CN103476414B - 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类如通式（I）所示的季铵盐化合物、其制备方法、以该类化合物为活性成分的药物组合物以及该类化合物在制备治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的药物中的用途。在通式（I）中，R1、R2和R3各自独立地为C1-4烷基；或者R1为C1-4烷基，R2与R3连接起来成为C4-5亚烷基；X为F、Cl、Br或I。

Description

季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一类新颖的季铵盐化合物、其制备方法、以该类化合物为活性成分的药物组合物以及该类化合物在制备治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的药物中的用途。
背景技术
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的病理生理基础，粥样斑块破裂后形成血栓而导致血管堵塞是心血管事件发生的主要原因。因此防治动脉粥样硬化是目前医学领域急需解决的一个重要课题。目前临床上的标准用药方案为：他汀类药物调节血脂、降压药控制血压，同时服用抵抗血小板凝聚的药物。但是，即便是坚持长期应用该治疗方案的病人——尤其是高危病人依然存在着较高的复发风险。
研究证实动脉粥样硬化不只是与血脂水平异常有关，也是一种炎症相关性疾病，抑制动脉粥样硬化的炎症因子是治疗该疾病的新途径。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)是一种存在于血浆中的危险因子，能促进炎症发生，引起动脉粥样硬化。
Zalewski A等报道(Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(5)：923-931)脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)在ox-LDL的促炎症效应和引起动脉粥样硬化形成过程中起着重要作用，它是介导ox-LDL产生以上生物学效应的一个关键性酶。
Lp-PLA2是PLA2超家族中的一员，属于VII型PLA2。Lp-PLA2也称血浆血小板激活因子乙酰水解酶，该酶含有441个氨基酸，相对分子质量为45kD。人血浆中70％的Lp-PLA2与LDL结合，30％的Lp-PLA2与高密度脂蛋白(HDL)结合，这就意味着它容易随着LDL输送到血管壁内的损坏形成的部位。Lp-PLA能水解PAF、PAF类似的磷脂和氧化修饰的磷脂酰胆碱等。其酶活性不需要二价阳离子如钙离子的存在，这与其他许多PLA2不同。Lp-PLA2对磷脂的sn-2位短链残基具有很强的特异性，当sn-2位残基为乙酰基时具有最大水解活性，而对sn-2位为长链脂肪酸的磷脂底物没有酶活性。定点突变已鉴定出Lp-PLA2中的Ser-273，Asp-296和His-351构成其酶活性中心。
Maphee等人(Macphee CH，Moores KE，Boyd HF，et al.Biochem J1999；338：479-87)首先提出了Lp-PLA2导致动脉粥样硬化的机理。LDL的组分卵磷脂的sn-2位长链经氧化修饰缩短，进入动脉血管内膜成为Lp-PLA2的底物。Lp-PLA2迅速水解将其水解，产生溶血磷脂酰胆碱(Lyso-PC)和氧化的游离脂肪酸(ox-NEFA)，两者都具有很强的促炎症作用。这两个生物介质通过启动包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞、T细胞、嗜中性粒细胞在内的多种细胞的发炎/免疫反应而引起前动脉粥样硬化效应，比如上调粘附分子水平而使单核/巨噬细胞向粥样斑块形成的区域汇集，诱导细胞因子如干扰素的表达，活化白细胞、诱导产生氧化应力，诱导细胞膜通透和细胞凋亡等。这些效应进一步导致动脉粥样硬化斑块的生长和不稳定，斑块坏死核心不断扩大，血栓帽变薄以至破裂，最终发展成为临床上所见的心肌梗塞、冠心病、缺血性中风等疾病。
因此应用Lp-PLA2抑制剂可能减少上述炎症反应的发生，是一种新的、非降脂策略的动脉粥样硬化治疗方法。在人体内观察到Lp-PLA2的选择性抑制剂能够显著减少ox-NEFA的生成和ox-LDL引起的巨噬细胞的凋亡(Rosenson RS，Vracar-Grabar M，Helenowski I.Cardiovasc Drugs Ther 2008；22：55-8)。在动物模型上进行的实验同样支持Lp-PLA2抑制剂的作用，Wilensky等人(Wilensky RL，Shi Y，Mohler ER，et al.Nat Med 2008；14：1059-66)细致研究了Lp-PLA2抑制剂Darapladib影响糖尿病/高胆固醇猪的动脉硬化斑块体积、组成和基因表达的情况，发现能有效抑制动脉粥样硬化斑块的继续生长。
大量临床研究证明了心血管事件的发生率与Lp-PLA2水平正相关。Caslake等(Packard CJ，O’Reilly DS，Caslake MJ，et al.West of ScotlandCoronary Prevention Group.N Engl J Med 2000；343：1148-55)对580名曾发生心肌梗塞、缺血性再灌注或者冠心病相关死亡的人群以及1168名对照者做了一项名为West of Scotland Coronary Prevention Study(WOSCOPS)巢式病例对照研究，第一次证明了Lp-PLA2水平与冠心病事件(CHD)的关系，并指出Lp-PLA2独立于传统危险因子和C-反应蛋白而对冠心病事件有预测价值。Lp-PLA2水平每升高一个标准偏差，冠心病事件发生率将增加22％。Lp-PLA2水平最高的1/5人群的发病风险两倍于水平最低的1/5。
对目前健康但具有潜在心血管发病风险的病人所作的研究表明Lp-PLA2应该作为诊断指标对LDL水平虽然较低但具有高度冠心病风险的病人提出预警。“Rotterdam study”(Oei HH，van der Meer IM，Hofman A，etal.Circulation 2005；111：570-5)对7983名无冠心病史的且年龄大于55岁的人群所做的研究表明在普遍的人群中，不论胆固醇水平高低，Lp-PLA2都是冠心病事件的预警因子，同时也是缺血性脑卒中的预警因子。
在二级预防的人群中，Lp-PLA2也是预测疾病周期性发生的危险因子。一项研究指出(Brilakis ES，McConnell JP，Lennon RJ，Elesber AA，Meyer JG，Berger PB.Eur Heart J 2005；26：137-144)，冠状动脉血管造影术的病人Lp-PLA2水平每升高一个标准偏差，冠心病事件发生率将增加30％。Lp-PLA2的这种影响独立于传统的危险因子。另外一项对正在进行康复治疗的病人所作的研究发现，Lp-PLA2水平最高的1/2人群发生心血管疾病的几率是最低1/2的两倍。
ox-LDL的水解产物——溶血磷脂酰胆碱(Lyso-PC)水平的增高被认为与动脉粥样硬化病人的内皮功能紊乱有关，而Lp-PLA2抑制剂有可能改善这种病症。对于其他表现出内皮功能紊乱的疾病如糖尿病、高血压、心绞痛及缺血性区域之再灌流等，都有可能应用Lp-PLA2抑制剂进行治疗。
Lp-PLA2在活化的炎症细胞(巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等)中表达，因此Lp-PLA2抑制剂可以在治疗与炎症细胞有关的病症中应用，比如牛皮癣。
此外，Lp-PLA2抑制剂可能普遍适用于任何涉及到氧化的脂质在Lp-PLA2的参与下水解成为两个炎症特性物质这一过程的病症。这就包括前述的动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、心绞痛、风湿性关节炎、脑卒中、心肌梗塞、再灌流、急性和慢性炎症疾病。
专利申请WO96/13484，WO96/19451，WO97/02242，WO97/21765，WO97/21766，WO97/41098和WO97/41099(SmithKline Beecham plc)公开了一系列单环β内酰胺衍生物，它们是Lp-PLA2的非可逆的、乙酰化抑制剂(Tew et al，Biochemistry，37，10087，1998)。
SmithKline Beecham plc开发了一类Lp-PLA2的强效可逆抑制剂(WO99/24420，WO 01/60805，WO 02/30911，WO 03/016287，WO 03/042179，WO 03/042206，WO 08/048867等)，以结构中含有嘧啶酮或吡啶酮基团为特征。其中，Lp-PLA2抑制剂Darapladib(SB480848)处于III期临床阶段。
韩国的研究者开发了(US7642291)一类新颖的O-乙酰化羟肟衍生物，具有微摩尔级别的活性。
我们发现了一类新颖的季铵盐化合物，它们被证明是Lp-PLA2的强效抑制剂。
发明内容
本发明的一个目的在于提供通式(I)所示的有药用价值的季铵盐类化合物。
本发明的另一目的在于提供通式(I)所示季铵盐类化合物的制备方法。
本发明的进一步目的在于提供通式(I)所示的季铵盐类化合物作为Lp-PLA2抑制剂的用途，从而在制备用于预防、治疗或改善与Lp-PLA2酶活性有关的疾病的药物中的应用，所述疾病如动脉粥样硬化、糖尿病、局部缺血、风湿性关节炎、中风、心肌梗塞、缺血性再灌流、心绞痛、脑部炎症疾病(比如阿兹海默氏症)、败血症。本发明还提供了通式(I)所示的化合物在治疗与炎症细胞活化有关的病症(比如，牛皮癣)的药物中的应用。
本发明的还一目的在于提供一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的通式(I)所示的季铵盐类化合物，以及药学上可以接受的辅料。
本发明所提供的季铵盐类化合物如通式(I)所示：
其中：
R1、R2和R3各自独立地为C1-4烷基；或者
R1为C1-4烷基，R2与R3连接起来成为C4-5亚烷基；优选地，R1、R2和R3各自独立地为甲基或乙基；
X为F、Cl、Br或I。
本发明中所述的“烷基”等名词包括所有支链和直链的异构体。代表性的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
优选地，所述的季铵盐类化合物为：
通式(I)所示的化合物的制备方法为：
通式(II)所示的化合物与R1-X在溶剂中进行缩合反应得到通式(I)所示化合物，
R1、R2、R3和X的定义如同通式(I)；
反应温度介于-20℃～室温；
反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇或乙醇。
通式(II)所示的化合物可按文献所述方法制备，如PCT专利WO2001/060805。该文献公开的全部内容通过引用的方式并入到本申请中。
本发明中很多化合物是从水或有机溶剂中结晶或重结晶而来，因此晶体中可能包含所使用的溶剂。不同的结晶条件可能形成不同晶型的晶体。因此，含有不同化学剂量结晶水以及所有晶型的通式(I)所示的化合物都在本发明范围内。
本发明中的化合物是脂蛋白相关的磷脂酶A2的有效抑制剂并有可能用于临床治疗，特别是用于冠心病事件的一级和二级预防，比如由外周血管和脑血管动脉粥样硬化引起的该类事件；也就是说，本发明提供了一类通式(I)所示的可用于临床治疗的化合物。
本发明通式(I)所示的化合物可以抑制溶血磷脂酰胆碱(Lyso-PC)的生成，因此可以普遍适用于与内皮功能紊乱有关的疾病，比如动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、心绞痛及缺血性再灌流等。此外，通式(I)所示的化合物可以普遍适用于任何涉及到氧化脂质在Lp-PLA2的参与下发生水解这一过程的病症，除了动脉粥样硬化、糖尿病外，这些病症还包括局部缺血、风湿性关节炎、中风、脑部炎症疾病(比如阿兹海默氏症)、心肌梗塞、再灌注损伤、败血症、急性及慢性炎症疾病。
Lp-PLA2在活化的炎症细胞(巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等)中表达，因此本发明通式(I)所示的化合物可以在治疗与炎症细胞活化有关的病症中应用，比如牛皮癣。
也就是说，本发明提供了通式(I)所示的化合物通过抑制Lp-PLA2的酶活性进而治疗与Lp-PLA2活化相关的疾病的用途。这些疾病可能与如下事件相关：炎症细胞的活化；溶血磷脂胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成；Lp-PLA2催化的脂质氧化；内皮细胞功能紊乱。
本发明通式(I)所示的化合物在治疗上述疾病的时候可以与以下药物联用：降血脂药、抗动脉粥样硬化药、降糖药、抗心绞痛药、抗炎药、降压药或抑制磷脂酶A的药物。例如抑制胆固醇合成的他汀类药物、抗氧化药普罗布考、胰岛素增敏剂、钙离子通道拮抗剂和非甾体抗炎药。
优选本发明通式(I)所示的化合物与降低胆固醇的药物联用，比如他汀。他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，包括阿托法他汀、思伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和匹伐他汀。可以依照医生的建议同时或分时间服用两种药物。
多达30％的高胆固醇病人对他汀治疗无效。本发明通式(I)所示的化合物的进一步应用可能是适用于该部分病人。
由于心血管事件是导致糖尿病人死亡的主要原因，所以，本发明通式(I)所示的化合物可与降糖药或胰岛素增敏剂联用。联用的胰岛素增敏剂优选PPAR-γ激动剂，比如罗格列酮或吡格列酮。
在用于治疗时，本发明的化合物通常以一种标准药物组合物的形式给药。也就是说，本发明提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的一种或多种通式(I)所示的化合物，以及药学上可以接受的辅料。所述药学上可以接受的辅料为药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份)的一种或者多种通式(I)所示的化合物；以及其余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量份。或者，本发明所述的药物组合物含有占总重量0.1-99.9重量％，优选占总重量1-90重量％的通式(I)所示的化合物；以及其余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量％。
通式(I)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，通式(I)作为活性成分占总重量60％以上，其余部分占总重量0-40％，其余部分的量优选为1-20％，最优选为1-10％。
本发明通式(I)所示的化合物或包含通式(I)化合物的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，给药途径可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型，且每剂包含有效成分0.01mg-200mg，优选0.5mg-100mg，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体为淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖或白陶土等，而液态载体为无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂或食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
可注射的制剂包括，但不局限于，无菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、悬浊液、乳液等。这些制剂还可以被配置胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂等。这样可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制剂还可以用杀菌剂配置，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域已知的其他方法。
附图说明
图1示出了实施例1化合物(p.o.)对小鼠体内Lp-PLA2的活性-时间曲线；
图2示出了实施例2化合物(p.o.)对小鼠体内Lp-PLA2的活性-时间曲线。
具体实施方式
以下将以实施例进一步说明本发明。需要特别指出的是，这些实施例只用于举例说明本发明，而不以任何方式限制本发明。实例中的所有参数及其余说明，除另加说明外，都是以质量为依据的。
实施例1：N-甲基-N，N-二乙基-2-{N-(对三氟甲基联苯-4-基)甲基-2-[2-(4-氟苄硫基)-5，6-三亚甲基-4-氧代-4H-嘧啶-1-基]乙酰胺}乙基溴化铵
SB-480848(按照专利WO2001/060805所述的方式制备)170mg置于10ml茄形烧瓶，添加2ml丙酮为溶剂并置于-5℃冷阱中，快速加入200μl溴甲烷，塞紧瓶口，搅拌过夜。过滤收集沉淀，丙酮洗涤，干燥后得100mg白色固体。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.32(t，6H)，2.11(m，2H)，2.76(t，2H)，2.89(t，2H)，3.02(s，3H)，3.40(m，6H)，3.88(m，2H)，4.43(s，2H)，4.84(s，2H)，5.03(s，2H)，6.94(t，2H)，7.38(q，2H)，7.48(d，2H)，7.65(d，2H)，7.75(s，4H).
实施例2：N-甲基-N，N-二乙基-2-{N-(对三氟甲基联苯-4-基)甲基-2-[2-(4-氟苄硫基)-5，6-5亚甲基-4-氧代-4H-嘧啶-1-基]乙酰胺}乙基碘化铵
以SB-480848和碘甲烷为原料，制备方法同于例1，得黄色固体。1H-NMR(CD3Cl，300MHz)δ1.35(t，6H)，2.06(m，2H)，2.80(m，4H)，3.15(s，3H)，3.45(m，4H)，3.88(m，4H)，4.42(s，2H)，4.86(s，2H)，5.03(s，2H)，6.90(t，2H)，7.30(q，2H)，7.44(m，4H)，7.55(d，2H)，7.68(d，2H).
药理实施例
1化合物对兔血清为酶源的Lp-PLA2抑制活性的测定(体外)
1.1实验方法
使用氚标记的血小板激活因子([3H]PAF，Perkinelmer，Lot NET910)为底物进行检测。反应在200μl体系(50mmol/L羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)和150mmol/L氯化钠(NaCl)，pH为7.4)中进行。首先，10μl兔血清与10μl待测化合物(用二甲基亚砜溶解)于37℃预孵育10分钟。然后加入20nM[3H]PAF启动反应(反应体系见表1)。反应在37℃进行10分钟，接着加入600μl CHCl3/MeOH(2∶1)涡旋混匀终止反应。静置片刻后于12,000×g离心15分钟，水层上清移于新管，加入200μl氯仿涡旋，静置或离心2分钟。取100μl水层上清液用于放射性强度测定。
表1：反应体系列表(单位：μl)
抑制率计算公式：
抑制率＝1-(测试管DPM值-空白管DPM值)/(对照管DPM值-空白管DPM值)
(注：DPM为放射性强度单位。)
1.2实验结果见下表2。
表2：实施例化合物对兔血清为酶源的Lp-PLA2抑制活性
注：表中百分数表示在该浓度下的抑制率
2化合物对人血清为酶源的Lp-PLA2抑制活性的测定(体外)
2.1实验方法
使用氚标记的血小板激活因子([3H]PAF，Perkinelmer，Lot NET910)为底物进行检测。反应在200μl体系(50mmol/L HEPES和150mmol/LNaCl，pH为7.4)中进行。首先，10μl人血浆与10μl待测化合物(用二甲基亚砜溶解)于37℃预孵育10分钟。然后加入20nM[3H]PAF启动反应(反应体系见表1)。反应在37℃进行10分钟，接着加入600μlCHCl3/MeOH(2∶1)涡旋混匀终止反应。静置片刻后于12,000×g离心15分钟，水层上清移于新管，加入200μl氯仿涡旋，静置或离心2分钟。取100μl水层上清液用于放射性强度测定。
2.2实验结果见下表3。
表3：实施例化合物对人血清为酶源的Lp-PLA2抑制活性
注：表中百分数表示在该浓发下的抑制率
3体外实验结果分析
与通式(II)化合物相比(以SB-480848为代表)，本发明所述的化合物，尤其实施例1化合物，表现出更佳的对Lp-PLA2的体外抑制活性。
4化合物对小鼠体内Lp-PLA2活性抑制实验
4.1实验方法
C57小鼠随机分组，每组5只，以待测化合物灌胃给药，给药剂量均为50mg/kg体重。另有一组作为空白组，给予相应的溶剂。分别在给药前和给药后1、3、6、12和24小时眼眶取血，离心收集血清-20℃保存。以2硫代血小板激活因子(2-thio-PAF，Cayman，Lot 60945)为底物测定血清Lp-PLA2活性。10μL血清、50μM 2-thio-PAF及显示剂5，5′-二硫代双-(二硝基苯甲酸)(DTNB，5，5’-dithio-bis-(2-nitrobenzoic acid)，Sigma，Lot D8130)在反应缓冲液(0.1M Tris-HCl，1mM EGTA，pH 7.2)中于37℃反应10分钟，通过测定OD414nm的变化来反应血清Lp-PLA2活性。
4.2实验结果
实验结果见图1、2。小鼠口服给药实施例1化合物50mg/kg，12h后仍保持了对Lp-PLA2的良好抑制活性，抑制率约为40％。

Claims (8)

1.一类如通式(Ⅰ)所示的季铵盐类化合物：
其中：
R1、R2和R3各自独立地为C1-4烷基；或者
R1为C1-4烷基，R2与R3连接起来成为C4-5亚烷基；
X为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物，其中，所述季铵盐类化合物为：
4.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1所述的季铵盐类化合物，以及药学上可以接受的辅料。
5.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物在制备Lp-PLA2抑制剂的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物在制备用于预防、治疗或改善与Lp-PLA2酶活性有关的疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化、糖尿病、局部缺血、风湿性关节炎、中风、心肌梗塞、缺血性再灌流、心绞痛、脑部炎症疾病或败血症的药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物在制备用于治疗与炎症细胞活化有关的病症的药物中的应用。
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