CN1289483C - 甘氨酰胺的杂环衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
下面式(I)的化合物是Lp-PLA2酶抑制剂，并用于治疗，特别是治疗动脉粥样硬化。
Description
本发明涉及一些新的化合物，它们的制备方法，制备这些化合物中使用的中间体，包含它们的药物组合物及其在治疗中的用途，特别在治疗动脉粥样硬化中的用途。
WO 95/00649(SmithKline Beecham plc)公开了磷脂酶A2酶脂蛋白有关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)，其序列，分离与纯化，分离的编码酶的核酸，及通过编码该酶的DNA而转变的重组宿主细胞。提出的该酶抑制剂的治疗用途包括动脉粥样硬化，糖尿病，风湿性关节炎，中风，心肌梗死，再灌注损伤以及急性和慢性炎症。同一小组后来的公开进一步描述了该酶(Tew D等，Arterioscler Thromb Vas Biol 1996：16；591-9)，其中该酶称之为LDL-PLA2。后来的专利申请(WO 95/09921，Icos Corporation)及Nature(Tjoelker等，vol374，6April 1995，549)中的公开描述了PAF-AH酶，其具有基本上与Lp-PLA2相同的序列，并认为其可能具有作为调节病理性炎症的治疗蛋白的潜力。
已经清楚的是，Lp-PLA2在低密度脂蛋白(LDL)转化成它的氧化形式的过程中，起磷脂酰胆碱到溶血磷脂酰胆碱转化的作用。已知该酶水解氧化磷脂酰胆碱的sn-2酯，得到溶血磷脂酰胆碱和氧化改性的脂肪酸。Lp-PLA2作用的两种产物对溶血磷脂酰胆碱均为生理活性的，特别是具有若干种前致动脉粥样化的活性，这归因于它包含单核细胞趋化性和诱导内皮功能失调，二者均促进动脉壁内源于单核细胞的巨噬细胞的累积。因此，预期Lp-PLA2酶的抑制作用将会阻止这些富集伤害性的巨噬细胞的累积(通过抑制溶血磷脂酰胆碱及氧化的游离脂肪酸的形成)，因而可以用于治疗动脉粥样硬化。
还认为氧化改性的LDL的溶血磷脂酰胆碱含量的增加也是对在动脉粥样硬化患者中观察到的内皮功能失调的原因。因此，可以证实Lp-PLA2抑制剂在这种病症的治疗中是有益的。还发现，Lp-PLA2抑制剂可用于其它具有内皮功能失调的其他病状，包括糖尿病，高血压，及局部缺血和再灌注之后的心绞痛。
另外，Lp-PLA2抑制剂也通用于包括活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的任何病症中，因为所有这些类型的细胞均表达Lp-PLA2。这种病症的实例包括牛皮癣。
此外，Lp-PLA2抑制剂还通用于涉及与Lp-PLA2活性有关的脂类氧化而产生两种有害产物溶血磷脂酰胆碱和氧化改性的脂肪酸的病症中。这些病症包括前述的疾病动脉粥样硬化，糖尿病，风湿性关节炎，中风，心肌梗死，局部缺血，再灌注伤害以及急性和慢性炎症。
专利申请WO 96/12963，WO 96/13484，WO 96/19451，WO 97/02242，WO 97/217675，WO 97/217676，WO 96/41098，及WO 97/41099(SmithKlineBeecham plc)中特别地公开了不同系列的4-亚硫酰基/亚磺酰基/磺酰基氮杂环丁酮(azetidinone)化合物，它们是Lp-PLA2酶抑制剂。它们是不可逆的酰化抑制剂(Tew等，Biochemistry，37，10087，1998)。
现以鉴别出另一类化合物，其为Lp-PLA2酶的非酰化抑制剂。因而，WO 99/24420，WO 00/10980，WO 00/66566，WO 00/66567及WO 00/68208(SmithKline Beecham plc)公开了一类嘧啶酮化合物。我们目前发现，嘧啶酮环，任选被吡啶酮环代替，可以稠合到取代的苯并或吡啶并环上，得到具有良好活性的作为Lp-PLA2酶抑制剂的化合物。
因此，本发明提供下面式(I)的化合物：
式中：
R1为芳基，其任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，羟基，卤素，CN，一氟至全氟-C(1-4)烷基，一氟至全氟-C(1-4)烷氧基芳基，及芳基C(1-4)烷基；
R2为氢，C(1-6)烷基，其可以是未取代的或者被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，一或二-(羟基C(1-6)烷基)氨基及N-羟基C(1-6)烷基-N-C(1-6)烷基氨基；或者
R2为Het-C(0-4)烷基，其中Het为5～7员杂环基环，该环包含N及任选的O或S，且其中的N可以被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；
R3为芳基或杂芳基环，其任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，羧基，COOR5，NR5COR6，CONR7R8，SO2NR7R8，NR5SO2R6，NR7R8，一氟至全氟-C(1-4)烷基及一氟至全氟-C(1-4)烷氧基；
R4为芳基或杂芳基环，其任选进一步被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，C(1-6)烷基磺酰基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，NR7R8，一氟至全氟-C(1-4)烷基及一氟至全氟-C(1-4)烷氧基，或者C(5-10)烷基；
W为C(2-4)亚烷基，其任选被1、2或3个选自甲基和乙基的取代基所取代，CH＝CH，(CH2)nS或(CH2)nO，其中n为1、2或3；
X和Y独立为CH或N；
Z为NO2，NR5R9，OR9，SR9，SOR9，SO2R9或R10；
R5和R6独立为氢或C(1-12)烷基，例如C(1-4)烷基(如甲基，乙基或叔丁基)；
R7和R8可以相同或相异，并且分别选自氢，或C(1-12)烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成5～7员环，该环任选进一步包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，且任选被一个或两个选自羟基，氧代基，C(1-4)烷基，C(1-4)烷基羧基，芳基，如苯基，芳烷基，如苯甲基的取代基所取代，例如吗啉或哌嗪；
R9为氢或C(1-6)烷基，其任选被1、2或3个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自羟基，卤素，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，杂芳基及5～7员杂环基环，所述芳基或杂芳基任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7员杂环基环任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；及
R10为C(1-6)烷基，其任选被1、2或3个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自羟基，卤素，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，杂芳基及5～7员杂环基环，所述芳基或杂芳基is任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7员杂环基环任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；或者
R10为5～7员杂环，其任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；
条件是Z不为氨基，且式(I)的化合物不为：
N-(2-二乙氨基乙基)-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)-乙基)-7-三氟甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-1-基)-N-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)乙酰胺；
N-(2-二乙氨基乙基)-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)-乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-1-基)-N-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)乙酰胺；
N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺；
N-(2-二乙氨基乙基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺；或
N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺。
一方面，R1的芳基可以为苯基或萘基。优选R1为苯基，其任选被卤素，C(1-6)烷基，三氟甲基，C(1-6)烷氧基所取代，优选1～3个氟取代，更优选2，3-二氟取代。
另一方面，R2可以为氢，甲基，乙基，异丙基，2-(二乙氨基)乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基-哌啶-4-基或1-乙基-吡咯烷-2-基甲基。优选R2为甲基，乙基，异丙基或1-乙基-哌啶-4-基，特别是甲基或乙基。
又一方面，R3可以为苯基或吡啶基。优选R3为苯基。
再一方面，R4可以为苯基，其任选被卤素或三氟甲基所取代，优选在4-位取代，或者被乙基所取代。优选R4为4-位被三氟甲基取代的苯基。
优选R3和R4一起形成4-(苯基)苯基或2-(苯基)吡啶基取代基，其中远离的苯基环可任选地被卤素或三氟甲基所取代，优选在4-位取代。
优选W为(CH2)nS或CH(2-4)亚烷基如C(2-3)亚烷基，最优选W为(CH2)2或CH2S。
另一方面，X可以为CH。
另一方面，Y可以为CH。
另一方面，Z可以为NO2，OR9或R10。
另一方面，Z可以为：
NO2；
NR5R9，OR9，SR9，SOR9或SO2R9，其中R9的定义同上；或者
R10，其中R10为C(2-6)烷基，或C(1-6)烷基，其任选被1、2或3个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自羟基，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，杂芳基及5～7员杂环基环，所述芳基或杂芳基任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7员杂环基环任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基，或者R10为5～7员杂环，该杂环任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基。
另一方面，Z可以是：
NO2；
SOR9，SO2R9或NR5R9，其中R9为C(1-6)烷基；
OR9，SR9，SOR9，SO2R9或NR5R9，其中R9为氢或一氟至全氟-C(1-6)烷基；
OR9，SR9，SOR9，SO2R9或NR5R9，其中R9为C(1-6)烷基，其任选被1、2或3个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自羟基，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，杂芳基及5～7员杂环基环，所述芳基或杂芳基任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7员杂环基环任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；或者
R10，其中R10为C(1-6)烷基，其任选被1、2或3个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自羟基，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，杂芳基及5～7员杂环基环，所述芳基或杂芳基任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7员杂环基环任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基，或者R10为5～7员杂环，其任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；条件是当X为CH时，Z不为C(1-3)烷氧基C(1-3)烷基。
另一方面，Z可以是羟基，硝基，一或二N-C(1-6)烷基氨基C(1-6)烷基，一或二N-C(1-6)烷基氨基C(1-6)烷氧基，羧基C(1-6)烷氧基或其酯，或芳基C(1-6)烷氧基，芳基C(1-6)烷基，杂芳基C(1-6)烷氧基，杂芳基C(1-6)烷基，任选被C(1-6)烷基取代的5～7员杂环基C(1-6)烷氧基，或任选被C(1-6)烷基取代的5～7员杂环基C(1-6)烷基。
当Z包括芳基，杂芳基或杂环基环时，优选所述环选自苯甲基，吡啶基异唑基，哌啶基，吡咯烷基和吗啉代，特别是哌啶基和吗啉代。
另一方面，Z可以为3-(二甲氨基)丙基，3-(二甲氨基)丙氧基，硝基，2-(二甲氨基)乙氧基，2-(二乙氨基)乙氧基，2-(哌啶-1-基)乙氧基，3-(哌啶-1-基)丙氧基，OCH2CO2tBu，(吡啶-2-基)甲氧基，(5-甲基异唑-3-基)甲氧基，(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基，苯甲氧基，羟基，OCH2CO2H，二甲氨基甲基，二乙氨基甲基，(吡咯烷-1-基)甲基，(哌啶-1-基)甲基，2-二甲氨基乙基，2-二乙氨基乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-二乙氨基丙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，3-(哌啶-1-基)丙基或3-(4-吗啉代)丙基，特别是3-(哌啶-1-基)丙基或3-(4-吗啉代)丙基。
应当理解，本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心，因此可以形成一种或所中立体异构体。
本发明包括式(I)化合物的所有立体异构体，包括几何异构体和光学异构体(例如非对映异构体和对映异构体)，不论是已经拆分的基本上不含另一种立体异构体的单一立体异构体(即纯异构体)，还是它们的外消旋混合物。拆分立体异构体时，使得已经拆分的基本上不含另一种立体异构体的单一立体异构体(即纯异构体)包含小于10％，优选小于1％，特别是小于0.1％的另一种立体异构体。
式(I)的某些化合物可能以几种互变异构形式之一存在。应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有互变异构体，无论是单一的互变异构体还是其混合物。
应当理解，在某些情况下，本发明的化合物可以包含碱性官能团如氨基作为取代基。这种碱性官能团可用于形成酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括Berge，Bighley，及Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些酸加成盐。这种盐可由无机酸和有机酸形成。其代表性实例包括马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，双羟萘酸(pamoic)，琥珀酸，二亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡萄糖酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，羟基乙酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，牛磺胆酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，环己基氨基磺酸，磷酸和硝酸。
应当理解，在某些情况下，本发明的化合物可以包含羧基取代基。这种羧基可以用来成盐，特别是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括Berge，Bighley，及Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些盐。优选的盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐。
本发明中所用术语″烷基″及类似的术语如″烷氧基″包括所有直链或支链的异构体。其代表性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
本发明中所用术语″芳基″是指，除非另外规定，单环或双环的芳环体系，环系中包含多达10个碳原子，例如苯基或萘基。
本发明中所用术语″杂芳基″是指单环或双环的杂芳环体系，包含多达4个，优选1或2个，分别选自氧、氮和硫的杂原子。每个环可以具有4～7，优选5或6个环原子。双环的杂芳环体系可以包含碳环。
本发明中所用术语″杂环基″是指，除非另外规定，单环或稠环的非芳香性环，环中包含多达4个选自氧、氮、硫的杂原子，并任选被多达3个取代基所取代。适宜的杂环包括5～7个，优选5或6个环原子。稠合的杂环体系可以包含碳环并仅需包含一个杂环。
本发明中所用术语″卤素″和″卤代″分别包括氟、氯、溴、碘及氟代、氯代、溴代和碘代。
应当理解，本发明包括上文章中提及的取代基的所有组合。
代表性的式(I)化合物为：
N-甲基-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙-1-基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
N-甲基-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-硝基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(2-二甲氨基乙氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(2-二乙氨基乙氧基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基))-1-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-N-甲基-氨基羰基甲基)-4-氧代-4H-喹啉-7-基氧基)乙酸叔丁酯；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(吡啶-2-基甲氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺盐酸盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(5-甲基异唑-3-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-苯甲氧基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；
2-(7-苯甲氧基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4-喹啉-1-基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-羟基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-羟基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基))-1-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-N-甲基-氨基羰基甲基)-4-氧代-4H-喹啉-7-基氧基)乙酸
2-(7-(二甲氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-异丙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-((吡咯烷-1-基)甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-((哌啶-1-基)甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(2-二甲氨基乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(2-二乙氨基乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(3-二乙氨基丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-异丙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2，3-二氟苄硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；及
2-(7-(3-(4-吗啉代)丙基)-2-(2，3-二氟苄硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺盐酸盐。
优选的化合物为：
2-(7-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；及
2-(7-(3-(4-吗啉代)丙基)-2-(2，3-二氟苄硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺盐酸盐。
优选的盐是酒石酸氢盐和盐酸盐。
由于本发明的化合物，特别是式(I)的化合物是用于药物组合物，所以应当理解，它们各自基本上是以纯净形式提供的，例如至少50％的纯度，更合适的是至少75％的纯度，优选至少95％的纯度(重量/重量百分比)。不纯的式(I)化合物可用于制备用于药物组合物的更纯的形式。尽管对本发明的中间体化合物的纯度的要求并不高，但是容易理解，优选基本纯的式(I)化合物。只要可能，优选得到结晶形式的本发明的化合物。
当本发明的某些化合物允许用有机溶剂结晶或重结晶时，结晶的溶剂可以存在于结晶产物中。在本发明的范围内，包括溶剂化物。同样，本发明的某些化合物可以用含水的溶剂结晶或重结晶。这种情况下，可以形成水合水。在本发明的范围内，除了可以通过冻干等方法形成的包含可变量水的化合物之外，还包括化学计量的水合物。另外，不同的结晶条件可能形成不同的多晶形的结晶产物。在本发明的范围内，包括所有多晶形的式(I)的化合物。
本发明的化合物是酶脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制剂，因此预期用于治疗，特别是用于治疗动脉粥样硬化。因此，本发明的再一方面提供用于治疗式(I)化合物。
式(I)的化合物是通过Lp-PLA2产生溶血磷脂酰胆碱的抑制剂，因此一般可以应用于与内皮功能失调有关的任何病症，例如动脉粥样硬化，糖尿病，高血压，心绞痛，局部缺血和再灌注。另外，式(I)的化合物可以通用于涉及与酶活性有关的脂类氧化的任何病症，例如除了动脉粥样硬化和糖尿病之外的其它病症如风湿性关节炎，中风，大脑的炎性疾病如阿尔茨海默氏病，心肌梗死，局部缺血，再灌注伤害，脓毒病，以及急性和慢性炎症。
进一步的应用还包括涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的任何疾病，因为所有这些细胞均表达Lp-PLA2。这类疾病的实例包括牛皮癣。
因此，本发明的又一方面提供一种治疗疾病的方法，该疾病与Lp-PLA2酶的活性有关，该方法包括以治疗有效量的酶抑制剂对需要治疗的患者进行治疗。该疾病可能与增加的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞牵连有关；可能与溶血磷脂酰胆碱及氧化的游离脂肪酸的形成有关；可能与Lp PLA2活性有关的脂类氧化有关；或者与内皮功能失调有关。
本发明的化合物还可与下列药物组合用于治疗上述疾病：抗高血脂药，抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病药，抗心绞痛药，消炎药，或者抗高血压药或降低Lp(a)的药剂。上述药物的实例包括胆固醇合成抑制剂如他汀类药物，抗氧化剂如普罗布考，胰岛素敏化剂，钙通道拮抗剂，及抗炎药物如NSAID。降低Lp(a)的药剂的实例包括WO 97/02037，WO 98/28310，WO 98/28311及WO 98/28312(Symphar SA and SmithKline Beecham)中所述的氨基膦酸酯。
优选的组合疗法将采用本发明的化合物和他汀类药物。他汀类药物是一类众所周知的降胆固醇药物，包括阿伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀及ZD 4522(也称之为S-4522，罗苏伐他汀，AstraZeneca)。这两种药物可以根据大夫的判断基本上同时或不同时给药。
进一步优选的组合治疗将采用本发明的化合物与抗糖尿病药或胰岛素敏化剂，因为冠心病是导致糖尿病死亡的主要原因。在该类药物中，优选与本发明的化合物一起使用的化合物包括PPARγ活化剂，例如GI262570(GlaxoSmithKline)及格列酮类化合物如罗西格列酮(Avandia，GlaxoSmithKline)，曲格列酮和匹格列酮。
在治疗应用中，本发明的化合物通常以标准的药物组合物给药。因此，本发明进一步提供药物组合物，其包含式(I)的化合物及药学上可接受的载体，以及任选一种或多种其它治疗化合物如他汀类药物或抗糖尿病药。
适宜的药物组合物包括那些适于经口或胃肠外给药或者作为栓剂给药的药物组合物，特别是适于经口给药的药物组合物。
经口给药时为活性的式(I)化合物可以配制成液体，如糖浆、悬浮液或乳液，片剂，胶囊或锭剂。液体制剂一般由化合物或其药学上可接受的盐于适宜液体载体中的悬浮液或溶液构成，所述液体载体的实例包括乙醇，甘油，非水溶剂如聚乙二醇，油类，或者水，其含有悬浮剂，防腐剂，调味剂或着色剂。片剂形式的组合物可以利用制备固体剂型常用的任何适宜的药用载体来制备。这种载体的实例包括硬脂酸镁，淀粉，乳糖，蔗糖和纤维素。胶囊形式的组合物可以利用常规的包囊方法制备。例如，可以利用标准的载体制备含活性成分的颗粒，然后将其装填到硬明胶胶囊中；可供选择的是，可利用任何适宜的药物载体如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散液或悬浮液，然后将所述分散液或悬浮液装填到软明胶胶囊中。典型的胃肠外给药的组合物是由式(I)化合物于无菌的水载体或肠胃外可用油如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液构成的。可供选择的是，该溶液可以冻干，然后刚好在给药前以适宜的溶剂重新配制。典型的栓剂包括以该方式给药时为活性的式(I)化合物，以及粘结剂和/或润滑剂如聚二醇，明胶或可可脂，或者其它低熔点的植物或合成蜡或脂肪。
优选药物组合物为单位剂量的形式，如片剂或胶囊。优选经口给药的每个剂量单位包含1～500mg(对于胃肠外给药，优选包含0.1～25mg)的式(I)化合物。举例来说，成人每日的剂量方案可以是，经口给药1～1000mg，优选1～500mg剂量的式(I)化合物，或者静脉注射、皮下给药或肌肉内给药0.1～100mg，优选0.1～25mg剂量的式(I)化合物，该化合物每日给药1～4次。适宜的是，化合物将给药一段连续治疗时间，例如一周或更长时间。
根据第一方法A，式(I)的化合物可通过下面式(II)的酸化合物：
式中W，X，Y，Z和R1的定义同前，与下面式(III)的胺化合物在形成酰胺的条件下反应来制备：
R4-R3-CH2NHR2 (III)
式中R2，R3和R4的定义同前。
适于形成酰胺的反应条件在本领域中是公知的，并且包括在偶联剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(DEC)或O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)存在下，于非质子传递溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺(DMF)中，用式(III)的胺处理式(II)的酸。
式(II)的化合物可由相应的下面式(IV)的酯来制备：
式中W，X，Y和R1的定义同前，ZA为上文中定义的Z或者可转变成Z的基团，R13为C(1-6)烷基，如乙基或叔丁基，通过用去酯化剂处理，例如对于叔丁基，采用三氟乙酸处理。
应当理解，R13的去除可作为单独的步骤来进行，以便分离式(II)的酸或其盐如钠盐，或者，可以由中间体酯(IV)形成式(II)的酸或其盐作为预备的第一步，然后再与式(III)的胺反应。
因而，根据另一方法B，式(I)的化合物可以这样制备：(a)用去酯化试剂处理式(IV)的化合物，以形成式(II)的化合物或其盐；及(b)在形成酰胺的条件下，用式(III)的胺化合物处理式(II)的化合物或其盐。
当X为N且Y为CH时，下面式(IV)的酯容易通过下面式(V)的脒：
式中R1和W的定义同前，优选以其盐如盐酸盐的形式，与下面式(VI)的化合物：
式中ZA是如前面所定义的Z，或者可以转化成Z的基团，R13的定义同前，例如为乙基，在标准的形成嘧啶酮环的条件下及碱如吡啶的存在下反应来制备，生成中间体酯(IV)，然后可将中间体酯(IV)转化成式(II)的化合物，例如用氢氧化钠水溶液处理。
作为选择，当X为N且Y为CH时，嘧啶酮环可以通过下面式(VII)的化合物：
式中ZA如前面所定义的Z，或者可以转化成Z的基团，且R13的定义同前，例如为乙基，与下面式(VIII)的酰氯化合物：
式中R1和W的定义同前，在标准的形成嘧啶酮环的条件下，于溶剂例如苯中反应来制备，或者通过用吡啶处理、接着用合适碱如NaH于DMF中处理的两步法来制备，其后用酸如对甲苯磺酸于回流的甲苯中处理如此形成的中间体，得到中间体酯(IV)，然后将其转化成式(II)的化合物，例如通过用氢氧化钠水溶液进行处理。
当X和Y为CH时，式(I)化合物的全部合成用下面的反应图解说明：
参照该图解，关键的中间体(IV)可以通过从其中R14为C(1-6)烷基的中间体(IX)中除去3-酯基来合成，例如当R14为tBu时，通过在二苯醚中加热来除去3-酯基(步骤b)。中间体(IX)可以用碱，例如于四氢呋喃中1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或者于DMF中NaH处理由2，6-二氧代-1，3-嗪(X)和酯(XI)形成。
作为选择，当W为S且X和Y为CH时，中间体(IV)的合成于下面的图解中说明：
参照该图解，关键的中间体(IV)可以通过中间体(XIV)的酸催化环化来合成，例如与三氟甲磺酸一起于二氯甲烷中加热。中间体(XIV)是通过用下面式(XV)的化合物在碱如叔丁醇钾存在下，于溶剂如N-甲基吡咯烷酮中烷基化中间体(XIII)而形成的：
L-CH2-COOR13 (XV)
式中L为离去基团，例如氯或溴。中间体(XIII)是在碱如N，N-二异丙基乙胺存在下，于溶剂如N-甲基吡咯烷酮中，通过Meldrum酸与式(XII)化合物的反应而形成的，紧接着用下面式(XVI)的烷基化试剂(例如2，3-二氟苯甲基溴)进行处理：
L-R1 (XVI)。
如果上述反应或者反应物的制备中需要保护基或者能够参与后续反应如偶联反应的基团，则通常出现ZA到Z的转化。ZA到Z的转化可根据Z的性质在式(I)化合物合成的不同阶段进行，包括作为最后一步。
ZA可以是例如保护的羟基基团。适宜的保护基是本领域中公知的那些保护基，其可以在常规条件下除去而不破坏分子的剩余部分。关于可保护基团及***所得保护衍生物的方法的全面讨论，参见Protective Groups inOrganic Chemistry，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，(Wiley-Interscience，NewYork，2nd edition，1991)。特别适宜的羟基保护基包括苯甲基。
因而，根据另一方法C，式(I)的化合物可以如此制备：使式(I)化合物的受保护的衍生物进行反应，以除去所存在的保护基，这构成了本发明的又一方面。
ZA还可以是卤素如氯、溴或碘等基团，并且在可以在合成式(I)化合物的不同阶段(包括作为最终步骤)转化成Z，采用文献中所述官能团转换的通用方法之一，只要所选择的方法与分子中其它官能团相适应。官能团转换在本领域中是众所周知的，例如参见Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，eds.A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn and C.W.Rees(ElsevierScience Ltd.，Oxford，1995)，Comprehernsive Organic Chemistry，eds.D.Bartonand W.D.Ollis(Pergamon Press，Oxford，1979)，及Comprehernsive OrganicTransformations，R.C.Larock(VCH Publishers Inc.，New York，1989)。一些基于ZA为卤素的中间体的转换的代表性实例，见下面的图解(示出部分结构)：
因而，其中ZA为溴或碘的部分结构的中间体(XVII)可与乙烯基锡烷进行钯催化偶联，形成其中n＝0的(XVIII)，或者与烷基锡烷偶联，形成其中n＝1的(XVIII)(步骤h)。(XVIII)之端烯基的氧化性***，例如通过四氧化锇氧化然后用高碘酸钠处理(步骤i)，形成部分结构(XIX)的醛。对于n＝2的情形，(XVII)与烯丙醇的偶联直接生成(XIX)。这种ZA为(CH2)nCHO的化合物本身是具有多种用途的中间体。例如，用于式NHR7R8的胺的还原氨化，还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠，形成(XX)，其中Z为(CH2)n+1NR7R8；或者通过标准方法进行还原，形成醇(XXI)。在又一实例中，长链取代基可以方便地通过钯催化的炔与(XVII)的偶联而形成，其中ZA为溴或碘(步骤1)，然后进行还原(步骤m)。
因而，根据另一方法D，式(I)的化合物可以由ZA为可转换成Z的基团的式(I)化合物通过官能团转换来制备，这构成本发明的又一方面。
还应理解，式(I)的化合物也可以通过常规的相互转换方法由其它的式(I)化合物来制备(方法E)，这又构成本发明的一个方面。
下面的实施例用于解释本发明。
实施例
中间体和实施例化合物的结构与纯度通过1H-NMR(几乎所有情况下)及质谱来确定，即使下面没有清楚地指明。
中间体A1-4-溴-2-硝基苯甲酸
将高锰酸钾(29.6g，187mmol)在8小时内逐份地加到回流着的4-溴-2-硝基苯(10.1g，46.75mmol)于吡啶(80ml)和水(70ml)的溶液中。加热过滤该悬浮液，并将所得黄色溶液蒸发至约体积。加入氢氧化钠(2M，20ml)，并将该溶液用***萃取(以除去任何残留的4-溴-2-硝基苯)。将溶液用盐酸(浓)酸化，收集所得固体并在减压下干燥，得到标题化合物(5.72g，50％)。1H NMR(d6-DMSO)δ7.79(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.23(1H，d)。
中间体A2-4-溴-2-硝基苯甲酸乙酯
将中间体A1(6.9g，28.05mmol)和硫酸(浓，10ml)的乙醇(80ml)溶液加热回流18小时。冷却后，蒸发溶剂。将剩余物溶解于***并用水、饱和的碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到标题化合物(7.09g，92％)。1HNMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，4.39(2H，q)，7.65(1H，d)，7.78(1H，dd)，8.00(1H，d)。
中间体A3-2-氨基-4-苯甲酸乙酯
将中间体A2(7.09g，25.9mmol)和铁(14.5g，259mmol)于10％的乙醇水溶液(250ml)中的混合物加热回流6小时。通过塞力特硅藻土过滤该混合物，并蒸发所得溶液。粗的混合物通过色谱(硅胶填料)纯化，用二氯甲烷洗脱得到标题化合物(4.53g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，4.32(2H，q)，5.77(2H，br s)，6.73(1H，dd)，6.83(1H，d)，7.71(1H，d)。
中间体A4-2-氨基-4-溴苯甲酸盐酸盐
将氢氧化钠(2M，28ml)加到搅拌的中间体A3(4.53g，18.6mmol)于二烷(150ml)和水(22ml)中的溶液中，并将所得溶液在75℃加热4小时。冷却后蒸发溶剂，并将剩余物悬浮于水中。将该混合物酸化(浓HCl)，收集所得固体并干燥，得到标题化合物(4.29g，89％)。1H NMR(d6-DMSO)δ6.64(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.59(1H，d)。
中间体A5-7-溴-1H-苯并[d][1，3]嗪-2，4-二酮
将碳酰氯(20％的甲苯溶液，12.9ml)滴加到搅拌的中间体A4(3.15g，12.5mmol)的二烷(30ml)溶液中，继续搅拌18小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(2.96g，98％)。1H NMR(d6-DMSO)δ7.33(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.83(1H，d)，11.87(1H，s)；13C NMR(d6-DMSO)109.7，117.6，126.4，130.1，130.7，142.4，146.7和159.2。
中间体A6-(7-溴-2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-1-基)乙酸乙酯
在0℃下，将溴乙酸乙酯(4ml，36.1mmol)滴加到搅拌的中间体A5(8.74g，36.1mmol)和二异丙基乙基胺(7.5ml，43.3mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)溶液中。继续在室温下搅拌18小时。将溶液用水(150ml)稀释，收集所得固体并干燥(MgSO4)，得到标题化合物(10g，85％)。1H NMR(d6-DMSO)δ1.23(3H，t)，4.20(2H，q)，4.91(2H，s)，7.41(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.94(1H，d)。
中间体A7-5-(2，3-二氟苯基)-3-氧代戊酸叔丁酯
在氩气氛下，向冰冷和搅拌的氢化钠(1.96g，49.1mmol，60％的油分散液)的干燥四氢呋喃(100ml)溶液中滴加乙酰乙酸叔丁酯(7.4ml，44.6mmol)。过15分钟之后，在保持反应温度低于10℃的情况下，滴加正丁基锂(18.7ml，46.8mmol，2.5M己烷溶液)。20分钟后，滴加2，3-二氟苯甲基溴(11.08g，53.5mmol)，然后将该混合物升温至室温。过15分钟之后，将反应混合物倒入水(150ml)和冰乙酸(10ml)的混合物中，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用饱和的碳酸氢钠及随后的盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至黄色的油状物。通过色谱分离(精细二氧化硅，乙酸乙酯-石油醚)，得到标题化合物，其为黄色的油状物，产量9.05g(71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.84-2.91(2H，m)，2.95-3.00(2H，m)，3.35(2H，s)，6.92-7.04(3H，m)。
中间体A8-(7-溴-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-1-乙氧基羰基-4-氧代-4H喹啉-1-基)-3-羧酸叔丁酯
在0℃下，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(9.1ml，61mmol)滴加到搅拌的中间体A6(10g，30.5mmol)和中间体A7(9.52g，33.5mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。在室温下持续搅拌18小时。将溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。剩余物通过色谱分离(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(9.3g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t)，1.62(9H，s)，2.97(2H，m)，3.07(2H，m)，4.34(2H，q)，4.94(2H，br s)，7.00-7.12(3H，m)，7.42(1H，d)，7.49(1H，dd)，8.29(1H，d)。
中间体A9-(7-溴-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
将中间体A8(9.3g，16.9mmol)在二苯醚(30ml)加热回流15分钟。冷却后加入石油醚，并通过过滤收集所得固体。粗产物通过色谱分离(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(2.8g，37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，2.91(2H，m)，3.05(2H，m)，4.32(2H，q)，4.86(2H，s)，6.25(1H，s)，6.93-7.14(3H，m)，7.42(1H，d)，7.49(1H，dd)，8.29(1H，d)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝450；C21H18 79BrNO3计算值449。
中间体A10-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙-1-炔基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
将中间体A9(0.43g，0.96mmol)，3-二甲氨基丙炔(0.41ml，3.8mmol)，双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.07g)和碘化铜(I)(0.04g)于1，2-二甲氧基乙烷(5ml)和三乙胺(5ml)中的混合物在75℃加热2小时。冷却之后，蒸发溶剂并将剩余物悬浮于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。粗产物通过色谱(NH3/MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(390mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，2.39(6H，s)，2.92(2H，m)，3.05(2H，m)，3.49(2H，s)，4.30(2H，q)，4.88(1H，s)，6.25(1H，s)，6.93-7.10(3H，m)，7.32(1H，d)，7.42(1H，dd)，8.35(1H，d)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝453；C26H26F2O3N2计算值452。
根据中间体A10的方法制备下列中间体
中间体A11-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
将中间体A10(0.39g，0.86mmol)和Pd/C(40mg)于乙醇中的混合物在室温和压力下氢化，直至通过HPLC确定反应完成为止。滤出催化剂，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.29g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.83(2H，m)，2.24(6H，s)，2.31(2H，t)，2.78(2H，t)，2.92(2H，m)，3.05(2H，m)，4.28(2H，q)，4.90(2H，s)，6.25(1H，s)，6.96-7.11(4H，m)，7.23(1H，dd)，8.34(1H，d)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝457；C26H30F2N2O3计算值456。
根据中间体A11的方法制备下列中间体
中间体A12-5-((2，3-二氟苄硫基)-(3-碘苯基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮
向冷却至15℃的Meldrum酸(13.4g，93mmol)的N-甲基吡咯烷酮(50ml)溶液中，加入N，N-二异丙基乙基胺(15ml，86mmol)。将该混合物在15℃搅拌1小时，然后加入3-碘苯基异硫氰酸酯(20.9g，80mmol)的N-甲基吡咯烷酮(90ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后冷却至10℃。在20分钟内加入2，3-二氟苯甲基溴(16.5g，80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倒入EtOAc与水的混合物中。水相用EtOAc萃取，合并的有机相用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。剩余的油状物与Et2O一起搅拌，过滤收集所得固体，得到标题化合物(36g)。1H NMR(CDCl3)δ1.77(6H，s)，4.07(2H，s)，6.9-7.2(4H，m)，7.2-7.3(1H，br.)，7.6-7.75(2H，br.)，12.8(1H，s)；MS(APCI-)实验值(M-1)＝530；C20H16F2INO4S计算值531。
中间体A13-(7-碘-2-(2，3-二氟苄硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
向中间体A12(20g，38mmol)的NMP(50ml)溶液中加入叔丁醇钾(4.54g，40mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后加入溴乙酸乙酯(4.6ml，40mmol)。将该混合物在70℃下搅拌8小时。将EtOAc加到冷却的反应混合物中，用水洗涤，然后用盐水洗涤并蒸发。剩余的油状物与Et2O一起搅拌，过滤收集所得固体，得到固体(13.6g)。在回流下，于90分钟内向该固体(9.6g)的CH2Cl2(80ml)溶液中逐份地加入三氟甲磺酸(1.72ml)。进一步回流2小时之后，将反应混合物冷却并倒入饱和的碳酸氢钠与CH2Cl2的混合物中。有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经色谱分离(硅胶，MeOH/CH2Cl2)，得到2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-5-碘-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯(2.05g)，作为早期洗脱的异构体，其后为2-(2，3-二氟苄硫基)-7-碘-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯(标题化合物)(1.1g)。1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，4.28(2H，s)，4.30(2H，q)，5.08(2H，br s)，6.40(1H，s)，7.02-7.19(3H，m)，7.56(1H，s)，7.69(1H，d)，8.08(1H，d)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝516；C20H16F2INO3S计算值515。
中间体A110-(7-乙烯基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
将中间体A9(0.6g，1.33mmol)，三丁基(乙烯基)锡(1.0ml，3.42mmol)及双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.1g)于NMP(8ml)中的混合物在100℃搅拌1小时。冷却之后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水及随后的盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过色谱分离(硅胶，MeOH/CH2Cl2)，及随后的结晶(EtOAc)，得到标题化合物，其为淡灰色固体(0.357g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.92-2.97(2H，m)，3.03-3.09(2H，m)，4.30(2H，q)，4.91(2H，s)，5.45(1H，d)，5.90(1H，d)，6.26(1H，s)，6.80(1H，dd)，6.96-7.11(3H，m)，7.18(1H，s)，7.50(1H，d)，8.39(1H，d)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝398；C23H21F2NO3计算值397。
通过中间体A110的方法制备下列中间体
中间体A120-(7-甲酰基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
向中间体A110(0.549g，1.38mmol)于丙酮，水和叔丁醇之混合物(30ml，比例为4∶2∶1)中的溶液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(0.336g，2.87mmol)和四氧化锇(2.5重量％的叔丁醇溶液，0.34ml)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。加入偏亚硫酸氢钠水溶液(10重量％的水溶液，17ml)，并将该混合物搅拌1小时。加入水(100ml)以及CH2Cl2与MeOH的混合物(150ml，9∶1)。水层用另外的三份CH2Cl2与MeOH(9∶1)萃取。合并有机萃取液并蒸发，得到产物，将该产物悬浮于THF(21ml)中并加入高碘酸钠(0.535g，2.5mmol)的水(7ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入水和EtOAc，然后用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物(0.522g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t)，2.95-2.99(2H，m)，3.05-3.10(2H，m)，4.32(2H，q)，5.00(2H，s)，6.33(1H，s)，6.96-7.13(3H，m)，7.81(1H，s)，7.86(1H，d)，8.61(1H，d)，10.15(1H，s)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝400；C22H19F2NO4计算值399。
通过中间体A110的方法制备下列中间体
中间体A130-(7-二甲氨基甲基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
将中间体A120(0.07g，0.175mmol)，二甲胺盐酸盐(0.041g，0.525mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.074g，0.35mmol)和乙酸(0.01ml)于DMF(1ml)和THF(3ml)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下蒸发。剩余物与EtOAc及碳酸钾水溶液一起搅拌。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(K2CO3)并蒸发。通过色谱分离(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH3)，得到标题化合物(0.0644g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.25(6H，s)，2.91-2.96(2H，m)，3.01-3.07(2H，m)，3.54(2H，s)，4.28(2H，q)，4.94(2H，s)，6.25(1H，s)，6.95-7.11(3H，m)，7.28(1H，s)，7.32(1H，d)，8.38(1H，d)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝429；C24H26F2N2O3计算值428。
中间体A131-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
10分钟内，向中间体A120(0.2g，0.5mmol)，乙酸(0.03ml)和二乙基胺(0.155ml，1.5mmol)于CH2Cl2(15ml)中的混合物中逐份地加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.212g，1.0mmol)。在室温下搅拌16小时之后，加入饱和的碳酸氢钠。有机相用水洗涤，干燥(K2CO3)并蒸发。通过色谱分离(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH3)，得到标题化合物(0.2g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04(6H，t)，1.29(3H，t)，2.53(4H，q)，2.91-2.96(2H，m)，3.03-3.08(2H，m)，3.68(2H，s)，4.28(2H，q)，4.93(2H，s)，6.25(1H，s)，6.96-7.11(3H，m)，7.32(1H，d)，7.37(1H，s)，8.36(1H，d)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝457；C26H30F2N2O3计算值456。
通过中间体A131的方法制备下列中间体
中间体A140-(2-(2，3-二氟苄硫基)-7-(3-吗啉代丙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
a)向中间体A13(0.4g，0.78mmol)的DMF(20ml)溶液中加入碳酸氢钠(0.125g，1.5mmol)，苯甲基三乙基氯化铵(0.18g，0.79mmol)，乙酸钯(0.04g，0.15mmol)和烯丙醇(0.1ml，1.5mmol)。将该混合物在50℃搅拌2小时。加入另外量的烯丙醇(0.1ml)和乙酸钯(0.04g)，并将该混合物在50℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。加入EtOAc，并将该混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发成油状物(0.3g)。将该油状物溶解于二氯甲烷(25ml)并加入吗啉(0.2ml，2.3mmol)和乙酸(0.03ml)。在4小时内，向该溶液中逐份地加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.2g，0.95mmol)。在室温下搅拌16小时之后，反应混合物依次用饱和的碳酸氢钠、水、盐水洗涤，然后干燥(K2CO3)并蒸发。通过色谱分离(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3)，得到标题化合物(0.14g，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.85(2H，quintet)，2.35(2H，t)，2.42(4H，br t)，2.77(2H，t)，3.72(4H，t)，4.27(2H，q)，4.28(2H，s)，5.12(2H，br s)，6.42(1H，s)，6.98(1H，s)，7.01-7.16(3H，m)，7.23(1H，d)，8.31(1H，d)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝517；C27H30F2N2O4S计算值516。
中间体A15-4-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯
在5-6℃下，于冰浴中，向4-氨基-2-硝基苯甲酸于20％硫酸(200ml)中的悬浮液中滴加亚硝酸钠(0.5g)的水(1.5ml)溶液，确保温度≤6℃。加完之后，得到棕色均质的溶液，将其在5℃下保持20分钟。在130℃下，将该溶液滴加到40％的硫酸中，并于加完之后在该温度下保持30分钟。将红色溶液冷却，用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到红棕色固体(0.58g)。将部分该固体(0.10g)与含浓硫酸(1滴)的甲醇混合，并加热回流2天。将该溶液浓缩并在乙酸乙酯与水之间分配。有机层进一步用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，剩余物在硅胶上进行色谱分离，以乙酸乙酯洗脱。得到标题化合物，其为黄色固体(0.063g)。1H NMR(CDCl3)δ3.78(3H，m)，7.11(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.78(1H，d)，11.2(1H，s)；MS(APCI-)实验值(M-1)＝196；C8H7NO5计算值197。
中间体A16-4-苯甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
在氩气氛下，于冰浴中，向中间体A15(7.0g)，三苯基膦(11.2g)和苯甲醇(3.68ml)于干燥THF中的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯(7.42g)。将如此形成的暗红棕色溶液在室温下搅拌过夜，并在减压下除去溶剂。剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，以活性碳脱色，并在减压下蒸发成棕色的油状物。该物质经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(6.17g)。1H NMR(CDCl3)δ3.87(3H，m)，5.15(2H，s)，7.16(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.3-7.5(5H，m)，7.77(1H，d)。
中间体A17-2-氨基-4-苯甲氧基苯甲酸甲酯
向中间体A16(6.16g)和铁酚(17.96g)于10％乙醇水溶液(200ml)中的混合物中加入浓盐酸(1ml)并将该混合物回流2小时，然后冷却至室温。将该混合物通过硅藻土过滤，并在减压下将滤液蒸发成黑色固体。该物质经硅胶色谱(以二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为当黄色固体(2.81g)。1H NMR(CDCl3)δ3.83(3H，m)，5.05(2H，s)，5.76(2H，br s)，6.18(1H，d)，6.31(1H，dd)，7.25-7.5(5H，m)，7.79(1H，d)。
中间体A18-2-氨基-4-苯甲氧基苯甲酸
向中间体A17(2.8g)的甲醇(30ml)溶液中加入氢氧化钠(1.3g)的水(30ml)溶液并将该混合物加热回流5小时。浓缩该混合物并用水稀释，然后用5M的盐酸酸化。将该混合物搅拌15分钟，滤出固体并干燥，得到标题化合物(2.4g)。1H NMR(d6-DMSO)δ5.06(2H，s)，6.18(1H，dd)，6.32(1H，d)，7.2-7.5(5H，m)，7.62(1H，d)。
通过中间体A5的方法制备下列中间体
通过中间体A6的方法制备下列中间体
通过中间体A8的方法制备下列中间体
通过中间体A9的方法制备下列中间体
中间体A61-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-羟基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
向中间体A52(0.235g)的二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)溶液中加入含55％水的10％的Pd/C(0.23g)，并将该混合物在室温和压力下氢化0.5小时。通过硅藻土过滤该混合物，并用DMF进一步洗涤该硅藻土。减压下蒸发滤液，得到标题化合物，其为淡黄色固体(0.192g)。1H NMR(d6-DMSO)δ1.22(3H，t)，2.98(4H，br s)，4.21(2H，q)，5.09(2H，br s)，5.89(1H，d)，6.70(1H，d)，6.83(1H，m)，7.05-7.4(3H，m)，7.98(1H，d)，10.35(1H，s)。
中间体A71-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
在室温和氩气氛下，向中间体A61(0.25g)于干燥二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入三苯基膦(0.508g)和3-二甲氨基丙-1-醇(0.1g)于干燥DMF(2ml)中的溶液。在15分钟内加入偶氮二羧酸二乙酯(0.337g)于干燥DMF(2ml)中的溶液。将暗桔红色的混合物在室温下保持21小时并减压蒸发。剩余物分配于二氯甲烷和水之间。水层进一步用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。在减压下蒸发，并通过硅胶色谱进行纯化，以二氯甲烷∶甲醇为洗脱剂，得到胶状物，用***和己烷(1∶1)研磨该胶状物，得到标题化合物，其为橙色的固体(0.179g)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.00(2H，dt)，2.28(6H，m)，2.48(2H，t)，2.85-3.15(4H，m)，4.11(2H，t)，4.29(2H，q)，4.85(2H，s)，6.21(1H，s)，6.64(1H，d)，6.9-7.2(4H，m)，8.35(1H，d)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝473；C26H30F2N2O4计算值472。
根据中间体A71的方法，由中间体A61制备下列中间体
中间体A85-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
在氩气氛和室温下，向中间体A61(0.2g)在干燥DMF(4ml)中的悬浮液中加入氢化钠(0.025g)，形成棕色溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟并加入2-(溴甲基)吡啶盐酸盐(0.157g)。在室温下搅拌1.5小时之后，将该混合物减压蒸发并分配于二氯甲烷与稀盐水之间。水层用二氯甲烷进一步萃取，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发，然后研磨(1∶1的***∶己烷)如此形成的剩余物，得到标题化合物，其为黄色的固体(0.186g)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.8-3.0(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，4.26(2H，q)，4.82(2H，br s)，5.29(2H，s)，6.21(1H，s)，6.78(1H，d)，6.9-7.15(4H，m)，7.27(1H，m)，7.51(1H，d)，7.74(1H，dt)，8.37(1H，d)，8.63(1H，m)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝749；C27H24F2N2O4计算值748。
根据中间体A85的方法制备下列中间体
中间体B1-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸钠
将中间体A11(0.29g，0.64mmol)和氢氧化钠(0.03g，0.7mmol)于二恶烷(8ml)和水(3ml)中的溶液在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.3g，100％)。1H NMR(d6-DMSO)δ1.74(2H，m)，2.13(6H，s)，2.20(2H，t)，2.69(2H，t)，2.96(2H，m)，3.05(2H，m)，4.50(2H，s)，5.87(1H，s)，7.10-7.35(5H，m)，8.03(1H，d)。
中间体B2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸盐酸盐
向搅拌的中间体A71(0.161g)的甲醇(5ml)溶液中加入0.5M的氢氧化钠(1.37ml)。3小时之后，将该混合物在减压下蒸发，加水并将该溶液酸化(2M盐酸)至pH为1，离心分离如此形成的沉淀物，得到标题化合物(0.137g)。1HNMR(d6-DMSO)δ2.1-2.3(2H，br)，2.79(6H，s)，3.03(4H，br s)，3.15-3.3(2H，br)，4.1-4.3(2H，br)，5.20(2H，br s)，6.08(1H，br s)，6.9-7.4(5H，m)，8.11(1H，d)；MS(APCI-)测得(M-1)＝443；C24H26F2N2O4要求为444。
根据中间体B1的方法制备下列中间体
根据中间体B2的方法制备下列中间体
下列的胺是文献中公知的胺
中间体C3-4-(4-三氟甲基苯基)-N-乙基苯甲基胺
向4-(4-三氟甲基苯基)苯甲醛(5.0g，20mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入乙基胺的THF(2M，20ml，40mmol)溶液。加入4的分子筛(15g)，并将该混合物轻轻地搅拌16小时。用塞力特硅藻土过滤该混合物并蒸发滤液。将剩余物溶解于乙醇(200ml)，并在10分钟内逐份地加入硼氢化钠(1.13g，30mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。加入CH2Cl2和水，有机相用水洗涤，干燥(K2CO3)并蒸发，得到标题化合物，其为白色固体(4.9g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t)，2.72(2H，q)，3.85(2H，s)，7.43(2H，d)，7.56(2H，d)，7.68(4H，s)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝280；C16H16F3N计算值279。
根据中间体C3的方法制备下列中间体
实施例1-N-甲基-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙-1-基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐
将O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(0.187g，0.6mmol)加到中间体B1(0.195g，0.43mmol)，胺C1(0.115g，0.43mmol)及二异丙基乙基胺(0.18ml，1.04mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中，并将所得溶液搅拌2小时。蒸发溶剂，剩余物用二氯甲烷(30ml)稀释，并依次用饱和的氯化铵和饱和的碳酸氢钠洗涤。将有机层干燥(K2CO3)并蒸发溶剂。剩余物通过快速色谱(NH3/MeOH/CH2Cl2)进行纯化。将胺(0.18g，0.267mmol)溶解于甲醇(10ml)并加入酒石酸(0.04g，0.267mmol)。搅拌15分钟之后，蒸发溶剂，剩余物用***研磨，得到标题化合物(0.215g)。1H NMR(d6-DMSO)δ1.81(2H，m)，2.19(6H，2x s)，2.27(2H，m)，2.65(6H，m)，3.2(3H，2x s)，4.12(2H s)，4.63，4.81(2H，2x s)，5.29，5.39(2H，2x br s)，5.99(1H，2x s)，7.03-7.88(13H，m)，8.07(1H，2x d)；MS(APCI+)实验值(M+1)＝676；C39H38F5N3O2计算值675。
根据实施例1的方法制备下列实施例，采用母体酸或其钠盐。
实施例15-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-羟基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺
向实施例化合物12(0.382g)的二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)溶液中加入10％的Pd/C(含水54％的糊状物)并将该混合物在室温下氢化2.5小时。将该混合物用DMF(70ml)进一步稀释，升温以溶解任何沉淀产物，并通过塞力特硅藻土和小的精细硅胶填料过滤。减压除去溶剂，剩余物以***研磨并干燥，得到标题化合物(0.242g)。1H NMR(d6-DMSO)δ2.75-3.1(4H，m)，3.21+3.31(3H，2x s)，4.6+4.87(2H，2xbr s)，5.18+5.26(2H.2xbr s)，5.89+5.91(1H，2xs)，6.55-6.9(2H，m)，7.05-7.5(5H，m)，7.55-7.75(2H，m)，7.75-7.90(4H，m)，7.9-8.05(1H，m)，10.23+10.28(1H，2xs)。
通过实施例15的方法制备下列的实施例化合物，但是采用乙醇为溶剂。
实施例17-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基))-1-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-N-甲基-氨基羰基甲基)-4-氧代-4H-喹啉-7-基氧基)乙酸
向实施例8化合物(0.135g)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)并将该溶液在室温下搅拌66小时。在减压下除去溶剂，剩余物用***研磨，得到标题化合物(0.115g)。1H NMR(d6-DMSO)δ2.8-3.1+3.22(7H，m+s)，4.63+4.75-5.0(4H，br s+m)，5.2-5.5(2H，m)，6.01+6.04(1H 2xs)，6.8-7.6(7H，2xs)，7.55-7.95(6H，m)，8.05-8.2(1H，m)；MS(APCI-)实验值(M-1)＝663(弱)；C36H29F5N3O5计算值664。
生物学数据
1.Lp-PLA2抑制作用的筛选
酶活性是通过测量在37℃下，于含150mM NaCl，pH为7.4的50mMHEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸)缓冲液中人造底物(A)的转换率而确定的。
试验在96孔滴板中进行。
利用锌螯合柱，蓝色琼脂糖凝胶亲合色谱分离及阴离子交换柱，自杆状病毒感染的Sf9细胞，将重组的Lp-PLA2纯化至均一性。纯化和超滤之后，将酶以6mg/ml贮存在4℃下。利用自动的机器人，将化合物或载体加上缓冲液的试验板设定在170μl的体积。通过加入20μl的10x底物(A)使最终底物浓度为20μM，及加入10μl的稀释酶使最终的Lp-PLA2为大约0.1nM而开始反应。
利用具有自动混合的板读板器，在405nm和37℃下跟随反应20分钟。按吸光度的变化率测量反应速度。
结果
将实施例中所述的化合物按上述方法进行测试，其具有＜0.1～100nM的IC50值。
Claims (15)
1.下面式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
式中：
R1为芳基，任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，羟基，卤素，CN，一氟至全氟-C(1-4)烷基，一氟至全氟-C(1-4)烷氧基芳基，及芳基C(1-4)烷基；
R2为氢，C(1-6)烷基，其可以是未取代的或者被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，一或二(羟基C(1-6)烷基)氨基及N-羟基C(1-6)烷基-N-C(1-6)烷基氨基；或者
R2为Het-C(0-4)烷基，其中Het为5～7员杂环基环，该杂环基环包含N并任选包含O或S，且其中N可以被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；
R3为芳基或杂芳基环，任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，羧基，COOR5，NR5COR6，CONR7R8，SO2NR7R8，NR5SO2R6，NR7R8，一氟至全氟-C(1-4)烷基及一氟至全氟-C(1-4)烷氧基；
R4为芳基或杂芳基环，其任选进一步被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，C(1-6)烷基磺酰基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，NR7R8，一氟至全氟-C(1-4)烷基及一氟至全氟-C(1-4)烷氧基，或者C(5-10)烷基；
W为C(2-4)亚烷基，其任选被1、2或3个选自甲基和乙基的取代基所取代，CH＝CH，(CH2)nS或(CH2)nO，其中n为1、2或3；
X和Y独立为CH；
Z为NO2，NR5R9，OR9，SR9，SOR9，SO2R9或R10；
R5和R6独立为氢或C(1-12)烷基，例如C(1-4)烷基(如甲基，乙基或叔丁基)；
R7和R8可以相同或相异，且分别选自氢，或C(1-12)烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成5～7员环，该环任选进一步包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，并任选被一个或两个取代基所取代，所述取代基选自羟基，氧代基，C(1-4)烷基，C(1-4)烷基羧基，芳基(如苯基)，或芳烷基(如苯甲基)，例如吗啉或哌嗪；
R9为氢或C(1-6)烷基，其任选被1、2或3个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自羟基，卤素，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，杂芳基或5～7员杂环基环，所述芳基或杂芳基任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7员杂环基环任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；以及
R10为C(1-6)烷基，其任选被1、2或3个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自羟基，卤素，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，杂芳基及5～7员杂环基环，所述芳基或杂芳基任选被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基可以相同或相异并选自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羟基，卤素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7员杂环基环任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；或者
R10为5～7员杂环，其任选被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任选被1、2或3个选自羟基，卤素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；及
条件是Z不为氨基，且式(I)的化合物不为：
N-(2-二乙基氨基乙基)-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)-乙基)-7-三氟甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-1-基)-N-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)乙酰胺；
N-(2-二乙基氨基乙基)-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)-乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-1-基)-N-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)乙酰胺；
N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺；
N-(2-二乙基氨基乙基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺；或
N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为任选被卤素，C(1-6)烷基，三氟甲基或C(1-6)烷氧基取代的苯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为氢，甲基，乙基，异丙基，2-(二乙基氨基)乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基-哌啶-4-基或1-乙基-吡咯烷-2-基甲基。
4.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R3为苯基。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中R4为任选被卤素，三氟甲基或乙基取代的苯基。
6.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中W为(CH2)nS或CH(2-4)亚烷基。
7.根据权利要求1～6中任一项的化合物，其中Z为NO2，OR9或R10。
8.根据权利要求7的化合物，其中Z为羟基，硝基，一或二N-C(1-6)烷基氨基C(1-6)烷基，一或二N-C(1-6)烷基氨基C(1-6)烷氧基，羧基C(1-6)烷氧基或其酯，或者芳基C(1-6)烷氧基，芳基C(1-6)烷基，杂芳基C(1-6)烷氧基，杂芳基C(1-6)烷基，任选被C(1-6)烷基取代的5～7员杂环基C(1-6)烷氧基，或者任选被C(1-6)烷基取代的5～7员杂环基C(1-6)烷基。
9.根据权利要求7或8的化合物，其中当Z包括芳基，杂芳基或杂环基环时，所述环选自苯甲基，吡啶基，异唑基，哌啶基，吡咯烷基和吗啉代。
10.N-甲基-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲基氨基丙-1-基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
N-甲基-2-(2-(2-(2，3-二氟-苯基)乙基)-7-硝基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(4-(4-三氟-甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(2-二乙基氨基乙氧基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基))-1-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-N-甲基-氨基羰基甲基)-4-氧代-4H-喹啉-7-基氧基)乙酸叔丁酯；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(吡啶-2-基甲氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺盐酸盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(5-甲基异唑-3-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-苯甲氧基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；
2-(7-苯甲氧基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4-喹啉-1-基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-羟基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；
2-(2-(2-(2，3-二氟-苯基)-乙基)-7-羟基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟-甲基-苯基)苯甲基)-乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基))-1-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-N-甲基-氨基羰基甲基)-4-氧代-4H-喹啉-7-基氧基)乙酸；
2-(7-(二甲基氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(二乙基氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(二乙基氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(二乙基氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-异丙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-((吡咯烷-1-基)甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-((哌啶-1-基)甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(2-二甲基氨基乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(2-二乙基氨基乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(3-二乙基氨基丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-异丙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；
2-(7-(二乙基氨基甲基)-2-(2，3-二氟苄硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氢盐；及
2-(7-(3-(4-吗啉代)丙基)-2-(2，3-二氟苄硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺盐酸盐。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～10中任一项的式(I)化合物及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1～10中任一项的式(I)化合物在治疗中的应用。
13.根据权利要求1～10中任一项的式(I)化合物在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
14.根据权利要求1～10中任一项的式(I)化合物在制备治疗与Lp-PLA2酶活性有关的病状的药物中的用途。
15.一种制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括使下面式(II)的酸化合物：
式中W，X，Y，Z和R1的定义同前，在形成酰胺的条件下，与下面的式(III)胺化合物反应：
R4-R3-CH2NHR2 (III)
式中R2，R3和R4的定义同前。
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