HU229479B1 - Pyrimidine-4-one derivatives - Google Patents

Pyrimidine-4-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU229479B1
HU229479B1 HU0204410A HUP0204410A HU229479B1 HU 229479 B1 HU229479 B1 HU 229479B1 HU 0204410 A HU0204410 A HU 0204410A HU P0204410 A HUP0204410 A HU P0204410A HU 229479 B1 HU229479 B1 HU 229479B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
thio
amino
phenyl
benzyl
Prior art date
Application number
HU0204410A
Other languages
English (en)
Inventor
Deirdre Mary Bernadette Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
Ivan Leo Pinto
Stephen Allan Smith
Steven James Stanway
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0003636A external-priority patent/GB0003636D0/en
Priority claimed from GB0101437A external-priority patent/GB0101437D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HUP0204410A2 publication Critical patent/HUP0204410A2/hu
Publication of HUP0204410A3 publication Critical patent/HUP0204410A3/hu
Publication of HU229479B1 publication Critical patent/HU229479B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

PIRIMID INOW- SZÁ8&&2É&GK
A találmány bizonyos űj pirimidínon-származékokra, előállítási eljárásaikra, az előállításukban felhasználható intermedierekre, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek gyógyászati, különösen az atherosclerosis kezelésére történő felhasználására vonatkozik.
A iipoproteinnsl társult foszfolipáz (Lipoprotein Associated Phospholipáse) Aj (Lp-PLAy) foszfoiipáz A2 enzimnek, az enzim szekvenciájának, Izolálásának és tisztításának, az enzimet kódoló nukieinsav-szekvenciának, valamint az enzimet kódoló
DHS-sei transzformait rekombináns gazdasejteknek, a leírása a WO
95/00649 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben található. Az enzim inhibitorainak javasolt felhasználásai a következő betegségekre vonatkoznak: atherosclerosis, diabetes, rheumatoid arthritis, stroke, infarctus myocardii, reperfáziós sérülés, valamint akut és krónikus gyulladás. Ugyanennek a kutatócsoportnak egy ezt követő közleménye további ismertetést közöl az enzimről [Tee, h, et ai., Anzszrosött®. THimts. vas. Bsot. ,
16, 591-599 (1996)']. Egy későbbi, WO 95/09921 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés és az ehhez kapcsolódó szakirodalmi közlemény íTjoelker ez ai., hátvsz, 274, 549 (1995)] ugyanezt az enzimet írja. le, de a lényegében az Lp-PltA-vel azonos szekvenciajó enzimnek a vérlemezke aktiváló faktor acetil-hidroláz (PAF aceti1-hidroláz, PAF-AH)” nevet adja, és az enzim mint terápiás protein lehetséges gyógyászati felhasználásaként a patológiás gyulladásos folyamatok szabályozását
As Lp-PLAy felelős az alacsony sűrűségű lipoproteinhek (LDL? az oxidált formájává történő átalakulása. során a foszfatidil-kolín lí2ofoszfatidil-kolinná történő konverziójáért. As enzim az oxidált foszfatfdil-koiin sn-2~észterének a hidrolázaként ismert, amely lízofoszfatidíi-kolint -és egy oxídatív úton módosított zsírsavat eredményez.. Az Lp-PLAy hatásának mindkét terméke, biológiailag aktív, amelyek közül a lizofoszfatldil-korín, azaz az oxidált LDL egyik komponense a vérkeringésben lévő monooiták hatásos kemoattraktánsaként ismert. Feltételezhető, hogy a iizoíoszfa.tidii-koiin. szignifikáns szerepet játszik as ath&roscierosisban, lévén a lizofoszfatidil-kolin felelős a koleszterinésztert hordozó sejteknek az artériákban történő akkumulációjáért. ily módon az Lp-PLAy enzim gátlása feltehetően megállítja ezeknek a makrofágdűs károsodásoknak a kialakulását (a lízofoszfatidíl-koiin és az oxidált zsírsavak képződésének gátlása révén? , és igy az Lp-PLAg enzim gátlása valószínűleg felhasználható az atherosoleoris kezelésére.
Egy közelmúltbeli vizsgálat íWOSCöFS - Paokard et ai., h. Bksl. J. Mse. , 34 3 , 11-48-1155 (200011 kimutatta., hogy az Lp-PLAa enzim szintje önálló kockázati tényezőt jelent a szivkoszorúér-megbetegedés ben.
Az oxídatív úton módosított LDL fokozott .lizof'oszf'atidilkolín-tartalma ezenkívül valószínűleg az atherosolerosisos betegekben megfigyelt endothelíalis diszfunkcióért is felelőst Az Lp-PLAg inhibitorai így előnyös hatást fejthetnek ki az ilyen jelenség kezelése során. Ezen túlmenően az Lp-PLAg inhibitorai felhasználást nyerhetnek más, endothelialis disz funkciót. mutató betegállapotok eseten is, amilyen például a diabet.es, a hypertensío, az angina pectoris, továbbá az isohaemia. és a reperfúzió utáni állapot.
Az Lp-PhA? inhibitorok ezenkívül felhasználhatók bármely olyan rendellenesség esetén, amely aktivált monocitákat, makrofágokat vagy limfooitákat foglal magában, mivel ezeknek a sejteknek mindegyike Lp-PLA^-t expresszál. Az ilyen, rendellenességek egyik példája a psoriasis.
Az Lp-PLA2 Inhibitorok továbbá felhasználhatok bármely olyan rendellenesség esetén, amely a két sérülési termék, azaz a lizofoszfatidíi-kolin és az oxidativ módon oxidált zsírsavak termeléséhez az Lp-PLA^ aktivitással kapcsolatos iipid-perozídáoiót foglal magában. Az ilyen állapotok közé tartoznak a fentiekben említettek, igy az atherosoierosis, a dlaoetes, a rheumatoid arthritis, a stroke, a szivízominfarktus, a reperfúziős sérülés, valamint az akut és krónikus gyulladások.
A WO 96/13484,, a WO 96/19451., a WO 97/02242., a WO 97/217675., a WO 97/217076. a Wö 96/41098, és a Wö 97/41099, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben — egyebek mellett — különféle olyan 4-tioníl/szulffní1/szulfonil-azetídinon-vegyületeket ismertetnek, amelyek az Lp-PLAg enzimnek az inhibitorai, Az említett vegyületek irreverzíbilis, scíiezé inhibitorok klew et al., 27, 10067 (1998)1.
A közelmúltban további, olyan vegyületosztáiyokat azonosítottak, amelynek tagjai az Lp-PLA? enzim reverzibilis, nemaciiező inhibitorai. A WO 99/24420. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben a pirimidinonvegyüietek űj osztályát írták. le. A jelen találmány elsőbbségi napja után WG 00/1ÖS80'.,·
WO 00/66566., WO 00/66567. és WO 00/68208. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben pirimidinonvegyüietek további osztályait ismertették. Vizsgálataink során olyan, új pirimidinonszármazékokat találtunk, amelyek az ismert vegyületektői a pirimidínonqyűrű 5-ös és 6-os helyzetű szubsztitúciójában térnek el, és amely vegyületek az L0-PLA2 enzim inhibitoraiként igen jó aktivitási mulatnak.
Ennek megfelelően a jelen találmány egyik, tárgya olyan il) általános képletű vegyületekre vonatkozik,
amelyeknek képletében
Ra és Rfc a pirimidingyűrö kapcsolódó szénatomjaival együtt egy kondenzált, öttagú karbocíkiusos gyűrűt képez;
R jelentése 1-3 fluor a tómmal. helyettesített fenilcsöport;
R jelentése metllcsoport vagy általános képlettű csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy R jelentése Hét-(0-2 szénatomos alkil) -csoport, ahol
Hét jelentése nítrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú heterociklusos csoport, amelyben a nitrogénatom adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szübsztítnált;
S
R és R együtt A.- [4- (trífluor-metii) -fenii j ~.fenil-csoportot
o.l kot;
R és R mindegy!kének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -vagy l-δ szénatomos alkiicsoport; és
X jelentése kénatora.
Ezek a vegyületek egy alosztályát képezik az alábbiakban meghatározott (T) általános képlete vegyületeknek;
amelyek képletében
R” jelentése hidrogén-, haiogénatom, 1-3 szénatomos alkílcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos ni.droxl-alki 1-csoport, 1-3 szénatomos alkil-tío-csoport, 1-3 szénatomos alkil-sznifiníi-csoportf 1-3 szénatomos amino-aikii-osoport, [mono- vagy bisz{l.-3 szénatomos alkil}-amino]-(1-3 szénatomos alkil}-csoport, [[{1-3 szénatomos alkil) -karbonil] -amino}·-- (1-3 szénatomos alkil) -csoport, {(íl-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil)-karbofe nil]-amino}-· (1-3 szénatomos alkil}-csoport, í (1-3 szén-atomos alkil-szulfoníl)-amino]-(1-3 szénatomos alkil)-csőport, <1—3· szénatomos .aikoxi)-kar'foonil-csoport vagy ((1-3 szénatomos aikoxi)-k.arfeoni.1] - (1-3 szénatomos alkil/-csoport ;
jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-esoport, azzal a megkötéssel, hogy Ru és Rfc mindegyike egyidejűleg nem lehet hidrogénatom;- vagy b és R együtt -(CH2)n~ általános képletü- csoportot képez, ahol n értéke 3 vagy 4, és amely -iCR2;~ általános képlete csoport a p.irimidin-gyűrü kapcsolódó szénatomjaival egy kondenzált, öt- vagy hattagú karbociklusos gyűrűt árkot; vagy
Ü és P/ a pirimidíngyűrö. kapcsolódó szénatomjaival együtt egy kondenzált benzol- vagy heteroaromás gyűrűt képez, ami adott esetben 1, 2, 3 vagy 4, a következő csoportból· kiválasztott azonos vagy egymástól eltérő szubsztituenst hordozhat: halogénatom, 1-4 szénatomos alküesoport, cian-ocsoport, 1-4 szénatomos alkoxiosoport, 1-4 szénatomos alkil-tio—csoport és/vagy monofluorozottól pertluorczottig terjedő fluor-(1-4 szénatomos alkil}-csoport;
Pc jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos ad. kél csoport;
R2 jelentése arí.1- vagy heteroarü-csoport, amely adott esetben 1, 2, 3 vagy 4, a következő csoportból kiválasztott azonos vagy egymástól eltérő szubsztituenst hordoz: 1-18 szénatomos alkilcsoport (előnyösen 1~6 szénatomos. alkiicsoport), 1-18 szénatomos alkoxicsoport (előnyösen 1-6 szénatomos alkoxicsoport) , 1-1.8 szénatomos alkil-tio-csoport (előnyösen 1-8 szénatomos alki1-t1c—csoport), aril-(1-18 szénatomos alkoxi)-csoport [előnyösen aril-(1-6 szénatomos alkoxi} -csoport ] , hiároxiesoport, halogénatom., cianocsoport, -COR' általános képleté csoportf karboxiesoa £7 8 9 8 9 £ 7 port, -COOR, -NR COR , -CONR ,R , -SO^MR'R', -RR'SOyR , <5 9
-MR/R általános képleté csoport, monoíluorozottől perfluorozottig terjedő fluor-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, monofluorozottöl· pertinorozottig terjedő fluor-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport és/vagy aril-(1-4 szénatomos alkil.)-csoport;
p/ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1, 2 vagy 3 hidroxicsoporttal, haló(n (p génatommai, -0R', -COR' általános képleté csoporttal, karboxicsoporttal, -COORV., ~CONR°R3, -HR°R' általános képleté csoporttal, mono- vagy bisz (1-8 szénatomos hidroxi-alkil.) -amino-csoporttal és/vagy //-[1-6 szénatomos hidroxi-alk.il)-A?- f 1-6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, példáéi szubsztituált, például i-piperldino-etí1-csoport;
vagy
RÍ’ jelentése Rét- vagy Hét-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol
Hét jelentése nitrogénétomot és adott esetben oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, egy gyűrűs zén~ atömön keresztül kapcsolódó, 5-7 tagú heterocikκ lusos csoport, esetben
-COR , amelyben a nítrogénatom adott -COOR° vagy -CŰRR^R' általános képletű csoporttal szubsztituáit, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami adott esetben 1, 2 vagy 3 jp’ hidroxicsoporttal, halogéné tómmal, ölt -CO/t általános képletű csoporttal, karboxícsoporttal, -COöR0, -CöNRöR' és/vagy -ΗΚΉ-' általános képletű csoporttal szubsztituált, például 4-piper.ídil~, 3-pirroIidinilcscport;
jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben 1, 2, 3 vagy Af a következő csoportból kiválasztott azonos vagy egymástól eltérő szubsztítuenst hordoz: 1-18 szénatomos alkilcsoport (előnyösen 1—6 szénatomos alkílcsoport) , 1-18 szénatomos alkoxicsoport (előnyösen 1-6.
szénatomos alkoxicsoport) , .1-18 szénatomos alkil-tio-esoport (előnyösen 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport), aríl-(1-18 szénatomos alkoxi)-csoport [előnyösen a.rii~(l-6 szénatomos alkoxi)-csoport], hidroxicsoport, halogénatom, eianocsoport, -CORV általános képletű csoport, karboxícsoport, -COORte, -NRöCORj, -CONR8,r, -SOyRR^R^, -RR^SOyR7, ő; Cl
-NRŐR általános képletű csoport, monofluorozottől periluorozottig terjedő fluor-(1-4 szénatomos alkil)-csoport és monoéluorozottoi perflu.oroz.ott.ig terjedő fluor-(14 szénatomos alkoxi)-csoport;
jelentése arilcsoport, amely adott esetben 1, 2, 3 vagy 4, a következő csoportból kiválasztott azonos vagy egymástól eltérő szubsztítuenst hordoz: 1-18 szénatomos alkilcsoport (előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport), 1-18 szénatomos aXkoxicsoport {előnyösen. í~5 szénatomos alkaxicsoport) , 1-18 szénatomos aikil-tio-csoport {l-δ szénatomos alkíi-tio-csoport) f aril~(l~lS szénatomos alkoxi;.....csoport Félőnyö-sen aril-(1-6 szénatomos alkoxi; -csoport j , hidroxicsopl port, halogénatom, oianoosoport, -CORV általános képletű csoport, fcsrboxiesoport, -COö'R % -CONíC', R'', -hR^GGRy -SGyNRY, -hRYcyR', -RR°R'’ általános képletö csoport, mo~ noíInorozottói periiuorozottlg terjedő- fluor-(1-4 szénatomos alkil;-csoport és monotlocrozottöl perfluorozottig torja dó t i a o r ~ (1 - 4 s z é na t omo s a 1 k o x i ) -cs ©port;; fv 7
RJ és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport, például 1-4 szénatomos alkilcsoport (igy metil- vagy etilosoport);
s Q
Ft és R' mindagyi kének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport (előnyösen 1-6 szénát ©mos alkilcsoport;; vagy a ο
R es X, azzal nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódrk, egy 5-7 tagú, adott esetben az oxigén-, nitrogén- és kénatom közöl kiválasztott egy vagy több további heteroatomot tartalmazó és adott esetben egy vagy két hidroxi-, oxocsoporttai, 1-4 szénatomos alkilcsoporttai, {1-4 szénatomos alkil)-ksrbonii-csoporttal, árucsoporttal, például fenilcsoporttal, vagy aralkilcsoporttai, például benzilesöpörttál szubsztituált gyűrűt, például .morfolín- vagy piperazingyűrüt képez; vagy
X? és R’ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül --CHzR~\ „ΟΗΡ““0θ2Η általános képletö csoport, vagy az utóbbinak egy sója; ahol
R jelentése karboxicsoport vagy egy .sója, -C00FÍ7 -COKR Ti .általános képietü. csoport, ciano-, hidroxi-meti 1-csoport vagy “CH2OR0 általános képietü csoport;
R^' egy aminosav-oldailáncot, például szeriéből származó- hídroxi-metil-csoportot jelent;
.. .
R* jelentése 1-4 .szénatomos alkilcsoport vagy egy gyógyászati iag elfogadható, ín vívó hidrolízálható észtercsoport;
n értéke 1, 2, 3 vagy 4, előnyösen 1, 2 vagy 3, még előnyösebben 1;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
v jelentése - (CH2}p(0)q~ általános képietü csoport , amelyben p értéke 1, 2 vagy 3, és q értéke D; vagy ρ értéke 2 vagy 3, és q értéke I; valamint jelentése oxigénatom vagy kémiai kötés.
Az R~ szubsztítuens jelentésének reprezentatív példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: klór-, brőmatom, metil, etil-, prop.il-, metoxí-, hidrox.i-met.il-, hidroxi-etil-, metil-tio-, metil-szulf inil-, amlno-etil-, < dimet.il-amino)-metil-, (acetii-amino)-etil-, 2~(metoxi-acetamido)-etil-, (mezil-amino) -etil-, etoxl-karbonii-, (metoxi.-aceta.mido)-etil- és
E E í z oprop11-ox í s-ks rbon i1Ί-met i1-c s opo r t,
Az R szubsztítuens jelentésének reprezentatív példái közé tartozik — egyebek mellett — a hidrogénatom és a metilcsoport.
Amennyiben R’ és- PŐ' a pirimídingyörű kapcsolódó szénatomjaival együtt egy kondenzált benzol-- vagy heteroaromás gyűrűt képez, a gyűrű például benzcqyűrü (ami egy kinazolingyürüt alkot) , pár idő- vagy tisnogyürű.
.-¾ H
Előnyösen R jelentése metál- vagy etilcsoport-, és- P jeleütése hidrogénatom vagy netiiesoport, vagy R' és R a pírimídingyűrű kapcsolódó szénatomjaival együtt egy kondenzált, ötvagy hattagú karboci.klusos gyűrűt képez. Még előnyösebben R~ és R a pirimidirigyürű kapcsolódó szénatomjaival együtt egy kondenzált, öttagú karboczkiasos gyűrűt képez.
Az Ra szubsztituens jelentésének reprezentatív példái közé tartozik — egyebek mellett — például a hidrogénatom és a metilesöpört. Előnyösen R ' jelentése hidrogénatom.
Előnyösen X jelentése kénatom.,
Előnyösen ϊ jelentése metiiéncsoport,
Előnyösen .Z jelentése közvetlen kémiai kötés, ö 2
Amennyiben R jelentése arilcsoport, R reprezentatív péi2 dái közé tartozik a fenil- és a nettélcsoport. Amennyiben R •7 jelentése heteroarilcsoport, reprezentatív példái közé a következő csoportok tartoznak: piríöil--, pírimídinil-, pirazo111-, fur.il-, tienll-, tiazolii-, kínolíl-, benzotiazolii-, p-iridazolíl- és pirazinilcsoport.
Előnyösen R jelentése arilcsoport, ami. adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2, 3 vagy 4 szubsztítuenst hordozhat: 1-6 szénatomos alkilcsoport,
1-6 szénatomos alkonicsoport, 1-6 szénatomos alkii-tío-csoport, hídroxiesoport, halogénatom, cianocsoport, monotInorozottói perfluorozottig terjedő fluor-(.1-4 széna tomos alkil)-csoport, raonofluorozottói perfluorozottig terjedő fluor-(1-4 szénatomos aikoxi)'-csoport és/vagy aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport. Még. előnyösebben R* jelentése adott esetben halogénatommai, előnyösen .1-3 fluor atommal szubsztituáit feniiesoport, legelőnyösebben 4-fluor-fenii-csoport.
Az -Rx'CH2'X általános képletü csoport jelentése előnyösen (4-fluor-benzí1)-tlo-csoport.
a
Az R szubsztítuens reprezentatív percéi Közé — egyebek mellett —~ a következő csoportok tartoznak: hidrogénatom., ®etíl~, 2-(etil-amino)-etil-, 2-gdietil-aminoj-etil-, 2-(etil-amino) -2-.met.il.-propil-, 2- {terc-butí1-amíno) -etil·-, l~piperi~ d 1 η o - e t i 1 -, 1 - e t i 1 -4 - ρ í p e r í d i 1 - o s ο p o r t.
a « o
Előnyösen R~ jelentése -NE'R' általános képletü csoporttal szubsztituáit 1-3 szénatomos alkiicsoport; vagy Ff jelentése
Hét- vagy Hét-(1-2 szénatomos alkil)-csoport, amelyben Hét jelentése nitrogénatomot tartalmazó,· 5-7 tagú heterociklusos csoport, ahol a nitrogénatom adott esetben l-u szénatomos alkil3 csoporttal szubsztituáit. Még előnyösemben R. jelentőse 2-(dietil-aminoj-etil-csoport.
Az R szubsztítuens reprezentatív példái közé — egyebek mellett — a fen.il-, a piridii- és a pirimidinilcsoporf tartóa zik. Előnyösen R* jelentése feniiesoport.
£
Az R.'J szubsztítuens reprezentatív példái közé — egyebek mellett ·— a következő csoportok tartoznak; adott esetben halogén a tómmal vagy trifiuor-metil-csoporttal szubsztituáit fenilvagy tleni!csoport, ahol a szubsztítuens előnyösen a «-es helyzetbsn van.
előnyösen R' és R együtt 4~brfeniril-, 2-ienil~pirzzíiő.i~ níl~ vagy 2-fenil-piriőii-osoportot képez, ahol a távoli fenilcsoport adott esetben ha lógónak, ómmal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált., előnyösen a 4-es helyzetben. Még'előnyéz a sebben R‘ és P~ együtt 4- [4- (trif luor-nietiii-f enilJ-fenil-csöportot alkot.
Az (I) általános képietü vegyületeknek egy alcsoportját képezik az í Lé i általános képlete vegyületek,
amelyek képletében Ea, Rb, RC1 Rz, R3,
7
R , R' és X jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott; és egy az (ÍR; általános képietü vegyületek, ,2/7
amelyek képletében
Ra, R'°, R'ú R-:, Ri RÍ és X jelentése a lentiekben meghatározott; különösen ahol
R és Rx'' a pirimidingyürű kapcsolódó szénatomjaival együtt egy kondenzált, öttagú karbocikiusos gyűrűt képez;
PXCH2X- jelentése {4-fiuor-benzii}-tio—csoport; ρ n
RÍ jelentése -KRT általános képletö. csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy R' jelentése Hét- vagy Hét-(1-2 -szénatomos aikii)-csoport, ahol
Rét jelentése nitrogéna-tom-o-t tartalmazó, 5-7 tagú heterociklusos csoport, amelyben a nitrogénatom adott esetben 1-6 szénatomos alkílcsoporttal szubsztituált;
ώ S
R‘ és R' együtt 1- £4-(trif iuor-me-tíi)-ienilj-fenií-csoportot alkot;
°
R. es R. mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése kénatom.
·>
Az R“~ szabsztituens esetén, a gyógyszerészetileg elfogadható, .ín vivő hídról!záiható észtercsoportok körébe olyan csoportok tartoznak, amelyek az emberi testben könnyen lehasadnak, szabaddá teve a megfelelő savat vagy a savnak egy -sóját. A szakterületen jól. Ismertek a gyógyszerészetileg elfogadható, in 31 vívó .hidroii2álhatő észtercsoportok. Az R szabsztztuensnen alkalmazható ilyen észterek példái megtalálhatók — egyebek mellett ........ a WO- 0:0/68208·. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (SmithKIine Beecham.) .
Amennyiben Bc jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, az alkílcsoporthoz .kapcsolódó szénatom királis centrum lesz, és így diasztereoizomerek alakulhatnak ki. További királis centrumok hiányában ezek a diasztereoizomerek enantiomerek lesznek. A találmány kiterjed valamennyi diasztereoizomerre és enantismer re, köztük a diasztereóizomerek és az enantiomerek keverékeire is.
Megjegyzendő, hogy bizonyos találmány szerinti vegyületek szubsztituenskénf bázikus csoportokat, például aminocsoportok tartalmazhatnak. Ezeket a bázikus csoportokat felhasználhatjuk savaddiclős sók, közelebbről gyógyászatilag elfogadható sók kialakítására. A gyógyászatilag elfogadható sok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következő helyen ismertetett származékok: Berge, Bighiey and Monkhouse, J. Pkarm. Sót., 66, 1-19 (1577), Ilyen sókat szervetlen és szerves savakból egyaránt előállíthatunk.. Alkalmasan savak — egyebek mellett például a következők: maieinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, pamoesav, borostyánkősav, bisz imetálénk-szaliciisav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, proplonsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, giükonsav, aszparagínsav, sztearinsav, palmitínsav, ítakonsav, glikolsav, p~ -amino-benzoesav, gintamlnsav, taurokiosav, benzolszulfonsav, hidrogén-kloríd, hidrogén-bromíd, kénsav, cik.Iohexi.l-szu.lfaminsav, foszforsav és salétromsav.
Ugyancsak megjegyzendő, hogy bizonyos esetekben a találmány szerinti vegyületek szubszticaensfcént karhoz!csoportot tartalmazhatnak, A karbozícsoportokát felhasználhatjuk sók, közelebbrői győgyászatilag elfogadható sók kialakítására, A gyógyászatilag elfogadható sók körébe tartoznak ........ egyebek mellett — például a következő helyen ismertetett származékok: Berqe, Sighley and bonkhouse, c. Peren. Ser. , öu, 1-19 (1977). Előnyös sók — egyebek mellett — például az alkálitemsék, például a nátrium- és káliumsők.
A jelen leírásban alkalmazott alkiicsoport” kifejezés, illetve az ehhez hasonló meghatározások, például az alkoxicsoport” kifejezés kiterjed valamennyi egyenes vagy elágazó láncú izomerre. Ezek reprezentatív péládi közé tartoznak — egyebek mellett — a következők; metil-, etil-, propíl-, izopropil-, buti!-, szei-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoport,
A jelen leírásban alkalmazott arllcsoport”' kifejezés — ha másképpen nem jelöljük — a gyürűrsndszsrben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó mono- vagy biciklusos aromás gyűrűrendszerekböl származó csoportokat jelöl, amilyen például a fenilvagy a naftalcsoport.
A jelen leírásban alkalmazott heteroarilesöpört kifejezés az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb négy, előnyösen egy vagy kettő heteroatomot tartalmazó mono- vagy biciklusos heteroaromás gyűrürendszerekböl származó csoportokat jelöl-. Az egyes gyúrók 4-7, előnyösen 5 vagy β gyűrűs tómmal rendelkeznek. A biciklusos heteroaromás gyürürenöszer karbocikiusos gyűrűt is tartalmazhat.
A jelen leírásban alkalmazott haiogénatom kifejezés magában foglalja a fluor-, a klór-, a erőm- és a jődatomot.
Mivel a találmány szerinti vegyületek, közelebbről az (1) általános képietű vegyületek gyógyszerkészítményekben történő felhasználásra szolgálnak, nyilvánvalói bogy a vegyületeket lényegében tiszta, például legalább 50 tömeg%-os tisztaságé, alkalmasabban legalább 75 zömegi-os tisztaságú és előnyösen legalább 95 tömegő-os tisztaságban kell előállítani, Az (I> általános képietű vegyületek szennyezett készítményeit felhasználhatjuk a gyógyszerkészítményekben alkalmazott tisztább tormák előállítására. Bár a találmány szerinti intermedierek tisztasága kevésbé kritikus, könnyen belátható, hogy az (I) általános képietű vegyületek. előállításához a lényegében tiszta formák az előnyösek, Amennyiben erre lehetőség van, a találmány szerinti vegyületeket kristályos formában állítjuk eű.ö,
Araikor a találmány szerinti vegyületek némelyikét szerves oldószerekből kristályosítjuk vagy átkristályositjuk, a kristályosítási oldószer jelen lehet a kristályos termékben. Az ilyen szervátok is találmány siralma körébe tartoznak. A találmány szerinti vegyületek némelyikét víztartalmú szerves oldószerekből ás kristályosatjuk vagy átkristályosítjuk. Ezekben az esetekben hidrátok képződhetnek, A találmány magában foglalja a sztőchiometrlkus hidrátokat,, valamint azokat a változó mennyiségű vizet tartalmazó vegyületek is, amelyeket például liofélezési eljárásokkal nyerhetünk. Ezenkívül az eltérő kristályosítási körülmények a kristályos termékek különböző polimorf formáinak a képződését eredményezhetik. A találmány oltalmi körébe tartozik az (1) általános képietű vegyületek valamennyi polimorf formája is.
& X S·'
A találmány szarinti vegyületek a íipoproteinnel társult foszfoiipáz Á2 ί;Χρ-·Ρ'ΊΑ.2) enzim inhibitorai, és várhatóan gyógyászati felhasználást nyerhetnek, különösen az akut ooronsriás események, például az atherosclerosis által okozott okozott coronariás események, köztük a perifériái is vaseularis atherosclerosis és a cerebrovascalaris atherosclerosis primer és szekunder megelőzésében. Ennek megfelelően a leien találmány egyik további tárgyát egy gyógyászati felhasználásra szolgáló (1) általános képletü vegyület képezi.
Az (I) általános képletü vegyületek az Lp-PL&g által történő lizofosztatídilkolin-rermelés inhibitorai, és így felhasználhatok bármely olyan rendellenesség kezelésére, amely endothelíaiis diszfunkciőt foglal magában, amilyen például az atherosclerosis, a diabetes, a hypertensío, az angina peotoris és a reperfúzíő. Az {1} általános képletü vegyületek felhasználhatók továbbá bármely olyan rendellenesség esetén, amely enzimaktivi· tással kapcsolatos lípid-oxídácíót foglal magában. Az ilyen állapotok közé tartoznak a fentiekben említettek, így az atherosclerosis és a diabetes, valamint más rendellenességek, így az ischaemia, a rheumatoid arthritis, a stroke, az agy gyulladásos állapotai, például az Alzhelmer-kőr, a szívizominfarktus, a reperfúziős sérülés, a szepszis, valamint az akut és a krónikus gyulladások.
Az (I) általános képletü vegyületek ezenkívül felhasználhatók bármely olyan rendellenesség eseten, amely aktíváit monocicákat, makrofágokat vagy limfocitákat foglal magában, ezeknek a sejteknek mindegyike Lp-ELAg-t expresszál. Az mi ve 1 rendellenességek egyik példája a psorlasis.
'Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy eljárás az Lp-PLA.2 enzim aktivitásához kapcsolódó betegállapotok kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelésre szoruló beteget az enzim inhibitorának hatásos mennyiségével kezelünk. Λ betegállapot a következőkkel járhat együtt: a monociták, makrofágok vagy llmíociták mennyiségének növekedése; lizofoszfatIdil-kolin és oxidált, szabad zsírsavak, képződése; az Lp'-PLA? aktivitással kapcsolatos lipid-peroxidáció; és/vagy endothe-lialís díszfánkcio.
A fentiekben említett betegségek kezelésében a találmány szerinti vegyületeket fel has z ná. 1 h a t j u k a n t 1 h y p e r 1 i p í da es i á s vagy antiatheroseleroticus vagy antidíabetícus vagy antiangínás vagy gyulladáséilenes vagy anti-hipertenziv vagy az Lp(a)-t csökkentő hatóanyagokkal kombinálva is. áz előbbiek csoportjába tartoznak —- egyebek mellett — példát! a következők; kolesztarínszíntézis inhibitorok, például statinok, antioxldánsok, például profeucol, inzuiinérzékenyítök, kalciumcsatorna antagonisták, valamint gyűli adásellenes hatóanyagok, például nemszteroid gyulladásellenes hatóanyagok (HSAlD-k)> Az Lp(a}~t csökkentő hatóanyagok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a WO
97/02037., a WO 98/28310., a WO 98/23311. és a WO 98/28312. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett ami no - f o s z f oná t.o k.
A találmány szerinti vegyületeket várhatóan koleszterincsökkentő hatóanyagokkal alkotott kombinációban is alaklamzahtjuk, például a találmány szerinti vegyületeket egy statinnai együtt is .beadhatjuk. Ά statinok jel Ismert koleszterincsökkentő hatóanyagok (HHG-KoA reduktáz inhibitorok), amelyek olyan hatóanyagokat foglalnak magukban, amilyenek — egyebek mellett ....... például a következők: atorvastatin, simvarstátin·, pravastatin, oerivastatin, fiovascatin, lovastatin és Só
4522 [más néven S-4522 [Astra Zeneca)']. A két hatóanyagot — a kezelést végző orvos döntésétől függően ....... beadhatjuk egyidejűleg vagy eltérő időpontokban is,
A magas koieszterinszintü betegeknek egy jelentős kisebbsége [hozzávetőleg 30 %-a.) nem reagál a statinokkal végzett kezelésre. Egy további alkalmazás során egy találmány szerinti vegyületet egy olyan betegnek adunk be, aki nem reagált egy statinnai végzett kezelésre.
Egy másik előnyös kombinációs terápia egy találmány szerinti vegyületnek és egy antidíabetlőcs hatóanyagnak vagy egy inzulinszenzibílizátornak az alkalmazásából áll (a cukorbetegek esetén az elhalálozások legfőbb okozója a szívkoszorúér-megbetegedés; . Ezen az osztályon belül a találmány szerinti vagyaiébekkel történő felhasználás szempontjából előnyösek — egyebek mellett ........ például a következő vegyületek: FPAEgamma aktivátorok, például a G1262570 (Glaxo Wellcome), valamint a giitazone vegyületosztály tagjai, például a rosiglitazone (Avandia, SmithKIine Beecham), a trogiitazone és a piogiitazone.
Az előnyös indikációk körébe tartozik az akut coronariás események, például az atherosolerosis által okozott okozott coronariás események, köztük a períferíalis vascularís atheros-clerosis és a cerebrovaseniarís atherosolerosis primer és szekunder megelőzése; a restenosis megelőzése sorén alkalmazott járulékos terápia, valamint a diabeticua/hipertenziós veseelégtslenseg progressziójának a késleltetése,
A gyógyászati felhasználás során a találmány szerinti vegyüieteket szokásosan egy standard gyógyszerkészítmény formájában adjuk be. Ennek megfelelően a találmány további lágyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény, amely egy ;I;· általános képleté vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
A megfelelő gyógyszerkészítmények körébe tartoznak azok a készítmányforrnak, amelyek orális vagy parenteralis beadásra, illetve kúpként történő beadásra alkalmasak.
Azokat az általános képleté vegyületeket, amelyek az orális beadás esetén aktívak, folyadékokként, például szirupokként, szuszpenzlőkként vagy emulziókként, illetve tablettákként, kapszulákként és gyógycufcorkékként formálhatjuk.
Általában a folyékony készítményformák a vegyületetnek vagy a vegyület győgyászatilag elfogadható sójának egy alkalmas folyékony hordozóval, például etanoiial, glicerinnel, nemvizes oldószerrel, például poiíetílénglikollal, olajokkal vagy vízzel készített, S2us2pendálószert, prezervativumot, ízesítő- vagy szinezőszert tartalmazó szuszpenziőjábőí vagy oldatából állnak.
A tablettaformában lévő kompozíciókat a szilárd készítmények előállítására szokásosan alkalmazott eljárásokkal és bármely Ilyen célra alkalmas hordozó felhasználásával állíthatjuk elő. A megfelelő hordozok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz és· cellulóz.
A kapszulák formájában léve készítményeket szokásos kapszulázási eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Például standard hordozók alkalmazásával a hatóanyagot tartalmazó ρ-ellet eket állítunk elő, majd ezeket a pelleteket egy kemény zselatin kapszulába töltjük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy alkalmas hordozókkal, például vizes gumikkal, cellulózokkal, sziiikátokkal vagy olajokkal egy diszperziót vagy szuszpenziót állítunk elő, majd a diszperziót vagy szuszpenziőt egy lágy zselatin kapszulába töltjük.
A jellegzetes parenterális készítmények, az U) általános képletű vegyüietnek egy steril vizes hordozóval vagy parsnteralisan elfogadható olajjal, például polietiiéngiikoilai, poll(viníi-pirroiidon)-nal, iecitinnel, arachiszoiajjai vagy szezámolajjal készített oldatából vagy szuszpenziőjából állnak. Sgy további megoldás értelmében az oldatot liofilizálhatjuk, majd az igy nyert porból csak közvetlenül a felhasználást megelőzően állítjuk elő ismét az oldatot egy alkalmas oldószerrel.
A jellegzetes kúp-készítmények az ilyen beadási m.őd esetén aktív (1) általános képletű vegyűleteket egy kötő- és/vagy si~ kositőanyaggal, például polimer glikolokkal, zselatinokkal vagy kakaóvajjal, illetve alacsony olvadáspentú növényi vagy szintetikus viaszokkal vagy zsírokkal összekeverve tartalmazzák.
Előnyösen a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket egységdózisformákban, például tabletták vagy kapszulák formájában állítjuk elő.
Az orális beadásra szolgáló dózísegységek mindegyike előü. ν' nyösen 1-500 mg (I) általános képietű vegyületet tartalmaz.
A parenterális beadásra szolgáló dósisegységek mindegyike előnyösen 0,1-25 mg (I) általános képietű vegyületet tartalmaz.
Felnőtt beteg esetén az (I) általános képietű vegyületeket naponként 1-4 alkalommal orális beadásnál 1 mg és 1000 rag, előnyösen 1 rag és 500 mg közötti mennyiségben, illetve intravénás, szobkután vagy intramuszknláris beadásesetén 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 0,1 mg és 25 mg közötti mennyiségben alkalmazzuk. A vegyületek beadását alkalmasan folyamatos terápia alkalmazásával, például egy héten keresztül vagy még hosszabb ideig folytatjuk.
Az (1) általános képietű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képietű vegyületet
(XI) a ;· z — amelynek képletében X, R”, R”' és jelentése., valamint n értéke a fentiekben meghatározott — ami d kép zés-i körülmények között egy ílll) általános képietű vegyülettei amelynek képletében Pi
Rö
P ¥ és 2 jelentése a fen24 tiekben meghatározott — reagáltatunk.
Az amidképzési körülmények a szakterületen jól ismertek (lásd például: Cthwreherisive űrganic Synthesis, ö, 328-399; . Előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletü savat ínért oldószerben, például metílén-diklorálban, környezeti hőmérsékleten, egy kapcsolószer jelenlétében reagáitatjuk a (111; általános képletü aminnal. Előnyös kapcsolószerek, a peptiákéra.~ al felhasználásra kifejlesztett reagensek, amilyen például az 1—[3-(dimetii-araino)-propil]-l-etil-karbodiimid—hidrokiorid (EDC), előnyösen egy olyan adalék jelenlétében, amilyen például az 1-hidrozí-benzotríazcl, vagy az (0-(7-aza-i-benzctriazoií1; -1,1,3,3-tetrameéil-nrőnlnm]-(hexafluorc—foszfát) (HATU), előnyösen b, b-diízopropii-etil-amín jelenlétében.
Az (X) általános képletü vegyületeket számos eljárással előállíthatjuk, köztük ügy, hogy (a; egy (IV; általános képletü vegyületet
Ft
ekben. meghatározott .......
inért oldószerben, példán! metílén-dikloridban, bázis, Így egy szekunder vagy tercier amin, például A?,b-díizopropil•-etii-amin jelenlétében egy (V; általános képletü vegyü? ··;
(VIΣ) lχΓιθ\?Π θ Κ
Ό .1 β Γ Θ. Οβ Π θ S θ Ai tí iek£>en meghatározott ........
reagáltatunk; vagy amennyiben X jelentése oxigénatom, egy (Vilii általános képietű vegyületet
(VXXX) — amelynek képletében n érteke, valamint íó, E~, Rc, R“,
5 ?
R'f PA, X és 2 jelentése a fentiekben meghatározott, és L' jelentése kiiepőcsoport, így halogénatom vagy alkil-tíoesoport, például metii-tio-osoport — mert oldószerben, például piridinben, bázis, például 4~
-(dimetii-amíno)-piridin jelenlétében egy (IX) általános képietű vegyülettei — amelynek képletében RÓ jelentése a fentiekben meghatározott — reagál tatunk.
A fenti eljárásokkal előállított (r) általános képietű vegvületeket a szakterületen ismertetett módszerekkel végzett funkcíősesoport-mődositással átalakíthatunk más képletö vegyületekké, például egy olyan (1) általános képletö vegyűletet, amelyben Ra jelentése amino-alkil-csoport, egy acilezőszerrel, például ecetsavanhidriddel reagáltatva átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletü vegyületté, amelyben.
3.
R jelentése [(alkrl-karbonii)-aminoj-alkíl-csoport.
Az előbbi eljárásokban történő felhasználásra szolgáló (11), (IV), (VI) és (Vili) általános képletö vegyületeket az I, reakcíóvázlaton láthatő eljárásokkal állíthatjuk elő.
(1) általános
X. reakcióvázlat
ahol az általános képletekben
ΙΑ jelentése l-β szénatomos: alkilcsoport, például metilesöpört ;
R'l ; jelentése 1.-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil- vagy terc-butil-csoport; valamint
i.\ l/, eA Λ Rc, A, A, R4, R~, X, Y és Z jelentése, illetve n értéke a fentiekben meghatározott.
Az 1. reakcióvázlat (a) lépésben alkalmazandó amidképzési, körülmények a szakterületen jói ismertek. Előnyösen ógy járunk el, hogy a (II) általános képletű savat ínért oldószerben, például metilén-dikloridban, környezeti hőmérsékleten, egy kapcsolószer, például [0(7-aza-l-benzotriazolil) -1,1,3, 3~tetrametí i~
-urőnium] - (hex.afluoro-fos.zfát) és é, é-diizopropí 1-etil-amin, vagy 1- [3- (dimeti 1-amino) -propil] -3~etil~kartood.iiin.id és 1-hidroxi-benzotriázol jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű aminnaí.
A (b) lépés szerinti aikilezés során a reakciót inért oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, igy egy szekunder vagy tercier bázis, például A, é-áiízopropii-etil-amin je~ 1 en létében ha. j t j uk végre.
A (c) lépés során végzett hidrolízist például oldószerben, így dioxánban vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával hajtjuk végre, illetve ha R jelentése terc-butil-csoport, oldószerben, például metilén-dikloridban, egy savval, például trifluor-ecetsawal dezalkílezést végzünk.
A (o) lépést tioéterek kialakítására alkalmas körülmények között hajtjuk végre. Előnyösen a reakciót bázis, például nátrium-etanolát vagy kálium-karbonát jelenlétében, előnyösen cl29 döszerben, például etanolban, N,d-dimetii-formamídban vsgy acetonnán, .illetve egy szekunder vagy tercier amin bázis, például N, ll-diizopropi 1-etil-amin jelenlétében, oldószerben, például metilén-dikiorldfoan végezzük.
Az (e) lépésben egy (XVili általános képietü vegyületet nátrium-etanolát jelenlétében tlokarbamdiddal reagálhatjuk (ahol a nátrium-etanolátot előnyösen nátriumból és etanoiból In sün állítjuk ele) .
Az (f) lépésben egy (XVIll) általános képietü vegyületet bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-izopropoxid jelenlétében etil-formiáttal reagáitatunk.
A (g) lépésben egy (IV) általános képietü vegyületet inért oldószerben, például metilén-dikiorldfoan, bázis, igy egy szekunder vagy tercier amin, például A,üdíizopropil-etil-anln jelenlétében egy (v) általános képietü vegyülettel reagáitatunk,
A (h) lépésben egy (XIII) általános képietü vegyületet oldószerben, például d, A-dimet 11 -formamldban egy (XIV) általános képietü vegyülettel reagáitatunk, majd az igy nyert tiokarbamid intermediert bázissal, például nátrium-metanoláttal reagáltatjuk.
Az (í) lépesben egy (XVI) általános képietü vegyületet oldószerben, például acetonitrilben. egy fém-tiood.anáttal, például káiinm-tiocianátial reagáitatunk,
A íj) lépesben egy (XVII) általános képietü vegyületet bázis, például kálium-karbonát jelenlétében egy metilezőszerrel, például dímetii-szulfáttal reagáitatunk, ezt követően az igy nyert észter intermediert szokásos körülmények között, például nátríum-hidroxid. alkalmazásával végzett lúgos hidrolízissel elszappanositjuk, majd az iqy kapott megfelelő karbonsavat például oxalíl-dikioriddal reagáltatva átalakítjuk az aoil-klorídda.<
A >kí lépésben a reakciót oldószerben, például piridínben, katalizátor, például 4-(dimetil-amino)-piridln alkalmazásával hajtjuk végre,
Az (11 lépésben egy (XIII) általános képietü vegyűletet oldószerben, például A,A-dimetil-formamidban egy {'XV} általános képietü vegyülettel reagáltatünk, majd az igy nyert tlokarbamíd intermediert bázissal,' például nátríum-metanoiáttai reagáltakj uk.
Az {ml lépésben agy (XX) általános képietü vegyűletet oldószerben, például szén-tetrakloridfoan egy A-halogén-szukolnimiddei, például M-kiór-szukcinimiddel vagy A-brőm-szukcínimiddel reagáltatva átalakítunk egy (XIX) általános képietü vegyül étté.
Azok a (11) es (IV) általános képlstű vegyületek, amelyekben P” és Rv a pirlmidíngyürű kapcsolódé szénatomjaival együtt egy kondenzált, öttagú karbociklusos gyűrűt képez, új vegyületek, amelyek maguk is a találmány önálló tárgyát képezik.
A találmány további részleteit az alábbi példákon keresztül mutatjuk he,
PÉLDÁK
Az intermedierek és. a találmány szerinti vegyületek szerkezetét és tisztaságát '“'H-hMR és (csaknem valamennyi esetben) tömegspektroszköpia alkalmazásával igazoltuk, azokban az esstökben is, ahol az adatokat külön nem tüntettük fel.
Az alábbiakban leírt Intermedíeret/péidákat az (!) általános képietű vegyületek előállításához használtok. A 3 (a), (b) , (c) példa és az A 30 és B 69 példák referencia célokat szolgáltak.
A1. ίnterm edier
4-(4-Klór-fenil)-benzaldehld
(al 2, Sö g (2 ekvivalens} {4-formil-fenil} -boronsav, 1,13 g (1 ekvivalens} 4-klóx-jód-benzol, 0,50 g {0,05 ekvivalens) tetraklsz(trifeuil-foszfin)-palládium(ö) reagens, 13 xnl (2 ekvivalens) 2 ld vizes nátrium-karbonát-oldat és 50 m.l dimetoxi-etán keverékét argonatmoszféra alatt keverés közben egy éjszakán keresztül vísszafoiyató hütő alatt forraltuk, ezt követően lehütőttük, majd meghigitottuk etll-aoetáttai, A szervetlen maradékok eltávolítása érdekében szükséges esetben a keveréket szűrtük, majd a szerves fázist vizes citromsavoldattal és telített, vizes nátríum-kiorid-oldattal alaposan mostuk, szárítottuk és betároltuk. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografalva tisztítottuk, amelynek során eiuensként 5:95 térfogatarányü etil-acetát/hexán oidészerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 72 %-os kitermeléssel 1,32 g fehér, szilárd anyagot nyertünk.
(b) 19,4 g (1 ekvivalens) íá-kiór-fenii)-boronsav, 22,9 g (I ekvivalens! 4~brőm~benzaidehid, 1,4 g {0,05 ekvivalens; puliédiunplli-acefcát 144 ml 30,3 g nátrium-karbonátot tartalmazó íz ekvivalens) vizes nátrium-karbonát-oldat es 500 ml dimetoxi-etán keverékét argonatmoszféra. alatt keverés közben 2,3 órán keresztül visszafolyato hűtő alatt forraltuk, ezt követően kis térfogatra tömény!tettük, majd meghígrtottnk metilén—diklcriddai. A fenti (a) lépés szerinti feldolgozást követően 94 %-os kitermeléssel 25,2 g az előbbi termékkel azonos anyagot izoláltunk. '’Ή-ΝΜΗ íCOCiol § {ppm): 10,05 (IH, a), 1,95 (2H, d) , 7,73 (2H,d), 7,57 {2H, d) , 7,46 (2H, d). Ml (ΆΡ+) mért (Múl) - 217, 01303^^110 összegképletre: 216.
Az, intermedier b-Metll-M- [4- (4-klór-f enil)--benz.il j -amim
3,5 g ül ekvivalens) Al. intermedier, 32,3 ml (4 ekvivalens) 2 M tetrahidrofurános metil-amin-oldat és 4,47 g {2 ekvivalens) vízmentes magnézium-szulfát keverékét 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a szilárd anyagot etil-acetáttai alaposan mostuk. Az egyesített szőrieteket bepárolva 3,7 g fehér, szilárd anyagot nyertünk. Ezt az Imin intermediert löö mi etanolban szuszpendáltuk, jégfürdőben Iehütőttük, majd részletekben hozzáadtunk 0,61 g (1 ekvivalens) nátrium-itetrahidrido-borát](1—) reagenst. A jégfürdőt eltávolítóttűk, ezt követően a reakeíőkeveréket előbb 45 percen át szobahőmérsékleten, majd egy órán keresztül 50 °C-on keverhettük. Vákuumban eltávolitottuk az oldószert, a maradékhoz vizet adtunk, majd a keveréket metiién-dikloriddal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk, majd az oldószert iepároltuk, amelynek eredményeként 3,56 g fehér, szilárd anyagot nyertünk. aH~AMR (CDüi-p ö (ppm); 7,51 (4H, cd,
V? (4H, o;, 3,79 (2H, a), 2,48 (3Ή, s) . MS (MPCi-B mért í>l} - 232, 004014^011: Összegképletre; 231.
A3. 1n t e r me di e r
A- [2- (Dletil-amlnoj-etil) -.V- [4- (á-kior-ferl 1 > -benzllj-amin
55,0 g Al. Intermedier, 35,6 mi A, A-dietil-etilén-diamin, 37 g 4 angströmös molekulaszita és 1100 mi metilén-diklprícl keverékét argonatmoszféra alatt esetenkénti mozgatással .16 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltattuk. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, metiién-dlkloriddai mostuk,, majd az egyesített szűrleteket bepároituk, A maradékként 72,4 g mennyiségben és sárga hab formájában kapott imá.n. intermediert 850 ml etanolban 8,7 g nátrium- [tetrahidrido-borát.] (l-j reagenssel redukáltuk annak megfelelő-en, ahogyan azt az Az. intermedier esetében ismertettük. Sárga olaj formájában 72,7 g cimvegyületet nyertünk. ^K-AMR (CDCl^l δ (ppm): 1,70 (2H, t) , 2,2.2 (6H, s) , 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, széles, m) , 3,83 (2H, s) , 7,37-7,43 (4R, m) , 7,52- /,56 (4H, m) ,
Α4. .intermedier
5-- (Hldroxl-metil; -2-(4- (trí fluor -ms tll) -f tt.it J -pír i din
4,63 g Azö. intermedier 100 ml vízmentes metilén-díklori.ddal készített oldatát argonatmoszféra alatt -78 °C-re kötöttük, majd 20 perc alatt cseppenkent hozzáadtunk 26,7 ml 1,5 M toLuolos díizobutil-alumininm-hidrid-oldatof, A reakciőkeverékét 40 percen keresztül -78 *C~on kevertéttűk, ezt kővetően IS perc alatt cseppenkent hozzáadtunk 52 ml 2 M sósavoldatot, majd az oldatot lassan s-zofoah-Őmérsékletre melegítettük. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagéien kromatogrefáltuk, amelynek során eiuensként 1:1 térfogatarányú etil-aoetát/hexán oldoszerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 3,03 g mennyiségben {'7 5 %-os kitermeléssel) nyertük a terméket.
(ÜDC13) δ (ppm): 1,8 5 (IH, t), 4,31 (2H, d) , 7,75 (2H, m) , 7,8 3 (IH, dd), 8,11 (IH, d), 8,72 (IH, ms; MS (APCI+): mért (0+1)
254, Üiáit; θρ^ΗΟ összegképletre számí tott - 253.
A5. intermedier
5~Formi.i~2~(4-(trifluor-metil)-feníl)-póridén
0,75 g AS. intermedier 50 ml. metilén-díkloriddai készített oldatához hozzáadtunk 3,13 g aktivált mangán-díoxidot. A reakciékeveréket 16 érán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, a szűrietet pedig bepároltak. 0,57 g halványsárga, szilárd anyagot nyertünk. H-MMR (€DCi3j δ (ppm) : 7,7 (2H, dl, 7,96 (ÍR, a), 8,21 (2H, d), 8,27 (1K, dd), 9,17 (lü, d), ÍÖ,1S (IH, s) ; MS (APCle): mért (dél) ===
25.2, ChsHnFgNO összegképletre számított =~ 251.
A6. intermod i a r üti 1-2- (4-klér-fenil) ~4-~oxo~5~pirímiálnkarboxiIát
3,03 mi (1 ekvivalens) dl et ii -etoxí-malonát és 4,23 g (1 ekvivalens) 4-klór-benzamidín-hídrokiorid 30 mi etanollai készített szuszpenziöjához oseppenként hozzáadtunk 11,12 ml (2 ekvivalens) 21 tömeg/téríogat%-os etanolos nátrium-etanolát-oidatot. A reakoiokeveréket 4 órán keresztül visszafolyatö hűtő alatt forraltuk, ezt követben lehűtöttük, jsajd az oldószert vákuum alatt eltávölitottuk. A maradékot dietil—éterrel trikúráltuk, a szilárd anyagot kiszűrtük, ezt kővetően vízben szuszpendáltuk, majd pH 2-ig megsavanyitottuk. A terméket kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk, amelynek eredményeként 2,94 g terméket nyertünk, H-MMR (DMSO-ág.) δ (ppm): 1,29 (3Ή, t), 4,26 (2ü, q) , 7, 65 (2H, m), 8,18 (2ü, m), 8,65 (IH, s). MS (APCI-): mért (M-l) - 277/279, CMyüyjülNjOs összegképletre számított A 7. intermedier
0,49 g A6. intermedier 2.0 ml. metilén-diklo.riddal készített és jégfürdőben hűtött oldatához hozzáadtunk 0,31 ml (z ekvivalens; oxaiil-dikloridot. A reakoiőkeveréket 3 órán keresztül kevertettük, miközben szobahőmérsékletre melegítettük. Az illékony komponenseket lepárolva fehér, szilárd anyag formájában és
2,94 g mennyiségben nyertük a terméket. (COCi?) δ (ppm):
1,44 (3h, t), 4,4« (2H, q) , 7,50 (2H, m) , 3,45 (2H., m) , 9,17 UH, .s> . MS (ABCla); rfiArt (M+l) ~ 297, CipHq pCigWCm összegképletre számított - 296.
A8, intermedier
Ebil~2~ (4-klőr-fenil) -5-plrlmldlnka.rboxllát
6,9 g (1 ekvivalens) A?, intermedier, '1,79 g (1,2 ekvivalens) cinkpor, 1,57 ml (1,2 ekvivalens) eeetsav és 100 ml tétrahidrofurán keverékét argonatmoszféra alatt IS órán keresztül 60 '’C-on kevertettük, majd hozzáadtunk további 1 ml ecetssvat és 1,0 g cinket. A reakciót további 24 órán át folytattuk, majd ί
az oldószert vákuumban eltávolitottuk. A maradékot felvettük metilén-dikioríd és metanol elegyében, majd a fel nem oldódott cinkport szűréssel eltávolitottuk. Az oldószer lepárlása után a terméket etanolbói kristályosítottuk. .2,02 g terméket nyertünk. Ó-r-NMR fCDClj δ ippm): 1,14 (3H, t), 4,46 (2H, qj , 7,48 Í2H,
m) , 8,48 ;2H, m), 9,30 (2H, s) . M.S (APCló): mért {Mai) ~ 253,
C13HX2CIN2O2 összegképletre számított - 262.
A9.intermedier
5“ {Hidroxi-metil) ~2 — (4 — (t.r1£ 1 uor-m.eti 1) -_fenilt~plrimidin
0,96 g A41, intermediert 2 ml trietil-amin és 20 ml etanol elegyében, 96 mg 10 tömeg%~os palládium/szén katalizátor jelenlétében 90 percen keresztül 0,1 MPa (1 atmoszféra) nyomás alatt hidrogéneztünk. Ezt követően a katalizátort kiszűrtük, a szürletet pedig bepároltuk. A. maradékot felvettük etil-acetát és viz keverékében, majd egymást követően telített, vizes ammoníum-klorid-oldattal és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk, amelynek eredményeként 0,77 g címvegyületet nyertünk. ~H-NMR (C0CI3) ő fppm): 4,82 fzH, s), 7,75 (2H, m), 8,57 (2H, m) ,
8,85 Í2H, s; . HS (APCl-t) : mért (M+l) ~ 255, CjiHgClNjO összegképletre számított - 25«.
áiO. intermedier (4- fT ri£ 1 uor~metí 1) -fsnoxl 1 -benztl.-alkohol·
27,-1 g (1,5 ekvivalens) 4~ki6r~bsnzotriflaorid, 12,4 g (1 ekvivalens.) 3-hidroxI-benzil-al.k.o.hol, 0,2 g [0,002 ekvivalens) réz[1}-klorid, 3,3 g (0,6 ekvivalens) kálium-karbonát, 0,22 g (0,02 ekvivalens) 8-kinoiinoi és 50 ml 1,3~dlmetál-2~ímidazolí~ di.n.on keveréket argonatmaszféra alatt 3 napon keresztül ISO °C~ on keverhettük. Lehűtés után a reakciókeveréket vízre öntöttük, majd etií-acetáttal extraháltak. A szerves fázist száritcsttuk és bepereltük, majd a. maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. Halványsárga folyadék formájában 11.,3 g cimvegyüietet nyertünk. Ml-hMR (CDC13) δ (ppm): 1,80 [IH, t), 4,69 }2H, d) , 6,07 (IH,
m) , 7,04 (3H, m), 7,17 Óin, m), 7,36 [IH, m) , 7,57 (2H, m) ; MS (APCI-) : miért (M-1) - 267; tkyHnfsOz összegképletre számított - 2 63.
A11. in ca rme d ie r
4- [4- (1 rif luor-met II.) -fenoxlj -benza 1 dehíd
O
4,86 g (1 ekvivalens) 4-ítrifluor-metii ) --fenol, 3,22 mi (1 ekvivalens) 4-f lu.or-benzaldehid, 4,15 g [1 ekvivalens) kálíum- karbonát és 60 ml M, A-dimatlI-formamid keverékét argonatmoszféra alatt.3 órán keresztül 150 #C-on kevertettük, majd jeges vízre öntöttük. A csapadékot kiszűrtök, vízzel mostuk, majd forró etanolial extraháltuk. A föl rom oldódott szilárd anyagot kiszűrtök, a szűrletét bepároltuk, a maradékot pedig szílikagélen kromatografálva tisztítottuk.. H-AMR (CDC13) S (ppm) :
7,14 (4h, m) , 7,86 (2H, m) , 7,30 (2H, m) , 9,97 (IH, s) ; MS (A?~ Cl*) : mért (M+l) ~ 267; C14H9F3O2 összegképletre számított ~
266.
All, intermedier t e r c-But11-A- (2-hldroxl-etli}-A-etil-karbamát
JL
7,5 g (1 ekvivalens) 2-(etil-araino)-etanol 30 ml metilén-díkloríddai .készített, és 0 uC-ra hűtött oldatához egy óra alatt hozzáadtunk 15,5 g Π ekvivalens) dí ( ferr-ounil )-d). karbonátot. A raakeiókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt kővetően az oldószert lapátoltuk, a maradékot pedig desztilláltuk Π.15 °C, 50 kPa (0,66 mólig}]. Színtelen, olaj tormájában 13,42 g címvegyület et nyertünk. H-dMR (CDCi-R δ (ppm): 1,11 (3H, t), 1,47 (9H, s) , 3,27 (2H, q) , 3,36 (2R,
t), 3,75 (2H, t).
A13._intermedier tere-Butil-A- (2-ftáiimído-etil.)- jV-etil-karbamát
13-,.42 g (1 ekvivalens) A12. intermedier, 10,43 g -1 ekvivalens) ftálimid., 18,6 g (1 ekvivalens) triferdl-foszfin. és 200 ml tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadtunk 12,35 g (1 ekvivalens) dietii-azo-dikarbonátot', A reakclőkeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően at oldószert íepároltuk, a maradékhoz pedig diétái-étert adtunk. Az oldatot 0 sC-rá hűtöttük, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrtük; Az oldószert Íepároltuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon krómétografáltuk, amelynek során eluensként 1:9 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldőszerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában .1.7 g oimvegyületet nyertünk. ';Ή·-1)ΑΑ íCDCll) δ (ppm): 1,13 (3H, m) , 1,29 )9H, s), 3,26 (2H, m) , 3,18 (2H, mj , 3,84 {2H, t) , 7,71 (2H, m) , 7,85 Γ2Η, ti).
A14 .^intermedier tér o-Buti I~.ü~ ; 2-ami no-et II) ~A/~e til-ka drámát g (1 ekvivalens) A13. intermedier 300 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk .5,2 ml (2 ekvivalens) hidrazin— —monohidrátot, majd a reakoiókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük, majd az oldószert Íepároltuk. A maradékot megosztottuk díetil-éter és 150 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat között, A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk, maid eltávolitottuk az oldószert. Sárga olaj formájában 9,05 g címvegyüietet nyertünk. 'lH~NMR. (CDCI3} δ (ppm):: 1,10 (3H, tj ,
1,45 (9H, s) , 2,65 (2H,q), 2,73 (2ü, ti, 3,23 (2H, mi.
A15·. intermed1er
3-{4-· í 4-jTri£ 1uor-me111Hfenil] -fenili -1-propanői
5,23 g (1 ekvivalens! A23. intermedier 55 ml. tétrahídrofuránnai készített és 0 °'C-ra hűtött oldatához: cseppenként hozzáadtunk 44,5 ml (2,5 ekvivalens) 1,0 M tetrahidrofuránon boránoldatot. A reakcíókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd IS órán át folytattuk a keverést. Ezt követően a reakciót víz hozzáadáséval leállítottak, maid a keveréket etil-acetáttal extraháltak, A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároituk. A maradékot szíirkagéloszlopon kromatografálfák, amelynek során elnensként metiién-díkloridot alkalmaztunk. Színtelen, szilárd anyag formájában 4,31 q cimveqyületet nyertünk. (CDCI3} δ (ppm): 1,76 <2H, mi, 2,57 (2H, t) , 3,45 ízK, mi, 7,32 (2H, di , 7,54 (IN, di, 7,78 (2ü, di , 7,35 ;2H, d).
16. intermedier
3-< 4- (4- (Trifln or-mefli) -f enil ] - fenil) -propio n aldehid.
1,46 ml 0,1 ekvivalens) oxalii-dikiorid 34 ml matilén-dikioríddal készített és —66 ö'C-ra hűtött -oldatához cseppenként hozzáadtunk 2,36 mi (2,4 ekvivalens) dimetil-szulfoxidot. Az oldatot £ percen keresztül keverhettük, majd -55· °C-on lassan hozzáadtuk 4,28 g íl ekvivalens) A15. intermedier 40 ml metílén-dikloriádal készített oldatát. További ötperces keverés után a reakoiókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd vízzel meghigítottuk, A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes magnézium-szuifát felett szárítottuk, majd eltávolitottuk az oldószert. Maradékként 3,48 g c;mvegyül etet nyertünk. 'bl-MMR <CDC13) 6 (pprn):: 2,83 Í2H, m) , 3,02 (2H, t), 7,29 Í2H, dk, 7,51 Ι2Ή, d) , 7,67 OéH, s), 9,85 ÍÍH, sb; MS ÍAPCIt) : mért (Mel) 279; CÍ6H13F3O összegképletre számított ·- 278 .
A17. intermedier
4-(4-{Trifluor-metil).....fenil1-benzll-ami n
138 mi (1,5 ekvivalens) 1,0 M tetrahidrorurános lítium-aluminium-hidrid-oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtuk 31 g <1 ekvivalens; A130. intermedier
300 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát. A. reákciökeveréket érán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 200 m.i telített, vizes ammbníum-klórid-oldatót és 200 ml vizet. A képződött ke<4 G vX1 verőket Celite .rétegen szűrtük, majd a szűrletet metíién-di~ kloriddal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd eítávoíítottuk az oldószert. Maradékként 26,7 g cimvegyületet nyertünk. ΑH-NMR (DMSO-d^) S (ppm): 3,89 (2R, s), 7,52 (2Ή, d; , 7,'?3 ;2H, d; , 7,82 (2H, d) ,
7,93 (2H, dj .
A18. intermedier ff- (1-Stl1-4-píperldil;-N-14-(4-(trifluor-metil; -tenii]-benziij--amin
9,3 g (1 ekvivalens; A17. intermedier és 5,0 ml (1,05 ekvivalens; l-etil-4-píperídon 135 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 11 g (1,4 ekvivalens; nátrium-(trlacsfoxí-hidrido-borátI(1—) reagenst és 2,23 g (1,05 ekvivalens) -ecets&vat. A reakciókeveréket 24 órán keresztül keverhettük, majd 125 ml 2 M vizes mátrium-hidroxiá-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket dietil-éterrel extraháltak, ezt követően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot hexánnal diferáituk, amelynek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában 3,2 g eimvegyuletet nyertünk. ΛΗ-ΝΜΗ. (CDCl^j δ (ppm): 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, m),
2,01 (4H, m) , 2,38 (2R, q) , 2, 55 (IH, m) , 2, 92 (2h, m), 3,88
£120. intermedier fcerc-But11-B- ( 2-amino-2-met i1ypropi 1) -ka rbamát
8,86 g (3,3 ekvivalens)· 1 , 2-diamino-2-met.il -propán 100 ml tetrahid.ro f.uránnal készített és 0 °C~ra hűtött oldatához cseppen ként hozzáadtok 6,58 g di (terc-butil) -dikarbonát. (1 ekvivalens) 100 ml tezrahídrofuránnai készített oldatát. Az így nyert oldatot 16. órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot megosztottuk telített., vizes nátrium-kiorid-oldat és etii-acetát között. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk, amelynek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában 5,45 g elmvegyűletet nyertünk. 'lH~NhíR iCDCl^)' ó (ppm): 1,09 (OH, s), 1,45 (3H, sj, 3,00 (23, d) ; bS (APCle) : mért (Mai; - 189; C3H20B2O2 összegképletre számított - 185.
Al. 21. 1 n t e rme d1e r terc-Sutil-N- [2- (etil-amino)-2-metil-propíl}-karbamát
5,45 g (1 ekvivalens) £120. intermedier, 2,32 mi (1 ekvivalens) etii-jodid, 4 g (i ekvivalens) kálium-karbonát és 80 ml
A,N-dimetil-formamíd keverékét 16 órán keresztül szoöahőmérsékIsten kevertettük. Ezt kővetően az oldószert lepároituk, a maradékot pedig megosztottuk metíién-öikiorid és víz között. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk, az oldószert Ispároltuk, a maradékot pedig szilíkagélosziopon kromatograf álluk, amelynek során, eluensként 10:1 térfogatarányá metil.én-áík.loridZmeta.no 1 oldószerelegyet alkalmaztunk. Világosbarna olaj formájában 3,.89 g címvegyületet nyertünk. “H-NKR (COCI.3) δ (ppm; : 1,01 (63, s) , 1,08 (33, t), 1,45 (93, s), 2,54 (2H, q) , 3,03 (2H, ml; MS (APCit) : mért (Mel) - 217; CtyfyfyCy összegképletre számított :::: 218.
A'122. Intermedier [2- (Etll-amino; -2-metrl-propil j -amin
.3,89 g A121, intermedier 100 ml dioxánnal. készített oldatához hozzáadtunk 70 .ml 4 M díoxános hidrogén-klórid-oidatot, majd a képzősött szuszpenziöt 16 órán keresztül .szobahőmérsékleten keverhettük. Ezt. követően az oldószert lepároituk, a maradékot dietil-éterben szuszpendáltuk, majd a képződött szilárd anyagot kiszűrtök. Színtelen, szilárd anyag formájában 2,99 g címvegyöietet nyertünk. “fí-SMR ((DMSO-dg) δ (ppm); 1,26 (33, t> ,
1,39 (63, s), 2,97 (2H, q) , 3,19 (23, s·; MS (APClv) ; mért (bel) - 117; CgHigNs összegképletre számított - 116.
A123. Intermedier
2-(2-(féro-Sut11-amin os-etί1j~ftálImid
20: g (2 ekvivalens). 2-(2-brőm-etil;~ftálimiú, 41 ml (1 ekvivalens) terc-butil-amin, 10,86 g (2 ekvivalens) kálium-karbonát és 200 ml b, b-dimetil~formamid keverékét 48 érán keresztül 50 “C-on kevertettük. Sst követően az oldószert lepároltuk, a maradékot, pedig megosztottuk metilén-díkloríd és víz között. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk, majd eltávoi'í tettük sz oldószert. Narancssárga, szilárd anyag formájában 28,33 g címvegyületet nyertünk. Ü-NMR (CDCl-j) δ (ppm.) : 1,05- (Oh, s), 2,35 525, t) , 3,7? (2R, t} , 7,72 (2d, m),
7,85 (2ü, m) .
2124. i n termedier
52- (terc-3:utí l-amlno) gstll] -amin g (1 ekvivalens) A123. intermedier, 1,58 ml (2 ekvivalens·) hiárazín-hídrát és löö ml denaturált szesz (methyiated sp.irit) keverékét 16 órán keresztül vísszafolyatő hűtő alatt forraltuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, majd az oldatot közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
A következő intermediereket, az Al. intermedier előállítási eljárásává?, analóg módon állítottuk sió.
Szám FreJcurzorok Kév i
Ά20. meri 1-6-ki őr-ni kot inát ,· 4- <trif 1 uor-ra.et.il) -fen.il- -boronsav nezri-i-|4-(trifluor-metii}- 1 -feni 1(-ni kotinát
A21. 4-brőm-ben.zaIdehid, 4 - bt r i f 1 tiet -met í 1) - f e ή x 1 - -boronsav 4-N-(trifluor-metíi;-feni!}- -benzaldehid
&22, 4-brem-aoetofenon, ! 5^ :4-acet 11 -4 ’ - kiőr-hlfenil |
-4 - R r o r - .·. e n r. J. - ο o r on a a v
A23. 4- (trifluor-metíl) -fenil- -bromíd, 4-(2-karfooní~eiíI)-fenil- -boronsav 3-{ 4- [4- (tri.fluo.r~m.eti 1) - —fenil}-fenil}-propionsav
A24. 2-:4-bróm-feooxi}-etanol, 4-(trifluor-metíl)-fenil— -boronsav 2-{4 -[4-(trifluor-metil)- —feni 1]-fenozl)-etanol
&2X3Ö. i-brőm-benzonitril, 4-(trífiuor—metii)-fenil- -borcnsav 4’-ítrifluor-metíl}-4-oiano- -bifenil
A következő intermediereket az A2. intermedier előállítási eljáráséval analóg módon állítottuk ele.
; Szám Prekurzor ---------------------------...................-------------------- Szerkezet ®Fév j
I A25. A2i. int. j: •metil; - feni 1 ] “bénáiI} -amin
A26. Ad. i nt. A-metil-[(2-(4-(trifluor- -meti.1) -fenil] -5-piridil} -metil} -amin
A következő intermediereket az A3. intermedier előállítási eljárásával analóg mádon állítottuk elő.
Szám Prekurzor X? t# y* <4^ £5 SS «2 2? ·$&£& ·& €s X» Név 1
A3Ö. A21. int. A- Γ2- (dietil-amino) - -etil}-(4-(4-(trífluor- - me t i i}-zen i1}-bemz i1}- -amin
A31. Λ5. int. A- Γ2-(dietii-amlno)- -etil(- H2-(4-(trifluor- -metil( -fenil]-S- -pir idi1(-met il]-amin
Λ32. ASO. int. D^Q-O A- [2- (d?iet 11-amino) - -etil]-(2~(4-klór- -fenil)-5-pirimidinil)- -meti11-amin
A33. A51. int. A- [2- (diet il-ami.no) - -eti1]-[{2-[4-(t r i f1u or - -met í1)-feni1(-S~ -pirimídinii.}-metil ] - -ΠΏΣ Π
í| Λ34. it ....................... Ali. int. A- (2-píperidíno-etii)- -(4~[4-(trífiuor-metil) - -fenil]-benzil}-amin
( &35, :l a A22. int. (i)-A- [2-(dietii-amínö) - -etil]-A~{1-(4-(4-klór- } -fenil)-fenilj-etil}- ] -amin ]
|| A3S. I- A54. int. A- [2-(díetil-amino)- } -etil)-{3-[4-(trifluor- ]
-metil;-fenoxi]-benzll -amin
A37, All, int. A- (2- (dleti1-amino(- -etil]-(4-(4-(trifiuor- -metil;-fenexi) -benzii.}- -ami n
A3S, Ali, int. All. 1nt. tero-butí1-A-(2-((4-(4- -(trifloor-meti1?- -fenil}-benzii]-amino:- -etil}-A-et11-karbamát
&39. Alő, int, •τγχχΒ A-(2-(dietli-amine)- - e t i l ) -77 ( 3-1 4 - [4- -(trifluor-metll)- -fenti I-feni!}-propil]- -amin
A140. AS5. int, A-(2-(dietil-amino;- -etil]-A-[2-(4-[4- -(triflüor-metil.)- -fenil]-fenoxif-etii]— -amin
A141. A21. int. A 1.2 2. int. A- (2-(e t i 1 -ama. no ? - 2 ··· -metf1-p r op i1 ] - 4 - [4- -(trifluor-metll.)- — f en 11) — b e η z 11.—a .m.i n
IAX42. !( x » i n.‘U a 7' 7 G .< .< χ.. Á‘i i.zt « .Lii L· v Btptpj-
A következő intermediereket az A4. intermedier előállítási eljárásával analóg módon állítottuk elő.
Szám Préter zérók Mév |
A40. AS. Int. 5-Ehidroxi-metil)-z-(4-klór-feni 1;- í -pirimidin |
A41. A53. int. 4-kiór-S- (hidroxi -metil) -2-[4-(trífluor- j -met.il) -fenil 1 -pirimidin |
A következő intermediereket az AŐ, intermedier előállítási eljárásával analóg módon állítottuk ele.
Szám Preknrzorok Hév
A50.. A4 0., int., =5-forrni 1-2- í 4-kiőr-f enil) -pirimidin
AS1, A9, int. 5-formi 1-2- [4- ítriflnor-metil·)-feniil - -pirimidin
A54, A1Ö. int. 3- [4- (tririuor-metil)-fenoxi)-benzaldehid
A következő intermediert az Ab. intermedier -előállítási eljárásával analóg módon állítottuk elő..
Szám Prekvrxorok Név
A52. d í et11-et oxi-ma1ο n át> 4-utrifiuor-metil)- -benzamíd 1 n-hidro k1or1d etil-z-[4-Etriflaor-metí1)- - f e η 111 - 4 - οχ o - 5 - -pirimidinkarbon11át
A következő intermediert az A7. intermedier előállítási eljárásával analőo módon állítottuk elő,
Szám Prekursorok Név
AS3. A52. int. et ii-2- {4- (trifl.uor-met.il) - feni 11 ~4-klór-5-pir írnidi nka rbox11á t
A következő intermediert az A16. intermedier előállítási eljárásával analóg módon állítottuk elő.
Szám Prekurzorok Név |
AS5. A24. int. (4-(4-(trifluor-metil)-fenil]-fenoxij- j -acetaldehid ;
A kővetkező intermediereket az A13. intermedier előállítási eljárásával analóg módon állítottuk elő, amelynek során az Alii intermediert és a megfelelően szubsztituált l-aikii~4~piperidont reagáltatjuk.
Szám Név |
ASO. N-(1-met11-4-pipsridil)—4-[4~(trifluor-metil)-feni!)- 1 -benzil-amin i
Ml. fZ- (l-izopropil-4-piperidii) -4- í 4- (trifluor-metil; -feni 11 ~i -benzil-amin 1
AS2. N-[1-(2-metoxi-etil)-4-pipsridr1)-4-[4-(trifluor-metil)- | -feni 1]-benzil-amin
A következő vegyületek kereskedelemben beszerezhető termé-
31. intermedier; 2-tiouracii;
321 intermedier; 5-metil-2-tiourací1;
33. intermedier; 5-etii~2--tíoüracii?
B<4 . intermedier: 5-prepái-2---1icuracii;
35. intermedier: 5,6-dímetil-2-tiouracil
A következő intermedierek a szakiroda lóriiból ismert eljárásokkal előállítható vegyületek;
δ6.. intermedier; 5-(etorí-karboníl)-2-tiouraoil (J. A«R. Cram. Sec., 61, 7 94 (1942)];
B7. intermedier: 5,6-trlmetilén-2-t.íouraoil (J. Amse. Chem. Söo., 81, 3108 (1959)];
38. intermedier: 5, 6~tetrametilén-2~tionrací1
ÍJ. Örg, Ckeo., 18, 133 (1953)];
B9. intermedier; 5~metoxí~2~tiouracil (ÍJ. Casn. Soc., 4590 (1960)1.
310. intermedier
5-(2-fíldroxl-etll)-2-tiouracll
52,5 g (2,4 ekvivalens) kálium-terc-bntoxid 400 mi tatrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtuk 33,1 ml (2,1 ekvivalens) etil-formát és 15 ml (1 ekvivalens) v-butírolakten 400 mi áietil-éterrel készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd egy éjszakán keresztül kevertettük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolitoltuk, a maradékhoz hozzáadtunk 600 ml izepropí 1-a.lkoholt és 29,7 g (2 ekvivalens) tíokarbamidot, a reakciőkeveréket 5 órán keresztül vísszafolyatő hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A csapadékot kiszűrtük, feloldottuk 500 ml vízben.,- majd az oldatot dietil-éterrel kétszer mostuk. Ezt követően a vizes oldatot ecetsavval pH 5,5-ig megsavanyitottuk, majd a képződött csapadékot kiszűrtük, vízzel alaposan mostuk, majd vákuumban szárítottuk. Ennek eredményeként 23,.85 g címvegyületet nyertünk. H-HMR (DM3O-d:g) δ (ppm) :
2,36 (2H, t), 3,47 (2H, m) , 4,57 (ÍH, m) , 7,24 (1H, s) , 12,2 és
12,4 (mindegyik ÍH, széles s) ; MS (APCI-) : mért (M-H) - 171; CgHgNzOzS összegképletre számított - 172.
Bili. intermedier
Etil-2-(2,4-dioxo-lH-benzoIdj fi,3 j oxazi.n-l-il)-acetát
2,45 g (i ekvivalens) 60 tömeg%~os ásványolajos nátrium-hidriá-dí szperzi.6 70 ml N, ?é-d.lme-til~formam-.iddal készített szobahőmérsékletű szuszpenziójához cseppenként hozzáadtuk 1G g (1 ekvivalens) iza.toins-avanh-ídrid (áRkarboxi-antranilssvanhíáríd;
ml A,AZ-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül .kevertettük, majd hozzáadtunk 6,8 ml (1 ekvivalens) eti1-(bröm-seetát)~ot. Az így nyert reskciékeveréket 16 órán keresztül kevertettük, ezt követően az oldószert íepároltuk, majd a maradékot vízben szuszpendáltuk, végül, pedig a szilárd anyagot kiszűrtük. A nyers terméket etil-acetátbő.l kristályosítva 10,5 g címvegyületet nyertünk. ':'H-RME (CDC13) δ (ppm); 1,29 (3H, t), 4,27 (2H, q), 4,82 (2R, s), 0,96 (ÍR, d), 7,53 (1H, t) , 7,74 (ÍR, dt) , 8,19 (ÍR, dd) .
3112. intermedier
S t i 1 -2- (4 -oxo-2-ti oxo-3., 4-dlhidro-2fi-l~klnaz ο 1 i η ί 1) - a ce ta t
2,64 g (1 ekvivalens) Bili. intermedier, 2,42 g (4 ekvivalens) tlckarbamld és 40 ml l~metil~2-pírroiídincn. keverékét 2 órán keresztül ISO °C~on melegítettük, lehűtés után a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd a képződött szilárd, anyagot kiszűrtük. A szilárd anyagot sziíikagélen osziopkromatograféituk, amelynek során eluensként 2::98 térfogatarányú metancl/metílén-diklorid oidőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában 0,16,9 g címvegyületet nyertünk. Y-MMH (CDCl-y δ (ppm); 1,22 (3R, t) , 4,2t :2H, g) , 5,51 (2H., széles s), 7,46 (ÍH, t) , 7,53 (1H, d) , 7,81 (ÍR, dt) , 8,07 (1H, dd) .
3113. ίn termeöler
Metil-3-(3-benzoil-tioureido)-2-tiofénkarboxilát
3Ö g <1 ekvivalens; meti i~3-aminö~2~ti,ofénkarböríiát, 46 ml (1,8 ekvivalens; benzoil-izotiocíanát és 250 mi aeeton keverékét 30 percen keresztül 65 °C-cn melegítettük. Lehűtés után az oldatot betöményitettük, majd a képződött szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk, amelynek eredményeként 40,54 g címvegyületet nyertünk. ^H-NMR (CDCI3) δ (ppm);. 3,98 (3Hf s) , 7,59 (9H, md, 7,94 (2H, m) , 8,81 (IH, d) , 9,15 (IH, széles s); MS (APC1 + ) : mért (Mtl) - 321; C14H12R2O3S2 összegképletre számított ~ 32ön
3114. intermedier
2-Ti oxo-2, 3-dihidro- tH-iisno ( 3,2 -d] pirimldin-4 - on
13,83 g (2 ekvivalens) kálium-hídroxídot feloldottunk 1000 ml etanolban, majd az oldatot keverés közben 40,54 g (1 ekvivalens) 3113, intermedierre öntöttük. A reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraltuk, ezt követően iehűtöttük. A szilárd anyagot kiszűrve 17,32 g cimvegyületet nyertünk. 'lH-hMR (ŰDül3) δ (ppm) : 6,87 (IH, d) , 7, 77 n.H, d) ,
10,46 (2H, széles s) ; MS (ARC1-) : mért (M-l) 183; CgBtKyOSs
Összegképletre számított === 184.
A következő intermediereket a B10, intermedier előállítási eljárásával analóg módon állítottuk elő.
Szám Név
SÍI. monoétil-szukcinát 5-(karboxí-metii;-2-tiourscil
B12. etíl-£-etoxi-aoetát 5-etoxi~2-tiouraci'l
B13. etíi-2-{metíl-tio}-aoetát 5- (metíl-tio) -2-tion.raci.l
B2Q. .intermedier
2-( (4-gluor-benzil)-tiol -S-metil-pirimidln-4-on
9,45 g (1 ekvivalens) 82. intermedier, 7,96 ml (1 ekvivalens) 64-f iuor-tenzil)· -kiorid, 18,4 g (2 ekvivalens} kálium-karbonát és 150 ml dimetil-formamid keverékét argonatmoszféra alatt 15 órán keresztül 90 ’C-on kevertettük. Ezt követően a N, té-dimetil-formamidot vákuumban eitávolitottuk, a maradékhoz vizet adtunk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháltak, A szerves 'fázist szárítottuk, ezt követően bepároltuk, majd a maradékot petroléterrsi dígeráltuk. Fehér, szilárd anyag formájában 8,76 g eímvegyületöt nyertünk. ^H-NMR (CDCl-^5 ö (ppm): 2,02 (2H, s), 4,38 (2H, a), 6,97 (23, m) , 7,35 (2H, m) , 7,74 (1H,
s); MS ÍAPCI-H ; mért ÍM+l) - 251; C22H11FN2OS összegképletre számított - £55.
A következő intermediereket a 320. intermedier előállítási eljárásával· analóg módon áiiitottuk elő,
Ϊ Szám. Prekuriör rtév
1 £21. Bi. int. 2- [ (4-f luor-benzil )~t..io] ~pirimidin~4~on
£22. B3. int. 2-[(4-fluor-benzil)-tio]~S~etil-pírimídin- -4~on
1 £23. B4. int. 2- [. (4-f.luor-henzil)-tio] -S-propii-p i r írni dl n - 4 - on
£24. £6. int. 2-[(4-fiuor-benzil)-tio]-5-(etoxi- -karbonii)-pirimidin-4-on
£25, BIO. int. 2-((4-fluor-bensil)-tio]-5-(2-hidroxi- j -etil)-pirimidin-4-on
£26. 35. int. 2-[(4-fluor-benzil)-tiot-5,6-dímetil·- j ••pirimidln-4-on
£27. 87. int. 2-í(4-fInor-benzii)-tio)-5,β-trimetilén- -pirimdin-4-on
£28. 88. int. 2-((4-fiuor-benzlÍ)-tio]-5,O-tetrametilén- -pirImidin-4-on
£29. B9. int. 2-:( (4-fluor-henzil) -tioj-S-metoxi-pirimidin-4-on
£30. B12. int. 2- [ (4-flnor-benzil) -tio] -5-etoxi-piriraidin- -4 -on
£31. B13. int. 2-{{i-fluor-benzil) -tio] -ö-metií-pirimidin- -4 -on
|£132. 8114. int. 2-[(i-fluor-benzil)-tio]-IB-tieno[3,2-d]- i pirimidin- 4 ---on j
A következő intermediereket 820. intermedier előállítási eljárásával analóg módon, a megfelelő benzii-klorid-szármszék alkalmazásával állítottuk elő.
[ Se ám Prekurzor f........................................................... | Név | }!
j B133 $ λΛλ ΛβΧ w ír 5 3-7 . int., 5 2- [ (2,3-di£l'uor-benzil) -tio j -5, 6-
2,3-difluor- -benzil-klorld ~ t r imet 11 én -ρ 1 ri midin ~ 4 - on
|δ134. 57. int., 2- [ (3, 4-dif luo.r-be.nzil) -tio] -5, 6-
? J 3,4-difluor- -benzil-klorid -1rímetilén~pirím id i n—4-on
|si35. 1 57. int., 2,3,4-trifluor- -ben zi.1 - klór id 2- [ (2,3,4-trifluor-benz.il) -tiot-5,6-trlmetilén-pirimidin-4-on
.37 . int., 2- [ .(2-f luor-benzí 1) -tio] -5, 6-trímetilén-
|B136. 2 - f 1 uo r ~be η z 11 - - pl r imi d ín- 4 - ο n
-klor.id
B3 7......int e rme d i e r
2- ( (4-~üluor-benzíl} -tio)-5- (hidro-xi-metll) -pirimídin-4-pn g (1 ekvivalens) B24. intermedier 700 ml. vízmentes tetrahidrof uránnal készített, jégtörődben hűtött oldatához argonatmoszféra alatt keverés közben cseppenként hozzáadtunk 143 ml (2,2 ekvivalens) 1,0 M tetrahidrofuránon boráu-tetrahidrofurán- komplexet. A reakció-keveréket 3ö percen keresztül 0 °C-on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre melegítettük, majd egy éjszakán keresztül folytattuk a keverést. Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz 500 ml 50 tÖmeg%~os vizes ecetsavoldatot adtunk, majd keverés után szárazra pároltuk a keveréket. A maradékot 5 percen át 500 ml forró vízzel diferáitu.k, majd a szíiára anyag kiszűrtük. A szilárd anyagok és a szőrietek metilén“dikloriddai extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, majd szilikagélen kromatografáiva tisztítottak, amelynek során eiuensként 2:93 8:32 térfogatarányú metanol/metiléA-diklorid oidószergradíenst alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 6,14 g fehér, szilárd anyagot nyertünk. 1H-NMR (DMSO-dg) ö {ppm} : 4,25 (2H, s) , 4,39 (2H, s) , 7,14 (2ü, t),
7,45 (2H, mj , 7,32 (IH, széles s) ; MS (APCX4-) : mért (M+l) 267; CizHiiFNyOoS: összegképletre számított ~ 2 66.
338. intermedier
2-t(4-Fluor-benz i1}~t i o]-5-((izopropoxi-karbonii)-metil)-p i r im i d 1 n - 4 - ο n
2,60 g (1 ekvivalens) 311, intermedier, 1,74 ml (1 ekvivalens) (4-fiuor-benzíl)-bromid és 50 ml ízopropil-alkohol keveréket keverés közben 3 órán keresztül visszafoiyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban rerórényrtettük. A maradékként kapott szuszpenziót dietil-éterrel meghigitottnk, a szilárd anyag kiszűrtük, dietil-éterrei mostuk, majd szárítottuk, amelynek eredményeként 2,87 g cimvegyületet nyertünk. (OMSO-d-) δ (ppm): 1,17 (6H, d), 3,31 (2R, s), 4,40 (2H, s), 4,39 (IH, m),
7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m j, 7,84 (IH, s) ; MS (APCX+): mért 2Ό (M+l) ::: 325; C1.5H17FN2Ö3S Összegképletre számított - 324.
0_.__ Intermed tér
I — [ (terc-Butoxl-ka rbonll) -meti 11 -2- ( (4 -fluor-ben zilj-tio 1 -5~me t i 1 - ρ 1 r lm 1 d i n - 4 - ο n
6,30 g ί 1 ekvivalens) 320, intermedier, 6,1 g {1 ekvivalene) tero-butii-i-jód-acetát, 5,27 mi (1,2 ekvivalens) b,b-diizopr opil~et.il-amin és 100 ml metilén-dikloríd keverékét argonatmoszféra alatt 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, ezt követően az oldatot telített, vizes ammőnium-kiorid-oidattai és telített, vizes nátrium-hidrogéh-karbónát-oldattai mostak, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatograféltük, amelynek során eíuensként 0,5 térfogati ammőnium-hidroxidot tartalmazó etii-acetátot alkalmaztunk, majd az igy izolált nyers terméket etil-aeetátből kristályosítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában 3,36 g címvegyületet nyertünk. XH-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,41 (98, s) , 2,01 <3H, d) , 4,36 (2H,
s), 4,51 (2H, s), 6,98 (3H, m) , 7,36 (2.H, m) ; M.S (APCl-t): mért (Mái) - 365; CigHtiFdsOőS összegképletre számított - 364.
A következő intermediereket a S40. intermedier előállítási eljárásával analóg módon állítottuk elő.
Szása Prekurxor &év
Bél. 321. int. 1-[( terc-bntoxi-karbonil)-metii]J~2~((1- - £ 1 u 0 r ~ be n z 11} ~ 110} - p i r 1 mi d i n ~ 1 - 0 n
B42. 322. int. 1-[( tsre-butoxi-karbonil)-metii1-2-((4- -fluor-benzii)-tioi™S~etíi~pirimidín~4~on
| B43. 323. int. 1-[í faro-butoxi-karbonii)-metiij-2-((1- -fluor-benzii.} -t iot-S-propii-pirimídin-i-on
| B44. 324. ínt. 1—[(terc-butoxí-karbonil)-metii]-2-((4- -fluor-benzii)-tío] -5-(etoxi-karboni1)-
-pir imldin-4-on
j B45. 333. int. 1~ Γ (terc-butoxi-karbonii)-metilj -2- [ (4 - -fiuor-benzíi)-tio]-5-((etoxi-karbonil}-metil] ~pírimidin-i-on
1 B46. B37. int. 1— [ (terc-bütoxi-karbonii}-metil)~2~f(4~ -fluor-benzii.)-tioj-5-(hídroxi-metil)- - p i r l m 1 d 1 n -·· 4 - ο n
| B47. 325. int- 1- ( (terc-butoxi-karbonii · -metil] -2- [ (4- ~fiuor-benzil)-tio]-5-(2-hÍdroxi-etii)- -pírimídin-4-on
B48. 326. int. l-f {tere-bufoxi-karboní1}-metil)-2-[(4-fluor-benzí1)-tio]-5,S-dímetil-prrimidin- -4-on.
B49. 327. int. 1- [ í tsrc-butoxi-karboní 1} -metil.] -2-'[ (4- -fluor-benzil)-tio]-S,β-trimetilén-pir ind. din - 4-on
B5Ö. 32S. int. 1~ f(terc-butoxi-karbonii)-metil]~2~( (4- -fiuor-benzil)-tio]-5,6-tstrametilén- -p.irimi.din- 4 -on
B51. 32 9. int. 1-((terc-butoxi-karbonii)-metil]-2-[(4- ~fluor-benzii)-tio]-5-metoxi-pirímidín-1-οπ
I B52. 332. int. 1-[(terc-butoxi-karboníl}-metil]-2-f(4- | -fluor-benzíl)-tio]-S-otoxi-pírimídin-i-on |
1 B53. 331. int. 1—[(terc-butoxi-karbonii)-metil]-2-f(4- 1 -fluor-benzíl)-tio]-5-ímetil-tio)- | -pirimidín-4-οη i
B154. 3133. int, 1-Πterc-butoxi-karbonii)-metil]-2-((2,3- j -difluor-benzíl)-tio]-5,6-tetramebilén- i -pírimidin-i-on i
B1S5. 3134. int. 1-((terc-butoxi-karbonil)-metil]-2-((3,4- j -difluor-benzii)-tio]-5,6-tetrametilén-
....................... “pirimidín-4-on
Bise. B135. int. 1-í(terc-butoxi-karbonil)-metiij-2~ Γ(2,3,4- -trifluor-benzil)-tio]-S,6-tetrametíién- -pírirc.idín-4-on
8X57. 3136. int. 1- í ( terc-butoxi-karbonil) -metii ] -2- [ (2-fluor-benzil)-tio]-5,6-tetrametilén- -plr ircidin ~4-on.
8158. 2132. int. l-[ {t-erc-butoxi-karbon.il) -metii] -2-f (4- -fluor-benzil)-tio]~4-oxo~4A-tieno[3,2-d]pirimidin-l-on.
8159, 81121 int. stiI-2-]2-{(4-fluor-benzil)-tio]~4~oxo~45- -1-kinazolínil}-acetát
Β56'. intermedier
1- [ (tero-Bntoxí-karboniÍ)pmetll) -2-f. (4-fluor-benzί 1) -1ίoj -5y
-klőr-plrlraidin4-on
7,45 g (1 ekvivalens) 841. intermedier, 2,84 g (1 ekvivalens) b~klór~szukeinimid és 150 mi szén-tetraklorid keverékét argonatmoszféra alatt keverés közben 2 órán keresztül visszafolyatd hűtő alatt forraltuk, majd az oldatot bepároltuk. A maradékot sziiikagéien kromatografáltűk, amelynek során elnensként etil-acetátot alkalmaztunk, majd. az igy izolált nyers terméket dietii-éterrel digeráituk, Fehér, szilárd anyag formájában 4,45 g címvegyületet nyertünk. (CDCÍ3) δ (ppm) : 1,45 (9B, s) ,
4,40 (2H, s), 4,50 (2H, s) , 6,90 {2H, m) , 7,35 <2H, m) , 7,40 (IH, si; MS (AFC1-): mert (Mél) - 385/387; CivBigGlFNgOaS öszszegképletre számított ~ 384/386.
55/. intermedier
1-,(,(terc-Sutoxl-karbonlD-metllj -2- [ (4-fIuor-benzlI) -tio·] -5-fcröm~pirlm.ldln-4-on
A cím vegyületet a 356. intermedier előállítási eljárásával, analóg módon ál.lítottuk ele, azzal az eltéréssel, hogy H-klór-szukcínimid helyett ebben az esetben N-brom-szukcinimidet alkalmaztunk. -te-dbt (COC13) δ (ppm): 1,45 (93, s) , 4,40 (2H, s) , 4,19 (2H., ε), 6,99 (2H, m) , 7,35 (23, m} , 7,53 (IH, s); 36 (APÓI e) : mért (331) ~ 129/131; CisHigBrFNyOsS összegképletre számított 128/430.
Btjh intermedier
1- [ ('te.rc-Butoxl-kartoon i I) -metil} -2- í (4-fluor-beηzi 1) ~tio ] - 5 p (metί1-szulfinil)-plrímidin-4-on 1,50 g 353. intermedier 20 ml metilén-dikloríddal készített és jégfürdőben hűtött szuszpenzíöjához hozzáadtunk 0,93 g
3-klór-perbenzoesavat. A képződött oldatot szobahőmérsékletre melegítettük, 30 percen keresztül kevertettük, majd telített, vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldattai mostuk. A nyers terméket szílikagéien krometograráltuk, amelynek során eluensként 3:97 —> 8:92 térfogatarányű metanol/etii-acetát oldöszergradienst alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában 1,1.5- g cimvegyületet nyertünk. H-3MR (CDCI3). δ- (ppm): 1,46 (9H, s), 2,94 (33, s), 4,51 (4H, m) , 7,01 (23, m) , 7,37 (2Ή, m) , 7,60 (IH,
s) ; MS (APCI+) : mért (Mél) ~ 413; €1 3H2 iFFzözsa összegképletre számitett - 412.
860. intermedier
1- (harboxi-mef.il) -2-f (4~flaor-benzil)-fioj -a-metii-pi rImid1n-4 ~ on.
ml trifluor-ecetsav és 20 ml metilén-diklorid oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 3,38 g B40-. intermediert, majd a reakclókeveréket agy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük. Ezt követően az oldószert lapátoltuk, a maradékot pedig díetil-éterrel digeráltuk, Fehér, szilárd anyag formájában és 3,04 g cimvegyüietet nyertünk, Mi-ÜMR (DMS-0—d^i δ (ppm): 1,81 C3H, d), 4,42 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7,14 (2R, m),
7,47 (2H., m) , 7,63 (IH, m); MS (APC1 + ) : mért (Mai) - 3Ü9; C14H13FN-2O3S Összegképletre számított - 308.
A. kővetkező intermediereket a 860. intermedier előállítási eljárásával analóg módon állítottuk elő.
Szám Prekurzor Szerkezet Név
B6X. 841. int. x^L 1-íkarboxí-metí1}-2-((4- -fiuor-benzil)-tio]- -pl rim.1 din-4-on
B62, .84 2. Int. 1-(karboxi-metii)-2-[(4- -fiuor-benzil)-tied-5- -etii-pír.Imidin-4-on
BS3. B43. int. 1 1 ~ (ka r b ο x i -me 11 i) ~ £ - í · 4 - | -fluor“benzil)-tio]-5- | -propil-pirimidin-4-on j
BS4. i 344. int. i i J7 1-(karboxi-metil)-2-[(4- i -flaor-benxil)-tioJ-5- | - (e t o-x í - ka r b on i 1) - 1 -pir.iíuid.Ín-4-on. I
BS5. 345. int. 1~(karboxi-metil)-2-í(4- | - £luo r - beη x i 1 k~ t i o ] - 5 - | -!(izopropíxi-karbon11)- ) -metil]-pirimidin-i-on ]
δ'ββ A 346, int. 1-(karboxi-metil)-2-[(4- | -f.laor-foenzil} -tio] -5- I -(hidroxi-metil)- | -p.irioid.in~ 4-on I
BS7. 347, int. 1-(ksrboxl-met11)~2~{(4- I -fluor-benzíi)-tio]-5-(2- i -hidroxi-etil)-plrimidin- I -4-on |
BS8 . 348. int. 1-(karboxi-metil)-2-((4- j -fin o r-ben x i1)-1 i o]-5,6- ] -dimetíl-pírimídin-i-on i
BS9. 349. int. 1-(karboxi-met11)-2-[(4- I -fluor-benzíi)-tio]-5,6- | ·· trimetiién-pirimídin-4- I -on Ι
B70, 350. int. ,jxXí 1-(karboxi-met11)-2-[(4- 1 -fluorbenzil) -tio]—5, 6- | -tétremetirén-pirímidín- ] -4-on Ι
uu
Β71. Β56. int. I- (karboxí-matil) -2- í (4- -fluor-benzil;-tioj~5~ -kiór-pirimidin-4-on
Β72. Β57. int. X-(karboxi-metil)-2 - [ (4- -£luor-benzil)-tiol-5- -bróm-p í r imi d i n-4-on
Β73, Bal. int. p-Ό^ %oö« X-{karboxi-metil)~2~í(4~ -f.luor-benzil; -tiol-5- -metoxi-pirimidin-4-on
Β74. Β52. int. ^CQOjrtí 1 - {ka x.boa i -met í 1)-2-( (4 - ~fluor-benzil)-tío}-5~ ~ s t ο x í - p i r 1 m i di n - 4 - on |
B7S. B53. int. & <3úfco> «A. Z*®* 1 I χτ*Ύ x-- \qqk 1- (karboxi-íset 11) -2-[(4- | -fluor-benzil)-tio]-5- | - (mefcll-tío)-pirimídin-4- | -on i
B7S, B58. int. «-Ό t„„ 1—(karboxi-metil)-2-[(4- j -fluor-benzil)-tio)-5- ( -(metil-szulfiní1)- | -p.irímidín-4-on |
Β177. 5154. int. SkOí F 1—(karboxi-metil)-2- E - ( (2,3-öifluor-benzil)- -tio]-5,6-trímetiién- -pirimidin-1-on ϊ
|SX78, BI55. int. 1-(karboxi-metii)-2- - [ (3,4-difluor-benzil)- -tied-ő,6-trimetilén- - p 1 r i mi d i n - 4 - on
1 ΒΧ79. 8156, int. jOC^V í’-'S^Sf SxOí 1- (karboxi-Ttetii) -2- -[(2,3,4-difluor-benzil)- -tioj-5,6-trimetiién- -pirimidin-4-on
B188. B157. int. 1—(karboxí-met11)-2-((2~ ] -fluor-benzil) -tío'J -5, 6- j -1 r í me t i 1 é η - p i. r ;i mí d i n - 4 - j -on j
S181. B158. int. 2- {2-r(4-fluor-benzil)- j -tio]-4-oxo“4H-tlene- j [3,2~d]pirimidin-i~il}~ J -ecetsav ]
B182. B159. int. 2-(2-((4-fluor-benzil)- ] -tio]-4-OXO-4.H-1- | -k ina z ο 1 iη í i]-ecet s av j
B8S......intermedier
- { í í ü'®® ú ii-N- [4- {.4~ ki ór-fenil) -benzíl) -amino)-karbonil)-metil]-2-i (4-fluor-benzli)-tio]-5-(2-azido-etiÍ)-pirimidln-4-οη
1,88 g (1 ekvivalens) 39. példa szerinti termék, 0,113 g (1,2 ekvivalens; metánszuifonsavanhidrid, 0,665 ml trietil-amin és 20 mi metilén-diklorid keverékét 4 érén keresztül 0 cC-on keverhettük. Ezt követően az oldatot vízzel mostuk, szárítottuk és bepároituk. A maradékként kapott 2,4 g halványsárga habot feloldottuk 20 ml A, A-dimetíi-formamidban, az oldathoz hozzáadtunk 0,266 g (1,2 ekvivalens) nátrium-azidof, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt egy éjszakán keresztül szótanéa maradékot mérsékleten keverhettük< Az oldószert lepároltuk, pedig megosztottuk viz és metilén-diklorid között. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk, majd a maradékot sziükagélen kromatögrafáltuk, amelynek során eluensként etil-aoetátot alkalmaztunk, Fehér, szilárd anyag formájában kaptuk a eímvegyuletet. (CDCI3) δ (ppm): 2,66 (2Η, m), 2,88 (3H, s), 3,60 (2H, m), 4,46-4,64 (6H, mj , 6,8-4-7,50 (12H, m), -8,02 <1H, s) ? MS (APCla); mért (Mü) - 577/579; CsyKzöClFtisOyS összegképletre számított - 576/578.
A következő intermediert a ö8ö. intermedier előállítási eljárásával analóg módon állítottuk elő,
1 t í 1 ] Szám Prekurzor Név
Söl > 42. példa 1-[{ |A-{2-(dietil-amíno)-etil}-ö-{4-(4- -(trifiuor-metí1)-fenil]-benzil}-amino)- -karboníl}-metil]-2-[(4-fluor-benzil)-tio]-5-(2-azido-et ii)-pirimídin-4-on
1~ [< (Dietil-amino) -etil4-[4- {fcrifflwar-metil) -fenil]-benzil)-amino]-karbonil>-metil]-2-((4-fluog-b®ngil>-fcio]-5-
9
0,403 g (1 ekvivalens) Ά30. intermedier, 0,371 g (1 ekvivalens; B62. intermedier, 0,426 g (1,2 ekvivalens) [O~ (7-aza-i-benzotrlazolii) -1,I,3, 3-tetrametii-urániumj - {hexafiuoro-fősziét) (HATd), 0,432 ml (2,4 ekvivalens) A, b-diizopropí 1-etil-amin és 15 ml metilén-dikioríd keverékét egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, ezt követően a reakcíőkeveréket telített, vizes ammőnium-klorid-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattai mostuk, majd a szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A maradékot sziíikagélen kromatograíáiva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-dikioríd oidőszerelegyet alkalmaztunk. A termekét tartalmazó frakciókat bepárolva 0,627 g fehér habot kaptunk. Az igy nyert szabad bázisból 0,612 g-ot feloldottunk 10 mi metanolban, ezt kővetően az oldathoz hozzáadtunk 0,14 g borkősavat, a reakeiökeveréket 5 percen keresztül· keverhettük, majd betároltuk. A maradékot díetil-éterrel digeráltuk, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formáiéban 0,622 g bi~ tartarátsót nyertünk. H-HMR (DbSO-dg) δ (ppm.) (körülbelül 1:1 arányú rotamerkevsrék) : 0,26 ί3ü, m) , 1,07 (6Ή, m), 2,27 (2H,
m) , 2,59 (2H, m), 2,84 (2H, m) , 337/3,50 (4H, m) , 4,26 (2H, s;,
4,39/4,43 (2h, 2 * s) , 4,64/4,72 (2R, 2 * s; , 4,94/5,09 (2H, 2 χ s), 7,11/7,14 (2H, 2 χ m; , 7,36-7,49 (SH, m) , 7,63/7,72 (2H, χ d) , 7,84 (4H, m); MS (APCI*): mért (M+l) - 655; 735x3364)44025 összegképletre számított ~ 654.
''t f.
/ V
2..
1~< [(»(Sietil~ami.no) -etil) [4~ (trifluox-metil) -feni!] metil] -amino )-karbonil] -metil}-2- [ {4-fluox-bengil) •4-on—bitartarát *tio] -S-etil-piris
0,93 (6.H, m) ,
3,39/3,43 (43,
A címvegyületet A31. intermedierből és B62. intermedierből sz 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elé. XH-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm) (körülbelül 2:1 arányú rőt«merkeverék) :
L, ö8 (3B, m) , 2,27 (2H, m) ,. 2,66 (4ü, m) ,
m) , 4,21 (2H, s), 4,39/4,42 (£H, 2 * s),
4,66/4,77 <2H, 2 χ s) , 4,S?/5,lö (£H, 2 * s) , 7,09/7,12 í2H, 2 χ t) , ?, 42/7, 49 (23, 2 x t) , 7,79/7,86 (1H, 2 χ dd) , 7,87 Í2H,
d) , 7,97/8,06 (ÍR, 2 χ dd) , 8,28 (2H, d) , 8,62/8,71 (28, 2 χ
s) ; M.S (APCit) : mért (M-I) - 656; C34H37F4N5O2S összegképletre •y «7 í. rri -i’ q f- (r Mt: θ (a) . példa
1-( ( [N-<2- (Difetil-amino) -etil }->-( 4- [4- (trifluor-metil) -feni!] -ben z il}-amino]-karbonil} -metil]-2-[(4-fluor-benzil)-tio]-5,€cm
57,1 g (0,26 mól)· B69. intermediert. 2,9 liter metilén-dikloridban szuszpendáitunk, majd hozzáadtunk 35,2 (0,26 mól) 1-hi-droxi-benzctriarol-hidrátot és 99,7 g (0,52 mól) l-[3~(öimsti 1-amíno) -propil)-3-etil-karbo-diimid-hidrokloridot, A szuszpenziót 45 percen keresztül kevertettük, ekkorra egy tiszta oldatot nyertünk, amihez 5 perc alatt hozzáadtuk 91,2 g (0,25 mól) A30. intermedier 100 mi metilén-dikloriddal készített oldatát, A reakciókeveréket 4 órán át kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 1 liter 1:1 térfogatarányű telített, vizes ammónium-kiorid-oldat/viz elegyet, majd a keveréket 10 percen keresztül kevertettük. A szerves fázist elkülönítettük, majd 1 liter 1:1 térfogatarányú telített, vizes ammóníum-klorid-oidat/viz eleggyel extraháltuk (extraktum pH 6). A szerves fázist elkülönítettük, majd 1 liter I térfogat%~os vizes ecetsávoldattai extraháltak (extraktum pH 5). A metilén-díkloridos fázist elkülönítettük, majd előbb 1 liter 1:3:0,2 térfogatarányű (telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat}/víz/(telített, vizes nátriurs-kioríd-oldat} eleggyel (pH 10,5), ezt kővetően pedig 1 liter 1:1 térfogatarányű (telített, vizes nátriam-kioríd-oldat}/víz eleggyel extraháltuk. A barna oldatot 35 g aktív szén. jelenlétében vizment.es nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd az oldószert vákuumban eitávolitottuk. A maradékként fcapoott sötétbarna habot feloldottuk lö:ö ml izopropíi-acetátban, majd az oldószert vákuumban eltávolitottuk. A sötétbarna f gumi szerű, maradékot feloldottuk 500 ml forrásban lévő izopropil-aoetátban, az oldatot szobahőmérsékletre hűtőttük, beoltottuk, majd egy éjszakán keresztül kevertettük. A képződött halvány krémszínű szilárd anyagot kiszűrtük, 100 mi izopropil-acetáttal mostuk, ezt követően zsugorított üvegszürön egy órán át. szívatva szárítottuk, majd 900 ml 1 zopropil-aoetátböl átkristáiyositettak. A keveréket egy éjszakán, keresztül kevertettük, ezt kővetően a képződött szilárd anyagot kiszűrtük, 80 mi izopropil~ace tát tai mostuk, majd vákuumban, szárítottuk. Ennek eredményeként 63,5 1-os kitermeléssel 110 g cimvegyületet nyer-
tünk. 'Ή- NMR (CDCI3) δ (ppm) (körülbelül 1,9 : 1 arányú rotamer
keverék) : 0,9 9 (68, ti. 2,10 (2H, m) , 2,50: (48, gi, 2, 53/2,6
(2H, 2 x ti, 2,70/2,32 (28, 2 x ti, 2,86 · PH, t), 3, 28/3,5
(2H, 2 x t), 4,45/4,52 (28, 2 X s), 4, 68/4,70 (28, 2 x s b, 4,9
(2H, s), 6,95 (28, mi, 7,31 (2 H, di, 7,31/ 2,3? (28, 1 ϊ x m)
7,48/7,52 (2H, dj , 7,65 (28, ; r), 7,72 (28, m.) ; MS (ABCli (Meü)
667; op.: 125 *C (DSC szerint aszimme-tri k.us endoterma)
(b). példa
1- [ {(^- (2- (Dietll-ax&ino) -etil}-ff-<4- [4- (tvifluor-metil) -fenil] •benzii} -amino] -karbonil}-metil] -2- [ (4-fluor-benzii) -tioj -$,6-trimetilén-pir imidin-4-on—bitartanát
A cimvegyületet A.33. intermedierből és B6S. intermedierből az 1példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. H-N.ME (DMSO-dg) δ (ppm) (körülbelül 1:1 arányú rotamerkeverék):
0,92/0,99 ;6Η, 2 χ t) , 1,95 (2Η, mi, 2,54 (6Η, m) , 2,08/2,71 (<νη , m ; , 3, .A? <2h, m ! ? <s , 2 l
1,37/1,44 ( 2 H, 2 x (2H, χ m.) , 7,36-7,50 (4K, τ
MS: (APül-)-) : mért (M+l) rr;. í. f. O11 — 6 66,
08/7,14 AH, 2 χ s) , 4,89/5,13 (2H, 2 χ s), .·,
7,64/7,70 (ztí, 2 χ d) , 7,83 (4H, m) ; 667; CsgHjgF.idiO/.S összegképletre szó3 (c). példa
1~ [{ [Ν'-(2- (Sietil-amíno) -etil>-^-{4- [4- (trifluor-metil}-fenil]
-ben szil} -ssrnoj -karboaii} -metil] -2- [ (4-fluor-benail) -tio] -5,1
-4 ~ön-~hidroklorid : fi n ,.·.>· • f V V-’ A (0,0045 mól) 3(a). példa szerinti szabad bázist keverés közben 30; ml izopropil-alkoholban szuszpendáltnnk, majd a szuszpenzíot 45 cC-ra melegítve egy tiszta oldatot nyertünk. Az oldatot környezeti hőmérsékletre hütöttük, majd hozzáadtunk 0,40 ml (0,045 mól· tömény sósavat. A képződött szuszpenzíot környezeti hőmérsékleten 35 prscen keresztül kevertettük, majd 35 percen át 0 öC-on hütőttük. A szuszpenziöt szűrtük, a kiszűrt anyagot 10 ml ízopropí1-aikohollal, majd 30 ml heptánnal mostak, végül pedig vákuumban szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában és 3,00 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) ísve.
tűk a. címvegyületet, ÍCDGi5} § (ppm.) :
1,38 (6H, t), 2,03
3,15 (4H, m) , 3,35 (2H,
4,81 (2H, s), 4,99 (2ü, s) , t 1 í?u un '? ^2 f ti vu ki*·44/ ‘ f •χ-’Ά
4,42 AH
6,87 Í2R, t}, 7,26 AH, t) , 7,33 (2H, -u; , (2 Ή, d) , /,71 (2 H, ci), 11, 91 {1H, s 5 .
'’f Λ
Z
1~{ [(A-[2-(Dietii-amino)-etil]-^-<2-[4-(trifluer-metii)-fenil]-5-piri4ii} -«metilJ -agnino} -karbonil I -metil}-2- [ <4-ffláór-b®naiX) -tio] -S, 6-trimefilén-pirimidin-4-on—bitartaráf
5. példa l-{ [ {>- [2- (Diefcil-amino)-etil] -J?- j{2-£4- (trifluor-metil)-metil}-2-[ fluor—benzil) —tio) -5 , S—tnimetiléa—pirimibin—4—οη—faitartaxát
l-{ [2- (4-klór-fenii) -benzxlj -amino} -karbonil] -metil)-2- ((4-fl-gor-benzll) ~fcio] ~5~ <2~affiiao~etil) +plgjjaldía~4~ea~&ídreklorid
tűk, majd az oldószert vákuumban eltávolitottuk. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 tértogatarányű [metanolos ammöniaoidat) /metilén-diklorld oldószerelegyet alkalmaztunk. A szabad bázist feloldottuk 5 ml metiIén-díkloridban, majd az igy nyert oldathoz ekvimoiáris mennyiségben díetil-éteres hidrogén-kloríd-oldatot adtunk. Az oldószert vákuumban eltávolitottuk, a maradékot pedig dietil-éterrei digeráltuk. Ennek eredményeként 0,132 g cimvegyüietet nyertünk. H-MMR (DMSO-dg) δ (ppm) (ko-
rüibelül 2:1 arányú rotamerkeverek) : 2,53 (2H, m) , 2,87/2,93
(3 H, 2 * s) , 2,99 (2R, m) , 4,40/4,45 (2H, 2 χ sj, 4,57/4,66
2 H ,2*3) , 4,57/5,00 (2H, 2 * s) , 7,16 (zH, m) , 7,33/7,38
(2-, 2 * ó), 7,4-7,7 (9K, m), 8,0 (2H, - széles m/ ;; MS (APCI+)
mért (M+l) ~ 551/553; CgqHggClFhrObS ős szegképletre számított ~
550/552.
1~{[{IP-Mefcil-H- [2-(4-klór-fenil)-benailj-amino}-karbonxl]-metil}-2- [ (4-fluor-foenzíl) -tio]-5- [2- (acetxl-aáaxno) -etil] •on
0,173 g (1 ekvivalens) 6. példa szerinti termék, 0,03-3 ml (1,1 ekvivalens) ecstsavanhídrid és 0,066 ml (1,2 ekvivalens) N, 17-diizopropii-etil-amin 10 ml metilén-díklór óddal készitett oldatát egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettüfc. Ezt követően ez oldatot telített, vizes amónium-klo-rid-oldat~ tál és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát•oldattal mostuk, majd a szerves réteget szárítottuk és bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel digeráituk, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag tormájában 0,156 g oimvegyületet nyertünk. ~H---NMR (CDC13) ö (ppm) (körülbelül 2:1 arányú rotamerkeverék): 1,96
Í3H, s) , 2,64 (2H, m), 2,96/3,10 (3H, 2.x s) , 3,49 (2H, m) ,
4,46-4,64 (6H, m), 6,77 (ÍH, széles t), 6,97-7,16 (3H, m) ,
7,26-7,49 (1ÜH, m) ; b3 (APCI-v) : mért dd-hd - 593/595;
E31H3QCIFN4O3S összegképletre számított - 592/594,
1-f ~«fcil] -N- (2- (á-klór-fenil) -benzil] amino)-karboníl]-metrl)-2-[(4-fluor-benzíl)-~fcío]~5~[(dimetil-asaino) -mobil] -pirimidis-4-οη
0,40 g (1 ekvivalens) 37. példa szerinti termék és 0,124 ml (1,4 ekvivalens) trietii-amin 5 ml metilén-dikloríddal készített és 0 *C~ra hűtött oldatához hozzáadtunk 0,134 g (1,2 ekvivalens) metánszulfonsavanhidrrdet. A reakoiőkeveréket 4 órán keresztül 0 ’C-on keverhettük, ezt követően vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Halványsárga, szilárd anyag formájában nyertük a mezilátót, amit feloldottunk 10 ml 2 M tetrahid7 3 rofurános dimetil-amin-oldatban, majd a reakciókeverék-st 16 órán keresztül kevertettük. Est követően az oldószert és a dimetil-amin feleslegét vákuumban eltávolitottuk, majd a nyers cimvegyületet szilikagélen kromatografálvs tisztítottuk, amelynek során eluensként előbb 5:95 —> 20:85 térfogatarányú métanoi/etíi-acetát oldószergradienst, majd 1:99 -> 10:90 térfogatarányú (metanolon ammóniaoldat)Zmetilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. di-NMR (CDC13) δ (pprn}: 0,93 (6Ή, ti,
2,28/2,30 {mindegyik 3H, s), 2,46-2,65 (SH, mi, 3,26/3,56 (2h, χ t), 3,33/3, 36 (2H, 2 * s) , 4,46/4,53/5,54/4,90 HR, 4 * s),
4,67 (2H, s), 6,98 (2H, mj , 7,21-7,50 (I IH, m) ; MS (ARCi-H :
mert (Mel) = 650/652; C35.H4íCIFNsOrS összegképletre számított «
649/651.
A következő példákat lényegében áz 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően hatottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy egyes esetekben a tO-íy-aza-l-benzotriazolil}-1,1,3,3-tetrametii-uróníum] - (hezaf luoro-foszfát) (HATU) és a A, /7-di izopropil-etil-amin helyett 2 ekvivalens 1-[3-(dámetlí-amzno)-propilj-3-etii-karbodiimid—hidrekloridöt (EDC) és 1 ekvivalens 1-hidroxi-benzotríazelt alkalmaztunk.
iPélda Prekuxaorok Szerkezet Név |
1 20. A3. int. 860. int. 1-{t(A-[2-(dieti1- ] -amino·) -etil] - A- f 4 - (4 - i -klór-feníl)-benzllj- ] -amino}-karbonii1 - i -metil)-2-((4-fluor- i -benzil;-tio]-5-metii- i
9
-pirimiáin-4-on— —hidroklorid
21. Α26. int. B60. int. 1~{ ( -íteffieiil~A~[ {2~ Í4~ -{triflnor-metilj-fenil] -5--piridil)- ~metii]-amino}- -karbonil] -metil}-2- [ (4-; ~fInor-benril}-tio]-5- ~me t i 1 -p í r Imi d i n - 4 - on-- -bitartarát
1 22. A30. int. 360. int. ...... l~jtiKp-{2~!áietil- - ami no·} -etil}-M- {4-[4- -(triflaor-metíl)- -fenil]-benzíl}-amino]-karbonil}-metil]-2- [ (4-( -fInor-benzil)-tio]-5-meti1-pirimidín~4-on..... —bitartarát
23. A31, int. 360. int. .tn-- l-{ HM-[2-(dietíl- -amino}-et i1]- M-)12-)4- - )trifiuor-metii}- -feni 1]-5-piridil}- -Tset í i ] -amino } - -karbonil]-metil}-2-) (4- -.fInor-benríl) -tioJ-5-metil-pirímidin-4-on- —bitartarát
24. A32. int. 360, int. ..... I-Π)N~}2-{dietíl- -amíno)-etil]-M-{[2-)4- -klór-fenil)-5-pirimidínii]-metil}- -amino]-karbon!1}- -metil] ~2~ ((4-fluor-be n z. i 1) - tio] - 5 -me til- ~pirímídin-4--on..... —bitartarát
25. Α33. int, Β60. int. ci°' i~( [ (^-[2-(diétái- -amin©} -etil] ~b~ ({2- (4-(trifluor-metil)-fenti] -5~pirimi.d.ini 1} -metil}-amin©}- -karbonil]-metil>-2- {(4- -fiuor-henzil)-tio}-5- -metil ~pirimi.din~4-on-~ —bitartarát
28. Ά35. int. B6O. int. d> U) -1-H ί Λ7- {2 - (ellet il- -amino · - éti 1} -ΑΓ-- (1- [ 4- -(4-klór-fenii)-fenii]- -etil}-amino]-karbonil}- -metíl]-2~f(4-fluor- -bentii)-tio]-5-metíI—ρ i r in i ö .·. r · - 4 - o n- —bitartarát
27. A34. int. Bőön int. tv 1-t{(N- (2-píperídino-etil)-b-(4-(4- -(trifluor-metil}- -feni 1)-benzii}-amino]- -karbont 1) -metil.} -2- í (4- -fluor-benzil}-tio]-5- -me t í1-p i r imidi n-4-οn— —bi tar: tar át }
28. A25. int. B62. int. V 1-H Lb-metiI-b-{4-N- ] -(trifluor-metil.)·- i -fenti]-benzii}-amino]- | -karbonii} -metil] -2- f (4-] ~finor-benzit)-tio]-5- | -etil-pirimidin-4-on i
29. A.3, int. B62. int. 1—{ H.V-[2-(dietll- -arnino} -etil] -A’- [4- (4- -klór-feníl)-benzii]- -amino}-karbonéi]- -metil}-2-í(4-fluor-
Abenzii)-tio]-S~etil~ -pir im.idi.n~ 4 -on— j —bitartarát |
30. A2 6. int. .86 2. int. XTVrvcr l-í [ {A~metf i-A- [(2-(4- - (trifluor-rset.il) - -fenil]-S-piridill·- -meti.11 -amint) - -karbonil]-met11)-2-f £4- -fiuor-öenzil;-tio]-5- - e t i 1 ~ρ í r imi d l n - 4 - οn
j 31. A32. int. 362. int. ít'' huoA^'-XCsX' 1—[{[A-(2-(díetil- -amino) -.etil] - A- ( [2- (4- -ki ó r-feniI)-5 - -pirimidiní1]-metil)- -amíno]-karbonil}- -metil]-2-[{4-fluor- -foenzil)-tio]-5-etil- —ρ í r imi t in - 4 -on— —bi térté.r:át
| 32. Λ3.3. int. 362. int. fY35* 1-(({A-[2-(díetil- - amino) -etil]-A- [ (2- (4- -(trifluor-metil)- -fenil;-5-pirimidinii)-me t i 1 ] ~emi.no) - -karbonil]-metíi}-2-[(4- -fluor-benzil)-tio]-5- -et i1-ρí r ind di n-4 -on- —bi tartsrát
33. A3. int. B63. int. 2VY Y .sí^·'®’ ΑγΑ l-{í (R~(2-(dietil- - amino) -etil] -A- (4- (4- -klor-feni 1) -benzi.1 ] - -amino)-karbonil]- -metil) -2- [ {.4-íluor-benzil)-tio]-S-propil-pír imidin-4-on— —bitertarát
34. Α30. int. Β63. int. §·^·'>5-ΑϊΤ 1- π PK2- ídietíl- 1 -araino)-etil}--1(-{4~ [4- i -(trifluor-metil)- ] -fenil]-henzii}-.amino]~ 1 -karbonil)-metii] -2- ( Í4-| -f luor-foen2.il} -tio]. -5-propil-piríraidín-4-on— i -bitartarát |
35, A30. int. íXj5oo® 864, int. h'b^s'A< lyö 1-[{íb~{2~(dietil- j -amino} -etil. }·-&- { 4- [4- -(trífluor-metíl}- -fenil] -benz 1.1}-amino] - -karbonil}-metiij-2-[ (4- -f luor-benzil.) -t io] -5— - (etoxi-karbonil)- -pírimídin-4-on— —bitartarát
36. A30. int, S65. int. 1-[([b-{2-(dietil- -amino)-etil)~b~ {4 -(4- - (trífluor-raetíl)- -fenil];~benz.ii] -amino] - -karbonil}-metíl)-2- [. (4- -fluor-benzil)-tio]-5-[(izopropoxi-karbonil)-met i1]-p i r ím i di n-4 -on— —bitartarát
37. :| A3. int, B66. int. bÁ- l-{íi b- (2-(dietil- -amino) -etil] ~i?~ <4- (4- - klór-fenil)-benzíi]- -amino)-karbonil]-metii}-2-{(4-fluor- | -benzíl)-tio]-5- -(hidroxi-metil)- -pirimiáin-4-on— -bítartarát
38. Α3Ό. int. Bö6, int. 1~[ííd~{2~(dietii- -amino) -etil}-AT-{4- [4- -(trifluor-metil)- -fenil}-bénái1}-amino}- -karbon i1}-metil]-2-[(4- -fluor-benti!)-tio}-S- -(hidroxi-metil}- -pi r 1midin- 4-on- —bitartarát
38. Az, int. B67. int. >-in l-{ Hümetil-b-[4- (4- -klór- feni 1 ) -bent:1 1 ] - -amino}-karboníl]- -metil)-2-((4-fluor- -ben túl)-tio]-5-(2- -hidroxi-etil)- -p i r imidi n - 4 - o n-- —bitartaráf
40. A3. int. B67. int. ü, l-{ [ {77-i 2-(dietii- | -amino) -etil] -77-(4- (4- i -kl0-r-f.-en.il) -benzil] -amino}-karbonil}- | -metál(-2-[(4-flaor- j -ben z i1}-1 i o]-5-(2-hidroxi-etil)- | -pirimidin-á-on— j -bitar tarát i
41. A31. int. B67. int. •ü- l-{ [ [2- (dietii- | -amino) -etil] -17- [ {2:-(4- j -(trifiuor-metil}~ -fenil]-o-piridíi)- -metil]-amino}- -karbonilj-metil}-2-((4- ~fluor-benzil)-tio]- 5- -(2-hidroxi-etil}- -pi r1midi n-4-on— —bitartarát
42. A3Ö. int. ; 367. int. ; ..... 1-H (A-{2- (dietil- | -amino)-etil}-A- ( 4 - [ 4 - i -(triflaor-metii}- ( -fenil]-benzil}-amino]- i -karbonil? -metil ] -2- ( (4-Ϊ -riuor-benzll)-tio]-5- i ~(2-hidroxi-etil}- | -pirímidin~4-on— i -bitartarát |
43. A30. int. S68. int. .ni,.- 1-Π(A-{2-(disti1- | -amino)-et i1}-A-(4-{4 - - {tr.ifluor-met.il · - -fenil]-benzil>-amino]- -karbonéi )-metil]-2-[(4- -fiuor-benzil)-tio]-5,6- -dímetii-pirimidin-4-on~ —bitartarát
44. A3. int. 369. int. ,7,- 1~{[{A-Í2-(diétái- -amino)-etil]-A-[4-(4- -kiör-fenil)-benzil]- -ami η o}-karbon i1]- -metil} -2--( {4-fluor- -benzil)-tio]~5,6- -trimetílén-pirimidin-4- -o-n—bitartarát.
45. A3. int. B7ö. int. ..,7,.- l-{ L(A-(2-(dietil- -amino) -etil] -Λ?- [4- (4- -klór-fenil)-benzil]- -amino}-karbonil]- -metil}-2-((4-fluor- -benzil)-tio]-5,6-Létrámétiién-pirimidin- - 4 - on—b i ta r t a rá t
(folytatás)
iPélda Prekurssorok Szerkezet Név 1
! 46. A30. int. '370. int. AY-' 1-·({ (M~{2-(dietii- | -amino)-etil}-A- (4-[4- | - (trífluor-metil)- | -feni 1}-bentil] -amino]- | -karbonil}-ntet 11 j -2- f (4-| -fluor-benzil) -tio'} -5, 6-tét ra®81 i1én-pi rímidίn- -4-on-bitart arát i
47. A31. int. 370. int. AY l-{ (2- (dietii- 1 -amino)-etil]-A-{{2--[4- | - (trifluor-metil·}- -fenil]-S-pirídil}-met i1]-ami noj- - ka rboni I ] -met i 1} - 2 - [ (4 -fluor-benzil.) -tio]-S, 6~i -tetrametílén-pirímidínA -4-on—bítartarát |
49. Aiü. int, 371. int. ..... 1-[ { [ A- ]2-(dietii- | -amino)-etil}~A-{4-fi- ) - (tr.ifluor~met.il) ~ ] -fen i1]-benn i1}-amino]- ( -karbonil}-metil]-2-[(ih -fluor-benzil)-tio]-5- ; - k i.ór~pirim.í din-4 ~on-~ | --bit art arát f
1 so. A3, int, 3?1. int. AA l-(Ϊ(A-(2-(dietii- | -amino)-etil]-A-(4-(4- ] -klór-fenil)-benzll]- -amíno}~karfooníi]- ~metii}-2-((4-flnor- -benzll) -tio] -5—k.lór- -pirimidin-i-on— --bítartarát
(folytatás?
í Példa Prekorzorok Szerkezet Név |
[ 51. A3-1. int - : S /1. m . 1~( [ i ,ő-í 2-(diet il- -ami.no)-etil] -Λ/-Τ {2— Γ4- -(trifiuor-metíl)-f enil]-5~piridil} - -me t i1}-amiηo}- -karbonil] -metil)-2- [ (4~fiuor~benz.il -tio] -5- ] -ki őr-pír imidin-4-on— | —bitartsrát i
52. Ά30. int. 372. inti l-[((M-{2-(díetii- -amino) -etí 1} -]/- (4- [ 4- -(trifluor-metil)- -feni!]-benzil}-amino]-karbonil}-meti1]-2- ((4- -fluor-benzil)-tio]-5- - b r orn- p i r í m i d ί n - 4 - on— —bitartarát
1 53. A3. int. 372. int. l- { HF [2- ídíetii- -amino)-etil]-AF [4-(4- - klór-fen il.)-benzil]- -amino}-ka rbonil]- -metil)-2-[(4-fluox- -benz.il) -tio] --5-bróm-pirimidin-4-on- —b i t a r t a r á t
54. A30. int. B73. int. i-l{lő-(2-(dietil- -amino)-etí1)-b~[4-(4 ~ -(trifluor-metii)- -feníl]-benzil}-amino]- -karbonil}-metál]-2-[(4- -fluor-benzíl)-tio]-5- -meto x i-plr imidin-4-on- —bitartarát
(folytatás)
Példa Preknrzorok Szerkezet Kév
55. 231. int. B7 3. int.. χτΛφ,ϋχ· 1- | HFÍ2- (diétái- -amlno) -etil] -b- [ {2- f.4- -(trifluor-metil}- -fenil]-5-píridii)- -metii]-amino}- -karbonil]-metii}-2~ [(4- -fluor-benzii}-tio]-S- -me tοχí-plr imi dln -4-on— -bitartarát
SS, A30. int. B'74. int. ü 1-[{[b-{2~(diétái- -aminoí-etil}-b- {4-(4- -(trifluor-metil)- -fenil]-benői!}-amino)- -karbonil}-metii]-2-[(4- ~fluor-benril}-tío]-5- -etoxi-pirímidín-4-on..... -bitartanát
57. Ά31. int.. B7 4. int. 12 1-í ({b-~ [ 2- (diétái- -amino)-étii]-b- {]2 -(4 - -(trifluor-metíl)- } -fenil]-S-píridí11-met í1]-amino}- | -karbonil] -metii }~2~ ( (4-i -fluor-benői 1}.....tio]-5~ | -et oxi—pirImid!n-4-on— | —bitartarát (
:ft ft (folytatás)
Példa Prekurzorok Szerkezet Név
58. 331. int. 375. Int. i-í H f7~ [2~ (dietii- - amino) -etil ] -./7-- [ { 2- [4- ->trifiuor-metil)-fenil]-5-pi rldil)- -metil]-amino)- - fca.rboni 1 ] -met il} -2- [ (4 - -fluor-benzil)-tio]-5- - (metii-tio)-pirimidin- -4-on—bitar tarat
1 53. A30. int. 375. itt. .,t.· 1- ({ [Áí-{2- (dietil- -amino) -etil}-57- {4- H~ -(trifluor-metíi)- -fenil ] -benzi 1}---amino j - -karbonil) -m.et.il') -2- í (4- -fluor-benzil)-tiol-5- -(metii-tio)-pirimidin- -4-on~-bitartarát
60. A30. int. 8.7 6. int. -,7. i-H í <V- {2 ~ (diet il- -amino) -etil) -57- fi - (4- - (tri fluor-met.il) - -fenil]-benzii}-aminoj- -karbonil )--metílj -2- [ (4- ~fiuor-fosnzíi)-tío]-5- -(metil-szurtinti)- -pl r imi d in - 4 -on..... —bitartarát
ο α (folytatás)
Félda Preknrzorok Szerkezet. Név
61. Ά31. int. B'76. int. l~í í{Az- [2-(díetii- -amino) -etil] -A?- (< 2- [4- -(trífiuor-metil}- -fenil]-5—pirídir)~ -metil]-amino)- -karbonil]-metil!-2-[(4- -fluor-benzil)-tio]-5- -(metil-szulfiníl)- - ρ í r imi din - 4 - on-- —bita.rtarát
62 . A3Ö. int. B17 7. int. •O;,, l-(í[Ab}2-(dietí2- ~amino) -etil )-27-( 4-[4- -{trífiuor-metíi)- -feníi]-benzil}-amino]- -karboníl)-metil]-2~ -((2,3-dif1oor-benzíl) - -tio]-5,6-trímetílén- -pirimidin-4-on— .....bitartarát
! 63. A30. int. B17 8 . int. S^L#8^ ^-γ5° 1-í([N-{.2-(diétái- --amino) -et il} - A- (4-)4- -(trifiuor-metíi)- -feníi]-benzil)-amino}- -karboníl)-metil]-2- - { (3, 4-difluor-benzil) - -tio]~5,6-trímetálén- -p ir írni di n-4-on— --'bit art arát
(folytatás.)
Példa Prekurzorok Szerkexefc Mév |
64. A30. int. 3179, int. An- Ι-UIF-{2~(dietii- -aminoj -etil] -1F {4-(4- -(trifluor-metil)- -fenili-benzil}-amino]- -karbonil} ~metil]-2~ •••((2,3, 4-trifluor- -benzil)-tio]-5,6-trimetilén-pirimidin-4- - o n--b i tart a r á t
1 65. A30. int. 3188. int. l-({(tF {2-(díetil- -aminoj -etii}-áFt 4- (4- -(trifInor-metil)- -fenil}-benzil}-aminoj-karbonil}-metil]-2-[(2- -fluor-benzíi)-tio]-5, 6-tri me 111 én - ρ i r im i di n - 4 - - o n-bi tartarát
| 66. A25. int. 369. int. l-({ (F-metil-AF( 4-(4- -(trifluor-metíl)- -fenil]-benzil}-amino]- -karbonil}-metil] -2- ( (4- -fluor-benzii;-tio]-5,6- -trimetilén-pirimidin-4- -on
67. A34. int. S69. int. 1- I { (F- (2-piperidi.no- Fst.il) -2F(4-(4- -(trifinor-metil)- -fenil] -benzil}-amino] - Fka.rboni 1} -met il ] -2- ( (4 - -flaor-benzil)-tio]~5,6- Ft r íme t i1éη-p i ri mi d i n ~ 4 - -on-brtartarát I
(folytatás)
Példa Prekursorok Szerkezet Név
68. A30. Int. S69. int. ni,· l-[(ÍN-(2-(dietil- -amino) -etil} -N~ (3- (4- -(trifluor-metil)- -fenoxí1-benzil}-amino]- -karboníl)-mati 1]-2-{(4- ~fiuor-benzil}-tio)-5,6-t.rimet í Íén-pirimidin-4- -on
68. A37. int. 869. int. ni·. 1- f { (/7-(2-(di.eti.l- -amino) -etil} -N- {4 -[4- -{triflaor-meti1)- -fenoxi1-benzil}-aminoj- -karbonil)-metil]-2-( (4- -fluor-benzii)-tio]-5,6- -trímetilén-pirímidin-4- -on
70. A39. int. ESS. int. ut, - l-{[ÍN-(2-(dietil- -amino) -etil] -N-í3~í4- - [4-(trifluor-metíi)- -fenil]-fenil}-propil]-ami η o} - karbonilj- -metil}-2-|(4-fluor- -benzil)-tio]-5,6- -trimetilén-pirímidin-4- ~on
71. A39. int. 862, int. 1— {[ {N- [2-(díeti1 — -amino) -etil] -/7-:(3-( 4- i -[4 —(trifluor-metil}- ] -fenil]-fenil}-propil]- | -ami.no}-karbonil].- ( -metil]-2-[ (4-fluor-- i -benzil]-tio]-5-etil- ~pirím.idín-4~on
(fölyt at ás)
I Példa Prskurzorok Szerkezet Név ί
1 72. A14Ö. int. 862. int. l-{[{A-Í2-(áietil- | -amino)-etil]-Λ-(2-(4- - [4-(trifluor-metil) - i -fenil] -fenoxi)•etil] - -amino}-karbonilj- -metil}“2—[(4~fluor~ -benzii)-tio]-t-etíi- -pirimidín-4-on
73. A1Q, int. B69. int. 1-[{[A- (l-etíl-4- -pi.pe r; idi .1) - A- { 4 - [ 4 - -(triflüor-metil)- -fenil.] -benzii) -amino) - -karbonil}-met 11)-2-((4- -fluor-benzii}-tio)~5f 6- -trimetilsn-pírimídin-i- -on—bitártarát
74. ΑΊ41. int. Bő9. int. <c 1-[{[AM 2-(etil-amino)-2-meti1-propi1)- A- {4 - -[4-{triflüor-metil}- -fenil) -benzii}-amino) - -karbonil )-metil1-2-((4- ~flaor-benzil) -tio) -.5,6~ -trímetiién-pírimi.din-4- -orr-bit art arat
75. A142. int. 369. int. ,áe :1-í{(A-{2-(terc-butil™ -amino}-2-metil-propil)- —A-{4-(4-(trifiuor- -metil)-fenil]-benzílf-amino]-karboníl)- j -matii]-2-[(4-fluor~ -benzii}-tio]-5, 6- -1 r í me 111. é η - p i r i m i dr n - 4 - -on—bítartarát
(folytatás)
Példa Prekurzorok Szerkezet Név
76. A30, int. 3131. int. •in- A-(2-(dietil-ami.no}- -etil 3 ~A~{4~[4- -(trifluor-metii}~ -feni11-ben zi.l}-2-{2- -({4~f 1 uor-benziJ.}-tíoj- -l-oxo-ÍK-tienoíS, 2-dl pir ind. din-1-11} - -a cet araid—b i tartaná t
77. A30. int. SÍ82. int. n;,, A- (2- (dietii-amino) -etil] -A- { 4- [4-- -(trifluor-metii}- -fent. 1} -benzin ) -2- { 2- - [ ( i-f luor-benzil3 -t.io] - -4-OZO-4H-1- - kinazoiinil}-acetamíd— .....bltartarát
78. A38, int, 369. int. in tero-butil-A-etí1-A-{2- - [Af~[2~{ 2- [ (4--fiuor- -foenzil; -tío)-4~oxo-5, 6-1 -trimetiiérn-l - pr romi tí ini 1) - acet il) 4-[4~ (trif luor- i -met.il)-fenil3-benzii}- i ~ami.no 1 - e t i 1j -ka rbamá t |
79. A60. int. 869. int. -7’- z- H [.V- (l-metíi-4- ] -piperídil} -1/-(4-(4- | -(trifluor-metil}- -fenil]-benzii}-«minői -karboníl}-metil3-2-((4- -fluor-benzil)-tic<3 ~5,6- -1 r rmot i1én-p i rImi d in-4- -on-bitartarát
9á (folytatás)
i Példa Prekurzor ok Szerkezet Név
I 80. AS1. ί n t. 1- [ {. ί 24- < l-izopropil-4-
1 is Bt 3. ΧΠΓ « xr -pipariái1) -24-{4 -[4- -(trifluor-metii)- -feni11-benz í 1}-amint]- -karbonil) -metí1j -2- (<4- ~fluor-benzíi)-tioj-5, 6- ~ t r ime t i 1. én - ρ i r im i d i n - 4 - - o n-b iparbarát
•'γΧΖΧ**
81. Ab 2. int. í l-Π (N-{l~í2-metoxi-
Bt 3. int. AA -etil) -i-píperídil }-24~ -{4-Í4-(trifluor-metii)-
Ü8SO'^S-'^X -fenil] -benzil)-amino} - -karbonil)-metil]-2-[ (4- -fluor-benzíi)-tio)-5; t- f r im e t i 1 é η - ρ i r írni d in~4~ -on—bi tar ta rá t
A következő vegyületet a 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
Példa Prekurzor Szerkezet Név
85. BS1 . db· 1-[{íb~{2~(dietil- - ami.no ) - e t i 1} - 24- { 4 - [ 4 - -(trifluor-metii)- -fenil]-bemzii}-amino]-karbonil}-metil] -2-1(4-j -fiuor-benzil)-tio]-5- ] -(2-amino-etii)- j -pírimídin-4-on— ] bitartarát j
Ο: A
A következő vegyületet a '7. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
(Példa Prekuxzorok Szerkezet Név |
I 90, 85. példa, l-({(71-{2-(dxetíi- |
eoetsav- 0 -amino)-etil )-24-(4-[4- |
anbidr id -(trifluor-metil)- ] -fenti]-benzí1}-aminél - ) -karboníi)-metílj-z- ( (4~] -fluor-benzíl)-tio] -5- j - (2-(acetil-amíno)- ] -etil] -pírimídin-4~on-“ |
—bitartarát ]
1 91. 85. példa, metán- l-Π (d~{2-(dietil- | -amino)-etil )-24-( 4-(4- |
| szulfonsav- anhidrid ~(t r i f1ηo r-metiI)- ] -fenil]-benzíi]-amino]- ] - ka rbon i I} -metil 2-2-((4-]
-fluor-benzíl)-tio]-5- ] -(2-( (vetil-szulfoni1)- ] -amino] -etil} -pirímidín-] -4-on-bitartaráf ]
92. 85. példa, 2-me'toxi- -acetil- I J l ~ í~( { ((4-(2-(dietii- -amíno)-etil}-A-(4-[4- -(trifluor-metil)-
-klorid -fenil]-benti1]-amino]- ~karbonil}-metíli-2- ( (4~: -fluor-benzíl)-tio]-5- -i2-í(2-mefoxi-scetil)- -amino]-etil)-pírimidin-
- 4-on-fcitartarát
A következő vegyületet a 60. intermedier előállítási eljárásának megfelelően állítottuk elő. A sőt az 1. példában ismerteteit etjárás szerint állítottuk elő.
Példa | Prekurzor
Szerkezet.
Név
93.
pe i a;
.1-({(fő {2(etil-amino)~ -etil}-fő{4-[4-(t r i £1uor ~met i1)~ |
-fenil j -benzil} -amino] - I -karbon! 1}-metil 1 -2-f (4-| ~f luor-benzil; -tiol -5, t-1 -t r i rse t i l.én~p irim iái n-4 -f -on—hí tart arát i
BIOLÓGIAI ADATOK
I. As Lp-PLíA^ gátlás szkrinelése
Az enzimaktivitást az (A) képletü mesterséges szabsztrát ciklussebességének a mérésével határoztuk meg {37 °C, 150 mM NaCl tartalmú 50 mM HETES [ A- (2-hidroxi-etii) -piperazin-ő· - (2-etánszulfonsav)'} puffer, pH 7,4}.
A vizsgálatot 9£-vájatú titerlemezeken hajtottuk végre, Baculovirussai ínfektált Sí 9 sejtekből cínk-kel.átképző oszlop, kék-dextrán (blue sepnarose) affinitás kromatogréfía és anioncserélő oszlop alkalmazásával homogenitásig rekomblnáns Lp-PLAo-fc tisztítottunk. Tisztítás és ultrafiltrálás után az enzimet 6 mg/ml koncentrációban 4 cC~on tároltuk. A vegyület vagy a vivoanyag és. a puf fér vizsgálati lemezeit automata robotika alkalmazásával 170 pl-re töltöttük fel. A reakciót 20 pl 10* (A) képletü szubsztrát (végső szubsztrát'koncentráció 20 pM.) és 10 pl hígított enzim (végső koncentráció: 0,2 nM Lp-RIAy) hozzáadásával indítottuk meg.
A reakciót automata keverővei ellátott lemezleoivasóval 37 BC-on 20 percen keresztül 405 nn hullámhossznál követtük nyomoz. A reakciósebességet az absz-orbancíaváltozás sebességének a formájában mértük.
Eredmények
A példákban ismertetett vegyületeket a fentieknek megfelelően teszteltük. A vegyületek XC53 értéke <0,1 n.M és 10 pM közötti értékű volt.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képietü vegyület,
    3Ü\/ iM TtS amelynek képletében s
    R és R' a pirimídingyürü kapcsolódó szénatomjaíval együtt egy kondenzált, öttagú karbociklusos gyűrűt képez;
    R jelentése 1-3 fluóratómmal helyettesített fenilcsoport;
    E~ jelentése metilcsoport vagy -NRSR9 általános képlettü csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy RJ jelentése Hét- fQ~2 szénatomos alkil)-csoport, ahol üet jelentése nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú heterociklusos csoport, amelyben a nitrogénatom.
    adott esetben 1-6 szénatomos alkiicsoporttsl szubsztituált;
    R' és R együtt 4-[4-(trifIuor-metii)-fenil]-fenii-osoportot alkot; ö ¢:
    R. ’ és R” mindegyékének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
    X jelentése kénatom, vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
    «
    Q Μ
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyüiet a következő csoportból kiválasztva:
    1-í{[b-{2-ídietii-amíno)~etii}-b-{4-(i~(tríflaor~metíi}-fenil} -benzil}-amino] - karbonil] -metii] -2™ (.(4-f luor-benzol) -tío] -5, 6“trimetilén-pirimidin-4-on;
    1- ( (< jV~ [2- (dietíi-amino} -etil] ~b~{2~ [4- (trifluor-metil) -fenil ] -S-píridíl]-metiij -and.no} -karbonil]-metíI )-2-( (4-fluor-benzii)-tío]-5,6-trimetiién-pirímiáin-4-on;
    - l-({ (Ν-2-dietil-amino)-etil)-N-{4-[4- (trifluor-metil}fenil]-benzil}-amino]-karbonil}-metii]-2-[(4-fluorbenzli)-tío]-5,6~trimetilén-pirimidín-4~on;
    1 - { ( [b- { 2- (dietil-ami.no) -etil.}- AJ-<4 - ( 4 - ( klór-fenil) -ben.zii] -amino}-karbonil] -metii}-!-( (4-fluor-benzll) -tío}— 5> 6~trímetilőn-pírimíáin-4-on;
    1-Π[b-{2-(áietil-amino)-etil}-AJ-{4-(4-(trifluor-metil)-fenil]-benzil}-amino]-karbonil}-metii]-2-[(2,3-difluor-benzil) -tio] ~5, 6-trímetílén-pirimídin-4-on;
    1—({ [b- {2- (diet.il-amino) -etil}~b~ {4-[4- (trifluor-metil) -fenil]-benzil} -emíno]-karbonil}-metii]-2-((3,4-difluor-benzil)-tío]-5,6-trimetilén-pirímidín-í-on;
    1-(([b-{2-(díetii-amíno)-etil}-b-(4-(4-(trifluor-metil)-feni!}-benzil}-amino]-karbonil}-metii]-2-((2,3,4-trif luor-benzll} -tio] -5, 6-trimet i.ién-pirimidí.n-4-on;
    1 —(([b-{2-(dietíi-amino)-etil)-b~ {4-(4-(trifluor-metil)-fenil]-benzil]-amino]-karbon!1)-metii]-2-((2-fluor-benzil)-tio]-5,6-trimetilén-pírimídin-4-on;
    1- ( ( {.b-metíl-b— (4-(4- (trifluor-metil) - fenil ] -benzil} * ''
    -aminoj-karbonii}-metil]-2-((4-fluor-henzil)-tio]-5,6-t rímet 1 len-pi riraidí n~ 4 -on.;
    1- í{[A-(2-piperidino-etii)-A-{4-[4-(trifluor-metil)-fenil] -benzll}-amino] -karbonii)-metil] -2- ({4-fluo.r-foenz.il) -tio] -5,6-trimetilén-pIrimídin-4-on;
    1-[((A-{2-(dietil-amino)-etil)-A- ( 3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzll}-amino]-karbonii)-metil]-2-((4-fluor-foenzil) -tio.] -5,6~trímetiién-pírimídin-i~on.;
    1- [ ( (A- {2- (dietil-amino) -etil ] - A- {4- [4-'(trifluor-metil) -fenoxi]-benzll)-amino]-karbonii)-metil]-2-((4-f.luor-.benzil) -tio] -5, 6-trímetilén~pirimidin~4-on;'
    I-{HA-(2-(dietil-amino)-etil] - A- [3-í 4-Γ4-(trífluor-metil)-fenil]-fenil)-propil)-amino}-karbonii]-metil}-2-((4-floor-benzíl)-tio]-5,ő-trimetlléb-pirímldin-i-on;
    1-ί{fA-(l-etil-4-piperidiI)-A-{4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-benzll}-aminol-karbonil}-metil]-2-((4-fluor-benzíl) -tio] -5,6-triMetiién~pirimidin~4~on;
    1-L{(A-(2-(metil-propil)-A-;4-j4-(trifluor-metil)-feni!]-benzll)-amino]-karbonii)-metil1-2-((4-fiuor-benzil)-tio]
    -5,β-t rimet1lén-plrind din-4-on;
    d- (2-terc-but.il-amin.o-etíl)-A- [4- (trifluor-metil) -fenil] · benzi1)-tio]-5,6-trimetilén-pirimidon-4-on?
    1—Γ{(A-(1-metii-4-piperidiI)-A-{4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-benzll}-amino]-karbonii}-metil]-2-((4-fluor-benzil)-tio]-5,6-trimetilén-pirimidin~4~on;
    l—[{ (A- (I-iz.opropil-4-p..iper.idil)-A-(4- [4-(trifluor-metil) -fenilJ-benzll)-ami.no]-karbonii}-metil] -2- [ (4-flnor-benzii)-tio]-5,6-trirset llén-pirimidin-4-on;
    1- Η i X - (2-metoxi~et.il) - 4 -piperidi 1} - W- { 4 ~ [4- (tr 1 fluor-metil}-fenii]~benz.il}-amino]-karbonil)-metil]-2-í(4-fiuor-benzil)-tio]-5, ő-trimetilán-pirimídin~4-on;és
    1- í {[#- {2- (etil-ami no) -etil} -17- {4- [4- (trifluor-metil) -feni!]-benzii}-amino]-karbonii)-metil]-2-((4-flvor-benzii;-tio]-5,ő-trimetllén-pírlmidin-4-on; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik,
  3. 3, Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely at i-[{[N-2dietil-amino) -etil} -N-- {4 - [4 - (trifluor-met.il) - feni! ] -benzii ] amino]-ka.rbonll)-metil]-ζ-í(4-fiuor-benzil)-tio]-5,6trlmot ilén-piris-ióin-i-on vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  4. 4, Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képietü vegyületet vagy gyógyászati iag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
  5. 5, Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I; általános képietü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és egy sztatint tartalmasé kombináció.
    S, Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képietü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati felhasználásra.
  6. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol a terápia akut coronariáé esemény primer vagy szekunder prevenciója,
  7. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol. a coronariáé eseményt atheroscierosis okozza.
  8. 9. Egy 1-3, igénypontok bármelyike szerinti (!) általános képietű vegyület vegy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazása akut coronaria® események primer és szekunder megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  9. 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a coronariáé eseményt atherosclerosis okozza.
  10. 11. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (!) általános képietű vegyület vegy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazása az Lp-kLAy enzim aktivitásához kapcsolódó betegállapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  11. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegáiiaper psoriasis, atherosclerosis, diabétesz, hipertenzió, angina pectoris, reperfuziö, ischaemia, renmatoid arthritis, stroke,
    Alzheimer kör, miokaröiális infarktus, reperfűzios sérülés, szepszis, és akut vagy krónikus gyulladás közűi van kiválaszt
  12. 13. A. 11. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a bet egál lapot az atherosclerosis.
  13. 14. A 11. igénypont szerinti vegyület vagy alkalmazás, ahol a betegállapot Alzheimer kór.
  14. 15. A il. szerinti gyógyszerkészítmény, kombináció, vegyület vagy alkalmazás, ahol az (1) általános képietű vegyület az
    1-({[d-2-öietii-amlno)-etil}~K-{4 -Í4-(trifluor-metii}-fenil.)benzil}~aminoj-karbonil)-metil)-2-[(4-fluor-benzil)-tio)-5,6trímetllén-pirImid in-4-on.
HU0204410A 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidine-4-one derivatives HU229479B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003636A GB0003636D0 (en) 2000-02-16 2000-02-16 Novel compounds
GB0101437A GB0101437D0 (en) 2001-01-19 2001-01-19 Novel Compounds
PCT/EP2001/001515 WO2001060805A1 (en) 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204410A2 HUP0204410A2 (en) 2003-05-28
HUP0204410A3 HUP0204410A3 (en) 2003-07-28
HU229479B1 true HU229479B1 (en) 2014-01-28

Family

ID=26243663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204410A HU229479B1 (en) 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidine-4-one derivatives

Country Status (32)

Country Link
US (10) US20020103213A1 (hu)
EP (2) EP1686119B1 (hu)
JP (1) JP4095804B2 (hu)
KR (1) KR100781425B1 (hu)
CN (1) CN1179952C (hu)
AR (1) AR030190A1 (hu)
AT (2) ATE437862T1 (hu)
AU (2) AU2001235466B2 (hu)
BG (1) BG66014B1 (hu)
BR (1) BRPI0108396B1 (hu)
CA (1) CA2400554C (hu)
CO (1) CO5271661A1 (hu)
CY (2) CY1105649T1 (hu)
CZ (1) CZ304450B6 (hu)
DE (2) DE60121550T2 (hu)
DK (2) DK1686119T3 (hu)
ES (2) ES2330552T3 (hu)
GC (1) GC0000221A (hu)
HK (1) HK1053466A1 (hu)
HU (1) HU229479B1 (hu)
IL (2) IL151236A (hu)
MX (1) MXPA02008062A (hu)
MY (1) MY135732A (hu)
NO (1) NO324691B1 (hu)
NZ (1) NZ520752A (hu)
PL (1) PL209824B1 (hu)
PT (2) PT1686119E (hu)
SI (2) SI1263740T1 (hu)
SK (1) SK287296B6 (hu)
TW (1) TW550259B (hu)
UA (1) UA73762C2 (hu)
WO (1) WO2001060805A1 (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ520752A (en) * 2000-02-16 2004-03-26 Smithkline Beecham P Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR100823908B1 (ko) * 2000-10-20 2008-04-21 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 2-, 3-, 4-, 또는 5-치환-ｎ1-(벤젠술포닐)인돌 및 이의치료 용도
GB0119795D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127141D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127143D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
WO2003057671A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle et son utilisation
US6939863B2 (en) 2002-01-04 2005-09-06 Wei-Jan Chen Prevention of atherosclerosis and restenosis
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
JP4366122B2 (ja) * 2003-06-24 2009-11-18 日立オムロンターミナルソリューションズ株式会社 紙葉類搬送装置
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
CN1875002B (zh) 2003-11-05 2011-08-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂的苯基衍生物
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US7741020B2 (en) 2004-04-16 2010-06-22 Glaxo Group Limited Methods for detecting Lp-PLA2 activity and inhibition of Lp-PLA2 activity
EP1745033A4 (en) 2004-05-08 2009-08-26 Neurogen Corp 2-ARYLPYRIMIDINES DISUBSTITUTED IN 4,5
DE102004061005A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
WO2008140449A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of neurodegenerative diseases and disorders
BRPI0810336A2 (pt) * 2007-05-11 2019-03-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania "método para tratar e/ou prevenir úlceras de pele em um indivíduo"
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
UY33388A (es) * 2010-05-17 2011-12-01 Glaxo Group Ltd Nuevos procesos para la preparacion de compuestos de pirimidinona
JP6053675B2 (ja) 2010-06-18 2016-12-27 ホワイトヘッド・インスティチュート・フォア・バイオメディカル・リサーチ 抗ウイルス化合物のためのターゲットとしてのｐｌａ２ｇ１６
ES2559224T3 (es) * 2010-12-06 2016-02-11 Glaxo Group Limited Compuestos de pirimidinona para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por Lp-PLA2
EP2649050A4 (en) * 2010-12-06 2014-04-23 Glaxo Group Ltd LINKS
CN104478812A (zh) * 2010-12-06 2015-04-01 葛兰素集团有限公司 用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物
EP2651403B1 (en) 2010-12-17 2020-12-02 Glaxo Group Limited Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases
CN102643269B (zh) * 2011-02-21 2014-07-23 天津药物研究院 一类含吡唑结构的磷脂酶a2抑制剂及用途
WO2012122707A1 (zh) * 2011-03-16 2012-09-20 中国科学院上海药物研究所 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2012129792A1 (zh) * 2011-03-30 2012-10-04 中国科学院上海药物研究所 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途
WO2013000267A1 (zh) 2011-06-27 2013-01-03 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN103827116B (zh) * 2011-07-27 2016-08-31 葛兰素集团有限公司 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物
JP2014521611A (ja) 2011-07-27 2014-08-28 グラクソ グループ リミテッド Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤としての２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン化合物の使用
JP2014521625A (ja) 2011-07-27 2014-08-28 グラクソ グループ リミテッド 二環式ピリミドン化合物
CA2899143A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic pyrimidone compounds as inhibitors of lp-pla2
EP2948452B1 (en) 2013-01-25 2017-08-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
CA2899124A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2015087239A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of darapladib and its intermediates
WO2015092687A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of darapladib
WO2015114479A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of darapladib oxalate, adipate, succinate, phosphate, sulphate, fumaratetartrate, nitrate and borate
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN105777653A (zh) 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
US10464896B2 (en) * 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
MX2018007155A (es) * 2015-12-16 2018-08-15 Squibb Bristol Myers Co Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor de apelina (apj).
US10878307B2 (en) * 2016-12-23 2020-12-29 Microsoft Technology Licensing, Llc EQ-digital conversation assistant
US11583596B2 (en) 2017-09-26 2023-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Radiolabeled Darapladib and analogs thereof and their use as imaging compounds
CN110746445B (zh) * 2019-10-16 2021-03-16 深圳海关食品检验检疫技术中心 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法
WO2021089032A1 (zh) 2019-11-09 2021-05-14 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP4257133A1 (en) 2022-04-05 2023-10-11 Institut Pasteur Oxo-azaheterocyclic derivatives for use in the treatment of malaria

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08500740A (ja) 1993-06-25 1996-01-30 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー リポタンパク質関連ホスホリパーゼａ▲下２▼、その阻害剤および診断および治療におけるその使用
EP1634953A3 (en) * 1993-10-06 2006-06-28 ICOS Corporation Platelet-activating factor acethylhydrolase
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HUT77089A (hu) 1994-12-22 1998-03-02 Smithkline Beecham Plc. Atherosclerosis kezelésére alkalmas szubsztituált 2-oxo-azetidinek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
EP0840725A1 (en) 1995-07-01 1998-05-13 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
AU7216996A (en) 1995-09-29 1997-04-28 Smithkline Beecham Plc A paf-acetylhydrolase and use in therapy
EP0865429A1 (en) 1995-12-08 1998-09-23 Smithkline Beecham Plc Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis
WO1997021675A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL126696A0 (en) 1996-04-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
EP1028955B1 (en) 1997-11-06 2003-07-16 SmithKline Beecham plc Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
ATE251613T1 (de) * 1998-08-21 2003-10-15 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinonderivate zur behandlung von atheroscleros
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU766003B2 (en) * 1999-05-01 2003-10-09 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ520752A (en) * 2000-02-16 2004-03-26 Smithkline Beecham P Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR030190A1 (es) 2003-08-13
KR100781425B1 (ko) 2007-12-03
US7153861B2 (en) 2006-12-26
TW550259B (en) 2003-09-01
CZ304450B6 (cs) 2014-05-14
SI1686119T1 (sl) 2009-12-31
BG66014B1 (bg) 2010-10-29
US20150045375A1 (en) 2015-02-12
DK1263740T3 (da) 2006-11-13
US7470694B2 (en) 2008-12-30
DK1686119T3 (da) 2009-11-09
IL181957A0 (en) 2009-02-11
PL209824B1 (pl) 2011-10-31
PL357382A1 (en) 2004-07-26
US20070123549A1 (en) 2007-05-31
EP1686119B1 (en) 2009-07-29
NO324691B1 (no) 2007-12-03
NZ520752A (en) 2004-03-26
ATE437862T1 (de) 2009-08-15
US20090118313A1 (en) 2009-05-07
SK11772002A3 (sk) 2003-02-04
ES2267714T3 (es) 2007-03-16
ATE333446T1 (de) 2006-08-15
DE60139429D1 (de) 2009-09-10
BRPI0108396B1 (pt) 2015-05-19
ES2330552T3 (es) 2009-12-11
CA2400554A1 (en) 2001-08-23
SI1263740T1 (sl) 2006-12-31
HUP0204410A2 (en) 2003-05-28
US7652019B2 (en) 2010-01-26
NO20023828L (no) 2002-09-30
US20020103213A1 (en) 2002-08-01
AU3546601A (en) 2001-08-27
CN1179952C (zh) 2004-12-15
EP1263740A1 (en) 2002-12-11
CO5271661A1 (es) 2003-04-30
HUP0204410A3 (en) 2003-07-28
AU2001235466B2 (en) 2004-04-22
DE60121550D1 (de) 2006-08-31
MXPA02008062A (es) 2002-11-29
CY1105649T1 (el) 2010-12-22
GC0000221A (en) 2006-03-29
JP2003523335A (ja) 2003-08-05
US6649619B1 (en) 2003-11-18
CY1109484T1 (el) 2014-08-13
MY135732A (en) 2008-06-30
CZ20022768A3 (cs) 2003-05-14
US20070155762A1 (en) 2007-07-05
UA73762C2 (uk) 2005-09-15
PT1263740E (pt) 2006-11-30
US20100144765A1 (en) 2010-06-10
WO2001060805A1 (en) 2001-08-23
EP1263740B1 (en) 2006-07-19
CN1418199A (zh) 2003-05-14
JP4095804B2 (ja) 2008-06-04
SK287296B6 (sk) 2010-06-07
US7638520B2 (en) 2009-12-29
BR0108396A (pt) 2003-03-11
US9266841B2 (en) 2016-02-23
US20040097525A1 (en) 2004-05-20
BG107034A (bg) 2003-04-30
DE60121550T2 (de) 2007-06-21
US20090170877A1 (en) 2009-07-02
US8871775B2 (en) 2014-10-28
EP1686119A1 (en) 2006-08-02
NO20023828D0 (no) 2002-08-13
KR20030011772A (ko) 2003-02-11
HK1053466A1 (en) 2003-10-24
CA2400554C (en) 2009-04-07
US20120172378A1 (en) 2012-07-05
IL151236A (en) 2009-02-11
PT1686119E (pt) 2009-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229479B1 (en) Pyrimidine-4-one derivatives
KR101850813B1 (ko) 치료용 화합물 및 조성물
ES2233361T3 (es) Compuestos de piridinona.
JP5140058B2 (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤
ES2378059T3 (es) Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis
EP1337517B1 (en) Pyrimidinone derivatives and their use in the treatment of atherosclerosis
US20090299066A1 (en) Triazolone derivatives as mmp inhibitors for the treatment of asthma and copd
CZ268493A3 (en) Sulfonamide compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JP2002504916A (ja) 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体
JP2008505910A (ja) Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有用なピリミジン誘導体
JP5840492B2 (ja) アリール−フェニル−スルホンアミド−フェニレン化合物とその使用
JP2008509182A5 (hu)
JP2005513020A (ja) 新規化合物
RU2283306C2 (ru) Пиперидин- и пиперазинзамещенные n-гидроксиформамиды в качестве ингибиторов металлопротеиназ
WO2003015786A1 (en) 2, 5-substituted 1-(aminocarbonylalkyl) -pyrimidin-4-one derivatives with lp-pla2 inhinitory activity for the treatment of atherosclerosis
KR20060120648A (ko) 기질 금속단백분해효소 억제제
US20080207683A1 (en) Biaryl-substituted tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
RU2235722C2 (ru) 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция
US6333338B1 (en) Bispiperidines as antithrombotic agents
EP3891155B1 (en) 6-hydroxy-8-oxatricyclo[3.2.1.02,4]octane-2-carboxamide derivatives for inducing chondrogenesis for treating joint damage
JP2000143637A (ja) ピリミジン誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM PLC., GB; SMITHKLINE BEECHAM LIMITED, GB

HC9A Change of name, address

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM PLC., GB; GLAXO GROUP LIMITED, GB; SMITHKLINE BEECHAM LIMITED, GB

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees