DE102004061005A1 - 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammatorischen Erkrankungen, wie z. B. Erkrankungen des rheumatioden Formenkreises, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z. B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.
  • Die Synthese von Amid-substituierten 1,2,4-Triazin-5(2H)-onen ist beschrieben in G. Hornyak, et al., Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae, 1969, 61(2), 181–196.
  • WO 03/41712 betrifft unter anderem Triazinone als Lp-PLA2 Inhibitoren zur Behandlung von Arteriosklerose.
  • Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Arteriosklerose ist heute allgemein anerkannt. Die entzündlichen Gefäßveränderungen entstehen durch die Reaktion von einwandernden Monozyten mit pathogenen Lipoproteinen in der Arterienwand. Besonders die Entstehung von Schaumzellen aus den eingewanderten Monozyten durch Aufnahme von oxidierten Lipiden nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaqueentwicklung und -stabilität ein. Um von Monozyten erkannt zu werden, müssen native Lipoproteine zu einer atherogenen Form modifiziert werden. Das Enzym 'Platelet-activating factor acetylhydrolase' (PAF-AH) ist daran massgeblich beteiligt, indem es aus oxidiertem LDL (low-density lipoprotein) die Entzündungsmediatoren Lysophosphatidylcholin sowie oxidierte Fettsäuren bildet.
  • Plasma PAF-AH ist ein von Monozyten und Makrophagen sekretiertes, calcium-unabhängiges Mitglied der Phospholipase A2 Familie. Die Substrate der PAF-AH sind der platelet-activating factor (PAF) und oxidierte Phospholipide im oxidierten LDL (oxLDL). Durch Abspaltung eines Acyl-Restes in sn-2 Position entstehen oxidierte Fettsäuren und Lysophosphatidylcholin (LysoPC). Der proinflammatorische Mediator LysoPC ist für die Akkumulation von Cholesterolestern beladenen Monozyten (Schaumzellen) in den Arterien verantwortlich (Quinn, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 2805–2809). Dies führt zur Ausbildung der sogenannten 'fatty streaks', welcher die erste sichtbare arteriosklerotische Gefässveränderung darstellt. Ein Inhibitor der PAF-AH würde die Bildung dieser Makrophagen-angereicherten Läsionen stoppen und wäre damit nützlich für die Behandlung der Arteriosklerose.
  • Der gesteigerte LysoPC Gehalt von oxLDL scheint auch für die endotheliale Dysfunktion verantwortlich zu sein, die man bei Patienten mit Arteriosklerose beobachtet. PAF-AH Inhibitoren eignen sich deshalb auch zur Behandlung dieses Phänomens. Weiterhin wäre ihr Einsatz sinnvoll, bei allen Erkrankungen, denen eine endotheliale Dysfunktion zugrunde liegt, wie z.B. Diabetes, Bluthochdruck und Angina pectoris.
  • Außerdem könnten PAF-AH Inhibitoren bei jeder Krankheit, die aktivierte Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten aufweist ihre Anwendung finden, da alle diese Zellen das Enzym exprimieren.
    •
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Inhibitoren der PAF-AH zur Behandlung von chronisch-inflammatorischen Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one Inhibitoren der PAF-AH sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    in welcher
    n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
    R1 für (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl,
    R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-carbonyl und (C1-C6)-Alkylcarbonylamino,
    R3 für (C1-C6)-Alkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino und (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino,
    worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl und (C1-C6)-Alkylcarbonylamino,
    oder
    R3 für ein 3- bis 9-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,
    wobei Heterocyclyl substituier sein kann mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls (C1-C6)-Alkoxy substituiertes (C1-C6)-Alkyl,
    R4 für 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridyl)phenyl, 6-(Phenyl)pyridin-3-yl oder 5-(Phenyl)pyridin-2-yl steht,
    wobei 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridyl)phenyl, 6-(Phenyl)pyridin-3-yl und 5-(Phenyl)pyridin-2-yl substituier sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl und (C1-C6)-Alkylsulfonylamino,
    R5 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
    wobei Alkyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Die freie Base der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel durch Zusatz einer wässrigen Base, beispielsweise verdünnte Natronlauge, und anschließende Extraktion mit einem Lösungsmittel nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyl steht Beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, tert.-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butylcarbonylamino, n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
  • Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
  • Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfonyl, n-Hexylaminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. C1-C3- Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylsulfonamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.
  • Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Aryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl und Naphthyl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.
  • Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituier sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
    n für die Zahl 1 steht,
    R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht,
    R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl, Thienyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino,
    R3 für (C1-C4)-Alkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino,
    worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino,
    oder
    R3 für ein 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,
    wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls (C1-C4)-Alkoxy substituiertes (C1-C4)-Alkyl,
    R4 für 4-(Phenyl)phenyl oder 4-(Pyridin-2-yl)phenyl steht,
    wobei 4-(Phenyl)phenyl und 4-(Pyridin-2-yl)phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino,
    R5 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
    n für die Zahl 1 steht,
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    R3 für (C1-C4)-Alkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, (C1-C6)-Alkylamino und Pyrrolidinyl,
    worin Pyrrolidinyl wiederum substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und (C1-C4)-Alkyl,
    oder
    R3 für Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht,
    wobei Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit l bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls Methoxy substituiertes (C1-C4)-Alkyl,
    R4 für 4-(Phenyl)phenyl steht,
    wobei 4-(Phenyl)phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Monofluormethoxy,
    R5 für Wasserstoff steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher n für die Zahl 1 steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Methyl oder Ethyl steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl und (C1-C6)-Alkylcarbonylamino.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Pyridyl oder Thienyl steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Diethylaminoethyl, N-Methylpiperidin-4-yl, N-Ethylpiperidin-4-yl oder 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin-4-yl steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für 4-(Phenyl)phenyl steht, wobei 4-(Phenyl)phenyl in para-Position zum Verknüpfungspunkt der Phenylringe substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff steht.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel
    Figure 00110001
    in welcher
    n, R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00110002
    in welcher
    R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mis chungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00120001
    in welcher
    n, R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    R6 für Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, steht,
    mit Basen (Methyl, Ethyl) oder mit Säuren (tert.-Butyl) umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Im Falle der Umsetzung mit Basen eignen sich als Basen beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol oder Dioxan.
  • Im Falle der Umsetzung mit Säuren eignen sich als Säuren beispielsweise Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
  • Die Verbindungen der Formel (N) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00130001
    in welcher
    n, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00130002
    in welcher
    R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin für Verbindungen, in denen R5 für Wasserstoff steht, und Natriumhydrid für Verbindungen, in denen R5 für einen Alkylrest steht.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00140001
    in welcher
    n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00140002
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und
    R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 200°C bei Normaldruck. Bevorzugt wird die Reaktion so durchgeführt, daß zunächst 5 bis 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird und dann auf die Rückflußtemperatur des Lösemittels erhitzt wird.
  • Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
  • Die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (VII) aus den entsprechenden Amidinen hergestellt werden durch Umsetzung mit einer etherischen Hydrazinlösung oder Hydrazinhydrat in Ethanol. Eine Reinigung der so hergestellten Verbindungen der Formel (VII) ist im Allgemeinen für die weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (V) nicht notwendig.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden.
  • Schema 1:
    Figure 00160001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
  • Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als PAF-AH Inhibitoren erklären.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Herz-Kreislauf Erkrankungen, insbesondere von Arteriosklerose.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Arteriosklerose, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren arteriellen und venösen Gefäßerkrankungen und essentiellem oder schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder Art von Erkrankungen, welche Lipidoxidation, Entzündung und eine gesteigerte Enzymaktivität beinhaltet, eingesetzt werden, wie z.B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Diabetes mellitus, Nierenentzündung, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), entzündliche Erkrankungen des Gehirns wie die Alzheimer Erkrankung, Sepsis und akute sowie chronische Entzündungen, Restenose nach PTCA, Transplantat-Abstoßungen, chronisch-entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes oder dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere mit anti-hyperlipidämischen, anti-arteriosklerotischen, anti-diabetischen, anti-entzündlichen oder anti-hypertensiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Beispiele dafür sind Cholesterol-Synthese-Inhibitoren wie z.B. Statine, Antioxidantien wie z.B. Probucol, PPAR Aktivatoren, Insulin-Sensitizer, Calcium-Kanal-Antagonisten, und Nicht-steroidale Antirheumatika.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
    •
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
  • A) Beispiele
  • Abkürzungen:
    • abs.
      absolut
      Boc
      tert.-Butoxycarbonyl
      CDCl3
      Deuterochloroform
      CO2
      Kohlendioxid
      DC
      Dünnschichtchromatographie
      DIEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMS
      O Dimethylsulfoxid
      d.Th.
      der Theorie
      EDC
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
      eq.
      Äquivalent
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      ges.
      gesättigt
      H
      Stunde
      HOBt
      1-Hydroxy-1H-benzotriazol
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentriert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      min.
      Minuten
      MS
      Massenspektroskopie
      MW
      Molekulargewicht [g/mol]
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      Rf
      Retentionsindex (bei DC)
      RP-HPLC
      Reverse Phase HPLC
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
  • HPLC Methode:
    • Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B, 9.2 min 2% B, 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Ausgangsverbindungen
  • Beispiel 1A
  • 6-Ethyl-3-(trans-2-phenylcyclopropyl)-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00220001
  • Eine Suspension von 2.96 g (55.3 mmol) Ammoniumchlorid in 50 ml Toluol wird bei 0°C langsam mit 28 ml (56 mmol) einer 2M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird 15 min bei Raumtemperatur nachgerührt und dann 2.37 g (12.3 mmol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäureethylester zugegeben und 24 h auf 100°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird nach dem Abkühlen die Reaktionslösung mit 13 g Kieselgel versetzt (leicht exotherm) und nach 15 min Verrühren filtriert. Der Rückstand wird je einmal mit 580 ml Methanol/Dichlormethan (1:1) und einmal mit 165 ml Methanol aufgeschlämmt und filtriert. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand einmal mit 190 ml Dichlormethan/Methanol (10:1) verrührt und abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und man erhält 2.52 g (99% d. Th.) 2-trans-Phenylcyclopropancarboximidamid Hydrochlorid.
  • Eine Lösung von 2.49 g (12.7 mmol) 2-trans-Phenylcyclopropancarboximidamid Hydrochlorid wird in 24 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 15.2 ml (15.2 mmol) einer 1M Lösung von Hydrazin in THF versetzt. Nach 2 h wird das Ethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand in 18 ml DMF aufgenommen und mit 1.39 g (13.2 mmol) 2-Oxobutansäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird zunächst 30 min bei Raumtemperatur und anschließend 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0.568 g (19% d. Th.) des Produktes.
    LC-MS (Methode 1): Rt= 3.77 min
    MS (ESIpos): m/z = 242 (M + H)+
  • Beispiel 2A
  • [6-Ethyl-5-oxo-3-(trans-2-phenylcyclopropyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert-butylester
    Figure 00230001
  • 550 mg (2.3 mmol) 6-Ethyl-3-(trans-2-phenylcyclopropyl)-1,2,4-triazin-5(2H)-on werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.6 ml (3.4 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 578 mg (2.96 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester versetzt und anschließend über Nacht gerührt. Nach dem Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 553 mg (68% d. Th.) des Produktes.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.70 min
    MS (ESIpos): m/z = 356 (M + H)+
  • Beispiel 3A
  • [6-Ethyl-5-oxo-3-(trans-2-phenylcyclopropyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00230002
  • 530 mg (1.5 mmol) [6-Ethyl-5-oxo-3-[trans-2-phenylcyclopropyl]-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert-butylester werden in 12 ml Dichlormethan gelöst und mit 12 ml (154 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach dem Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 385 mg (86% d. Th.) des Produktes.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.74 min
    MS (ESIpos): m/z = 300 (M + H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.5 (s breit, 1H), 7.35–7.15 (m, 5H), 5.2 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 2.6 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.1 (t, 3H).
  • Beispiel 4A
  • 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd
    Figure 00240001
  • 1.0 g (4.44 mmol) 1-Brom-4-(trifluormethyl)benzol, 1.13 g (7.56 mmol) 4-Formylphenylboronsäure und 0.94 g (8.89 mmol) Natriumcarbonat werden in 7.5 ml Wasser und 20.0 ml Dimethoxyethan vorgelegt. Es wird 1 h Argon durch die Mischung geleitet. Dann werden 0.26 g (0.22 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (Pd(PPh3)4) zugesetzt, und es wird für 18 h am Rückfluss nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 25 ml Essigsäureethylester aufgenommen, über Kieselgur filtriert, je einmal mit 20 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 10/1 → 3/1) werden die Produktfraktionen eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.01 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.99 min.
    MS(EI): m/z = 285 (M + N2H7)+.
  • Beispiel 5A
  • N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin
    Figure 00240002
  • Zu einer Lösung aus 500 mg (2.00 mmol) 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd und 280.8 μl (2.00 mmol) 1-Amino-2-diethylaminoethan werden 500 mg Molsieb 4 Å (Pulver, < 5 micron) hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in 5 ml absolutem Ethanol gelöst und bei 0°C mit 90.7 mg (2.40 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 3/1) werden die Produktfraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 585 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.10 min.
    MS (EIpos): m/z = 351 (M + H)+.
  • Beispiel 6A
  • 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbonitril
    Figure 00250001
    • wird analog zur Herstellung von Beispiel 4A erhalten.
  • Beispiel 7A
  • 1-[4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methanamin
    Figure 00250002
  • Eine Lösung von 6.2 g (22.7 mmol) 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbonitril in 70 ml trockenem THF wird bei 0°C langsam mit 32.6 ml (32.6 mmol) einer 1M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach 3 h wird langsam mit 100 ml Wasser versetzt und anschließend vom gebildeten Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mehrfach mit Methyl-tert-butylether gewaschen und die Waschlösungen mit dem Filtrat vereinigt und in einen Scheidetrichter gegeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methyl-tert-butylether nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und anschließend über Kieselgel gereinigt. Man erhält 3.2 g (54% d. Th.) des Produktes.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.18 min.
    MS (ESIpos): m/z = 252 (M + H)+.
  • Beispiel 8A
  • 1-Methyl-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}piperidin-4-amin
    Figure 00260001
  • Eine Lösung von 0.96 g (3.52 mmol) 1-[4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methanamin in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 0.6 ml Essigsäure wird mit 0.45 g (3.87 mmol) 1-Methyl-4-piperidon und 0.28 g (4.22 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktion mit 20 ml 1N Natronlauge versetzt, das Methanol im Vakuum weitgehend entfernt und das zurückbleibende wässrige Reaktionsgemisch mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird im Vakkum eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0.86 g (70% d. Th.) des Produktes.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.10 min.
    MS (ESIpos): m/z = 349 (M + H)+.
  • Das Beispiel der folgenden Tabelle wird analog zu Beispiel 5A und 8A hergestellt.
  • Figure 00260002
  • Beispiel 1
  • N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-5-oxo-3-(trans-2-phenylcyclopropyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid Formiat
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung von 85 mg (0.28 mmol) [6-Ethyl-5-oxo-3-(trans-2-phenylcyclopropyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 6 ml Dichlormethan werden 99 mg (0.28 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin, 4 mg (0.04 mmol) HOBt und 56 mg (0.28 mmol) EDC gegeben. Zur Aufarbeitung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand über präparative HPLC geeinigt, wobei die wässrige Phase 1% Ameisensäure enthält. Man erhält 134 mg (69% d. Th.) des Produktes als Ameisensäuresalz.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.77 min.
    MS (ESIpos): m/z = 632 (M + H)+
    1H-NMR (400 MHz, TFA-d1): δ = 8.3 (s, 1H), 7.9–7.7 (m, 6H), 7.55 (m, 3H), 7.3 (m, 4H), 5.95 (d, 1H), 5.8 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 3.25 (m, 1H), 3.1 (q, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.45 (m, 9H).
  • Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 hergestellt.
  • Figure 00280001
  • Beispiel 5
  • 2-[6-Ethyl-5-oxo-3-(trans-2-phenylcyclopropyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid Formiat
    Figure 00290001
  • Zu einer Lösung von 230 mg (0.32 mmol) 4-({[6-Ethyl-5-oxo-3-(trans-2-phenylcyclopropyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]acetyl}{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}amino)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml Dichlormethan werden 0.25 ml (3.2 mmol) Trifluoressigsäure hinzugefügt. Nach 24 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach Entfernung des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand über präparative HPLC geeinigt, wobei die wässrige Phase 1 % Ameisensäure enthält. Man erhält 181 mg (85% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 4.61 min.
    MS (ESIpos): m/z = 616 (M + H)+
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
  • In vitro Assav der PAF-AH
  • Aufreinigung der PAF-AH aus humanem Plasma
  • PAF-AH Aktivität wird aus der LDL-Fraktion von humanem Plasma isoliert. Dies erfolgt nach einem Protokoll von Stafforini et al. (J. Biol. Chem. 1987, 262: 4223–4230). Nach Isolierung der LDL-Fraktion über einen Kaliumbromid-Dichtegradienten erfolgt Solubilisierung mit 0.1 % Tween-20 (Puffer: 20 mM K2HPO4/KH2PO4, pH 6.8). Danach Fraktionierung über eine DEAE-Sepharose Säule (Puffer: 20 mM K2HPO4/KH2PO4, pH 6.8, 0.1 % Tween-20, Gradient: 0–300 mM KCI). Die Fraktionen mit PAF-AH Aktivität werden gepoolt, dialysiert (50 mM Tris pH 7.5; 0.1 % Tween-20) und anschließend auf einer MonoQ-Säule gereinigt (Puffer: 50 mM Tris pH 7.5; 0.1% Tween-20, Gradient: 0–600 mM KCl).
  • Thio-PAF-Assav
  • 2-Thio-PAF (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA) wird als Substrat für die PAF-AH benutzt. BODIPY FL L-cysteine (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) dient als Indikator für die freie Thiol-Gruppe des entstehenden Produktes. Die Reaktion wird in einem Puffer aus 100 mM Tris-HCl, pH 8.2, 1 mM EGTA, 150 mM NaCI, 50 mM MgCl2 unter Zugabe von 25 μM Substrat, 10 μM Indikator und 0.1 μg/ml PAF-AH bei 37°C inkubiert und die Fluoreszenz (Excitation 485 nm/Emmission 515 nm) im Fluoreszenz Reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Germany) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt:
  • Tabelle A:
    Figure 00300001
  • In vivo Assay der PAF-AH
  • Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von PAF-AH Inhibitoren wird das LDL-Rezeptor-defiziente Watanabe Kaninchen (Buja, L.M., Arteriosclerosis 1983, 3, 87–101) verwendet. Dabei wird entweder in Kurzzeituntersuchungen (1–2 Monate) die anti-atherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfälligem Gewebe indirekt bestimmt, oder in Langzeituntersuchungen (3–6 Monate) die Entstehung von atherosklerotischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
    • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
  • Orale Suspension:
  • Zusammensetzung:
    • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
    • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00330001
    in welcher n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht, R1 für (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl und (C1-C6)-Alkylcarbonylamino, R3 für (C1-C6)-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylamino carbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino und (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl und (C1-C6)-Alkylcarbonylamino, oder R3 für ein 3- bis 9-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls (C1-C6)-Alkoxy substituiertes (C1-C6)-Alkyl, R4 für 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridyl)phenyl, 6-(Phenyl)pyridin-3-yl oder 5-(Phenyl) pyridin-2-yl steht, wobei 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridyl)phenyl, 6-(Phenyl)pyridin-3-yl und 5-(Phenyl)pyridin-2-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl und (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, R5 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n für die Zahl 1 steht, R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht, R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl, Thienyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino, R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino, oder R3 für ein 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls (C1-C4)-Alkoxy substituiertes (C1-C4)-Alkyl, R4 für 4-(Phenyl)phenyl oder 4-(Pyridin-2-yl)phenyl steht, wobei 4-(Phenyl)phenyl und 4-(Pyridin-2-yl)phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino, R5 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass n für die Zahl 1 steht, R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, (C1-C6)-Alkylamino und Pyrrolidinyl, worin Pyrrolidinyl wiederum substituiert sein kann mit l bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und (C1-C4)-Alkyl, oder R3 für Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht, wobei Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls Methoxy substituiertes (C1-C4)-Alkyl, R4 für 4-(Phenyl)phenyl steht, wobei 4-(Phenyl)phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Monofluormethoxy, R5 für Wasserstoff steht.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    Figure 00370001
    in welcher n, R1, R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00370002
    in welcher R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder sonstigen Exzipienten.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels.
  8. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von chronisch inflammatorischen Erkrankungen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  9. Verfahren zur Bekämpfung von Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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