローチ剤、カプセル剤又は座剤の形で実施する。
この医薬形は、少なくとも1種の本発明にかかる構成成分に加えて、使用されているガレヌス製剤形に応じて、場合により助剤、例えば、とりわけ溶媒、溶解促進剤、可溶化剤、乳化剤、湿潤剤、消泡剤、ゲル化剤、増粘剤、皮膜形成剤、結合剤、緩衝剤、塩形成剤、乾燥剤、流動調節剤、充填剤、保存剤、酸化防止剤、着色剤、離型剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤及び矯臭剤を含有する。助剤の選択並びに使用されるべき量も同様に、選択されたガレヌス製剤形に依存するものであり、かつ当業者に知られている調剤法に従う。
本発明にかかる医薬品は、好適な投与形で、皮膚に、溶液、懸濁液、エマルジョン、泡沫剤、軟膏剤、ペースト剤又はプラスターとして;口腔粘膜及び舌粘膜を介して頬、舌又は舌下に、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、リンクタス剤又はうがい薬として;胃粘膜及び腸粘膜を介して、腸に、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液又はエマルジョンとして;直腸粘膜を介して直腸に、坐剤、レクタルカプセル剤又は軟膏剤として;鼻粘膜を介して鼻に、滴剤、軟膏剤又は噴霧剤として;気管支上皮及び肺胞上皮を介して肺に、又は吸入によって、エアロゾル又は吸入剤として;結膜を介して結膜に、点眼剤、眼軟膏剤、眼科錠剤(Augentablette)、ラメラ、又は洗眼剤として;生殖器粘膜を介して膣内に、膣球、軟膏剤及び洗浄剤として、子宮内に、子宮ペッサリーとして;誘導尿路を介して尿道内に、洗浄剤、軟膏剤又は薬用ブジーとして;動脈中に、動脈内への注射剤として;静脈中に、静脈内への注射剤又は注入剤として;皮膚中に、皮膚内への注射剤又は植込錠として;皮膚下に、皮下への注射剤又は植込錠として;筋肉中に、筋肉内への注射剤又は植込錠として;腹腔中に、腹腔内への注射剤又は注入剤として投与してよい。
本発明にかかる一般構造式Iの化合物は、実用的な療法の必要条件の観点において、好適な措置によって、その医薬品作用を延長できる。この目的は、化学製剤様式及び/又はガレヌス製剤様式によって達成できる。作用延長の達成の例は、植込錠及びリポソームの使用、硫酸塩及び錯体の形成又は結晶−懸濁液の使用である。
この場合、以下の一般構造式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の群からの少なくとも1種の化合物を含有し、かつその遊離塩基の形又は生理学的に許容性の酸の薬学的に認容性の塩の形で存在できる医薬品が特に好ましい:
1−アリル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例1)
1−アリル−3−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例2)
1−アリル−3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素(実施例3)
1−アリル−3−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素−塩酸塩(実施例4)
1−(2−メチル−アリル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例5)
1−(2−メチル−アリル)−3−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例6)
1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(2−メチル−アリル)−チオ尿素(実施例7)
1−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−(4−ニトロ−フェニル)−チオ尿素(実施例8)
1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−ニトロ−フェニル)−チオ尿素(実施例9)
1−t−ブチル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例10)
1−シクロプロピル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例11)
1−メチル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例12)
1−ベンジル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例13)
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例14)
1−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−p−トリル−尿素(実施例15)
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素(実施例16)
1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素(実施例17)
1−アリル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例1)
1−アリル−3−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例2)
1−アリル−3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素(実施例3)
1−アリル−3−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素−塩酸塩(実施例4)
1−(2−メチル−アリル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例5)
1−(2−メチル−アリル)−3−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例6)
1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(2−メチル−アリル)−チオ尿素(実施例7)
1−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−(4−ニトロ−フェニル)−チオ尿素(実施例8)
1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−ニトロ−フェニル)−チオ尿素(実施例9)
1−t−ブチル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例10)
1−シクロプロピル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例11)
1−メチル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例12)
1−ベンジル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例13)
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素(実施例14)
1−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−p−トリル−尿素(実施例15)
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素(実施例16)
1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素(実施例17)
実施例
合成反応式1及び合成反応式2を基礎とする第1段階から第3段階までの一般的な規定によって、それぞれの化学名の記載の下で後続の概要に由来する以下の化合物を合成した。更に、これらのNMR分光法のデータ及び融点を添付する。引き続いての第1表においては、一般式II及び置換基R1、R2、X及びYから、これらの化合物の構造を見て取ることができる。
合成反応式1及び合成反応式2を基礎とする第1段階から第3段階までの一般的な規定によって、それぞれの化学名の記載の下で後続の概要に由来する以下の化合物を合成した。更に、これらのNMR分光法のデータ及び融点を添付する。引き続いての第1表においては、一般式II及び置換基R1、R2、X及びYから、これらの化合物の構造を見て取ることができる。
使用された化学薬品及び溶媒は、慣用の提供元(Acros社、Aldrich社、Fluka社、Lancaster社、Maybridge社、Merck社、Sigma社、TCI社等)からの市販品を入手するか、又は合成した。
本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1:
3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イルアミンの製造(反応式1、第1段階及び第2段階による反応)
エタノール210ml中の2,6−ジアミノ−3−ニトロピリジン1.22g(7.92ミリモル)からの溶液を、触媒としてのラネーニッケルを用いて、50℃かつ5バールで水素化する。水素化の完了後に、グラスファイバー製フィルターを介して触媒を吸引分離する。この濾過の前に、エタノール50ml中のフェニルグリオキサール水和物1.68g(11.03ミリモル)を受け器に装入する。次いで、この触媒を保護ガスとしての窒素下で濾別して、そしてこの水素化溶液を反応フラスコに直接的に吸引する。この青緑色の反応混合物を、窒素下で30分にわたり還流下で加熱する。この混合物を、冷却させておき、そして溶媒を真空中で除去する。最終的には、暗褐色の固体が得られる。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン/メタノール移動相混合物)によって、淡黄色の結晶性固体が得られる。
3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イルアミンの製造(反応式1、第1段階及び第2段階による反応)
エタノール210ml中の2,6−ジアミノ−3−ニトロピリジン1.22g(7.92ミリモル)からの溶液を、触媒としてのラネーニッケルを用いて、50℃かつ5バールで水素化する。水素化の完了後に、グラスファイバー製フィルターを介して触媒を吸引分離する。この濾過の前に、エタノール50ml中のフェニルグリオキサール水和物1.68g(11.03ミリモル)を受け器に装入する。次いで、この触媒を保護ガスとしての窒素下で濾別して、そしてこの水素化溶液を反応フラスコに直接的に吸引する。この青緑色の反応混合物を、窒素下で30分にわたり還流下で加熱する。この混合物を、冷却させておき、そして溶媒を真空中で除去する。最終的には、暗褐色の固体が得られる。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン/メタノール移動相混合物)によって、淡黄色の結晶性固体が得られる。
1−アリル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素の製造(反応式2、第3段階による反応)
水素化ナトリウム0.246g(6.14ミリモル)を、無水ジメチルホルムアミド5ml中に、保護ガスとしての窒素のもとで装入する。この混合物を、氷浴中で0℃まで冷却する。3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イルアミン1.05g(4.72ミリモル)を、無水ジメチルホルムアミド5ml中に溶解させて滴加する。氷浴からこの混合物を取り出して、そして30分にわたり室温で撹拌させておく。次いで、この混合物を氷浴中で再び0℃まで冷却して、そしてアリルイソチオシアネート0.469g(4.72ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド4m中に溶解させて滴加する。添加の完了後に、氷浴からこの混合物を取り出して、そして更に1.5時間にわたり室温で撹拌させておく。後処理のために、この混合物を約250mlの蒸留水中に注ぎ、そして沈殿した橙色の固体を吸引分離する。複数回のカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン/メタノール移動相混合物)及び後続の分取HPLC上での精製によって、黄色の固体が得られる。
融点:239〜240℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=4.40(m,2H),5.30(d,1H),5.60(d,1H),6.07〜6.17(m,1H),7.55〜7.70(m,4H),8.35(d,2H),8.45(d,1H),9.50(s,1H),11.35(s,1H),12.55(m,1H)
水素化ナトリウム0.246g(6.14ミリモル)を、無水ジメチルホルムアミド5ml中に、保護ガスとしての窒素のもとで装入する。この混合物を、氷浴中で0℃まで冷却する。3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イルアミン1.05g(4.72ミリモル)を、無水ジメチルホルムアミド5ml中に溶解させて滴加する。氷浴からこの混合物を取り出して、そして30分にわたり室温で撹拌させておく。次いで、この混合物を氷浴中で再び0℃まで冷却して、そしてアリルイソチオシアネート0.469g(4.72ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド4m中に溶解させて滴加する。添加の完了後に、氷浴からこの混合物を取り出して、そして更に1.5時間にわたり室温で撹拌させておく。後処理のために、この混合物を約250mlの蒸留水中に注ぎ、そして沈殿した橙色の固体を吸引分離する。複数回のカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン/メタノール移動相混合物)及び後続の分取HPLC上での精製によって、黄色の固体が得られる。
融点:239〜240℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=4.40(m,2H),5.30(d,1H),5.60(d,1H),6.07〜6.17(m,1H),7.55〜7.70(m,4H),8.35(d,2H),8.45(d,1H),9.50(s,1H),11.35(s,1H),12.55(m,1H)
以下の実施例を、実施例1によって合成した:
実施例2:1−アリル−3−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
融点:242〜243℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=4.42(m,2H),5.37(d,1H),5.65(d,1H),6.07〜6.19(m,1H),7.57〜7.68(m,3H),7.97〜8.05(m,1H),8.07〜8.19(m,2H),8.40〜8.52(m,2H),8.99(s,1H),9.70(s,1H),11.36(s,1H),12.56(t,1H)
実施例2:1−アリル−3−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
融点:242〜243℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=4.42(m,2H),5.37(d,1H),5.65(d,1H),6.07〜6.19(m,1H),7.57〜7.68(m,3H),7.97〜8.05(m,1H),8.07〜8.19(m,2H),8.40〜8.52(m,2H),8.99(s,1H),9.70(s,1H),11.36(s,1H),12.56(t,1H)
実施例3:1−アリル−3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
融点:240〜241℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.87(s,3H),4.36〜4.42(m,2H),5.32(d,1H),5.60(d,1H),6.06〜6.16(m,1H),7.16(d,2H),7.60(d,1H),8.32(d,2H),8.42(d,1H),9.56(s,1H),11.29(s,1H),12.56(m,1H)
融点:240〜241℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.87(s,3H),4.36〜4.42(m,2H),5.32(d,1H),5.60(d,1H),6.06〜6.16(m,1H),7.16(d,2H),7.60(d,1H),8.32(d,2H),8.42(d,1H),9.56(s,1H),11.29(s,1H),12.56(m,1H)
実施例4:1−アリル−3−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素−塩酸塩
融点:160〜161℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=4.36〜4.43(m,2H),5.31(d,1H),5.59(d,1H),6.05〜6.16(m,1H),6.97(d,2H),7.57(d,1H),8.20(d,2H),8.40(d,1H),9.41(s,1H),10.17(bs,1H),11.24(s,1H),12.56(m,1H)
融点:160〜161℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=4.36〜4.43(m,2H),5.31(d,1H),5.59(d,1H),6.05〜6.16(m,1H),6.97(d,2H),7.57(d,1H),8.20(d,2H),8.40(d,1H),9.41(s,1H),10.17(bs,1H),11.24(s,1H),12.56(m,1H)
実施例5:1−(2−メチル−アリル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
融点:225〜226℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.90(s,3H),4.30〜4.35(m,2H),5.01(s,1H),5.22(s,1H),7.55〜7.80(m,4H),8.30〜8.38(m,2H),8.45(d,1H),9.52(s,1H),11.32(s,1H),12.65(m,1H)
融点:225〜226℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.90(s,3H),4.30〜4.35(m,2H),5.01(s,1H),5.22(s,1H),7.55〜7.80(m,4H),8.30〜8.38(m,2H),8.45(d,1H),9.52(s,1H),11.32(s,1H),12.65(m,1H)
実施例6:1−(2−メチル−アリル)−3−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
融点:239〜240℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.94(s,3H),4.32(m,2H),5.07(s,1H),5.28(s,1H),7.60〜7.69(m,3H),8.00〜8.05(m,1H),8.07〜8.12(m,1H),8.14(d,1H),8.42〜8.51(m,2H),8.98(s,1H),9.68(s,1H),11.32(s,1H),12.78(m,1H)
融点:239〜240℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.94(s,3H),4.32(m,2H),5.07(s,1H),5.28(s,1H),7.60〜7.69(m,3H),8.00〜8.05(m,1H),8.07〜8.12(m,1H),8.14(d,1H),8.42〜8.51(m,2H),8.98(s,1H),9.68(s,1H),11.32(s,1H),12.78(m,1H)
実施例7:1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(2−メチル−アリル)−チオ尿素
融点:251〜252℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.92(s,3H),3.85(s,3H),4.27〜4.35(m,2H),5.02(s,1H),5.24(s,1H),7.15(d,2H),7.58(d,1H),8.31(d,2H),8.41(d,1H),9.46(s,1H),11.29(s,1H),12.68(m,1H)
融点:251〜252℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.92(s,3H),3.85(s,3H),4.27〜4.35(m,2H),5.02(s,1H),5.24(s,1H),7.15(d,2H),7.58(d,1H),8.31(d,2H),8.41(d,1H),9.46(s,1H),11.29(s,1H),12.68(m,1H)
実施例8:1−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−(4−ニトロ−フェニル)−チオ尿素
融点:260〜261℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=7.61〜7.68(m,3H),7.72(d,2H),7.75(d,1H),8.01〜8.06(m,1H),8.16(m,2H),8.26(d,2H),8.53(d,1H),8.58(d,1H),9.04(s,1H),9.62(s,1H),9.76(s,1H),11.81(s,1H)
融点:260〜261℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=7.61〜7.68(m,3H),7.72(d,2H),7.75(d,1H),8.01〜8.06(m,1H),8.16(m,2H),8.26(d,2H),8.53(d,1H),8.58(d,1H),9.04(s,1H),9.62(s,1H),9.76(s,1H),11.81(s,1H)
実施例9:1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−ニトロ−フェニル)−チオ尿素
融点:250〜251℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.85(s,3H),7.17(d,2H),7.71(d,2H),8.21(d,2H),8.22〜8.27(m,1H),8.36〜8.42(m,3H),9.53(s,1H),9.65(s,1H),11.77(s,1H)
融点:250〜251℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.85(s,3H),7.17(d,2H),7.71(d,2H),8.21(d,2H),8.22〜8.27(m,1H),8.36〜8.42(m,3H),9.53(s,1H),9.65(s,1H),11.77(s,1H)
実施例10:1−t−ブチル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
融点:227℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.65(s,9H),7.53〜7.69(m,4H),8.34(d,2H),8.41(d,1H),9.51(s,1H),10.98(s,1H),12.75(s,1H)
融点:227℃(分解)
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.65(s,9H),7.53〜7.69(m,4H),8.34(d,2H),8.41(d,1H),9.51(s,1H),10.98(s,1H),12.75(s,1H)
実施例11:1−シクロプロピル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
融点:233〜234℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=0.70〜0.80(m,2H),0.91〜1.00(m,2H),3.20〜3.28(m,1H),7.51〜7.72(m,4H),8.36(d,2H),8.45(d,1H),9.52(s,1H),11.31(s,1H),12.45(s,1H)
融点:233〜234℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=0.70〜0.80(m,2H),0.91〜1.00(m,2H),3.20〜3.28(m,1H),7.51〜7.72(m,4H),8.36(d,2H),8.45(d,1H),9.52(s,1H),11.31(s,1H),12.45(s,1H)
実施例12:1−メチル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
融点:253〜254℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.25(s,3H),7.59〜7.67(m,4H),8.38(d,2H),8.46(d,1H),9.52(s,1H),11.31(s,1H),12.10(s,1H)
融点:253〜254℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.25(s,3H),7.59〜7.67(m,4H),8.38(d,2H),8.46(d,1H),9.52(s,1H),11.31(s,1H),12.10(s,1H)
実施例13:1−ベンジル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
融点:232〜233℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=4.96(m,2H),7.37〜7,48(m,3H),7.54〜7.67(m,6H),8.32(d,2H),8.47(d,1H),9.52(s,1H),11.43(s,1H),12.91(s,1H)
融点:232〜233℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=4.96(m,2H),7.37〜7,48(m,3H),7.54〜7.67(m,6H),8.32(d,2H),8.47(d,1H),9.52(s,1H),11.43(s,1H),12.91(s,1H)
実施例14:1−(4−フルオロ−フェニル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
融点:225〜226℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=7.33(m,2H),7.57〜7.65(m,3H),7.70〜7.81(m,3H),8.34(d,2H),8.54(d,1H),9.57(s,1H),11.62(s,1H)
融点:225〜226℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=7.33(m,2H),7.57〜7.65(m,3H),7.70〜7.81(m,3H),8.34(d,2H),8.54(d,1H),9.57(s,1H),11.62(s,1H)
実施例15:1−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−p−トリル−尿素
融点:298〜299℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.29(s,3H),7.20(d,2H),7.52(d,2H),7.59〜7.67(m,3H),7.80(d,1H),8.38(d,2H),8.44(d,1H),9.59(s,1H),10.36(s,1H),11.46(s,1H)
融点:298〜299℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.29(s,3H),7.20(d,2H),7.52(d,2H),7.59〜7.67(m,3H),7.80(d,1H),8.38(d,2H),8.44(d,1H),9.59(s,1H),10.36(s,1H),11.46(s,1H)
実施例16:1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
融点:250℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=7.58〜7.67(m,3H),7.74(d,1H),7.80(d,1H),7.87(d,1H),8.21(s,1H),8.39(d,2H),8.48(d,1H),9.53(s,1H),10.55(s,1H),11.82(s,1H)
融点:250℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=7.58〜7.67(m,3H),7.74(d,1H),7.80(d,1H),7.87(d,1H),8.21(s,1H),8.39(d,2H),8.48(d,1H),9.53(s,1H),10.55(s,1H),11.82(s,1H)
実施例17:1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
融点:226℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.45〜2.67(m,6H),3.40〜3.48(m,2H),3.60〜3.69(m,4H),7.55〜7.70(m,4H),8.30〜8.40(m,3H),9.29(s,1H),9.42(s,1H),10.18(s,1H)
融点:226℃
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.45〜2.67(m,6H),3.40〜3.48(m,2H),3.60〜3.69(m,4H),7.55〜7.70(m,4H),8.30〜8.40(m,3H),9.29(s,1H),9.42(s,1H),10.18(s,1H)
本発明にかかる化合物の生物学的作用
本発明にかかる化合物の阻害作用を、以下のヒトセリン/トレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼ:PKB/Akt1、c−Raf、B−Raf、Mek、PDGFRベータ、Flt−3、c−Kit、c−Abl、KDR、FGFR1及びIGF1Rについて、古典的なキナーゼアッセイによって試験した。完全長キナーゼ並びに短縮された断片(しかし少なくとも構成的に活性な細胞質のキナーゼドメイン)を使用した。このキナーゼを、GST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)又はHis−タグを有する組換え融合タンパク質として、Sf9細胞培地内で産生させた。種々のキナーゼ反応を、基質の型に応じて、サンドイッチ式ELISA型内で実施するか、又は96ウェル型フラッシュプレート(Perkin Elmer社製)上での1回の基質吸着試験によって実施した。
本発明にかかる化合物の阻害作用を、以下のヒトセリン/トレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼ:PKB/Akt1、c−Raf、B−Raf、Mek、PDGFRベータ、Flt−3、c−Kit、c−Abl、KDR、FGFR1及びIGF1Rについて、古典的なキナーゼアッセイによって試験した。完全長キナーゼ並びに短縮された断片(しかし少なくとも構成的に活性な細胞質のキナーゼドメイン)を使用した。このキナーゼを、GST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)又はHis−タグを有する組換え融合タンパク質として、Sf9細胞培地内で産生させた。種々のキナーゼ反応を、基質の型に応じて、サンドイッチ式ELISA型内で実施するか、又は96ウェル型フラッシュプレート(Perkin Elmer社製)上での1回の基質吸着試験によって実施した。
以下、Raf−Mek−Erkカスケードについての物質の試験を、より詳細に記載する。続いて、Raf阻害剤若しくはMek阻害剤についての選択された試験結果を挙げる。
手順:Raf−Mek−Erk ELISA
最初に、考えられる阻害剤を20μg/mlの濃度で96穴マイクロタイタープレート(MTP)上での最初の単一量の試験において調査した。>70%の阻害率を有する物質を、用量反応の検討に使用した。Raf−Mek−Erkカスケードの再構築を、無細胞系のELISAを用いて定量した。以下の組換え調製キナーゼタンパク質:1.)Sf9細胞由来の構成的に活性なGST−c−Raf−DD、2.)E.コリ由来の不活性GST−Mek1及び3.)E.コリ由来の不活性His−Erk2を使用した。一般的なキナーゼ評価を、Rafキナーゼタンパク質、Mekキナーゼタンパク質、Erkキナーゼタンパク質それぞれ20〜150ng、1mMのATP、10mMのMgCl2、150mMのNaCl、25mMのベータグリセロホスフェート、25mMのヘペス(pH7.5)を有する最終容量50μlで実施した。キナーゼ反応の前に、試験物質と3種のキナーゼタンパク質のそれぞれとを、各々30分にわたり室温で個々にプレインキュベートした。このキナーゼ反応のために、試験物質と共にプレインキュベートされたキナーゼを一緒にして、そして30分にわたり26℃でインキュベートした。最終濃度2%のSDS及び加熱ブロック内での10分にわたる50℃の温度によって、この反応を停止させた。
最初に、考えられる阻害剤を20μg/mlの濃度で96穴マイクロタイタープレート(MTP)上での最初の単一量の試験において調査した。>70%の阻害率を有する物質を、用量反応の検討に使用した。Raf−Mek−Erkカスケードの再構築を、無細胞系のELISAを用いて定量した。以下の組換え調製キナーゼタンパク質:1.)Sf9細胞由来の構成的に活性なGST−c−Raf−DD、2.)E.コリ由来の不活性GST−Mek1及び3.)E.コリ由来の不活性His−Erk2を使用した。一般的なキナーゼ評価を、Rafキナーゼタンパク質、Mekキナーゼタンパク質、Erkキナーゼタンパク質それぞれ20〜150ng、1mMのATP、10mMのMgCl2、150mMのNaCl、25mMのベータグリセロホスフェート、25mMのヘペス(pH7.5)を有する最終容量50μlで実施した。キナーゼ反応の前に、試験物質と3種のキナーゼタンパク質のそれぞれとを、各々30分にわたり室温で個々にプレインキュベートした。このキナーゼ反応のために、試験物質と共にプレインキュベートされたキナーゼを一緒にして、そして30分にわたり26℃でインキュベートした。最終濃度2%のSDS及び加熱ブロック内での10分にわたる50℃の温度によって、この反応を停止させた。
免疫的検出のために、反応評価物を抗−Erk−Ak(K−23、Santa Cruz Biotechnology社製)被覆された96穴MTP上に移し替え、60分にわたり室温でインキュベートして、そしてTBSTで3回洗浄した。抗−ホスホ−Erk−Ak(♯9106、New England Biolabs社製)をTBST/1%BSA50μl中に1:500で添加して、そしてオーバーナイトで4℃でインキュベートした。MTPをTBSTで3回洗浄した後に、二次抗−マウス−IgGPOD−複合体(♯NA931、Pharmacia社製)を1:2500で混合し、1時間にわたり室温でインキュベートして、そして再びTBSTで3回洗浄した。キナーゼ反応の比色検出のために、50μlのOPD(o−フェニルジアミン−二塩酸塩)発色緩衝液をそれぞれ孔部にピペットで移して、そして30分にわたり37℃でインキュベートした。次いでこの発色反応を、ELISA用読取装置において492nmで測定した。用量反応曲線の実験的決定を、同様の実験構成によって、片対数で段階付けられた31.6pM〜100μMの10種の濃度で実施した。IC50値はGraphPadPrismによって算出した。
本発明にかかる化合物は、IC50値が400nM以下の場合に有効なErkリン酸化阻害を示す(実施例4及び実施例12を参照のこと)。
Claims (21)
- 一般式I
R1及びR2は、互いに無関係に:
(i)水素
(ii)ヒドロキシル
(iii)アルキル(このアルキル基は飽和性であり、かつ1〜8個のC原子から構成されてよい)、
(iv)非置換又は置換のアリール(このアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよく、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリール及びアルキル−ヘテロアリール置換基は、それ自体も同様に置換されていてよい)、
(v)非置換又は置換のヘテロアリール(このヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同一又は異なる基で置換されていてよく、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール置換基は、それ自体も同様に置換されていてよい)
を意味してよく、
R3は:
−C(Y)NR4R5を意味してよく、その式中、Y=O、S、かつR4及びR5は、互いに無関係に、
(i)水素、
(ii)非置換又は置換のアルキル(このアルキル基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO3H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iii)非置換又は置換のシクロアルキル(このシクロアルキル基は、F、Cl、Br、I、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、アルキル又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iv)非置換又は置換のヘテロシクリル(このヘテロシクリル基は、OH、O−アルキル、O−アリール、NH−アルキル、NH−アリール、アルキル、アルキル−アリール又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(v)非置換又は置換のアリール(このアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(vi)非置換又は置換のヘテロアリール(このヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)を意味するか、
(vii)又はR4及びR5は、一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルを意味し、
R3は:
−C(Y)NR6R7を意味してよく、その式中、Y=NH、かつR6及びR7は、互いに無関係に、
(i)水素、
(ii)非置換又は置換のアルキル(このアルキル基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO3H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iii)非置換又は置換のシクロアルキル(このシクロアルキル基は、F、Cl、Br、I、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、アルキル又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iv)非置換又は置換のヘテロシクリル(このヘテロシクリル基は、OH、O−アルキル、O−アリール、NH−アルキル、NH−アリール、アルキル又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(v)非置換又は置換のアリール(このアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(vi)非置換又は置換のヘテロアリール(このヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)を意味してよく、
(vii)又はR6及びR7は、一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルを意味し、
R3は:
−C(NR8)R9を意味してよく、その式中、R8=H、かつR9は、
(i)非置換又は置換のアルキル(このアルキル基は、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO3H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(ii)非置換又は置換のシクロアルキル(このシクロアルキル基は、F、Cl、Br、I、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−シクロアルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、アルキル又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iii)非置換又は置換のヘテロシクリル(このヘテロシクリル基は、OH、O−アルキル、O−アリール、NH−アルキル、NH−アリール、アルキル又はアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(iv)非置換又は置換のアリール(このアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−シクロアルキル、NH−アルキル−ヘテロシクリル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−NH2、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロアリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−シクロアルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−OH、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO−アルキル、SO−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)、
(v)非置換又は置換のヘテロアリール(このヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクリル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、N(アルキル)2、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHSO2−アルキル、NHSO2−アリール、NHSO2−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、OH、OCF3、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリル、O−アリール、O−ヘテロアリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−シクロアルキル、OC(O)−ヘテロシクリル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OSO2−アルキル、OSO2−シクロアルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2H、CO2−アルキル、CO2−シクロアルキル、CO2−ヘテロシクリル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CO2−アルキル−シクロアルキル、CO2−アルキル−ヘテロシクリル、CO2−アルキル−アリール、CO2−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−NH2、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(アルキル)2、C(O)N(シクロアルキル)2、C(O)N(アリール)2、C(O)N(ヘテロアリール)2、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO2NH−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、SO3H、SO2O−アルキル、SO2O−アリール、SO2O−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで、1箇所又は複数箇所で、同じ又は異なる基で置換されていてよい)を意味する]で示される、新規ピリド[2,3−b]ピラジン誘導体。 - 「アルキル」が、分枝鎖状又は直鎖状の1〜8個のC原子を有する非環式の飽和又は不飽和炭化水素基であってよく、その際、アルケニルは少なくとも1つのC−C二重結合を有し、かつアルキニルは少なくとも1つのC−C三重結合を有し、
「シクロアルキル」が、3〜12個の炭化水素を有する飽和又は不飽和の環状の炭化水素であってよく、その際、一般構造式Iの化合物との結合は、このシクロアルキル基の考えられる任意のそれぞれの環員を介して生じてよく、かつこのシクロアルキル基は、二環系又は多環系の一部であってもよく、
「ヘテロシクリル」が、少なくとも1個、場合により2個、3個、4個又は5個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素及び硫黄を含有する、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環又は8員環の、飽和又は不飽和であるが非芳香族の環状有機基を意味し、その際、前記ヘテロ原子は同じか又は異なっており、かつ一般構造式Iの化合物との結合は、このヘテロシクリル基の考えられる任意のそれぞれの環員を介して生じてよく、その際、このヘテロ環は二環系又は多環系の一部であってもよく、
「アリール」が、芳香族炭化水素、とりわけフェニル、ナフチル及びアントラセニルを意味し、その際、その基は、飽和の、(部分的に)不飽和の又は芳香族の別の環系と縮合していてもよく、かつ一般構造式Iの化合物との結合は、このアリール基の考えられる任意のそれぞれの環員を介して生じてよく、
「ヘテロアリール」が、少なくとも1個、場合により2個、3個、4個又は5個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素、硫黄を含有する5員環、6員環又は7員環の環状芳香族基を意味し、その際、前記ヘテロ原子は同じか又は異なっており、かつ一般構造式Iの化合物との結合は、このヘテロアリール基の考えられる任意のそれぞれの環員を介して生じてよく、このヘテロ環は2環系又は多環系の一部であってもよく、
「アルキル−シクロアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「アルキル−アリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールについて定義された意味を有し、かつシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基が、C1−8−アルキル基を介して一般構造式Iの化合物に結合されており、
「置換」が、「アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルキル−シクロアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「アルキル−アリール」及び「アルキル−ヘテロアリール」に関連して、請求項1によって前記に明確に定義されていない限り、1個又は複数個の水素基の、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N(アルキル)2、NO2、SH、S−アルキル、OH、OCF3、O−アルキル、O−アリール、CO2H、SO3H又はアルキルでの置換と解されてよく、その際、これらの置換基は同じか又は異なっていてよく、かつこの置換は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基の考えられる任意のそれぞれの位置で起きてよく、かつその際、異なる又は同じ原子上の何れかで同じ又は異なる置換基を複数箇所に有する、複数箇所置換された基が生じてよい、請求項1に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体。 - アルキル基が、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−オクチル、エチレニル(ビニル)、エチニル、プロペニル(−CH2CH=CH2;−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3)、プロピニル(−CH2−C≡CH、−C≡C−CH3)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、へプチニル、オクテニル及びオクチニルであってよいことを特徴とする、請求項1又は2に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体。
- ヘテロシクリル基が、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルであってよいことを特徴とする、請求項1又は2に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体。
- ヘテロアリール基が、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニルであってよいことを特徴とする、請求項1又は2に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体。
- 塩基性化合物と無機酸及び有機酸との中和、若しくは酸性化合物と無機塩基及び有機塩基との中和を特徴とする、請求項1から5までの何れか1項に記載の式Iの化合物の生理学的に許容性の塩並びにその溶媒和物及び水和物。
- 少なくとも1種の不斉炭素原子を、ラセミ体の形、純粋なエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの形、若しくはこのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物の形、若しくは互変異性体の形において有する、請求項1から6までの何れか1項に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体。
- 特に以下の化合物:
1−アリル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−アリル−3−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素
1−アリル−3−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−チオ尿素−塩酸塩
1−(2−メチル−アリル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−(2−メチル−アリル)−3−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(2−メチル−アリル)−チオ尿素
1−(3−ナフタリン−2−イル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−(4−ニトロ−フェニル)−チオ尿素
1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル]−3−(4−ニトロ−フェニル)−チオ尿素
1−t−ブチル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−シクロプロピル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−メチル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−ベンジル−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−チオ尿素
1−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−3−p−トリル−尿素
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(3−フェニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)−尿素
のうちの1つである、請求項1から7までの何れか1項に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体。 - 請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の、悪性疾患の治療用医薬品を製造するための療法有効成分としての使用。
- 請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の、異常な細胞増殖に基づく疾患の治療用医薬品を製造するための療法有効成分としての使用。
- 請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の、疾患、例えば再狭窄、乾癬、動脈硬化及び肝硬変の治療用医薬品を製造するための療法有効成分としての、請求項10に記載の使用。
- 請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の、ヒト及び哺乳類の腫瘍の治療用医薬品を製造するための療法有効成分としての使用。
- 請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の、誤った細胞のシグナル伝達プロセスを調節する医薬品、特にチロシンキナーゼ及びセリン/トレオニンキナーゼの活性に作用する医薬品を製造するための療法有効成分としての使用。
- 請求項1から8までの1項に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体の、誤った細胞のシグナル伝達プロセスを調節する医薬品、特にキナーゼ、例えばc−Raf、B−Raf、Mek、PDGFRベータ、Flt−3、IGF1R、PKB/Akt1、c−Kit、c−Abl、FGFR1及びKDRの活性に作用する、医薬品を製造するための療法有効成分としての、請求項13に記載の使用。
- 少なくとも1種の請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iの化合物を、好ましくは慣用の製薬学的担体材料及び/又は希釈剤、若しくはその他の助剤と一緒に含有する、悪性疾患の治療の際に使用される医薬品。
- 少なくとも1種の請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iの化合物を、好ましくは慣用の製薬学的担体材料及び/又は希釈剤、若しくはその他の助剤と一緒に含有する、異常な細胞増殖に基づく疾患の治療の際に使用される医薬品。
- 少なくとも1種の請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iの化合物を、好ましくは慣用の製薬学的担体材料及び/又は希釈剤、若しくはその他の助剤と一緒に含有する、ヒト及び哺乳類の腫瘍の治療の際に使用される医薬品。
- 少なくとも1種の請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iの化合物を、好ましくは慣用の製薬学的担体材料及び/又は希釈剤、若しくはその他の助剤と一緒に含有する、誤った細胞のシグナル伝達プロセスを調節する際に使用される医薬品、特にチロシンキナーゼ及びセリン/トレオニンキナーゼの活性に作用する医薬品。
- 1種以上の請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iの化合物に加えて、生理学的に許容性の慣用の助剤、添加剤及び担体材料を含有する医薬品。
- 請求項19に記載の医薬品の製造方法において、1種以上の請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iのピリド[2,3−b]ピラジン誘導体を、慣用の製薬学的担体材料及び/又は希釈剤、若しくはその他の助剤と一緒に処理して、製薬学的調剤物を得るか、若しくは療法的に使用可能な形をもたらすことを特徴とする方法。
- ヒト及び哺乳類の腫瘍の治療方法において、少なくとも1種の請求項1から8までの何れか1項に記載の一般式Iの化合物を、ヒト又は哺乳類にその腫瘍の治療に有効な量で投与することを特徴とする方法。
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