MXPA02008062A - Derivados de pirimidin-4-ona como inhibidores de fosfolipasa a2 asociada con lipoproteina de baja densidad. - Google Patents

Derivados de pirimidin-4-ona como inhibidores de fosfolipasa a2 asociada con lipoproteina de baja densidad.

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Abstract

Compuestos de pirimidina de la formula (1) (ver formula) son inhibidores de la. enzima Lp- PLA2 y se usan en el tratamiento de aterosclerosis.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDIN-4-ONA COMO INHIBIDORES DE FOSFOLIPASA A? ASOCIADA CON LIPOPROTEINA DE BAJA DENSIDAD MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a ciertos compuestos de pirimidinona, procedimientos para su preparación, intermediarios útiles en su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia, en particular en el tratamiento de aterosclerosis. El documento WO 96/00649 (SmithKIine Beecham pie) describe la enzima fosfolipasa A2 denominada fosfolipasa A2 asociada con lipoproteína (Lp-PLA2), la secuencia, aislamiento y purificación de la misma, ácidos nucleicos aislados que purifican la enzima, y células hospedero recombinantes transformada con ADN que codifica la enzima. Los usos terapéuticos sugeridos para inhibidores de la enzima incluyen aterosclerosis, diabetes, artritis reumatoide, accidente vascular cerebral, infarto de miocardio, daño por repercusión e inflamación aguda y crónica. Una publicación subsecuente del mismo grupo describe además esta enzima (Tew D et al, • Arterioscler Thromb Vas Biol 1996:16;591-9) en donde se refiere como LDL- PIA2. Una solicitud de patente posterior (WO 95/09921 , Icos Corporation) y una publicación relacionada en Nature (Tjoelker et al, vol 374, 6 de Abril de 1995, 649) describe la enzima PAF-AH que tiene esencialmente la misma secuencia que Lp-PLA2 y sugiere que puede tener potencial como una ühttiwii r ,«. ffliimint -m n T iá áWk\ uu i : i proteína terapéutica para regular eventos inflamatorios patológicos. Se ha mostrado que Lp-PLA2 es responsable de la conversión de fosfatidilcolina a lisofosfatidilcolina, durante la conversión de lipoproteína de baja densidad (LDL) a su forma oxidada. Se sabe que la enzima hidroliza el éster sn-2 de la fosfatidilcolina oxidada para dar lisofosfatidilcolina y un ácido graso oxidativamente modificado. Ambos productos de la acción de Lp-PLA2 son biológicamente activos con lisofosfatidilcolina, un componente de LDL oxidado, que se sabe que es un quimioatrayente potente para monolitos circulantes. Como tal, se cree que la lisofosfatidilcolina juega un papel importante en la aterosclerosis al ser responsable de la acumulación de las células cargadas con éster de colesterol en las arterias. La inhibición de la enzima Lp-PLA2 por lo tanto se esperaría que detuviera la acumulación de esas lesiones enriquecidas con macrófagos (mediante la inhibición de la formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados) y de esta manera sea útil en el tratamiento de aterosclerosis. Un estudio recientemente publicado (WOSCOPS-Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1165) ha mostrado que el nivel de la enzima Lp-PLA2 es un factor de riesgo independiente en enfermedad de arteria coronaria. El contenido de lisofosfatidilcolina incrementado de LDL oxidativamente modificado también se piensa que es responsable en la disfunción endotelial observada en pacientes con aterosclerosis. Los inhibidores de Lp-PLA2 por lo tanto podrían obtener beneficio en el tratamiento ??ml& ^ m | ^l¡^ de este fenómeno. Un inhibidor de Lp-PI_A_ también podría encontrar utilidad en otros estados de enfermedad que presentan disfunción endotelial incluyendo diabetes, hipertensión, angina de pecho y después isquemia y repercusión. Además, los inhibidores de Lp-PLA2 también pueden tener una aplicación general en cualquier trastorno que involucre monocitos, macrófagos o linfocitos, ya que todos estos tipos de células expresan Lp-PLA2. Ejemplos de dichos trastornos incluyen soriasis. Además, los inhibidores de Lp-PLA2 también pueden tener una aplicación general en cualquier trastorno que involucre la oxidación de lípidos junto con actividad de Lp-PLA2 para producir los dos productos dañinos, lisofosfatidilcolina y ácidos grasos oxidativamente modificados. Tales condiciones incluyen las condiciones antes mencionadas de aterosclerosis, diabetes, artritis reumatoide, accidente vascular cerebral, infarto de miocardio, daño por reperfusión e inflamación aguda y crónica. Las solicitudes de patente WO 96/13484, W096/19461 , WO 97/02242, W097/217676, W097/217676, WO97/41098, y WO97/41099 (Smithkline Beecham pie) describen entre otras varias series de compuestos de 4-tionil/sulfinil/sulfonil azetidinona que son inhibidores de la inzima Lp-PLA2. Estos son inhibidores de acilación irreversible (Tew et al, Biochemistry, 37, 10086, 1998). Ahora se ha identificado una clase adicional de compuestos que son inhibidores no acilatadores de la enzima Lp-PLA - Por lo tanto, WO ^^^^^ ^ -IÍM_MlMÉilillfe_MáÉ H9/24420 (Smithkline Beecham pie) describe una clase de compuestos de pirimidona. Las solicitudes de patente internacionales WO 00/108980, WO 00/66566, WO 00/66567 y WO 00/68208 (Smithkline Beecham pie, publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) describen otras clases de compuestos de pirimidona. Ahora se ha encontrado una clase adicional de compuestos de pirimidona que se distingue por el patrón de sustitución en la posición 5 y 6 del anillo de pirimidona y que tienen buena actividad como inhibidores de la enzima Lp-PLA2. Por consiguiente, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I): en la cual: Ra es hidrógeno, halógeno, alquilo de C(i-3), alcoxi de C(i-3), hidroxialquilo de C(i-3), alquiltio de C(?.3), alquilsulfinilo de C(1.3), aminoalquilo de C(?-3), mono o dialquilamino de C(i.3)-alquilo de C(i-3), alquilcarbonilamino de C(-3)-alquilo de C(i-3), alcoxi de C(i.3)-alquilcarbonilamino de C(i-3)-alquilo de C(i. 3), alquilsulfonilamino de C(?.3)-alquilo de C(i.3), alquilcarboxi de C(i-3), o alquilcarboxi de C(i-3)-alquilo de C(i.3); Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo de C(i_3), o hidroxi alquilo de C(i-3), con la condición de que Ra y Rb no sean simultáneamente cada uno hidrógeno; o Ra y Rb son (CH ) en donde n es 3 o 4, para formar, con los átomos de carbono de anillo de pirimidina a los cuales están unidos un anillo 5 carbocíclico de 5 o 6 miembros fusionado; o Ra y Rb junto con los átomos de carbono de anillo de pirimidina a los cuales están unidos forman un anillo benzo o heteroarilo fusionado opcionalmente substituido por 1 ,2,3 o 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados del halógeno, alquilo de C(?-4), ciano, alcoxi 10 de C(i-4), o alquiltio de C(i-4), o mono a perfluoro-alquilo de C(i-4); RG es hidrógeno o alquilo de C(?.3); R2 es un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1 ,2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C(i.?8), (preferiblemente alquilo de C(?-6)), alcoxi de C{?-8), 15 (preferiblemente alcoxi de C(i-6)), alquiltio de C(i-s), (preferiblemente alquiltio de C(i-6)), arilalcoxi de C(1.8) (preferiblemente arilalcoxi de C( -6)), hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, NR6COR7, CONR8R9 S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perfluoro-alquilo de C(?-4), mono a perfluoro- alcoxiarilo de C(i-4) y arilalquilo de C^; 20 R3 es hidrógeno, alquilo de C(1.6), que puede ser no sustituido o sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, OR6, COR6, carboxi, COOR6, CONR8R9, NR8COR9, mono o di-(hidroxialquilo de C . 6))amino y N-hidroxi alquilo de C(i-6)-N-alquilamino de C(i-ß), por ejemplo 1- -nfrrffliÉ^^ f piperidinoetilo; o R3 es Het-alquilo de C "(1--44)) en el cual Het es un anillo heterocíclico de 1 a 7 miembros que comprende N, y oppcionalmente O o S, unidos a través de un átomo de carbono o anillo en el cual N puede ser sustituido por COR6, COOR6, CONR8R9, o alquilo de C(?-6), opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, OR6, COR6, carboxi, COOR6, CONR8R9 o NR8R9, por ejemplo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo; R4 es un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes que puden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C(i-8) (preferiblemente de alquilo de C(i-6)), alcoxi de C(i-ß) (preferiblemente alcoxi de C(-?-6)), alquiltio de C(i-8) (preferiblemente alquiltio de C(i-6)), arilalcoxi de C(.-8) (preferiblemente arilalcoxi de C(i-6), hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, S02NR8R9, NR6S0 R7, NR8R9, mono a perfluoro alquilo de C(?^), y mono a perfluoro de alcoxi de C<?. 4); R5 es un anillo de arilo o heteroarilo que es opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes sleccionados de alquilo de C(..8) (preferiblemente alquilo de C(i-6)), alcoxi de C(i-i8)(preferiblemente alcoxi de C(i.6)), alquiltio de C(i-?ß) (preferiblemente alquiltio de C(.-6), arilalcoxi de C(i-?8) (preferiblemente arilalcoxi de C(i-6)), hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, CONR8R9, NR6COR7, S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perfluoro alquilo de C(?-4) y mono a perfluoro de alcoxi de C(i_4); "i¿-'-t - —"-o- d^.-**. • tIjll1gm?.ÉIIBlf¡ÉÍ^^ÉMI¡É_^ÉMM_É¡M R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de C(i.2o), por ejemplo alquilo de C(i-4) (por ejemplo metilo o etilo); R8 y R9 que pueden ser los mismos o diferentes se selecciona cada uno de hidrógeno, alquilo de C(i.12) (preferiblemente alquilo de C(i-6)); o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de d a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, alquilo de C(-?-4), alquilo de C(?_4)-CO, arilo, por ejemplo fenilo o arilalquilo, por ejemplo bencilo, por ejemplo morfolino o piperacina; o R8 y R9 que pueden ser los mismos o diferentes se seleccionan cada uno de CH2R10, CHR11C02H o una sal del mismo en los cuales: R10 es COOH o una sal del mismo, COOR12, CONR6R7, CN, CH2OH o CH2OR6; R11 es una cadena lateral de aminoácido tal como CH2OH de serina; R 2 es alquilo de C(1^), o un grupo éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable; n es un entero de 1 a 4, preferiblemente 1 o 3, muy preferiblemente 1 ; X es O o S; Y es (CH2)p(0)q en el cual p es 1 , 2 o 3 y q es 2 o 3 y q es 1; y Z es O o un enlace. . y-y-ja... ...-..¿.-^-y-y^y... - , ., -. Atufad, __bt i - ¡ l ' 4-í-_VSt.?.. ¿5."*'" Ejemplos representativos de Ra incluyen cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, metoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metilito, metilsulfmilo, aminoetilo, dimetilaminometilo, acetilaminoetilo, 2-(metoxiacetamido)etilo, mesilaminoetilo, etilcarboxi, metansulfonamidoetilo, (metoxiacetamido)etilo e iso-propilcarboximetilo. Ejemplos representativos de Rb incluyen hidrógeno y metilo. Ejemplos representativos de Ra y Rb junto con los átomos de carbono del anillo de pirimidina a los cuales están unidos formando un anillo benzo o heteroarilo fusionado incluyen benzo (para dar un anillo quinazolinilo), pirido y tieno, respectivamente. Preferiblemente Ra es metilo o etilo y Rb es hidrógeno o metilo, o Ra y Rb junto con los átomos de carbono del anillo de pirimidina a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros. Muy preferiblemente Ra y Rb junto con los átomos de carbono del anillo de pirimidina a los cuales están unidos forman un anillo carboxíclico de d miembros fusionados. Ejemplos representativos de R° incluyen hidrógeno y metilo. Preferiblemente R° es hidrógeno. Preferiblemente, X es S. Preferiblemente, Y es CH2. Preferiblemente, Z es un enlace directo. Ejemplos representativos de R2 cuando un grupo arilo incluye fenilo y naftilo. Ejemplos representativos de R2 cuando un grupo heteroarilo ll i mu f rt .i fallían 11, n MI fi i ií?Í_aifc¡Í???liÉlli?ÉÉÍ?itáiMl Incluye piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, quinolilo, benzotiazolilo, piridazolilo y pirazinilo. Preferiblemente, R2 es un grupo arilo, opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes 5 seleccionados de alquilo de C(i-6), alcoxi de C(?.6), alquiltio de C(,.ß), hidroxi, halógeno, CN, mono a perfluoro alquilo de C(i-4), mono a perfluoro alcoxiarilo de C(i-4), y arilalquilo de C(i-4). Muy preferiblemente, R2 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, preferiblemente de 1 a 3 átomos de flúor, muy preferiblemente 4-flúor. 10 Preferiblemente, R2CH2X es 4-fluorobenciltio. Ejemplos representativos de R3 incluyen hidrógeno, metilo, 2- (etilamina)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(etilamina)-2-metilpropilo, 2-(t- butilamino)etilo, 1-piperidinoetilo, 1 -etil-piperidin-4-iio. Preferiblemente, R3 es alquilo de C(i-3), sustituido por un 15 sustituyente de NR8R9; o R3 es Het-alquilo de C(0-2), en el cual Het es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende N y en el cual N puede ser sustituido por alquilo de C(i_6). Muy preferiblemente, R3 es 2-(dietilamino)etilo. Ejemplos representativos de R4 incluyen fenilo, piridina y pirimidina. Preferiblemente, R4 es fenilo. 20 Ejemplos representativos de R5 incluyen fenilo o tienilo, opcionalmente sustituidos por halógeno o trifluorometilo, preferiblemente en la posición 4. Preferiblemente, R5 es fenilo sustituido por trifluorometilo, preferiblemente en la posición 4.
Preferiblemente, R4 y R5 juntos forman un sustituyente 4-(fenil)fenilo, 2-(fenil)pirimidinilo o 2-(fenil)piridinilo en el cual el anillo de fenilo remoto puden ser opcionalmente sustituidos por halógeno o trifluorometilo, preferiblemente en la posición 4. Muy preferiblemente R4 y R5 juntos forman una porción de 4-(4-trifluorometilfen¡l)-fenilo. Se apreciará que dentro de los compuestos de la fórmula (I) hay un subgrupo que tiene la fórmula (IA): en la cual: Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5, y X son como se definió antes; y un subgrupo adicional de compuestos que tienen la fórmula (IB): en la cual: Ra, Rb, R2, R3, R4, R5, y X son como se definió antes, en particular: Ra y Rb junto con átomos de carbono del anillo de pirimidina a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 miembros fusionado; *-^- -^-— — -~- - - •~*~A-d*d—--dd**i~ *-^« -tAi-tAJMÉllÉ R2CH2X es 4-fluorobenciltio; R3 es alquilo de C(i-3) sustituido por NR8R9; o R3 es Het-alquilo de C(o-2)> en el cual Het es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene N y en el cual N puede ser sustituido por alquilo de C(1.6),; R4 y R5 forman una porción de 4-(4-trifluorometilfenil)fenilo; R8 y R9 que pueden ser los mismos o diferentes se selecciona cada uno de hidrógeno o alquilo de C(i-6>; X es S. Los grupos éster hidrorlizable in vivo farmacéuticamente aceptable para R12 incluyen aquellos que se desdoblan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el ácido original o su sal. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica y ejemplos de los mismos para usarse en R12 se describen en WO 00/68208 (SmithKIine Beecham). Se apreciará que cuando Rc es alquilo de C(i-3), el carbono al cual está unido será el centro quiral por lo que se pueden formar diastereoisómeros. En ausencia de centros quirales adicionales estos serán enantiómeros. La presente invención cubre todos esos diastereoisómeros y enantiómeros, incluyendo mezclas de los mismos. Se apreciará que en algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir una función básica tal como un grupo amino como un sustituyente. Dichas funciones básicas se pueden usar para formar ales acidas de adición, en particular sales farmacéuticamente aceptables particulares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighiey y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Dichas sales se pueden formar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos representativos del mismo incluyen ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, taurocólico, benzensulfónico, p-toluensulfónico, clorhídrico, bromhlídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Se apreciarán que en algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir un grupo carboxi como un sustituyente. Dichos grupos carboxi se pueden usar para formar sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighiey y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales preferidas incluyen sales de metal alcalino tales como la sal de sodio y potasio. Cuando se usa aquí, el término "alquilo" y términos similares tales como "alcoxi" incluye todos los isómeros de cadena recta y ramificada. Ejemplos representativos de los mismos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-Ipropilo, n-butilo, se-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Cuando se usa aquí, el término "arilo" se refiere a, a menos que se defina otra cosa un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico que Í?¿ .A. 'Ji¡iÍ ?A,Í¡ÁAÍ.m. ., _-a..¿_y, y -.y,---.,-lj .. J-->lyat__,y--y.l----y . d*?**fA»?l,i -*- - .---tnjfa. <&- ,,. ,.. — ijia»-. -j l.. contiene hasta 10 átomos de carbono en el sistema de anillo, por ejemplo fenilo o naftilo. Como se usa aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico que comprende hasta cuatro, preferiblemente 1 o 2, heteroátomos seleccionados cada uno de oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 a 5 átomos en el anillo. Un sistema de anillo heteroaromático bicíclico puede incluir un anillo carbocíclico. Cuando se usan aquí, los términos "halógeno" y "halo" ¡ncluyen flúor, cloro, bromo y yodo así como flúor, cloro, bromo y yodo, respectivamente. Puesto que los compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de la fórmula (I), están diseñados para usarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proveen cada uno en forma sustancialmente pura, por lo menos, 50% pura, muy preferiblemente 75% pura y preferiblemente 95% pura (% es sobre una base de p/p). Preparaciones impuras de los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos intermediarios de la presente invención es menos crítica, se entenderá fácilmente que la forma sustancialmente pura es preferida para los compuestos de la fórmula (I). Preferiblemente, cuando es posible, los compuestos de la presente invención se obtienen en forma cristalina. i_t-¿_ .a.a. * -*S?*A ¿i, «...j.a-j,.,. . .
Cuando algunos de los compuestos de esta invención se dejan cristalizar o son recristalizados a partir de solventes orgánicos, el solvente de cristalización pude estar presente en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance dichos solvatos. De manera similar, algunos de d los compuestos de esta invención pueden ser cristalizados o recristalizados a partir de solventes que contienen agua. En tales casos se puede formar agua de hidratación. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden ser producidos mediante procedimientos tales como 0 liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden conducir a la formación de formas polimórficas diferentes de productos cristalinos. Esta invención incluye dentro de su alcance todas las formas polimórficas de los compuestos de la fórmula (l). Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la d enzima fosfolipasa asociada con lipoproteína A2 (Lp-PLA2) y se espera que sean útiles en terapia, en particular en la prevención primaria y secundaria de eventos coronarios agudos, por ejemplo aquellos ocasionados por aterosclerosis, incluyendo aterosclerosis vascular periférica y aterosclerosis cerebro vascular. En un aspecto adicional, por lo tanto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) para usarse en terapia. Los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de producción de lisofosfatidilcolina por Lp-PLA2 y por lo tanto tener también una aplicación general y trastorno que involucre disfunción endotelial, por ejemplo - ?- aterosclerosis, diabetes, hipertensión, angina de pecho y repercusión. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden tener una aplicación general en cualquier trastorno que involucre oxidación de lípidos junto con actividad enzimática, por ejemplo, además de condiciones tales como ateroesclerosis y d diabetes, otras condiciones tales como isquemia, artritis reumatoide, accidente vascular cerebral, condiciones inflamatorias del cerebro tales como enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio, daño por repercusión, sepsis e inflamación aguda y crónica. Aplicaciones adicionales incluyen cualquier trastorno que 0 involucren monocitos, macrófagos o linfocitos, ya que todos esos tipos de células expresan Lp-PLA2. Ejemplos de dichos trastornos incluyen soriasis. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención provee un método para tratar un estado asociado con actividad de la enzima Lp-PLA2, dicho método consiste en tratar a un paciente que necesita el mismo con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la enzima. El estado de enfermedad se puede asociar con el involucramiento incrementado de monocitos, macrófagos o linfocitos; con la formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados; con oxidación de lípidos junto con actividad de Lp-PLA2,o con disfunción endotelial. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en el tratamiento de los estados de enfermedad antes mencionados en combinación con un agente anti-hiperlipidémico, anti-aterosclerótico, antidiabético, anti-angínal, anti-inflamatorio o anti-hipertensico o un agente para reducir Lp(a). Ejemplos de los anteriores incluyen inhibidores de síntesis de colesterol tales como estatinas, anti-oxidantes tales como probucol, sensibilizadores a la insulina, antagonistas de canales de calcio, y fármacos anti-inflamatorios tales como NSAID. Ejemplos de agentes para reducir Lp(a) incluyen los aminofosfonatos descritos en WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312 (Symphar SA y SmithKIine Beecham). Se espera que los compuestos de la presente invención se puedan usar en combinación con agentes reductores de colesterol, por ejemplo co-administrados con estatina. Las estatinas son una clase bien conocida de agentes reductores de colesterol (inhibidores de HMG-CoA reductasa) e incluyen atorvastatin, simvarstatin, pravastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin y ZD 4622 (referidos como S-4622, Astra Zeneca). Los dos agentes se pueden administras sustancialmente al mismo tiempo o en tiempos diferentes, de acuerdo con la discreción del médico. Una minoría sustancial (aproximadamente el 30%) de pacientes con niveles elevados de colesterol se encuentra que no responde al tratamiento con una estatina. En un uso adicional, el compuesto de la presente invención se administra a un paciente que no ha respondido al tratamiento con una estatina. Una terapia de combinación preferida adicional será el uso de un compuesto de la presente invención y un agente anti-diabético o un sensibilizador de insulina, ya que la enfermedad cardiaca coronaria es una causa principal de muerte para un diabético. Dentro de esta clase, los ia-hAi-h.., ;.»y.^_y,.,^ ----- .»- :-».. _-.-, ._. ,--¿-, 1. -...* .. ,____,,a«_fc_?a¿AÍ__|Maa^hjJ|¿|ÉMjM|jjattaifag|Mfc1 compuestos preferidos para usarse con un compuesto de ia presente invención incluyen los activadores de PPAR gamma, por ejemplo GI262570 (Glaxo Wellcome) y la clase de glitazona de compuestos tales como rosiglitazona (Arandia, SmithKIine Beecham), troglitazona y pioglitazona. Indicaciones preferidas incluyen la prevención primaria y secundaria de eventos coronarios agudos, por ejemplo aquellos causados por aterosclerosis, incluyendo aterosclerosis vascular periférica y aterosclerosis cerebro vascular; terapia auxiliar de prevención de restenosis, y tratamiento de la progresión de insuficiencia renal diabética/hipertensiva. Durante el uso terapéutico, los compuestos de la presente invención generalmente se administran en una composición farmacéutica estándar. La presente invención por lo tanto provee, en un aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas adecuadas, incluyen aquellas que están adaptadas para administración oral o parenteral o como un supositorio. Los compuestos de la fórmula (I) que son activos cuando se dan por vía oral se pueden formular como líquidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, tabletas, cápsulas y pastillas. Una formulación líquida, generalmente consistirá de una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo (s) líquido adecuado, por ejemplo, etanol, glicerina, solvente no acuoso, por ejemplo polietilenglicol, aceites, o agua con un agente de suspensión, conservador, savorizante o agente colorante. Una composición en forma de una tableta se puede preparar usando cualesquiera vehículos farmacéuticamente adecuados usados en forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en forma de una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulación rutinaria. Por ejemplo, comprimidos que contienen el ingrediente activo se puede preparar usando vehículos estándares y después llenando con los mismos una cápsula de gelatina dura; alternativamente, una dispersión o suspensión se puede preparar usando cualesquiera vehículos farmacéuticos adecuados, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites con la dispersión o suspensión después se llena una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas consisten de una solución o suspensión del compuesto de la fórmula (I) en un vehículo acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de araquis o aceite de ajonjolí. Alternativamente, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un solvente adecuado justo antes de la administración. Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de la fórmula (I) que es activo cuando se administra de esta manera, con un agente aglutinante y/o lubricante tales como glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales o sintéticas de punto de fusión bajo. Preferiblemente la composición está en una forma de dosis tal como una tableta o cápsula. Cada unidad de dosis para administración oral ítL?A ?.?mA .A-L- ,-».-*.- -fc**-»i-a.*..*-*. s-j».a-».....--.i^ . - . _, ,„ , _an.iy... * _-_.tt___.¿*> ,~_;£AA¡j »>>« * ' contiene preferiblemente de 1 a 600 mg (y para administración parenteral contiene preferiblemente de 0.1 a 2d mg) de un compuesto de la fórmula (I). El régimen de dosis diaria para un paciente adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 600 mg, d o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0.1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 25 mg, del compuesto de la fórmula (l), el compuesto siendo administrado de 1 a 4 veces por día. Adecuadamente los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más. 0 Un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II): en la cual X, n, Ra, Rb y R2 son como se definió antes, con un compuesto de la fórmula (lll): R5ZR4-YRCNHR3 (lll) en la cual R°, R3, R4, R5, Y y Z son como se definió antes; bajo 0 condiciones de formación de amida. Las condiciones de formación de amida son bien conocidas en la técnica, véase por ejemplo Comprehensive Organic síntesis 6,382-399, e incluyen hacer reaccionar el compuesto ácido de la fórmula (II) y el compuesto imína de la fórmula (lll) en un solvente inerte tal como diclorometano, a temperatura ambiente, en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento preferidos incluyen aquellos desarrollados para usarse en quílmica de péptidos, tales como clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ("EDC"), preferiblemente en presencia de un aditivo tal como 1 -hidroxibenzotriazol, o hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato ("HATU"), preferiblemente en presencia de di-isopropiletilamina. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar mediante un número de otros procedimientos, por ejemplo: (a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV): sv) en la cual X, Ra, Rb y R2 son como se definió antes, con un compuesto de la fórmula (V): R5Z-R4-YR°NR3-CO-(CH2)n-L1 (V) en la cual n, R3, R4, R5, Rc, Y y Z son como se definió antes, y L1 es un grupo residual tal como halógeno, por ejemplo bromo, yodo o triflato; en presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo di-ísopropiletilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano; ¡ÜM i ¡ i ,) ,j> ^^.«^. ^ tit-h- , ».? 11 lifl ii ii iii i lii.i liÉliÉi - ?ii.lii.iÉiiit'iÉtii í &¡ (b) cuando X es S, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV): (VT) en la cual n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y y Z son como se definió antes, con un compuesto de la fórmula (Vil): R2-CH2-L1 (Vil) en la cual R2 y L1 son como se definió antes, en presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo di-isopropiletilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano; o (c) cuando X es O, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII): (V?D en la cual n, R >aa, R ob°, r R_>cc, D R3, D R44, D R5°, Y y Z son como se definió antes, y L2 es un grupo residual tal como halógeno o alquiltio, por ejemplo metilito, con un compuesto de la fórmula (IX): R2-CH2-OH (IX) en la cual R2 es como se definió antes, en presencia de una base tal como 4-dimetilaminopiridina, en un solvente inerte tal como piridina. Se apreciará que un compuesto inicialmente preparado de la fórmula (I) se puede convertir a otro compuesto de la fórmula (I), por modificación del grupo funcional, usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo convirtiendo un compuesto de la fórmula (I) en la cual Ra es aminoalquilo a un compuesto de la fórmula (I) en la cual Ra es alquilcarbonilaminoalquilo, mediante reacción con un agente acilatador tal como, por ejemplo, anhídrido acético. Los compuestos de las fórmulas (II), (IV), (VI) y (VIII) para usarse en los procedimientos anteriores se pueden preparar mediante procedimientos ilustrados en el siguiente esquema I: ESQUEMA I en la cual L 33 es un grupo alquilo de C(i-6), por ejemplo metilo; R15 es un grupo alquilo de C(,-6), por ejemplo etilo o t-butilo y L\ L2, Ra, Rb, R°, R2, R3, R4, R5, n, X, Y y Z son como se definió antes. Con referencia al esquema I: Las condiciones de formación de amida para el paso (a) son bien conocidas en la técnica. Preferiblemente, el ácido de la fórmula (II) se hace reaccionar con la amida de la fórmula (lll) en el solvente inerte, tal como diclorometano, a temperatura ambiente y en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio y di-isopropiletilamina o clorhidrato de 1-3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol. Las condiciones de alquilación para el paso (b) incluyen la reacción en presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo di-isopropiletilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano. Las condiciones para el paso l(c) incluyen hidrólisis, por ejemplo usando hidróxido de sodio acuoso en un solvente tal como dioxano o, cuando R15 es t-butilo, la desalquilación con un ácido tal como ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano. Las condiciones para el paso (d) incluyen bajo condiciones formadoras de tioéter. Ventajosamente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como etóxido de sodio o carbonato de potasio, preferiblemente en un solvente tal como etanol, dimetilformamida o acetona, o una base de amina secundaria o terciaria tal como di-isopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano. En el paso (e), un compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con tiourea, en presencia de etóxido de sodio (preferiblemente generato in situ a partir de sodio y etanol). En el paso (f) un compuesto de la fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un compuesto de etilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio o iso-peróxido de potasio. En el paso (g) un compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) en presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo di-isopropiletilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano. En el paso (h) un compuesto de la fórmula (XIII) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XIV) en un solvente tal como dimetilformamida para formar un intermediario tiourea, que después se hace reaccionar con una base tal como metóxido de sodio. En el paso (i), un compuesto de la fórmula (XVI) se hace reaccionar con un tiocianato de metal, por ejemplo tiocianato de potasio, en un solvente tal como acetonitrilo. En el paso 0). un compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con un agente de mutilación tal como sulfato de dimetilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, seguida por hidrólisis del intermediario éster de una manera convencional, por ejemplo, mediante hidrólisis básica usando hidróxido de sodio para dar el ácido carboxílico correspondiente que después se puede convertir a cloruro de acilo, por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de oxalilo. En el paso (k), un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, y en un solvente tal como piridina se usan. En el paso (I), un compuesto de la fórmula (XIII) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XV) en un solvente tal como dimetilformamida para formar un intermediario tiourea, que después se hace reaccionar con una base tal como metóxido de sodio. En el paso (m) un compuesto de la fórmula (XX) se convierte a un compuesto de la fórmula (XIX), en el cual Ra es halógeno, mediante tratamiento con N-halosuccinimida, por ejemplo N-clorosuccinimida o N-bromo-succinimida, en un solvente tal como tetracloruro de carbón. Los compuestos de la fórmula (II) y (IV), en particular en donde Ra y Rb junto con los átomos de carbono del anillo de pirimidina al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 miembros fusionado, son novedosos y forman un aspecto adicional de la presente invención. La presente invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS La estructura de pureza de los intermediarios y ejemplos se confirmó mediante 1 H-RMN y (en casi todos los casos) espectroscopia de masas, incluso cuando no se indica explícitamente a continuación. . -, ._fe-j,_á .» . , t,_m_tA. .nlyAy. yy--B.-y-y y..yyay_------ .-y.-yy &. t . -y-, -«.. --, .Sj.^ «figtf^ INTERMEDIARIO A1 4-.4-clorofenil) benzaldehído (a) Una mezcla de ácido 4-formilbenzenborónico (2.50 g, 2 equivalentes), 4-cloroyodobenceno (1.98 g, 1 equivalente), tetrakís (trifenilfosfina) paladio (0) (0.50 g, O.Od equivalentes), carbonato sódico acuoso (18 ml, solución 2 M, 2 equivalentes) y dimetoxietano (60 ml) se agitó a reflujo bajo argón durante toda la noche, luego se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró como fuera necesario para remover los residuos inorgánicos, luego la capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso y salmuera, se secó y se evaporó. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía (sílice, d% de acetato de etilo en hexano); las fracciones de productos se evaporaron a un sólido blanco (1.32 g, 72%). (b) Una mezcla de ácido 4-clorobencenborónico (19.4 g, 1 equivalentes), 4-bromobenzaldehído (22.9 g, 1 equivalentes), acetato de paladio (II) (1.4 g, O.Od equivalentes), carbonato de sodio acuoso (30.3 g en 144 ml de solución, 2 equivalentes) y diluido con diclorometano. La reacción se continuó como en (a) anteriormente mencionado para dar el material indicado (26.2 g, 94%). 1H-RMN (CDCI3) d 10.05 (1 H, s), 7.96 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.46 (2H, d); EM (AP+) encontrado (M+1) = 217, C13H93J5:>,CI0 requiere 216 INTERMEDIARIO A2 N-metil-4-(4-clorofenil) bencilamina o-o-° Una mezcla del intermediario A1 (3.6 g, 1 equivalentes), metilamina (32.3 ml de una solución 2M en THF, 4 equivalentes) y sulfato de magnesio anhidro (4.47 g, 2 equivalentes) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, luego se filtró, el sólido se lavó extensivamente con acetato de etilo, y los filtrados combinados se evaporaron hasta un sólido blanco (3.7 g). Este intermediario de imina se suspendió en etanol (100 ml), se enfrió en hielo y se añadió en una sola porción a borhidruro de sodio (0.61 g, 1 equivalentes). El baño con hielo se removió, y la mezcla se agitó por 45 minutos a temperatura ambiente y luego a 60°C por una hora. El solvente se removió al vacío, se añadió agua al residuo, y el producto se extrajo dentro de diclorometano. El secado y evaporación del solvente dio un sólido blanco (3.56 g). 1H-RMN (CDCI3) d 7.61 (4H, d), 7.40 (4H, d), 3.79 (2H, s), 2.48 (3H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 232, C14H 435CIN requiere de 231.
INTERMEDIARIO A3 N-(2-dietilaminoetil)-4-(4-clorofenil) bencilamina Una mezcla del intermediario A1 (dd.O g), N,N-dietiletilendiamina (36.6 ml), tamiz molecular 4A (37 g), y diclorometano (1100 ml) se hicieron reaccionar a temperatura ambiente bajo argón por 16 horas, con agitación ocasional. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano, y los filtrados combinados se evaporaron hasta una espuma amarilla (72.4 g). Este intermediario imina se redujo con borohidruro de sodio (8.7 g) en etanol (850 ml) como se describió para el Intermediario A2, produciendo el compuesto del título como un aceite amarillo (72.7 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.70 (2H, t), 2.22 (6H, s), 2.33 (2H, t), 2.69 (2H, br. m), 3.83 (2H, s), 7.37-7.43 (4H, m), 7.52-7.66 (4H, m).
INTERMEDIARIO A4 5- hidroximetil-2-(4-trifluorometilfenil) piridina Una solución de intermediario A20 (4.63 g) en diclorometano secó (100 ml) se enfrió a -78°C bajo argón, luego se añadió gota a gota DIBAL-H (26.7 ml, solución 1.5 M en tolueno) durante 20 minutos. La agitación se continuó por 40 minutos a -78°C, luego se añadió gota a gota ácido clorhídrico 2M (52 ml) durante 15 minutos. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, luego la capa orgánica se separó, lavó con agua, secó y evaporó. La cromatografía (sílice, 1:1 acetato de etilo/hexano) dio el producto como un sólido blanco (3.03 g, 75%). 1H-RMN (CDCI3) d 1.85 (1 H, t), 4.81 (2H, d), 7.75 (2H, m), 7.83 (1H, dd), 8.11 (1 H, d), 8.72 (1 H, m); EM (APCI+) encontrado (M+1) = 254, C?3H10F3NO requiere 253.
INTERMEDIARIO A5 5- formil-2-(4-trifluorometilfenil) piridina Se añadió dióx ?ido de m?anganeso ac-tivado (3.19 g) a una solución de intermediario A4 (0.75 g) en diclorometano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Los sólidos se filtraron y el filtrado se evaporó hasta un sólido amarillo claro (0.57 g). 1H-RMN (CDCI3) d 7.7 (2H, d), 7.96 (1 H, d), 8.21 (2H, d), 8.27 (1 H, dd), 9.17 (1 H, d), 10.19 (1 H, s); EM (APCl) encontrado (M+1) = 252, C13H8F3NO requiere 251. irtltliÉÉIltMfttiÉlÜiW r-irUiír Ti "-""- -"fc- -***** --"- ^------>-----^.
INTERMEDIARIO A6 Etil 2-.4-clorofenil)-4-oxopirimidina-5-carboxilato Etóxido de sodio (11. 12 ml, 2 equivalentes) como una solución del 21% p/v en etanol se añadió gota a gota a una suspensión de etoximalonato de dietilo (3. 03 ml, 1 equivalente) e clorhidrato de 4- clorobenzamidina (4.23 g, 1 equivalentes) en etanol (30 ml), luego la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. Después del enfriamiento, el solvente se removió en vacío y el residuo se trituró con éter. El sólido se filtró, luego se resuspendió en agua y se acidificó a pH 2. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó; rindiendo 2.94 g. 1H-RMN (de-DMSO) d 1.29 (3H, t), 4.26 (2H, q), 7.66 (2H, m), 8.18 (2H, m), 8.65 (1 H, s); EM (APCI-) encontrado (M-1) = 277/279; C.3HnCIN203 requiere 278/280.
INTERMEDIARIO A7 Etil 2-(4-clorofenil)-4-cloropiridina-5-carboxilato Se añadió cloruro de oxalilo (0.31 ml, 2 equivalentes) a intermediario A6 (0.49 g) en diclorometano (20 ml) con enfriamiento en hielo, luego la mezcla se agitó por 3 horas con calentamiento temperatura ambiente. La evaporación de los componentes volátiles dio el producto como un sólido blanco (2.94 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.44 (3H, t), 4.48 (2H, q), 7.50 (2H, m), 8.45 (2H, m), 9.17 (1H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 297; C.3H10CI2N2O2 requiere 296.
INTERMEDIARIO A8 2-(4-clorofenil) pirimidina-5-carboxilato de etilo Una mezcla del intermediario A7 (6.8 g, 1 equivalente), polvo de zinc (1.79 g, 1.2 equivalentes), ácido acético (1.57 ml, 1.2 equivalentes) y THF (100 ml) se agitó a 60°C bajo argón por 18 horas, luego se añadió una porción adicional de ácido acético (1 ml) y zinc (1.0 g), y la reacción se dejó continuar por 24 horas adicionales. El solvente se removió al vacío, el residuo se tomó en una mezcla de diclorometano y metanol, y el polvo de zinc no disuelto se removió mediante filtración. Después de la evaporación del solvente, el producto se cristalizó a partir de etanol; rindiendo 2.02 g. 1H-RMN (CDCI3) d 1.44 (3H, t), 4.46 (2H, q), 7.48 (2H, m), 8.48 (2H, m), 9.30 (2H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 273; C13HHCÍN2O2 requiere 262.
INTERMEDIARIO A9 5-hidroximetil-2-(4-trifluorometilfenil) pirimidina El intermediario A41 (0.96 g) se hidrogenó sobre 10% de paladio en carbón activado (96 mg) en una mezcla de trietilamina (dos ml) y etanol (20 ml) por 90 minutos a una presión de 1 atmósfera. El catalizador se removió mediante filtración, el solvente se evaporó, y el residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato de sodio acuoso. El secado y la evaporación dieron el compuesto del título (0.77 9). 1H-RMN (CDCI3) d 4.82 (2H, s), 7.75 (2H, m), 8.57 (2H, m), 8.85 n j ' 1 j 1 ^fe (2H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 256; C12H9F3N2O requiere 254.
INTERMEDIARIO A10 Alcohol 3-.4-tr¡f uorometi.fenoxi) bencílico Una mezcla de 4-clorobenzotrifluoruro (27.1 g, 1.5 equivalentes), 3-hidroxibenzil alcohol (12.4 g, 1 equivalente), cloruro de cobre (I) (0.2 g, 0.02 equivalentes), carbonato de potasio (8.3 g, 0.6 equivalentes), 8-quinolinol (0.29 g, 0.02 equivalentes) y 1-3-dimetil-2-imidazol¡dinona (50 ml) se agitaron a 150°C bajo argón por 3 días. Después del enfriamiento, el residuo se vertió dentro de agua y se extrajo con acetato de etilo. El secado y la evaporación, seguido por la cromatografía (sílice, diclorometano) dieron el compuesto del título como un líquido claro (11.3 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.88 (1 H, t), 4.69 (2H, d), 6.97 (1H, m), 7.04 (3H, m), 7.17 (1 H, m), 7.36 (1 H, m), 7.57 (2H, m); EM (APCI-) encontrado (M-1 ) = 267; C?4HnF302 requiere 268.
INTERMEDIARIO A11 4-(4-trifluorometilfenoxi) benzaldehído Una mezcla de 4-(trifluorometil) fenol (4.86 g, 1 equivalente), 4-fluorobenzaldehído (3.22 ml, 1 equivalente), carbonato de potasio (4.15 g, 1 equivalente) y dimetil formamida (60 ml) se agitó a 150°C bajo argón por 3 horas, luego se vertió dentro de hielo/agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua, luego se extrajo con etanol caliente. El sólido no disuelto se removió mediante filtración, y el filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía en sílice. 1H-RMN (CDCI3) d 7.14 (4H, m), 7.66 (2H, m), 7.90 (2H, m), 9.97 (1 H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 2567; C14H9F302 requiere 266.
INTERMEDIARIO A12 tert-Butil(2-hidroximetil) etilcarbamato Di-tert-butil dicarbonato (15.6 g, 1 equivalente) se añadió durante un periodo de una hora a una solución de 2-(etilamino) etanol (7.5 g, 1 %!?: . A.Am 1 -.ImA ? íi,¿d... ti ..-,.,--.,«... »-...*. ,-»>,*-J ^--t--^.---JáL-i--to-^tta equivalente) en diclorometano (30 ml) a 0°C. Después de agitación a temperatura ambiente por 16 horas, el solvente se evaporó y el residuo se destiló (115°C, 0.6 mmHg) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (13.42 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.11 (3H, t), 1.47 (9H, s), 3.27 (2H, q), 3.38 (2H, t), 3.75 (2H, t).
INTERMEDIARIO A13 tert-Butil r2-.ftalim¡díl) etill etilcarbamato Dietilazodicarbonato (12.35 g, 1 equivalente) se añadió gota a gota a una mezcla de intermediario A12 (13.42 g, 1 equivalente), ftalimida (10.43 g, 1 equivalente) y trifenilfosfina (18.6 g, 1 equivalente) en THF (200 ml, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se evaporó y se añadió éter dietílico. La solución se enfrió a 0°C y los productos insolubles se removieron mediante filtración. El solvente se evaporó y el residuo se aplicó una columna (sílice, 9:1 hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (17 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.13 (3H, m), 1.29 (9H, s), 3.26 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.84 (2H, t), 7.71 (2H, m), 7.85 (2H, m). fciÉ^Éi AÉitÉiÉ tiiiaaa^MM?ri fiai?i III?I^^^-^"^— ^y,.^^^^^»^--^. .*, d rt,_A,M.
INTERMEDIARIO A14 Tert-Butil .2-aminoetii) etilcarbamato Monohidrato de hidrazina (5.2 ml, 2 equivalentes) se añadió a una solución de intermediario A13 (17 g, 1 equivalente) en etanol (300 ml) y la reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se particionó entre éter dietílico e hidróxido de sodio (1 M, 150 ml) y la fase orgánica se secó (K2CO3) y el solvente se removió para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (9.05 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.10 (3H, t), 1.45 (9H, s), 6.65 (2H, q), 2.73 (2H, t), 3.23 (2H, m).
INTERMEDIARIO A15 3-(4-trifluorometil-bifenil-4-il) propano-1 -ol añadió gota a gota a una solución de intermediario A23 (5.23 g, 1 equivalentes) en tetrahidrofurano (65 ml) a 0°C. La solución se dejó calentar a .iA A-A: A:A .tlstd?,'.í * temperatura ambiente y la agitación se continuó por 16 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó para obtener un residuo el cual se aplicó a una columna (sílice, diclorometano) para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro (4.31 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.76 (2H, m), 2.67 (2H, t), 3.45 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.86 (2H, d).
INTERMEDIARIO A16 3-(4-trifluorometil-bifenil-4-il)propionaldehído Se añadió dimetiisulfóxido (2.36 ml, 2.4 equivalentes) a gota a gota a una solución de cloruro de oxalilo (1.46 ml, 1.1 equivalentes) en diclorometano (34 ml) a -55°C y la solución se agitó por 2 minutos. Una solución de intermediario A15 (4.28 g, 1 equivalente) en diclorometano (40 ml) se añadió lentamente a la solución a -55°C y la solución se agitó por 10 minutos adicionales antes de la adición de trietilamina (9.7 ml, 5 equivalentes). Después de la agitación por 5 minutos adicionales la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y el solvente se removió para obtener el compuesto del título (3.48 g). 1H-RMN (CDCI3) d 2.83 (2H, m), 3.02 (2H, t), 7.29 (2H, d), 7.512 (H, d), 7.67 (4H, s), 9.85 (1 H, s). EM (APCI+) encontrado (M+1) = 279; C?6H13F30 requiere 278.
INTERMEDIARIO A17 C-(4'-trifluorometil-bifenil-4-¡l) metilamina H, O-0-' Una solución de intermediario A130 (31 g, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (300 ml) se añadió gota a gota a una solución de hidruro de litio aluminio (1.0 M en tetrahidrofurano, 188 ml, 1.5 equivalentes) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se agitó por 8 horas, después de cuyo tiempo se añadió cloruro de amonio acuoso (200 ml) y luego agua (200 ml). La mezcla resultante se filtró a través de celite y luego se extrajo con díclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO ) y el solvente se removió para obtener el compuesto del título (26.7 g). 1H-RMN (CDCI3) d 3.89 (2H, s), 7.52 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.98 (2H, d).
INTERMEDIARIO A18 N-(1-Etil-piperidin-4-il)-(4'- trifluorometilfenil) benzilamina Una solución de intermediario A17 (9.3 g, 1 equivalente) y 1 -etil- 4-piperidona (5.0 ml, 1.05 equivalentes) en 1 ,2-dicloroetano (135 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (11g, 1.4 equivalentes) y ácido acético (2.23 g, 1.05 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por 24 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de hidróxido de sodio (2 M, 125 ml) y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgS0 ) y el solvente se evaporó para obtener un residuo, el cual se trituró con hexano para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (8.2 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.06 (3H, t), 1.48 (3H, m), 2.01 (4H, m), 2.38 (2H, q), 2.55 (1 H, m), 2.92 (2H, m), 3.88 (2H, s), 7.43 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.68 (4H, s).
INTERMEDIARIO A120 Tert-Butil(2-amino-2-metilpropil)-carbamato Di-tert-butil dicarbonato (6.58 g, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió gota a gota a una solución de 1 ,2-diamino-2-metilpropano (8.86 g, 3.3 equivalentes a) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C. La solución se agitó entonces a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se particionó entre cloruro de sodio acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (K2CO2) y el solvente se evaporó para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro (5.45 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.09 (6H, s), 1.45 (9H, s), 3.00 (2H, d). EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 189; C9H20N2O2 requiere 188.
INTERMEDIARIO A121 Tert-Butil (2-Etilamino-2-metilpropil)-carbamato El intermediario A120 (5.45 g, 1 equivalente), yodoetano (2.32 ml, 1 equivalente) y carbonato de potasio (4 g, 1 equivalente) en dirnetilformamída (80 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 16 horas. El k?k??.A*»* . d.>d¡ ,ArA.mé*A M.. , ,*..^< -^. r^_-_iM»a(--te,--^fa---»»^ »l«f.i - solvente se evaporó y el residuo se particionó entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó (K2CO3), el solvente se evaporó y el residuo se aplicó a una columna (sílice, 10:1 diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título como un aceite café claro (3.89 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.06 (6H, s), 1.08 (3H, t), 1.46 (9H, s), 2.64 (2H, q), 3.03 (2H, m). EM (APCI+) encontrado (M+1) = 217; CHH24N2O2 requiere 216.
INTERMEDIARIO A122 Diclorhidrato de N2-Etil-2-metilpropano-1.2-diamina Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 70 ml) a una solución de intermediario A121 (3.89 g) en dioxano (100 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en éter dietílico, el sólido resultante se filtró y se recolectó para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro (2.99 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.26 (3H, t),1.39 (6H, s), 2.97 (2H, q), 3.19 (2H, s). EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 117; C6H?6N2 requiere 116.
INTERMEDIARIO A123 2-(2-tert-Butilaminoetil)ftalimida Una mezcla de 2-bromoetil ftalimida (20 g, 2 equivalentes), tert-butilamina (41 ml, 1 equivalente) y carbonato de potasio (10.86 g, 2 equivalentes) en dimetilformamida (200 ml) se calentó a 50°C por 48 horas. El solvente se evaporó y el residuo se particionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó (K2CO3) y el solvente se removió para obtener el compuesto del título como un sólido naranja (18.93 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.05 (9H, s), 2.85 (2H, t), 3.77 (2H, t), 7.72 (2H, m), 7.8d (2H, m).
INTERMEDIARIO A124 N-tert-Butiletano-1 ,2-diamina HjN ^ ?sNH«u Una mezcla de intermediario A123 (4 g, 1 equivalente) e hidrato de hidrazina (1.58 ml, 2 equivalentes) en espíritu metilado (100 ml) se calentó a reflujo por 16 horas. El sólido se filtró y la solución se utilizó directamente en el siguiente paso.
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Los siguientes intermediarios se elaboraron mediante el método de intermediario A1 Los siguientes intermediarios se hicieron por el método del intermediario A2: Los siguientes intermediarios se hicieron por el método del intermediario A3: ..?.?M .Uá á ^ ..^ r i_ H1_tl_^¡ii?aai_MÉiÍiá-^ito-Mll-tol-ÉÍ Igjjg^^ tejJLAHg^|^ a Los siguientes intermediarios se hicieron por el método del intermediario A4: Los siguientes intermediarios se hicieron por el método del intermediario Ad: El siguiente intermediario se hizo por el método del intermediario A6: ..a,y..-.,-.«y-f-..»- fT"» «- ^•* h^f'^**^'•*' ^ -^^?^ ^ El siguiente intermediario se hizo por el método del intermediario A7: El siguiente intermediario se hizo por el método del intermediario A16: Los siguientes intermediarios se hicieron por el método del intermediario A18, usando el intermediario A17 y el 1-alquil-4-piperidona apropiadamente sustituida: No. Nombre A60 N-(1-metilpiperidin-4-il)-(4'-trifluorometilfenil)bencilamina A61 N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-(4'-trifluorometilfenil)bencilamina A62 N-(1-(2-metox¡etil)piper¡din-4-il)-(4'-trifluorometilfenil)bencilamina Los siguientes compuestos están comercialmente disponibles: Intermediario B1 , 2-tiouracilo; Intermediario B2, 5-metil-2-tiouracil; Intermediario B3, 5-etil-2-tiouracilo; Intermediario B4, 5-propil-2- tiouracil; Intermediario B5, 5,6-dimetil-2-tiouracilo; Los siguientes compuestos están disponibles mediante métodos , ...-^ - - .-— ..- ,-,y>J-->-- ----ft-j-ig¡i ^M| j¡| en la literatura: Intermediario B6, 5-carbetoxi-2-tiouracilo (J. Amer. Chem. Soc. 794, 64 (1942)); Intermediario B7, 5,6-trimetilen-2-tiouracilo (J. Amer. Chem. Soc. 3108, 81 (1969)); Intermediario B8, d,6-tetrametilen-2-tiouracilo (J. Org. Chem. 133, 18 (1953)); Intermediario B9, 5-metoxi-2-tiouracilo (J. Chem. Soc. 4590 (1960)).
INTERMEDIARIO B10 5-(2-hidroxietil)-2-tiouracilo Una solución de formato de etilo (33.1 ml, 2.1 equivalentes) y ?-butirolactona (15 ml, 1 equivalente) en éter (400 ml) se añadió gota a gota con agitación a una solución de t-butóxido de potasio (52.5 g, 2.4 equivalentes) en tetrahidrofurano (400 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante toda la noche. El solvente se removió en vacío, se añadieron 2-propanol (600 ml) y tiourea (29.7 g, 2 equivalentes), y la mezcla se calentó a reflujo por 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se disolvió en agua (600 ml), y se lavó dos veces con éter. La solución acuosa se acidificó a pH 5.5 con ácido acético, y el precipitado resultante se filtró, se lavó extensivamente con agua, y se secó en vacío; rendimiento 23.85 g. 1H-RMN (d6-DMSO) d 2.36 (2H, t), 3.47 (2H, m), 4.57 (1 H, m), 7.24 (1H, s), 12.2 & 12.4 (cada 1 H, br s); EM (APCI-) encontrado (M-H) = 171 ; C6H8N2?2S requiere 172.
INTERMEDIARIO B111 (2.4-dioxo-4 H-benzol rd.ri.3.oxazin-1-il) acetato de etilo Anhídrido isatoico (10 g, 1 equivalente) en dimetilformamida (30 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (2.45 g, 60% en aceite mineral, 1 equivalente) en dimetilformamida (70 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó por una hora antes de la adición de bromoacetato de etilo (6.8 ml, 1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó por 16 horas. El solvente se evaporó, el residuo se suspendió en agua y el sólido se recolectó. El compuesto del título se obtuvo mediante cristalización a partir de acetato de etilo (10.5 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.29 (3H, t), 4.27 (2H, q), 4.82 (2H, s), 6.96 (1 H, d), 7.33 (1 H, t), 7.74 (1 H, dt), 8.19 (1 H, dd).
INTERMEDIARIO B112 Etil(4-oxo-2-tioxo-3.4-dihidro-2 H-quinazolin-1-il) acetato El intermediario B111 (2.64 g, 1 equivalente) y tiourea (2.42 g, 4 equivalentes) en 1-metil-2-pirrolidinona (40 ml) se calentó a 180°C por 2 horas. Después del enfriamiento la mezcla se trató con agua y el sólido resultante se recolectó mediante filtración. Este sólido se aplicó a una columna (sílice, 2% de metanol/diclorometano) para obtener un compuesto del título como un sólido incoloro (0.169 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.22 (3H, t), 4.21 (2H, q), 5.53 (2H, br s), 7.46 (1H, t), 7.53 (1 H, d), 7.81 (1H, dt), 8.07 (1 H, dd).
INTERMEDIARIO B113 Metil 3-f 3-(1 -fenilmetanoil)tioureido]tiofen-2-carboxilato Metil-3-amino-2-tiofen carboxilato (30 g, 1 equivalente) e isotiocianato de benzoilo (46 ml, 1.8 equivalentes) en acetona (250 ml) se calentaron a 65°C por 30 minutos. Después del enfriamiento la solución se concentró y el sólido resultante se filtró y se secó (40.54 g). 1H-RMN (CDCI3) d 3.98 (3H, s), 7.54 (4H, m), 7.94 (2H, m), 8.81 (1 H, d), 9.15 (1 H, br s); EM (APCI+) encontrado (M+1) = 321 ; C14Hi2N203S2 requiere 320.
INTERMEDIARIO B114 2-Tioxo-2.3-dihidro-1 H-tienor3.2-d.pirimidin-4-ona Hidróxido de potasio (13.83 g, 2 equivalentes) se disolvió el etanol (1000 ml) y luego se vertió sobre el intermediario B113 (40.54 g, 1 equivalente) con agitación. La mezcla se calentó a reflujo por 1 hora y después del enfriamiento el compuesto del título se obtuvo mediante filtración (17.32 g). 1H-RMN (CDCI3) d 6.87 (1 H, d), 7.77 (1 H, d), 10.46 (2H, br s); EM (APCI-) encontrado (M-1 ) = 183; C6H4N2?S2 requiere 184. Los siguientes intermediarios se prepararon mediante el método de intermediario B10 INTERMEDIARIO B20 2-.4-fluorobenciltio)-5-metilpirimidin-4-ona Una mezcla de B2 (9.45 g, 1 equivalente), cloruro de 4- fluorobencilo (7.96 ml, 1 equivalente), carbonato de potasio (18.4 g, 2 equivalentes) y dimetilformamida (100 ml) se agitó a 90°C bajo argón por 16 horas. El DMF se removió en vacío, el agua se añadió, y el producto se extrajo dentro de acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se trituró con éter de petróleo para obtener el compuesto de título como un sólido blanco (8.76 g). 1H-RMN (CDCI3) d 2.02 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.97 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.74 (1 H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1) = 251 ; C^HuF^OS requiere 250. Los siguientes intermediarios se prepararon mediante el método de intermediario B20: Los siguientes intermediarios se prepararon mediante el método de intermediario B20 y el cloruro de bencilo apropiado INTERMEDIARIO B37 2-(4-fluorobenciltio)-5-hidroximetilpirimidin-4-ona El complejo borano-tetrahidrof urano (143 ml, 2.2 equivalentes, 1.0 M en THF) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de intermediario B24 (20 g, 1 equivalente) en THF seco (700 ml) bajo argón con agitación. Después de 30 minutos adicionales a 0°C, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante toda la noche. El solvente se evaporó, se añadió ácido acético acuoso al 50% (500 ml) con agitación, y la mezcla se evaporó hasta secarla. El residuo se digirió con agua caliente (500 ml) por 5 minutos, luego el sólido se filtró. Tanto este sólido como el filtrado se extrajeron con diclorometano, y los extractos orgánicos se combinaron y purificaron mediante cromatografía (sílice, 2-8% de metanol en diclorometano). Las fracciones del producto se evaporaron hasta un sólido blanco (6.14 g). 1H-RMN (de-DMSO) d 4.25 (2H, s), 4.39 (2H, s), 7.14 (2H, t), 7.45 (2HM, m), 7.82 (1 H, br s); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 267; C12H11FN2O2S requiere 266.
INTERMEDIARIO B38 2-(4-fiuorobenziltio)-5-isopropoxicarbonilmetilpirimidin-4-ona Una mezcla de intermediario B11 (2.60 g, 1 equivalente), bromuro de 4-fluorobencilo (1.74 ml, 1 equivalente) y 2-propanol (50 ml) se agitó a reflujo por 3 horas, luego se concentró hasta una suspensión en vacío y se diluyó con éter. El sólido se filtró, se lavó con éter y se secó; rendimiento 2.87 g. 1H-RMN (d6-DMSO) d 1.17 (6H, d), 3.31 (2H, s), 4.40 (2H, s), 4.89 (1H, m), 7.14 (2H, t), 7.45 (2H, m), 7.84 (1 H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 325; C?5H?7FN203 requiere 324.
INTERMEDIARIO B40 1-(tert-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziitio)-5-metilpirimidin-4-ona Una mezcla de intermediario B20 (6.30 g, 1 equivalente), yodoacetato de t-butilo (6.1 g, 1 equivalente), diisopropil-etilamina (5.27 ml, 1.2 equivalentes) y diclorometano (100 ml) se agitaron a temperatura ambiente bajo argón por 16 horas, luego la solución se lavó con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato de sodio acuoso, se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, acetato de etilo + 0.5% de amonio acuoso v/v) seguida por cristalización a partir de acetato de etilo dio el compuesto de título como un sólido blanco (3.36 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.44 (9H, s), 2.01 (3H, d), 4.36 (2H, s), 4.51 (2H, s), 6.98 (3H, m), 7.36 (2H, m); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 365; C?8H2?FN2O requiere 364. Los siguientes intermediarios se prepararon mediante el método de intermediario B40: 10 15 20 El siguiente intermediario se preparará mediante el método de intermediario B20: INTERMEDIARIO B56 1-(tert-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzilt¡o)-5-cloropirimidin-4-ona Una mezcla de intermediario B41 (7.45 g, 1 equivalente), N-clorosuccinimida (2.84 g, 1 equivalente) y tetracloruro de carbono (150 ml) se agitó a reflujo bajo argón por 2 horas, entonces la solución se evaporó. La cromatografía (sílice, acetato de etilo) seguida por trituración con éter dio el compuesto del título como un sólido blanco (4.45 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.45 (9H, s), 4.40 (2H, s), 4.50 (2H, s), 6.99 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.40 (1H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 385/387; C 7H ,8CIFN203 requiere 384/386. iÁ.e.1 ..Í. Á midÁmjÍ,,. Í -y y---^^Í>_y.yj_____t__Íy_t____, ~**t** *d.. • ftü áártilalrl INTERMEDIARIO B57 1-(tert-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-bromopirimidin-4-ona Preparado como el intermediario B56, pero utilizando N-bromosuccinimida en lugar de N-clorosuccinimida. 1H-RMN (CDCI3) d 1.45 (9H, s), 4.40 (2H, s), 4.49 (2H, s9), 6.9 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.53 (1H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1) = 429/431 ; C17H18BrFN2O3S requiere 428/430.
INTERMEDIARIO B58 1-(tert-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-metilsulfinil-pirimidin- 4-ona Se añadió ácido m-cloroperbenzóico (0.93 g) a una suspensión de intermediario B53 (1.50 g) en diclorometano (20 ml). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos, luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. La cromatografía (sílice, 3-8% de metanol en acetato de etilo) dio el compuesto del título como un sólido blanco (1.15 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.46 (9H, s), 2.94 (3H, s), 4.51 (4H, m), 7.01 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.60 (1H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1) = 413; Ci8H21FN2O4S2 requiere i I ilflllilt Í li lin mili ni í iiniÉÉiri— • *^-^*- ¡ &kjl^n 412.
INTERMEDIARIO B60 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-metilpirimidin-4-ona El intermediario B40 (3.88 g) se añadió a una solución de ácido trifluoroacético (10 ml) en diclorometano (20 ml) bajo argón, y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La evaporación del solvente y la trituración con éter dio el compuesto del título como un sólido blanco (3.04 g). 1H-RMN (de-DMSO) d 1.81 (3H, d), 4.42 (2H, s), 4.66 (2H, s), 7.14 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.63 (1 H, m); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 309; C.4H13FN2O3 requiere 308. Los siguientes intermediarios se prepararon mediante el método de intermediario B60: linir -tt r^iiiMaiajMiMÉM^^hMiai iiMiji INTERMEDIARIO B80 1-(N-metil-N-(4-(4-clorofenil)benzil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(2-azidoetil)pirimidin-4-ona Una mezcla del ejemplo 39 (1.88 g, 1 equivalente), anhídrido metanesulfónico (0.713 G, 1.2 equivalentes), trietilamina (0.665 ml) y diclorometano (20 ml) se agitó a 0°C por 4 horas. La solución se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta una espuma clara (2.4 g). Esta se disolvió en dimetilformamida (20 ml), se añadió azida de sodio (0.266 g, 1.2 ?..Ad&M ?á* ? !mi. -'d¿i* , 4 equivalentes), y la mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó, el residuo se particionó entre agua y diclorometano, y la capa orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, acetato de etilo) dio el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3) d 2.66 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.60 (2H, m), 4.46- 4.64 (6H, m), 6.84-7.60 (12H, m), 8.02 (1 H, s); EM (APCI+) encontrado (M+1) = 677/679; C29H26CIFN6O2S requiere 676/678. El siguiente compuesto se preparó mediante el método del intermediario B80 EJEMPL0 1 Bitartrato de 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)benzil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5- etilpirimidin-4-ona Una mezcla de intermediario A30 (0.403 g, 1 equivalente), intermediario B62 (0.371 g, 1 equivalente), HATU (0.426 g, 1.2 equivalentes), di-isopropiletilamina (0.482 ml, 2.4 equivalente) y diclorometano (1d ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se lavó con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó y se evaporó, y el producto se purificó mediante cromatografía (sílice, 5% de metanol en diclorometano). Las fracciones del producto se evaporaron hasta una espuma blanca (0.627 g). Esta base libre (0.612 g) se disolvió en metanol (10 ml), se añadió ácido tartárico (0.14 g), la mezcla se agitó por 5 minutos y luego se evaporó. La trituración con éter dio la sal de bitartrato como un sólido blanco (0.622 g). 1H-RMN (de-DMSO, mezcla de rotámero ca 1 :1) d 0.96 (3H, m), 1.07 (6H, m), 2.27 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.37/3.50 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.39/4.43 (2H, 2x s), 4.64/4.72 (2H, 2x s), 4.94/5.09 (2H, 2x s), 7.11/7.14 (2H, 2x m), 7.36-7.49 (5H, m), 7.63/7.72 (2H, 2x d), 7.84 (4H, m); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 655; C35H38F4N4?2S requiere 654. t-A-A-f ._i-á- .t_?- Í ,i.«. te EJEMPLO 2 Bitartrato de 1-ÍN-f 2-(Dietilamino)etin-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-5- ilmetil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-etilpirimidin-4-ona Preparado partir del intermediario A31 y B62 mediante el método del ejemplo 1. 1H-RMN (d6-DMSO, mezcla de rotámero ca 2:1) d 0.93 (6H, m), 1.08 (3H, m), 2.27 (2H, m), 2.66 (4H, m), 3.39/3.45 (4H, m), 4.21 (2H, s), 4.39/4.42 (2H, 2x s), 4.66/4.77 (2H, 2x s), 4.97/5.10 (2H, 2x s), 7.09/7.12 (2H, 2x t), 7.42/7.49 (2H, 2x t), 7.79/7.86 (1 H, 2x dd), 7.87 (2H, d), 7.97/8.06 (1 H, 2x dd), 8.28 (2H, d), 8.62/8.71 (2H, 2x s); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 656; C34H37F4N5?2S requiere EJEMPLO 3 (a) 1-fN-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzil)- aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenpirim¡din-4-ona El intermediario B69 (87.1 g, 0.26 moles) se suspendió en diclorornetano (2.9 litros). Se añadieron hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (35.2 g, 0.26 moles) e clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (99.7 g, 0.52 moles) y la suspensión se agitó por 45 minutos a cuyo tiempo la solución completa se obtuvo. El intermediario A30 (91.2 g, 0.26 moles) se añadió como una solución en diclorometano (100 ml) durante 5 minutos y la solución se agitó por 4 horas. Se añadió mezcla de solución saturada de cloruro de amonio: agua (1 :1, 1 litro) y la solución se agitó por diez minutos. La fase orgánica se separó y se extrajo con una mezcla de cloruro de amonio saturado: agua (1 :1 , 1 litro), los extractos fueron de pH 6. La fase orgánica se separó y se extrajo con agua (1 litro) que contenía ácido acético (10 ml), extracto de pH d. La capa de diclorometano se separó y se extrajo con una mezcla de solución saturada de carbonato de sodio: agua: salmuera saturada (1 :3:0.2, 1 litro), pH 10.6, luego con una mezcla de salmuera saturada: agua (1 :1 , 1 litro). La solución café se secó sobre sulfato de sodio anhidro en la presencia de carbón activado decolorante (35 g), se filtró y el solvente se removió en vacío para dar una espuma café oscura. La espuma se disolvió en ^ „ A...^>A,...,^^. M. acetato de iso-propilo (100 ml) y el solvente se removió en vacío. El residuo de goma café oscura se disolvió en acetato de iso-propilo en ebullición (500 ml), se enfrió a temperatura ambiente, se sembró y se agitó durante toda la noche. El sólido color crema claro producido se filtró y se lavó con acetato de iso-propilo (100 ml). El sólido se secó mediante succión en el sínter por una hora y luego se recristalizó a partir de acetato de iso-propilo (400 ml). Después de la agitación durante toda la noche el sólido formado se filtró, se lavó con acetato de iso-propilo (80 ml) y se secó en vacío para dar el compuesto del título, 110 g, 63.5% de rendimiento. H-RMN (CDCI3, mezcla de rotámero ca 1.9:1) d 0.99 (6H, t), 2.10 (2H, m), 2.50 (4H, q), 2.58/2.62 (2H, 2x t), 2.70/2.82 (2H, 2x t), 2.86 (2H, t), 3.28/3.58 (2H, 2 x t), 4.45/4.52 (2H, 2 x s), 4.68/4.70 (2H, 2 x s), 4.93 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.31/7.37 (2H, 2 x m), 7.48/7.52 (2H, d), 7.65 (2H, m), 7.72 (2H, m); EM (APCl) (M+H)+ 667; pf 125°C (por endoterma asimétrica- DSC).
EJEMPLO 3 fb) Bitartrato de 1 -(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzil)- aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5.6-trimetilenpirimidin-4-ona Preparado a partir del intermediario A30 y B69 mediante el método del ejemplo 1. 1H-RMN (de-DMSO, mezcla de rotámero ca 1 :1) d 0.92/0.99 (6H, 2x t), 1.99 (2H, m), 2.54 (6H, m), 2.68/2.74 (4H, m), 3.36 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.37/4.44 (2H, 2x s), 4.63/4.74 (2H, 2x s), 4.89/5.13 (2H, 2x s), 7.08/7.14 (2H, 2x m), 7.36/7.50 (4H, m), 7.64/7.70 (2H, 2x d), 7.83 (4H, m); EM (APCI+) encontrado (M+1) = 667; C36H38F4N4O2S requiere 666.
EJEMPLO 3 (c) Clorhidrato de 1- (N-(2-(D¡etilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benziiy- aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5.6-trimetilenpirimidin-4-ona La base libre a partir del ejemplo 3 (a) (3.00 g, 0.0045 moles) se suspendió con agitación en isopropanol (30 ml) y se calentó a 45°C para dar una solución clara. La solución se enfrió luego a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico concentrado (0.40 ml, 0.045 moles). El precipitado resultante se agitó luego a temperatura ambiente por 35 minutos, antes de ser enfriado a 0°C por 35 minutos. Luego el precipitado se filtró y se lavó con isopropanol (10 ml), seguido por heptano (30 ml), antes de ser secado bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.00 g, 95%). 1H-RMN (CDCI3) d 1.38 (6H, t), 2.08 (2H, m), 2.82 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.19 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.81 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.87 (2H, t), 7.26 (2H, t), 7.33 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 11.91 (1 H, s). ^j^^^& ¿n^^^ |^¡H^j^ ^^lU ^^ ^ l EJEMPLO 4 Bitartrato de 1-(N-(2- Dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid«5- ilmetil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5.6-trimetilenpirimidin-4- ona Preparado a partir de los intermediarios A31 y B69 mediante método del ejemplo 1. 1H-RMN (de-DMSO, mezcla de rotámero ca 3:1 ) d 0.92/0.98 (6H, t), 1.99 (2H, m), 2.53 (6H, m), 2.68/2.75 (4H, m), 3.41 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.37/4.42 (2H, 2x s), 4.66/4.79 (2H, 2x s), 4.93/5.13 (2H, 2x s), 7.07/7.12 (2H, 2x t), 7.39/7.47 (2H, 2x t), 7.77/7.86 (1H, 2x dd), 7.87 (2H, d), 7.98/8.05 (1 H, 2x dd), 8.28 (2H, d), 9.61/8.69 (1 H, 2x s); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 668; C35H37F4N5O2S requiere 667.
EJEMPLO 5 Bitartrato de 1-N-(2-(Dieti lam i no)etil)-N-(2-(4-trif luorometilfen ¡npirid-5- ilmetil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5.6-trimetilenpir¡midtn-4- ona Preparado a partir de los intermediarios A33 y B69 mediante el método del ejemplo 1. 1H-RMN (de-DMSO, mezcla de rotámero ca 3:1) d 0.92/1.09 (6H, t), 1.96 (2H, m), 2.60 (6H, m), 2.75 (4H, m), 3.48 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.38/4.40 (2H, 2x s), 4.65/4.81 (2H, 2x s), 4.97/5.11 (2H, 2x s), 7.07/7.10 (2H, 2x t), 7.38/7.44 (2H, 2x t), 7.91 (2H, d), 8.57 (2H, d), 8.84/8.93 (2H, 2x s); EM (APCI+) encontrado (M+1) = 669; C34H36F4N602S requiere 668. k ?Amí**m* .MM*.m^ ^M.«^..m^^^ ^ .^,d«...,.,¿M.-» « ., . M i|_uát_| _t_b_i_ 2 EJEMPLO 6 Clorhidrato de 1-(N-Metil-N-(2-.4-clorofen¡l)benzil)-aminocarbonilmetiO-2- (4-fluorobenzil)t¡o-5-(2-aminoetil)pirimidin-4-ona Una solución del intermediario B80 (0.228 g) en etanol (20 ml) se hidrogenó sobre 10% de paladio en carbón activado (0.09 g) a presión atmosférica por dos días. El catalizador se filtró, el solvente se removió en vacío, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% de amonio metanólico en diclorometano). La base libre se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió una cantidad equimolar de cloruro de hidrogenó en éter. El solvente se removió en vacío, y el residuo se trituró con éter; rendimiento 0.132 g). H-RMN (d6-DMSO, mezcla de rotámero ca 2:1) d 2.58 (2H, m), 2.87/2.99 (3H, 2x s), 2.99 (2H, m), 4.40/4.45 (2H, 2x s), 4.57/4.66 (2H, 2x s), 4.97/5.00 (2H, 2x s), 7.16 (2H, m), 7.33/7.38 (2H, 2x d), 7.4-7.7 (9H, m), 8.0 (2H, br m); EM (APCI+) encontrado (M+1) = 551/663; C29H28CIFN4O2S requiere 560/562. «tií..,.yy..yL .Jt-ly...*m -m .*t *í é>? jfoíf», tj_L_i-i EJEMPLO 7 1-(N-Metil-N-(2-(4-clorofenil)benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobenzil)tio-5-(2-acetamidoetil)pirimidin-4-ona Una solución del ejemplo 6 (0.173 g, 1 equivalente), anhídrido acético (0.033 ml, 1.1 equivalentes) y diisopropilamina (0.066 ml, 1.2 equivalentes) en diclorometano (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se lavó con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato de sodio acuoso, luego la capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trituró con éter para obtener el compuesto de título como un sólido blanco (0.156 g). 1H-RMN (CDCI3, mezcla de rotámero ca 2:1 ) d 1.963 (H, s), 2.64 (2H, m), 2.96/3.10 (3H, 2x s), 3.49 (2H, m), 4.46/4.64 (6H, m), 6.77 (1 H, 2br t), 6.97-7.16 (3H, m), 7.26-7.49 (10H, m); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 593/596; C3?H30CIFN4O3S requiere 592/594. atfA*? ?. .
EJEMPLO 8 1-(N-.2-.Dietilamino)etin-N-(2-(4-clorofeninbenz¡p-aminocarbonilmetin-2- (4-fluorobenzil)tio-5-(dimetilaminometil)pirimidin-4-ona Se añadió anhídrido metanesulfónico (0.134 g, 1.2 equivalentes) a una solución del ejemplo 37 (0.40 g, 1 equivalentes) y trietilamina (0.124 ml, 1.4 equivalentes) en diclorometano (5 ml) a 0°C, luego se agitó a esta temperatura por 4 horas. La mezcla se lavó con agua, se secó y evaporó para producir el mesilato como un sólido amarillo claro. Este se disolvió en una solución 2 M de dimetilamina en THF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente y exceso de dimetilamina se removieron en vacío, y el producto se purificó mediante cromatografía (sílice, 5-20% de metanol en acetato de etilo, luego 1-10% de amonio metanólico en diclorometano) para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d 0.98 (6H, t), 1.99 (2H, m), 2.28/2.30 (cada 3H, S), 2.462.65 (6H, m), 3.26/3.56 (2H, 2x t), 3.33/3.36 (2H, 2x s), 4.46/4.53/5.54/4.90 (4H, 4x s), 4.67 (2H, s), 6.98 (2H, m), 7.21/7.50 (11 H, m); EM (APCI+) encontrado (M+1 ) = 650/652; C35H41CIFN.5O2S requiere 649/651. Los siguientes ejemplos se elaboraron mediante el método del ejemplo 1 excepto que unos pocos casos EDC (2 equivalentes) y 1- hidroxibenzotriazol (1 equivalente) se utilizaron en lugar de HATU y diisopropilamina, en un procedimiento esencialmente similar. Cuando se indica, las sales se prepararon subsecuentemente mediante los métodos de los ejemplos 1 ó 6 como sea apropiado: -ta...gy. .--a,<^-..-— s,,-.'. "* .'..ü i, .j¡m,*..!í., z....l^^t? ?tá. j ._ ._,, a_M<? ¡ll! ¡H ¡f|f*^-^»^"~ - - - ..^A?A¿?^?*mÍA, Itl I ifrÉf infalf ""^ **"--"- ~ ****-- •-* •* » - t8--É-y<-i- y.-?ait«^_,^_yy.-«A¿ mm . y -l-K-i.-tj.-^---fcy«ly»-tt^^¿-J-Í'.t-»y.yy&-yM-- fe^ AJ i ^ J El siguiente compuesto se hizo por el método del ejemplo 6: Los siguientes compuestos se hicieron por el método del ejemplo 7: El siguiente ejemplo se preparó por el método del intermediario B60. La sal se preparó por el método del ejemplo 1 : Datos biológicos 1. Selección para inhibición de Lp-PLA? La actividad enzimática se determinó midiendo la velocidad de recambio de sustrato artificial (A) a 37°C en 50 mM de resultados de pH HEPES (ácido N-2-hidroxieti.ßjpirazin-N'2-etansu.fónico) que contenía 150 mM de NaCI, pH 7.4.
(A) Las pruebas se realizaron en placas de titulación de 96 pozos. Lp-PLA2 recombinante se purificó a partir de células Sf9 infectadas con baculovirus usando una columna quelatadora de zinc, cromatografía de afinidad con sefarose azul y una columna de intercambio de aniones. Después de la purificación y ultrafiltración, la enzima se almacenó a 6mg/ml a 4°C. Las placas del compuesto de prueba o vehículo más el regulador de pH se fijaron usando robótica automatizada a un volumen de 170µl. La reacción se inició mediante la adición de 20µl de 10x de sustrato (A) para dar una concentración del sustrato final de 20µM y 10µl de enzima diluida a una concentración final 0.2nM de Lp-PLA2. La reacción se siguió a 405 nm y 37°C durante 20 minutos usando un lector de palca con mezclado automático. La velocidad de reacción se midió como la velocidad de cambio de absorbancia.
Resultados Los compuestos descritos en los ejemplos se probaron como se describió antes y tuvieron valores de CI5o en el intervalo de <0.1nM a 10µM. i-ÉÉÉ?i.iiÉáÜittí i tarín i ms m _to?ttt_ ?..*_t r-*«-1tr rrtt "- É rrh^--* "

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I): en la cual: Ra es hidrógeno, halógeno, alquilo de C(i-3), alcoxi de C(i.3), hidroxialquilo de C(i-3), alquiltio de C(i_3), alquilsulfinilo de C(i-3), aminoalquilo de C(i-3), mono o dialquilamino de C(i.3)-alquilo de C(i-3), alquilcarbonilamino de C(_3)-alquilo de C(-?-3), alcoxi de C(i.3)-alquilcarbonilamino de C(i-3)-alquilo de C(i- 3), alquilsulfonilamino de C(?-3)-alqu¡lo de C(?.3), alquilcarboxi de C(1.3), o alquilcarboxi de C(-?_3)-alqu¡lo de C(i-3); Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo de C(i-3), o hidroxi alquilo de C(i-3), con la condición de que Ra y Rb no sean simultáneamente cada uno hidrógeno; o Ra y Rb son (CH2) en donde n es 3 o 4, para formar, con los átomos de carbono de anillo de pirimidina a los cuales están unidos un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros fusionado; o Ra y Rb junto con los átomos de carbono de anillo de pirimidina a los cuales están unidos forman un anillo benzo o heteroarilo fusionado opcionalmente substituido por 1 ,2,3 o 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados del halógeno, alquilo de C(i-4), ciano, alcoxi de C(i-4), o alquiltio de C(.-4), o mono a perfluoro-alqtíilo de Ofuj; Rc es hidrógeno o alquilo de C(1. 3>; R2 es un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1 ,2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C(i.?ß), (preferiblemente alquilo de C(i-6>), alcoxi de C(i.s), (preferiblemente alcoxi de C(i_6)), alquiltio de C(i-ß), (preferiblemente alquiltio de C(-?-6)), arilalcoxi de C(i.ß) (preferiblemente arilalcoxi de C(i-6)), hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, NR6COR7, CONR8R9 S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perfluoro-alquilo de C(i-4), mono a perfluoro-alcoxiarilo de C(?-4) y arilalquilo de C(i-4>; R3 es hidrógeno, alquilo de C(i-6), que puede ser no sustituido o sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, OR6, COR6, carboxi, COOR6, CONR8R9, NR8COR9, mono o di-(hidroxialquilo de C(i.6))amino y N-hidroxi alquilo de C<.-6)-N-alquilamino de C(i.6), por ejemplo 1-piperidinoetiio; o R3 es Het-alquilo de C(i. ) en el cual Het es un anillo heterocíclico de 1 a 7 miembros que comprende N, y oppcionalmente O o S, unidos a través de un átomo de carbono o anillo en el cual N puede ser sustituido por COR6, COOR6, CONR8R9, o alquilo de C{ l. 6), opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, OR6, COR6, carboxi, COOR6, CONR8R9 o NR8R9, por ejemplo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo; R4 es un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes que puden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C(i-ß) (preferiblemente de alquilo de C(1_6)), alcoxi de C(-?-ß) (preferiblemente alcoxi de C(i-6)), alquiltio de C(i-8) (preferiblemente alquiltio de C(1-6)), arilalcoxi de C(.-8) (preferiblemente arilalcoxi de C(i-ß), hidroxi, halógeno, CN) COR6, carboxi, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perfluoro alquilo de C(?-4), y mono a perfluoro de alcoxi de C(i_4); R5 es un anillo de arilo o heteroarilo que es opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes sieccionados de alquilo de C(i-s) (preferiblemente alquilo de C(-?-6)), alcoxi de C(i-?8)(preferiblemente alcoxi de C(i-6)), alquiltio de C(i-?ß) (preferiblemente alquiltio de C(..6), arilalcoxi de C(-M8) (preferiblemente arilalcoxi de C(?.6)), hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, CONR8R9, NR6COR7, S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perfluoro alquilo de C(?-4) y mono a perfluoro de alcoxi de CfM); R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de C(1.20), por ejemplo alquilo de C(i-4) (por ejemplo metilo o etilo); R8 y R9 que pueden ser los mismos o diferentes se selecciona cada uno de hidrógeno, alquilo de C(M2> (preferiblemente alquilo de C(i.6)); o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, alquilo de C(i-4), alquilo de C(i-4)- CO, arilo, por ejemplo fenilo o arilalquilo, por ejemplo bencilo, por ejemplo morfolino o piperazina; o R8 y R9 que pueden ser los mismos o diferentes se seleccionan cada uno de CH2R10, CHR11C02H o una sal del mismo en los cuales: R10 es COOH o una sal del mismo, COOR12, CONR6R7, CN, CH2OH o CH2OR6; R11 es una cadena lateral de aminoácido tal como CH2OH de serina; R12 es alquilo de C(-?-4), o un grupo éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable; n es un entero de 1 a 4, preferiblemente 1 o 3, muy preferiblemente 1 ; X es O o S; Y es (CH2)p(0)q en el cual p es 1 , 2 o 3 y q es 2 o 3 y q es 1 ; y Z es O o un enlace.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra incluye cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, metoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metilito, metilsulfinilo, aminoetilo, dimetilaminometilo, acetilaminoetilo, 2-(metoxiacetamido)etilo, mesilaminoetilo, etilcarboxi, metansulfonamídoetilo, (metoxiacetamido)etilo e iso-propilcarboximetilo.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Rb es hidrógeno y metilo.
4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra y Rb junto con los átomos de carbono del anillo de pirimidina a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo benzo o heteroarilo fusionado seleccionado de benzo, pirido y tienilo, respectivamente.
5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Rc es hidrógeno y metilo.
6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque X es S.
7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque Y es CH2.
8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las 1 reivindicaciones 1 a 7, caracterízÉdo además porque Z es un enlace directo.
9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R2 es un grupo arilo, opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C(i-6), alcoxi de Coß), alquiltio de C(i.6), hidroxi, halógeno, CN, mono a perfluoro alquilo de C(i-4), mono a perfluoro alcoxiarilo de C(i_4), y arilalquilo de C(i.4).
10.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
11.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de flúor.
12.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque R3 es alquilo de C(i-3), sustituido por un sustituyente de NR8R9; o R3 es Het-alquilo de C(0-2), en el cual Het es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende N y en el cual N puede ser sustituido por alquilo de C(i_6).
13.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque R3 es 2-(dietilamino)etilo.
14.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque R4 es fenilo. -lli-tllíli-É li-l itllüti llt lili -M-M_Tlff ff ' 1Hl*Wf-l"1t,-**""'-L-- — •*-"— •-**** -— -»J-^-***«--*-* msAm^MMM&MMm^A,
15.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque R5 es fenilo sustituido por o trifluorometilo, preferiblemente en la posición 4.
16.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque R4 y R5 juntos forman una porción de 4-(4-trifluorometilfenil)-fenilo.
17.- Un compuesto de la fórmula (IA): en la cual: Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5, y X son como se define en la reivindicación 1.
18.- Un compuesto de la fórmula (IB): en la cual: Ra y Rb junto con átomos de carbono del anillo de pirimidina a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 miembros fusionado; R2CH2X es 4-fluorobenciltio; R3 es alquilo de C(1.3) sustituido por NR8R9; o R3 es Het-alquilo de C(o-2), en el cual Het es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene N y en el cual N puede ser sustituido por alquilo de C(i-6); R4 y R5 forman una porción de 4-(4-trifluorometilfenil)fenilo; R8 y R9 que pueden ser los mismos o diferentes se selecciona cada uno de hidrógeno o alquilo de C(i_6); X es S.
19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado de: 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)- aminocarbonilmetil)-2,4-fluorobencil)tio-d-etilpirimidin-4-ona; 1-(N-(2- (Dietilamino) etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-d-ilmetil)aminocarbonilmentil)- 2-(4-fluoro-bencil)tio-d-etílpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil) bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6- trimetilenpirimidin-4-ona; 1 -(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4- trifluorometilfenil)p¡r¡d-d-ilmetil)amjnocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-d,6- trimetilenpirimidin-4-ona; 1 -(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4- trifluorometilfenil)dirimid-5-ilmetil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6- trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-Metil]-N-(2-(4-clorofenil)bencil) aminocarbonilmet¡l)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(2-aminoetil)pirimjdin-4-ona; 1 -(N- Metil-N-(2-(4-clorofenil)bencil)aminocarbon¡lmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(2- acetamidoetil)pirimidjn-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil-N-(2-(4-clorofenil)bencil) aminocarbon¡lmetil)-2-(4-fluorobencil)-(tio-5-(dimetilaminometil)pirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4.clorofenil)bencil)-am¡nocarbonil-metill)-2-(4- fluorobencil)tio-5-metilpirimjdin-4-ona; 1-(N-metil-N-(2-(4- trifluorometilfen¡l)pirid-5-ilmetil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluoro bencil)tio-5- metilpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)- aminocarbonilmetíl)-2-(4-fluorobencil)tio-5-metilpirimid¡n-4-ona; 1-(N-(2- (Dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluoro?ímetílfenil)pirid-5-il-met¡l)-aminocarbonil- metil)-2-(4-fluorobencil)tio-d-metilpirimi-din-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N- (2-(4-clorometilfenil)dirim¡d-d-¡l-metil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio- d-metilpirimidin-4-ona; 1 -(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4- d trifluorometilfenil)pirimid-d-il-metil)- aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-d- metilpirimidin-4-ona; (±)-1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(1-(4-(4- clorofenil)fenil)etil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-d-metilpirimidin-4- ona; 1-(N-(2-(1-piperidjno)et¡l)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-amjnocarbonil- metil)-2-(4-fluorobencil)t¡o-5-metilpirimidin-4-ona; 1-(N-metil-N-(4-(4-trifluoro- 0 metilfenil)bencil)-amjnocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-d-etilpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Djetilamino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)bencil)-aminocarbonil-metill)-2-(4- fluorobencil)tio-d-etilpirimidin-4-ona; 1-(N-metil-N-(2-(4-trifuorometilfenil)pirid-d- il-metil)-aminocarbonil-metil)-2-(4- fluorobencil)tio-d-etilpirimidin-4-ona; 1 -(N- (2-(Dietilamino)et¡l)-N-(2-(4-clorometilfen¡l)pir¡mid-d-il- d metil)aminocarbon¡lmet¡l)-2-(4-fluorobencil)tio-d-etilpirimidin-4-ona; 1 -(N-(2- (Dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluoro-metilfenil)pirimid-5-il- metil)aminocarbonilmet¡l)-2-(4-fluorobencil)t¡o-d-etilpirimidin-4-ona; 1-(N-(2- (Dietilamino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)benc¡l)-aminocarbonil-metil)-2-(-4- fluorobencil)tio-5-propilpirim¡din-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etii)-N-(4-(4- 0 trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(-4-fluorobencil)tio-5- propilpirimi-din-4-ona; 1 -(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)-am¡nocarbo-nil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5- etoxicarbonilmetilpirimjdin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)benc¡l)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5- isopropoxicarbonilmetilpirimjdin-4-ona; 1 -(N-(2-(Dietilamino) etil)-N-(4-(4- clorofenil)bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(-4-fluorobencil)tio-5- hidroximetilpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil) bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-d- hidroximetilpirimidin-4-ona; 1-(N-metil-N-(4-(4-clorofenil)bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio- 5-(2-hidroxietil)pirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Djetilamino)etil)-N-(4-(4- clorofenil)bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-d-(2- hidroxietil)pirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)pirid-d-il-metil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(2- hidroxieti!)pirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(2- hidroxietil)pirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilam¡no)etíl)-N-(4-(4-tr¡fluorometilfenil) bencil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)t¡o-5,6-dimetilpirimidin-4-ona; 1- (N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)bencil)-aminocarbonil-metil)-2-4- fluorobencil)tio-d,6-trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- clorofenil)bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tetrametilen- pirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamno)etil)-N-(4-(4- tr¡fluorometilfenil)bencil)amino-carbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6- tetrametilenpirimidin-4-ona; 1 -(N-(2-(Dietilamno)etil)-N-(2-(4- trifluorometilfen¡l)pir¡d-d-il-metil)-am¡nocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenciI)tio-5,6- tetrametilenpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamno)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetíl)-2-(4-fluorobencil)tio-5- cloropirimidin-4-ona; 1-(N-(2« DfeHiamind)etil)-N-(4-(4-clorofenil)bencil)-amino-carbonil-met¡l)-2-(4-fluorobencil)tio-d-cloropirimidjn-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino) etil)-N-(2-(4-trifluorometilfen¡l)pirid-5-il-metil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-cloropirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluoro-metilfenil)aminocarbonil-met¡l)-2-(4-fluorobencil)tio-5-bromopirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluoro-bencil)tio-5-bromopirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometil-fenil)benc¡l)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-metoxipirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilam¡no)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-d-il-metil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenc¡l)t¡o-5-metoxipirimidin-4-ona; 1 -(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluoromet¡lfenil)bencil)am¡nocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-etoxipirimid¡n-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-5-il-metil) aminocarbonilmetíl)-2-(4-fluorobencil)tio-5-etoxipirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(D¡etilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-d-il-metil) aminocarbon¡lmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-metiltiopirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenc¡l)tio-5-metiltio-pirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil) aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-metilsulfinilpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4-tr¡fluorometilfen¡l)pirid-5-il-metil)am¡nocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-metilsulfinilpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-tr¡fluorometilfenil)benc¡l)aminocarbon¡lmetil)-2-(2,3-difluorobencil)-tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil) ^É , ii VAié? benci aminocarbonilmeti ^S. difluorobenci -tio-d.e-trimetilenpirimidin^- ona; 1 -(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfen¡l)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(2,3,4-trifluorobencil)-tio-5,6- trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(2-fluorobencil)-tio-5,6- trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-metil-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocar- bon¡lmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-d,6-trimetilenpirimidin-4-ona; 1 -(N-(2-(1 - piperidino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobenc¡l)tio-d,6-trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(3-(4- trifluorometilfenoxi)bencil)amino-carbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6- trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenoxi) bencil)amino-carbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(diet¡lamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometil-bifenil-4-il)propil)-amino-carbonil- metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-(2- (dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometil-bifenil-4-il)propil)-amino-carbon¡lmetil)-2- (4-fluorobencil)tio-5-etilpirim¡din-4-ona; 1-(N-(2-(dietiiamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometil-bifenil-4-iloxi)etil)-amino-carbonilmetil)-2-(4-fluorobenc¡l)t¡o-5- etilpirimidin-4-ona; 1-(N-(1-etil-piperidin-4-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil am¡nocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-(2- etilamino-2-metilpropil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)-bencil)-aminocarbonil-metil)- 2-(4-fluorobencil)-tio-516-trimetilenpirimidin-4-ona; N-(2-ter-butilaminoetil)-N-(4- (4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6- trimetilenpirimidin-4-ona; N-(2-ter-butilaminoetil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)benc¡l)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6- trimetilenpirimidin-4-ona; N-(2-dietilaminoetil)-2-[2-(4-fluoro-benciltio)-4-oxo-4 H-tieno[3,2- ]pir¡midin-1-il]-N-(4,-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-acetamida; N-(2- dietilaminoetil)-2-[2-(4-fluoro-benciltio)-4-oxo-4 H-quinazolin-1-il]-N-(4'- d trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-acetamida; Ester terbutílico de ácido etil-{2-[{2-(4- fluorobenciltio)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrociclopentapir¡midin-1-¡l]-etanoilH4'- trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-amino]-etil}carbámico; 1-(N-(1-metilpiperidin-4-il)- N-(4-(4-trifluorometilfenil)-bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)-tio- 5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; 1 -(N-(1 -isopropilpiperidin-4-il)-N-(4-(4- 0 trifluorometilfenil)-bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)-tio-d,6- trimetilenpirimidin-4-ona; 1-(N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)-bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)-tio-5,6- trimetilenpirimidin-4-ona; 1 -(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-d-(2- d aminoetil)pirimidin-4-ona; 1 -(N-(2-(d¡etilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil) bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-d-(2-acetamidoetil)-pirimidin-4- ona; 1-(N-(2-(diet¡lamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonil- metil)-2-(4-fluorobencil)tio-d-(2-metansulfonamidoetil)-pirimidin-4-ona; 1-(N-(2- (dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(2-(metoxiacetamido)etil)pirimidin-4-ona; y 1-(N-(2- (etilamino)-etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobenc¡l)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 para usarse en terapia.
22.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para la prevención primaria y secundaria de eventos coronarios agudos.
23.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 22, en donde el evento coronario es causado por aterosclerosis.
24.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad asociado con la actividad de la enzima Lp-PLA2.
25.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque consiste en: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): (D) en la cual X, n, Ra, Rb y R2 son como se definió antes, con un compuesto de la fórmula (lll): ..... .,_JM_^A_*_ ^ -y-y-y-A... ^^ jg^ R5ZR4-YRCNHR3 en la cual Rc, R3, R4, R5, Y y Z son como se definió antes; bajo condicionas de formación de amida; (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV): Crv) en la cual X, Ra, Rb y R2 son como se definió antes, con un compuesto de la fórmula (V): R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1 en la cual n, R3, R4, R5, Rc, Y y Z son como se definió antes, y L1 es un grupo residual tal como halógeno, por ejemplo bromo, yodo o triflato, en presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano; (c) cuando X es S, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV): (VI) en la cual n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y y Z son como se definió antes, con un compuesto de la fórmula (Vil): R2-CH2-L1 en la cual R2 y L1 son como se definió antes, en presencia de una base tal ? ?^ *.1,^--M-->- -- como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo di-isopropiletilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano; (d) cuando X es O, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII): (vm> en la cual n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y y Z son como se definió antes, y L2 es un grupo residual tal como halógeno o alquiltio, por ejemplo metilito, con un compuesto de la fórmula (IX): R2-CH2-OH en la cual R2 es como definió antes, en presencia de una base tal como 4-dimetilaminopiridina, en un solvente inerte tal como piridina; o (e) convirtiendo el compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto de la fórmula (I), por modificación del grupo funcional, usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo convirtiendo un compuesto de la fórmula (I) en la cual Ra es aminoalquilo a un compuesto de la fórmula (I) en la cual Ra es alquilcarbonilaminoalquilo, mediante reacción con un agente acilatador tal como, por ejemplo, anhídrido acético. IIUiilÉliilii ÉÍÉII ni HIT-""* **•*- - -«'- - • — .^»-u.-*-*.- ^
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