CN1179952C - 作为ldl-pla2抑制剂的嘧啶-4-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的嘧啶酮化合物是酶Lp-PLA2的抑制剂，可用于治疗动脉粥样硬化。

Description

作为LDL-PLA2抑制剂的嘧啶-4-酮衍生物
本发明涉及一些新的嘧啶酮化合物、它们的制备方法、用于它们制备中的中间体、含有它们的药物组合物以及它们在治疗、尤其是在治疗动脉粥样硬化中的用途。
WO95/00649(Smith Kline Beecham plc)描述了磷脂酶A2酶脂蛋白有关的的磷脂酶A2(Lp-PLA2)、顺序、分离及其纯化、分离的编码酶的核酸，以及用编码酶的DNA转换的重组宿主细胞。提出的用作酶抑制剂的治疗用途包括动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、中风、心肌梗死、再灌注损伤以及急性和慢性炎症。来自同一组的随后的公开还描述了其中被称为LDL-PLA2的该酶(Tew D等人，Arterioscler Thromb Vas Biol 1996：16；591-9)。后来的专利申请(WO95/09921，Icos公司)和有关在Nature上的公开(Tjoelker等人，374卷，4月6日，1995，549)描述了具有实质上与Lp-PLA2相同顺序的酶PAF-AH，并且提出其可能具有作为用于调节病理学的炎性疾病的治疗的蛋白质的潜力。
现已表明在低密度脂蛋白(LDL)转化至其氧化形式的过程中，Lp-PLA2导致磷脂酰胆碱转化至溶血磷脂酰胆碱。已知的是该酶水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯得到溶血磷脂酰胆碱和氧化改性的脂肪酸。Lp-PLA2作用的两个产物对于溶血磷脂酰胆碱具有生物活性，该溶血磷脂酰胆碱是氧化的LDL的组分，已知为用于循环单核细胞的有效的化学诱引剂。因而，认为溶血磷脂酰胆碱由于引起动脉中载有胆甾醇酯的细胞的累积，在动脉粥样硬化中起到显著的作用。因此可以预计抑制Lp-PLA2酶将中止这些富集巨噬细胞的损害的形成(通过抑制溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成)，因此可用于动脉粥样硬化的治疗。
最近公开的研究(WOSCOPS-Packard等人，N.Engl.J.Med.343(2000)1148-1155)表明酶Lp-PLA2的水平是冠状动脉疾病中独立的危险因素。
氧化改性的LDL中增加的溶血磷脂酰胆碱的含量也被认为引起患有动脉粥样硬化病人中观察到的内皮机能不良。因此能够证明Lp-PLA2的抑制剂在治疗该病症中是有益的。还发现Lp-PLA2抑制剂可以用于其他显示内皮机能不良的疾病状态包括糖尿病、高血压、心绞痛和在局部缺血和再灌注之后的状态。
此外，Lp-PLA2抑制剂还可以一般给药于任何包含激活的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的病症，因为所有的这些细胞类型表达Lp-PLA2。这种病症的例子包括牛皮癣。
此外，Lp-PLA2抑制剂还可以一般用于任何包含与Lp-PLA2活性有关的脂类氧化生成两个有害的产物溶血磷脂酰胆碱和氧化改性的脂肪酸的病症。这种病症包括上述的动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、中风、心肌梗死、再灌注损伤以及急性和慢性炎症。
专利申请WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/217675、WO97/217676、WO96/41098和WO97/41099(SmithKline Beecham plc)特别公开了作为酶Lp-PLA2的抑制剂的不同系列的4-亚硫酰基/亚磺酰基/磺酰基氮杂环丁烷酮(azetidinone)化合物。这些是不可逆的酰化的抑制剂(Tew等人，Biochemistry，37，10087，1998)。
现在已经确定另一类化合物是非酰化的酶Lp-PLA2的抑制剂。因此，WO99/24420(SmithKline Beecham plc)公开了一类嘧啶酮化合物。国际专利申请WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567和WO00/68208(SmithKlineBeecham plc，在本申请的优先权日之后公开)公开了其他类嘧啶酮化合物。我们现在发现了另一类嘧啶酮化合物，其区别在于在嘧啶酮环的5和6位上的取代形式并且作为酶Lp-PLA2抑制剂具有好的活性。
因此，本发明提供式(I)化合物：
Figure C0180652100051
其中：
Ra是氢、卤素、C(1-3)烷基、C(1-3)烷氧基、羟基C(1-3)烷基、C(1-3)烷硫基、C(1-3)烷亚磺酰基、氨基C(1-3)烷基、单或二C(1-3)烷氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷羰基氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷氧基C(1-3)烷羰基氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷磺酰基氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷羧基，或C(1-3)烷羧基C(1-3)烷基；
Rb是氢、卤素、C(1-3)烷基，或羟基C(1-3)烷基，条件是Ra和Rb不同时为氢；或
Ra和Rb一起是(CH2)n其中n是3或4，与连接它们的嘧啶环碳原子形成稠合的5-或6-元碳环；或
Ra和Rb与连接它们的嘧啶环碳原子一起形成任选被1、2、3或4个可以相同或不同的取代基取代的稠合的苯并环或杂芳基环，所述取代基选自卤素、C(1-4)烷基、氰基、C(1-4)烷氧基或C(1-4)烷硫基，或单-全氟C(1-4)烷基；
Rc是氢或C(1-3)烷基；
R2是芳基或杂芳基基团，任选被1、2、3或4个可以相同或不同的取代基取代，所述取代基选自C(1-18)烷基(优选C(1-6)烷基)、C(1-18)烷氧基(优选C(1-6)烷氧基)、C(1-18)烷硫基(优选C(1-6)烷硫基)、芳基C(1-18)烷氧基(优选芳基C(1-6)烷氧基)、羟基、卤素、CN、COR6、羧基、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、单-全氟C(1-4)烷基、单-全氟C(1-4)烷氧基芳基，和芳基C(1-4)烷基；
R3是氢、可以未被取代或被1、2或3个取代基取代的C(1-6)烷基，所述取代基选自羟基、卤素、OR6、COR6、羧基、COOR6、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、单或二(羟基C(1-6)烷基)氨基和N-羟基C(1-6)烷基-N-C(1-6)烷氨基，例如1-哌啶子基乙基；或
R3是Het-C(0-4)烷基，其中Het是包括通过碳环原子结合的N和任选O或S的5-7元杂环，其中N可以被COR6、COOR6、CONR8R9、或任选被1、2或3个取代基取代的C(1-6)烷基取代，所述取代基选自羟基、卤素、OR6、COR6、羧基、COOR6、CONR8R9或NR8R9，例如哌啶-4-基、吡咯烷-3-基；
R4是任选被1、2、3或4个可以相同或不同的取代基取代的芳基或杂芳基环，所述取代基选自C(1-18)烷基(优选C(1-6)烷基)、C(1-18)烷氧基(优选C(1-6)烷氧基)、C(1-18)烷硫基(优选C(1-6)烷硫基)、芳基C(1-18)烷氧基(优选芳基C(1-6)烷氧基)、羟基、卤素、CN、COR6、羧基、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、单-全氟C(1-4)烷基和单-全氟C(1-4)烷氧基；
R5是另外任选被1、2、3或4个可以相同或不同的取代基取代的芳基或杂芳基环，所述取代基选自C(1-18)烷基(优选C(1-6)烷基)、C(1-18)烷氧基(优选C(1-6)烷氧基)、C(1-18)烷硫基(优选C(1-6)烷硫基)、芳基C(1-18)烷氧基(优选芳基C(1-6)烷氧基)、羟基、卤素、CN、COR6、羧基、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、单-全氟C(1-4)烷基和单-全氟C(1-4)烷氧基；
R6和R7独立地是氢或C(1-20)烷基，例如C(1-4)烷基(例如甲基或乙基)；
R8和R9可以相同或不同，各自选自氢、C(1-12)烷基(优选C(1-6)烷基)；或
R8和R9与连接它们的氮一起形成5-7元环，该环任选含有一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且任选被一个或两个选自羟基、氧代、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基CO、芳基例如苯基、或芳烷基例如苄基取代，例如吗啉或哌嗪；或
R8和R9可以相同或不同，各自选自CH2R10、CHR11CO2H或其盐，其中：
R10是COOH或其盐、COOR12、CONR6R7、CN、CH2OH或CH2OR6；
R11是氨基酸侧链例如来自丝氨酸的CH2OH；
R12是C(1-4)烷基或药学上可接受的在体内可水解的酯基；
n是1-4的整数，优选1或3，更优选1；
X是O或S；
Y是(CH2)p(O)q，其中p是1、2或3，q是0或p是2或3以及q是1；以及
Z是O或化学键。
Ra代表性的例子包括氯、溴、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、羟甲基、羟乙基、甲硫基、甲亚磺酰基、氨乙基、二甲基氨甲基、乙酰氨乙基、2-(甲氧基乙酰氨基)乙基、甲磺酰基氨乙基、乙基羧基、甲磺酰氨乙基(metnanesulfonamidoethyl)、(甲氧基乙酰氨基)乙基和异丙基羧甲基。
Rb代表性的例子包括氢和甲基。
Ra和Rb与连接它们的嘧啶环碳原子一起形成稠合的苯并或杂芳基环的代表性的例子分别包括苯并(得到喹唑啉基环)、吡啶并和噻吩并。
优选的是Ra是甲基或乙基，Rb是氢或甲基，或Ra和Rb与连接它们的嘧啶环碳原子一起形成稠合的5-或6元碳环。更优选的是，Ra和Rb与连接它们的嘧啶环碳原子一起形成稠合的5元碳环。
Rc代表性的例子包括氢和甲基。优选的是，Rc是氢。
优选的是，X是S。
优选的是，Y是CH2。
优选的是，Z是化学键。
R2当为芳基时代表性的例子包括苯基和萘基。R2当为杂芳基时代表性的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、哒唑基(pyridazolyl)和吡嗪基。
优选的是，R2是芳基，任选被1、2、3或4个可以相同或不同的取代基取代，所述取代基选自C(1-6)烷基、C(1-6)烷氧基、C(1-6)烷硫基、羟基、卤素、CN、单-全氟C(1-4)烷基、单-全氟C(1-4)烷氧基芳基、和芳基C(1-4)烷基。更优选的是，R2是任选被卤素、优选的是1-3个氟原子取代的苯基，最优选的是4-氟。
优选的是，R2CH2X是4-氟苄硫基。
R3代表性的例子包括氢、甲基、2-(乙胺基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(乙胺基)-2-甲基丙基、2-(叔丁基氨基)乙基、1-哌啶子基乙基、1-乙基-哌啶-4-基。
优选的是，R3是被选自NR8R9的取代基取代了的C(1-3)烷基；或R3是Het-C(0-2)烷基，其中Het是包含N的5-7元杂环，其中N可以被C(1-6)烷基取代。更优选的是，R3是2-(二乙基氨基)乙基。
R4代表性的例子包括苯基、吡啶和嘧啶。优选的是，R4是苯基。
R5代表性的例子包括苯基或噻吩基，任选被卤素或三氟甲基取代，优选的是在4-位。优选的是，R5是被三氟甲基、优选在4-位取代的苯基。
优选的是，R4和R5一起形成4-(苯基)苯基、2-(苯基)嘧啶基或2-(苯基)吡啶取代基，其中较远的苯环可以任选被卤素或三氟甲基取代，优选在4-位。更优选的是，R4和R5一起形成4-(4-三氟甲基苯基)苯基部分。
将领会的是在式(I)化合物之内存在具有式(IA)的亚类化合物：
其中：
Ra、Rb、Rc、n、R2、R3、R4、R5和X如上文中所定义；和
具有式(IB)的另外的亚类化合物：
其中：
Ra、Rb、R2、R3、R4、R5和X如上文中所定义，尤其是：
Ra和Rb与连接它们的嘧啶环碳原子一起形成稠合的5元碳环；
R2CH2X是4-氟苄硫基；
R3是被NR8R9取代了的C(1-3)烷基；或
R3是Het-C(0-2)烷基，其中Het是含有N的5-7元杂环，其中N可以被C(1-6)烷基取代；
R4和R5形成4-(4-三氟甲基苯基)苯基部分；
R8和R9可以相同或不同，各自选自氢或C(1-6)烷基；和
X是S。
对于R12的药学上可接受的在体内可水解的酯基包括很容易在人体分解剩下母体酸或其盐的那些。药学上可接受的在体内可水解的酯基在本领域为大家所熟知，用于R12的这种例子在WO00/68208(SmithKline Beecham)中有描述。
将领会的是当Rc是C(1-3)烷基时，连接它的碳将是手性中心，因此可以形成非对映异构体。在没有另外手性中心的情况下，这些将是对映异构体。本发明包括所有这些非对映异构体和对映异构体，包括其混合物。
将领会的是，在一些情况下本发明的化合物可以包括碱性官能团例如氨基作为取代基。这种碱性官能团可以用来形成酸酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括由Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19所描述的那些。这种盐可以由无机和有机酸形成。其代表性的例子包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、二亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、牛磺胆酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
将领会的是，在一些情况下本发明的化合物可以包括羧基作为取代基。这种羧基可以用来形成盐，尤其是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括由Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19所描述的那些。优选的盐包括碱金属盐例如钠和钾盐。
这里使用的术语″烷基″和类似的术语例如″烷氧基″包括所有直链和支链的异构体。其代表性的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
这里使用的术语″芳基″除非另外定义，指的是在环体系中含有多达10个碳原子的单或二环的芳环体系，例如苯基或萘基。
这里使用的术语″杂芳基″指的是包含多达4个，优选1或2个各自选自氧、氮和硫的杂原子的单或二环的杂芳环体系。每个环可以具有4-7、优选5或6个环原子。二环的杂芳环体系可以包括碳环。
这里使用的术语″卤素″和″卤代″分别包括氟、氯、溴和碘以及氟代、氯代、溴代和碘代。
由于本发明的化合物、尤其是式(I)化合物可用于药物组合物，很清楚它们各自以基本上纯的形式提供，例如纯度至少50％，更合适纯度至少75％，优选纯度至少95％(％是基于wt/wt)。不纯的式(I)化合物制剂可以用于制备用于药物组合物的更纯的形式。尽管本发明的中间体化合物的纯度不那么苛刻，很容易理解的是对于式(I)化合物优选是基本上纯的形式。优选的是，只要有可能，本发明的化合物以结晶形式获得。
当使得本发明的一些化合物结晶或从有机溶剂中结晶或重结晶时，结晶溶剂可以存在于结晶的产物中。本发明范围内包括这样的溶剂化物。同样，本发明的一些化合物可以从含水的溶剂中结晶或重结晶。在此情况下可能形成水合水。本发明范围内包括化学计量的水合物以及含有可变量的可能通过处理例如冷冻干燥生成的水的化合物。此外，不同的结晶条件可以导致形成不同多晶形的结晶产物。本发明范围内包括式(I)化合物的所有的多晶型物。
本发明的化合物是与酶脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制剂，并且本身预计可用于治疗，尤其是急性冠状动脉疾病的一级和二级预防，例如由动脉粥样硬化引起的那些疾病，包括外周血管的动脉粥样硬化和脑血管的动脉粥样硬化。因此在另一方面本发明提供用于治疗的式(I)化合物。
式(I)化合物是由Lp-PLA2产生的溶血磷脂酰胆碱的抑制剂，因此也可以一般用于任何包含内皮机能不良的病症，例如动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、心绞痛和再灌注。此外，式(I)化合物可以一般用于任何包含与酶活性有关的脂类氧化的病症，例如除了例如动脉粥样硬化和糖尿病病症之外，其他病症例如局部缺血、类风湿性关节炎、中风、脑炎症性的病症例如阿尔茨海默氏病、心肌梗死、再灌注损伤、脓毒病、以及急性和慢性炎症。
另外的应用包括任何包含激活的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的病症，因为所有的这些细胞类型表达Lp-PLA2。这种病症的例子包括牛皮癣。
因此，在另一方面，本发明提供治疗与酶Lp-PLA2活性有关的疾病的方法，该方法包括用治疗有效量的酶抑制剂治疗需要治疗的病人。疾病状况可能与增加包含的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞有关；与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成有关；与Lp-PLA2活性有关的脂类氧化有关；或与内皮的机能不良有关。
本发明的化合物也可与抗高血脂、抗动脉粥样硬化、抗糖尿病、抗心绞痛、抗炎症或抗高血压的药剂或用于降低Lp(a)的药剂结合用于治疗上述疾病状况。上述药剂的例子包括胆固醇合成抑制剂例如statin、抗氧化剂例如普罗布考、胰岛素敏化物、钙通道拮抗剂和抗炎症的药物例如NSAIDs。用于降低Lp(a)的药剂的例子包括在W097/02037、WO98/28310、WO98/28311和WO98/28312(Symphar SA和SmithKline Beecham)中描述的氨基膦酸酯。
可预计的是本发明的化合物可以与胆固醇降低剂使用，例如与statin共同给药。statin是熟知的一类胆固醇降低剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)，包括atorvastatin、simvarstatin、pRavastatin、cerivastatin、fluvastatin、lovastatin和ZD4522(也被称为S-4522，Astra Zeneca)。按照医师的说明，两种药剂可以基本上同时或在不同的时间内给药。
发现相当少数(大约30％)胆固醇水平升高的病人不适用用statin治疗。在另外的用途中，本发明的化合物给不适用用statin治疗的病人给药。
另外优选的结合治疗是使用本发明的化合物和抗糖尿病的药剂或胰岛素敏化物，因为冠心病是糖尿病患者主要的死亡原因。在该类中，与本发明化合物使用的优选的化合物包括PPARr活化剂例如GI262570(GlaxoWellcome)和glitazone类化合物例如rosiglitazone(Avandia，SmithKlineBeecham)、troglitazone和pioglitazone。
优选的适应症包括急性冠状动脉疾病的一级和二级预防，例如由动脉粥样硬化引起的疾病，包括外周血管的动脉粥样硬化和脑血管的动脉粥样硬化；在预防再狭窄中的附属治疗，和延迟糖尿病/高血压的肾机能不全的发展。
在治疗的应用中，本发明的化合物通常以标准药物组合物给药。因此在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
合适的药物组合物包括适宜口服或肠胃外给药或作为栓剂的那些。当口服时有活性的式(I)化合物可以配制为液体例如糖浆、悬浮液或乳状液，片剂，胶囊剂和锭剂。液体制剂通常由化合物或药学上可接受的盐在合适的液体载体中的悬浮液或溶液组成，液体载体例如乙醇、甘油、非水溶剂例如聚乙二醇、油，或水，和含有悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂。片剂形式的组合物可以使用任何通常用于制备固体制剂的合适的药物载体制备。这样的载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。胶囊剂形式的组合物可以使用常规的胶囊化步骤制备。例如，含有活性成分的小药丸可以使用标准的载体制备然后装入硬胶囊；另外，分散体或悬浮液可以使用任何合适的药物载体例如含水的树胶、纤维素、硅酸盐或油类制备，然后将分散体或悬浮液装入软胶囊。典型的肠胃外的组合物由式(I)化合物在无菌含水的载体或非肠道可接受的油类例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液组成。另外，该溶液可以被冷冻干燥，然后正好在给药之前用合适的溶剂重新制成。典型的栓剂制剂包括当用这种方法给药时有活性的式(I)化合物，与粘合剂和/或润滑剂例如聚合的二醇、明胶或可可脂或其他低熔点的植物或合成蜡或脂肪。
优选的是该组合物是单位剂量形式例如片剂或胶囊剂。用于口服的每个剂量单位优选含有1-500毫克(用于肠胃外投药优选含有0.1-25毫克)式(I)化合物。对于成年病人每天的剂量方案可以是，例如口服的剂量为1毫克-1000毫克、优选1毫克-500毫克式(I)化合物，或者静脉内、皮下或肌肉内的剂量为0.1毫克-100毫克、优选0.1毫克-25毫克式(I)化合物，该化合物每天给药1-4次。该化合物适宜给药连续治疗一段时期，例如一星期或更长。
式(I)化合物可以通过将式(II)化合物：
Figure C0180652100131
其中X、n、Ra、Rb和R2如在上文中所定义，与式(III)化合物：
R5ZR4-YRcNHR3                    (III)
其中Rc、R3、R4、R5、Y和Z如在上文中所定义；在形成酰胺的条件下反应来制备。
形成酰胺的条件是本领域所熟知的，参见例如Comprehensive OrganicSynthesis 6，382-399，包括将式(II)的酸化合物和式(III)的胺化合物在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在室温下，在偶合剂存在下反应。优选的偶合剂包括用于肽化学中提出的那些，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(″EDC″)，优选在添加剂例如1-羟基苯并***或者邻-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(tetramethyluronium)六氟磷酸盐(″HATU″)存在下，优选在二异丙基乙胺存在下。
式(I)化合物也可以通过许多其它的方法来制备，例如：
(a)将式(IV)化合物：
Figure C0180652100132
其中X、Ra、Rb和R2如在上文中所定义，
与式(V)化合物：
R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1                (V)
其中n、R3、R4、R5、Rc、Y和Z如在上文中所定义，L1是离去基团例如卤素，例如溴、碘或者三氟甲磺酸基；
在碱例如仲或叔胺例如二异丙基乙胺存在下、在惰性溶剂例如二氯甲烷中反应；
(b)当X是S时，将式(VI)化合物：
其中n、Ra、Rb、Rc、R3、R4、R5、Y和Z如在上文中所定义，与式(VII)化合物：
R2-CH2-L1                         (VII)
其中R2和L1如在上文中所定义，
在碱例如仲或叔胺例如二异丙基乙胺存在下、在惰性溶剂例如二氯甲烷中反应；或
(c)当X是O时，将式(VIII)化合物：
Figure C0180652100142
其中n、Ra、Rb、Rc、R3、R4、R5、Y和Z如在上文中所定义，L2是离去基团例如卤素或烷硫基例如甲硫基，
与式(IX)化合物：
R2-CH2-OH                        (IX)
其中R2如在上文中所定义，
在碱例如4-二甲基氨基吡啶存在下、在惰性溶剂例如吡啶中反应。
可以领会的是最初制备的式(I)化合物可以通过官能团修饰，使用本领域技术人员熟知的方法转化为另一个式(I)化合物，例如通过与酰化剂例如乙酐反应将其中Ra是氨基烷基的式(I)化合物转化至其中Ra是烷羰基氨基烷基的式(I)化合物。
用于上述方法中的式(II)、(IV)、(VI)和(VIII)化合物可以通过在下面图解I中所述的方法来制备：
Figure C0180652100151
图解I
其中：
L3是C(1-6)烷基，例如甲基；
R15是C(1-6)烷基，例如乙基或叔丁基，以及
L1、L2、Ra、Rb、Rc、R2、R3、R4、R5、n、X、Y和Z如在上文中所定义。
参考图解I：
步骤(a)中形成酰胺的条件是本领域所熟知的。优选的是，式(II)的酸与式(III)的胺在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在室温下和在偶合剂例如邻-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和二异丙基乙胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，在1-羟基苯并***存在下反应。
步骤(b)中烷基化的条件包括在碱例如仲或叔胺例如二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中反应。
步骤(c)中的条件包括例如使用氢氧化钠水溶液在溶剂例如二噁烷中水解，或者，当R15是叔丁基时，用酸例如三氟乙酸在溶剂例如二氯甲烷中脱烷基化。
步骤(d)中的条件包括在形成硫醚的条件下。有利的是，反应在碱例如乙醇钠或碳酸钾存在下，优选在溶剂例如乙醇、二甲基甲酰胺或丙酮中进行，或者在仲或叔胺碱例如二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如二氯甲烷中进行。
在步骤(e)中，式(XVII)化合物与硫脲在乙醇钠(优选就地由钠和乙醇形成)存在下反应。
在步骤(f)中，式(XVIII)化合物与甲酸乙酯在碱例如氢化钠或者异丙醇钾存在下起反应。
在步骤(g)中，式(IV)化合物与式(V)化合物在碱例如仲或者叔胺例如二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中起反应。
在步骤(h)中，式(XIII)化合物与式(XIV)化合物在溶剂例如二甲基甲酰胺中反应形成中间体硫脲，然后将其用碱例如甲醇钠处理。
在步骤(i)中，式(XVI)化合物与金属硫氰酸盐例如硫氰酸钾在溶剂例如乙腈中反应。
在步骤(j)中，式(XVII)化合物与甲基化剂例如硫酸二甲酯在碱例如碳酸钾存在下反应，随后用常规的方法例如通过使用氢氧化钠碱水解将中间体酯水解得到相应的羧酸，然后例如通过用草酰氯处理可以转化为酰基氯。
在步骤(k)中，使用催化剂例如4-二甲基氨基吡啶，和在溶剂例如吡啶中。
在步骤(l)中，式(XIII)化合物与式(XV)化合物在溶剂例如二甲基甲酰胺中反应形成中间体硫脲，然后将其用碱例如甲醇钠处理。
在步骤(m)中，式(XX)化合物通过用N-卤代琥珀酰亚胺例如N-氯代琥珀酰亚胺或者N-溴代琥珀酰亚胺在溶剂例如四氯化碳中处理转化为式(XIX)化合物，其中Ra是卤素。
式(II)和(IV)化合物、尤其是其中Ra和Rb与连接它们的嘧啶环碳原子一起形成稠合的5元碳环的式(II)和(IV)化合物，是新的并且构成了本发明的另一方面。
现在将通过下列实施例描述本发明。
                          实施例
中间体和实施例的结构和纯度通过1H-NMR和(在几乎所有的情况下)质谱确定，即使下面未明确地指出。
中间体A1-4-(4-氯苯基)苯甲醛
(a)将4-甲酰基苯硼酸(2.50克，2当量)、4-氯碘苯(1.98克，1当量)、四(三苯基膦)合钯(O)(0.50克，0.05当量)、碳酸钠水溶液(18毫升，2M溶液，2当量)和二甲氧基乙烷(50毫升)的混合物在回流和在氩气下搅拌过夜，然后冷却并且用乙酸乙酯稀释。根据需要过滤混合物除去无机残余物，然后连续地用柠檬酸水溶液和盐水洗涤、干燥和蒸发。粗产物用色谱法(二氧化硅，5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化；蒸发产物馏份得到一白色固体(1.32克，72％)。
(b)将4-氯代苯硼酸(19.4克，1当量)、4-溴代苯甲醛(22.9克，1当量)、乙酸钯(II)(1.4克，0.05当量)、碳酸钠水溶液(30.3克，144毫升的溶液，2当量)和二甲氧基乙烷(500毫升)的混合物在回流和在氩气下搅拌2.5小时，然后蒸发至少量并且用二氯甲烷稀释。接着如上述(a)中所述继续进行处理得到相同的物质(25.2克，94％)。1H-NMR(CDCl3)δ10.05(1H，s)，7.96(2H，d)，7.73(2H，d)，7.57(2H，d)，7.46(2H，d)；MS(AP+)实测值(M+1)＝217，C13H9 35ClO计算值216。
中间体A2-N-甲基-4-(4-氯苯基)苄胺
将中间体A1(3.5克，1当量)、甲胺(32.3毫升2M的THF溶液，4当量)和无水硫酸镁(4.47克，2当量)的混合物在室温下搅拌16小时，然后过滤，用乙酸乙酯充分地洗涤固体，然后将合并的滤液蒸发得到白色固体(3.7克)。将该亚胺中间体悬浮在乙醇(100毫升)中，在冰中冷却然后分批加入硼氢化钠(0.61克，1当量)。移去冰浴，混合物在室温下搅拌45分钟然后在50℃下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，将水加入到残余物中，将产物萃取至二氯甲烷中。干燥然后蒸发溶剂得到白色固体(3.56克)。1H-NMR(CDCl3)δ7.51(4H，d)，7.40(4H，d)，3.79(2H，s)，2.48(3H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝232，C14H14 35ClN计算值231。
中间体A3-N-(2-二乙氨乙基)-4-(4-氯苯基)苄胺
将中间体A1(55.0克)、N，N-二乙基乙二胺(35.6毫升)、4A分子筛(37充)和二氯甲烷(1100毫升)的混合物在室温下、在氩气下反应16小时，不定期的搅拌。滤出固体然后用二氯甲烷洗涤，将合并的滤液蒸发至黄色泡沫(72.4克)。如中间体A2中所描述的，该中间体亚胺在乙醇(850毫升)中用硼氢化钠(8.7克)还原，生成黄色油状的标题化合物(72.7克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.70(2H，t)，2.22(6H，s)，2.33(2H，t)，2.69(2H，br.m)，3.83(2H，s)，7.37-7.43(4H，m)，7.52-7.56(4H，m)。
中间体A4-5-羟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶
将含有中间体A20(4.63克)的干燥二氯甲烷(100毫升)的溶液在氩气下冷却至-78℃，然后用20分钟滴加DIBAL-H(26.7毫升，1.5M的甲苯溶液)。在-78℃下连续搅拌40分钟，然后用15分钟滴加2M盐酸(52毫升)。使得该溶液缓慢地加热至室温，然后分离有机层，用水洗涤，干燥然后蒸发。色谱分离(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)得到白色固体的产物(3.03克，75％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.85(1H，t)，4.81(2H，d)，7.75(2H，m)，7.83(1H，dd)，8.11(1H，d)，8.72(1H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝254，C13H10F3NO计算值253。
中间体A5-5-甲酰基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶
将活化了的二氧化锰(3.19克)加入到含有中间体A4(0.75克)的二氯甲烷(50毫升)的溶液然后在室温下搅拌16小时。滤出固体然后将滤液蒸发至浅黄色固体(0.57克)。1H-NMR(CDCl3)δ7.7(2H，d)，7.96(1H，d)，8.21(2H，d)，8.27(1H，dd)，9.17(1H，d)，10.19(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝252，C13H8F3NO计算值251。
中间体A6-2-(4-氯苯基)-4-氧代嘧啶-5-羧酸乙基酯
Figure C0180652100192
将21％w/v乙醇钠(11.12毫升，2当量)的的乙醇溶液滴加至乙氧基丙二酸二乙基酯(3.03毫升，1当量)和4-氯代苄脒盐酸盐(4.23克，1当量)在乙醇(30毫升)中的悬浮液，然后将混合物加热至回流4小时。冷却之后，在真空中除去溶剂然后用***研制残余物。滤出固体，然后再悬浮在水中，酸化至pH2。滤出产物，用水洗涤然后干燥；产量2.94克。1H-NMR(d6-DMSO)1.29(3H，t)，4.26(2H，q)，7.65(2H，m)，8.18(2H，m)，8.65(1H，s)；MS(APCI-)实测值(M-1)＝277/279；C13H11ClN2O3计算值278/280。
中间体A7-2-(4-氯苯基)-4-氯代嘧啶-5-羧酸乙基酯
Figure C0180652100193
将草酰氯(0.31毫升，2当量)加入到用冰冷却的中间体A6(0.49克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，然后搅拌混合物3小时，加温至室温。蒸发挥发性组分得到白色固体产物(2.94克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t)，4.48(2H，q)，7.50(2H，m)，8.45(2H，m)，9.17(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝297；C13H10C12N2O2计算值296。
中间体A8-2-(4-氯苯基)嘧啶-5-羧酸乙基酯
将中间体A7(6.8克，1当量)、锌粉(1.79克，1.2当量)、乙酸(1.57毫升，1.2当量)和THF(100毫升)的混合物在60℃、氩气下搅拌18小时，然后加入另外部分的乙酸(1毫升)和锌(1.0克)，使得该反应再继续24小时。在真空中除去溶剂，在二氯甲烷和甲醇的混合物中处理该残余物，通过过滤除去不溶的锌粉。蒸发溶剂之后，产物从乙醇中结晶；产量2.02克。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t)，4.46(2H，q)，7.48(2H，m)，8.48(2H，m)，9.30(2H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝263；C13H11ClN2O2计算值262。
中间体A9-5-羟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶
在1大气压下将中间体A41(0.96克)用10％钯/炭(96毫克)在三乙胺(2毫升)和乙醇(20毫升)的混合物中氢化90分钟。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，在乙酸乙酯中处理残余物，用氯化铵水溶液和碳酸氢纳水溶液连续洗涤。干燥然后蒸发得到标题化合物(0.77克)。1H-NMR(CDCl3)δ4.82(2H，s)，7.75(2H，m)8.57(2H，m)，8.85(2H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝255；C12H9F3N2O计算值254。
中间体A10-3-(4-三氟甲基苯氧基)苯甲醇
Figure C0180652100202
将4-氯代三氟甲苯(27.1克，1.5当量)、3-羟基苯甲醇(12.4克，1当量)、氯化亚铜(I)(0.2克，0.02当量)、碳酸钾(8.3克，0.6当量)、8-羟基喹啉(0.29克，0.02当量)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(50毫升)的混合物在150℃、氩气下搅拌3天。冷却之后，将残余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥并且蒸发，随后色谱分离(二氧化硅，二氯甲烷)得到标题化合物，为淡色的液体(11.3克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.88(1H，t)，4.69(2H，d)，6.97(1H，m)，7.04(3H，m)，7.17(1H，m)，7.36(1H，m)，7.57(2H，m)；MS(APCI-)实测值(M-1)＝267；C14H11F3O2计算值268。
中间体A11-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯甲醛
将4-(三氟甲基)苯酚(4.86克，1当量)、4-氟代苯甲醛(3.22毫升，1当量)、碳酸钾(4.15克，1当量)和二甲基甲酰胺(60毫升)的混合物在150℃、氩气下搅拌3小时，然后倒入冰/水中。滤出沉淀，用水洗涤，然后用热的乙醇萃取。过滤除去不溶的固体，蒸发滤液然后用硅胶色谱法纯化。1H-NMR(CDCl3)δ7.14(4H，m)，7.66(2H，m)，7.90(2H，m)，9.97(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝267；C14H9F3O2计算值266。
中间体A12-(2-羟乙基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
在1小时期间内、在0℃下将焦碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(15.5克，1当量)加入至2-(乙氨基)乙醇(7.5g，1当量)的二氯甲烷(30毫升)溶液中。在室温下搅拌16小时之后，蒸发溶剂然后蒸馏残余物(115℃，0.6毫米汞柱)获得标题化合物，为无色油(13.42克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t)，1.47(9H，s)，3.27(2H，q)，3.38(2H，t)，3.75(2H，t)。
中间体A13-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
将偶氮二甲酸二乙基酯(12.35克，1当量)滴加至中间体A12(13.42克，1当量)、邻苯二甲酰亚胺(10.43克，1当量)和三苯基膦(18.6克，1当量)在THF(200毫升)中的混合物中，该混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂然后加入二***。将溶液冷却至0℃，过滤除去不溶的产物。蒸发溶剂，将残余物加到柱(二氧化硅，9∶1己烷/乙酸乙酯)中获得标题化合物，为无色油(17克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，m)，1.29(9H，s)，3.26(2H，m)，3.48(2H，m)，3.84(2H，t)，7.71(2H，m)，7.85(2H，m)。
中间体A14-(2-氨乙基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0180652100213
将肼一水合物(5.2毫升，2当量)加入到中间体A13(17克，1当量)的乙醇(300毫升)溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时。滤出得到的固体然后蒸发溶剂。将残余物在二***和氢氧化钠(1M，150毫升)之间分配，干燥有机相(K2CO3)，除去溶剂获得标题化合物，为黄色油(9.05克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t)，1.45(9H，s)，2.65(2H，q)，2.73(2H，t)，3.23(2H，m)。
中间体A15-3-(4-三氟甲基-联苯-4-基)丙-1-醇
在0℃下将含有硼烷的四氢呋喃(1.0M，44.5毫升，2.5当量)滴加至含有中间体A23(5.23克，1当量)的四氢呋喃(65毫升)的溶液中。使得该溶液加热至室温，连续搅拌16小时。通过加入水停止反应，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用碳酸氢纳水溶液洗涤，干燥(MgSO4)然后蒸发溶剂获得残余物，将残余物加到柱(二氧化硅，二氯甲烷)中获得标题化合物，为无色固体(4.31克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.76(2H，m)，2.67(2H，t)，3.45(2H，m)，7.32(2H，d)，7.64(2H，d)，7.78(2H，d)，7.86(2H，d)。
中间体A16-3-(4-三氟甲基-联苯-4-基)丙醛
将二甲基亚砜(2.36毫升，2.4当量)滴加至-55℃含有草酰氯(1.46毫升，1.1当量)的二氯甲烷(34毫升)的溶液中，该溶液搅拌2分钟。将含有中间体A15(4.28克，1当量)的二氯甲烷(40毫升)溶液缓慢地加入至-55℃的所述溶液中，在加入三乙胺(9.7毫升，5当量)之前该溶液再搅拌10分钟。再搅拌5分钟之后，使得该反应混合物加温至室温然后用水稀释。分离有机相，干燥(MgSO4)然后除去溶剂获得标题化合物(3.48克)。1H-NMR(CDCl3)δ2.83(2H，m)，3.02(2H，t)，7.29(2H，d)，7.51(2H，d)，7.67(4H，s)，9.85(1H，s)。MS(APCI+)实测值(M+1)＝279；C16H13F3O计算值278。
中间体A17-C-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)甲胺
Figure C0180652100223
在室温并且搅拌下，将中间体A130(31克，1当量)的四氢呋喃(300毫升)溶液滴加至氢化铝锂的溶液(在四氢呋喃中1.0M，188毫升，1.5当量)。反应混合物搅拌8小时，随后加入氯化铵(200毫升)然后加入水(200毫升)。得到的混合物通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)有机相，除去溶剂获得标题化合物(26.7克)。1H-NMR(DMSO)δ3.89(2H，s)，7.52(2H，d)，7.73(2H，d)，7.82(2H，d)，7.98(2H，d)。
中间体A18-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-(4′-三氟甲基苯基)苄胺
Figure C0180652100231
在室温下用三乙酸基硼氢化钠(11克，1.4当量)和乙酸(2.23克，1.05当量)处理含有中间体A17(9.3克，1当量)和1-乙基-4-哌啶酮(5.0毫升，1.05当量)的1，2-二氯乙烷(135毫升)溶液，该混合物搅拌24小时。通过加入氢氧化钠(2M，125毫升)使反应停止然后用二***萃取。干燥(MgSO4)有机相，蒸发溶剂获得残余物，其用己烷研制获得标题化合物，为灰白色固体(8.2克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.48(3H，m)，2.01(4H，m)，2.38(2H，q)，2.55(1H，m)，2.92(2H，m)，3.88(2H，s)，7.43(2H，d)，7.59(2H，d)，7.68(4H，s)。
中间体A120-(2-氨基-2-甲基丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
将含有焦碳酸二叔丁基酯(6.58克，1当量)的四氢呋喃(100毫升)滴加至0℃下1，2-二氨基-2-甲基丙烷(8.86克，3.3当量)的四氢呋喃(100毫升)溶液中。然后在室温下搅拌该溶液16小时。蒸发溶剂，将残余物在氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。干燥(K2CO3)有机相，蒸发溶剂获得标题化合物，为无色固体(5.45克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(6H，s)，1.45(9H，s)，3.00(2H，d)。MS(APCI+)实测值(M+1)＝189；C9H20N2O2计算值188。
中间体A121-(2-乙氨基-2-甲基丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0180652100233
在室温下搅拌含有中间体A120(5.45克，1当量)、碘乙烷(2.32毫升，1当量)和碳酸钾(4克，1当量)和二甲基甲酰胺(80毫升)的混合物16小时。蒸发溶剂，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。干燥(K2CO3)有机层，蒸发溶剂，将残余物加到柱(二氧化硅，10∶1二氯甲烷/甲醇)中获得标题化合物，为浅棕色油(3.89克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(6H，s)，1.08(3H，t)，1.45(9H，s)，2.54(2H，q)，3.03(2H，m)。MS(APCI+)实测值(M+1)＝217；C11H24N2O2计算值216。
中间体A122-N2-乙基-2-甲基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐
将氯化氢(在二噁烷中4M，70毫升)加入到含有中间体A121(3.89克)的二噁烷(100毫升)溶液中，得到的悬浮液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物悬浮在二***中，滤出并且收集得到的固体，获得标题化合物，为无色固体(2.99克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.26(3H，t)，1.39(6H，s)，2.97(2H，q)，3.19(2H，s)。MS(APCI+)实测值(M+1)＝117；C6H16N2计算值116。
中间体A123-2-(2-叔丁基氨乙基)邻苯二甲酰亚胺
Figure C0180652100241
将含有2-溴甲烷邻苯二甲酰亚胺(20克，2当量)、叔丁胺(41毫升，1当量)和碳酸钾(10.86克，2当量)和二甲基甲酰胺(200毫升)混合物加热至50℃48小时。蒸发溶剂，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。干燥(K2CO3)有机相，除去溶剂获得标题化合物，为橙黄色固体(18.93克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，2.85(2H，t)，3.77(2H，t)，7.72(2H，m)，7.85(2H，m)。
中间体A124-N-叔丁基乙烷-1，2-二胺
将含有中间体A123(4克，1当量)和水合肼(1.58毫升，2当量)的甲基化酒精(100毫升)加热至回流16小时。滤出固体，溶液直接用于下一步。
下列中间体通过制备中间体A1的方法制得：
 编号                  母体               名称
 A20  6-氯代烟酸甲酯，4-三氟甲基苯硼酸   6-(4-三氟甲基苯基)烟酸甲酯
 A21  4-溴代苯甲醛，4-三氟甲基苯硼酸   4-(4-三氟甲基苯基)苯甲醛
 A22  4-溴苯乙酮，4-氯代苯硼酸   4-乙酰基-4′-氯代联苯
 A23  4-(三氟甲基)溴苯4-(2-羧乙基)苯硼酸   3-(4-三氟甲基-联苯-4-基)丙酸
 A24  2-(4-溴代苯氧基)乙醇4-三氟甲基苯硼酸   2-(4-三氟甲基-联苯氧基)乙醇
 A130  4-溴代苄腈4-三氟甲基苯硼酸   4′-三氟甲基-联苯-4-腈
下列中间体通过制备中间体A2的方法制得：
Figure C0180652100243
下列中间体通过制备中间体A3的方法制得：
下列中间体通过制备中间体A4的方法制得：
 编号     母体                  名称
 A40   中间体A8  5-羟甲基-2-(4-氯苯基)嘧啶
 A41   中间体A53  4-氯-5-羟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶
下列中间体通过制备中间体A5的方法制得：
 编号        母体               名称
 A50     中间体A40  5-甲酰基-2-(4-氯苯基)嘧啶
 A51     中间体A9  5-甲酰基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶
 A54     中间体A10  3-(4-三氟甲基苯氧基)苯甲醛
下列中间体通过制备中间体A6的方法制得：
 编号            母体                      名称
 A52   乙氧基丙二酸二乙酯，4-苄脒三氟甲基苄脒HCl   2-(4-三氟甲基苯基)-4-氧代嘧啶-5-羧酸乙酯
下列中间体通过制备中间体A7的方法制得：
 编号       母体                      名称
 A53    中间体A52   2-(4-三氟甲基苯基)-4-氯代嘧啶-5-羧酸乙酯
下列中间体通过制备中间体A16的方法制得：
 编号       母体                  名称
 A55   中间体A24     (4-三氟甲基联苯基-4-基氧)乙醛
下列中间体通过制备中间体A18的方法制得，使用中间体A17和适当取代的1-烷基-4-哌啶酮：
 编号                            名称
 A60  N-(1-甲基哌啶-4-基)-(4′-三氟甲基苯基)苄胺
 A61  N-(1-异丙基哌啶-4-基)-(4′-三氟甲基苯基)苄胺
 A62  N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-(4′-三氟甲基苯基)苄胺
下列化合物市场上可买到：
中间体B1，2-硫尿嘧啶；中间体B2，5-甲基-2-硫尿嘧啶；中间体B3，5-乙基-2-硫尿嘧啶；中间体B4，5-丙基2-硫尿嘧啶；中间体B5，5，6-二甲基2-硫尿嘧啶；
下列化合物可通过文献方法获得：
中间体B6，5-乙酯基-2-硫尿嘧啶(J.Amer.Chem.Soc.794，64(1942))；
中间体B7，5，6-三亚甲基-2-硫尿嘧啶(J.Amer.Chem.Soc.3108，81(1959))；
中间体B8，5，6-四亚甲基-2-硫尿嘧啶(J.Org.Chem.133，18(1953))；
中间体B9，5-甲氧基-2-硫尿嘧啶(J-Chem.Soc.4590(1960))。
中间体B10-5-(2-羟乙基)-2-硫尿嘧啶
在搅拌下将含有甲酸乙酯(33.1毫升，2.1当量)和γ-丁内酯(15毫升，1当量)的***(400毫升)溶液滴加至叔-丁醇钾(52.5克，2.4当量)的四氢呋喃(400毫升)溶液中。使得混合物加温至室温，搅拌过夜。在真空中除去溶剂，加入2-丙醇(600毫升)和硫脲(29.7克，2当量)，混合物加热至回流5小时。冷却至室温之后，滤出沉淀，溶于水(500毫升)中，用***洗涤两次。水溶液用乙酸酸化至pH5.5，滤出得到的沉淀，用水充分地洗涤，然后在真空中干燥；产量23.85克。1H-NMR(d6-DMSO)δ2.36(2H，t)，3.47(2H，m)，4.57(1H，m)，7.24(1H，s)，12.2 & 12.4(each 1H，brs)；MS(APCI-)实测值(M-H)＝171；C6H8N2O2S计算值172。
中间体B111-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)乙酸乙基酯
在室温下将二甲基甲酰胺(30毫升)中的靛红酸酐(10克，1当量)滴加至氢化钠(2.45克，在矿物油中60％，1当量)的二甲基甲酰胺(70毫升)中的悬浮液中。在加入溴乙酸乙酯(6.8毫升，1当量)之前搅拌反应混合物1小时，然后将得到的混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物悬浮在水中，收集固体。通过从乙酸乙酯中结晶获得标题化合物(10.5克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，4.27(2H，q)，4.82(2H，s)，6.96(1H，d)，7.33(1H，t)，7.74(1H，dt)，8.19(1H，dd)。
中间体B112-(4-氧代-2-硫基-3，4-二氢-2H-喹唑啉-1-基)乙酸乙基酯
将含有中间体B111(2.64克，1当量)和硫脲(2.42克，4当量)的1-甲基-2-吡咯烷酮(40毫升)加热至180℃2小时。冷却之后混合物用水处理，通过过滤收集得到的固体。将该固体加到柱(二氧化硅，2％甲醇/二氯甲烷)中获得标题化合物，为无色固体(0.169克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，4.21(2H，q)，5.53(2H，brs)，7.46(1H，t)，7.53(1H，d)，7.81(1H，dt)，8.07(1H，dd)。
中间体B113-3-[3-(1-苯基甲酰基)硫脲基]噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure C0180652100283
将含有3-氨基-2-噻吩羧酸甲基酯(30克，1当量)和苯甲酰基异硫氰酸酯(46毫升，1.8当量)的丙酮(250毫升)加热至65℃30分钟。冷却之后浓缩溶液，滤出得到的固体然后干燥(40.54克)。1H-NMR(CDCl3)δ3.98(3H，s)，7.54(4H，m)，7.94(2H，m)，8.81(1H，d)，9.15(1H，brs)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝321；C14H12N2O3S2计算值320。
中间体B114-2-硫基-2，3-二氢-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
将氢氧化钾(13.83克，2当量)溶于乙醇(1000毫升)中，然后在搅拌下倒入中间体B113(40.54克，1当量)中。混合物加热至回流1小时，冷却之后通过过滤获得标题化合物(17.32克)。1H-NMR(CDCl3)δ6.87(1H，d)，7.77(1H，d)，10.46(2H，brs)；MS(APCI-)实测值(M-1)＝183；C6H4N2OS2计算值184。
下列中间体通过制备中间体B10的方法制备
    编号     母体     名称
    B11     琥珀酸一乙酯     5-羧甲基-2-硫尿嘧啶
    B12     乙氧基乙酸乙酯     5-乙氧基-2-硫尿嘧啶
    B13     (甲硫基)乙酸乙酯     5-甲硫基-2-硫尿嘧啶
中间体B20-2-(4-氟苄硫基)-5-甲基嘧啶-4-酮
将中间体B2(9.45克，1当量)、4-氟苄基氯(7.96毫升，1当量)、碳酸钾(18.4克，2当量)和二甲基甲酰胺(100毫升)的混合物在90℃、氩气下搅拌16小时。在真空中除去DMF，加入水，将产物萃取至乙酸乙酯中。干燥有机层然后蒸发，将残余物用石油醚研制获得标题化合物，为白色固体(8.76克)。1H-NMR(CDCl3)δ2.02(3H，s)，4.38(2H，s)，6.97(2H，m)，7.35(2H，m)，7.74(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝251；C12H11FN2OS计算值250。
下列中间体通过制备中间体B20的方法制备：
  编号     母体  名称
  B21     中间体B1  2-(4-氟苄硫基)嘧啶-4-酮
  B22     中间体B3  2-(4-氟苄硫基)-5-乙基嘧啶-4-酮
  B23     中间体B4  2-(4-氟苄硫基)-5-丙基嘧啶-4-酮
  B24     中间体B6  2-(4-氟苄硫基)-5-乙氧基羰基嘧啶-4-酮
  B25     中间体B10  2-(4-氟苄硫基)-5-(2-羟乙基)嘧啶-4-酮
  B26     中间体B5  2-(4-氟苄硫基)-5，6-二甲基嘧啶-4-酮
  B27     中间体B7  2-(4-氟苄硫基)-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮
  B28     中间体B8  2-(4-氟苄硫基)-5，6-四亚甲基嘧啶-4-酮
  B29     中间体B9  2-(4-氟苄硫基)-5-甲氧基嘧啶-4-酮
  B30     中间体B12  2-(4-氟苄硫基)-5-乙氧基嘧啶-4-酮
  B31     中间体B13  2-(4-氟苄硫基)-5-甲硫基嘧啶-4-酮
  B132     中间体B114  2-(4-氟苄硫基)-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
下列中间体通过中间体B20的方法和适当的苄基氯制备。
  编号   母体   名称
  B133   中间体B72，3-二氟代苄基氯   2-(2，3-二氟代苄硫基)-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮
  B134   中间体B73，4-二氟代苄基氯   2-(3，4-二氟代苄硫基)-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮
  B135   中间体B72，3，4-三氟代苄基氯   2-(2，3，4-三氟代苄硫基)-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮
  B136   中间体B72-氟苄基氯   2-(2-氟苄硫基)-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮
中间体B37-2-(4-氟苄硫基)-5-羟甲基嘧啶-4-酮
在氩气和搅拌下将硼烷-四氢呋喃复合物(143毫升，2.2当量，在THF中1.0M)滴加至冰冷却的含有中间体B24(20克，1当量)的无水THF(700毫升)的溶液中。在0℃下再过30分钟之后，使得混合物加温至室温，继续搅拌过夜。蒸发溶剂，在搅拌下加入50％乙酸水溶液(500毫升)，将混合物蒸干。残余物用热水(500毫升)浸渍5分钟，然后滤出固体。用二氯甲烷萃取该固体和滤液，合并有机萃取液，用色谱法(二氧化硅，在二氯甲烷中2-8％甲醇)纯化。蒸发产物馏份至白色固体(6.14克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ4.25(2H，S)，4.39(2H，S)，7.14(2H，t)，7.45(2H，m)，7.82(1H，brs)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝267；C12H11FN2O2S计算值266。
中间体B38-2-(4-氟苄硫基)-5-异丙氧基羰基甲基嘧啶-4-酮
将中间体B11(2.60克，1当量)、4-氟苄基溴(1.74毫升，1当量)和2-丙醇(50毫升)的混合物在回流下搅拌3小时，然后在真空中浓缩至淤浆，用***稀释。滤出固体，用***洗涤然后干燥；收量2.87克。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.17(6H，d)，3.31(2H，s)，4.40(2H，s)，4.89(1H，m)，7.14(2H，t)，7.45(2H，m)，7.84(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝325；C15H17FN2O3S计算值324。
中间体B40-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-甲基-嘧啶-4-酮
在室温和氩气下将中间体B20(6.30克，1当量)、碘醋酸叔丁基酯(6.1克，1当量)、二异丙基-乙胺(5.27毫升，1.2当量)和二氯甲烷(100毫升)的混合物搅拌16小时，然后用氯化铵水溶液和碳酸氢纳水溶液洗涤该溶液，干燥然后蒸发。色谱法分离(二氧化硅，乙酸乙酯+0.5％v/v氨水)随后从乙酸乙酯中结晶得到标题化合物，为白色固体(3.36克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.01(3H，d)，4.36(2H，s)，4.51(2H，s)，6.98(3H，m)，7.36(2H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝365；C18H21FN2O3S计算值364。
下列中间体通过制备中间体B40的方法制备：
编号 母体  名称
B41 中间体B21  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)嘧啶-4-酮
B42 中间体B22  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-乙基嘧啶-4-酮
B43 中间体B23  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-丙基嘧啶-4-酮
B44 中间体B24  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟代苄硫基)-5-乙氧羰基-嘧啶-4-酮
B45 中间体B38  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-异丙氧羰基甲基嘧啶-4-酮
B46 中间体B37  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-羟甲基嘧啶-4-酮
B47 中间体B25  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-(2-羟乙基)嘧啶-4-酮
B48 中间体B26  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5，6-二甲基嘧啶-4-酮
B49 中间体B27  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮
B50 中间体B28  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5，6-四亚甲基嘧啶-4-酮
B51 中间体B29  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-甲氧基嘧啶-4-酮
B52 中间体B30  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-乙氧基嘧啶-4-酮
B53 中间体B31  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-甲硫基嘧啶-4-酮
B154 中间体B133  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(2，3-二氟代苄硫基)-5，6-四亚甲基嘧啶-4-酮
B155 中间体B134  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(3，4-二氟代苄硫基)-5，6-四亚甲基嘧啶-4-酮
B156 中间体B135  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(2，3，4-三氟代苄硫基)-5，6-四亚甲基嘧啶-4-酮
B157 中间体B136  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(2-氟苄硫基)-5，6-四亚甲基嘧啶-4-酮
B158 中间体B132  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-4-氧代-4H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-1-酮
下列中间体通过制备中间体B20的方法制备：
编号   母体  名称
B159   B112  [2-(4-氟苄硫基)-4-氧代-4H-喹唑啉-1-基]乙酸乙酯
中间体B56-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-氯-嘧啶-4-酮
在回流和氩气下将中间体B41(7.45克，1当量)、N-氯代琥珀酰亚胺(2.84克，1当量)和四氯化碳(150毫升)的混合物搅拌2小时，然后蒸发该溶液。色谱分离(二氧化硅，乙酸乙酯)随后用***研制得到标题化合物，为白色固体(4.45克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，4.40(2H，s)，4.50(2H，s)，6.99(2H，m)，7.35(2H，m)，7.40(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝385/387；C17H18ClFN2O3S计算值384/386。
中间体B57-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-溴-嘧啶-4-酮
按照中间体B56那样制备，但是使用N-溴代琥珀酰亚胺代替N-氯代琥珀酰亚胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，4.40(2H，s)，4.49(2H，s)，6.99(2H，m)，7.35(2H，m)，7.53(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝429/431；C17H18BrFN2O3S计算值428/430。
中间体B58-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-甲亚磺酰基嘧啶-4-酮
将间-氯代过苯甲酸(0.93克)加入到冰冷却的中间体B53(1.50克)在二氯甲烷(20毫升)中的淤浆。使得得到的溶液加温至室温，搅拌30分钟，然后用碳酸氢纳水溶液洗涤。色谱分离(二氧化硅，在乙酸乙酯中3-8％甲醇)得到标题化合物，为白色固体(1.15克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.94(3H，s)，4.51(4H，m)，7.01(2H，m)，7.37(2H，m)，7.60(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝413；C18H21FN2O4S2计算值412。
中间体B60-1-(羧甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-甲基嘧啶-4-酮
在氩气下将中间体B40(3.88克)加入到含有三氟乙酸(10毫升)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂然后用***研制得到标题化合物，为白色固体(3.04克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.81(3H，d)，4.42(2H，s)，4.66(2H，s)，7.14(2H，m)，7.47(2H，m)，7.63(1H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝309；C14H13FN2O3S计算值308。
下列中间体通过制备中间体B60的方法制备：
Figure C0180652100341
中间体B80-1-(N-甲基-N-(4-(4-氯苯基)苄基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-(2-叠氮乙基)嘧啶-4-酮
Figure C0180652100352
将实施例39(1.88克，1当量)、甲磺酸酐(0.713克，1.2当量)、三乙胺(0.665毫升)和二氯甲烷(20毫升)的混合物在0℃下搅拌4小时。用水洗涤该溶液，干燥然后蒸发至淡色的泡沫(2.4克)。将该泡沫溶于二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入叠氮化钠(0.266克，1.2当量)，在氩气、室温下将该混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物在水和二氯甲烷之间分配，干燥有机层然后蒸发。色谱分离(二氧化硅，乙酸乙酯)得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ2.66(2H，m)，2.88(3H，s)，3.60(2H，m)，4.46-4.64(6H，m)，6.84-7.50(12H，m)，8.02(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝577/579；C29H26ClFN6O2S计算值576/578。
下列化合物通过制备化合物B80的方法制备
编号 母体 名称
B81 实施例42 1-(N-(2-(二乙氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苄基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-(2-叠氮乙基)嘧啶-4-酮
实施例1-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苄基)氨基-羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮酒石酸氢盐
Figure C0180652100361
在室温下将中间体A30(0.403克，1当量)、中间体B62(0.371克，1当量)、HATU(0.426克，1.2当量)、二异丙基乙胺(0.482毫升，2.4当量)和二氯甲烷(15毫升)的混合物在室温下搅拌过夜，然后用氯化铵水溶液和碳酸氢纳水溶液洗涤。干燥有机层然后蒸发，产物用色谱法纯化(二氧化硅，在二氯甲烷中5％甲醇)。蒸发产物馏份至白色泡沫(0.627克)。将该游离碱(0.612克)溶于甲醇(10毫升)中，加入酒石酸(0.14克)，该混合物搅拌5分钟然后蒸发。用***研制得到酒石酸氢盐，为白色固体(0.622克)。1H-NMR(d6-DMSO，约1∶1旋转异构体混合物)δ0.96(3H，m)，1.07(6H，m)，2.27(2H，m)，2.59(2H，m)，2.84(2H，m)，3.37/3.50(4H，m)，4.26(2H，s)，4.39/4.43(2H，2xs)，4，64/4.72(2H，2xs)，4，94/5.09(2H，2xs)，7.11/7.14(2H，2xm)，7.36-7.49(5H，m)，7.63/7.72(2H，2xd)，7.84(4H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝655；C35H38F4N4O2S计算值654
实施例2-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮酒石酸氢盐
Figure C0180652100371
通过实施例1的方法由中间体A31和B62制备。1H-NMR(d6-DMSO，约2∶1旋转异构体混合物)δ0.93(6H，m)，1.08(3H，m)，2.27(2H，m)，2.66(4H，m)，3.39/3.45(4H，m)，4.21(2H，s)，4.39/4.42(2H，2xs)，4,66/4.77(2H，2xs)，4,97/5.10(2H，2xs)，7.09/7.12(2H，2xt)，7.42/7.49(2H，2xt)，7.79/7.86(1H，2xdd)，7.87(2H，d)，7.97/8.06(1H，2xdd)，8.28(2H，d)，8.62/8.71(2H，2xs)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝656；C34H37F4N5O2S计算值655。
实施例3(a)-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苄基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮
将中间体B69(87.1克，0.26摩尔)悬浮在二氯甲烷(2.9升)中。加入1-羟基苯并***水合物(35.2克，0.26摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(99.7克，0.52摩尔)，悬浮液搅拌45分钟，在此期间得到完全的溶液。中间体A30(91.2克，0.26摩尔)以在二氯甲烷(100毫升)中的溶液用5分钟加入，该溶液搅拌4小时。加入饱和的氯化铵溶液∶水混合物(1∶1，1升)，该溶液搅拌10分钟。分离有机相，用饱和的氯化铵∶水混合物(1∶1，1升)萃取，萃取液pH为6。分离有机相，然后用含有乙酸(10毫升)的水(1升)萃取，萃取液pH为5。分离二氯甲烷层然后用饱和的碳酸钠溶液∶水∶饱和的盐水混合物(1∶3∶0.2，1升)萃取，pH为10.5，然后用饱和的盐水∶水混合物(1∶1，1升)萃取。在脱色炭(35克)存在下用无水硫酸钠干燥该褐色溶液，过滤然后在真空中除去溶剂得到深棕色泡沫。将该泡沫溶于乙酸异丙酯(100毫升)中，在真空中除去溶剂。将深棕色粘的残余物溶于沸腾的乙酸异丙酯(500毫升)中，冷却至室温，加入晶种然后搅拌过夜。滤出生成的浅色膏状固体，用乙酸异丙酯(100毫升)洗涤。固体在烧结中吸干1小时，然后从乙酸异丙酯(400毫升)中重结晶。搅拌过夜之后，滤出形成的固体，用乙酸异丙酯(80毫升)洗涤然后在真空中干燥得到标题化合物，110克，63.5％收率。1H-NMR(CDCl3)，约1.9∶1旋转异构体混合物)δ0.99(6H，t)，2.10(2H，m)，2.50(4H，q)，2.58/2.62(2H，2xt)，2.70/2.82(2H，2xt)，2.86(2H，t)，3.28/3.58(2H，2xt)，4.45/4.52(2H，2xs)，4.68/4.70(2H，2xs)，4.93(2H，s)，6.95(2H，m)，7.31(2H，d)，7.31/7.37(2H，2xm)，7.48/7.52(2H，d)，7.65(2H，m)，7.72(2H，m)；MS(APCI)(M+H)+667；熔点125℃(通过DSC-不对称吸热)。
实施例3(b)-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苄基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮酒石酸氢盐
通过实施例1的方法由中间体A30和B69制备。1H-NMR(d6-DMSO，约1∶1旋转异构体混合物)δ0.92/0.99(6H，2xt)，1.99(2H，m)，2.54(6H，m)，2.68/2.74(4H，m)，3.36(2H，m)，4.21(2H，s)，4.37/4.44(2H，2xs)，4,63/4.74(2H，2xs)，4,89/5.13(2H，2xs)，7.08/7.14(2H，2xm)，7.36-7.50(4H，m)，7.64/7.70(2H，2xd)，7.83(4H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝667；C36H38F4N4O2S计算值666。
实施例3(c)-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苄基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮盐酸盐
在搅拌下将来自实施例3(a)的游离碱(3.00克，0.0045摩尔)悬浮在异丙醇(30毫升)中，然后加温至45℃得到透明溶液。然后将溶液冷却至室温，加入浓盐酸(0.40毫升，0.045摩尔)。然后在冷却至0℃之前，将得到的淤浆在室温下搅拌35分钟，然后过滤淤浆，用异丙醇(10毫升)洗涤，随后用庚烷(30毫升)洗涤，然后在真空下干燥得到标题化合物，为白色固体(3.00克，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(6H，t)，2.08(2H，m)，2.82(2H，t)，2.99(2H，t)，3.19(4H，m)，3.35(2H，m)，3.97(2H，s)，4.42(2H，s)，4.81(2H，s)，4.99(2H，s)，6.87(2H，t)，7.26(2H，t)，7.33(2H，d)，7.41(2H，d)，7.53(2H，d)，7.71(2H，d)，11.91(1H，s)。
实施例4-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮酒石酸氢盐
Figure C0180652100391
通过实施例1的方法由中间体A31和B69制备。1H-NMR(d6-DMSO，约3∶1旋转异构体混合物)δ0.92/0.98(6H，t)，1.99(2H，m)，2.53(6H，m)，2.68/2.75(4H，m)，3.41(2H，m)，4.22(2H，s)，4.37/4.42(2H，2xs)，4,66/4.79(2H，2xs)，4,93/5.13(2H，2xs)，7.07/7.12(2H，2xt)，7.39/7.47(2H，2xt)，7.77/7.86(1H，2xdd)，7.87(2H，d)，7.98/8.05(1H，2xdd)，8.28(2H，d)，8.61/8.69(1H，2xs)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝668；C35H37F4N5O2S计算值667。
实施例5-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮酒石酸氢盐
通过实施例1的方法由中间体A33和B69制备。1H-NMR(d6-DMSO，约3∶1旋转异构体混合物)δ0.92/1.09(6H，t)，1.96(2H，m)，2.60(6H，m)，2.75(4H，m)，3.48(2H，m)，4.23(2H，s)，4.38/4.40(2H，2xs)，4,65/4.81(2H，2xs)，4,97/5.11(2H，2xs)，7.07/7.10(2H，2xt)，7.38/7.44(2H，2xt)，7.91(2H，d)，8.57(2H，d)，8.84/8.93(2H，2xs)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝669；C34H36F4N6O2S计算值668。
实施例6-1-(N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)苄基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-(2-氨乙基)嘧啶-4-酮盐酸盐
Figure C0180652100393
将含有中间体B80(0.228克)的乙醇(20毫升)溶液用10％钯/炭(0.09克)在大气压下氢化2天。滤出催化剂，在真空中除去溶剂，将得到的油用色谱法(二氧化硅，在二氯甲烷中10％甲醇氨)纯化。将游离碱溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入含有等摩尔量的氯化氢的***溶液。在真空中除去溶剂，然后用醚研制残余物；产量0.132克。1H-NMR(d6-DMSO，约2∶1旋转异构体混合物)δ2.58(2H，m)，2.87/2.99(3H，2xs)，2.99(2H，m)，4.40/4.45(2H，2xs)，4.57/4.66(2H，2xs)，4.97/5.00(2H，2xs)，7.16(2H，m)，7.33/7.38(2H，2xd)，7.4-7.7(9H，m)，8.0(2H，brm)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝551/553；C29H28ClFN4O2S计算值550/552。
实施例7-1-(N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)苄基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-(2-乙酰氨基乙基)嘧啶-4-酮
Figure C0180652100401
将含有实施例6的化合物(0.173克，1当量)、乙酸酐(0.033毫升，1.1当量)和二异丙胺(0.066毫升，1.2当量)的二氯甲烷(10毫升)溶液在室温下搅拌过夜。该溶液用氯化铵水溶液和碳酸氢纳水溶液洗涤，然后干燥有机层并且蒸发。残余物用***研制得到标题化合物，为白色固体(0.156克)。1H-NMR(CDCl3)，约2∶1旋转异构体混合物)δ1.96(3H，s)，2.64(2H，m)，2.96/3.10(3H，2xs)，3.49(2H，m)，4.46-4.64(6H，m)，6.77(1H，brt)，6.97-7.16(3H，m)，7.26-7.49(10H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝593/595；C31H30ClFN4O3S计算值592/594。
实施例8-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-氯苯基)苄基)氨羰基-甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-(二甲基氨甲基)嘧啶-4-酮
Figure C0180652100402
将甲磺酸酐(0.134克，1.2当量)加入到0℃、含有实施例37的化合物(0.40克，1当量)和三乙胺(0.124毫升，1.4当量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，然后在该温度下搅拌4小时。混合物用水洗涤，干燥然后蒸发生成甲磺酸盐，为浅黄色固体。将该固体溶于2M含有二甲胺的THF(10毫升)溶液中，在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂和过量的二甲胺，产物用色谱法(二氧化硅，在乙酸乙酯中5-20％甲醇，然后在二氯甲烷中1-10％甲醇氨)纯化得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.98(6H，t)，2.28/2.30(each 3H，s)，2.46-2.65(6H，m)，3.26/3.56(2H，2xt)，3.33/3.36(2H，2xs)，4.46/4.53/5.54/4.90(4H，4xs)，4.67(2H，s)，6.98(2H，m)，7.21-7.50(11H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝650/652；C35H41ClFN5O2S计算值649/651。
下列实施例通过实施例1的方法制备，除了在少数情况下使用EDC(2当量)和羟基苯并***(1当量)代替HATU和二异丙胺之外，基本上类似的步骤。如其中所指出的，随后视情况通过实施例1或者6的方法来制备盐：
Figure C0180652100421
Figure C0180652100441
Figure C0180652100461
Figure C0180652100471
Figure C0180652100481
下列化合物通过实施例6的方法来制备：
下列化合物通过实施例7的方法来制备：
Figure C0180652100491
下列化合物通过中间体B60的方法来制备。盐通过实施例1的方法来制备：
Figure C0180652100492
生物学数据
1.用于Lp-PLA2抑制的筛选
通过在37℃下在含有150mM NaCl、pH7.4的50mM HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸)缓冲剂中测量人造底物(A)的周转率来测定酶活性。
Figure C0180652100493
在96孔的滴定板中进行试验。
使用锌螯合柱、蓝色琼脂糖亲和色谱法和阴离子交换柱从杆状病毒感染的Sf9细胞中提纯重组体Lp-PLA2至同种性。继纯化和超滤之后，该酶以6毫克/毫升在4℃下储存。使用自动机建立化合物或者赋形剂加上缓冲剂的试验板，体积为170μl。通过加入20μl 10x底物(A)开始反应，得到最终的底物浓度为20μM，以及通过加入10μl稀释的酶得到最终0.2nM Lp-PLA2。使用带有自动混合的板阅读器在405nm和37℃下跟随反应20分钟。以吸光度的变化率测定反应速率。
结果
如上所述测试实施例中所述的化合物，IC50值的范围为＜0.1nM-10μM。

Claims (10)

1.1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苄基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮；
或其可药用的盐。
2.根据权利要求1的化合物，是其游离碱形式。
3.根据权利要求1的化合物，是其盐酸盐形式。
4.用于治疗或预防与Lp-PlA2酶活性有关的疾病的药物组合物，包括权利要求1至3中任一项的化合物和可药用的载体。
5.根据权利要求4的药物组合物，其为适于经口给药的药物组合物。
6.根据权利要求1至3中任一项的化合物或根据权利要求4或5的药物组合物在制备用于治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中所述疾病是动脉粥样硬化症。
8.根据权利要求6的用途，其中所述疾病是是糖尿病、高血压、心绞痛、再灌注损伤、缺血、类风湿性关节炎、中风、阿尔茨海默氏病、心肌梗死、脓毒症、急性和慢性炎症和牛皮癣。
9.根据权利要求1至3中任一项的化合物或根据权利要求4或5的药物组合物在制备用于一级和二级预防急性冠状动脉疾病药物中的用途。
10.制备权利要求1化合物的方法，包括在生成酰胺的条件下使式(II)化合物：
Figure C018065210002C2
与式(III)化合物反应：
Figure C018065210003C1
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