CN1795195A - 新颖的吡啶并吡嗪及其作为激酶调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的通式Ⅰ的吡啶并[2，3－b]吡嗪衍生物，其生产和其用作药物的用途，尤其是用于治疗基于病理性细胞增殖的噁性和其它疾病。

Description

新颖的吡啶并吡嗪及其作为激酶调节剂的用途
本发明涉及吡啶并[2，3-b]吡嗪型激酶调节剂及其制备和用作调节被误导的细胞信号转导过程的药物的用途，尤其是用于影响酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的功能和用于治疗噁性或良性肿瘤以及其它基于病理性细胞增殖的疾病例如再狭窄、牛皮癣、动脉硬化和肝硬化。
蛋白激酶的活化是细胞信号转导过程中的主要事件。在不同的病理状态下可观察到异常激酶的活化。因此对激酶的定向抑制就是基本的治疗目标。
蛋白的磷酸化一般是通过胞外信号而被启动的，并代表了控制各种细胞事件例如代谢过程、细胞生长、细胞迁移、细胞分化、膜转运和凋亡的普遍机理。激酶蛋白家族是蛋白磷酸化的原因。这些酶催化磷酸盐转变成具体的底物蛋白。基于底物的特异性，激酶被分为主要的两类，酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。受体酪氨酸激酶和细胞质酪氨酸及丝氨酸/苏氨酸激酶都是细胞信号转导中的重要蛋白。这些蛋白的过度表达或降解在基于病理性细胞增殖的疾病中扮演了重要的角色。这些包括尤其是代谢疾病、***和血管疾病，以及噁性和良性肿瘤。在肿瘤的开始和发展中它们常常作为致癌物而出现，例如作为异常、构建性活性激酶蛋白。此过度的激酶活化的后果是例如对细胞生长失控和减少细胞死亡。对由诱导肿瘤的生长因子的刺激也可能是激酶过度刺激的原因。因此开发激酶调节剂就是激酶所影响的所有致病过程所特别感兴趣的。
因此本发明定向于生成适于作为受体酪氨酸激酶和细胞质酪氨酸以及丝氨酸/苏氨酸激酶调节剂的新化合物。既然不是所有的在被误导的信号转导级联中-例如，在Raf/Mek/Erk情况中-彼此相连的激酶都不得不作为致癌激酶或构建性活性酶而存在，那么在本发明中无活性的激酶将也被看作是治疗的目标蛋白，即新化合物能与活性也能与无活性的激酶相连，由此而影响信号转导。
6或7位被取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物被广泛用作药剂化学中的药学活性化合物和合成元。例如，专利WO99/17759描述了6位具有尤其被烷基-、芳基-和杂芳基取代的氨基甲酸酯的吡啶并[2，3-b]吡嗪。这些化合物用于调节丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶的功能。
White等人的专利WO04/005472尤其描述了6位被氨基甲酸酯取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪，其作为抗菌物质，抑制了细菌的生长。没有描述抗肿瘤效果。
专利WO03/084473(Barnett等)、WO03/086394(Bilodeau等)和WO03/086403(Lindsley等)描述了作为丝氨酸/苏氨酸激酶Akt活性抑制剂的特定二苯基喹噁啉和带有位于苯环上的具体烷基吡咯烷、烷基-哌啶或烷基磺酰胺基团的吡啶并[2，3-b]吡嗪，其6或7位上还可以带有尿素或氨基甲酸酯取代基。给出了这些化合物在治疗癌症中的用途。没有给出那里记载的吡啶并[2，3-b]吡嗪实施例化合物的生物学作用的明确适应症。此外，它们与在本发明中描述的根据本发明的吡啶并[2，3-b]吡嗪有明显的结构差异。
另外，Delorme等的专利WO03/024448描述了被酰胺-和丙烯酰胺取代的也包含氨基甲酸酯作为额外取代基的吡啶并[2，3-b]吡嗪，并可用作组蛋白脱乙酰酶抑制剂来治疗细胞增殖疾病。
其它的出版物(C.Temple，Jr.；J.Med.Chem，1990，3044-3050)在一个实施例中描述了6-乙基被氨基甲酸酯取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物的合成。抗肿瘤效果既没有被公开而且也不是显而易见的。
6-乙基氨基甲酸酯取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪的其它衍生物的合成被R.D.Elliott(J.Org.Chem.1968，2393-2397)记载于出版物中。这些化合物的生物学效果既没有被描述而且也不是显而易见的。
出版物C.Temple，Jr.，J.Med.Chem.1968，1216-1218描述了作为潜在抗疟药的6-乙基氨基甲酸酯取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪的合成和研究。抗肿瘤效果既没有被描述而且也不是显而易见的。
现在已经令人惊奇地发现，来自吡啶并[2，3-b]吡嗪系列的新化合物，其6或7位被例如尿素、硫脲、胍或脒基取代，适于生产用于调节被误导的细胞信号转导过程的药物，特别是用于影响酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的功能和治疗噁性或良性肿瘤，例如乳腺、***、肺、皮肤和卵巢癌以及基于病理性细胞增殖的其它疾病。根据这个方面，本申请描述了来自通式I的吡啶并[2，3-b]吡嗪系列的新化合物
其中取代基R1-R4具有以下含义：
R1和R2可以彼此独立为：
(i)氢
(ii)羟基
(iii)卤素，例如氯或溴
(iv)烷基，其中烷基是饱和的并且可以包含1到8个C原子，
(v)未取代或取代的芳基，其中芳基可以有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基(heterocyclyl)、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基、n值能是1、2或3，烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基-环烷基、烷基-杂环基、烷基-芳基和烷基-杂芳基取代基，它们自己可以依次被取代，
(vi)未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，并且烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基本身可以依次被取代，
(vii)OR5，其中R5能是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基，并且烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基其自身的部分能够被依次取代，
(viii)SR6，其中R6能是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基，并且烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基其自身部分能够依次被取代，
(ix)NR7R8，其中R7和R8能彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基，并且烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基其自身部分能够依次被取代，或者R7和R8一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基和杂环基其自身的部分能被依次取代。
R3和R4能彼此独立地为氢或NR9R10，条件是当R3＝NR9R10时，R4＝H，当R4＝NR9R10时，R3＝H，
其中R9能是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基，并且烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基其自身部分能够依次被取代，
R10可以是
-C(Y)NR11R12，其中Y是O、S，R11和R12可以彼此独立地为
(i)氢
(ii)未取代或取代的烷基，其中烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
(iii)未取代或取代的环烷基，其中环烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、OH、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基环烷基、CO2-烷基-杂-环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-芳基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、烷基或芳基取代基，
(iv)未取代或取代的杂环基，其中杂环基可以具有一个多个相同或不同的OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基、烷基、烷基-芳基或芳基取代基，
(v)未取代或取代的芳基，其中芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，n值可以是1、2或3，
(vi)未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CH、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
(vii)-C(O)-R17，其中R17可以是烷基、芳基或杂芳基，并且烷基和芳基取代基其自身能够被依次取代，
(viii)或者R11和R12一起可以是环烷基或杂环基，
可以是-C(Y)NR13R14，其中Y是NH，R13和R14可以彼此独立地为
(i)氢
(ii)未取代或取代的烷基，其中烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
(iii)未取代或取代的环烷基，其中环烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、OH、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、烷基或芳基取代基，
(iv)未取代或取代的杂环基，其中杂环基可以具有一个或多个相同或不同的OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基、烷基或芳基取代基，
(v)未取代或取代的芳基，其中芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，n值可以是1、2或3，
(vi)未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
(vii)或者R13和R14一起可以是环烷基或杂环基，
可以是-C(NR15)R16，其中R15是H，R16可以是
(i)未取代或取代的烷基，其中烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
(ii)未取代或取代的环烷基，其中环烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、OH、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、烷基或芳基取代基，
(iii)未取代或取代的杂环基，其中杂环基可以具有一个或多个相同或不同的OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基、烷基或芳基取代基，
(iv)未取代或取代的芳基，其中芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，n值可以是1、2或3，
(v)未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
术语“烷基”包括用于本发明目的的脂肪族饱和或不饱和烃基，其可以是支链或直链，并且是未取代或单或多取代的，具有1到8个C原子，例如C1-8-烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基。就此而论，烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C三键。烷基优选选自甲基、乙基、n-丙基、2-丙基、n-丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、n-己基、2-己基、n-辛基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基和辛炔基。
术语“环烷基”指的是用于本发明目的的具有3-12个碳原子的环烃基，其可以是饱和或不饱和的。能通过环烷基的任何可能的环原子与通式结构I的化合物相连。环烷基也可以是二或多环***部分。
术语“杂环基”代表3-、4-、5-、6-、7-或8-元环有机基团，其含有至少1个杂原子，其中合适的是2、3、4或5个，杂原子是相同或不同的，环基是饱和或不饱和的，但不是芳香性的。能通过杂环基的任何可能的环原子与通式结构I的化合物相连。杂环基也可以是二或多环***部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选的杂环基选自四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
术语“芳基”指的是用于本发明目的的具有6到14个碳原子的芳香烃，尤其是苯基、萘基和蒽基。该基团也可以与其它饱和、(部分)不饱的或芳香环***稠合。能通过芳基的任何可能的环原子与通式结构I的化合物相连。
术语“杂芳基”代表5-、6-或7-元环芳香基，其含有至少1个杂原子，其中适合的也是2、3、4或5个，杂原子是相同或不同的。能通过杂芳基的任何可能的环原子与通式结构I的化合物相连。杂环也可以是二-或多环***。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选的杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、卡唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基。
就本发明的目的来说，术语“烷基-环烷基”、“烷基-杂环基”、“烷基-芳基”或“烷基-杂芳基”指的是，烷基和环烷基、杂环基、芳基和杂芳具有以上定义的含义，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基通过C1-8-烷基与通式结构I的化合物相连。
就本发明的目的来说，术语与“烷基”、“环烷基”、“杂环基”、“芳基”、“杂芳基”、“烷基-环烷基”、“烷基-杂环基”、“烷基-芳基”和“烷基-杂芳基”有关的取代指的是，除以上说明书或权利要求中明确定义的之外，用F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH-烷基、NH-芳基、N(烷基)2、NO2、SH、S-烷基、OH、OCF3、O-烷基、O-芳基、OSO3H、OP(O)(OH)2、CHO、CO2H、SO3H或烷基代替一个或多个氢基。取代基可以是相同或不同的，取代可以发生在烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任何可能的位置上。
被取代多于一次的基团指的是那些在不同或相同的原子上被取代多于一次例如两次或三次的基团，例如在同一个C原子上取代三次，象是CF3、-CH2CF3，或在不同的位置上象是-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。能用相同或不同的取代基进行多于一次的取代。
其中本发明的通式I化合物具有至少一个不对称中心，它们可以以其外消旋体的形式、纯对映体和/或非对映体的形式或这些对映体和/或非对映体的混合物的形式存在。立体异构体的任何混合比例在混合物中都是可能的。
这样，例如，具有一个或多个手性中心并且以外消旋体存在的本发明通式I化合物能用已知的方法本身分离成其旋光异构体，例如对映体或非对映体。此分离能通过在手性相上的柱分离来进行，或从旋光溶剂中重结晶或使用旋光性酸或碱或通过用旋光试剂例如旋光性醇衍生化，随后除去该基团来进行。
其中可能的是，本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在。
本发明的通式I化合物，如果它们包含足够的碱基例如一级、二级或三级胺，那么就能与无机或有机酸转化成其生理上可耐受的盐。本发明通式I化合物的药学上可接受的盐优选是与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、碳酸、蚁酸、醋酸、三氟醋酸、磺基醋酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、embonic acid、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天门冬氨酸形成的盐。形成的盐特别是盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟甲基磺酸盐、磺基醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、embonates、扁桃酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。此外与本发明化合物形成的盐的化学计量可以是其整数或非整数倍量。
本发明的通式I化合物，如果它们包含足够的酸性基团例如羧基，那么便可以与无机或有机碱转化成其生理上可耐受的盐。适宜的无机碱的实例有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，有机碱的实例有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二苄乙烯二胺和赖氨酸。此外与本发明化合物形成的盐的化学计量可以是其整数或非整数倍量。
同样地，给出的首选物是溶剂化物，尤其是本发明化合物的水合物，其能通过例如从溶剂或水溶液中重结晶来获得。在这些情况中，一个、两个、三个或任何数量的溶剂或水分子能与本发明的化合物结合以得到溶剂化物和水合物。
已知化学物质能形成各种有序状态的固体，其被称为多晶型或变体。多晶物质的各种变体可以在其物理性质内广泛地变化。本发明的通式I化合物能以各种多晶型存在，特定的变体可以是亚稳态的。
对本发明的取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪的制备方法说明如下。
通式I化合物能按以下所示的方法来获得(方法1-5)：
方案1
Figure A20048001421400331
用于根据通式I的如本发明所述的吡啶并[2，3-b]吡嗪的选择性实施例(其中取代基R1和/或R2是基团OR5、SR6、NR7R8)的母体化合物能根据例如方案2的过程或本领域技术人员已知的过程来获得。
方案2
Figure A20048001421400341
用于根据通式I的如本发明所述的吡啶并[2，3-b]吡嗪的选择性实施例(其中取代基R9不等于H)的母体化合物能根据例如方案3的过程来获得。
方案3
用以得到根据通式I的如本发明所述的取代吡啶并[2，3-b]吡嗪的方案1-3中的母体化合物4、7和13的反应能根据例如方案4的过程完成。
方案4
Figure A20048001421400352
Figure A20048001421400361
根据通式I的如本发明所述的吡啶并[2，3-b]吡嗪的选择性实施例(其中取代基R1和R2可以选自被羧酸酯-、羧酰胺-、磺酸酯-或磺酰胺取代的基团)能根据例如方案5的过程或本领域技术人员已知的过程来获得。
方案5
R17＝烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基-芳基、烷基-杂芳基。
起始物是商业上可得到的，或能通过本身已知的方法制备。起始物4、7和10-13是制备本发明通式I的吡啶并吡嗪的有价值的中间物。
对起始物和目标物的制备来说，可以按例如以下的基本文献来制备，文献的内容在此被并入本申请的公开内容中。
1)Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，4/1a卷，第343-350页
2)Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第4版，E7b卷(第2部分)，第579页；Degussa GB 1184848(1970)；S.Seko，等人，EP 735025(1996)
3)D.Catarzi，等人；J.Med，Chem.1996，1330-1336；J.K.Seydel等人；J.Med.Chem.1994，3016-3022
4)Houben-Weyl，Methods of Organic Chemistry，E 9c卷，第231-235页
5)Houben-Weyl/Science of Synthesis，16卷，第1269页
6)C.Goenczi等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1 2000，91417-1422
7)M.S.A.E1-Gaby等人，Indian J.Chem.Sect.B2001，40，195-200；M.R.Myers等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，3091-3096；A.R.Renslo等人，J.Amer.Chem.Soc.1999，121，7459-7460；C.O.Okafor等人，J.Heterocyclic Chemistry 1983，20，199-203
8)J.Yin等人，Org.Lett.2002，4，3481-3484；O.A.E1-Sayed等人，Arch.Pharm.2002，335，403-410；C.Temple等人，J.Med.Chem.1992，35，988-993
9)A.M.Thompson等人，J.Med.Chem.2000，4200-4211
10)G.Heinisch等人，Arch.Pharm.1997，207-210
11)N.A.Dales等人，Org.Lett.2001，2313-2316；G.Dannhardt等人，Arch.Pharm.2000，267-274
12)M.L.Mussous等人，Tetrahedron 1999，4077-4094；A.Kling等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，441-446
13)I.K.Khanna等人，J.Med.Chem.2000，3168-3185
14)L.Younghee等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，2771-2774；N.L.Reddy等人，J.Med.Chem.1998，3298-3302
15)A.V.Wizuycia等人，J.Org.Chem.2002，67，7151-7154；K.Kano等人，J.Amer.Chem.Soc.2002，124，9937-9944；M.L.Bushey等人，J.Amer.Chem.Soc.2003，125，8264-8269，A.Casini等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，837-840
制备通式I化合物的一般方法：
方案1：第1个阶段
将2，6-二氨基-3-硝基吡啶或2-氨基-3，5-二硝基吡啶溶解在适宜的惰性溶剂例如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或二噁烷中。加入催化剂例如Raney镍、碳载钯或二氧化铂(IV)以后，将反应混合物置于氢气中，调节气压在1到5巴之间。留下反应混合物在20℃到60℃的温度范围内反应几小时，例如1-16小时。反应结束后，过滤不溶的剩余物，过滤介质就可以，例如包括硅胶、硅藻土或商业上可得到的玻璃纤维过滤器，并用适宜的溶剂洗涤。粗产物用于下面反应的溶液中，没有另外的纯化。
第2个阶段
将1，2-二酮衍生物加入到适宜的惰性溶剂例如甲醇、乙醇、二噁烷、甲苯或二甲基甲酰胺中。在包含于一个上述溶剂中的粗产物的溶液还原后立即加入2，3，6-三氨基吡啶或2，3，5-三氨基吡啶以引入1，2-二酮，其中适合加入酸例如醋酸，或碱例如氢氧化钾。留下反应混合物在20℃到80℃的温度范围内反应些时候，例如20分钟到40小时。反应完成后，过滤任何已经被分离出的沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中去除溶剂。就使用二甲基甲酰胺来说，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，有机相于真空中浓缩。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如二噁烷中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
方案2：第1个阶段
于一个上述溶剂中的粗产物的溶液还原后直接加入2，3，6-三氨基吡啶或2，3，5-三氨基吡啶。在加入草酸衍生物例如二乙基草酸酯或草酰氯后，留下反应混合物在20℃到150℃的温度范围内反应些时候，例如10分钟到24小时，其中适合的是在加入酸例如盐酸、硫酸或冰醋酸的情况下反应。反应完成后，过滤已经被分离的沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。就使用二甲基甲酰胺来说，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，有机相于真空中浓缩。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如二噁烷或甲苯中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
第2个阶段
将二酮衍生物8加入到适宜的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、二噁烷或甲苯中，或没有任何溶剂。在室温下加入氯化剂例如磷酰氯或亚硫酰氯，留下反应混合物在20℃到100℃的温度范围内反应些时候，例如1小时到24小时。反应完成后，将反应混合物倾倒入水中，并用适宜的含水碱例如氢氧化钠溶液中和。过滤已经被分离的沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用相应的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，有机相于真空中浓缩。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如二噁烷或甲苯中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
第3个阶段
中间物9能与适合的醇、硫醇或胺反应，其中合适的是，与适宜的碱，优选氢化钠、吡啶、三乙胺、碳酸钾或甲醇钠，在甲醇，在适宜的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇或甲苯中，或在作为溶剂的碱例如吡啶或三乙胺中反应，或没有任何溶剂。留下反应混合物在20℃到140℃的温度范围内反应些时候，例如30分钟到2天。反应完成后，过滤已经被除去的沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。当使用二甲基甲酰胺或二甲亚砜时，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，有机相于真空中浓缩。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如二噁烷或甲苯中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
方案3：第1个阶段
中间物4和7能与适当的、适宜的氯化物、溴化物或甲苯磺酸盐，其中合适的是，与适宜的碱，优选氢化钠、吡啶、三乙胺、碳酸钾或甲醇钠，在甲醇，在适宜的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇中，或在作为溶剂的碱例如吡啶或三乙胺中反应，或没有任何溶剂。留下反应混合物在20℃到150℃的温度范围内反应些时候，例如1小时到24小时。或者是，中间物4和7能与适当的芳基溴化物或芳基碘化物以及适宜的催化剂例如醋酸钯或Pd2(dba)2，和适宜的配体例如BINAP，和适宜的碱例如碳酸钾或叔丁氧基钠，在适宜的溶剂例如甲苯或二噁烷中反应。留下反应混合物在60℃到120℃的温度范围内反应些时候，例如10小时到30小时。反应完成后，过滤已经被分离的沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或过滤可能存在的任何催化剂剩余物，并用合适的溶剂洗涤，并于真空中除去溶剂，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。当使用二甲基甲酰胺或二甲亚砜时，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，有机相于真空中浓缩。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如EtOH中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
方案4：第1个阶段
按照基本过程就能在随后的反应中使由基本过程得到的产物以技术人员已知的步骤转化为后来的本发明式I的产物。
这样，如果该产物是化合物14的衍生物，如方案4所示的那样，那么完成基本反应后，反应产物4、7或13就能与适宜的异氰酸盐以及，如果合适的话，与适宜的碱，优选氢化钠、六甲基二硅烷胺酐钾(potassium hexmethyldisilazide)、吡啶、三乙胺或碳酸钾，在适宜的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二噁烷中，或在作为溶剂的碱例如吡啶或三乙胺中，或在没有溶剂下进行反应。留下反应混合物在0到80℃的温度范围内反应几小时，例如1-24小时。反应完成后，过滤已经被分离的沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。当使用二甲基甲酰胺或二甲亚砜时，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，有机相于真空中浓缩。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如乙醇或乙酸乙酯中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
另一种可能是，如方案4所示如果产物是化合物15的衍生物，那么在基本反应完成后，反应产物4、7或13将与光气或羧二咪唑以及适合的胺在适宜的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙腈中反应。合适的话可以使用适宜的碱，优选吡啶、碳酸氢钠、三乙胺、N-甲基吗啉或醋酸钠。留下反应混合物在0到60℃的温度范围内反应些时候，例如15分钟到24小时。反应完成后，过滤已经被分离的任何沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。当使用二甲基甲酰胺时，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，有机相于真空中浓缩。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如乙醇或乙酸乙酯中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
这样，如方案4所示如果该产物是化合物16的衍生物，那么完成基本反应后，反应产物4、7或13就能与适宜的异氰酸盐，如果合适的话，和适宜的碱，优选氢化钠、三乙胺、碳酸钾或吡啶，在适宜的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮或甲苯中，或在作为溶剂的碱例如吡啶或三乙胺中，或在没有溶剂下进行反应。留下反应混合物在0到115℃的温度范围内反应些时候，例如30分钟到90个小时。反应完成后，过滤已经被分离的任何沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。就使用二甲基甲酰胺来说，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并在真空中浓缩有机相。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如乙醇或乙酸乙酯中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
另一种可能是，如方案4所示如果产物是化合物17的衍生物，那么在基本反应完成后，反应产物4、7或13将与硫光气或硫羧二咪唑以及适合的胺在适宜的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醇或乙腈中反应。合适的话可以使用适宜的碱，优选吡啶、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或咪唑。留下反应混合物在-10到80℃的温度范围内反应几个小时，例如1到24小时。反应完成后，过滤已经被分离的任何沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。就使用二甲基甲酰胺来说，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并在真空中浓缩有机相。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如乙醇或乙酸乙酯中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
这样，如方案4所示如果该产物是化合物18的衍生物，那么完成基本反应后，反应产物4、7或13就能与适宜的氨基腈，如果合适的话，和适宜的碱，优选三乙胺或吡啶，或和适宜的酸，优选盐酸，在适宜的惰性溶剂例如丙酮、甲苯、氯苯、乙醇、四氢呋喃或二甲亚砜中，或在作为溶剂的碱例如吡啶或三乙胺中，或在没有溶剂下进行反应。留下反应混合物在20到135℃的温度范围内反应几个小时，例如2到140个小时。反应完成后，过滤已经被分离的任何沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如二噁烷中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法或通过HPLC纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相，或者在HPLC纯化中例如乙腈和水的混合物用作流动相。
另一种可能是，如方案4所示如果产物是化合物19的衍生物，那么在基本反应完成后，反应产物4、7或13就能与适合的腈，如果合适的话，和适宜的碱，优选氢化钠、吡啶、三乙胺或六甲基二硅烷胺酐钾，或和适宜的催化剂，例如三氯化铝、三甲基铝、冰醋酸或硫酸，在适宜的惰性溶剂例如二噁烷、甲苯或乙醇中，或在作为溶剂的碱例如吡啶或三乙胺中，或在没有溶剂下进行反应。留下反应混合物在0到200℃的温度范围内反应些时候，例如30分钟到24小时。反应完成后，过滤已经被分离的任何沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如二噁烷中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法或通过HPLC纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相，或者在HPLC纯化中例如乙腈和水的混合物用作流动相。
方案5：第1个阶段
按照基本过程就能在随后的反应中使由基本过程得到的产物以技术人员已知的步骤转化为后来的本发明式I的产物。
这样，如果该产物是化合物21或24的衍生物，如方案5所示的那样，那么完成基本反应后，反应产物20或23就能与适宜的光气，如果合适的话，和适宜的碱，优选氢化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺或碳酸钾，在适宜的惰性溶剂例如四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯甲烷、丙酮或二噁烷中，或在作为溶剂的碱例如吡啶或三乙胺中，或在没有溶剂下进行反应。留下反应混合物在0到110℃的温度范围内反应些时候，例如30分钟到12小时。反应完成后，过滤已经被分离的任何沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。或者是，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或者在用适宜的含水酸例如盐酸中和后，用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并在真空中浓缩有机相。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如乙醇中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
另一种可能是，如方案5所示如果产物是化合物22或25的衍生物，那么在基本反应完成后，反应产物20或23将与合适的磺酰氯，如果合适的话，和适宜的碱，优选氢化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺或碳酸钾，在适宜的惰性溶剂例如四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺或二噁烷中，或在作为溶剂的碱例如吡啶或三乙胺中，或在没有溶剂的情况下反应。留下反应混合物在0到80℃的温度范围内反应些时候，例如30分钟到16小时。反应完成后，过滤已经被分离的任何沉淀物，过滤介质就可以，例如包括商业上可得到的滤纸，并用适宜的溶剂洗涤，残留的固体物在真空下干燥，或在真空中从反应混合物中除去溶剂。或者是，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或者在用适宜的含水酸例如盐酸中和后，用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并在真空中浓缩有机相。就使用二甲基甲酰胺来说，将反应混合物搅拌到大量水中，过滤已经分离的沉淀物，或用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相，并在真空中浓缩有机相。残留的粗产物通过从适宜的溶剂例如乙醇中重结晶而纯化，或在硅胶或氧化铝上通过柱或快速色谱法纯化。甲醇和二氯甲烷的混合物能用作例如流动相。
在一些已提及的反应条件下，OH、SH和NH2基团可能会遭遇不期望的副反应。因此优选为它们提供保护基，或在NH2中用NO2取代，因为随后要消除保护基或NO2基团而得以还原。这样，在上述修饰过程中，起始物中的至少一个OH基团能被例如苄氧基取代和/或至少一个SH基团能被例如S-苄基取代和/或至少一个NH2基团能被NO2基团取代。随后能用例如氢和碳载钯消除至少一个-优选全部-苄氧基和/或用例如在氨水中的钠消除至少一个-优选全部-S-苄基和/或用氢和Raney镍将至少一个-优选全部-NO2基团还原成NH2。
在一些已提及的反应条件下，OH、NH2和COOH基团可能会遭遇不期望的副反应。因此优选将包含至少一个OH和/或至少一个NH2基团和/或至少一个COOH基团的起始物和中间物转化成相应的羧酸酯和羧胺衍生物。在上述修饰过程中，具有至少一个OH基团和/或具有至少一个NH2基团的起始物和中间物能通过与活性羧基例如光气反应转化成羧酸酯或羧胺衍生物。在上述修饰过程中，具有至少一个COOH基团的起始物和中间物能通过与活性剂例如亚硫酰氯或羰二咪唑反应然后与适宜的醇或胺反应转化成羧酸酯或羧胺衍生物。
本发明通式I的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物适合作为药物中的活性成分，用于调节被误导的细胞信号转导过程，尤其是影响酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的功能，以及用于治疗人、哺乳动物和家禽的噁性或良性肿瘤例如乳腺癌、***癌、肺癌、皮肤癌和卵巢癌和基于病理性细胞增殖的其它疾病例如再狭窄、牛皮癣、动脉硬化和肝硬化。哺乳动物可以是家养动物例如马、奶牛、狗、猫、兔子、绵羊以及类似的动物。
本发明的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物的医学作用可以基于例如通过与受体酪氨酸激酶和细胞质酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的相互作用来调节信号的转导。此外，控制噁性过程的其它已知和未知的作用机理也是可能的。
本发明的另一个方面是提供一种用于控制人、哺乳动物和家禽肿瘤的方法，其特征在于给予人、哺乳动物或家禽***有效量的至少一个通式I的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物。用于治疗的被给予的本发明特定的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物的治疗有效剂量尤其取决于肿瘤的性质和阶段，患者的年龄和性别，给药方式和治疗的持续时间。本发明的药物可以以液体、半固体和固体药物的形式给予。这发生在每个适合的方式中，气溶胶、散剂、扑粉和散布粉、片剂、包衣片剂、乳液、泡沫、溶液、混悬液、凝胶、软膏、糊剂、丸剂、锭剂、胶囊或栓剂形式。
药剂除含有至少一种本发明的成分外，还含有，这取决于使用的药剂，适宜的辅助物质，例如尤其是溶剂、溶液促进剂、助溶剂、乳化剂、润湿剂、抗泡沫剂、凝胶剂、增稠剂、成膜剂、粘合剂、缓冲剂、成盐剂、干燥剂、流动调节剂、填充剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、脱模剂、润滑剂、崩解剂以及遮味剂和气味剂。对辅助物质及其用量的选择取决于所选的药剂，并基于技术人员已知的处方。
本发明的药物能以适宜的剂型作为皮肤用的溶液、混悬液、乳剂、泡沫、软膏、糊剂或硬膏剂施用到皮肤上；作为片剂、锭剂、包衣片、含漱剂或漱口剂通过口腔和舌粘膜从口、颊、舌或舌下给药；作为肠用片剂、包衣片、胶囊、溶液、混悬液或乳液通过胃和肠粘膜向肠内给药；作为栓剂、直肠胶囊或软膏通过直肠粘膜经直肠给药；作为滴剂、软膏或喷雾剂通过鼻粘膜从鼻给药；作为气雾剂或吸入剂通过肺途径或吸入经支气管和肺泡上皮给药；作为滴眼剂、眼药膏、眼用片剂、眼用薄片剂或洗眼剂通过结膜从结膜给药；以***栓、软膏和***灌洗液通过生殖器官的粘膜从***内给药；作为子宫托经子宫内途径给药；作为灌洗剂、软膏或探条通过泌尿道从尿道内给药；作为注射剂进入动脉从动脉给药；作为注射液或输注液进入静脉从静脉给药；作为注射液或植入剂在皮肤下从皮内给药；作为注射液或植入剂进入皮肤从皮下给药；作为注射剂或植入剂进入肌肉从肌内给药；作为注射液或输注液进入腹腔从腹膜内给药。
本发明通式结构I化合物的医学作用能根据实际的治疗要求通过适合的方法被延长。这个目标能通过化学和/或药学方法来实现。实现延长作用的实例是使用植入剂和脂质体，形成盐和低溶解度复合物，或使用结晶混悬液。
关于这一点特别优选的药物是那些含有至少一种以下通式结构I的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物的化合物，并可以是其游离碱或其它生理上可耐受酸的药学上可接受的盐的形式：
1-烯丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例1)
1-烯丙基-3-(3-萘-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例2)
1-烯丙基-3-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲(实施例3)
1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲盐酸盐(实施例4)
1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例5)
1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-萘-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例6)
1-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(2-甲基烯丙基)硫脲(实施例7)
1-(3-萘-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-硝基苯基)硫脲(实施例8)
1-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-硝基苯基)硫脲(实施例9)
1-叔-丁基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例10)
1-环丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例11)
1-甲基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例12)
1-苄基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例13)
1-(4-氟苯基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例14)
1-环己基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例15)
1-异丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例16)
1-呋喃-2-基甲基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例17)
1-甲基-3-[3-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲(实施例18)
1-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-]吡嗪-6-基]-3-甲基硫脲(实施例19)
1-烯丙基-3-[3-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-硫脲(实施例20)
乙基4-[6-(3-烯丙基硫脲)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯甲酸酯(实施例21)
1-烯丙基-3-[3-(3-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲(实施例22)
1-烯丙基-3-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(实施例23)
1-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-丙-2-炔基(propynyl)硫脲(实施例24)
1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲(实施例25)
1-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(丙烯基)硫脲(实施例26)
1-烯丙基-3-[2，3-双(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲(实施例27)
1-[2，3-双(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(丙烯基)硫脲(实施例28)
1-烯丙基-3-[2-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲(实施例29)
1-烯丙基-3-[3-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基]硫脲(实施例30)
1-环丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)尿素(实施例31)
1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]尿素(实施例32)
1-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-p-甲苯基脲(实施例33)
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)尿素(实施例34)
1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)尿素(实施例35)1-苯乙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-]吡嗪-6-基)尿素(实施例36)
1-(2，3-二吡啶-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基脲(实施例37)
1-(2，3-二甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基脲(实施例38)
典型的实施方案
从下文中鉴定的对各个化学名的叙述中可明显看到的以下化合物能根据合成方案1-4所基于的一般合成方法进行合成。此外，还附有它们的NMR谱数据和熔点。这些化合物的结构从下表1中的通式II和取代基R1、R2、R3、R4和R5以及Y中可明显看到。
使用的化学药品和溶剂能从一般的供应商中(Acros，Aldrich，Fluka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI等)在商业上获得或经合成而得到。
通过以下实施例的方式对本发明进行更详细的解释，但本发明并不被此限制。
实施例1：
制备3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺(方案1所示的反应，第1和第2个阶段)
在50℃和5巴下以Raney镍作为催化剂对1.22g于210ml乙醇中的2，6-二氨基-3-硝基吡啶(7.92mmol)溶液进行氢化。氢化完成后，通过玻璃纤维滤器的抽吸过滤催化剂。过滤前，在接受器中将1.68g苯甲酰甲醛水合物(11.03mmol)加入到50ml乙醇中。然后在氮气作为保护气下过滤催化剂，并将氢化溶液直接吸入反应瓶中。在回流下于氮气中加热呈绿蓝色的反应混合物30分钟。冷却混合物，并在真空中除去溶剂。最终得到褐色固体。在硅胶(流动相二氯四烷/甲醇混合物)上经柱色谱纯化得到浅黄色的结晶固体。
制备1-烯丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲(方案4所示的反应，第1个阶段)
在氮气作为保护气下将0.246g氢化钠(6.14mmol)加入到5ml无水二甲基甲酰胺中。在冰浴中将混合物冷却到0℃。将1.05g 3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺(4.72mmol)溶解在5ml无水二甲基甲酰胺中，并逐滴加入。除去冷却浴，留下混合物在RT下搅拌30分钟。然后再次于冰浴中将混合物冷却到0℃，并逐滴加入溶解在4ml无水二甲基甲酰胺中的0.469g烯丙基异硫氰酸酯(4.72mmol)。添加完成后，除去冷却浴，留下混合物在室温下搅拌1.5小时。为了逐步建立，我们将混合物倒入约250ml蒸馏水中，经抽吸滤出沉淀的桔黄色固体。经柱色谱纯化几次(流动相二氯甲烷/甲醇混合物)接着经制备型HPLC纯化得到黄色固体。
熔点：239-240℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(m，2H)，5.30(d，1H)，5.60(d，1H)，6.07-6.17(m，1H)，7.55-7.70(m，4H)，8.35(d，2H)，8.45(d，1H)，9.50(s，1H)，11.35(s，1H)，12.55(m，1H)。
以下实施例按实施例1和一般的合成方法进行合成：
实施例2：1-烯丙基-3-(3-萘-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：242-243℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.42(m，2H)，5.37(d，1H)，5.65(d，1H)，6.07-6.19(m，1H)，7.57-7.68(m，3H)，7.97-8.05(m，1H)，8.07-8.19(m，2H)，8.40-8.52(m，2H)，8.99(s，1H)，9.70(s，1H)，11.36(s，1H)，12.56(t，1H)。
实施例3：1-烯丙基-3-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
熔点：240-241℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.87(m，3H)，4.36-4.42(m，2H)，5.32(d，1H)，5.60(d，1H)，6.06-6.16(m，1H)，7.16(d，2H)，7.60(d，1H)，8.32(d，2H)，8.42(d，1H)，9.56(s，1H)，11.29(s，1H)，12.56(m，1H)。
实施例4：1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲盐酸盐
熔点：160-161℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.36-4.43(m，2H)，5.31(d，1H)，5.59(d，1H)，6.05-6.16(m，1H)，6.97(d，2H)，7.57(d，1H)，8.20(d，2H)，8.40(d，1H)，9.41(s，1H)，10.17(bs，1H)，11.24(s，1H)，12.56(m，1H)。
实施例5：1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：225-226℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.90(s，3H)，4.30-4.35(m，2H)，5.01(s，1H)，5.22(s，1H)，7.55-7.80(m，4H)，8.30-8.38(m，2H)，8.45(d，1H)，9.52(s，1H)，11.32(s，1H)，12.65(m，1H)。
实施例6：1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-萘-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：239-240℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.94(s，3H)，4.32(m，2H)，5.07(s，1H)，5.28(s，1H)，7.60-7.69(m，3H)，8.00-8.05(m，1H)，8.07-8.12(m，1H)，8.14(d，1H)，8.42-8.51(m，2H)，8.98(s，1H)，9.68(s，1H)，11.32(s，1H)，12.78(m，1H)。
实施例7：1-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(2-甲基烯丙基)硫脲
熔点：251-252℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.92(s，3H)，3.85(s，3H)，4.27-4.35(m，2H)，5.02(s，1H)，5.24(s，1H)，7.15(d，2H)，7.58(d，1H)，8.31(d，2H)，8.41(d，1H)，9.46(s，1H)，11.29(s，1H)，12.68(m，1H)。
实施例8：1-(3-萘-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-硝基苯基)硫脲
熔点：260-261℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.61-7.68(m，3H)，7.72(d，2H)，7.75(d，1H)，8.01-8.06(m，1H)，8.16(m，2H)，8.26(d，2H)，8.53(d，1H)，8.58(d，1H)，9.04(s，1H)，9.62(s，1H)，9.76(s，1H)，11.81(s，1H)。
实施例9：1-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-硝基苯基)硫脲
熔点：250-251℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.85(s，3H)，7.17(d，2H)，7.71(d，2H)，8.21(d，2H)，8.22-8.27(m，1H)，8.36-8.42(m，3H)，9.53(s，1H)，9.65(s，1H)，11.77(s，1H)。
实施例10：1-叔-丁基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：227℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.65(s，9H)，7.53-7.69(m，4H)，8.34(d，2H)，8.41(d，1H)，9.51(s，1H)，10.98(s，1H)，12.75(s，1H)。
实施例11：1-环丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：233-234℃
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝0.70-0.80(m，2H)，0.91-1.00(m，2H)，3.20-3.28(m，1H)，7.51-7.72(m，4H)，8.36(d，2H)，8.45(d，1H)，9.52(s，1H)，11.31(s，1H)，12.45(s，1H)。
实施例12：1-甲基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：253-254℃
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.25(s，3H)，7.59-7.67(m，4H)，8.38(d，2H)，8.46(d，1H)，9.52(s，1H)，11.31(s，1H)，12.10(s，1H)。
实施例13：1-苄基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：232-233℃
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝4.96(m，2H)，7.37-7.48(m，3H)，7.54-7.67(m，6H)，8.32(d，2H)，8.47(d，1H)，9.52(s，1H)，11.43(s，1H)，12.91(s，1H)。
实施例14：1-(4-氟苯基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：225-226℃
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.33(m，2H)，7.57-7.65(m，3H)，7.70-7.81(m，3H)，8.34(d，2H)，8.54(d，1H)，9.57(s，1H)，11.62(s，1H)。
实施例15：1-环己基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：230-232℃
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝1.50-1.75(m，6H)，1.80-2.00(m，4H)，7.55-7.70(m，4H)，8.37(d，2H)，8.45(d，1H)，9.55(s，1H)，11.20(s，1H)，12.80(s，1H)。
实施例16：1-异丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：229-230℃
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝1.40(d，6H)，4.40-4.50(m，1H)，7.58-7.66(m，4H)，8.36(d，2H)，8.44(d，1H)，9.52(s，1H)，11.20(s，1H)，12.48(s，1H)。
实施例17：1-呋喃-2-基甲基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：250℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝4.95(s，2H)，6.55(m，1H)，6.68(d，1H)，7.59-7.68(m，4H)，7.74(d，1H)，8.37(d，2H)，8.48(d，1H)，9.55(s，1H)，11.45(s，1H)，12.83(s，1H)。
实施例18：1-甲基-3-[3-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
熔点：270℃
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝3.25(s，3H)，7.70(d，1H)，8.44(d，2H)，8.50(d，1H)，8.64(d，2H)，9.64(s，1H)，11.38(s，1H)，12.03(s，1H)。
实施例19：1-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-]吡嗪-6-基]-3-甲基硫脲
熔点：282℃
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝3.25(s，3H)，6.98(d，2H)，7.57(d，1H)，8.26(d，2H)，8.40(d，1H)，9.45(s，1H)，10.18(s，1H)，11.25(s，1H)，12.10(s，1H)。
实施例20：1-烯丙基-3-[3-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-硫脲
熔点：244℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(s，2H)，5.36(d，1H)，5.59(d，1H)，6.08-6.15(m，1H)，7.71(d，1H)，8.46(d，2H)，8.51(d，1H)，8.60(d，2H)，9.64(s，1H)，11.45(s，1H)，12.51(t，1H)。
实施例21：乙基4-[6-(3-烯丙基硫脲)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯甲酸酯
熔点：223-224℃
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝1.39(t，3H)，4.35-4.42(m，4H)，5.35(d，1H)，5.60(d，1H)，6.08-6.15(m，1H)，7.68(d，1H)，8.17(d，2H)，8.47(d，2H)，8.50(d，1H)，9.60(s，1H)，11.40(s，1H)，12.52(t，1H)。
实施例22：1-烯丙基-3-[3-(3-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
熔点：205℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝4.41(s，2H)，5.33(d，1H)，5.58(d，1H)，6.07-6.15(m，1H)，6.99(d，1H)，7.42(t，1H)，7.64(d，1H)，7.72(s，1H)，7.77(d，1H)，8.46(d，1H)，9.45(s，1H)，9.80(s，1H)，11.37(s，1H)，12.55(s，1H)。
实施例23：1-烯丙基-3-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
熔点：218-220℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(s，2H)，5.31(d，1H)，5.60(d，1H)，6.08-6.20(m，3H)，7.16(d，1H)，7.61(d，1H)，7.90(s，1H)，7.96(d，1H)，8.43(d，1H)，9.49(s，1H)，11.34(s，1H)，12.58(s，1H)。
实施例24：1-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-丙-2-炔基硫脲
熔点：350℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝2.09(s，1H)，2.44(s，2H)，6.99(d，2H)，7.19(s，1H)，7.44(s，1H)，8.24(d，2H)，8.26(d，1H)，9.29(s，1H)，10.08(s，1H)，11.81(s，1H)。
实施例25：1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
熔点：230℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(s，2H)，5.34(d，1H)，5.60(d，1H)，6.07-6.15(m，1H)，6.98(d，2H)，7.58(d，1H)，8.24(d，2H)，8.42(d，1H)，9.45(s，1H)，10.19(s，1H)，11.34(s，1H)，12.60(s，1H)。
实施例26：1-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(丙烯基)硫脲
熔点：
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝2.12(d，3H)，5.17(m，1H)，6.96(d，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.59(d，1H)，8.25(d，2H)，8.45(d，1H)，9.48(s，1H)，10.20(s，1H)，11.56(s，1H)，14.67(s，1H)。
实施例27：1-烯丙基-3-[2，3-双(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
熔点：270℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(s，2H)，5.25(d，1H)，5.50(d，1H)，6.02-6.13(m，1H)，6.74(d，2H)，6.76(d，2H)，7.31(d，2H)，7.36(d，2H)，7.62(d，1H)，8.42(d，1H)，9.78(s，1H)，9.85(s，1H)，11.30(s，1H)，12.47(s，1H)。
实施例28：1-[2，3-双(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(丙烯基)硫脲
熔点：240℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝2.05(d，3H)，5.10-5.18(m，1H)，6.74(d，2H)，6.76(d，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.34(d，2H)，7.39(d，2H)，7.63(d，1H)，8.45(d，1H)，9.79(s，1H)，9.89(s，1H)，11.55(s，1H)，14.56(d，1H)。
实施例29：1-烯丙基-3-[2-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
熔点：260℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝4.40(s，2H)，5.28(d，1H)，5.48(d，1H)，6.03-6.12(m，1H)，6.96(d，2H)，7.66(d，1H)，8.16(d，2H)，8.43(d，1H)，9.52(s，1H)，10.06(s，1H)，11.31(s，1H)，12.40(s，1H)。
实施例30：1-烯丙基-3-[3-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基]硫脲
熔点：250℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝4.23(s，2H)，5.19(d，1H)，5.29(d，1H)，5.90-6.00(m，1H)，8.46(d，2H)，8.55(s，1H)，8.64(d，2H)，8.92(s，1H)，9.23(s，1H)，9.77(s，1H)，10.35(s，1H)。
实施例31：1-环丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)尿素
熔点：158-160℃
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝0.52-0.60(m，2H)，0.72-0.82(m，2H)，2.70-2.79(m，1H)，7.57-7.65(m，3H)，7.71(d，1H)，8.34(d，2H)，8.38(d，1H)，9.21(s，1H)，9.46(s，1H)，10.12(s，1H)。
实施例32：1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]尿素
熔点：240℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝3.98(s，2H)，5.19(d，1H)，5.37(d，1H)，5.96-6.05(m，1H)，6.97(d，2H)，7.59(d，1H)，8.22(d，2H)，8.33(d，1H)，9.38(s，1H)，9.45(s，1H)，10.13(s，1H)，10.18(s，1H)。
实施例33：1-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-p-甲苯基脲
熔点：298-299℃
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.29(s，3H)，7.20(d，2H)，7.52(d，2H)，7.59-7.67(m，3H)，7.80(d，1H)，8.38(d，2H)，8.44(d，1H)，9.59(s，1H)，10.36(s，1H)，11.46(s，1H)。
实施例34：1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)尿素
熔点：250℃
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.58-7.67(m，3H)，7.74(d，1H)，7.80(d，1H)，7.87(d，1H)，8.21(s，1H)，8.39(d，2H)，8.48(d，1H)，9.53(s，1H)，10.55(s，1H)，11.82(s，1H)。
实施例35：1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)尿素
熔点：226℃
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.45-2.67(m，6H)，3.40-3.48(m，2H)，3.60-3.69(m，4H)，7.55-7.70(m，4H)，8.30-8.40(m，3H)，9.29(s，1H)，9.42(s，1H)，10.18(s，1H)。
实施例36：1-苯乙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-]吡嗪-6-基)尿素
熔点：250℃(分解)
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝2.88-2.95(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，7.18(t，1H)，7.28(t，2H)，7.42(d，2H)，7.58-7.68(m，4H)，8.37(d，3H)，9.25(s，1H)，9.48(s，1H)，10.18(s，1H)。
实施例37：1-(2，3-二吡啶-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基脲
熔点：236-237℃
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝1.13-1.22(m，3H)，3.28-3.39(m，2H)，3.60-3.69(m，4H)，7.31-7.39(m，2H)，7.79(d，1H)，7.91-7.99(m，4H)，8.26(d，1H)，8.29(d，1H)，8.47(d，1H)，9.08(s，1H)，10.20(s，1H)。
实施例38：1-(2，3-二甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基脲
熔点：246-248℃
1H NMR(d6-DMSO)：δ＝1.17(t，3H)，2.64(s，3H)，2.67(s，3H)，3.24-3.40(m，2H)，7.55(d，1H)，8.24(d，1H)，9.14(s，1H)，9.91(s，1H)。
表1：
Figure A20048001421400601
R3/R4：氢或
  实施例   R1   R2   R3   R4   R5
  1   Ph   H   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2
  2   2-萘基   H   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2
  3   4-Meo-Ph   H   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2
  4   4-HO-Ph   H   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2，HCl盐
  5   Ph   H   Y＝S   H   -CH2C(CH3)＝CH2
  6   2-萘基   H   Y＝S   H   -CH2C(CH3)＝CH2
  7   4-Meo-Ph   H   Y＝S   H   -CH2C(CH3)＝CH2
  8   2-萘基   H   Y＝S   H   -Ph-p-NO2
  9   4-Meo-Ph   H   Y＝S   H   -Ph-p-NO2
  10   Ph   H   Y＝S   H   -C(CH3)3
  11   Ph   H   Y＝S   H   -环丙基
  12   Ph   H   Y＝S   H   -CH3
  13   Ph   H   Y＝S   H   -苯甲基
  14   Ph   H   Y＝S   H   -Ph-p-F
  15   Ph   H   Y＝S   H   -环己基
  16   Ph   H   Y＝S   H   -CH(CH3)2
  17   Ph   H   Y＝S   H   -1-呋喃-2-基甲基
  18   4-NO2-Ph   H   Y＝S   H   -CH3
  19   4-HO-Ph   H   Y＝S   H   -CH3
  20   4-NO2-Ph   H   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2
  21   4-CO2Et-Ph   H   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2
  22   3-HO-Ph   H   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2
  23   3-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基   H   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2
  24   4-HO-Ph   H   Y＝S   H   -丙炔-2-基
  25   4-HO-Ph   H   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2
  26   4-HO-Ph   H   Y＝S   H   -CH＝CHCH3
  27   4-HO-Ph   4-OH-Ph   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2
  28   4-HO-Ph   4-OH-Ph   Y＝S   H   -CH＝CHCH3
  29   H   4-OH-Ph   Y＝S   H   -CH2CH＝CH2
  30   4-NO2-Ph   H   H   Y＝S   -CH2CH＝CH2
  31   Ph   H   Y＝O   H   -环丙基
  32   4-HO-Ph   H   Y＝O   H   -CH2CH＝CH2
  33   Ph   H   Y＝O   H   -p-甲苯基
  34   Ph   H   Y＝O   H   -Ph-p-Cl-m-CF3
  35   Ph   H   Y＝O   H   -CH2CH2-吗啉-4-基
  36   Ph   H   Y＝O   H   -苯乙基
  37   2-吡啶基   2-吡啶基   Y＝O   H   -乙基
  38   甲基   甲基   Y＝O   H   -乙基
本发明化合物的生物效应
本发明化合物对以下人丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的抑制作用通过常规激酶实验来测定：PKB/Akt1、c-Raf-Mek-Erk、B-Raf-Mek-Erk、Mek-Erk、MAPKs、PDGFRbeta、Flt-3、c-Kit、c-Abl、KDR、FGFR1和IGF1R。使用全长激酶和截短的片段-但至少是细胞质激酶区域。激酶在Sf9细胞培养基中与GST(谷胱甘肽-S-转移酶)或HIS Tag而制备重组融合蛋白。依赖于底物的类型，在夹心ELISA甲酸盐中或通过在96孔Flashplates(Perkin Elmer)上进行简单的底物吸收实验的方法来进行不同的激酶反应。
以下详细描述了关于物质在c-Raf-Mek-Erk级联上的实验。然后列出了c-Raf-Mek-Erk实验的选定实验结果。
操作：c-Raf-Mek-Erk ELISA
首先于96孔微量滴定盘(MTPs)上在最初的单剂量测定中研究浓度为20μg/ml的潜在抑制剂。具有70％抑制性的物质用于剂量效应研究。
在没有细胞的ELISA的帮助下，对c-Raf-Mek-Erk级联的重建进行定量化。使用以下制备重组体的激酶蛋白：1)来自Sf9细胞的构建性活性GST-c-Raf-DD，2)来自E.coli的无活性GST-Mek1和3)来自E.coli的无活性His-Erk2。
在50μl的最终体积下进行典型的激酶实验，其中每种情况下有20-150ng的Raf、Mek、Erk蛋白、1mM ATP、10mM MgCl2、150mM NaCl、25mM β-磷酸甘油、25mM Hepes pH 7.5。激酶反应前，在室温下分别用三种激酶对每个实验物质单独预孵育30分钟。对激酶反应来说，将用实验物质预孵育的激酶进行组合，并在26℃下孵育30分钟。反应通过终浓度为2％的SDS并在加热块中于50℃下经过10分钟加热而终止。
对免疫检测来说，将反应混合物转移到用抗-Erk Ab(K-23，SantaCruz Biotechnology)包裹的96孔MTPs中，在室温下孵育60分钟并用TBST洗涤3次。加入于50μl TBST/1％BSA中的抗-磷光体-ErkAb(#9106，New England Biolabs)1∶500，并在4℃下孵育过夜。用TBST洗涤MTPs 3次后，加入第二抗鼠IgGPOD结合物(#NA931，Pharmacia)1∶2500，在室温下孵育1小时，并再次用TBST洗涤3次。对激酶反应的色度检测来说，将50μl OPD(o-苯二胺二盐酸化物)色原体缓冲液吸入到每个孔中，并在37℃下孵育30分钟。然后在ELISA读数器中于492nm处确定显色反应。
用具有从31.6pM-100μM的10半对数梯度浓度的相同实验设计进行剂量响应图的实验测定。IC50值在GraphPadPrism中计算。
本发明的化合物显示出对Erk磷酸化的有效抑制，其IC50值为400nM(参见典型的实施方案4和12)。
  典型的实施方案   IC50(μM)
  1234567891011121314333435   ca.1.016ca.1.00.4ca.1.0ca.10043＞100＞100＞1000.90.4＞100ca.50＞100＞10015

Claims (14)

1.通式I的新颖的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物，
其中取代基R1-R4具有以下含义：
R1和R2可以彼此独立地为：
(i)氢
(ii)羟基
(iii)卤素
(iv)烷基，其中烷基是饱和的并且可以包含1到8个C原子，
(v)未取代或取代的芳基，其中芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，n值能是1、2或3，烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基-环烷基、烷基-杂环基、烷基-芳基和烷基-杂芳基取代基本身可以依次被取代，
(vi)未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，并且烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基本身可以依次被取代，
(vii)OR5，其中R5能是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基，并且烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基其自身部分能够依次被取代，
(viii)SR6，其中R6能是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基，并且烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基其自身部分能够依次被取代，
(ix)NR7R8，其中R7和R8能彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基，并且烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基其自身部分能够依次被取代，或者R7和R8一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基和杂环基其自身的部分能被依次取代。
R3和R4能彼此独立地为氢或NR9R10，条件是当R3＝NR9R10时，R4＝H，当R4＝NR9R10时，R3＝H，
其中R9能是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基，并且烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基其自身部分能够依次被取代，
R10可以是-C(Y)NR11R12，其中Y是O、S，R11和R12可以彼此独立地为
(i)氢
(ii)未取代或取代的烷基，其中烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
(iii)未取代或取代的环烷基，其中环烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、OH、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基环烷基、CO2-烷基-杂-环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-芳基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、烷基或芳基取代基，
(iv)未取代或取代的杂环基，其中杂环基可以具有一个多个相同或不同的OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基、烷基、烷基-芳基或芳基取代基，
(v)未取代或取代的芳基，其中芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，n值可以是1、2或3，
(vi)未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-杂环基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-杂芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-杂环基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-杂芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
(vii)-C(O)-R17，其中R17可以是烷基、芳基或杂芳基，并且烷基和芳基取代基其自身能够被依次取代，
(viii)或者R11和R12一起可以是环烷基或杂环基，
可以是-C(Y)NR13R14，其中Y是NH，R13和R14可以彼此独立地为
(i)氢
(ii)未取代或取代的烷基，其中烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
(iii)未取代或取代的环烷基，其中环烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、OH、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、烷基或芳基取代基，
(iv)未取代或取代的杂环基，其中杂环基可以具有一个或多个相同或不同的OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基、烷基或芳基取代基，
(v)未取代或取代的芳基，其中芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，n值可以是1、2或3，
(vi)未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
(vii)或者R13和R14一起可以是环烷基或杂环基，
可以是-C(NR15)R16，其中R15是H，R16可以是
(i)未取代或取代的烷基，其中烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
(ii)未取代或取代的环烷基，其中环烷基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-环烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、OH、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、烷基或芳基取代基，
(iii)未取代或取代的杂环基，其中杂环基可以具有一个或多个相同或不同的OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基、烷基或芳基取代基，
(iv)未取代或取代的芳基，其中芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-环烷基、NH-烷基-杂环基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-环烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，n值可以是1、2或3，
(v)未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基可以具有一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-环烷基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-环烷基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烷基、OSO2-环烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环烷基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基-环烷基、CO2-烷基-杂环基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(环烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基，
以及根据式I化合物的药理学可耐受的盐、衍生物或类似物，其中盐通过用无机和有机酸中和碱性化合物或通过用无机或有机碱中和酸性化合物来获得，以及其溶剂化物、水合物和多晶型形式，
其中通式I化合物及其盐、衍生物或类似物、其溶剂化物、水合物和多晶型形式可以以其外消旋体的形式、纯对映体和/或非对映体的形式或这些对映体和/或非对映体的混合物的形式或互变异构体的形式存在。
2.根据权利要求1的通式I的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物，其特征在于烷基可以是甲基、乙基、n-丙基、2-丙基、n-丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、n-己基、2-己基、n-辛基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基和辛炔基。
3.根据权利要求1的通式I的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物，其特征在于杂环基可以是四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
4.根据权利要求1的通式I的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物，其特征在于杂芳基可以是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、卡唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基。
5.根据权利要求1至4的通式I的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物，具体为以下化合物中的一个：
1-烯丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-烯丙基-3-(3-萘-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-烯丙基-3-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲盐酸盐
1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-萘-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(2-甲基烯丙基)硫脲
1-(3-萘-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-硝基苯基)硫脲
1-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-硝基苯基)硫脲
1-叔-丁基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-环丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-甲基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-苄基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-(4-氟苯基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-环己基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-异丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-呋喃-2-基甲基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-甲基-3-[3-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
1-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3]吡嗪-6-基]-3-甲基硫脲
1-烯丙基-3-[3-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-硫脲
乙基4-[6-(3-烯丙基硫脲)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯甲酸酯
1-烯丙基-3-[3-(3-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
1-烯丙基-3-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)硫脲
1-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-丙-2-炔基硫脲
1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
1-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(丙烯基)硫脲
1-烯丙基-3-[2，3-双(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
1-[2，3-双(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]-3-(丙烯基)硫脲
1-烯丙基-3-[2-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲
1-烯丙基-3-[3-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基]硫脲
1-环丙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)尿素
1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]尿素
1-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-p-甲苯基脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)尿素
1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)尿素
1-苯乙基-3-(3-苯基吡啶并[2，3-]吡嗪-6-基)尿素
1-(2，3-二吡啶-2-基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基脲
1-(2，3-二甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-3-乙基脲.
6.包含根据权利要求1至5通式I的至少一种化合物的药剂。
7.根据权利要求6的药剂，其中化合物与至少一种其它药物活性成分和/或药物载体和/或稀释剂或其它赋形剂组合存在于组合物中。
8.生产根据权利要求6和7的药剂的方法，其特征在于用常规药物载体和/或稀释剂或其它的辅助物质将根据权利要求1至5中任意一项的通式I的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物中的一种或多种处理成药物制剂或转化为治疗上可用的形式。
9.根据权利要求1至5之一的化合物用作药剂。
10.根据权利要求1至5中任一项的通式I的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物作为治疗活性成分在生产用于治疗由误导的细胞信号转导过程而导致的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，用于治疗基于病理性细胞增殖的疾病例如再狭窄、牛皮癣、动脉硬化和肝硬化。
12.根据权利要求10的用途，用于治疗噁性或良性肿瘤，尤其是乳腺、***、肺、皮肤和卵巢肿瘤。
13.根据权利要求10至12的用途，用于在人、哺乳动物和家禽中治疗由误导的细胞信号转导过程导致的疾病和基于病理性细胞增殖的疾病和噁性或良性肿瘤。
14.根据权利要求10的用途，用于调节误导的细胞信号转导过程，尤其是影响活性或无活性酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的功能，例如c-Raf、B-Raf、Mek、MAPKs、PDGFRbeta、Flt-3、IGFlR、PKB/Akt1、c-Kit、c-Abl、FGFR1和KDR。
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