ES2330552T3 - Derivados de pirimidin-5-ona como inhibidores de ldl-pla2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (IB): **(Ver fórmula)** donde: Ra y Rb junto con los átomos de carbono del anillo de pirimidina al que están unidos forman un anillo carbocíclico condensado de 5 miembros; R2CH2X es 4-fluorobenciltio; R3 es alquilo C(1-3) sustituido con NR8R9; o o R3 es Het-alquilo C(0-2) en donde Het es un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros que comprende N y en donde N puede ser sustituido con alquilo C(1-6). R4 y R5 forman un grupo 4-(4-trifluorometilfenil)fenilo; R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo C(1-6); y X es S; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
pirimidin-5-ona como inhibidores de
LDL-PLA_{2}.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos de pirimidinona novedosos, procedimientos para su
preparación, intermedios que son útiles en su preparación,
composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia,
en particular en el tratamiento de la ateroesclerosis.
El documento WO 95/00649 (SmithKline Beecham
plc) describe la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas
(Lp-PLA_{2}), de la familia de las fosfolipasas
A_{2}, su secuencia, aislamiento y purificación, los ácidos
nucleicos aislados que codifican la enzima y las células huésped
recombinantes transformadas con el ADN que codifica la enzima. Los
usos terapéuticos sugeridos para los inhibidores de la enzima
incluyen ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, ictus,
infarto de miocardio, lesión por reperfusión e inflamación aguda y
crónica. Una publicación subsiguiente del mismo grupo describe
adicionalmente esta enzima (Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas
Biol 1996:16;591-9) en donde se le denomina
LDL-PLA_{2}. Una solicitud de patente posterior
(WO 95/09921, Icos Corporation) y una publicación relacionada en
Nature (Tjoelker et al, vol 374, 6 Abril 1995, 549)
describen la enzima PAF-AH, que tiene esencialmente
la misma secuencia que la Lp-PLA_{2} y sugieren
que puede tener potencial como proteína terapéutica para regular
episodios inflamatorios patológicos.
Se ha demostrado que la
Lp-PLA_{2} es responsable de la conversión de
fosfatidilcolina en lisofosfatidilcolina, durante la conversión de
la lipoproteína de baja densidad (LDL, del inglés "low density
lipoprotein") en su forma oxidada. Se sabe que la enzima
hidroliza el éster sn-2 de la fosfatidilcolina
oxidada para proporcionar lisofosfatidilcolina y un ácido graso
modificado oxidativamente. Ambos productos de actividad de
Lp-PLA_{2} son biologicamente activos con
lisofosfatidilcolina, un componente de LDL oxidada, conocido por ser
una potente quimiotaxina para los monocitos en circulación. Como
tal, la lisofosfatidilcolina se cree que desempeña una función
significativa en la aterosclerosis por ser responsable de la
acumulación de células cargadas con éster de colesterol en las
arterias. Sería de esperar por tanto que la inhibición de la enzima
Lp-PLA_{2} frenara el crecimiento de estas
lesiones enriquecidas en macrófagos (por inhibición de la formación
de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados) y fuera
útil así en el tratamiento de la ateroesclerosis.
Un estudio publicado recientemente (WOSCOPS -
Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000)
1148-1155) ha demostrado que el nivel de la enzima
Lp-PLA_{2} es un factor de riesgo independiente en
la enfermedad de las arterias coronarias.
Se cree que el aumento del contenido en
lisofosfatidilcolina de la LDL modificada oxidativamente es también
responsable de la disfunción endotelial observada en pacientes con
ateroesclerosis. Los inhibidores de Lp-PLA_{2}
podrían demostrar por consiguiente utilidad en el tratamiento de
este fenómeno. Un inhibidor de la Lp-PLA_{2}
podría también encontrar utilidad en otras enfermedades que
presentan disfunción endotelial incluyendo diabetes, hipertensión,
angina de pecho y después de isquemia y reperfusión.
Adicionalmente, los inhibidores de
Lp-PLA_{2} pueden tener también una aplicación
general en cualquier trastorno que implique monocitos, macrófagos o
linfocitos activados, ya que todos estos tipos celulares expresan
Lp-PLA_{2}. Ejemplos de tales trastornos incluyen
la psoriasis.
Además, los inhibidores de
Lp-PLA_{2} pueden tener también una aplicación
general en cualquier trastorno que implique la oxidación de lípidos
en conjunción con la actividad de la Lp-PLA_{2}
para producir los dos productos dañinos, lisofosfatidilcolina y
ácidos grasos modificados oxidativamente. Dichas afecciones
comprenden las afecciones mencionadas anteriormente aterosclerosis,
diabetes, artritis reumatoide, ictus, infarto de miocardio, lesión
por reperfusión e inflamación aguda y crónica.
Las solicitudes de patente WO 96/13484,
WO96/19451, WO 97/02242, WO97/217675, WO97/217676, WO
97/
41098 y WO97/41099 (SmithKline Beecham plc) dan a conocer entre otros varias series de compuestos de 4-tionil/sulfinil/sulfonil acetidinona que son inhibidores de la enzima Lp-PLA_{2}. Éstos son inhibidores irreversibles que producen acilación (Tew et al, Biochemistry, 37, 10087, 1998).
41098 y WO97/41099 (SmithKline Beecham plc) dan a conocer entre otros varias series de compuestos de 4-tionil/sulfinil/sulfonil acetidinona que son inhibidores de la enzima Lp-PLA_{2}. Éstos son inhibidores irreversibles que producen acilación (Tew et al, Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Ahora se ha identificado una clase más de
compuestos, los cuales son inhibidores de la enzima
Lp-PLA_{2} que no producen acilación. Así pues,
el documento WO 99/24420 (SmithKline Beecham plc) da a conocer una
clase de compuestos de pirimidona. Las solicitudes de patente
internacional WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 y WO 00/68208
(SmithKline Beecham plc, publicadas después de la fecha de prioridad
de la presente solicitud) dan a conocer otras clases de compuestos
de pirimidona. Los solicitantes han descubierto actualmente una
clase más de compuestos de pirimidona que se distinguen por el tipo
de sustitución en las posiciones 5 y 6 del anillo de pirimidona y
que presentan buena actividad como inhibidores de la enzima
Lp-PLA_{2}.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (IB)
donde:
R^{a} y R^{b} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidina al que están unidos forman un
anillo carbocíclico condensado de 5 miembros;
R^{2}CH_{2}X es
4-fluorobenciltio;
R^{3} es alquilo C_{(1-3)}
sustituido con NR^{8}R^{9}; o
R^{3} es Het-alquilo
C_{(0-2)} en donde Het es un anillo de
heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene N y en donde N puede
estar sustituido con alquilo C_{(1-6)};
R^{4} y R^{5} forman un grupo
4-(4-trifluorometilfenil)fenilo;
R^{8} y R^{9} que pueden ser iguales o
diferentes se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo
C(_{1-6}); y X es S.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos son un subconjunto de una clase
de compuestos definidos como compuestos de fórmula (I):
donde:
R^{a} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{(1-3)}, alcoxi C_{(1-3)},
hidroxialquilo C_{(1-3)}, alquiltio
C_{(1-3)}, alquilsulfinilo
C_{(1-3)}, aminoalquilo
C_{(1-3)}, mono- o di-alquil
C_{(1-3)}amino-alquilo
C_{(1-3)}, alquil
C_{(1-3)}carbonilamino-alquilo
C_{(1-3)}, alcoxi
C_{(1-3)}-
alquil C_{(1-3)}-carbonilamino-alquilo C_{(1-3)}, alquil C_{(1-3)}sulfonilamino-alquilo C_{(1-3)}, alquil C_{(1-3)}carboxi o alquil C_{(1-3)}
carboxi-alquilo C_{(1-3)};
alquil C_{(1-3)}-carbonilamino-alquilo C_{(1-3)}, alquil C_{(1-3)}sulfonilamino-alquilo C_{(1-3)}, alquil C_{(1-3)}carboxi o alquil C_{(1-3)}
carboxi-alquilo C_{(1-3)};
R^{b} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{(1-3)} o hidroxialquilo
C_{(1-3)} con la condición de que R^{a} y
R^{b} no sean simultáneamente cada uno hidrógeno; o
R^{a} y R^{b} juntos son
(CH_{2})_{n} donde n es 3 o 4, para formar, con los
átomos de carbono del anillo de pirimidina al que están unidos un
anillo carbocíclico condensado de 5 o 6 miembros; o
R^{a} y R^{b} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidina al que están unidos forman un
anillo benzo o heteroarilo condensado opcionalmente sustituido con
1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes
seleccionados de halógeno, alquilo C_{(1-4)},
ciano, alcoxi C_{(1-4)} o alquiltio
C_{(1-4)} o mono a
perfluoro-alquilo C_{(1-4)};
R^{c} es hidrógeno o alquilo
C_{(1-3)};
R^{2} es un grupo arilo o heteroarilo,
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo
C_{(1-18)} (preferentemente alquilo
C_{(1-6)}), alcoxi C_{(1-18)}
(preferentemente alcoxi
C(_{1-6})), alquiltio C_{(1-18)} (preferentemente alquiltio C_{(1-6)}), aril-alcoxi C_{(1-18)} (preferentemente aril-alcoxi C_{(1-6)}), hidroxi, halógeno, CN, COR^{6}, carboxi, COOR^{6}, NR^{6}COR^{7}, CONR^{8}R^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{6}SO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9}, mono a perfluoro-alquilo C_{(1-4)}, mono a perfluoro-alcoxi C_{(1-4)}-arilo y aril-alquilo C_{(1-4)};
C(_{1-6})), alquiltio C_{(1-18)} (preferentemente alquiltio C_{(1-6)}), aril-alcoxi C_{(1-18)} (preferentemente aril-alcoxi C_{(1-6)}), hidroxi, halógeno, CN, COR^{6}, carboxi, COOR^{6}, NR^{6}COR^{7}, CONR^{8}R^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{6}SO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9}, mono a perfluoro-alquilo C_{(1-4)}, mono a perfluoro-alcoxi C_{(1-4)}-arilo y aril-alquilo C_{(1-4)};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{(1-6)} que puede estar no sustituido o
sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
halógeno, OR^{6}, COR^{6}, carboxi, COOR^{6},
CONR^{8}R^{9}, NR^{8}R^{9}, NR^{8}COR^{9}, mono- o
di-(hidroxialquil C_{(1-6)})amino y
N-hidroxialquil
C_{(1-6)}-N-alquilamino
C_{(1-6)}, por ejemplo,
1-piperidinoetilo; o
R^{3} es Het-alquilo
C_{(0-4)} en donde Het es un anillo heterociclilo
de 5 a 7 miembros que comprende N y opcionalmente O o S, unido
mediante un átomo de carbono del anillo y en donde N puede estar
sustituido con COR^{6}, COOR^{6}, CONR^{8}R^{9}, o alquilo
C_{(1-6)} opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, OR^{6},
COR^{6}, carboxi, COOR^{6}, CONR^{8}R^{9} o NR^{8}R^{9},
por ejemplo, piperidin-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo;
R^{4} es un anillo de arilo o heteroarilo,
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo
C(_{1-18}) (preferentemente alquilo
C_{(1-6)}), alcoxi C_{(1-18)}
(preferentemente alcoxi C_{(1-6)}), alquiltio
C_{(1-18)} (preferentemente alquiltio
C_{(1-6)}), aril-alcoxi
C_{(1-18)} (preferentemente
aril-alcoxi C_{(1-6)}), hidroxi,
halógeno, CN, COR^{6}, carboxi, COOR^{6}, NR^{6}COR^{7},
CONR^{8}R^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{6}SO_{2}R^{7},
NR^{8}R^{9}, mono a perfluoro-alquilo
C_{(1-4)} y mono a
perfluoro-alcoxi C_{(1-4)};
R^{5} es un anillo arilo o heteroarilo, que
además está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes
que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo
C_{(1-18)} (preferentemente alquilo
C_{(1-6)}), alcoxi C_{(1-18)}
(preferentemente alcoxi C_{(1-6)}), alquiltio
C_{(1-18)} (preferentemente alquiltio
C_{(1-6)}), aril-alcoxi
C_{(1-18)} (preferentemente
aril-alcoxi C_{(1-6)}), hidroxi,
halógeno, CN, COR^{6}, carboxi, COOR^{6}, CONR^{8}R^{9},
NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{6}SO_{2}R^{7},
NR^{8}R^{9}, mono a perfluoro-alquilo
C_{(1-4)} y mono a
perfluoro-alcoxi C_{(1-4)};
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{(1-20)}, por ejemplo
alquilo C_{(1-4)} (p. ej. metilo o etilo);
R^{8} y R^{9} que pueden ser iguales o
diferentes se seleccionan cada uno de hidrógeno, alquilo
C_{(1-12)} (preferentemente alquilo
C_{(1-6)}); o
R^{8} y R^{9} junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituidos con uno o
dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, alquilo
C_{(1-4)},
alquil-C_{(1-4)}-CO,
arilo, p. ej. fenilo o aralquilo, p. ej. bencilo, por ejemplo
morfolina o piperazina; o
R^{8} y R^{9} que pueden ser iguales o
diferentes se seleccionan cada uno de CH_{2}R^{10},
CHR^{11}CO_{2}H o una de sus sales en las que:
R^{10} es COOH o una de sus sales,
COOR^{12}, CONR^{6}R^{7}, CN, CH_{2}OH o
CH_{2}OR^{6};
R^{11} es una cadena lateral de aminoácido,
tal como CH_{2}OH procedente de la serina;
R^{12} es alquilo C_{(1-4)}
o un grupo éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente
aceptable; n es un número entero del 1 al 4, preferentemente 1 o 3,
más preferentemente 1;
X es O o S;
Y es
(CH_{2})_{p}(O)_{q} en donde p es 1, 2 o
3 y q es 0 o p es 2 o 3 y q es 1; e
Z es O o un enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos representativos de R^{a} comprenden
cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, metoxi,
hidroximetilo, hidroxietilo, metiltio, metilsulfinilo, aminoetilo,
dimetilaminometilo, acetilaminoetilo,
2-(metoxiacetamido)etilo, mesilaminoetilo, etilcarboxi,
metansulfonamidoetilo, (metoxiacetamido)etilo e
isopropilcarboximetilo.
Ejemplos representativos de R^{b} comprenden
hidrógeno y metilo.
Ejemplos representativos de R^{a} y R^{b}
junto con los átomos de carbono del anillo de pirimidina al que
están unidos formando un anillo benzo o heteroarilo condensado
comprenden benzo (para dar un anillo de quinazolinilo), pirido y
tieno, respectivamente.
Preferentemente R^{a} es metilo o etilo y
R^{b} es hidrógeno o metilo, o R^{a} y R^{b} junto con los
átomos de carbono del anillo de pirimidina al que están unidos
forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros condensado. Más
preferentemente, R^{a} y R^{b} junto con los átomos de carbono
del anillo de pirimidina al que están unidos forman un anillo
carbocíclico condensado de 5 miembros.
Ejemplos representativos de R^{c} comprenden
hidrógeno y metilo. Preferentemente, R^{c} es hidrógeno.
Preferentemente, X es S.
Preferentemente, Y es CH_{2}.
Preferentemente, Z es un enlace directo.
Ejemplos representativos de R^{2} cuando es un
grupo arilo comprenden fenilo y naftilo. Ejemplos representativos de
R^{2} cuando es un grupo heteroarilo comprenden piridilo,
pirimidinilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, quinolilo,
benzotiazolilo, piridazolilo y pirazinilo.
Preferentemente, R^{2} es un grupo arilo,
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo
C_{(1-6)}, alcoxi C_{(1-6)},
alquiltio C_{(1-6)}, hidroxi, halógeno, CN, mono a
perfluoro-alquilo C_{(1-4)}, mono
a perfluoro-alcoxi C_{(1-4)}arilo
y aril-alquilo C_{(1-4)}. Más
preferentemente, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con
halógeno, preferentemente de 1 a tres átomos de flúor, lo más
preferentemente 4-fluoro.
Preferiblemente, R^{2}CH_{2}X es
4-fluorobenciltio.
Ejemplos representativos de R^{3} comprenden
hidrógeno, metilo, 2-(etilamino)etilo,
2-(dietilamino)etilo,
2-(etil-
amino)-2-metilpropilo, 2-(t-butilamino)etilo, 1-piperidinoetilo y 1-etil-piperidin-4-ilo.
amino)-2-metilpropilo, 2-(t-butilamino)etilo, 1-piperidinoetilo y 1-etil-piperidin-4-ilo.
Preferentemente, R^{3} es alquilo
C_{(1-3)} sustituido con un sustituyente
seleccionado de NR^{8}R^{9}; o R^{3} es
Het-alquilo C_{(0-2)} en donde Het
es un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros que comprende N y en
donde N puede estar sustituido con alquilo
C_{(1-6)}. Más preferentemente, R^{3} es
2-(dietilamino)etilo.
Ejemplos representativos de R^{4} comprenden
fenilo, piridina y pirimidina. Preferentemente, R^{4} es
fenilo.
Ejemplos representativos de R^{5} comprenden
fenilo o tienilo, opcionalmente sustituido con halógeno o
trifluorometilo, preferentemente en la posición 4. Preferentemente,
R^{5} es fenilo sustituido con trifluorometilo, preferentemente en
la posición 4.
Preferentemente, R^{4} y R^{5} forman
conjuntamente un sustituyente 4-(fenil)fenilo,
2-(fenil)pirimidinilo o 2-(fenil)piridinilo en donde
el anillo de fenilo distante puede estar opcionalmente sustituido
con halógeno o trifluorometilo, preferentemente en la posición 4.
Más preferentemente, R^{4} y R^{5} conjuntamente forman un resto
4-(4-trifluorometilfenil)fenilo.
Se apreciará que en los compuestos de fórmula
(I) existe un subgrupo de compuestos que presentan la fórmula
(IA):
donde:
R^{a}, R^{b}, R^{c}, n, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y X se definen como antes en la presente
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos éster hidrolizables in vivo
farmacéuticamente aceptables para R^{12} comprenden aquellos que
se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dar el ácido
precursor o su sal. Los grupos éster hidrolizables in vivo
farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la materia y
ejemplos de tales para su utilización en R^{12} se describen en el
documento WO 00/68208 (SmithKline Beecham).
Se apreciará que cuando R^{c} es alquilo
C_{(1-3)}, el carbono al que está unido será un
centro quiral de modo que pueden formarse diastereoisómeros. En
ausencia de centros quirales adicionales, éstos serán enantiómeros.
La presente invención comprende todos los dichos diastereoisómeros y
enantiómeros, incluyendo sus mezclas.
Se apreciará que en algunos casos, los
compuestos de fórmula (I) pueden incluir una función básica tal como
un grupo amino como sustituyente. Tales funciones básicas pueden
usarse para formar sales de adición de ácidos, en particular sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm.
Sci., 1977, 66, 1-19. Tales sales pueden formarse a
partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos representativos
de los mismos incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico,
ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metansulfónico,
etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico,
glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, taurocólico,
bencensulfónico, p-toluensulfónico, clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y
nítrico.
Se apreciará que en algunos casos, los
compuestos de fórmula (I) pueden incluir un grupo carboxi como
sustituyente. Tales grupos carboxi pueden usarse para formar sales,
en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge,
Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19. Las sales preferidas incluyen las sales de
metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"alquilo" y términos similares tales como "alcoxi"
incluyen todos los isómeros de cadena lineal y ramificada. Ejemplos
representativos de los mismos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"arilo" se refiere, a menos que se defina de otro modo, a un
sistema de anillos aromáticos mono- o bicíclico que contiene hasta
10 átomos de carbono en el sistema de anillos, por ejemplo fenilo o
naftilo.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos
heteroaromáticos mono- o bicíclico que comprende hasta cuatro,
preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos cada uno de ellos seleccionados
entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener de 4 a 7,
preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema bicíclico de
anillos heteroaromáticos puede incluir un anillo carbocíclico.
Cuando se usan en la presente memoria, los
términos "halógeno" y "halo" incluyen flúor, cloro, bromo
y yodo, y fluoro, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
Al estar los compuestos de fórmula (I), en
particular los compuestos de fórmula (IB), destinados a utilizarse
en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proporcionan
todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una
pureza de al menos 50%, más adecuadamente al menos 75% de pureza y
preferiblemente al menos 95% (los porcentajes se dan en peso sobre
una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos de
fórmula (I) pueden utilizarse para preparar las formas más puras
utilizadas en las composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de
los intermedios de la presente invención es menos crítica, se
comprenderá fácilmente que se prefiere la forma sustancialmente
pura, como para los compuestos de fórmula (I). Preferiblemente,
siempre que sea posible, los compuestos de la presente invención se
obtienen en forma cristalina.
Cuando algunos compuestos de formula (I) se
dejan cristalizar o se recristalizan en disolventes orgánicos, el
dislvente de la cristalización puede estar presente en el producto
cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance dichos
solvatos. Análogamente, algunos de los compuestos de esta invención
se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes que contienen
agua. En tales casos puede formarse agua de hidratación. Esta
invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos
así como compuestos con cantidades variables de agua, que se pueden
producir mediante procedimientos tales como la liofilización.
Además, diferentes condiciones de cristalización pueden llevar a la
formación de diferentes formas polimórficas de productos
cristalinos. Esta invención incluye dentro de su alcance todas las
formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de
la enzima fosfolipasa A_{2} asociada a lipoproteínas
(Lp-PLA_{2}) y como tales es de esperar que
tengan utilidad en terapia, en particular en la prevención primaria
y secundaria de episodios coronarios agudos, por ejemplo los
producidos por aterosclerosis, incluyendo la aterosclerosis
vascular periférica y la aterosclerosis cerebrovascular. En un
aspecto adicional, por lo tanto, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (IB) para su uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de
la producción de lisofosfatidilcolina por
Lp-PLA_{2} y, por consiguiente, pueden también
tener aplicación general en cualquier trastorno que conlleve
disfunción endotelial, por ejemplo aterosclerosis, diabetes,
hipertensión, angina de pecho y reperfusión. Además, los compuestos
de fórmula (I) pueden tener una aplicación general en cualquier
trastorno que implique oxidación de lípidos junto con actividad
enzimática, por ejemplo, además de enfermedades tales como
aterosclerosis y diabetes, otras afecciones tales como isquemia,
artritis reumatoide, ictus, afecciones inflamatorias del cerebro
tales como enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio, lesión por
reperfusión, sepsis e inflamación aguda y crónica.
Otras aplicaciones incluyen cualquier trastorno
que implique monocitos, macrófagos o linfocitos activados, ya que
todos estos tipos celulares expresan Lp-PLA_{2}.
Ejemplos de tales trastornos incluyen la psoriasis.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad
asociada con la actividad de la enzima Lp-PLA_{2},
método que implica tratar a un paciente en necesidad de ello con
una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la enzima.
La enfermedad puede estar asociada con el aumento en la implicación
de monocitos, macrófagos o linfocitos; con la formación de
lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados; con la
oxidación de lípidos junto con actividad de
Lp-PLA_{2}; o con disfunción endotelial.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
asimismo en el tratamiento de las enfermedades mencionadas
anteriormente en combinación con un agente antihiperlipidémico,
antiaterosclerótico, antidiabético, antianginoso, antiinflamatorio
o antihipertensivo o un agente para reducir Lp(a). Los
ejemplos de los anteriores incluyen inhibidores de la síntesis del
colesterol tales como las estatinas, antioxidantes tales como el
probucol, sensibilizadores de la insulina, antagonistas del canal
de calcio, fármacos antiinflamatorios tales como los AINES. Los
ejemplos de agentes para reducir Lp(a) incluyen los
aminofosfonatos descritos en los documentos WO 97/02037, WO
98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312 (Symphar SA y SmithKline
Beecham).
Es de esperar que los compuestos de fórmula (I)
se puedan usar en combinación con agentes reductores de los niveles
de colesterol, por ejemplo, cuando se administran conjuntamente con
una estatina. Las estatinas son una clase bien conocida de agentes
reductores del colesterol (inhibidores de HMG-CoA
reductasa) e incluyen atorvastatina, simvastatina, pravastatina,
cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y ZD 4522 (también
denominada S-4522, Astra Zeneca). Los dos agentes
pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo o en tiempos
diferentes, a discreción del médico.
Se observa que una minoría sustancial (aprox. el
30%) de pacientes con concentraciones elevadas de colesterol no
responden al tratamiento con una estatina. En un uso adicional, un
compuesto de fórmula (I) se administra a un paciente que no responde
al tratamiento con una estatina.
Una terapia de combinación preferida adicional
será el uso de un compuesto de fórmula (I) y un agente
anti-diabético o un sensibilizador de la insulina,
ya que la cardiopatía coronaria es una causa importante de muerte en
los diabéticos. Dentro de esta clase, los compuestos preferidos
para su utilización con un compuesto de la fórmula (I) incluyen los
activadores PPARgamma, por ejemplo GI262570 (Glaxo Wellcome) y la
clase glitazona de compuestos tales como rosiglitazone (Avandia,
SmithKline Beecham), troglitazona y pioglitazona.
Las indicaciones preferidas comprenden la
prevención primaria y secundaria de los casos coronarios agudos,
por ejemplo los producidos por aterosclerosis, incluyendo la
aterosclerosis vascular periférica y la aterosclerosis
cerebrovascular; la terapia auxiliar en prevención de la restenosis
y el retardo de la evolución de la insuficiencia renal por
diabetes/hipertensión.
En el uso terapéutico, los compuestos de fórmula
(I) se administran habitualmente en una composición farmacéutica
estándar. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (IB) y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas
incluyen aquéllas que se destinan a la administración oral o
parenteral o como un supositorio. Los compuestos de fórmula (I) que
son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse
como líquidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones,
comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación líquida consistirá
generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal
farmacéuticamente aceptable en un(os) vehículo(s)
líquido(s) adecuado(s), por ejemplo, etanol,
glicerina, disolvente no acuoso, por ejemplo polietilenglicol,
aceites, o agua con un agente de resuspensión, conservante, agente
saborizante o colorante. Una composición en forma de comprimido se
puede preparar utilizando cualquier vehículo o vehículos
farmacéuticamente aceptables utilizados habitualmente para preparar
formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen
estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una
composición en forma de cápsula se puede preparar utilizando los
procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden
preparar gránulos que contienen el ingrediente activo utilizando
vehículos normales y después cargándolos en una cápsula de gelatina
dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o
suspensión utilizando cualquier vehículo o vehículos
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas,
silicatos, o aceites, y después cargar la dispersión o suspensión
en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales
típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto de
fórmula (I) en un vehículo acuoso estéril o un aceite aceptable por
vía parenteral, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona,
lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa,
la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un
disolvente adecuado justo antes de su administración. Una
formulación típica de supositorio comprende un compuesto de fórmula
(I) que es activo cuando se administra de este modo, con un agente
aglutinante y/o lubricante tal como glicoles poliméricos, gelatinas
o manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales o sintéticas de
bajo punto de fusión.
Preferiblemente la composición está en forma de
dosis unitaria tal como un comprimido o una cápsula. Cada unidad de
dosificación para administración oral contiene preferiblemente de 1
a 500 mg (y para administración parenteral contiene preferiblemente
de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de fórmula (I). El régimen de
dosificación diaria para un paciente adulto puede ser, por ejemplo,
una dosis oral de entre 1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 1 mg
y 500 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea, o intramuscular de
entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 25 mg, del
compuesto de fórmula (IB), administrándose el compuesto de 1 a 4
veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante
un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o
más.
\newpage
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde X, n, R^{a}, R^{b} y
R^{2} se definen como antes en esta
memoria,
con un compuesto de la fórmula (III):
(III)R^{5}ZR^{4}-YR^{c}NHR^{3}
en donde R^{c}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, Y y Z se definen como antes en la presente memoria; en
condiciones de formación de
amidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de formación de amidas son bien
conocidas en la materia, véase por ejemplo Comprehensive Organic
Synthesis 6, 382-399, y comprenden hacer
reaccionar el compuesto ácido de fórmula (II) y el compuesto
amínico de fórmula (III) en un disolvente inerte tal como
diclorometano, a temperatura ambiente, en presencia de un agente de
acoplamiento. Los agentes de acoplamiento preferidos comprenden los
desarrollados para su utilización en la química de los péptidos,
tal como hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
("EDC"), preferentemente en presencia de un aditivo tal como
1-hidroxibenzotriazol u hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
("HATU"), preferentemente en presencia de
diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
asimismo por otros procedimientos, por ejemplo:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde X, Ra, Rb y R2 se definen
como antes en la presente
memoria,
con un compuesto de fórmula (V):
(V)R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1
en donde n, R3, R4, R5, Rc, Y y Z
se definen como antes en la presente memoria y L1 es un grupo
saliente tal como (V) halógeno, por ejemplo bromo yodo, o
triflato:
en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un
disolvente inerte tal como diclorometano;
\newpage
(b) cuando X es S, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VI):
en donde n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5,
Y y Z se definen como antes en la presente
memoria,
con un compuesto de fórmula (VII):
(VII)R2-CH2-L1
en donde R2 y L1 se definen como
antes en la presente
memoria,
en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un
disolvente inerte tal como diclorometano; o
(c) cuando X es O, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VIII):
en donde n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5,
Y y Z se definen como antes, y L2 es un grupo saliente tal
como
halógeno o alquiltio, por ejemplo, metiltio,
con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)R2CH2-OH
en donde R2 se define como antes en
la presente
memoria,
en presencia de una base tal como
4-dimetilaminopiridina, en un disolvente inerte tal
como piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará que el compuesto de fórmula (I)
preparado inicialmente puede transformarse en otro compuesto de
fórmula (I), mediante la modificación del grupo funcional,
utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la materia,
por ejemplo transformando un compuesto de fórmula (I) en donde Ra es
aminoalquilo en un compuesto de fórmula (I) en donde Ra es
alquilcarbonilaminoalquilo, por reacción con un agente de
acilación, tal como, por ejemplo, anhídrido acético.
Los compuestos de fórmulas (II), (IV), (VI) y
(VIII) para su utilización en los procedimientos anteriores pueden
prepararse por los procedimientos ilustrados en el esquema I
siguiente:
donde:
L^{3} es un grupo alquilo
C_{(1-6),} por ejemplo metilo;
R^{15} es un grupo alquilo
C_{(1-6)}, por ejemplo etilo o
t-butilo y
L^{1}, L^{2}, R^{a}, R^{b}, R^{c},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, X, Y y Z se definen como
antes en la presente memoria.
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Con referencia al Esquema I:
Las condiciones de formación de amidas para la
etapa (a) son bien conocidas en la materia. Preferentemente, el
ácido de fórmula (II) se hace reaccionar con la amina de fórmula
(III) en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a
temperatura ambiente y en presencia de un agente de acoplamiento tal
como hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
y diisopropiletilamina o hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
en presencia de 1-hidroxibenzotriazol.
Las condiciones de alquilación para la etapa (b)
incluyen la reacción en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un
disolvente inerte tal como diclorometano.
Las condiciones para la etapa (c) incluyen la
hidrólisis, utilizando por ejemplo hidróxido de sodio acuoso en un
disolvente tal como dioxano o, cuando R^{15} es
t-butilo, desalquilación con un ácido tal como ácido
trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano.
Las condiciones para la etapa (d) incluyen las
condiciones de formación en tioéter. La reacción se realiza,
favorablemente, en presencia de una base tal como etóxido de sodio o
carbonato de potasio, preferentemente en un disolvente tal como
etanol, dimetilformamida o acetona, o una base amínica secundaria o
terciaria tal como diisopropiletilamina, en un disolvente tal como
diclorometano.
En la etapa (e), un compuesto de fórmula (XVII)
se hace reaccionar con tiourea, en presencia de etóxido de sodio
(preferentemente generado in situ a partir de sodio y
etanol).
En la etapa (f), un compuesto de fórmula (XVIII)
se hace reaccionar con formato de etilo en presencia de una base tal
como hidruro de sodio o isopropóxido de potasio.
En la etapa (g), un compuesto de fórmula (IV) se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) en presencia de una
base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo
diisopropiletilamina, en un disolvente inerte tal como
diclorometano.
En la etapa (h), un compuesto de fórmula (XIII)
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIV) en un
disolvente tal como dimetilformamida para formar el Intermedio
tiourea, que se trata a continuación con una base tal como metóxido
de sodio.
En la etapa (i), un compuesto de fórmula (XVI)
se hace reaccionar con un tiocianato metálico, por ejemplo
tiocianato de potasio, en un disolvente tal como acetonitrilo.
En la etapa (j), un compuesto de fórmula (XVII)
se hace reaccionar con un agente de metilación tal como sulfato de
dimetilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio,
seguido de hidrólisis del éster intermedio de manera convencional
p. ej. por hidrólisis básica utilizando hidróxido de sodio para dar
el ácido carboxílico correspondiente que puede, a continuación,
convertirse en el cloruro de acilo, por ejemplo, por tratamiento con
cloruro de oxalilo.
En la etapa (k), se utiliza un catalizador tal
como 4-dimetilaminopiridina, y un disolvente tal
como piridina.
En la etapa (l), un compuesto de fórmula (XIII)
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XV) en un disolvente
tal como dimetilformamida para formar una tiourea intermedia, que se
trata a continuación con una base tal como metóxido de sodio.
En la etapa (m) un compuesto de fórmula (XX) se
convierte en un compuesto de fórmula (XIX), en donde R^{a} es
halógeno, por tratamiento con N-halosuccinimida, por
ejemplo N-clorosuccinimida o
N-bromosuccinimida, en un disolvente tal como
tetracloruro de carbono.
Los compuestos de fórmula (II) y (IV), en
particular en los que R^{a} y R^{b} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidina al que están unidos forman un
anillo carbocíclico condensado de 5 miembros, son nuevos y forman un
aspecto más de la presente invención.
La estructura y pureza de los intermedios y
ejemplos se confirmó por 1H-NMR y (en casi todos los
casos) espectrometría de masas, incluso cuando no se indique
explícitamente a continuación.
Los intermedios/ejemplos descritos más abajo se
usaron para preparar compuestos de la fórmula (I). Los Ejemplos
3(a), (b), (c) y los Intermedios A30 y B69 se incluyen para
fines de referencia.
Intermedio
A1
(a) Se agitó a reflujo una mezcla de ácido
4-formilbencenoborónico (2,50 g, 2 equiv),
4-cloroyodobenceno (1,98 g, 1 equiv),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,50 g,
0,05 equiv), carbonato sódico acuoso (18 ml, solución 2 M, 2 equiv)
y dimetoxietano (50 ml) en atmósfera de argón durante una noche, a
continuación se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla
se filtró según fue necesario para eliminar los residuos
inorgánicos, y a continuación la capa orgánica se lavó
sucesivamente con ácido cítrico acuoso y salmuera, se secó y se
evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía (sílice,
acetato de etilo al 5% en hexano); las fracciones con el producto
se evaporaron hasta obtenerse un sólido blanco (1,32 g, 72%).
(b) Una mezcla de ácido
4-clorobencenobórico (19,4 g, 1 equiv.),
4-bromobenzaldehído (22,9 g, 1 equiv.), acetato de
paladio(II) (1,4 g, 0,05 equiv.), carbonato sódico acuoso
(30,3 en 144 ml de solución, 2 equiv.) y dimetoxietano (500 ml) se
agitó a reflujo bajo argón durante 2,5 h, a continuación se evaporó
hasta un volumen bajo y se diluyó con diclorometano. La elaboración
continuó como en el epígrafe (a) anterior para proporcionar un
material idéntico (25,2 g, 94%). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 10,05 (1H, s), 7,96 (2H, d), 7,73 (2H, d),
7,57 (2H, d), 7,46 (2H, d); MS (AP+) obtenido (M+1) = 217,
C_{13}H_{9}^{35}ClO requiere 216.
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Intermedio
A2
Una mezcla del Intermedio A1 (3,5 g, 1 equiv.),
metilamina (32,3 ml de una solución 2M en THF, 4 equiv.) y sulfato
de magnesio anhidro (4,47 g, 2 equiv.) se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h, a continuación se filtró, el sólido se lavó
a fondo con acetato de etilo y los filtrados combinados se
evaporaron hasta un sólido blanco (3,7 g). Este producto intermedio
de imina se puso en suspensión en etanol (100 ml), se enfrió en
hielo y se añadió en porciones borohidruro de sodio (0,61 g, 1
equiv.). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 45
min a temperatura ambiente y después a 50ºC durante 1 h. El
disolvente se separó a vacío, se añadió agua al residuo y el
producto se extrajo en diclorometano. El secado y evaporación del
disolvente dio un sólido blanco (3,56 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,51 (4H, d), 7,40
(4H, d), 3,79 (2H, s), 2,48 (3H, s); MS (AP+) obtenido (M+1) = 232,
C_{14}H_{14}^{35}ClN requiere 231.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A3
Se hizo reaccionar una mezcla del Intermedio A
(55,0 g), N,N-dietiletilendiamina (35,6 ml), tamiz
molecular de 4A (37 g), y diclorometano (1100 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de argón durante 16 h, con agitación
ocasional. El sólido se separó por filtración y se lavó con
diclorometano, y los filtrados combinados se evaporaron hasta
obtenerse una espuma amarilla (72,4 g). Esta imina intermedia se
redujo con borohidruro de sodio (8,7 g) en etanol (850 ml) tal como
se describió para el Intermedio A2, proporcionando el compuesto del
título como un aceite amarillo (72,7 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,70 (2H, t), 2,22
(6H, s), 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, m ancho), 3,83 (2H, s),
7,37-7,43 (4H, m), 7,52-7,56 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A4
Una solución del Intermedio A20 (4,63 g) en
diclorometano anhidro (100 ml) se enfrió a -78ºC bajo argón, después
se añadió gota a gota DIBAL-H (26,7 ml, solución
1,5 M en tolueno) durante 20 min. Se continuó la agitación durante
40 min a -78ºC, después se añadió gota a gota ácido clorhídrico 2M
(52 ml) durante 15 min. Se dejó calentar lentamente la solución a
temperatura ambiente, a continuación se separó la capa orgánica, se
lavó con agua, se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice,
acetato de etilo/hexano 1:1) dio el producto como un sólido blanco
(3,03 g, 75%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
1,85 (1H,t), 4,81 (2H,d), 7,75 (2H,m), 7,83 (1H,dd), 8,11 (1H,d),
8,72 (1H,m); MS(APCI+) obtenido (M+1)=254,
C_{13}H_{10}F_{3}NO requiere 253.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A5
Se añadió dióxido de manganeso activado (3,19 g)
a una solución de Intermedio A4 (0,75 g) en diclorometano (50 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se filtraron los
sólidos y el filtrado se evaporó hasta un sólido amarillo pálido
(0,57 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7
(2H,d), 7,96 (1H,d), 8,21 (2H,d), 8,27 (1H,dd), 9,17 (1H,d), 10,19
(1H,s); MS(APCI+) obtenido (M+1)=252,
C_{13}H_{8}F_{3}NO requiere 251.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A6
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota etóxido de sodio (11,12
ml, 2 equiv.) como solución al 21% p/v en etanol a una suspensión
de etoximalonato de dietilo (3,03 ml, 1 equiv.) e hidrocloruro de
4-clorobenzamidina (4,23 g, 1 equiv.) en etanol (30
ml), a continuación se calentó a reflujo la mezcla durante 4 horas.
Después de enfriar, se eliminó el disolvente al vacío y el residuo
se disgregó con éter. Se filtró el sólido, a continuación se volvió
a poner en suspensión en agua y se acidificó a pH 2. El producto se
filtró, se lavó con agua y se secó; rendimiento 2,94 g.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta
1,29 (3H,t), 4,26 (2H,q), 7,65 (2H,m), 8,18 (2H,m), 8,65 (1H,s); MS
(APCI-) obtenido (M-1) = 277/279;
C_{13}H_{11}CIN_{2}O_{3} requiere 278/280.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A7
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de oxalilo (0,31 ml, 2 equiv)
al Intermedio A6 (0,49 g) en diclorometano (20 ml) enfriando con
hielo, después la mezcla se agitó durante 3 horas calentando hasta
la temperatura ambiente. La evaporación de los componentes
volátiles dio el producto del título como un sólido blanco (2.94 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,44 (3H,t), 4,48
(2H,q), 7,50 (2H,m), 8,45 (2H,m), 9,17 (1H,s); MS (APCI+) (M+1)
encontrado = 297; C_{13}H_{10}Cl_{2}N_{2}O_{2} requiere
296.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A8
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de Intermedio A7 (6,8 g, 1 equiv),
zinc en polvo (1,79 g, 1,2 equiv), ácido acético (1,57 ml, 1,2
equiv) y THF (100 ml) se agitó a 60ºC en argón durante 18 horas,
después se añadió otra porción de ácido acético (1 ml) y zinc (1,0
g), y se dejó continuar la reacción durante 24 horas más. El
disolvente se separó a vacío, el residuo se recogió en una mezcla
de diclorometano y metanol, y el zinc en polvo no disuelto se separó
por filtración. Después de evaporar el disolvente, el producto se
cristalizó en etanol; rendimiento 2,02 g.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,44 (3H,t), 4,46
(2H,q), 7,48 (2H,m), 8,48 (2H,m), 9,30 (2H,s); MS (APCI+) (M+1)
encontrado = 263; C_{13}H_{11}CIN_{2}O_{2} requiere 262.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A9
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio A41 (0,96 g) se hidrogenó usando
paladio al 10% sobre carbón vegetal (96 mg) en una mezcla de
trietilamina (2 ml) y etanol (20 ml) durante 90 min a la presión de
1 atmósfera. El catalizador se separó por filtración, el disolvente
se evaporó, y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó
sucesivamente con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato de sodio
acuosoAl secar y evaporar se obtuvo el compuesto del título (0,77
g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 4,82 (2H,s),
7,75 (2H,m), 8,57 (2H,m), 8,85 (2H,s); MS (APCI+) (M+1) encontrado =
255; C_{12}H_{9}F_{3}N_{2}O requiere 254.
\newpage
Intermedio
A10
Una mezcla de
4-clorobenzotrifluoruro (27,1 g, 1,5 equiv), alcohol
3-hidroxibencílico (12,4 g, 1 equiv), cloruro de
cobre (I) (0,2 g, 0,02 equiv), carbonato de potasio (8,3 g, 0,6
equiv), 8-quinolinol (0,29 g, 0,02 equiv) y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(50 mL) se agitó a 150ºC en argón durante 3 días. Después de
enfriar, el residuo se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. El secado y la evaporación, seguidos de cromatografía
(sílice, diclorometano) dieron el compuesto del título como un
líquido pálido (11,3 g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,88 (1H,t), 4,69 (2H,d), 6,97 (1H,m), 7,04 (3H,m), 7,17
(1H,m), 7,36 (1H,m), 7,57 (2H,m); MS (APCI-) (M-1)
encontrado = 267; C_{14}H_{11}F_{3}O_{2} requiere 268.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A11
Una mezcla de 4-(trifluorometil)fenol
(4,86 g, 1 equiv), 4-fluorobenzaldehído (3,22 mL, 1
equiv), carbonato de potasio (4,15 g, 1 equiv) y dimetilformamida
(60 mL) se agitó a 150ºC en argón durante 3 horas, después se
vertió en hielo/agua. El precipitado se separó por filtración, se
lavó con agua, después se extrajo con con etanol caliente. El
sólido no disuelto se separó por filtración, y el filtrado se
evaporó y se purificó por cromatografía sobre sílice.
^{1}H-NMR(CDCl_{3}) \delta 7,14 (4H,m),
7,66 (2H,m), 7,90 (2H,m), 9,97 (1H,s); MS (APCI+) (M+1) encontrado
= 267; C_{14}H_{9}F_{3}O_{2} requiere 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A12
Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (15,5 g, 1 equiv) a
lo largo de un periodo de 1 hora a una solución de
2-(etilamino)etanol (7,5 g 1 equiv) en diclorometano (30 ml)
a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el
disolvente se evaporó y el residuo se destiló (115ºC, 0,6 mmHg) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (13,42
g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,11 (3H,t),
1,47 (9H,s), 3,27 (2H,q), 3,38 (2H,t), 3,75 (2H,t).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A13
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
dietilo (12,35 g, 1 equiv) a una mezcla de Intermedio A12 (13,42 g,
1 equiv), ftalimida (10,43 g, 1 equiv) y trifenilfosfina (18,6 g, 1
equiv) en THF (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió éter
dietílico. La solución se enfrió a 0ºC y los productos insolubles se
separaron por filtración. Se evaporó el disolvente y el residuo se
aplicó a una columna (sílice, Hexano/acetato de etilo 9:1) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (17 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,13 (3H,m), 1,29
(9H,s), 3,26 (2H,m), 3,48 (2H,m), 3,84 (2H,t), 7,71 (2H,m), 7,85
(2H,m).
\newpage
Intermedio
A14
Se añadió monohidrato de hidrazina (5,2 ml, 2
equiv) a una solución de Intermedio A13 (17 g, 1 equiv) en etanol
(300 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura
ambiente. El sólido resultante se separó por filtración y el
disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre éter dietílico e
hidróxido de sodio (1M, 150 ml) y la fase orgánica se secó
(K_{2}CO_{3}) y el disolvente se separó para proporcionar el
compuesto del título como un aceite amarillo (9,05 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H,t), 1,45
(9H,s), 2,65 (2H,q), 2,73 (2H,t), 3,23 (2H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A15
Se añadió borano en tetrahidrofurano (1,0 m,
44,5 ml, 2,5 equiv) gota a gota a una solución de Intermedio A23
(5,23 g, 1 equiv) en tetrahidrofurano (65 ml) a 0ºC. La solución se
dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante
16 horas. La reacción se detuvo por adición de agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
evaporó para proporcionar un residuo que se aplicó a una columna
(sílice, diclorometano) para proporcionar el compuesto del título
como un sólido incoloro (4,31 g). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,76 (2H,m), 2,67 (2H,t), 3,45 (2H,m), 7,32
(2H,d), 7,64 (2H,d), 7,78 (2H,d), 7,86 (2H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A16
Se añadió gota a gota dimetilsulfóxido (2,36 ml,
2,4 equiv) a una solución de cloruro de oxalilo (1,46 ml, 1,1
equiv) en diclorometano (34 ml) a -55ºC y la solución se agitó
durante 2 minutos. Una solución de Intermedio A15 (4,28 g, 1 equiv)
en diclorometano (40 ml) se añadió lentamente a la solución a -55ºC
y la solución se agitó durante 10 minutos más antes de añadir
trietilamina (9,7 ml, 5 equiv). Después de agitar durante 5 minutos
más la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se
diluyó con agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y
el disolvente se separó para proporcionar el compuesto del título
(3,48 g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,83
(2H,m), 3,02 (2H,t), 7,29 (2H,d), 7,51 (2H,d), 7,67 (4H,s), 9,85
(1H,s). MS (APCI+) (M+1) encontrado = 279; C_{16}H_{13}F_{3}O
requiere 278.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A17
Se añadió gota a gota una solución de Intermedio
A130 (31 g, 1 equiv) en tetrahidrofurano (300 ml)a una
solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 m in tetrahidrofurano,
188 ml, 1,5 equiv) a temperatura ambiente con agitación. La
reacción se agitó durante 8 horas, y después se añadió cloruro de
amonio acuoso (200 ml) y después agua (200 ml). La mezcla
resultante se filtró a través de celite y después se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se separó para proporcionar el compuesto del título (26,7
g). ^{1}H-NMR (DMSO) \delta 3,89 (2H,s), 7,52
(2H,d), 7,73 (2H,d), 7,82 (2H,d), 7,98 (2H,d).
\newpage
Intermedio
A18
Una solución de Intermedio A17 (9,3 g, 1 equiv)
y
1-etil-4-piperidona
(5,0 ml, 1,05 equiv) en 1,2-dicloroetano (135 ml) se
trató con triacetoxiborohidruro de sodio (11 g, 1,4 equiv) y ácido
acético (2,23 g, 1,05 equiv) a temperatura ambiente y la mezcla se
agitó durante 24 horas. La reacción se detuvo por adición de
hidróxido de sodio (2M, 125 ml) y se extrajo con éter dietílico. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó para
proporcionar un residuo, que se trituró con hexano para proporcionar
el compuesto del título como un sólido blanquecino (8,2 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,06 (3H,t), 1,48
(3H,m), 2,01 (4H,m), 2,38 (2H,q), 2,55 (1H, m), 2,92 (2H,m), 3,88
(2H,s), 7,43 (2H,d), 7,59 (2H,d), 7,68 (4H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A120
Se añadió gota a gota dicarbonato de
di-terc-butilo (6,58 g, 1 equiv) en
tetrahidrofurano (100 ml) a una solución de
1,2-diamino-2-metilpropano
(8,86 g, 3,3 equiv) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC. La solución
se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre cloruro de
sodio acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se secó
(K_{2}CO_{3}) y el disolvente se evaporó para proporcionar el
compuesto del título como un sólido incoloro (5,45 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,09 (6H,s), 1,45
(9H,s), 3,00 (2H,d). MS (APCI+) (M+1) encontrado = 189;
C_{9}H_{20}N_{2}O_{2} requiere 188.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A121
Intermedio A120 (5,45 g, lequiv), yodoetano
(2,32 ml, 1 equiv) y carbonato de potasio (4 g, 1 equiv) en
itarondimetilformamida (80 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió
entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó
(K_{2}CO_{3}), el disolvente se evaporó y el residuo se aplicó a
una columna (sílice, diclorometano/metanol 10:1) para proporcionar
el compuesto del título como un aceite marrón claro (3,89 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,05 (6H,s), 1,08
(3H,t), 1,45 (9H,s), 2,54 (2H,q), 3,03 (2H,m). MS (APCI+) (M+1)
encontrado = 217; C_{11}H_{24}N_{2}O_{2} requiere 216.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A122
Se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano,
70 ml) a una solución de Intermedio A121 (3,89 g) en dioxano (100
ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió
en éter dietílico, el sólido resultente se separó por filtración y
se recogió para proporcionar el compuesto del título como un sólido
incoloro (2,99 g). ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta 1,26 (3H,t), 1,39 (6H,s),
2,97 (2H,q), 3,19 (2H,s). MS (APCI+) (M+1) encontrado = 117;
C_{6}H_{16}N_{2} requiere 116.
\newpage
Intermedio
A123
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-bromoetil-ftalimida (20 g, 2
equiv), terc-butilamina (41 ml, 1 equiv) y carbonato de
potasio (10,86 g, 2 equiv) en dimetilformamida (200 ml) se calentó a
50ºC durante 48 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se
repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó
(K_{2}CO_{3}) y el disolvente se separó para proporcionar el
compuesto del título como un sólido naranja (18,93 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,05 (9H,s), 2,85
(2H,t), 3,77 (2H,t), 7,72 (2H,m), 7,85 (2H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
A124
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de Intermedio A123 (4 g, 1 equiv) e
hidrato de hidrazina (1,58 ml, 2 equiv) en alcohol desnaturalizado
(100 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Se separó el sólido
por filtración y la solución se usó directamente en la siguiente
etapa.
Los siguientes intermedios se prepararon por el
método del Intermedio A1:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes intermedios se prepararon por el
método del Intermedio A2:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes intermedios se prepararon por el
método del Intermedio A3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes intermedios se prepararon por el
método del Intermedio A4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes intermedios se prepararon por el
método del Intermedio A5:
\newpage
El siguiente Intermedio se preparó por el método
del Intermedio A6:
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Intermedio se preparó por el método
del Intermedio A7:
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Intermedio se preparó por el método
del Intermedio A16:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes intermedios se prepararon por el
método del Intermedio A18, usando el Intermedio A17 y la
1-alquil-4-piperidona
apropiadamente sustituida:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos están disponibles en
el mercado:
Intermedio B1, 2-tiouracilo;
Intermedio B2,
5-metil-2-tiouracilo;
Intermedio B3,
5-etil-2-tiouracilo;
Intermedio B4,
5-propil-2-tiouracilo;
Intermedio B5,
5,6-dimetil-2-tiouracilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos son obtenibles por
métodos descritos en la literatura científica:
Intermedio B6,
5-carbetoxi-2-tiouracilo
(J. Amer. Chem. Soc. 794, 64 (1942));
Intermedio B7,
5,6-trimetilen-2-tiouracilo
(J. Amer. Chem. Soc. 3108, 81 (1959));
Intermedio B8,
5,6-tetrametilen-2-tiouracilo
(J. Org. Chem. 133, 18 (1953));
Intermedio B9,
5-metoxi-2-tiouracilo
(J. Chem. Soc. 4590 (1960)).
\newpage
Intermedio
B10
Una solución de formiato de etilo (33,1 ml, 2,1
equiv) y \gamma-butirolactona (15 ml, 1 equiv) en
éter (400 ml) se añadió gota a gota con agitación a una solución de
terc-butóxido de potasio (52,5 g, 2,4 equiv) en
tetrahidrofurano (400 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente, y se agitó durante una noche. El disolvente se separó a
vacío, se añadieron 2-propanol (600 ml) y tiourea
(29,7 g, 2 equiv), y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se separó
por filtración, se disolvió agua (500 ml), y se lavó dos veces con
éter. La solución acuosa se aciduló hasta pH 5,5 con ácido acético,
y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó a
fondo con agua, y se secó a vacío; rendimiento 23,85 g. ^{1}
H-NMR (d_{6}-DMSO) \delta 2,36
(2H,t), 3,47 (2H,m), 4,57 (1H,m), 7,24 (1H,s), 12,2 & 12,4 (cada
uno 1H, s ancho); MS (APCI-) encontrado (M-H)= 171;
C_{6}H_{8}N_{2}O_{2}S requiere 172.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B111
Anhídrido isatoico (10 g, 1 equiv) en
dimetilformamida (30 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de
hidruro de sodio (2,45 g, 60% en aceite mineral, 1 equiv) en
dimetilformamida (70 ml) a temperatura ambiente. La reacción se
agitó durante 1 hora antes de añadir bromoacetato de etilo (6,8 ml,
1 equiv) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. El
disolvente se evaporó, el residuo se suspendió en agua y el sólido
se recogió. El compuesto del título se obtuvo por cristalización en
acetato de etilo (10,5 g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,29 (3H,t), 4,27 (2H,q), 4,82 (2H,s), 6,96 (1 H,d), 7,33
(1H,t), 7,74 (1H, dt), 8,19 (1H,dd).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B112
El Intermedio B111 (2,64 g, 1 equiv) y tiourea
(2,42 g, 4 equiv) en
1-metil-2-pirrolidinona
(40 ml) se calentaron a 180ºC durante 2 horas. Después de enfriar la
mezcla se trató con agua y el sólido resultante se recogió por
filtración. Este sólido se aplicó a una columna (sílice, 2%
metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título
como un sólido incoloro (0,169 g). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H,t), 4,21 (2H,q), 5,53 (2H, s ancho),
7,46 (1H,t), 7,53 (1H,d), 7,81 (1H,dt), 8,07 (1H,dd).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B113
3-Amino-2-tiofeno
carboxilato de metilo (30 g, 1 equiv) e isocianato de benzoílo (46
ml, 1,8 equiv) en acetona (250 ml) se calentaron a 65ºC durante 30
minutos. Después de enfriarse, la solución se concentró y el sólido
resultante se separó por filtración y se secó (40,54 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,98 (3H,s), 7,54
(4H,m), 7,94 (2H,m), 8,81 (1H,d), 9,15 (1H,s ancho); MS (APCI+)
(M+1) encontrado = 321; C_{14}H_{12}N_{2}O_{3}S_{2}
requiere 320.
\newpage
Intermedio
B114
Se disolvió hidróxido de potasio (13,83 g, 2
equiv) en etanol (1000 ml) y después se vertió sobre el Intermedio
B113 (40,54 g, 1 equiv) con agitación. La mezcla se calentó a
reflujo durante 1 hora y después de enfriar se obtuvo el compuesto
del título por filtración (17,32 g). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 6,87 (1H,d), 7,77 (1H,d), 10,46 (2H, s ancho);
MS (APCI-) (M-1) encontrado = 183;
C_{6}H_{4}N_{2}OS_{2} requiere 184.
Los siguientes intermedios se prepararon por el
método del Intermedio B10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B20
Una mezcla de Intermedio B2 (9,45 g, 1 equiv),
cloruro de 4-fluorobencilo (7,96 ml, 1 equiv),
carbonato de potasio (18,4 g, 2 equiv) y dimetil formamida (100 ml)
se agitó a 90ºC en argón durante 16 h. La DMF se separó a vacío, se
añadió agua, y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa
orgánica se secó y evaporó, y el residuo se trituró con éter de
petróleo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco
(8,76 g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,02
(3H,s), 4,38
(2H,s), 6,97 (2H,m), 7,35 (2H,m), 7,74 (1H,s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 251; C_{12}H_{11}FN_{2}OS requiere 250.
(2H,s), 6,97 (2H,m), 7,35 (2H,m), 7,74 (1H,s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 251; C_{12}H_{11}FN_{2}OS requiere 250.
Los siguientes intermedios se prepararon por el
método del Intermedio B20:
\newpage
Los siguientes Intermedios se prepararon por el
método del Intermedio B20 y empleando el cloruro de bencilo
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B37
Se añadió gota a gota complejo de
borano-tetrahidrofurano (143 ml, 2,2 equiv, 1,0 m in
THF) a una solución enfriada con hielo de Intermedio B24 (20 g, 1
equiv) en THF seco (700 ml) en atmósfera de argón y con agitación.
Después de otros 30 min a 0ºC, la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se continuó agitando durante una noche. Se
evaporó el disolvente, se añadió ácido acético acuoso al 50% (500
ml) con agitación, y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se
digirió con agua caliente (500 ml) durante 5 min, después el sólido
se separó por filtración. Tanto el sólido como este filtrado se
extrajeron con diclorometano, y los extractos orgánicos se
combinaron y purificaron por cromatografía (sílice,
2-8% de metanol en diclorometano). Las fracciones
con el producto se evaporaron hasta obtenerse un sólido blanco (6,14
g). ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO)
\delta 4,25 (2H,S), 4,39 (2H,S), 7,14 (2H,t), 7,45 (2H,m), 7,82
(1H, s ancho); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 267;
C_{12}H_{11}FN_{2}O_{2}S requiere 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B38
Una mezcla de Intermedio B11 (2,60 g, 1 equiv),
bromuro de 4-fluorobencilo (1,74 ml, 1 equiv) y
2-propanol (50 ml) se agitó a reflujo durante 3 h,
después se concentró hasta una suspensión a vacío y se diluyó con
éter. El sólido se filtró, se lavó con éter y se secó; rendimiento
2,87 g. ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO)
\delta 1,17 (6H,d), 3,31 (2H,s), 4,40 (2H,s), 4,89 (1H,m), 7,14
(2H,t), 7,45 (2H,m), 7,84 (1H,s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 325;
C_{15}H_{17}FN_{2}O_{3}S requiere 324.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B40
Una mezcla de Intermedio B20 (6,30 g, 1 equiv),
yodoacetato de terc-butilo (6,1 g, 1 equiv),
diisopropiletilamina (5,27 ml, 1,2 equiv) y diclorometano (100 ml)
se agitó a temperatura ambiente en argón durante 16 h, después la
solución se lavó con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato de sodio
acuoso, se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, acetato de
etilo + 0,5% en v/v de amoniaco acuoso) seguida de cristalización en
acetato de etilo dio el compuesto del título como un sólido blanco
(3,36 g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H,s), 2,01 (3H,d), 4,36 (2H,s), 4,51 (2H,s), 6,98 (3H,m), 7,36
(2H,m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 365;
C_{18}H_{21}FN_{2}O_{3}S requiere 364.
\newpage
Los siguientes intermedios se prepararon por el
método del Intermedio B40:
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Intermedio se preparó por el método
del Intermedio B20:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B56
Una mezcla de Intermedio B41 (7,45 g, 1 equiv),
N-clorosuccinimida (2,84 g, 1 equiv) y tetracloruro
de carbono (150 ml) se agitó a reflujo en argón durante 2 h, después
la solución se evaporó. La cromatografía (sílice, acetato de etilo)
seguida de trituración con éter dio el compuesto del título como un
sólido blanco (4,45 g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,45 (9H,s), 4,40 (2H,s), 4,50 (2H,s), 6,99 (2H,m), 7,35
(2H,m), 7,40 (1H,s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 385/387;
C_{17}H_{18}ClFN_{2}O_{3}S requiere 384/386.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B57
Se preparó como el Intermedio B56, pero usando
N-bromosuccinimida en lugar de
N-clorosuccinimida. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,45 (9H,s), 4,40 (2H,s), 4,49 (2H,s), 6,99
(2H,m), 7,35 (2H,m), 7,53 (1H,s); MS (APCI+) (M+1) encontrado =
429/431; C_{17}H_{18}BrFN_{2}O_{3}S requiere 428/430.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B58
Se añadió ácido m-Cloroperbenzoico (0,93
g) a una suspensión enfriada con hielo de Intermedio B53 (1,50 g) en
diclorometano (20 ml). La solución resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 30 min, y después se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso. La cromatografía (sílice,
3-8% metanol en acetato de etilo) dio el compuesto
del título como un sólido blanco (1,15 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H,s), 2,94
(3H,s), 4,51 (4H,m), 7,01 (2H,m), 7,37 (2H,m), 7,60 (1H,s); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 413;
C_{18}H_{21}FN_{2}O_{4}S_{2} requiere 412.
\newpage
Intermedio
B60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Intermedio B40 (3,88 g) a una solución
de ácido trifluoroacético (10 ml) en diclorometano (20 ml) en
atmósfera de argón, y se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. La evaporación del disolvente y la trituración con éter
dio el compuesto del título como un sólido blanco (3,04 g).
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO) \delta
1,81 (3H,d), 4,42 (2H,s), 4,66 (2H,s), 7,14 (2H,m), 7,47 (2H,m),
7,63 (1H,m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 309;
C_{14}H_{13}FN_{2}O_{3}S requiere 308.
Los siguientes intermedios se prepararon por el
método del Intermedio B60:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B80
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de Ejemplo 39 (1,88 g, 1 equiv),
anhídrido metanosulfónico (0,713 g, 1,2 equiv), trietilamina (0,665
ml) y diclorometano (20 ml) se agitó a 0ºC durante 4 h. La solución
se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta obtener una espuma de
color pálido (2,4 g). Ésta se disolvió en dimetilformamida (20 ml),
se añadió aziduro de sodio (0,266 g, 1,2 equiv), y la mezcla se
agitó en argón a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó
el disolvente,el residuo se repartió entre agua y diclorometano, y
la capa orgánica se secó y evaporó. La cromatografía (sílice,
acetato de etilo) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,66 (2H,m), 2,88
(3H, s), 3,60(2H, m), 4,46-4,64 (6H, m),
6,84-7,50 (12H, m), 8,02 (1H,s); MS (APCI+) (M+1)
encontrado = 577/579; C_{29}H_{26}ClFN_{6}O_{2}S requiere
576/578.
El compuesto siguiente se preparó por el método
del Intermedio B80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de Intermedio A30 (0,403 g, 1 equiv),
Intermedio B62 (0,371 g, 1 equiv), HATU (0,426 g, 1,2 equiv),
di-isopropiletilamina (0,482 ml, 2,4 equiv) y
diclorometano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una
noche, y después se lavó con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato
de sodio acuoso. La capa orgánica se secó y evaporó, y el producto
se purificó por cromatografía (sílice, 5% metanol en diclorometano).
Las fracciones con el producto se evaporaron hasta obtenerse una
espuma blanca (0,627 g). Esta base libre (0,612 g) se disolvió en
metanol (10 ml), se añadió ácido tartárico (0,14 g), la mezcla se
agitó durante 5 min y después se evaporó. La trituración con éter
dio la sal bitartrato como un sólido blanco (0,622 g).
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, mezcla
aprox. 1:1 de rotámeros) \delta 0,96 (3H,m), 1,07 (6H,m), 2,27
(2H,m), 2,59 (2H,m), 2,84 (2H,m), 3,37/3,50 (4H,m), 4,26 (2H,s),
4,39/4,43 (2H,2x s), 4,64/4,72 (2H,2x s), 4,94/5,09 (2H,2x s),
7,11/7,14 (2H,2x m), 7,36-7,49 (5H, m), 7,63/7,72
(2H,2x d), 7,84 (4H,m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 655;
C_{35}H_{38}F_{4}N_{4}O_{2}S requiere 654.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se preparó a partir de los Intermedios A31 y B62
por el método del Ejemplo 1. ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO, mezcla aprox. 2:1 de rotámeros)
\delta 0,93 (6H,m), 1,08 (3H,m), 2,27 (2H,m), 2,66 (4H,m),
3,39/3,45 (4H,m), 4,21 (2H,s), 4,39/4,42 (2H,2x s), 4,66/4,77
(2H,2x s), 4,97/5,10 (2H,2x s), 7,09/7,12 (2H,2x t), 7,42/7,49
(2H,2x t), 7,79/7,86 (1H,2x dd), 7,87 (2H,d), 7,97/8,06 (1H,2x dd),
8,28 (2H,d), 8,62/8,71 (2H,2x s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 656;
C_{34}H_{37}F_{4}N_{5}O_{2}S requiere 655.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3(a)
El Intermedio B69 (87,1 g, 0,26 mol) se
suspendió en diclorometano (2,9 litros). Se añadieron hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (35,2 g, 0,26 mol) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(99,7 g, 0,52 mol) y la suspensión se agitó durante 45 minutos,
transcurridos los cuales se había producido disolución completa. Se
añadió el Intermedio A30 (91,2 g, 0,26 mol) como una solución en
diclorometano (100 ml) a lo largo de 5 minutos y la solución se
agitó durante 4 horas. Se añadió una mezcla formada por solución
saturada de cloruro de amonio:agua (1:1, 1 litro) y la solución se
agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y se extrajo
con mezcla formada por solución saturada de cloruro de amonio:agua
(1:1, 1 litro), los extractos tenían pH 6. La fase orgánica se
separó y se extrajo con agua (1 litro) que contenía ácido acético
(10 ml), el extracto tenía pH 5. La capa de diclorometano se separó
y se extrajo con una mezcla formada por solución saturada de
carbonato de sodio:agua:salmuera saturada (1:3:0,2, 1 litro), pH
10,5, y después con mezcla de salmuera saturada:agua (1:1, 1 litro).
La solución marrón se secó sobre sulfato de sodio anhidro en
presencia de carbón vegetal decolorante (35 g), se filtró y el
disolvente se separó a vacío para dar una espuma de color marrón
oscuro. La espuma se disolvió en acetato de iso-propilo (100
ml) y el disolvente se separó a vacío. El residuo marrón oscuro con
aspecto de chicle se disolvió en acetato de
iso-propilo en ebullición (500 ml), se enfrió a
temperatura ambiente, se sembró y se agitó durante una noche. El
sólido de color crema formado se separó por filtración y se lavó con
acetato de isopropilo (100 ml). El sólido se secó con succión en el
sínter durante 1 hora y después se recristalizó en acetato de
iso-propilo (400 ml). Después de agitar durante una noche el
sólido formado se separó por filtración, se lavó con acetato de
isopropilo (80 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del
título, 110 g, 63,5% de rendimiento. ^{1}H NMR (CDCl_{3},
mezcla aprox. 1,9:1 de rotámeros) \delta 0,99 (6H, t), 2,10 (2H,
m), 2,50 (4H, q), 2,58/2,62 (2H, 2 x t), 2,70/2,82 (2H, 2 x t), 2,86
(2H, t), 3,28/3,58 (2H, 2 x t), 4,45/4,52 (2H, 2 x s), 4,68/4,70
(2H, 2 x s), 4,93 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,31 (2H, d), 7,31/7,37
(2H, 2 x m), 7,48/7,52 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,72 (2H, m); MS
(APCI) (M+H)^{+} 667; mp 125ºC (por DSC - endotermia
asimétrica).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3(b)
Se preparó a partir de los Intermedios A30 y B69
por el método del Ejemplo 1. ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO, mezcla aprox. 1:1 de rotámeros) 8
0,92/0,99 (6H,2x t), 1,99 (2H,m), 2,54 (6H,m), 2,68/2,74 (4H,m),
3,36 (2H,m), 4,21 (2H,s), 4,37/4,44 (2H,2x s), 4,63/4,74 (2H,2x s),
4,89/5,13 (2H,2x s), 7,08/7,14 (2H,2x m), 7,36-7,50
(4H, m), 7,64/7,70 (2H,2x d), 7,83 (4H,m); MS (APCI+) (M+1)
encontrado = 667; C_{36}H_{38}F_{4}N_{4}O_{2}S requiere
666.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3(c)
La base libre del Ejemplo 3(a) (3,00 g,
0,0045 mol) se suspendió con agitación en isopropanol (30 ml) y se
calentó a 45ºC para dar una solución clara. Después la solución se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico
concentrado (0,40 ml, 0,045 mol). Después la suspensoión resultante
se aguitó a temperatura ambiente durante 35 minutos, antes de
enfriarla a 0ºC durante 35 minutos. Después la suspensión se filtró
y se lavó con isopropanol (10 ml), seguido de heptano (30 ml), antes
de secarla a vacío para dar el compuesto del título como un sólido
blanco (3,00 g, 95%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38 (6H,
t), 2,08 (2H, m), 2,82 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,19 (4H, m), 3,35
(2H, m), 3,97 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,81 (2H, s), 4,99 (2H, s),
6,87 (2H, t), 7,26 (2H, t), 7,33 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,53 (2H,
d), 7,71 (2H, d), 11,91 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de los Intermedios A31 y B69
por el método del Ejemplo 1. ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO, mezcla aprox. 3:1 de rotámeros)
\delta 0,92/0,98 (6H,t), 1,99 (2H,m), 2,53 (6H,m), 2,68/2,75
(4H,m), 3,41 (2H,m), 4,22 (2H,s), 4,37/4,42 (2H,2x s), 4,66/4,79
(2H,2x s), 4,93/5,13 (2H,2x s), 7,07/7,12 (2H,2x t), 7,39/7,47
(2H,2x t), 7,77/7,86 (1H,2x dd), 7,87 (2H,d), 7,98/8,05 (1H,2x dd),
8,28 (2H,d), 8,61/8,69 (1H,2x s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 668;
C_{35}H_{37}F_{4}N_{5}O_{2}S requiere 667.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de los Intermedios A33 y B69
por el método del Ejemplo 1. ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO, mezcla aprox. 3:1 de rotámeros)
\delta 0,92/1,09 (6H,t), 1,96 (2H,m), 2,60 (6H,m), 2,75 (4H,m),
3,48 (2H,m), 4,23 (2H,s), 4,38/4,40 (2H,2x s), 4,65/4,81 (2H,2x s),
4,97/5,11 (2H,2x s), 7,07/7,10 (2H,2x t), 7,38/7,44 (2H,2x t), 7,91
(2H,d), 8,57 (2H,d), 8,84/8,93 (2H,2x s); MS (APCI+) (M+1)
encontrado = 669; C_{34}H_{36}F_{4}N_{6}O_{2}S requiere
668.
\newpage
Ejemplo de referencia
6
Una solución de Intermedio B80 (0,228 g) en
etanol (20 ml) se hidrogenó usando paladio al 10% sobre carbón
vegetal (0,09 g) a presión atmosférica durante 2 días. El
catalizador se separó por filtración, el disolvente se separó a
vacío, y el aceite resultante se purificó por cromatografía (sílice,
amoniaco metanólico al 10% en diclorometano). La base libre se
disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió una cantidad equimolar
de cloruro de hidrógeno en éter. El disolvente se separó a vacío, y
el residuo se trituró con éter; rendimiento 0,132 g).
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, mezcla
aprox. 2: de rotámeros) \delta 2,58 (2H,m), 2,87/2,99 (3H,2x s),
2,99 (2H,m), 4,40/4,45 (2H,2x s), 4,57/4,66 (2H,2x s), 4,97/5,00
(2H,2x s), 7,16 (2H,m), 7,33/7,38 (2H,2x d), 7,4-7,7
(9H,m), 8,0 (2H,m ancho); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 551/553;
C_{29}H_{28}ClFN_{4}O_{2}S requiere 550/552.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
Una solución de Ejemplo 6 (0,173 g, 1 equiv),
anhídrido acético (0,033 ml, 1,1 equiv) y diisopropilamina (0,066
ml, 1,2 equiv) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La solución se lavó con cloruro de
amonio acuoso y bicarbonato de sodio acuoso, después la capa
orgánica se secó y evaporó. El residuo se trituró con éter para
obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,156 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, mezcla aprox. 2:1 de
rotámeros) \delta 1,96 (3H,s), 2,64 (2H,m), 2,96/3,10 (3H, 2x s),
3,49 (2H,m), 4,46-4,64 (6H,m), 6,77 (1H,t ancho),
6,97-7,16 (3H,m), 7,26-7,49 (10H,m);
MS (APCI+) (M+1) encontrado = 593/595;
C_{31}H_{30}ClFN_{4}O_{3}S requiere 592/594.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8
Se añadió anhídrido metanosulfónico (0,134 g,
1,2 equiv) a una solución de Ejemplo 37 (0,40 g, 1 equiv) y
trietilamina (0,124 ml, 1,4 equiv) en diclorometano (5 ml) a 0ºC, y
después se agitó a esa temperatura durante 4 horas. La mezcla se
lavó con agua, se secó y se evaporó para dar el mesilato como un
sólido amarillo pálido. Éste se disolvió en una solución 2M de
dimetilamina en THF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. El disolvente y la dimetilamina en exceso se
separaron a vacío, y el producto se purificó por cromatografía
(sílice, metanol al 5-20% en acetato de etilo,
después amoniaco metanólico al 1-10% en
diclorometano) para obtener el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 0,98 (6H,t),
2,28/2,30 (cada uno 3H,s), 2,46-2,65 (6H,m),
3,26/3,56 (2H,2x t), 3,33/3,36 (2H,2x s), 4,46/4,53/5,54/4,90 (4H,4x
s), 4,67 (2H,s), 6,98 (2H,m), 7,21-7,50 (11H,m); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 650/652;
C_{35}H_{41}ClFN_{5}O_{2}S requiere 649/651.
\newpage
Los siguientes Ejemplos se hicieron por el
método del Ejemplo 1 excepto que en algunos casos se usaron EDC (2
equiv) y 1-hidroxibenzotriazol (1 equiv) en lugar de
HATU y di-isopropilamina, en un procedimiento
esencialmente similar. Cuando se indica, seguidamente se prepararon
las sales por los métodos de los Ejemplos 1 o 6 según sea
apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto siguiente se preparó por el método
del Ejemplo 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se prepararon por el
método del Ejemplo 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo siguiente se preparó por el método
del Intermedio B60. La sal se preparó por el método del Ejemplo
1:
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad enzimática se determinó midiendo la
tasa de conversión del sustrato artificial (A) a 37ºC en tampón
HEPES 50 mM (ácido
N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico)
que contenía NaCl 150 mM, pH 7,4.
Los ensayos se realizaron en placas de
titulación de 96 pocillos.
Se purificó Lp-PLA_{2}
recombinante hasta homogeneidad a partir de células Sf9 infectadas
con baculovirus, usando una columna quelante de zinc, cromatografía
de afinidad en sepharose blue y una columna de intercambio aniónico.
Después de la purificación y la ultrafiltración, la enzima se
conservó en porciones de 6 mg/ml a 4ºC. Las placas de ensayo del
compuesto o vehículo más el tampón se prepararon a un volumen de 170
\mul usando robots automatizados. La reacción se inició por
adición de 20 \mul de 10x sustrato (A) para dar una concentración
final de sustrato de 20 \muM y 10 \mul de enzima diluida a una
concentración final 0,2 nM de Lp-PLA_{2}.
La reacción fue seguida a 405 nm y 37ºC durante
20 minutos usando un lector de placas con mezcla automática. La tasa
de reacción se midió como la tasa de cambio de la absorbancia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos descritos en los Ejemplos fueron
ensayados como se ha descrito antes y tenían valores de IC_{50} en
el intervalo de <0,1 nM a 10 \muM.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (IB):
donde:
R^{a} y R^{b} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidina al que están unidos forman un
anillo carbocíclico condensado de 5 miembros;
R^{2}CH_{2}X es
4-fluorobenciltio;
R^{3} es alquilo C_{(1-3)}
sustituido con NR^{8}R^{9}; o
o R^{3} es Het-alquilo
C_{(0-2)} en donde Het es un anillo de
heterociclilo de 5 a 7 miembros que comprende N y en donde N puede
ser sustituido con alquilo C(_{1-6}).
R^{4} y R^{5} forman un grupo
4-(4-trifluorometilfenil)fenilo;
R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o
diferentes, se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo
C(_{1-6}); y
X es S;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (IB) según la
reivindicación 1 seleccionado de:
1-(N-Metil-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(1-Piperidino)etil)-N-(4-4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tri-
metilenpirimidin-4-ona;
metilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(1-Etil-piperidin-4-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,
6-trimetilenpirimidin-4-ona;
6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-Etilamino-2-metilpropil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,
6-trimetilenpirimidin-4-ona;
6-trimetilenpirimidin-4-ona;
N-(2-Terc-butilaminoetil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(1-Metilpiperidin-4-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tri-
metilenpirimidin-4-ona;
metilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(1-Isopropilpiperidin-4-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
y
1-(N-(2-(Etilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trime-
tilenpirimidin-4-ona; o
tilenpirimidin-4-ona; o
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de fórmula (IB) según la
reivindicación 1 seleccionado de:
1-(N-Metil-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(1-Piperidino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tri-
metilenpirimidin-4-ona;
metilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(1-Etil-piperidin-4-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tri-
metilenpirimidin-4-ona;
metilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-Etilamino-2-metilpropil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-
5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
N-(2-Terc-butilaminoetil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(1-Metilpiperidin-4-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tri-
metilenpirimidin-4-ona;
metilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(1-Isopropilpiperidin-4-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
e
1-(N-(2-(Etilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trime-
tilenpirimidin-4-ona.
tilenpirimidin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto seleccionado de:
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-5-ilmetil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-
5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirimid-5-ilmetil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)
tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)amino-carbonilmetil)-2-(2,3-difluorobencil)-tio-5,6-
trimetilenpirimidin-4-ona;
trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)amino-carbonilmetil)-2-(3,4-difluorobencil)-tio-5,6-
trimetilenpirimidin-4-ona;
trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)amino-carbonilmetil)-2-(2,3,4-trifluorobencil)-tio-
5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(2-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(3-(4-trifluorometilfenoxi)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tri-
metilenpirimidin-4-ona;
metilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenoxi)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tri-
metilenpirimidin-4-ona;
metilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometil-bifenil-4-il)propil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-
5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; e
5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; e
1-(N-(1-(2-Metoxietil)piperidin-4-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)
tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; o
tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; o
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
5. Un compuesto seleccionado de:
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-5-ilmetil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,
6-trimetilenpirimidin-4-ona;
6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirimid-5-ilmetil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)
tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)bencil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)amino-carbonilmetil)-2-(2,3-difluorobencil)-tio-5,6-
trimetilenpirimidin-4-ona;
trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)amino-carbonilmetil)-2-(3,4-difluorobencil)-tio-5,6-
trimetilenpirimidin-4-ona;
trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)amino-carbonilmetil)-2-(2,3,4-trifluorobencil)-tio-5,
6-trimetilenpirimidin-4-ona;
6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(2-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(3-(4-trifluorometilfenoxi)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tri-
metilenpirimidin-4-ona;
metilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenoxi)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tri-
metilenpirimidin-4-ona;
metilenpirimidin-4-ona;
1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometil-bifenil-4-il)propil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,
6-trimetilenpirimidin-4-ona; e
6-trimetilenpirimidin-4-ona; e
1-(N-(1-(2-Metoxietil)piperidin-4-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)
tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona.
tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (IB) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de fórmula (B) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para uso en terapia.
8. El uso de un compuesto de fórmula (IB) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento
para la prevención primaria y secundaria de episodios coronarios
agudos.
9. El uso según la reivindicación 8, donde el
episodio coronario está causado por aterosclerosis.
10. El uso de un compuesto de fórmula (IB) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento
para tratar un estado de enfermedad asociada con la actividad de la
enzima Lp-PLA_{2}.
11. El uso según la reivindicación 10, donde el
estado de enfermedad es aterosclerosis, diabetes, hipertensión,
angina de pecho, reperfusión, isquemia, artritis reumatoide, ictus,
enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio, lesión por
reperfusión, sepsis e inflamación aguda y crónica.
12. El uso según la reivindicación 10, donde el
estado de enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
13. Un compuesto de fórmula (IB) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en combinación con una estatina.
14. Un compuesto de fórmula (IB) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en combinación con uno o más agentes
activos seleccionados de atorvastatina, simvastatina, pravastatina,
cerivastatina, fluvastatina, lovastatina o ZD 4522.
\newpage
15. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (IB) según la reivindicación 1 cuyo procedimiento
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X, R^{a}, R^{b} y
R^{2} se definen como antes en la presente
memoria,
con un compuesto de la fórmula (III):
(III)R^{5}R^{4}-CH_{2}NHR^{3}
donde R^{3}, R^{4} y R^{5} se
definen como antes; en condiciones de formación de
amidas.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X, R^{a}, R^{b} y
R^{2} se definen como antes en la presente
memoria,
con un compuesto de fórmula (V):
(V)R^{5}R^{4}-CH_{2}NR^{3}-CO-(CH_{2})-L^{1}
en donde R^{3}, R^{4}y R^{5}
se definen como antes, y L^{1} es un grupo saliente tal como
halógeno, por ejemplo bromo, yodo, o
triflato:
en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un
disolvente inerte tal como diclorometano;
\newpage
(c), hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
en donde R^{a}, R^{b}, R^{3},
R^{4} y R^{5} se definen como
antes,
con un compuesto de fórmula (VII):
(VII)R^{2}-CH_{2}-L^{1}
en donde R^{2} y L^{1} se
definen como antes en la presente
memoria,
en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un
disolvente inerte tal como diclorometano.
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