TW550259B - Novel compounds - Google Patents

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550259 A7 、發明説明（/ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^本發明係關於部份新穎的嘧啶酮化合物，其製法，其 製備中使用的中間物，含其之醫藥組成物以及其在醫療中 的用途，尤其是在治療動脈粥樣硬化症。 WO 95/00649 (SmithKline Beecham pic)揭示磷脂酶A2 酶Lipoprotein Phospholipase A2 (Lp_PLA2)，其序列、分離 及純化，編碼酶之分離的核酸，及與編碼酶之DNA轉化 而重組的宿主細胞，酶抑制劑建議的醫療用途包括動脈粥 樣硬化症、糖尿病、類風性關節炎、中風、心肌梗塞、再 漆流傷害及急性與慢性發炎，從相同研究群之序列刊物還 揭示此酶（Tew D et al，Arterioscler Thromb Vas Biol 1996:16; 591-9)其中稱其為LDL-PLA2，較晚的專利申請案(w〇 95/09921，Icos Corporation)及在Nature之相關論文(Tjoeiker etal，vol374,6April 1995,549)揭示卩八心^酶，其具有實 質上與Lp-PLA2相同的序列並建議其可作為醫療用的蛋白 質用於調節病理性發炎情形。 經證明Lp-PLA2在將低密度脂蛋白(LDL)轉化成其氧 化形式之遇程中，負責將磷脂醯膽鹼轉化成溶血磷脂酿膽 鹼，已知此酶將氧化的磷脂醯膽鹼之sn_2酯水解而得到溶 血磷脂醯膪鹼及經氧化改變之脂肪酸，Lp-PLA^作用之兩 20種產物對氧化的LDL成份之溶血碟脂醯膽驗都有生物活性 ，已知是用於循環單核細胞之化學吸引劑，因而溶i鱗脂 醯膽鹼被認為與在動脈中累積含有膽固醇酯的細胞有關= 在動脈粥樣硬化症中扮演重要的角色，因此預期抑制^ PLA2酶可停止積聚這些巨噬細胞強化之損傷(經由抑制开^ 5 10 15 〜3， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

550259 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）） 成溶血鱗脂醯膽驗及氧化的自由態脂肪酸)，且可用於治 療動脈粥樣硬化症。 最近發表的研究(WOSCOPS-Packard et al，N. Engl. J. Med· 343 (2000) 1148-1155)證明Lp-PLA2_的量是冠狀動 5 脈病症之獨立風險因子。 增加氧化性改變的LDL之溶血磷脂醯膽鹼含量也被認 為與在動脈粥樣硬化症的病人中觀察到的内皮功能障礙相 關，Lp-PLA2之抑制劑可因此在此現象之治療中提供益處 ，Lp-PLA2抑制劑在顯現内皮功能障礙之其他病症狀態中 10也發現有用途，包括糖尿病、南血壓、心絞痛及局部缺血 後與再灌流。 此外，Lp-PLA2抑制劑也可廣泛地應用在牵涉活化的 單核細胞、巨嗤細胞或淋巴細胞之任何病症，因為全部這 些細胞種類都釋出Lp-PLA^此種病症之實例包括牛皮癣 15 。 ” 而且，Lp-PLA2抑制劑也可廣泛地應用在牽涉結合 Lp-PLA2活性之脂質體氧化以產生溶血磷脂醯膽鹼及氧化 性改變的脂肪酸之兩種傷害性產物之任何病症，此種情形 包括上述動脈粥樣硬化症、糖尿病、類風性關節炎、中風 20 、心肌梗塞、再灌流傷害及急性與慢性發炎之情形。 專利申請案W0 96/13484、WO 96/19451 WO 97/02242. WO 97/217675. WO 97/217676, WO 97/41098 及WO 97/41099 (SmithKline Beecham pic)揭示特別是不同 系列之4-亞硫醯基/亞績醯基/石黃醯基吖丁啶_化合物其 本、、、氏張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

550259 A7 B7 五、發明説明（彡） 10 為Lp-PLA2酶之抑制劑，這些是不可逆的醯基化抑制劑 (Tew et al，Biochemistry，37, 10087, 1998)。 現在經鑑疋為Lp-PL· A2酶之非隨基化的抑制劑之其他 種類化合物，據此，WO 99/24420 (SmithKline Beecham pic)揭示一種喊咬gig化合物，國際專利申請案w〇 00/10980、WO 00/66566、WO 00/66567及WO 00/68208(SmithKline Beechamplc，本申請案優先權曰期之後公告） 揭示其他種類之嘧啶酮化合物，我們現在還發現其他種類 之嘧啶酮化合物，其特徵是在嘧啶酮環的5及6位置之取代 模式且其作為Lp-PLA2酶之抑制劑具有優良的活性。 據此，本發明提供式(I)化合物： 〇 1 N^k/Ra -,Λ 15 r2/^x 〇.

R

N N R[ (CH2)n 、丫 / Rc -ZR' (i) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 其中： Ra是氫、_基、c㈣烷基、c㈣烷氧基、羥基c㈣烷 基、c(i_3)烧硫基、烧基亞續酿基、胺基c(i_3)烧基、单_ 或一-c(1-3)烧胺基(^(丨。)烧基、Co』)烧酿基胺基Co」)烧基、 C〇-3)烷氧基C㈣烷醯基胺基C(1_3)烷基、C_烧基磺醯基胺 基C(1_3)烧基、C(1_3)烧基魏基、或(](1_3)烧基魏基C(1_3)烧基； 〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Rb是氫、i基、c(1_3)烧基或羥基c(l3)院基，條件是以 及Rb各不同時是氫；或

Ra及Rb—起是(CHA其中η是3或4,與和其連接之嘧 啶環碳原子形成一個稠合的5_或6-員碳環；或 5 ^及把一起與和其連接之嘧啶環碳原子形成一個稠合 的苯并或雜芳基環，視需要經相同或不同且選自鹵基、 Cn_4)烧基、氰基、c0_4)烧氧基或c(M)烧硫基、或單至全氟_ 烷基之1、2、3或4個取代基取代； 是氳或C(1_3)院基； 10 R2是芳基或雜芳基，視需要經相同或不同且選自c(i 18 烧基(較宜是Cn_6)烧基)、Cq,烧氧基(較宜是C(16)烷氧基） 、C(_院硫基(較宜是c⑽烷硫基)、芳基C(118)烧氧基(較 宜疋芳基烧氧基)、經基、鹵基、cn、COR6、緩基、 COOR、NR6COR7、CONR8R9、S02NR8R9、nr6s〇2R7、 15 NR8R9、單至全氟-C(M)院基、單至全氟_C(14)烧氧基芳基 、及芳基Aw烷基之1、2、3或4個取代基取代； R3是氫、C(1_6)烷基其可為未經取代或經選自羥基、鹵 基、OR6、COR6、幾基、COOR6、CONR8R9、NR8R9、 nr8cor9、單-或二(經基C(16)烧基)胺基及N-羥基c㈣烷 20基-N-C㈣烧基胺基之1、2、3或4個取代基取代，例如1-六氫吼σ定基乙基；或 R3是Het-C^烧基其中Het是5-至7項雜環基環，含Ν 及視需要的Ο或S，經由碳環原子鍵結且其中N可經c〇R6 、（:OOR6、CONR8R9、或視需要經選自羥基、鹵基、〇R6 〜6〜 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇><297公羡） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —Βιϋ ·ϋϋ ΙΒ—ϋ lal>l. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550259 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 、發明説明（，） 、OR6、幾基、COOR6、CONR8R9或NR8R9之 1、2或3個取 代基取代之C(1A燒基取代，例如六氫σ比咬-4-基、吼略咬― 3-基； R4是芳基或雜芳基環，視需要經相同或不同且選自 5 ‘8)烧基(較宜是c㈣烷基)、C(M8)烷氧基(較宜是〇㈣烷 氧基)、烧硫基(較宜是c㈣烷硫基)、芳基c(l i8)炫氧 基(較宜是芳基C(i-6)烧氧基)、經基、鹵基、CN、COR6、 絲、COOR6、NR6c〇R7、CONR8R9、S02NR8R9、 NR^S〇2r7、皿化單至全氟^口)烧基及單至全氣（㈣ 10燒氧基之I 2、3或4個取代基取代； R5是芳基或雜芳基環，其還視需要經相同或不同且選 自，，院基(較宜是c(16)烧基)、c(m8)烧氧基(較宜是。㈣ 燒氧基)、c(M8)烧硫基(較宜烷硫基)、芳基 虱基(較宜是芳基C(1_6)烷氧基)、羥基、鹵基、CN、c〇R6 15、羧基、COOR6、CONR8R9、NR6COR7、s〇2Nr8r9、 ^s〇2R、nr8r9、單至全氟义口)烧基及單至全氣_^) 烷氧基之1、2、3或4個取代基取代； R及R獨立地疋氫或c(i,烧基，例如[(μ)烧基(例如 甲基或乙基）； R及R9可相同或不同且各選自氫、c㈣)烧基(較宜是 1(1-6)燒基）；或 人—=及R9-起與和其連接之氮形成5_至7員環，視需要 夕個遥自氡、氮及硫的雜原子，且視需要經選自羥 土、綱基、C(M)烧基、C(M)烧基c〇、芳基例如苯基、或 本紙張尺細 550259 A7 五、發明説明（A ) 芳基烧基例如竿基之一或兩個取代基取代，例如嗎福σ林或 六氫吡吩；或 R8及R9可相同或不同且各選|CH2Rl〇、CHRiiC〇2l^ 其鹽其t : 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R 是COOH或其鹽、COOR12、CONR6R7、CN、 CH2OH 或 CH2〇R6 ; R11是胺基酸側鏈例如從絲胺酸之ch2oh。 R茨iC(M)烧基或活體内藥學上可接受之可水解的酯 基； η是從1至4之整數，較宜是1或3，更宜是1 ; X是〇或S ; Υ疋(CH2)p(0)q其中ρ是1、2或3且q是0或ρ是2或3且q 是1 ;及 z是〇或一個鍵。 Ra之代表性實例包括氣、溴、甲基、乙基、正丙基、 甲氧基、羥基甲基、羥基乙基、曱硫基、甲基亞磺醯基、 胺基乙基、二甲胺基甲基、乙醯基胺基乙基、2-(甲氧基 乙酿胺基）乙基、甲磺醯基胺基乙基、乙基羧基、曱磺醯 胺基乙基、（甲氧基乙醯胺基）乙基及異丙基羧基甲基。 以之代表性實例包括氫及甲基。 Ra&Rb與和其連接的嘧啶環碳原子形成稠合苯并或雜 芳基環之代表性實例包括分別是苯并(得到喳唑咁環)、吡 啶并及噻吩并。 較宜圯是甲基或乙基且Rb是氫或甲基，或Ra及Rb與和 〜 、，-張尺度適用中國國家標拳（⑽）A4規格（2ι〇χ297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

550259 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7) 其$接的靖咬環碳原子形成稠合的5_或6-員碳環，更宜Ra 及Rb與和其連接的嘧啶環碳原子形成稠合的員碳環。

Rc之代表性實例包括氫及甲基，較宜RC是氫。 較宜X是S。 5 較宜Y是CH2。 較宜Z是一個直接鍵。 當R2是芳基時之代表性實例包括苯基及萘基，當R2是 雜芳基日夺之代表性實例包括吡啶基、嘧啶基、吡唑基、呋 喃基、嚷吩基、噻唑基、喳啉基、苯并噻唑基、喳咁基、 10塔11井基及π比σ井基。 較寬R2是芳基，視需要經相同或不同且選自c(i 6)烷基 、C(1·6)燒氧基、C(1_6)烧硫基、羥基、鹵基、CN、單至全 氟-c(M)院基、單至全氟c(i4)烷氧基芳基、及芳基c(m)烷 基之1、2、3或4個取代基取代，更宜R2是視需要經鹵基取 15代之苯基，較宜從1至3個氟原子，最宜是4-氟。 較宜R2CH2X是4-氟苄硫基。 R3之代表性實例包括氫、甲基、2-(乙胺基)乙基、2-( 一乙胺基）乙基、2-(乙胺基)-2-甲基丙基、2-(第三丁胺基） 乙基、1-六氫σ比π定基乙基、1-乙基-六氫σ比ο定-4-基。 20 較宜R3是經選自NR8R9之取代基取代之C(1_3)烷基；或 R3是Het-C㈣烷基其中Het是含N之5-至7-員雜環基且其中 N可經C(U6)烷基取代，更宜R3是2-(二乙胺基)乙基。 R4之代表性實例包括苯基、吡啶基及嘧啶基，較宜R4 是苯基。 〜9' 本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公釐） (請先閱讀背面<注意事項再填寫本頁)

550259 Α7 Β7 五、發明説明（p ) R5之代表性實例包括苯基或噻吩基，視需要經鹵基或 三氟甲基取代，較宜在4-位置，較宜R5是經三氟甲基取代 之苯基，較宜在4_位置。 較宜R4及R5—起形成4-(苯基)苯基、2-(苯基)嘧啶基或 5 2-(苯基；Kb啶基取代基其中遠端苯基環可視需要經鹵基或 三氟甲基取代，較宜在4-位置，更宜R4及R5—起形成4-(4-二氟甲基苯基)苯基部份。 可以瞭解在式(I)化合物中有式(IA)之副族化合物：

其中：

Ra、Rb、Rc、n、R2、R3、R4、R5及X相同於上述之定 義；及式(ΙΒ)之副族化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

5 R IB) /tv -尺 張 -紙 本 準 標 家 國 -國 中 用 Μ I釐 公 7 9 2 550259 ""X、發明説明（夕) 其中： R、R、R、R、R4、R5及χ相同於上述之定義尤其θ R%Rb與和其連接的♦定環碳原子形成稠合 5攸职是4-氟辛硫基； R3是經NR8R9取代之C(i 3)烷基；或 R3是HetC(0_2)烷基其中Het是含N之5-至7-員雜環基且复 N可經C(1_6)烷基取代； 〈土 ，、中 R4及R5 —起形成4-(4-三氟甲基苯基)苯基部份； 10 R8及R9可相同或不同且各選自氫或c(i6)烷基；且 X是S。 R12之藥學上可接受的在活體内可水解的輒包括容 易在人體内分解而留下母體酸或其鹽類之基，藥學上可接 受的在活體内可水解的酯基熟知於此項技藝中且其用於 15 R12 中之實例揭示在 wo 00/68208 (SmithKline Beecham)。 可以瞭解當Re是烧基時，其連接的碳將是一個對 掌中心，戶斤以可形成非對掌異構物，在沒有其他對掌中心 日守，將有對掌異構物，本發明包括全部這些非對掌異構物 及對掌異構物，包括其混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 可卩瞭解在部份情形下，本發明化合物可包含驗性官 肥基例如胺基作為取代基，此種鹼性官能基可用於形成酸 加成鹽，尤其是藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的鹽包 括Berge，Bighley及Monkhouse揭示在j· pharm sd，1977， 66, 1-19之鹽，此種鹽可從無機及有機酸形成，其代表性 〜11 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公着） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550259 五、發明説明（/^) 實例包括馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、巴莫酸、 破拍酸、雙亞甲水楊酸、甲石黃酸、乙續酸、醋酸、丙酸、 酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、門冬胺酸、應脂酸、 棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對胺基苯曱酸、榖胺酸、牛石黃 5膽酸、笨石黃酸、對甲苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、環 己基胺基石黃酸、碟酸及石肖酸。 可以瞭解在部份情形下，本發明化合物可包含叛基作 為取代基，此羧基可用於形成鹽，尤其是藥學上可接受的 鹽，藥學上可接受的鹽包括Berge，Bighley及Monkhouse揭 10示在J· Pharm· Sci·，1977, 66, 1-19之鹽，較佳的鹽包括驗金 屬鹽例如鋼及鉀鹽。 當在本文中使用時，名詞，，烷基，，及類似的名詞例如，， 烷氧基”包括全部直鏈及支鏈異構物，其代表性實例包括 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁 15基、第三丁基、正戊基及正己基。 、 當在本文中使用時，除非另外定義，名詞，，芳基，，係指 在環系統中含至多1 〇個碳原子之單-或二環芳族環系統， 例如苯基或萘基。 ’、’ 當在本文中使用時，名詞，，雜芳基，，係指含至多4個且 2〇較宜1或2個各選自氧、氮及硫之雜原子之單-或二環雜芳 系統，各環可含從4至7且較宜5或6個環原子，二環雜 芳族環系、统可包含一個碳環。 斤當在本文中使用時，名詞，，齒素，，及，，齒基，，分別包括氟 、氯、溴及破及氟基、氯基、溴基及硬基。 本錄尺度適用) A4規格( (請先閲tf背面之注意事項再填寫本頁)

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550259 因為本發明化合物，尤其是式(I)化合物，係打算供在 醫藥組成物中使用，可以瞭解其各提供實質上純的形式， 例如至少50%純度，更適宜至少75%純度且較宜至少95%純 度(%是在重量/重量基準)，式(I)化合物之不純的製劑可用 5於製備在醫藥組成物中使用之更純的形式，雖然本發明中 間物化合物之純度較不重要，很容易瞭解實質上純的形式 較宜用於式(I)化合物，當可能時，本發明化合物較宜在結 晶形式下獲得。 當部份本發明化合物可以從有機溶劑結晶或再結晶時 1〇 ，結晶作用之溶劑可存在於結晶產物中，本發明在其範圍 内包括此種洛劑化物，同樣地，部份本發明化合物可從含 水之溶劑結晶或再結晶，在此情形下可能形成水之水合作 用，本發明在其範圍内包括經由例如冷凍乾燥法產生的化 學計量之水合物以及含不同水量之化合物，此外，不同結 15晶情形可導致形成不同多晶形式之結晶產物，本發明在其 範圍内包括全部多晶形式之式(I)化合物。 本發明化合物是酶與脂蛋白相關的磷脂酶A2 (Lp-PLA2)之抑制劑且因此預期有醫療用途，尤其是在原發性 或繼發性預防急性冠狀事件，例如經由動脈粥樣硬化症造 20成的事件，包括末梢血管動脈粥樣硬化症及心血管動脈粥 樣硬化症，在其他方面本發明還提供式(I)化合物用於醫療 之用途。 式(I)化合物是Lp-PLA2產生的溶血磷脂醯膽鹼之抑制 劑且因此也可廣泛地應用在牽涉内皮功能障礙之病症，例 〜13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁)

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如紐粥樣硬化症、糖尿病、高血壓、心絞痛及再灌流， 此外，式（I)化口物也可廣泛地U H 質體氧化之任何病症，例如除了例如動脈粥樣硬化症及糖 尿病之情形外，纟他情形例如局部缺血、類風歷性關節炎 5、中風、月|發炎情形例如阿爾兹海默氏症、心肌梗塞、再 灌流傷害、敗血症及急性與慢性發炎。 其他應用包括牽涉經活化的單核細胞H細胞或淋 巴細胞之任何病症，因為這些細胞種類都釋出邙氺乙、， 此病症之實例包括牛皮癖。 1〇 據此，在另一方面，本發明提供治療與酶Lp-PLA2之 活性相關的病症狀態之方法，該方法包括用有效醫療量之 酶抑制劑治療對其有需要之病人，此病症狀態可能與增加 牽涉的單核細胞、巨嗟細胞或淋巴細胞相關；與形成溶血 碟脂酿膽驗及氧化的自由態脂肪酸相關；與結合Li>PLA2 15活性的脂質體氧化相關；或與内皮功能障礙相關。 本發明化合物也可結合抗高脂企劑、抗動脈粥樣硬化 劑、抗糖尿病劑、抗心絞痛劑、抗發炎劑、或抗高血壓計 或降低Lp(a)之藥劑用於治療上述病症，上述實例包括膽 固醇合成抑制劑例如司大丁(statins)、抗氧化劑例如丙丁 20酚、胰島素敏化劑、鈣通道拮抗劑、及抗發炎劑例如 NSAIDs，降低Lp⑻之藥劑包括揭示在WO 97/02037、WO 98/28310、WO 98/28311 及WO 98/28312 (Symphar SA and

SmithKline Beecham)之胺基碟酸鹽。 預期本發明化合物可與膽固醇降低劑結合使用，例如 〜14' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（BOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與司大丁共同用藥，司大丁是一種熟知的膽固醇降低劑 (HMG-CoA還原酶抑制劑)且包括阿拖瓦司大丁 (atorvastatin)、西瓦司大丁(simvarstatin)、普瓦司大丁 (pravastatin)、賽瑞瓦司大丁(cerivastatin)、福瓦司大丁 (fluvastatin)、樂瓦司大丁(l〇vastatin)&ZD 4522 (也稱為8_ 4522, Astra Zeneca)，兩種藥劑可根據醫生的指示，在實 質上相同的時間或不同的時間用藥。 1¾現貝貝上少數(約30%)具有南膽固醇量之病人對司 大丁的治療沒有回應，在另一個用途中，本發明化合物係 10用藥至對使用司大丁治療沒有回應之病人。 其他較佳的組合醫療將是使用本發明化合物及抗糖尿 病劑或胰島素敏化劑，因為冠狀心臟病症是糖尿病之主要 死亡原因，在此種類中，與本發明化合物結合使用的較佳 化合物包括PPARr活化劑，例如GI262570 (Glaxo Wellcome)及格立大宗(glitazone)種類之化合物例如羅西格 立大宗(rosiglitazone) (Avandia，SmithKline Beecham)、特 羅格立大宗(troglitazone)及匹歐格立大宗(pi〇glitaz〇ne)。 較佳的適應症包括原發性及繼發性預防急性冠狀事件 ，例如經由動脈粥樣硬化症造成的事件，包括末梢血管動 脈粥樣硬化症及心血管動脈粥樣硬化症；辅助治療以預防 再狹窄，以及延遲糖尿病/高血壓性腎衰竭之發展。 在醫療用途中，本發明化合物通常是在標準的醫藥組 成物中用藥，本發明因此在另一方面提供含式(〗)化合物及 藥學上可接受的載劑之醫藥組成物。 5 15 20 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) M規格（21〇>< 297公餐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（/〆） 作為她適齡物經腸道用藥或 作為^之組摘，口顧藥後具有·之式⑴化 調製成液體，例如糖漿劑、齡夜或乳液，片劑膠 及錠劍，雜調製物通常含化合物或藥學上可接受的= 5合適的液體载劑例如乙醇、甘油、非水性溶劑例如聚乙二 醇二油類或水及懸浮劑、防腐劑、調味劑或染劑之懸浮液 或溶液，#細彡式之組成物可以朗通常 10 «之任何合適的醫藥載劑製備，此種載劑之實例 月曰酸鎮、猶分、乳糖、薦糖及纖維素，膠囊劑形式之組成 物可使用-般的封膠步驟製備，例如使用標準載劑製備含 活性成份之丸粒後填入硬質明膠膠囊内；或者是使用任何 合適的醫藥載劑例如膠體水溶液、纖維素、石夕酸鹽或油製 備刀政液或懸浮液，然後將分散液或懸浮液填入軟質明膠 膠囊内，典型的不經腸道組成物含式①化合物在無菌水性 15載劑或不經腸道可接受的油例如聚乙二醇、聚丙烯吡咯酮 、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液，或者是， 溶液可冷凍乾燥後，在用藥前用合適的溶劑再組成，典型 的栓劑調製物含在此方式用藥後具有活性之式①化合物、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 黏合劑及/或潤滑劑例如聚合性甘醇類、明膠或可可奶油 20或其他低熔點的植物或合成蠟或脂肪。 較宜組成物是在單元給藥劑量之形式例如片劑或膠囊 劑，各用於口服用藥之給藥劑量單元較宜含從丨至5〇〇毫克 (且用於不經腸道用藥較宜含從0.1至25毫克)之式(I)化合物 ，成年病人之每日給藥劑量是例如口服給藥劑量為介於i 本紙張尺度適用中國國家檩隼（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 550259 Α7 B7 五、發明说明（/f) 毫克及1000毫克，較宜介於1毫克及500毫克，或靜脈、皮 下或肌肉内給藥劑量為介於〇·1毫克及100毫克，較宜介於 〇·1宅克及25¾克之式(I)化合物，化合物每日用藥1至4次 ，化合物合適持續醫療用藥一段時間，例如一星期或更久 10 製備式⑴化合物可經由使式(II)化合物： N X· 〇 厂n夺 vRa | Η η η 、N"^Rb pi m 飾人 1 p2)n C〇〇H (II) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中X、n、Ra、Rb及R2相同於上述之定義， 與式(III)化合物： R5ZR4-YRcNHR3 (III) 其中Rc、R3、R4、R5、Y及Z相同於上述之定義，在醢胺 形成情形下反應。 醯胺形成情形熟知於此項技藝中，見例如 Comprehensive Organic Synthesis 6, 382-399，且包括使式 (II)之酸化合物與式(III)之胺化合物在惰性溶劑例如二氯甲 院中，在核境溫度下，在偶合劑存在下反應，較佳的偶合 劑包括發展用於肽化學之偶合劑，例如1-(3-二甲胺基丙基 )-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(“EDC”)，較宜在添加劑例如 羥基苯并三σ坐或0-(7-氮雜苯并三嗤-1-基)-Ν，Ν，Ν ’，Ν，-四曱 47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

550259 B7 五、發明説明（，/) 基錁六氟磷酸鹽(“HATU”)存在下，較宜 t · 牡一^丙基乙基 胺存在下進行。 式(I)化合物也可經由多種其他方法製備，例如： ⑻使式(IV)化合物： r2^"x 〇 N Λ

Rb m|ΤΤ« \Ρη1,¾ (IV) 其中X、Ra、Rb及R2相同於上述之定義， 10 與式(V)化合物： R'Z-R^YR^-CO-CCH^-L1 (V) 其中n、R3、R4、R5、Rc、Υ及Ζ相同於上述之定義，且[I 是釋離基例如鹵基例如溴、峨或三氟曱基石黃酸酉旨； 在鹼例如二級或三級胺例如二異丙基乙基胺存在下，在惰 15 性溶劑例如二氯甲烷中反應； (b)當X是S時，使式(VI)化合物： 20 (請先閱餐背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇

ill 中利 P率理 (VI) 其中n、Ra、Rb、Rc、R3、R4、R5、Y及Z相同於上述之定 義，與式(VII)化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公董） Α7 Β7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550259 五、發明説明（/ 7) RLCHrL1 (VII) 其中R2及L1相同於上述之定義， 在鹼例如二級或三級胺例如二異丙基乙基胺存在下，在惰 性溶劑例如二氯甲烷中反應；或 5⑷當X是Ο時，使式(VIII)化合物： 〇

其中n、R' Rb、RC、r3、R4、R5、γ&ζ相同於上述之定 義，且L2是釋離基例如_基或烧硫基例如甲硫基， 與式(IX)化合物： 15 R2-CH2-OH (IX) 其中R2相同於上述之定義，在驗例如4_二曱胺基吡唆存在 下，在惰性溶劑例如σ比咬中反應；或 了以瞭解經由使用從事此項技藝者熟知的方法，經由 官能基改變，最初製備的式(1)化合物可以轉化成其他式① 20化&物，例如其中R疋fe基烧基之式(I)化合物經由與醯基 化劑例如醋酸酐反應後，可以轉化成其中Ra是烷醯基胺基 烷基之式(I)化合物。 在上述方法中使用的式(II)、（IV)、（VI)及(νπι)化合 物可經由下列圖式I說明之方法製備·· 25

丁 〜19'

550259 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（

R2八X /Ra

II ,Ra (c)

'1ST

JO X I 人广R 〇^(0Η2)ηR3.N.y.R4-ZR Rc (1) R5-Z-R4-YRCNHR3 (III)

(II) (CH2)n C〇〇H R2x^X …fjj(?H2)n

Ra Rb

R2/^X …NT (m) (XX) (CH2)n C〇〇R1 (XIX) R5-Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1 (V) 八 r2-ch2-oh (k) (IX) I 〇^(CH2)n r3/N 丫 R4—ZR5 ^ (VIII) 、Rb

U-(CH2)n-C〇〇Ri5 (X)

C〇〇R R2-CH2-L1 (VII)

N R1 〇γ(〇Η2)η r3/N、丫〆一 ZR5 Rc (VI) (h) SCN— C〇一 C-Ra OH30 ^Rb (XIII) R5-Z-R4-YR^NR3-CO-(CH2)n-NH2 (XIV) CICO-C-Ra (i) CH3〇 (xvi) ,Ra sXX： (IV) R2-CH2-L1 (VII)xV 入Rb H (XII)

(XI) COOR1· R15O-C0-(CH2)n-NH2 (XV) SCN-CO— C 一 Ra CH3〇 (XIII) A, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ (j) l3〇2〇\ 〆 1 HO 八 Rb (f) L3〇2CCH2—R8

圖式I (廻）l^iii 1中约: 5^1 (XVIII) 20 其中：L3是c(1_6)烷基，例如甲基；R15是c(1_6)烧基，例如乙基或第三丁基；且 L1、L2、Ra、Rb、Re、R2、R3、R4、R5、η、X、Y及Z相同於上述之定義。 魯 本紙張尺度適用中國國家輕準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550259

20 麥見圖式i 宜式^形成情形熟知於此項技藝令，較 環境溫度下，在 5 n期，，n，-四甲基錁六氟磷酸dm1:? 二曱胺基丙基);乙基碳化二; 基苯并三唾存在下反應。叫敗鹽存在下，在㈣ 之烧基化情形包括在驗例如二級或三級 1。二反丙基乙基胺存在下，在惰性溶劑例如二氯曱按 — 驟(c)之情形包括水解，例如使用氫氧化鈉水 洛液在洛_如二吟炫中進行，或當r15是第三丁基時， 用酉文例如二氟醋酸在溶劑例如二氯甲 用於步驟(d)之情形包括硫鱗形成情形，此反應適宜 15在驗例如乙醇納或碳酸卸存在下進行，較宜在溶劑例如乙 酵、二曱基甲醯胺或丙酮中，或在二級或三級胺驗例如二 異丙基乙基胺存在下，在溶劑例如二氯甲烧中進行。 ,在步騾⑻中，式(XVII)化合物與硫脈在乙醇鈉(較宜 當場從鈉及乙醇製備)存在下反應。 尸在步騾①中，式(χνιπ)化合物與甲酸乙醋在驗例如 氫化鈉或異丙醇鉀存在下反應。 在步驟(g)中，式(IV)化合物與式(V)化合物在驗例如 二級或三級胺例如二異丙基乙基胺存在下，在惰性溶劑例 如二氯曱燒中反應。 氏張尺度適用中國國家^準（CNS ) A4規格（210X297公釐）"-----' ! ί —ϋ 1 ' —1 : .....— n n n - I —i- —1 — 1 .......- - - I ‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 550259 A7 B7 五 、發明説明（>ί>) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在步驟(h)中，式(XIII)化合物與式(XIV)化合物在溶劑 例如二甲基甲醯胺中反應而形成中間物硫脲，其隨後用驗 例如甲醇鋼處理。 在步驟(i)中，式(XVI)化合物與金屬硫氰酸鹽例如硫 氣酸卸在溶劑例如乙腊中反應。 在步驟①中，式(XVII)化合物與甲基化劑例如硫酸二 甲酯在鹼例如碳酸鉀存在下反應，隨後在慣用的方法下將 中間物醋水解，例如使用氫氧化納經由驗性水解，得到對 應的羧酸，其隨後可轉化成醯基氯，例如經由用草酿氯處 理。 在步·驟(k)中，使用觸媒例如4-二甲胺基吡啶並在溶劑 例如吼咬中進行。 在步騾(1)中，式(XIII)化合物與式(XV)化合物在溶劑 例如二甲基甲醯胺中反應而形成中間物硫脲，其隨後用鹼 例如甲醇鈉處理。 在步騾(m)中，經由用N-鹵代琥珀醯亞胺例如N-氯代 號轴酿亞胺或N-溴代琥珀醯亞胺處理，在溶劑例如四氯 化碳中進行，將式(XX)化合物轉化成式(XIX)化合物，其 中Ra是鹵基。 式(II)及(IV)化合物，尤其是當Ra及Rb —起與和其連接 之喷"定環碳原子形成稠合的5-員碳環時，是新穎的化合物 且形成本發明之另一方面。 現在將經由下列實例說明本發明。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11-

550259

五、發明説明（V ) 實例 艮P使在沒有詳細說明於下文之情形下，中間物及實例 之結構與純度是經由ιΗ-ΝΜίΙΑ (幾乎所有情形下)質譜證 實。 、 5中間物Α1—^-(4-氣苯基)苯曱醛 w b也愈itj (a)將4_曱酸基苯硼酸(2·5〇克，2當量)、孓氯碘苯(198克， 1當量）、肆(三苯基膦)鈀(0)(0·50克，〇〇5當量)、碳酸鈉 10水溶液（18毫升，2莫耳濃度溶液，2當量)及二甲氧基乙烷 (50毫升)之混合物在迴流及氬氣壓下攪拌過夜，然後冷卻 並用酉皆酉文乙酉曰稀釋，必要時將混合物過渡以去除無機殘留 物，然後將有機層依序用檸檬酸水溶液及鹽水清洗，乾燥 並蒸發，將粗產物經由層析法純化(石夕膠，5%醋酸乙g旨在 15己烧中）；產物流洗份蒸發後得到白色固體(132克，72%) (b)將4-氯苯硼酸(19.4克，1當量)、ζμ溴苯甲醛(229克，j ^里）、HI巴(11)(1.4克，0.05當1)、碳酸鈉水溶液(3〇_3 克在144毫升溶液，2當量)及二甲氧基乙烷(5〇〇毫升)之混 20合物在迴流及氬氣壓下攪拌2.5小時，然後蒸發至少量體 積並用二氯甲烷稀釋，根據上述⑻處理，得到相同的物 質(25.2克，94%)，旧-NMR (CDC13) (Π〇·〇5 (1H，s)，7.96 (2H，d)，7.73 (2H，d)，7·57 (2H，d)，7·46 (2H，d); MS (AP+)實 驗值(M+l)= 217, C13H935C10理論值216。 @ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550259

五、發明説明（》)

中間物A2 — N-甲基-4-(4-氯苯基)苄基胺

^ l」4z…考包—教—fej 將中間物Α1(3·5克，1當量)、甲胺(32·2毫升在爾之2莫 5耳濃度溶液，4當量)及無水硫酸鎖(4.47克，2當量)之混合 物在室溫下攪拌16小時，然後過濾，將固體用醋酸乙酯充 分清洗，將合併的過濾液蒸發成白色固體(3 7克)，將此亞 胺中間物懸浮在乙醇(100毫升)，在冰中冷卻並逐份加入 氫硼化鈉(0.61克，1當量），將冰浴移開，並將混合物在室 溫下攪拌45分鐘，然後在50°C下攪拌1小時，在真空下將 溶劑去除，將水加入殘留物中並將產物萃取至二氣甲烧， 乾燥並將溶劑蒸發後得到白色固體(3.56克)，iH-NMR (CDC13) (5 7.51 (4H，d)，7·40 (4H，d)，3·79 (2H，s)，2·48 (3H，s); MS (APCI+)實驗值(M+l)= 232, C14H1435C1N理論值231。中間物A3—N-〇二乙胺基乙基氯苯基)苄基胺 10 15

20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 γ將中間物Α1(55·0克)、N，N-二乙基乙二胺(35.6毫升)、4A 分子師(37克)及一氯甲烧(11〇〇愛升)之混合物在室溫及氛 氣壓下反應16小時並偶而攪拌，將固體過濾並用二氯甲烷 清洗，將合併的過濾液蒸發後得到黃色泡沫體(72.4克)， 相同於中間物A2之敘述，將此中間物亞胺用氩硼化鈉(8.7 克)在乙醇(850毫升)中還原，得到標題化合物之黃色油 (717克），W-NMR (CDC13) 5 1 ·70 (2H，t)，2·22 (6H，s)，2.33 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面、5注意事項再填寫本頁)

550259 A7 A7 _ B7 五、發明説明（>>) (2H，t)，2·69 (2H，br· m)，3·83 (2H，s)，7.37-7.43 (4H，m)， 7·52-7·56 (4H，m)。 ’ ’ 中間物A4—5_經曱基-2-(4_三氟甲基苯基)吡啶 V〇-cp3 將中間物A20 (4.63克)在無水二氯甲烧(丨〇〇毫升)中的溶液 在氬氣壓下冷卻至-78°C，然後逐滴加入DIBAL-H(26.7毫 升，1·5莫耳濃度溶液在甲苯中)歷經2〇分鐘，在·78。〇下持 續攪拌40分鐘，然後逐滴加入2莫耳濃度氫氯酸(52毫升） 10歷經15分鐘，使溶液緩慢溫熱至室溫，然後將有機層分離 ，用水清洗，乾燥並蒸發，層析(石夕膠，1:1醋酸乙酿/己烷) 後得到產物之白色固體(3.03克，75%)，^-NMR^CDCy (5 1·85 (1H，t)，4·81 (2H，d)，7.75 (2H，m)，7.83 (1H，dd)，8·11 (1H，d)，8·72 (1H，m); MS (APCI+)實驗值(M+l)= 254， 15 C13H1()F3NO理論值253。 中間物A5—5-甲醯基_2-(4·三氟甲基苯基)口比啶 將活化的二氧化鎂(3·19克)添加至中間物A4 (0.75克)在二 20氣甲烧(5〇毫升）中的溶液並在室溫下攪拌16小時，將固體 過濾並將過濾液蒸發成淡黃色固體(0.57克)，iH-NMR (CDC13) 5 7·7 (2H，d)，7·96 (1H，d)，8_21 (2H，d)，8·27 (1H， dd)，9·17 (1H，d)，10.19 (1H，s); MS (APCI+)實驗值(M+l)= 252，C13H8F3NO 理論值 251。 25' 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550259 A7 B7 五、發明説明（>^ )

中間物A6~2-(4-氯苯基)_4_酮基嘧淀-5-魏酸乙酯 Et〇2C

10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將21%重量/體積溶液在乙醇中的乙醇鈉⑴.12毫升，2當量） 逐滴添加至乙氧基丙二酸二乙酯(3 03毫升，1當量)及4_氯 苄脒鹽酸鹽(4.23克，1當量)在乙醇(3〇毫升)中的懸浮液， 然後將混合物在迴流下加熱4小時，冷卻後，在真空下將 溶劑蒸發，將殘留物用***碾製，將固體過濾後懸浮在水 中並酸化至pH 2,將產物過滤，用水清洗並乾燥，得到 2.94克，1H-NMR (d6-DMSO) (Π ·29 (3H，t)，4·26 (2H，q)， 7.65 (2H，m)，8·18 (2H，m)，8·65 (1H，s); MS (APCI-)實驗值 (M-l)= 277/279, C13HUC1N203理論值278/280。 中間物AT—2-(4-氯苯基)-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯 慕 將草酿氣(0.31毫升，2當量)添加至t間物A6 (0.49克)在二 氯甲烧(20毫升)中用冰冷浴p的溶液，然後將混合物授拌3 小時並溫熱至室溫，將揮發性成份蒸發後得到產物之白色固體(2.94克)，^-NMR (CDC13) 51.44 (3H，t)，4.48 (2H，q)， 7·50 (2H，m)，8·45 (2H，m)，9·17 (1H，s); MS (APCI+)實驗值 (M+l)= 297, C13H1()C12N202理論值296。 中間物A8—2-(4-氯苯基)σ密σ定-5-魏酸乙g旨

Et〇2C-

Et〇2C

考:專 利|曾# 理 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（>_〇 5 10 將中間物Α7(6·8克，1當量)、鋅粉(1·79克，h2當量)、醋 酉欠(1.57宅升，1.2當里)及THF(l〇〇t升)之混合物在6〇°c之 氬氣壓下授拌18小時，然後再加入其他部份之醋酸(1毫升） 及辞粉(1 ·0克)，使反應再持續24小時，將溶劑在真空下去 除，將殘留物溶解在二氣甲烧與甲醇之混合物中並經由過 濾將不溶解的辞粉去除，將溶劑蒸發後，產物從乙醇結晶 ;產量2.02克，1H-NMR (CDCy 51.44 (3H，t)，4·46 (2H，q)， 7·48 (2H，m)，8·48 (2H，m)，9.30 (2H，s); MS (APCI+)實驗值 (M+l)= 263, 理論值262。 中間物A9—5-經甲基-2-(4-三氟甲基苯基)♦定

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物A41 (0.96克)經奋济％ Pd/C (96毫克)在三乙胺(2毫 升)及乙醇(2〇毫升)的混合物中在1大氣壓下氫化9〇分鐘， 經由過濾將觸媒去除，將溶劑蒸發，將殘留物溶解在醋酸 乙酉旨中並依序用氯化銨水溶液及碳酸氫鈉水溶液清洗，乾 燥及蒸發後得到標題化合物(0.77克)，W-NMR (CDC13) δ 4·82 (2Η，s)，7.75 (2Η，m)，8·57 (2Η，m)，8·85 (2Η，s); MS (APCI+)實驗值(M+i)=255, C12H9F3N20理論值254。 中間物A10~3_(4-三氟甲基苯氧基)苄醇 將4-氣三氟甲苯(27·1克，1·5當量)、3-羥基苄醇(12.4克，1 -27- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂

550259 Μ Β7 五、發明説明（W )

當量)、氯化銅(Ι)(〇·2克，〇·〇2當量)、碳酸鉀(8.3克，0.6 當量)、8-喳咁醇(0.29克，0.02當量)及二曱基丨味口坐 啶酮(50毫升)之混合物在150°C之氬氣壓下攪拌3天，冷卻 後，將殘留物倒入水中並用醋酸乙酯萃取，乾燥及蒸發後 ，層析(石夕膠，二氯甲烧)後得到標題化合物之淡色液體 (11.3 克），W-NMR (CDC13) (Π·88 (1H，t)，4·69 (2H，d)，6.97 (lH，m)，7_04(3H，m)，7.17 (lH，m)，7.36(lH，m)，7.57 (2H， 111);乂8(八?(：1-)實驗值(^1-1)=267，(：14^111?302理論值268。 中間物A11——4-(4-三氟甲基苯氧基)苄醇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-(三氣甲基)酚(4.86克，1當量)、4-氟苯甲醛(3.22毫升 ，1當量）、碳酸鉀(4.15克，1當量)及二甲基甲醯胺(6〇毫 15 升)之混合物在150°C之氬氣壓下攪拌3小時，然後倒入冰/ 水中，將沈澱物過濾，用水清洗，然後用熱乙醇萃取，經 由過濾將不溶解的固體去除，將過濾液蒸發並在矽膠上經 甴層析純化，W-NMR (CDC13) 5 7.14 (4H，m)，7.66 (2H，m)， 7.90 (2H，m)，9·97 (1H，s); MS (APCI+)實驗值(M+l)= 267， 20 C14H9F302理論值266。 中間物A12 — (2-羥乙基)乙基胺基甲酸第三丁酯

〜2 8〜 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

550259 A7 B7 五、發明説明（>7) 將二碳酸二弟三丁酯(15.5克，1當量)添加至2_(乙胺）乙醇 (7.5克，1當量)在二氯甲烷(30毫升)在(TC之溶液歷經i小 時，在室溫下攪拌16小時後，將溶劑蒸發並將殘留物蒸餾 (115°C，〇·6毫米汞柱)後得到標題化合物之無色油(ΐ3·42克） ，(CDC13) (Π·11 (3Η，t)，1.47 (9Η，s)，3_27 (2Η，q)， 3.38 (2H，t)，3·75 (2H，t)。 中間物A13 — [2-(酜酸亞胺基)乙基]乙基胺基甲酸第三丁 j察專 10

t-BuO

(請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將偶氮二碳酸二乙醋(12.35克，1當量)逐滴添加至中間物 A12 (13.42克，1當量)、酞醯亞胺(1〇·43克，1當量)及三苯 基膦（18.6克，1當量)在THF (200毫升)之混合物中，將混 合物在室溫下攪拌16小時，將溶劑蒸發並加入***，將溶 液冷名P至0°C並經由過濾將不溶解的產物去除，將溶劑蒸 發並將殘留物施加至管柱(矽膠，9··1己烧/醋酸乙醋)後得 到標題化合物之無色油(17克)，iH-NMRfDCycn.U (3H，m)，1.29 (9H，s)，3·26 (2H，m)，3.48 (2H，m)，3·84 (2H，t)， 7.71 (2H5 m)，7·85 (2H，m)。 中間物Α1Φ-(2-胺基乙基）乙基胺基甲酸第三丁酯

t-BuO Λ ㈣ t，利 曾代丨 綠理! 師八丨 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2 i 〇 X 297公餐） ___—^

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550259 A7 _______B7 五、發明説明（Μ) 將肼單水合物(5.2毫升，2當量)添加至中間物Α13 (17克， 1當量)在乙醇(300毫升)之溶液中，將反應在室溫下攪拌16 小時，將戶斤得的固體過濾去除並將溶劑蒸發，使殘留物分 佈在***及氫氧化納(1莫耳濃度，15〇毫升)並將有機層乾 5燥(ΚγΟ3)，將溶劑去除後得到標題化合物之黃色油(9〇5 克)，W-NMR (CDC13) 51 · 10 (3H，t)，1 ·45 (9H，s)，2·65 (2H， q)，2·73 (2H，t)，3·23 (2H，m)。 中間物Al5—3_(4_三氟甲基-聯苯_4-基)丙小醇 10 將在四氫呋喃中的硼烧(1.0莫耳濃度，44.5毫升，2.5當量) 逐滴添加至中間物A23 (5.23克，1當量)在四氫呋喃(65毫 升)之〇°C溶液中，使溶液溫熱至室溫並持續攪拌16小時， 經由加入水使反應停止並用醋酸乙酯萃取混合物，將有機 15相用碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥(MgS04)並將溶劑蒸發後 得到殘留物，將其施加至管柱(矽膠，二氯甲烧)後得到標 題化合物之無色固體(4.31克），^-NMR (CDC13) (51.76 (2H，m)，2·67 (2H，t)，3·45 (2H，m)，7.32 (2H，d)，7.64 (2H，d)， 7·78 (2H，d)，7.86 (2H，d)。 20 中間物A16—3-(4_三氟甲基-聯苯-4·-基)丙酿

將二甲亞砜(2.36毫升，2.4當量)逐滴添加至草醯氯(L46毫 升，1 · 1當量)在二氯甲烧(34毫升)之_55°C溶液中並將溶液 〜30〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Μ Β7 550259 五、發明説明（>f)

攪拌2分鐘，將中間物Α15(4·28克，丨當量)在二氯甲烷(4〇 耄升)之溶液緩慢加入此_55°C溶液中，並將溶液再攪拌10 分鐘後加入三乙胺(9.7毫升，5當量)，再攪拌5分鐘後使反 應溫熱至室溫並用水稀釋，將有機相分離，乾燥(MgS〇4) 並將溶劑去除後得到標題化合物(3.48克)，iH-NMR (CDC13) 6 2_83 (2H，m)，3·02 (2H，t)，7·29 (2H，d)，7·51 (2H， d)，7·67 (4H，s)，9.85 (1H，s); MS (APCI+)實驗值(M+l)= 279, C16H13F3O理論值278。 中間物A17—·C-(4’-三氟甲基_聯苯_4_基)甲胺 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物A130 (31克，1當量)在四氫呋喃(3〇〇毫升)之溶液 逐滴添加至氫化鋁鋰(1.0莫耳濃度在四氫呋喃中，188毫 升，1.5當量)在室溫下的攪拌溶液中，將反應攪拌8小時 ，然後加入氯化銨水溶液(2〇〇毫升)及水(2〇〇毫升)，將所 得的混合物經由矽藻土過濾後用二氯甲烷萃取，將有機相 乾燥(MgSCg並將溶劑去除後得到標題化合物(267克)， iH-NMR (DMSO) δ 3.89 (2H，s)，7·52 (2H，d)，7.73 (2H，d)， 7·82 (2H，d)，7·98 (2H，d)。 中間物ΑΙδ—N-(l-乙基-六氫吡啶+基)_(4，_三氟甲基苯基)

辛胺 E,- 在中間物Α17(9·3克，1當量)及丨_乙基冬《酮(5 〇毫升， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4叱格（270^7^17 550259 A7 _____B7_____ 五、發明説明（乂） 1.05當量）在1,2_二氯乙烷(135毫升)之溶液中在室溫下加入 三乙S蓝氡基氫硼化鈉(11克，1.4當量)及醋酸(2.23克，1.05 當量)並將混合物攪拌24小時，經由加入氫氧化鈉(2莫耳 濃度，125毫升)使反應停止並用***萃取，將有機相乾燥 5 (MgS04)並將溶劑蒸發後得到殘留物，其用己烷碾製後得 到標題化合物之灰色固體(8.2克)，^-NMRCCDCyd 1.06 (3H，t)，1·48 (3H，m)，2·01 (4H，m)，2.38 (2H，q)，2·55 (1H，m)， 2.92 (2H，m)，3·88 (2H，s)5 7.43 (2H，d)，7·59 (2H，d)，7.68 (4¾ s) 〇 10中間物A120— (2-胺基-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在四氩呋喃(100毫升）中的二碳酸二第三丁酯(6.58克，1 當量)逐滴添加至1，2-二胺基-2-甲基丙烧(8.86克，3.3當量） 15在四氫咬喃(100毫升)在0°C之溶液，然後將此溶液在室溫 下攪拌16小時，將溶劑蒸發並將殘留物分佈在氯化鈉水溶 液及醋酸乙酯，將有機相乾燥(K2C03)並將溶劑蒸發後得 到標題化合物之無色固體(5.45克)，^-NMR (CDC13) 5 1·〇9 (6H，s)，1.45 (9H，s)，3·00 (2H，d); MS (APCI+)實驗值 20 (M+l)= 189, C9H2()N202理論值 188。 中間物A121—2-(乙胺基-2-甲基丙基)-胺基甲酸第三丁酯 9 丨掃一它 l-Bu0 人 复 ui/ 將中間物Al2〇(5·45克，1當量)、碘乙烷(2·32毫升，1當量) 〜32〜 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 550259 A7 B7

五、發明説明（V 5 10 15 及碳酸鉀(4克，1當量)在二甲基甲醯胺(8〇毫升)中在室溫 下攪拌16小時，將溶劑蒸發後使殘留物分佈在二氯曱烷及 水中，將有機相乾燥(K2C03)並將溶劑蒸發，將殘留物施 加至管柱(矽膠，10:1二氯甲烧/甲醇)後得到標題化合物之 淡棕色油(3.89克)，iH-NMR(CDCl3)(5 1·〇5 (6H，s)，1.08 (3H，t)，1·45 (9H，s)，2.54 (2H，q)，3·03 (2H，m); MS (APCI+) 實驗值(M+l)= 217, CnH24N202理論值216。中間物A122~N2-乙基-2-甲基丙烧-1，2-二胺二鹽酸鹽 Η2Ν^χ 丨 .NHEt wiror<^* If 將IL氣酸(4莫耳濃度在二a号烧中，7〇毫升)添加至中間物 Α121 (3.89克)在二π号烧(1〇0毫升)之溶中，將所得的懸浮沐 在室溫下攪拌16小時，將溶劑蒸發並將殘留物懸浮在乙酿 ，將所仔的固體過濾並收集後得到標題化合物之無色固覺 (2.99克)，iH-NMR (d6-DMSO) 51.26 (3Η，t)，1.39 (6Η，s)， 2·97 (2H，q)，3·19 (2H，s); MS (APCI+)實驗值(M+l)= 117, 理論值 116。 中間物AIM — 2_(2_第三丁胺基乙基)酞醯亞胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

-NHt-Bu 將2-溴乙基酞醯亞胺(20克，2當量)、第三丁胺(41毫升，1 當量)及碳酸鉀(10.86克，2當量)在二甲基甲醯胺(200毫升) 之混合物在50°C下加熱48小時，將溶劑蒸發並將殘留物分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（no'〆297公釐） 550259 A7 B7 5 10 h2n、

佈在二氯曱烷及水中，將有機相乾燥(K2C〇3)並將溶齊4去 除後得到標題化合物之撥色固體(18.93克)，iH-NMR (CDC13)占 1·05 (9H，s)，2.85 (2H，t)，3.77 (2H，t)，7.72 (2H，m) 7.85 (2H，m)。 ’ ’ 中間物A124—第三丁基乙烷-1，2-二胺 丨 續 將中間物A123(4克，1當量)及肼水合物(1.58毫升，2當量） 在甲基化酒精(100毫升)的混合物在迴流下加熱16小時， 將固體過濾並將溶液直接用在下一步驟。 下列中間物是經由中間物Α1之方法製備： 〔請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 前驅物 Α20 6-氣於驗酸甲g旨， 4-三氟甲基苯硼酸 A21 4-溴苯甲醛， 4-三氟甲基苯硼酸 A22 4-溴乙醯苯， 4-氣苯硼酸 AB 4-(三氟甲基)漠苯， 4-(2-緩基乙基)苯基石朋酸 A24 2-(4-漠苯氧基)乙醇， 4-三氟甲基苯硼酸 A130 4-溴苄腈， 4-二氟曱基苯石朋酸 名稱 6-(4-三氟甲基苯基)柊驗 酸甲酯 4-(4-三氣甲基苯基)笨甲 醛 4-乙醯基-4’-氯聯笨 3-(4-三氟甲基-聯苯基 )丙酸 2-(4-三氟甲基-聯笨氧基 )乙醇 4’-三氟甲基-聯苯·4-乙 腈 -17_

本紙浪尺度適用中國國家檬準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五 發明説明（》) 名稱 ^甲基斗(4-三氟 下列中間物是經由中間物A2之方法製備： 編號前驅物 結構 A26中間物A5

A25中間物A21 _h 甲基苯基)+胺 N-甲基-2-(4-三氟 甲基苯基)吡啶-5-基甲胺 下列中間物是經由中間物A3之方法製備·· 結構

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

|中利 丨曾代 津理 師人 編號前驅物 A30中間物A21 —一、..二-：-—-ί— Α31中間物Α5 名稱 &(2-(二乙胺基） 乙基)_4-(4-三氟 甲基苯基)节胺 Ν - (2·(二乙胺基） 乙基)-2-(4-三氟 甲基苯基)吡啶浮 基甲胺 N-(2-(二乙胺基） 乙基)-2-(4_氯苯 基>密啶-5-基甲胺 N-(2-(二乙胺矣） 乙基)-2-(4-三乳 甲基苯基)嘧啶-5一 基甲胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（）〆） A34中間物A21

A35中間物A22

A36中間物A54\||J^ A37 中間物AllEtzN0iffRS

A38中間物A14 中間物A21 Λ> ϋ αάμ^

A39中間物A16 EqN A140 中間物A55 Eyr/~V~、〇-^Jy)一 H 一 中利 曾i戈 孝理 師人 基）乙基)-4-(4-三 氟甲基苯基)苄胺 (士 )-N-(2-C二乙胺 基）乙基)-1-(4-(4-氯苯基)苯基)乙 胺 N-(2-(二乙胺基） 乙基)-3-(4-二氣 甲基苯氧基)苄胺 N-(2-(二乙胺基） 乙基)-4-(4-二氣 甲基苯氧基)苄胺 {2-[4-(4-三氟甲 基苯基)苄胺基]^ 乙基}乙基胺基甲 酸第三丁酯 (2-(二乙胺基）乙 基)-3-(4-二氣曱基 聯苯-4-基)丙胺 N-(2-(二乙胺基） 乙基)-2-(4-二氣 曱基聯苯-4-氧基） 乙胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-5-口 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（ Α141中間物Α21ε 中間物Α122

:tHN

N-[〇(二乙胺基)- 赛4々乙基)丙基]4_ 中利t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4-三氟甲基笨基〕 苄胺 尸N-第三丁胺基乙 基-4-(4-三氟甲基 苯基)苄胺 下列中間物是經由中間物A4之方法製備： 編號 前驅物 名稱 A4〇中間物A8 5_羥甲基-2-(4-氯苯基)嘧啶 A41中間物A53 4-氯-5-羥甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶 下列中間物是經由中間物A5之方法製備： 編號 前驅物 名稱 A5〇中間物八4〇孓曱醯基冬…氯苯基)嘧啶 A51中間物A9 5-甲醯基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶 AW中間物A10 3-(4_三氟甲基苯氧基)苯甲駿 下列中間物是經由中間物A6之方法製備： 編5虎 前驅物 名稱 A52乙氧基丙二酸二乙酯，2_(4_三氟甲基苯基)_4_酮基 4-三氟曱基苄胳HC1 嘧啶-5-羧酸乙酉旨 下列中間物是經由中間物A7之方法製備： 編號 前驅物 名稱 A53中間物A52 2_(4_三氟甲基苯基>4_氯嘧啶_5_羧酸乙 酯 A142中間物A21 中間物A124

漆埋 1-BuHN

本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

(請先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁)

550259 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ Β7_ 五、發明説明（W) 下列中間物是經由中間物A16之方法製備： 編號 成驅物 名稱 AM中間物AM (4_三氟甲基聯苯冬氧基)乙醛 下列中間物是經由中間物A18之方法，使用中間物 A17及適當取代之1-烧基_4_哌啶酮製備： 編號 名稱 A60 N< 1-甲基六氫吡啶-4-基)-(4，-三氟甲基苯基)苄胺 A61 N-( 1 -異丙基六氫吡啶_4_基)-(4 ’-三氟甲基苯基)苄胺 A62 N-( 1-(2-曱氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-(4’-三氟甲基苯 基)苄胺 下列化合物可得自商業化供應： 5中間物B1，2-硫尿嘧啶；中間物B2, 5-甲基1硫尿嘧啶； 中間物B3, 5-乙基-2-硫尿奢定；中間物B4, 5-丙基-2-硫尿 嘧啶；中間物B5, 5,6-二甲基-2-硫尿嘧啶； 下列化合物可經由文獻方法獲得： 中間物B6, 5-乙酉旨基-2-石荒尿口密〇定(J· Amer· Chem· Soc· 794， 10 64(1942))； 中間物B7, 5,6-三亞曱基-2-硫尿口密唆(】.Amer. Chem. Soc. 3108,81 (1959)); 中間物B8, 5,6-四亞曱基-2-硫尿奢定(J. Org. Chem. 133, 18 (1953))； 15 中間物B9, 5-甲氧基-2·硫尿嘧啶(J. Chem. Soc. 4590,（1960)) ο 中間物Β10—5-(2-羥乙基)-2-硫尿嘧啶 〜3 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之^一意事項再填寫本頁)

550259 A7 B7 五、發明説明U7 ) 將曱駿乙酯(33·1毫升，2·1當量)及7_丁内酯(15毫升，21 當量)在***(400毫升)的溶液中在攪拌下逐滴加入第三丁 醇舒(52.5克，2.4當量)在四氫呋喃(4〇〇毫升)的溶液，使混 合物溫熱至室溫並攪拌過夜，在真空下將溶劑去除，加入 5 2-丙醇(400毫升)及硫脲(29.7克，2當量)，並將混合物在迴 流下加熱5小時，冷卻至室溫後，將沈澱物過濾，溶解在 水(500¾升)中並用***清洗兩次，用醋酸將水溶液酸化 成pH 5·5，將所得的沈澱物過濾，用水充分清洗，並在真 空下乾燥，產量23.85克，1H-NMR(d6-DMSO) 52.36 (2Η， 10 t)，3.47 (2H，m)，4.57 (1H，m)，7·24 (1H，s)，12·2 & 12.4 (各 1Η，br s); MS (APCI-)實驗值(Μ_Η)= 171，C6H8N202S理論值 172。 中間物Bill—(2,4_二酮基_4凡苯并[d][1，3]十井小基)醋酸 乙酯 (請先閱翁背面之注意事項再填寫本頁) 15

COOEt : 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在二曱基甲醯胺(30毫升）中的靛紅酸酐(1〇克，1當量)逐 滴添加至氫化鈉(2.45克，60%在礦物油中，1當量)在二甲 基甲酿胺(70毫升)中的室溫溶液，將反應攪拌1小時後加 入漠醋酸乙酯(6.8毫升，1當量)並將所得的混合物攪拌16 小時，將溶劑蒸發，使殘留物懸浮在水中並收集固體，從 醋酸乙酯結晶後得到標題化合物(1〇·5克)， (CDC13) 51·29 (3H，t)，4·27 (2H，q)，4.82 (2H，S)，6.96 (1H，d): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 550259 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（多P) 7·33 (1H，t)，7·74 (1H，dt)，8·19 (lH，dd)。

中間物B112—(4,基-2-硫代-3,4_二氫-2H+坐I 酸乙酯 土’曰

將在1-甲基-2-吡咯啶酮(40毫升)中的中間物β1丨i (2·64克 ，1當量)及硫脲(2·42克，4當量)在i8〇t：下加熱2小時，冷 卻後在混合物中加入水並經由過濾收集所得的固體，將此 10固體施加至管柱(石夕膠，2%曱醇/二氯甲烧)後得到標題化合 物之無色固體(0.168克)，屯-刪11(€〇0：13)51.22(31^) 4.21 (2Η，q)，5.53 (2Η，br s)，7.46 (1Η，t)，7.53 (1Η，d)，7.81 (1H，dt)，8.07(lH，dd)。 ’ 中間物B113—3-[3_(1_苯基甲醯基)硫脲基]噻吩_2_羧酸甲

將在丙酮(250毫升)中的3-胺基-2-喧吩羧酸甲酯(30克，；[當 20量)及異硫氰酸苯甲醯酯(46毫升，1.8當量)在65°C下加熱 30分鐘，冷卻後將溶液濃縮並將所得的固體過濾及乾燥 (40.54克)，^-NMR (CDCi3)占 3·98 (3H，s)，7.54 (4H，m)， 7.94 (2H，m)，8.81 (1H，d)，9·15 (1H，br s); MS (APCI+)實驗 值_+«〇=321，(：141^2：^20382理論值320。 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之^一意事項再填寫本頁)

550259 A7 B7 五、發明説明（彡f) 中間物Β114~2_硫代_2,3-二氫_出_噻吩并[3,2—d]嘧啶·冬酮 一 察專 !，代 考理 師人 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 后:十“-/Sk 5將氫氧化鉀2當量)溶解在乙醇(looo毫升)，然 後在攪拌下倒入中間物B113 (40.54克，1當量)，將混合物 在迴流下加熱1小時後冷卻，經由過濾得到標題化合物 (17.32克），h-NMR (CDC13) (5 6·87 (1H，d)，7.77 (1H，d)， 10.46 (2H，br s); MS (APCI_)實驗值(M-l)= 183, C6H4N2OS2 10 理論值184。 下列中間物是經由中間物BIO之方法製備： 編號 前驅物 名稱 Bl 1琥珀酸單乙酯 5-羧基甲基_2_硫尿嘧啶 B12乙氧基醋酸乙酯5-乙氧基-2-硫尿嘴。定 B13 (曱硫基)醋酸乙酯5-甲硫基-2-硫尿嘧啶 中間物Β；20—2-(4_氟+硫基)_5»·甲基定酮 將中間物Β2(9·45克，1當量)、4-氟苄基氯(7·96毫升，1當 量)、破酸钟(18.4克，2當量)及二甲基曱醯胺(1〇〇毫升)之 15混合物在90°C之氬氣壓下搜拌16小時，在真空下將DMF 去除，加入水，將產物萃取至醋酸乙醋，將有機層乾燥並 蒸發，將殘留物用石油醚碾製後得到標題化合物之白色固 體(8.76克），iH-NMR (CDC13) 5 2.02 (3H，s)，4.38 (2H，s)， 6.97 (2H，m)，7.35 (2H，m)，7.74 (1H，s); MS (APCI+)實驗值 20 (M+l)= 251，C^HuFNpS理論值250。

ί用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱t背面之注意事項再填寫本頁)

550259 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列中間物是經由中間物B20之方法製備： 編號 前驅物 名稱 B21中間物B1 2-(4-氟苄硫基>密啶-4-酮 B22中間物B3 2-(4-氟苄硫基)-5-乙基嘧啶-4-酮 B23中間物B4 2-(4-氟苄硫基)-5-丙基嘧啶-4-酮 B24中間物B6 2-(4-氟苄硫基)-5-乙酯基嘧啶-4-酮 B25中間物BIO 2-(4-氟苄硫基)-5-(2-羥乙基)嘧啶-4-酮 B26中間物B5 2-(4-氟苄硫基)-5,6-二甲基嘧啶-4-酮 B27中間物B7 2-(4-氟苄硫基)-5,6-三亞甲基嘧啶-4-酮 B28中間物B8 2-(4-氟苄硫基)-5,6·四亞甲基嘧啶-4-酮 B29中間物B9 2-(4-氟苄硫基)-5-甲氧基嘧啶-4-酮 B30中間物B12 2-(4-氟苄硫基)-5-乙氧基嘧啶-4-酮 B31中間物B13 2-(4-氟苄硫基)-5-甲硫基嘧啶-4-酮 B132中間物B114 2-(4-氟苄硫基)-1Η-噻吩并[3,2-d]嘧啶- 4-酮 下列中間物是經由中間物B20之方法及適當的苄基氯製備： 名稱 2·(2,3-二氟苄硫基)-5,6-三亞甲基 ϋ密唆-4-酮 2-(3,4-二氟苄硫基)-5,6-三亞甲基 嘴17定-4-酮 2-(2,3,4-三氟苄硫基)-5,6-三亞甲 編號 前驅物 Β133中間物Β7 2.3- 二氟苄基氯 Β134中間物Β7 3.4- 二氟辛基氯 Β135中間物Β7 2,3,4-三氟苄基氯基嘧啶-4-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲齋背面之•注意事項再填寫本頁) 550259 A7 ------一 B7 五、發明説明（么，)^ ~ ---- 中:曰 1物B7 2-(2-氟+硫基)·5,6-三亞甲基。密 2-鼠+基氯 咬-4-_ 中間物Β3 7—2并氟辛硫基)《5_經甲基錢冰鲷 將石朋燒_四氫吱喃複合物(⑷毫升，2·2當量，1.0莫耳濃度 在丽中)逐滴添加至中間物腿（2〇克，1當量)在無水又 THF(700耄升)在氬氣及攪拌下的冰***液中，在〇°c下再 5 5分鐘後，使混合物溫熱至室溫并持續攪拌過夜，將溶

劑療發，在攪拌下加入5〇%醋酸水溶液(5〇〇毫升)，將混合 物愁乾，將殘留物用熱水(500毫升)消化5分鐘，然後將固 體過濾，將固體及過濾液用二氯甲烷萃取，將有機萃取液 合併且經由層析法純化(石夕膠，2-8%甲醇在二氯甲烷)，產 10物流洗份蒸發成白色固體(6.14克)，W-NMR^-DMSOM 4.25 (2H，s)，4·39 (2H，s)，7·14 (2H，t)，7.45 (2H，m)，7.82 (1H， br s); MS (APCI+)實驗值(M+l)= 267, CuHuFNAS理論值 266 〇 中間物B3 8—2-(4-1苄硫基)-5-異丙酯基曱基嘧啶-4-酮 15將中間物Β11(2·60克，1當量)、4-氟苄基溴(1.74毫升，1 當量)及2-丙醇(50毫升)之混合物在迴流下攪拌3小時，然 後在真空下濃縮成稠漿並用***稀釋，將固體過濾，用乙 醚清洗並乾燥，產量2.87克，1H-NMR(d6-DMSO)(5 1.17 (6H，d)，3·31 (2H，s)，4.40 (2H，s)，4.89 (1H，m)，7·14 (2H，t)， 20 7.45 (2H，m)，7.84 (1H，s); MS (APCI+)實驗值(M+l)= 325， C15H17FN203S理論值324。 中間物B40—2-(4-氟苄硫基)-5-甲基嘧啶斗酮 43〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） (請先閱资背面之•注意事項再填寫本頁}

、1T f. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550259 A7 B7 五、發明説明（私幻 將中間物B20 (6.30克，1當量)、碘醋酸第三丁酯(6.1克，1 當量)、二異丙基乙基胺(5.27毫升，1.2當量)及二氣甲烷 (100毫升)之混合物在環境溫度之氬氣壓下攪拌16小時， 然後將溶液用氯化銨水溶液及碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥 5並蒸發，層析(石夕膠，醋酸乙酯+0.5%體積/體積氨水)並從 醋酸乙酯結晶後得到標題化合物之白色固體(3.36克)，ιΗ_ NMR (CDC13) 51.44 (9H，s)，2.01 (3H，d)5 4.36 (2H，s)，4·51 (2Η，s)，6·98 (3Η，m)，7.36 (2Η，m); MS (APCI+)實驗值 (M+l)= 365, C18H21FN203S理論值364。 10 下列中間物是經由中間物B40之方法製備： 編號 前驅物 名稱 BW中間物mi 1-(第三丁酯基甲基)：(4_氟苄硫基)嘧 口定-4-酮 B42中間物B2 1 _(第三丁酯基曱基)-2-(4-氟+硫基)_5_ 乙基嘧啶-4-酮 B43中間物B23 1-(第三丁酯基甲基)-2-(4-氟苄硫基) 丙基σ密咬-4-酮 Β44中間物Β24 1-(第三丁酯基甲基)冬(4-氟苄硫基>5一 乙酯基嘧啶_4_酮

Β45中間物Β38 1-(第三丁酯基甲基)么(4-氟苄硫基)_5_ 異丙酯基甲基嘧啶_4_酬I Β46中間物Β37 1-(第三丁酯基甲基)冬(4-氟苄硫基)-5-經甲基嘴咬-4-酮 44〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閲餐背面之注意事項再填寫本頁} 、11- f _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^0259 ^0259 五、發明説明（弘幻 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 B47中間物B25 1-(第三丁酯基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-(2-羥乙基)嘧啶_4_酮 B48中間物B26 1-(第三丁酯基甲基)-2-(4-氟苄硫基> 5.6- 二甲基喊咬-4-酮 B49中間物B27 1-(第三丁酯基甲基)-2-(4-氟苄硫基)- 5.6- 三亞.甲基嘧啶-4-酮 B50中間物B28 1-(第三丁酯基甲基)-2-(4-氟苄硫基)- 5.6- 四亞甲基。密唆-4-酮 B51中間物B29 1-(第三丁酯基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5- 甲氧基定-4-酮 Β52中間物Β30 1-(第三丁酯基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5- 乙氧基嘧啶-4-酮 B53中間物B31 1-(第三丁酯基甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5- 甲硫基嘧啶-4-酮 B154中間物B133 1-(第三丁酯基甲基)-2-(2,3-二氟苄硫基 )-5,6-四亞甲基嘧啶-4-酮 B155中間物B134 1-(第三丁酯基甲基)-2-(3,4_二氟苄硫基 )_5,6-四亞甲基。密咬-4-酮 B156中間物B135 1-(第三丁酯基甲基)-2-(2,3,4-4三氟苄硫 基)-5,6-四亞甲基鳴淀-4-酮 B157中間物B136 1-(第三丁酯基甲基)-2-(2-氟苄硫基)-

5.6- 四亞甲基°密°定-4-顚I B158中間物B132 1-(第三丁酯基曱基)-2-(4-氟苄硫基)-4- 酮基-4H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-1-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲济背面之注意事項再填寫本頁)

550259 Α7 Β7 五、發明説明（你） 下列中間物是經由中間物B20之方法製備： 編號前驅物 名稱 B159中間物B112 [2-(4-氟苄硫基)-4-酮基-4H-喳唑啉-1-基 ]醋酸乙酯 中間物B56—1-(第三丁酯基甲基)-2-(4-氟苄硫基)_5氣嘧啶-4-_ 將中間物B41 (7.45克，1當量)、N-氯代琥珀醯亞胺(2.84克 5 ，1當量)及四氯化碳(150毫升)之混合物在氬氣壓下迴流2

小時，然後將溶液蒸發，層析(矽膠，醋酸乙酯)並用*** 碾製後得到標題化合物之白色固體(4.45克)，iH-NMR (CDC13) 5 1·45 (9H，S)，4.40 (2H，s)，4.50 (2H，S)，6.99 (2H， m)，7.35 (2H，m)，7·40 (1H，s); MS (APCI+)實驗值(M+l)= 10 385/387, C17H18C1FN203S理論值384/386。 中間物B5 7 —1 -(第三丁酯基甲基)-2·(4-氟辛硫基)-5溴资定-4-酮 相同於中間物B56之製備，但是用N-溴代琥珀醯亞胺代替 N-氯代琥珀醯亞胺，1H-NMR (CDC13) 51.45 (9H，s)，4.40 15 (2H，s)，4.49 (2H，s)，6·99 (2H，m)，7.35 (2H，m)，7·53 (1H，s); MS (APCI+)實驗值(Μ+1)= 429/431，C17H18BrFN203S理論 值428/430。 中間物B5 8—1 _(第三丁酯基曱基)-2-(4_氟苄硫基)-5-甲基亞 磺醯基嘴咬-4-酮 20將間氯過苯曱酸(0·93克)添加至中間物B53 (1.50克)在二氯 甲烷(20毫升)之冰冷稠漿中，使所得的溶液溫熱至室溫并 〜46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公餐) (請先聞#·背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550259 五、發明説明（〆·（） 攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉水溶液清洗，層析(石夕膠， 3-8%甲醇在醋酸乙酯中)後得到標題化合物之白色固體 (1 · 15 克），H-NMR (CDC13) 5 1.46 (9H，s)，2·94 (3H，s)，4 51 (4¾ m)? 7.01 (2H? m)? 7.37 (2H, m)? 7.60 (1H? s); MS (APCI+) 實驗值(M+l)=413, C18H21FN2〇4S2理論值412。 中間物B60—1-(羧甲基)-2-(4-氟苄硫基)_5·甲基嘧啶_4_酮 々專 請 先 閱 讀， 背 © 之 注·

I

COOH 10 Μ 环八 奢 15 將中間物Β40 (3.88克)添加至三氟醋酸(1〇毫升)在二氣甲烧 (20毫升)在氬氣壓下之溶液中並在室溫下檀拌過夜，將溶 劑蒸發並用***碾製後得到標題化合物之白色固體(3 〇4 克)，iH-NMR (d0-DMSO) 5 1 ·81 (3Η，d)，4.42 (2Η, s)，4.66 (2H，s)，7.14 (2H，m)，7·47 (2H，m)，7.63 (1H，m); MS (APCI+) 實驗值(M+l)= 309, C14H13FN203S理論值308。 下列中間物是經由中間物B60之方法製備： 編號 前驅物 B61中間物B41 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

FJX 結構 B62中間物B42

、COOH

、COOH 名稱 1 -(羧甲基)-2-(4- 氣卞硫基)σ密ϋ定-4_sg 1-(羧甲基)-2-(4-午硫基)-5-乙基 嘧咬-4-酮 i 本紙張l尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（β) Β63中間物Β43 Λ3

COOH ^COOEt 喀專I 丨東®

B64 中間物 B44 Λ JFIXS

COOH

之綱丨 Β67中間物Β47

Fxr

JU

COOH Β68中間物Β48

FJX

COOH 1-(羧曱基)-2-(4-氟苄硫基)-5-丙基 ΰ密咬_4•酮 1-(羧甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-乙酯 基。密17定-4-酮 1-(羧甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-異丙 酯基甲基嘧啶-4-酮 1-(羧甲基)-2-(4-氟苄硫基>5-輕基 甲基嘧啶-4-酮 1-(羧甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-(2-羥乙基)嘧啶-4-酮 1-(羧甲基)-2-(4-氣卞硫基)-5,6-« 甲基嘧啶-4-酮 (請先閱—背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 蠓· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B69中間物B49

FJXS

COOH 1-(羧甲基)-2-(4-氟卞硫基)-5,6-二 |中朽|亞曱基嘴咬-4-酮 I曾代丨 丨津理丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明 B70中間物B50

COOH 萘專 中利 % ^ B71中間物B56

COOH B72 中間物B57 J〇

COOH B73中間物B51 z〇Me B74中間物B52 F^：

COOH Λ /OEt

、COOH I B75中間物B53

XT

AJ

COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

B76 中間物B58 FJ〇P

JO

COOH 1-(羧甲基)-2-(4-氟苄硫基)_5,6-四 亞甲基σ密唆-4-酮 1-(魏甲基)-2-(4-氣卞硫基)-5-氣°密 淀-4_酮 1-(羧甲基)-2-(4-氟苄硫基>5·溴口密 咬-4-酮 1 -(羧甲基)-2-(4-氟苄硫基)-5-甲氧 基。密ϋ定-4-酮 1-(羧甲基)-2-(4-氣卞硫基)-5-乙氧 基。密咬-4-酮 1-(羧甲基)-2-(4-鼠卞硫基)-5-甲硫 基嘧啶-4-酮 ^丨1-(羧甲基)-2-(4-曾代|氟苄硫基)-5-曱基 孝，亞磺醯基嘧啶-4- 師人丨： 酮 (請先閲资背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（Μ) Β177中間物Β154

F COOH Β178中間物Β155

COOH _專I丨中利 X 1-(羧甲基)-2-(2,3- t!)二氟苄硫基)-5,6_ 三亞甲基嘧啶-4-酮 1-(羧甲基)-2-(3,4-二氟苄硫基)-5,6-|中利三亞甲基嘧啶-4- 1章^1酮 〇丨師八1-(羧甲基)-2- 1J： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β179中間物Β156 I] ---- ^ (2,3,4-三氟苄硫 基)-5,6-二亞甲基 。密。定_4_酮 1-(羧甲基)-2-(2-比fj:氟辛硫基)_5,6·三 ί曾代亞曱基嘧啶-4-酮 I雄理丨 Β181中間物Β158 〇 -人|[2-(4·氟苄硫基)- 4-酮基-4H-噻吩 并[3,2-d]嘧啶-1- 基]醋酸 [2-(4-氟苄硫基)-4-酬基-4H-11 奎吐 啉-1-基]醋酸 中間物B80-1-(N-甲基-N-(4-(4-氯苯基)苄基)胺基羰基甲 基)·2·(4-氟爷基)硫基-5-(2-疊氮基 >密唆-4-_ Β180中間物Β157

COOH 丨1 :1、s Nk 障‘專 F 'COOH 丨 B182 中間物B159 j〇^s

養 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（《f) 函

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物B39 (1.88克，1當量)、甲石黃酸辭(0.713克，1.2當 i)、二乙胺(0.665毫升)及二氯甲燒(2〇毫升)之混合物在〇 °C下攪拌4小時，將溶液用水清洗，乾燥並蒸發成淡色泡 沫(2.4克)，將此溶解在二甲基甲醯胺(2〇毫升)，加入疊氮 10化納(0·266克，1.2當量），將混合物在室溫下之氬氣中攪 拌過夜，將溶劑蒸發，使殘留物分布在水及二氯甲烧，將 有機層乾燥並蒸發，層析(矽膠，醋酸乙酯)後得到標題化 合物之白色固體，1H-NMR (CDC13) 5 2.66 (2H，m), 2.88 (3H，s)，3·60 (2H，m)，4.46-4.64 (6H，m)，6.84-7.50 (12H，m)， 15 8·02 (1H，s); MS (APCI+)實驗值(M+l)= 577/579， C29H26C1FN602S理論值576/578。 下列中間物是經由中間物B80之方法製備： 編號前驅物 名稱 B81實例42丨乙胺基)乙基)善……三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫 基-5-(2-疊氮基乙基)嘧咬-4-酮 貝例1—乙胺基)乙基)-N-(4_(4-三氣曱基笨基)+ 基)¾基#厌基曱基)-2-(4-氟午基)硫基_5_乙基。密咬_4__二酒 20 石酸鹽 51〜

(請先閲t背面之注意事項再填寫本頁} -訂-

气 I 550259 A7 B7 五、發明説明（奴）

5 將中間物Α30(0·403克，1當量)、中間物Β62(〇·371克，} 當量)、HATU(0.426克，1·2當量)、二異丙基乙基胺 (0.482¾:升，2.4當量)及二氯曱烧(15毫升)之混合物在室溫 下攪拌過夜，然後用氯化銨水溶液及碳酸氫鈉水溶液清洗 10 ，將有機層乾燥並蒸發，將產物經由層析法純化(石夕膠， 5%甲醇在二氯甲烧中），將產物流洗份蒸發成白色泡珠 (0.627克)，將此自由態驗(0.612克)溶解在曱醇(1〇毫升)， 加入酒石酸(0.14克)，將混合物攪拌5分鐘後蒸發，用乙鱗 碾製後得到酒石酸鹽之白色固體(0·622克)，屯-刚反吨·· 15 〇^^〇，約1:1旋轉異構物混合物）(5 0.96(31^，111)，1.07(611 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m)，2·27 (2H，m)，2·59 (2H，m)，2.84 (2H，m)，3.37/3.50 (4H m)，4·26 (2H，s)，4.39/4.43 (2H，2x s)，4.64/4.72 (2H，2x s)， 4.94/5.09 (2H，2x s)，7.11/7.14 (2H，2xm)，7.36-7.49 (5H，m) 7.63/7.72 (2H，2x d)，7.84 (4H，m); MS (APCI+)實驗值 20 (M+l)= 655, C35H38F4N402S理論值654。 實例2—1-昨(2-(二乙胺基)乙基)-N-(2-(4_三氟曱基苯基)〇比 °定-5-基甲基)胺基魏基曱基)-2-(4-氟+基)硫基-5-乙基哺。定 4-酮二酒石酸鹽 〜52' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 ____B7 五、發明説明（女/ )

5從中間物A31及B62經由實例1之方法製備，ih-nmr (d6_ DMSO,約2:1旋轉異構物混合物）5(^3 (犯，叫，1〇8 m)，2.27 (2H，m)，2.66 (4H，m)，3.39/3.45 (4H，m)，4.21 (2H，’ s)，4.39/4.42 (2H，2x s)，4.66/4.77 (2H，2x s)，4·97/5·10 (2H ’ 2x s)，7.09/7.12 (2H，2x t)，7.42/7.49 (2H，2x t)，7.79/7.86 (1H l〇 2x dd)，7·87 (2H，d)，7.97/8.06 (1H，2x dd)，8.28 (2H，d) 8·62/8·71 (2H，2x s); MS (APCI+)實驗值(M+1)= 656， C34H37F4N502S理論值655。 貫例3(a) —1-以-(2_(二乙胺基)乙基)-Ν-(Φ·(4-三氟曱基苯美) 苄基)胺基羰基曱基)-2-(4-氟苄基)硫基_5,6_三亞甲基定二 15 4-酮

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物B69 (87.1克，0_26莫耳)懸浮在二氯曱燒(2 9升） 加入1-羥基苯并***水合物(35.2克，0.26莫耳)及丨_(3-_甲 胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(99.7克，〇·52莫耳)並 將懸浮液攪拌45分鐘後得到完全的溶液，加入中間4勿八3〇 〜53〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2l〇X297公釐）— ^ -- 550259

(91.2克’ G.26莫耳)在二氯甲烧(刚毫升)之溶液歷經5分鐘 並將洛液攪拌4小時，加入飽和的氯化銨溶液:水混合物 (m，1升)並將溶液授拌10分鐘，將有機相分離並用飽和的 氯化銨溶液:水混合物(丨:丨，！升)萃取，萃取液是pH6，將 5有機相分離並用含醋酸(10毫升)之水(1升)萃取，萃取液是 pH 5，將二氣曱烷層分離並用飽和的氯化銨溶液:水:飽和 的鹽水混合物(1:3:〇.2，1升)萃取，ρΗΐ〇·5，然後用飽和的 鹽水··水混合物(1:1，1升)萃取，將棕色溶液經由無水硫酸 鈉在脫色碳(35克)存在下乾燥，過濾並在真空下將溶劑去 10除，得到深棕色泡沫，將泡沫溶解在醋酸異丙酯(1〇〇毫升) 並在真空下將溶劑去除，將深棕色膠質殘留物溶解在沸騰 的醋酸異丙酯(500毫升)，冷卻至室溫，植晶並攪拌過夜 ，將產生的乳白色固體過濾並用醋酸異丙酯(1〇〇毫升)清 洗，將固體在多孔澱土中吸乾丨小時後從醋酸異丙酯⑽〇 15耄升)再結晶，攪拌過夜後將形成的固體過濾，用醋酸異 丙酯(80毫升)清洗並在真空下乾燥後得到標題化合物， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11〇克’63.5%產篁，111-况\411(^1)(1；13，約1.9:1旋轉異構物 混合物）δ 0.99 (6H，t)，2·10 (2H，m)，2·50 (4H，q)，2.58/2.62 (2H，2x t)，2.70/2.82 (2H，2x t)，2·86 (2H，t)，3.28/3.58 (2H，2x 20 t)，4.45/4.52 (2H，2x s)，4.68/4.70 (2H，2x s)，4·93 (2H，s)， 6·95 (2H，m)，7·31 (2H，d)，7.31/7.37 (2H，2x m)，7.48/7.52 (2H，d)，7·65 (2H，m)，7·72 (2H，m); MS (APCI) (M+H)+= 667, 溶點125°C(經DSC-非對稱吸熱）。 實例3(b) —i_(N-(2_(二乙胺基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基) '54' 本紙張尺度適财關家檩準（CNS )〜規格（2lGx297/^菱） 550259 A7 B7 五、發明説明（θ) +基)胺基魏基甲基)-2-(4-氟辛基)硫基-5,6-三亞甲基喷口定_ 4-酮二酒石酸鹽 從中間物A30及B69經由實例1之方法製備，也刪以⑷- DMSO,約 1:1 旋轉異構物混合物）6〇·92/〇·99 (6H，2xt)， 5 1.99 (2H5 m)? 2.54 (6H5 m)5 2.68/2.74 (4H? m)? 3.36 (2H9 m)5 4.21 (2H，s)，4.37/4.44 (2H，2x s)，4.63/4.74 (2H，2x s)， 4.89/5.13 (2H，2x s)，7.08/7.14 (2H，2x m)，7.36-7.50 (4H，m)， 7·64/7·70 (2H，2x d)，7·83 (4H，m); MS (APCI+)實驗值 (M+l)= 667, C36H38F4N402S理論值666。 10貫例3(c) —1-奸(2_(二乙胺基)乙基)_N-(4_(4_三i甲基苯基) 苄基)胺基罗炭基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5,6-三亞甲基♦定-4-酮鹽酸鹽 將從實例3(a)之自由態鹼(3.00克，0.0045莫耳)在攪拌下赞 浮在異丙醇(3 0宅升)並溫熱至45 °C後得到澄清的溶液，然 15 後使溶液冷卻至環境溫度並加入濃氫氯酸(0·40毫升， 0.045莫耳)，然後將所得的稠槳在環境溫度下授拌％分鐘 ，然後冷卻至0 C經35分鐘，將稠敷過渡並用異丙醇(1〇毫 升)及庚烷(30毫升)清洗，在真空下乾燥後得到標題化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之白色固體(3.00克，95%)，咕圓11(€0(：13)(51.38(61^)， 20 2.08 (2Η，m)，2·82 (2Η，t)，2·99 (2Η，t)，3·19 (4Η，m)，3.35 (2Η， m)，3·97 (2H，s)，4·42 (2H，s)，4·81 (2H，s)，4·99 (2H，s)，6.87 (2H，t)，7.26 (2H，t)，7·33 (2H，d)，7·41 (2H，d)，7.53 (2H，d)， 7.71 (2H，d)，11.91 (lH，s)。 貝例4—1切-(2_(二乙胺基)乙基)-N-(2_(4-三l甲基苯基)口比 〜55 ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（沐) 啶-5-基甲基)胺基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5,6-三亞甲 基嘧啶-4-酮二酒石酸鹽

從中間物A31及B69經由實例1之方法製備，W-NMR (d6-DMSO,約3··1 旋轉異構物混合物）6 0.92/0.98 (6H，t)，1·99 (2Η，m)，2·53 (6Η，m)，2.68/2.75 (4Η，m)，3.41 (2Η，m)，4·22 (2H，s)，4.37/4.42 (2H，2x s)，4.66/4.79 (2H，2x s)，4.93/5.13 (2H，2x s)，7.07/7.12 (2H，2x t)，7.39/7.47 (2H，2x t)， 7.77/7.86 (1H，2x dd)，7·87 (2H，d)，7·98/8·05 (1H，2x dd)， 8·28 (2H，d)，8.61/8.69 (1H，2x s); MS (APCI+)實驗值 15 (M+l)= 668, C35H37F4N502S理論值667。 實例5—l-(N-(2-(二乙胺基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)嘧 啶-5-基甲基)胺基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5,6-三亞甲 基X7密ϋ定-4-酮二酒石酸鹽 10 20 (請先閱讀背面之没意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

從中間物A33及B69經由實例1之方法製備，^-NMR(d6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（ri) DMSO,約3:1 旋轉異構物混合物）(5 0.92/1.09 (6H，t)，L96 (2H，m)，2.60 (6H，m)，2.75 (4H，m)，3·48 (2H，m)，4.23 (2H， s)? 4.38/4.40 (2H? 2x s)5 4.65/4.81 (2H? 2x s)? 4.97/5.11 (2H? 2x s)，7.07/7.10 (2H，2x t)，7.38/7.44 (2H，2x t)，7.91 (2H，d)， 5 8·57 (2H，d)，8.84/8.93 (2H，2x s); MS (APCI+)實驗值 (M+l)= 669, C34H36F4N602S理論值668。 實例PHN-甲基·Ν_(2-(4_氣苯基)苄基)胺基羰基甲基)-2-(4-氟午基)硫基-5-(2-胺基乙基密咬-4-酮鹽酸鹽

«利穴理人| t,、7 F 37 c JUI ^ m i (請先聞#背面之注意事項存填寫本頁) ,ιτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物B80 (0.228克)在乙醇(20毫升)中經由Pd/C (0,09克) 15 在大氣壓力下氫化2天，將觸媒過濾，在真空下將溶劑去 除，將所得的油經由層析法純化(石夕膠，10%甲醇系氨在二 氯曱烷中），將自由態鹼溶解在二氯曱烷(5毫升)，加入等 莫耳量在***中的氫氯酸，在真空下將溶劑去除，並將殘 留物用***碾製，產量0.132克，1H-NMR(d6-DMSO,約 20 2:1 旋轉異構物混合物）(5 2.58 (2H，m)，2.87/2.99 (3H，2x s)， 2·99 (2H，m)，4.40/4.45 (2H，2x s)，4.57/4.66 (2H，2x s)， 4.97/5.00(2H，2xs)，7.16(2H，m)，7.33/7.38 (2H，2xd)，7.4-7·7 (9H，m)，8.0 (2H，br m); MS (APCI+)實驗值(m+1>= 551/553, C29H28C1FN402S理論值550/552。 〜57〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X：Z97公釐） 550259 A7 ____________B7 五、發明説明（W) 實例7—HN-甲基-N-(2_(4-氯苯基)苄基)胺基羰基甲基)_2· (4_氟苄基)硫基_5-(2_乙醯胺基乙基)ϋ密tr定-4-酮

將實例6(0·173克，1當量)、醋酸酐(0.033毫升，1.1當量） 及二異丙基胺(0.066毫升，1.2當量)在二氯甲烧(1〇毫升)之 1〇溶液在室溫下攪拌過夜，將溶液用氯化銨水溶液及碳酸氫 鈉水溶液清洗，然後將有機層乾燥並蒸發，將殘留物用乙 醚碾製後得到標題化合物之白色固體(0.156克)，W-NMR (CDC13,約2··1 旋轉異構物混合物）51.96 (3H，s)，2·64 (2H， m)，2.96/3.10 (3Η，2x s)，3.49 (2Η，m)，4.46-4.64 (6Η，m)， 15 6·77 (1H，brt)，6.97-7.16 (3H，m)，7.26-7.49 (10H，m); MS (APCI+)實驗值(M+1)= 593/595, C31H3GC1FN403S理論值 592/594 〇 貝例8 1_(N_(2_(二乙胺基)乙基)_N-(2-(4-氯苯基)午基)胺 基羰基曱基)-2-(4-1苄基)硫基-5-(二曱胺基甲基)务定斗酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

58〜 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 _____B7 五、發明説明（i：7) 將曱石黃酸酐(0·134克，1_2當量)添加至實例37(〇·4〇克，丄當 S)及二乙胺(〇· 124毫升，1.4當量)在二氯曱烷(5毫升)之〇 °C溶液，然後在此溫度下攪拌4小時，將混合物用水清洗 ，乾燥並蒸發後得到甲磺酸鹽之乳黃色固體，將此溶解在 5 一甲胺於丁册之2莫耳濃度溶液(10毫升)並在室溫下擾拌16 小犄，在真空下將溶劑及過量的二曱胺去除，並將產物經 由層析法純化(矽膠，5-20%甲醇在醋酸乙酯中，然後1-1〇% 甲醇系氨在二氣甲烷中)後得到標題化合物， (CDC1S) δ 0.98 (6H，t)，2.28/2.30 (各3H，s)，2.46-2.65 (6H，m)， 10 3.26/3.56 (2H，2x t)，3.33/3.36 (2H，2x s)，4.46/4.53/5.54/4.90

(4H? 4x S)? 4.67 (2H9 s), 6.98 (2H? m)? 7.21-7.50 (11H? m); MS (APCI+)貫驗值(M+1)= 650/652, C35H41C1FN502S理論值 649/651 〇 下列實例是經由實例1之方法製備，除了在少數情形 15下，在實質上類似的步驟中用EDC (2當量)及1_羥基苯并 ***(1當量)代替HATU及二異丙胺，當指示時，鹽類是隨 後經由適當的實例1或6之方法製備： 實例前驅物 結構 名稱 編號

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(N-〇0乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-氯苯基)苄 基)胺基羰基甲基)-2- 中利 （4-氟卞基)硫基·5_甲 曾代基嘧啶酮鹽酸鹽 孝理

550259 A7 B7 五、發明説明（β) 21中間物Α26 、 中間物Β60

7ϊ、‘4 中利 丨曾代 ΨΜ 22中間物Α30 ν. 中間物Β60

23中間物A31 中間物B60

ει,ν^ν^ν. 5^盡 > I ^ J 中钉 24中間物Α32 中間物Β60 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 xr%〇 Et2N*^^N'^ -(N-甲基-N-(2-(4-三 Gp3氟甲基苯基)吡会5-基 甲基)胺基幾基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-甲 基σ密咬-4-嗣二酒石酸 鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 %基)-Ν-(4_(4·三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 中0甲基)-2-(4-氟午基)硫 曾了戈基-5-甲基嘧啶-4-酮二•理 酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(2-(4-三氟甲基 苯基：Kb啶-5-基甲基） 胺基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-甲基嘧 啶_4_酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(2-(4-氯苯基)嘧 °定-5-基甲基)胺基獄基 甲基)-2-(4-氟卞基)硫 基-5-甲基嘧啶-4-酮二 酒石酸鹽 球·理丨 ρψ八j

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 550259 A? B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 25中間物A33 中間物B60 26中間物A35 中間物B60 i

曾代 津理 研人, 27中間物A34 中間物B60

1 二乙胺基)乙 基)-N-(2-(4-三氟曱基 苯基)嘧啶-5-基甲基） 胺基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-甲基嘧 啶-4-酮二酒石酸鹽 (士 二乙胺基) 乙基)-N-( 1 -(4-(4-氣本 ^基)苯基)乙基)胺基羰蔡專 利基甲基)·2-(4-氟午基） 硫基-5-甲基σ密咬-4-酮 二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(1-六氫吡啶基 )乙基)-Ν-(4-(4-三氟甲 r_基苯基)苄基)胺基羰 基甲基氣爷基} τ 曾ΐ戈丨硫基甲基资定冰酮 7拿理丨二酒石酸鹽 師人丨 1 28中間物A25 中間物B62

1-(Ν-甲基-Ν-(4-(4-三 氟曱基苯基)苄基)胺 基罗炭基甲基)-2-(4-氟 苄基)硫基-5-乙基嘧 唆-4-酮 一61- (請先閲讀背面之一注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（奸) 29中間物A3 中間物B62 30中間物A26 中間物B62

31中間物A32 中間物B62 32中間物A33 中間物B62

Fj〇r 心

1¾¾中, 中利丨

1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-Ν-(4-(4-氯苯基)苄 基)胺基魏基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-乙 基嘧啶-4-酮二酒石酸 鹽 1- (N-甲基-N-(2-(4-三 氟甲基苯基)咐啶-5-基 甲基)胺基羰基甲基)- 2- (4-氟苄基)硫基-5-乙 基σ密咬_4-酮 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(2-(4-氣苯基)哺 啶-5-基曱基)胺基羰基 甲基)-2-(4-氣苄基)硫 基-5-乙基°密。定-4-嗣^一 酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基：)-Ν-(2-(4-三氟曱基 苯基)嘧啶-5-基甲基） 胺基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-乙基嘧 啶-4-酮二酒石酸鹽 請 先 閱 之 注’ 意

I

訂 € 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明u/)

33中間物A3 〇 中間物B63 M 34中間物A30 中間物B63 35中間物A30 中間物B64

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 36中間物A30 中間物B65

l-(N-(t(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-氯苯基)苄 基)胺基獄基曱基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-丙 基嘧啶-4-酮二酒石酸 鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-三氟曱基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(4-氟+基)硫 ^.-5-丙基嗣^— 酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N_(4-(4-三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(4-基)硫 基-5-乙酯基甲基嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-Ν-(4-(4-三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(4-氟辛基)硫 基-5-異丙酯基甲基嘧 啶-4-酮二酒石酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（/· 37中間物A3 中間物B66 38中間物A30 中間物B66 39中間物A2 中間物B67

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-氯苯基)午 基)胺基被基甲基)-2~ (4-氟苄基)硫基-5-羥 曱基嘧啶-4-酮二酒石 酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(4-氟苄基)硫 基-5-經甲基°密°定-4-g同 二酒石酸鹽 1-(N-甲基-N-(4-(4-氯 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(4-氟苄基)硫 基-5-(2-經乙基)ΐI密σ定-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基）乙 基)-N-(4-(4-氯苯基)苄 基)胺基羰基曱基)-2-(4-氣卞基)硫_基-5-(2_ h乙基)嘧啶-4-酮二酒 刮先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -64, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（A) 41中間物A31 中間物B67

1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙基 )_Ν_(2-(4·三氟甲基苯基 )吡啶-5-基甲基)胺基幾 基甲基)-2-(4-氟苄基)硫 中利： 基-5-(2-智乙基)。密咬-4-酮二酒石酸鹽 .八丨 42中間物A30 中間物B67

1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(4-氟苄基)硫 ~rrI中利 曾代I基-5-(2-羥乙基)嘧啶-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 43中間物A30 中間物B68 44中間物A3 中間物B69

·%基)-N-(4-(4-三氟甲基 4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 苯基)苄基)胺基羰基 曱基)-2-(4-氟辛基)硫 基-5,6-二甲基嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-氯苯基)苄 基)胺基羰基曱基)-2-(4_氟+基)硫基-5,6-三 亞甲基。密°定-4-酮二酒 石酸鹽 f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（^幻

49中間物A30 中間物B71

1 -(N-(2-(二乙胺基)乙 基)-Ν-(4-(4·氯苯基)苄 基)胺基幾基甲基)-2-(4_氟苄基)硫基-5,6·四 亞甲基嘧啶-4-酮二酒 石酸鹽 1 -(Ν-(2_(二乙胺基)乙 基)-Ν-(4-(4-三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2·(4-氟苄基)硫 基-5,6-四亞甲基'?密〇定-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙基 )-Ν-(2-(4-三氟甲基苯基 )吡啶-5-基甲基)胺基羰 基甲基)-2-(4-氟苄基)硫 基-5,6-四亞甲基0密0定-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(4·氟苄基)硫 基-5-氯嘧啶-4-酮二酒 石酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（从） 50中間物A3 中間物B71 FJ〇^s v

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(Ν-(2_(二乙胺基)乙 基)-N-(4_(4_氯苯基)+ 基)胺基魏基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-氯 嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(2-(4-三氟甲基 苯基）吡啶-5-基甲基) 胺基羰基甲基)_2-(4-氟苄基)硫基-5-氯嘧 啶_4_酮二酒石酸鹽 U 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 %基)-乂(4-(4-三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(4-氟苄基)硫 基-5-溴嘧啶-4-酮二酒 石酸鹽 1 -(N-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-氯苯基)节 基)胺基幾基曱基)-2-(4-氟苄基)硫基-5-溴 嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 丨中利丨 ’曾代丨 牵一 師人丨 51中間物Α31 中間物Β71 52中間物Α30 中間物Β72 53中間物A3 中間物Β72

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、11 11^-· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（^ ) 54中間物A30 中間物B73 pjQp:

中 1 -(N-(2-(二乙胺基)乙 %基)-N-(4-(4-三氟曱基 苯基)辛基)胺基羰基 llrj » V 降- 55中間物A31 中間物B73

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基)-2-(4-氟苄基)硫 基_5-曱氧基σ密σ定-4-3同 15^二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-Ν-(2-(4-三氟甲基 反違：苯基）吡啶-5-基甲基） |中#1胺基羰基甲基)-2-(4- j 氟苄基)硫基-5-甲氧基 嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基）乙 cf3基)-1^-(4-(4-三氟甲基 苯基)节基)胺基獄基 |中利丨曱基)-2-(4-說苄基)硫 基-5-乙酯基嘧啶-4-酮 二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(2-(4-三氟甲基 區遍苯基）吡啶-5-基甲基） I宁祠j胺基羰基甲基)-2-(4- 1¾ -J .J氟苄基)硫基-5-乙酯基 津埋 呵八1 56中間物A30 中間物B74

57中間物A31 中間物B74

1 ' | |断人丨嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（no、〆297公釐）

、tr Φ 550259 A7 B7 五、發明説明（〆/) 58中間物A31 中間物B75 59中間物A30 中間物B75

Et2N^^X^l 60中間物A30 ίί ? 中間物Β76

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 61中間物A31 中間物Β76

1 -(N-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(2-(4-三氟甲基 苯基）吡啶_5_基甲基） 胺基羰基甲基)-2-(4-氟辛基)硫基-5- f硫基 嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 π基：)-Ν-(4-(4-三氟曱基 苯基)午基)胺基羰基 |中：甲基)-2_(4-氟午基)硫 丨曾代基-5-甲硫基嘧啶-4-酮 阵人二酒石酸鹽 1 -(N-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-三氟甲基 际茧苯基)苄基)胺基羰基 |中3甲基)-2-(4-氟节基)硫 丨_埋j基-5-甲基亞石黃醢基°密 啶-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙基 jj ά )-N-(2-(4-三氣甲基苯基 1¾¾ )吡啶-5_基甲基)胺基羰 |中约丨基甲基)-2-(4-氟苄基)硫 基-5-甲基亞續酿基嘴 和^f啶-4-酮二酒石酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（/$) 62中間物A30 中間物 B177

63中間物A30 中間物 B178 1¾¾If m 曾代 章理 師.人丨 64中間物A30 中間物 B179

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 65中間物A30 中間物 B180

曾代|理丨 师人丨 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-三氟曱基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(2,3-二氟苄基 )硫基-5,6-三亞甲基嘧 啶-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-三氟曱基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(3，4-二氟苄基 )硫基-5,6-三亞甲基嘧 啶-4-酮二酒石酸鹽 1 -(N-(2-(二乙胺基)乙 基)_N_(4-(4-三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(2,3,4-三氟苄 基)硫基_5,6_三亞甲基 嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 1 -(N-(2-(二乙胺基）乙 基)-N-(4-(4-三氟曱基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(2-氟苄基)硫 基-5,6-三亞甲基嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -¼. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明Uf) 66中間物A25 中間物B69 67中間物A34 中間物B69

1-(N-曱基-Ν-(4·(4-三 氟甲基苯基)苄基)胺 基羰基甲基)-2-(4-氟 苄基)硫基-5,6_三亞曱 基α密π定-4-酮 68中間物A36 中間物B69 F^s

1-(Ν-(2-(1-六氫吡啶基 )乙基)-Ν-(4-(4-三氟曱 基苯基)苄基)胺基羰 基甲基)-2-(4-氟苄基） |中硫基-5,6-三亞甲基嘧 普代j 啶酮二酒石酸鹽I \ 0U 1 -(N-(2-(二乙胺基）乙 基)-N-(3-(4-三氟曱基 苯氧基)苄基)胺基羰 彳基甲基)-2-(4-氟苄基） |中矛硫基-5,6-二亞甲基0密 啶-4-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 jt&£r 69中間物A37 中間物B69 FJ〇"^

|呵人j .-(N-(2-(二乙胺基)乙 S〇-N-(4-(4-三氟甲基 ^笨氧基)苄基)胺基羰 基甲基)-2-(4-氟苄基） 硫基-5,6-三亞甲基嘧 啶-4-酮二酒石酸鹽 -lb 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明

71中間物A39 中間物B62

72中間物 A140 中間物B62

73中間物A18 中間物B69 Λ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家襟 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙基 )-Ν-(4-(4-三氟甲基聯 苯-4-基)丙基)胺基羰基 曱基)-2-(4-氟苄基)硫 基-5,6-三亞曱基嘧啶-4-酮 (N-(2-(二乙胺基）乙 基)-N-(4-(4-三氟甲基 聯苯-4-基)丙基)胺基 羰基曱基)-2-(4-氟苄 基)硫基-5-乙基°密°定_ 4-酮 1-(Ν-(2-(二乙胺基）乙 基)_Ν_(4·(4-三氟曱基 聯苯-4-氧基）乙基)胺 基羰基甲基)-2-(4-氟 卞基)硫基-5-乙基°密 唆-4-酮 1-(N-(1-乙基-六氫口比 啶-4-基)-N-(4-(4-三氟 甲基苯基)苄基)胺基 羰基曱基)-2-(4-氟苄 基)硫基-5,6-三亞甲基 嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 72 550259 A7 B7 五、發明説明（7/) 74中間物 A141 中間物B69 75中間物 A142 中間物B69

76中間物A30 中間物 B181 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 77中間物A30 中間物 B182

1-(Ν-(2-乙胺基-2-曱基 丙基)-N-(4-(4-三氣甲 基苯基)苄基)胺基羰 基甲基)-2-(4-氟苄基） 硫基-5,6-三亞甲基嘧 啶-4-酮二酒石酸鹽 N-(2-第三丁胺基乙基 )-Ν·(4-(4-三氟甲基苯 基)节基)胺基幾基曱 基)-2-(4-就竿基)琉基-5,6-三亞甲基嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 N-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(4-氟苄硫基)-4-酮基-4H-噻吩并[3,2-d]嘧啶小基]-N-(4’-三 氟甲基聯苯-4-基甲基 )-乙醯胺二酒石酸鹽 N-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(4-氟苄硫基>4-嗣基-4H-咬σ坐ϋ林-1 -基 ]-Ν-(4’-二氟甲基聯苯_ 4-基甲基)-乙醯胺二酒 石酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ 、1Τ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 550259 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78中間物A38 中間物B69 F V〇

79中間物A60 中間物B69 80中間物A61 中間物B69 81中間物A62 中間物B69

乙基-{2-[{2-(4_氟苄硫 基>4-酮基-4,5,6,7-四氫 壤戍喊°定-1-基}-乙龜基 ，羞三氟甲基聯苯冰 基曱基}-胺基}-匕基}胺 基曱酸第三丁酯 1-(N-(1-甲基六氫吡 0定-4-基)-N-(4-(4-二氣 甲基苯基)苄基)胺基 羰基甲基)-2-(4-氟苄 基)硫基-5,6-三亞甲基 嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 1-(]^-(1-異丙基六氫0比 CF：> °定_4-基)-N-(4-(4-二氣 甲基苯基)苄基)胺基 羰基曱基)-2-(4-氟苄 基)硫基-5,6-三亞甲基 嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(1-(2_曱氧基乙基） cf3 六氫。比°定-4-基)-Ν·(4-(4-三氟甲基苯基)爷基)胺 基羰基甲基)-2-(4-氟苄 基)硫基-5,6-三亞:甲基嘧 啶-4-酮二酒石疲鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 下列化合物是經由實例6之方法製備： 編號前驅物 結構 名稱 85中間物B81 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙

苯基)苄基)胺基羰基 基)-N-(4-(4-三氟甲基 丨蔡專1 |屮利 丨曾代 津理 甲基)-2-(4-氟苄基)硫 基-5-(2-胺基乙基)嘧 啶-4-酮二酒石酸鹽 下列化合物是經由實例7之方法製備： 編號前驅物 90實例85, 醋酸酐 結構

名稱 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基：^2-(4-氟苄基)硫 基-5-(2-乙醯胺基乙基 )嘧啶-4-酮二酒石酸鹽 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-三氟曱基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(4-氟苄基)硫 基-5-(2-甲磺醯胺基乙 基)。密°定-4-酮二酒石酸 鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 550259 A7 B7 五、發明説明（>/) 92實例85， 甲氧基乙醯氯 1-(Ν-(2-(二乙胺基)乙 基)-N-(4-(4-三氟甲基 苯基)苄基)胺基羰基 甲基)-2-(4-氟苄基)硫 基-5-(2-(曱氧基乙醯 胺基)乙基)嘧啶-4-酮 二酒石酸鹽下列實例是經由中間物B60之方法製備，鹽是經由實 例1之方法製備： 編號前驅物 結構 名稱 1-(Ν-(2-(乙胺基)乙基 )-Ν-(4-(4-三氟曱基苯 基)苄基)胺基羰基甲 基)-2-(4氟，基)硫基· 5,6-三亞甲基嘧啶-4-酮二酒石酸鹽

Irtt- 中利曾代 津理

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550259 五、發明説明（>jf) 監測對Lp-PLA2之抑制作用 在含150毫莫耳濃度NaC1i5〇毫莫耳濃度(N_ 2-羥乙基六氫吡畊_N，-2_乙磺酸)ρΗ 7·4中，在37π下經由 測量人造作用物(Α)之轉化率而測定酶活性。 10

2)2NMe, Θ 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 際專 中利 ά丨'纥 幸避 在96槽滴定培養孤中進行測試法。 使用鋅螯合管柱、監瓊脂凝膠親和層析法及陰離子交 換官柱，從桿狀病毒感染的Sf9細胞將再重組純 化成均勻性，隨後過濾並超過濾，將酶以6毫克/毫升儲存 在4C,使用自動機器手臂將測試培養皿中的化合物或媒 劑加上緩衝液調整至體積為17〇微升，經由加入2暖升ι〇χ 作用物(Α)而得到最終作用物濃度是2〇微莫耳濃度及1〇微 升稀釋的酶至最終〇·2毫微莫耳濃度Lp_pLA2而引發反應。 ^使用自動混合之培養皿讀取機在37°C及405毫微米下 觀察反應經20分鐘，在吸收變化速率下測量反應速率。 結果 根據上述測試在實例中揭示的化合物且IC^值範圍是 <0·1*微莫耳濃度至10微莫耳濃度。 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

Claims (1)

1. 550259 A8 B8 C8 D8 修正 本年月Q 補充 92. 7、-8 六、申請專利範圍 專利申請案第90103332號 ROC Patent Appln. No. 90103332 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - EncL(I) 5 (民國92年7月g 曰送呈） (Submitted on July ^ ? 2003) 1. 一種化合物，其係為l-(N-(2-(二乙胺基）乙基-N-(4-(4-10 三氟甲基苯基)苄基)胺基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基- 5,6-三亞甲基嘧士-4-酮 C 15 F

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或其藥學上可接受的鹽。 2. 根據-申請專利範圍第1項之化合物，其係呈其游離鹼形 式。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係成鹽酸鹽形 式。 25 4. 一種用於治療或預防與酶Lp-PLA2活性相關的病症狀 態之醫藥組成物，其含根據申請專利範圍第1至3項 中任一項之化合物及藥學上可接受之載劑。 5.根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於口服投 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90027B-接 1 550259 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 藥。 6·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該病症狀 態為動脈粥樣硬化症。 7. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該_病症狀 5 態為糖尿病、高血壓、心絞痛、再灌流、局部缺血、 類風濕性關節炎、中風、阿爾茲海默氏症、心肌梗塞 、敗血症'、'急性與慢性發分、及牛皮癬。 8. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其另外包含投 藥之膽固醇降低劑。 10 9.根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該膽固醇 降低劑為司大丁（statin)。 10. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療 動脈粥樣硬化症，其另外包含投藥之遠自阿拖瓦司大 丁（atorvastatin)、西瓦司大丁（simvarstatin)、普瓦司大 15 丁（pravastatin)、賽瑞瓦司大丁（cerivastatin)、福瓦司大 丁（fluvastatin)、樂瓦司大丁（lovastatin)及 ZD4522(S-4522 Astra Zeneca)之司大丁0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11. 根據申請專利範圍第4或5項之醫藥組成物，其係用於 原發性或繼發性預防急性冠狀事件。 20 12. —種用於製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法， 該方法包括： (a)使式(II)化合物： -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 550259 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (II) 與式(m)化合物： 10 Et2r\r r

   CF, (III) 15 在醯胺形成情形下反應 (b)使式(IV)化合物： F

   S

   (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 與式(V)化合物：

   (V) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 550259 六、申請專利範圍 其中L1是釋離基； 在驗存在下，在惰性溶劑中反應；或 ⑷使式(VI)化合物：

   ELN 10 (VI) 與式(VII)化合物： 、L1 Γ 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VII) 其中L1相同於上述之定義， 在驗存在下，在惰性溶劑中反應。 13.根據申請專利範圍第12項之方法，其中該釋離基為鹵 素。 20 14.根據申請專利範圍第12或13項之方法，其中該鹼為二 級或三級胺。 15.根據申請專利範圍第12或13項之方法，其中該惰性溶劑為 二氯曱烷。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）