UA73762C2 - Піримідинові сполуки, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та їх використання - Google Patents

Піримідинові сполуки, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та їх використання Download PDF

Info

Publication number
UA73762C2
UA73762C2 UA2002097389A UA2002097389A UA73762C2 UA 73762 C2 UA73762 C2 UA 73762C2 UA 2002097389 A UA2002097389 A UA 2002097389A UA 2002097389 A UA2002097389 A UA 2002097389A UA 73762 C2 UA73762 C2 UA 73762C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
ethyl
prom
pharmaceutical composition
spol
Prior art date
Application number
UA2002097389A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Дірдре Мері Бернадетта Хікей
Роберт Джон Іф
Колін Ендрю Леч
Іван Лео Пінто
Стефен Аллан Сміт
Стівен Джеймс Стенвей
Original Assignee
Смітклайн Бiчам Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0003636A external-priority patent/GB0003636D0/en
Priority claimed from GB0101437A external-priority patent/GB0101437D0/en
Application filed by Смітклайн Бiчам Плс filed Critical Смітклайн Бiчам Плс
Publication of UA73762C2 publication Critical patent/UA73762C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Піримідинові сполуки формули (І) є інгібіторами ферменту Lp-PLA2 і можуть бути використані для лікування атеросклерозу. EMBED ISISServer (І)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до деяких піримідинових сполук, до способів їх одержання, до проміжних сполук, 2 що використовуються для їх одержання, до фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, і до їх використання в терапії, зокрема, для лікування атеросклерозу.
У УМО 95/00649 (Зтії(йКіїпе, Веесспат ріс) описано фермент фосфоліпазу А», а саме, асоційовану з ліпопротеїном фосфоліпазу А» (Гр-РІ А»), її послідовність, виділення і очищення, виділені нуклеїнові кислоти, що кодують цей фермент, і рекомбінантні клітини-хазяїна, трансформовані ДНК, що кодують вказаний 70 фермент. Передбаченим терапевтичним застосуванням інгібіторів вказаного ферменту є лікування атеросклерозу, діабету, ревматоїдного артриту, інсульту, інфаркту міокарду, репефузійних уражень, а також гострого і хронічного запалення. У наступній публікації тієї ж самої групи авторів також описано вказаний фермент (Тем 0. еї аї, Апегіозсіег Тиготр Маз Віої. 1996: 16; 591-9), де він позначається ГОІ-РІА». У більш пізній патентній заявці (МУО 95/09921, Ісов Согрогайоп) і в родинних публікаціях в Маїшге |ПоеїКег еї аї., 72 моі.374, 6 Аргії 1995, 549) описано фермент РАБР-АН, що має, в основному, таку ж послідовність, що і | р-РІ А», і передбачається, що він може бути використаний у якості терапевтичного білка для регуляції патологічних запальних процесів.
Було показано, що Гр-РІ А» відповідальний за перетворення фосфотидилхоліну в лізофосфатидилхолін у процесі перетворення ліпопротеїну низької щільності (ЛНЩ) у його окислену форму. Відомо, що цей фермент гідролізує складний 8п-2-ефір окисленого фосфотидилхоліну з утворенням лізофосфатидинхоліну й окисно-модифікованої жирної кислоти. Обидва продукти, що утворюються під дією | р-РІА 5, є біологічно активними стосовно лізофосфатидилхоліну, компонента окисленого ЛНІЩЩЦ, який, як відомо, є сильним хемоатрактантом для циркулюючих моноцитів. Очевидно, що самий лізофосфатидилхолін відіграє значну роль у розвитку атеросклерозу, оскільки він відповідальний за акумуляцію клітин артерій, навантажених складним с ефіром холестерину. Тому, передбачається, що інгібування ферменту ІГр-РІА 525 повинно призводити до (39 припинення розвитку уражень, пов'язаних із накопиченням макрофагів (шляхом інгібування утворення лізофосфатидилхоліну й окислених вільних жирних кислот), а тому воно може бути використане для лікування атеросклерозу.
У нещодавно опублікованому дослідженні (УМО5СОРЗ - РаскКага еї аї!., М. Епої. У.Меа. 343 (2000) 1148-1155) сч було показано, що рівень ферменту ГГ р-РІ А» є незалежним фактором ризику при ішемічній хворобі серця. Ге)
Також передбачається, що підвищене утримання лізофосфатидилхоліну в окисно-модифікованому ЛНЩЦ є відповідальним за ендотеліальну дисфункцію, що спостерігається в пацієнтів з атеросклерозом. Тому інгібітори в
Гр-РГА» можуть сприяти при лікуванні цього стану. Інгібітор Гр-РГАо може бути також використаний при інших се патологічних станах, при яких спостерігається ендотеліальна дисфункція, включаючи діабет, гіпертензію, 3о стенокардію і реперфузійні постішемічні ураження. в
Крім того, інгібітори Гр-РІ А» можуть також мати загальне застосування при будь-яких розладах, у яких беруть участь активовані моноцити, макрофаги або лімфоцити, оскільки всі клітини цих типів експресують ((р-Рі А».
Прикладами таких розладів є псоріаз. «
Крім того, інгібітори Гр-РІ А» можуть також мати загальне застосування при будь-яких розладах, обумовлених З окислюванням ліпідів у сполученні з активністю Гр-РІА», при яких продукуються два небажаних продукти, с лізофосфатидилхолін і окисно-модифіковані жирні кислоти. Такими станами є вищевказані стани, такі як,
Із» атеросклероз, діабет, ревматоїдний артрит, інсульт, інфаркт міокарда, репефузійні ураження, а також гостре і хронічне запалення.
В патентних заявках МО 96/13484, УМО 96/19451, МО 97/02242, МО 97/21675, МО 97/217676, УМО 97/41098 і 495 до 97/41009 (ЗтіййКіїпе Вееспат ріс) описані, іпсег аїіа, різні серії і 4-тіоніл/'сульфініл/'сульфонілазетидинових сполук, що є інгібіторами ферменту Гр-РІ А». Ці сполуки являють со собою необоротні ацилюючі інгібітори |Тему еї а!., Віоспетізігу, 37, 10087, 19981.
Був ідентифікований інший клас сполук, що є неацилюючими інгібіторами ферменту Гр-РІ А». Таким чином, і у УМО 99/24420 (ЗтійКіїпе Вееспат ріс) описано клас піримідинових сполук. У міжнародних патентних заявках
Ге»! 20 мжмо 00/10980, МУУО 00/66566, УМО 00/66567 і УМО 00/68208 (ЗтійКіїпе, Вееспат ріс, опублікованих пізніше дати пріоритету даної заявки) описані інші класи піримідинових сполук. Авторами даного винаходу було виявлено із інший клас піримідинових сполук, які відрізняються по типу заміщення в 5- і б-положенні піримідинового кільця, і які мають добру активність у якості інгібіторів ферменту | р-РІ А». вв Відповідно до цього, даний винахід відноситься до сполук формули (1): ве . щі дит бу С ко же М: охусно, во дія кв
Фо де: КК? являє собою водень, галоген, С (-залкіл, С(-залкоксі, гідрокси Сі -зуалкіл, С(і-зуалкилтіо,
С і-зуалкілсульфініл, аміно-Су1-залкіл, мМоно- або ди-С(1-ззалкіламіносС1-залкіл,
С(1-зузалкілкарбониламінос (1-залкіл, С(і-зуалкокси Сі -зуалкілкарбоніламінос (1-зу-алкіл, бо С(1-зуалкілсульфоніламінос (1-зуалкіл, С(1-узалкіл-карбокси або С зуалкілкарбоксис 1.-зуалкіл;
Е? являє собою водень, галоген, С (1-залкіл, або гідроксисС;1-залкіл, за умови, що Кі В? не є одночасно воднем; або ве ії в? разом являють собою (СН 5)5, де п дорівнює З або 4, і взяті разом з атомами вуглецю піримідинового кільця, з якими вони зв'язані, утворюють конденсоване 5- або б--ленне карбоциклічне кільце; або
Ва ії ве, взяті разом з атомами вуглецю піримідинового кільця, з якими вони зв'язані, утворюють конденсоване бензо- або гетероарильне кільце, необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, і які вибрані з галогену, С(1-уалкілу, ціано, С(1.4у-алкокси або С(і.уалкилтіо або моно - перфтор-Сі-цалкілу;
В: являє собою водень або С1.зуалкіл;
В? являє собою арильну або гетероарильну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, і які вибрані із С (1-вуалкілу (переважно, С/1-вузалкілу), С(1.1вуалкокси (переважно, Су(і-взалкокси), С(і-1вуалкилтіо (переважно, Сі вуалкилтіо) арилС(івуалкокси (переважно, 18 арилС|(1-взалкокси), гідрокси, галогену, СМ, СОУ, карбокси, СООМ?, МКбсОоВ", соми, БОМ, ме 8502в", МАУ, моно - перфтор-С1.далкілу, моно - перфтор-С1.л)алюоксиарилу і арилС.далкілу;
ВЗ являє собою водень, С (1-вуалкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, ОК9, СОМ, карбокси, СООБУ, СОМАЗЕ?, МАеЗвУ, МАЗСОВУ, моно- або дигідрокси (С1-взалкіл) аміно і М-гідрокси (С1-вузалкіл)-М-С(1-взалкіламіно, наприклад, 1-піперидино-етилу; або
ВЗ являє собою Неї-С (о-далкіл, де Неї являє собою 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить атоми М і необов'язково О або 5, зв'язані через кільцевий атом вуглецю, і де М може бути заміщений СОВБ. 6, СОКУ,
СОМ 8р або Сі -вуалкілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, вибраними з гідрокси, галогену,
Оов5, СО, карбокси, СООВУ, СОМЕЗВ? або МАЗЕ?, наприклад, піперидин-4-іла, піролідин-3З-іла; ря В" являє собою арильне або гетероарильне кільце, необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 замісниками, що см можуть бути однаковими або різними, і які вибрані з С (1-18у-алкілу (переважно, С/і-взалкілу), С(1.1вуалкокси (о) (переважно, Суі-взалкокси), С(1-вузалкилтіо (переважно, С/і-вуалкилтіо), арилС(івзалкокси (переважно, арилС|(1-взалкокси), гідрокси, галогену, СМ, СОМ? карбокси, СОМ, мМАбОоВ" соМмеевя, ОМАНУ, ме 8502в", МАУ, тойо - перфтор-С (1.залкілу і моно - перфтор-С1-дзалкокси; с
В? являє собою арильне або гетероарильне кільце, необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, і які вибрані із С (1.1ву-алкілу (переважно, Су/1-вузалкілу), С(1-1вуалкокси ї-оі (переважно, Суі-вуалкокси), С(1-вуалкилтіо (переважно, С/і-валкилтіо), арилС(іівзалкокси (переважно, арилС|(1-взалкокси), гідрокси, галогену, СМ, СОУ, карбокси, СООМ?, сОоМмАевУ, мМАбсОов", 5ОоМАВВУ, со ме 85022", МАУ, моно - перфтор-С1.далкілу і моно -перфтор-С(1.уалкокси;
Зо 25 ї В" незалежно являють собою водень або С (120)алкіл, наприклад, Си далкіл (наприклад, метил або ї- етил);
ВВ ї Е? можуть бути однаковими або різними і кожний з них вибрано із водню, С(1лззалкілу (переважно,
С (1-вуалкілу) або « 20 28 ї 29, взяті разом з атомом азоту, з якими вони зв'язані, утворять 5-7--ленне кільце, що необов'язково - с містить один або декілька додаткових гетероатомів, вибраних із кисню, азоту і сірки і необов'язково заміщених одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси; оксо; С(і-уалкілу; Си-далкілсо; арилу, наприклад, фенілу; з або аралкілу, наприклад, бензилу, наприклад, морфоліну або піперазина; або
ВВ ї Е? можуть бути однаковими або різними, і кожний з них вибрано з СНВ "У, СНЕ СОН або його солі, де
ВО являє собою СООН або його сіль, СООК"?, СОМеЗУВ", СМ, СНоОН або СН-ОК; -і В" являє собою бічний ланцюг амінокислоти, такий як СНОН-ланцюг серину; с В": являє собою С(1-далкіл або фармацевтично прийнятну іп міго-гідролізуючу складноефірну групу; п дорівнює цілому числу від 1 до 4, переважно, 1 або 3, а більш переважно, 1; - Х являє собою О або 5;
Ф 50 М являє собою (СН»)(О)д, де р дорівнює 1, 2 або 3, а д дорівнює 0, або р дорівнює 2 або 3, а 4 дорівнює 1; і 7 являє собою О або зв'язок. їз Характерними прикладами КУ є хлор, бром, метил, етил, н-пропіл, метокси, гідроксиметил, гідроксиетил, метилтіо, метилсульфініл, аміноетил, диметиламінометил, ацетиламіноетил, 2-(метоксиацетамідо) етил, мезиламіноетил, етилкарбокси, метан-сульфонамідоетил, (метоксиацетамідо)етил і ізопропілкарбоксиметил. 99 Характерними прикладами БЕ? є водень і метил.
ГФ) Характерними прикладами РК і КЕ, що утворять разом з атомами вуглецю піримідинового кільця, з якими з вони зв'язані, конденсоване бензо- або гетероарильне кільце, є бензо (з утворенням хіназолинілового кільця), піридо і тієно, відповідно. во Переважно, В2 являє собою метил або етил, а Б? являє собою водень або метил, або ВЗ і Б", взяті разом з атомами вуглецю піримідинового кільця, з якими вони зв'язані, утворюють конденсоване 5- або б--ленне карбоциклічне кільце. Більш переважно, КЗ і КР, взяті разом з атомами вуглецю піримідинового кільця, з якими вони зв'язані, утворюють конденсоване 5--ленне карбоциклічне кільце.
Характерними прикладами К: є водень і метил. К7 переважно, являє собою водень. 65 Х переважно являє собою 5.
У переважно являє собою СН».
7 переважно представляє прямий зв'язок.
Характерними прикладами К?, у випадку, коли БК? являє собою арильну групу, є феніл і нафтил.
Характерними прикладами К2, у випадку, коли К? являє собою гетероарильну групу, є піридил, піримідиніл, піразоліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, хіноліл, бензотіазоліл, піридазоліл і піразиніл.
В? переважно являє собою арильну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, і які вибрані із С (1-взалкіла, Сіі-вуалкокси, С(1-вузалкилтіо, гідрокси, галогену, СМ, моно - перфтор-С;і-далкілу, моно - перфтор-Су(1.уалкоксиарилу і арилС;1.далкіла. Більш переважно, В? являє собою феніл, необов'язково заміщений галогеном, переважно 1-3 атомами фтору, а найбільше переважно, 4-фтором.
В?СНоХ переважно являє собою 4-фторбензилтіо.
Характерними прикладами 3 є водень, метил, 2-(етиламіно)етил, 2-(диетиламіно)етил, 2-(етиламіно)-2-метил'-пропіл, 2-(трет-бутиламіно)етил, 1-піперидиноетил, 1-етилпіперидин-4-іл.
Переважно, ВЗ являє собою С (1-залкіл, заміщений замісником, вибраним із МАЗЕУ; або ВЗ являє собою
НеїСо.2уалкіл, де Неї являє собою 5-7--ленне гетероциклічне кільце, що містить М, і де М може бути заміщений С.1-взалкілом. Більш переважно, ВЗ являє собою 2-(діетиламіно)етил.
Характерними прикладами КК" є феніл, піридин і піримідин. 27 переважно являє собою феніл.
Характерними прикладами КЕ? є феніл або тієніл, необов'язково заміщені галогеном або трифторметилом, переважно, у 4-положенні. КЕ? переважно являє собою феніл, заміщений трифторметилом, переважно, у 4-положенні.
Переважно, Б і З, взяті разом, утворять 4-(феніл)фенільний, 2-(феніл)піримідильний або 2-(феніл)-піридинільний замісник, у яких віддалене фенільне кільце може бути, але необов'язково, заміщено галогеном або трифторметилом, переважно, у 4-положенні. Більш переважно, БК і Е?, взяті разом, утворять 4-(4--тритформетилфеніл)-фенільну частину. с
Слід зазначити, що сполуки формули (І) охоплюють підгрупу сполук, що має формулу (ІА): Ге) ве
М вл, охусну, с щ д-- ви во ісе) к а) М де: КУ, В, В, п, К2, ВУ, В, 2 ї Х визначені вище; і іншу підгрупу сполук, що має формулу (ІВ): о ва і - вщчВ в 5 вини ав) ч | | ші с де: К2, ВР, В2, 23, В, В ї Х визначені вище, зокрема:
Ва ії Кк? взяті разом з атомами вуглецю піримідинового кільця, із якими вони зв'язані, утворюють ;» конденсоване 5--ленне карбоциклічне кільце;
В?СНЬоХ являє собою 4-фторбензилтіо;
ВЗ являє собою С (1-ззалкіл, заміщений МАВ; або -і ВЗ являє собою Неї-С (о-залкіл, де Неї подає 5-7--ленне гетероциклічне кільце, що містить М, і де М може о бути заміщений С|1-взалкілом;
В ї 25 утворять 4-(4-трифторметилфеніл)фенільну частину;
Ше 28 ї е?, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з водню або С(1-взалкілу; і
Ге»! 250 Х являє собою 5. "з Фармацевтично прийнятними іп мімо гідролізуючими складноефірними групами для В "2 є групи, які легко розкладаються в організмі людини з утворенням вихідної кислоти або її солі. Фармацевтично прийнятні іп мімо гідролізуючі складноефірні групи добре відомі спеціалістам, і прикладами таких груп, що використовуються у
В", є групи, описані в УУО 00/68208 (ЗтіїйКіїпе, Веесспат).
Слід зазначити, що якщо КО являє собою С (1-залкіл, то атом вуглецю, з яким він зв'язаний, може являти (Ф, собою хіральний центр, так, що при цьому можуть утворюватися діастереомери. При відсутності інших хіральних ка центрів вони можуть бути енантіомерами. Даний винахід охоплює всі зазначені діастереомери і енантіомери, включаючи їхні суміші. 60 Слід зазначити, що в деяких випадках, сполуки даного винаходу можуть мати основну функціональну групу, таку як аміногрупа, в якості замісника. Такі основні функціональні групи можуть бути використані для одержання кислотно-адитивних солей, а зокрема, фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятними солями є солі, описані в роботі Вегде, Відчпіеу 85 МопКроизе, У. РНпагт. Зсі., 1977, 66, 1-19. Такі солі можуть бути утворені з неорганічних і органічних кислот. Характерними прикладами таких кислот є 65 малеїнова, фумарова, бензойна, аскорбінова, памова, бурштинова, бісметиленсаліцилова, метансульфонова, етандисульфонова, оцтова, пропіонова, винна, саліцилова, лимонна, глюконова, аспарагінова, стеаринова,
пальмітинова, ітаконова, гліколева, п-амінобензойна, глутамінова, таурохолева, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, циклогексилсульфамова, фосфорна й азотна кислоти.
Слід зазначити, що в деяких випадках, даний винахід може включати карбоксигрупу в якості замісника. Такі як карбоксигрупи можуть бути використані для одержання солей, а зокрема, фармацевтично прийнятних солей.
Фармацевтично прийнятними солями є солі, описані в роботі Вегде, Відпіеу 5 МопКпоизе, У. Рпагт. Зсі. , 1977, 66, 1-19. Переважними солями є солі лужних металів, такі як солі натрію і калію.
Термін "алкіл", що тут використовується, і аналогічні терміни, такі як "алкокси", означають усі ізомери з 7/0 прямим або розгалуженим ланцюгом, їхніми характерними прикладами є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил і н-гексил.
Термін "арил", що тут використовується, якщо це не обговорено особливо, означає моно- або біциклічну ароматну кільцеву систему, що містить аж до 10 атомів вуглецю, наприклад, феніл або нафтил.
Термін "гетероарил", що тут використовується, означає моно- або біциклічну гетероароматичну кільцеву /5 систему, що містить аж до чотирьох, а переважно, 1 або 2 гетероатоми, кожний із який вибрано з кисню, азоту і сірки. Кожне кільце може мати від 4 до 7, а переважно, 5 або 6 кільцевих атомів. Біциклічна гетероароматична кільцева система може включати карбоциклічне кільце.
Терміни "галоген" і "галогено", що тут використовуються, означають фтор, хлор, бром і іод, і фторо, хлоро, бром і іодно, відповідно.
Оскільки сполуки даного винаходу, а зокрема, сполуки формули (І), призначені для використання у фармацевтичних композиціях, то, очевидно, що кожну з них одержують, в основному, у чистій формі, наприклад, принаймні, з 50906-ною чистотою, більш переважно, принаймні, із 7590-чистотою, а найбільше переважно, принаймні, із 9595-частотою (95 по масі). Неочищені препарати сполук формули (І) можуть бути використані для одержання більш чистих форм, використовуваних у фармацевтичних композиціях. Хоча, чистота проміжних с сполук даного винаходу має менш важливе значення, проте, цілком очевидно, що для сполук формули (1), кращою є, в основному, чиста форма. Якщо це можливо, то переважно, щоб сполуки даного винаходу були і) отримані в кристалічній формі.
Якщо деякі сполуки даного винаходу можна кристалізувати або перекристалізовувати з органічних розчинників, то в отриманому кристалічному продукті може бути присутнім розчинник кристалізації. Такі с зо сольвати також входять в об'єм даного винаходу. Аналогічним чином, деякі сполуки даного винаходу можуть бути кристалізовані або перекристалізовані з розчинників, що містять воду. У таких випадках може утворюватися ісе) гідратна вода. У обсяг даного винаходу входять стехіометричні гідрати, а також сполуки, що містять різну М кількість води, що можуть бути продуковані в таких процесах, як ліофілізація. Крім того, різні стани кристалізації можуть призводити до утворення різних поліморфних форм кристалічних продуктів. В об'єм даного ме) зв Винаходу входять усі поліморфні форми сполук формули (1). ї-
Сполуки даного винаходу являють собою інгібітори асоційованої з ліпопротеїном фосфоліпази А» (Гр-РІ А») і передбачається, що вони можуть бути використані в терапії, а зокрема, для первинного і вторинного попередження гострих приступів ішемії, що викликаються, наприклад, атеросклерозом, включаючи атеросклероз периферійних судин і цереброваскулярний атеросклероз. В іншому своєму аспекті, даний винахід відноситься до « бполук формули (І) для використання в терапії. з с Сполуки формули (І) є інгібіторами продукування лізофосфатидилхоліну фосфоліпазою Гр-РІА», а тому вони можуть також мати загальне застосування при будь-яких станах, що викликають ендотеліальну ;» дисфункцію, наприклад, атеросклероз, діабет, гіпертензію, стенокардію і реперфузію. Крім того, сполуки формули (І) можуть мати загальне застосування при будь-яких станах, асоційованих з окислюванням ліпідів у сполученні з ферментативною активністю, якими, наприклад, крім атеросклерозу і діабету, можуть бути інші -І стани, такі як, ішемія, ревматоїдний артрит, інсульт, запальні захворювання головного мозку, такі як хвороба
Альцгеймера, інфаркт міокарда, репефузійнні ураження, сепсис і гостре хронічне запалення. о Інші застосування зазначених сполук спрямовані на будь-які розлади, що пов'язані з накопиченням -І активованих моноцитів, макрофагів або лімфоцитів, оскільки всі клітини цих типів експресують (Гр-РІіА».
Прикладами таких розладів є псоріаз. ме) Відповідно до іншого свого аспекту, даний винахід відноситься до способу лікування патологічного стану,
Ге асоційованого з активністю ферменту ГГ р-РІ А», де вказаний спосіб передбачає лікування пацієнта, що потребує цього, терапевтично ефективною кількістю інгібітору даного ферменту. Вказаний патологічний стан може бути асоційований з підвищеним накопиченням моноцитів, макрофагів або лімфоцитів; з утворенням дв лізофосфатидилхоліну й окислених вільних жирних кислот; з окислюванням ліпіду в сполученні з активністю
Гр-РГ А», або з ендотеліальною дисфункцією. (Ф, Сполуки даного винаходу можуть бути також використані для лікування вищезгаданих патологічних станів у ка комбінації з гіполіподемічним засобом, протиатерокслеротичним засобом, антидіабетичним засобом, засобом проти стенокардії, протизапальним засобом або гіпотенсивньїм засобом, або засобом для зниження рівня | р(а). бо Прикладами вищевказаних засобів є інгібітори синтезу холестерину, такі як статини, антиоксиданти, такі як пробукол, засоби, що підвищують чутливість до інсуліну, антагоністи кальцієвих каналів і протизапальні засоби, такі як НСПВС. Прикладами агентів, що сприяють зниженню рівня | р(а), є амінофосфонати, описані в
МО 97/02037, УМО 98/28310, УУО 98/28311 і УМО 98/28312 (Зутрпаг ЗА ЗтіїнКіїпе, Вееспат).
Передбачається, що сполуки даного винаходу можуть бути використані в комбінації з агентами, що знижують 65 рівні холестерину, наприклад, ті, що вводяться разом зі статином. Статини являють собою добре відомий клас агентів, що знижують рівень холестерину в крові (інгібітори НМО-СоА-редуктази), і такими агентами є атовастатин, цимвастатин, правастатин, серивастатин, флувастатин, ловастатин і 20 4522 (також що позначається 5-4522, Авіга 7епеса). Два агенти можуть прийматися одночасно або в різноманітний час відповідно до призначення лікаря.
Було виявлено, що, в основному, невелика кількість пацієнтів (прибл. 3095) із підвищеними рівнями холестерину не відповідають на лікування статином. Тому, інше застосування сполук даного винаходу передбачає введення цих сполук пацієнту, несприйнятливому до лікування статином.
Іншою переважною комплексною терапією є використання сполук даного винаходу й антидіабетичного засобу або засобу, що підвищує сприйнятливість до інсуліну, оскільки ішемічна хвороба серця є смертельною для 7/0 більшості діабетиків. Із сполук цього класу, переважними для використання разом з сполуками даного винаходу, є активатори РРАК-гама, наприклад, 51262570 (СіІахо У/еПсоте) і сполуки класу глітазонів, такі як розиглітазон (Амапаїа, ЗтіййКіїпе Вееспат), троглітазон і піоглітазон.
Переважними показаннями є первинне і вторинне попередження гострих приступів ішемії, викликаних, наприклад, атеросклерозом, включаючи атеросклероз периферичних судин і цереброваскулярний атеросклероз; 7/5 додаткові лікувальні заходи щодо попередження рестенозу й уповільненню прогресування діабетичної/гіпертенсивної ниркової недостатності.
При терапевтичному використанні, сполуки даного винаходу звичайно вводять у виді стандартної фармацевтичної композиції. Тому, в іншому своєму аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятний носій.
Підхожими фармацевтичними композиціями є композиції, адаптовані для перорального або парентерального введення або для введення у вигляді супозиторіїв. Сполуки формули (І), що є активними при пероральному введенні, можуть бути приготовлені у вигляді рідин, наприклад, сиропів, суспензій або емульсій, таблеток, капсул і пастилок. Рідка композиція може, в основному, складатися із суспензії або розчину сполуки або фармацевтично прийнятної солі в підхожому рідкому носії(ях), наприклад, у етанолі, гліцерині, безводному сч г розчиннику, наприклад, поліетиленгліколі, маслах або у воді з агентом, що суспендує, консервантом, віддушиною або барвником. Композиція у формі таблетки може бути отримана з використанням будь-якого і) підхожого фармацевтичного носія(ів), звичайно використовуваного для одержання твердих композицій.
Прикладами таких носіїв є стеарат магнію, крохмаль, лактоза, сахароза і целюлоза. Композиція у формі капсули може бути отримана із застосуванням стандартних процедур інкапсулювання. Так, наприклад, гранули, що с
Зо Містять активний інгредієнт, можуть бути приготовлені з використанням стандартних носіїв, після чого вони можуть бути включені у тверді желатинові капсули; альтернативно, дисперсія або суспензія може бути отримана ікс, з використанням будь-якого підхожого фармацевтичного носія (ів), наприклад, водяних камедій, целюлози, М силікатів або масел, після чого зазначені дисперсії або суспензії вводять у м'які желатинові капсули. Типові парентеральні композиції складаються з розчину або суспензії сполуки формули (І) у стерильному водяному ме) носії або в парентерально прийнятному маслі, наприклад, у поліетиленгліколі, у полівинілпіролідоні, лецитині, ї- арахісовій олії або в кунжутній олії. Альтернативно, вказаний розчин може бути ліофілізований, а потім розведений підхожим розчинником безпосередньо перед введенням. Типові композиція-супозиторій містить сполуку формули (І), що є активним при введенні подібним способом, у сполученні зі сполучним агентом і/або замаслюючим агентом, таким як поліетиленгліколь, желатинів або олія какао, або з іншими низькоплавкими « рослинними або синтетичними восками або жирами. в с Переважна композиція являє собою разову лікарську форму, таку як таблетка або капсула. Кожна . уніфікована доза для перорального введення містить, переважно, від 1 до 500мг (а для парентерального и?» введення, переважно, від 0,1 до 25мг) сполуки формули (І). Схема добового прийому лікарського засобу для дорослого пацієнта може передбачати, наприклад, введення пероральної дози від 1мг до 100Омг, переважно, від 1мг до 50Омг, або, для внутрішньовенного, підшкірного або внутрішньом'язового введення, ця доза складає від -І О,Тмг до 10Омг, а переважно, від О,їмг до 25мг сполуки формули (І), де, вказану сполуку вводять 1-4 разу в день. Вказані сполуки вводять у більшості безупинно протягом усього курсу лікування, наприклад, напротязі о тижня або більше. -І Сполука формули (І) може бути отримана за допомогою взаємодії сполуки (ІІ): б 50 о й Со
ОД
22 Е сте о саван де арь;р2 : : де Х, п, КУ, КР і К- визначені вище, із сполукою формули (ЇЇ) бо т52в4-увсМНаЗ (І) де ВУ, ВЗ, В", ВУ, У і 7 визначені вище; в умовах утворення аміду.
Умови утворення аміду добре відомі спеціалістам, див. наприклад. Сотргепепзіме Огдапіс Зупіпевів 6, 382-399, і передбачають взаємодію кислотної сполуки формули (ІІ) і амінової сполуки формули (ІІ) в інертному бо розчиннику, такому як дихлорметан, при кімнатній температурі, в присутності агента сполучення. Переважними агентами сполучення є агенти, розроблені для використання в пептидній хімії, такі як гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиїіміда ("ЕОС") переважно в присутності добавки, такої як 1-гідроксибензотріазол, або гексафторфосфат О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-триметилуронію ("НАТО"), переважно в присутності дізопропілетиламіну.
Сполуки формули (І) можуть бути також отримані іншими способами, що передбачають, наприклад: (а) взаємодію сполук формули (ІМ): г 70 мана в
Фо де Х, КУ, В, і В? визначені вище, із сполукою формули (М) : 75 52-82 ув МАЗсОо-(СНо)в 1 (У) де п, КЗ, 7, 5, В, У і 7 визначені вище, а Ї7 означає уходящу групу, таку як галоген, наприклад, бром, іод або трифлат; в присутності основи, такої як вторинний або третинний амін, наприклад, діізопропілетиламін, в інертному гр розчиннику, такому як дихлорметан; (Б) якщо Х являє собою 5, взаємодію сполуки формули (МІ): о вм оре, см
Му о ді ї в с де п, К2, В2, В, 23, В, В», М и 7 визначені вище, із сполукою формули (МІ): сч во-сної! (М) (Се) де ВК? і17 визначені вище, - в присутності основи, такої як вторинний або третинний амін, наприклад, діізопропілетиламін, в інертному со розчиннику, такому як дихлорметан; або м (с) якщо Х являє собою 0, взаємодію сполуки формули (МІ): во
ГК
7 в « о СНУ я ші нау с іє к . "з сла де п, ВУ, 22, ВС, ВЗ, 7, 25, У і 7 визначені вище, а І? означає уходящу групу, таку як галоген або алкилтіо, наприклад, метилтіо, із сполукою формули (ІХ): -І в2сно-он (ІХ) (95) -1 де В? визначено вище, в присутності основи, такої як 4-диметиламінопіридин, в інертному розчиннику, такому як піридин. б» Слід зазначити, що спочатку отримана сполука формули (І) може бути перетворена в іншу сполуку формули
Кз (1) шляхом модифікації функціональної групи методами добре відомим спеціалістам, наприклад, шляхом перетворення сполук формули (І), де К? являє собою аміноалкіл, у сполуку формули (І), де В 2 являє собою алкілкарбоніламіноалкіл, за допомогою взаємодії з адилюючим агентом, таким як, наприклад, оцтовий ангідрид.
Сполуки формул (ІІ), (ІМ), (МІ) ї (МІ) для використання у вищевказаних способах, можуть бути отримані о методами, проілюстрованими на нижченаведеній схемі І: іме) 60 б5
Хе пе «Ж, бро тя я оо ни пе То
Ох СН а» ясен (в вікут-те твежвжя й ра й ко Ши щ пеонутововя (ху Хр є г у -Ї Мене юю то ов Тони 70 бр реч й Щ недині » при ць Йон я. р ду ни дом су оп ті | панк сочснауни, х к-т й й тт Ж -8. ва -- В россяит сп на ша ос
Схема1 де ІЗ являє собою С(1-вузалкільну групу, наприклад, метил;
В" являє собою С (1-6)алкільну групу, наприклад, етил або трет-бутил і 1,127, ве, КР, Ве, К?, ВЗ, КМ, ВВ, п,
Х, У і 7 визначені вище. Ге!
Пояснення до схеми |: о
Умови утворення аміду для стадії (а), добре відомі спеціалістам. Переважно, кислоту формули (І) піддають взаємодії з аміном формули (ІІІ) в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, при кімнатній температурі і в присутності агента сполучення, такого як гексафторфосфат 0-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію і діізопропілетиламін або гідрохлорид.й С 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду в присутності 1-гідроксибензотріазолу.
Умови алкілування для стадії (5) включають реакцію в присутності основи, такої як вторинний або третинний ї-о амін, наприклад, ди-ізопропіл етил амін, в інертному розчиннику, такому як дихлорметан. -
Умови для стадії (с) включають гідроліз, наприклад, із використанням водяного гідроксиду натрію в со розчиннику, такому як діоксан, або, якщо В 7? являє собою трет-бутил, то ця стадія передбачає деалкілування кислотою, такою як трифтороцтова кислота в розчиннику, такому як дихлорметан. -
Умови для стадії (4) включають умови утворення тіоефіру. Реакцію переважно здійснюють в присутності основи, такої як етоксид натрію або карбонат калію, а переважно, у розчиннику, такому як етанол, диметилформамід або ацетон, або в присутності вторинної або третинної амінової основи, такої як « діззопропілетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан.
У стадії (е), сполуку формули (ХМІЇ) піддають взаємодії з тіосечовиною у присутності етоксиду натрію т с (переважно, утвореного іп зі з натрію і етанолу). ч У стадії (І), сполуку формули (ХМІЇЇ) піддають взаємодії з етилформіатом в присутності основи, такої як -» гідрид натрію або ізопропоксид калію.
У стадії (9), сполуку формули (ІМ) піддають взаємодії зі сполукою формули (М) в присутності основи, такої як вторинний або третинний амін, наприклад, диізопропілетиламін, в інертному розчиннику, такому як -і дихлорметан. о У стадії (п), сполуку формули (ХІІІ) піддають взаємодії із сполукою формули (ХІМ) у розчиннику, такому як диметилформамід з утворенням проміжної тіосечовини, яку потім опрацьовують основою, такою як метоксид - натрію. б 20 У стадії (), сполуку формули (ХМІ) піддають взаємодії з тіодианатом металу, наприклад, тіоцианатом калію, у розчиннику, такому як ацетонітрил.
ІК) У стадії (Ї), сполуку формули (ХМІЇ) піддають взаємодії з метилюючим агентом, таким як диметилсульфат, в присутності основи, такої як карбонат калію, із наступним гідролізом проміжного складного ефіру стандартним способом, наприклад, шляхом основного гідролізу з використанням гідроксиду натрію і з одержанням відповідної карбонової кислоти, що потім може бути перетворена в ацилхлорид, наприклад, шляхом обробки о оксалилхлоридом.
У стадії (К) використовується каталізатор, такий як 4-диметиламінопіридин, і розчинник, такий як піридин. де У стадії (1), сполуку формули (ХІІІ) піддають взаємодії із сполукою формули (ХМ) у розчиннику, такому як диметилформамід з утворенням проміжної тіосечовини, яку потім обробляють основою, такою як метоксид 60 натрію.
У стадії (т), сполуку формули (ХХ) перетворюють у сполуку формули (ХІХ), де КУ являє собою галоген, шляхом обробки М-галогенсукцинимідом, наприклад, М-хлорсукцинимідом або М-бромсукцинимідом, У розчиннику, такому як тетрахлорметан.
Сполуки формул (ІЇ) і (ІМ), а зокрема, сполуки, де КЗ і 22, взяті разом з атомами вуглецю піримідинового бо кільця, із якими вони зв'язані, утворюють конденсоване п'ятичленне карбоциклічне кільце, є новими і входять в інший аспект даного винаходу.
Даний винахід проілюстрований нижченаведеними прикладами.
Приклади
Структура і чистота проміжних сполук і сполук, описаних у прикладах, були підтверджені "Н-ЯМР-спектроскопією і (майже у усіх випадках) мас-спектроскопією, навіть у тих випадках, де ці дані точно незазначені.
Проміжна сполука А1 - 4-(4-хлорфеніл)бензальдегід 505о- (а) Суміш 4-формілбензолборонової кислоти (2,50г, 2екв.), 4-хлоріодбензолу (1,98г, екв.), тетракис(трифенілфосфін)-паладію (0) (0,50г, О,О5екв), водяного карбонату натрію (18мл, 2М розчин, 2екв.) і диметоксіетану (5Омл) перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником в атмосфері аргону протягом ночі, а потім охолоджують і розбавляють етилацетатом. Суміш фільтрують, якщо це необхідно для видалення 75 неорганічних залишків, а потім органічний шар послідовно промивають водяною лимонною кислотою і насиченим розчином солі, сушать і випарюють. Неочищений продукт очищають колоночною хроматографією (двоокис кремнію, 595 етилацетат в гексані); фракції продукту випарюють з одержанням білої твердої речовини (1,32г, 7296). (Б) суміш 4-хлорбензолборонової кислоти (19,4г, Чекв.), 4-бромбензальдегіду (22,9г, Чекв.), ацетату 2о паладію (ІІ) (1,4г, О,ОбБекв), водяного карбонату натрію (30,3г у 144мл розчину, 2екв.) і диметоксіетану (500мл) перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником в атмосфері аргону на протязі 2,5год, а потім випарюють до невеликого об'єму і розбавляють дихлорметаном. Обробку продовжують як описано в стадії (а) і одержують ідентичний продукт (25,2г, 94965). ТН-ЯМР (СОС) 5: 10,05 (1ІН, с), 7,96 (2Н, д), 7,73 (2Н, д), 7,57 (2Н, д), 7,46 (2Н, д); МС (АР 'Ю для С.і3Не?СІО: знайдено (М'-1)-217; обчислено 216. с
Проміжна сполука А2 - М-метил-4-(4-хлорфеніл)бензиламін Ге) оо.
Суміш проміжної сполуки АТ (3,5г, Текв.), метиламіну (32,3мл 2М розчину в ТГФ, 4екв.) і безводного сульфату магнію (4,47г, 2екв.) перемішують при кімнатній температурі протягом 16бгод, а потім фільтрують, с тверду речовину старанно промивають етилацетатом і об'єднані фільтрати випарюють з одержанням білої со твердої речовини (3,7г). Отриману імінову проміжну сполуку суспендують в етанолі (10Омл), охолоджують на льоду і порціями додають борогідрид натрію (0,61г, Текв.). Потім льодяну баню видаляють і суміш перемішують в. протягом 45 хвилин при кімнатній температурі, а потім протягом год при 502С. Розчинник видаляють у вакуумі, со до залишку додають воду, і продукт екстрагують дихлорметаном. Після сушки і випарювання розчинника одержують білу тверду речовину (3,56г). "Н-ЯМР (СОСІВ) 5: 7,51 (4Н, д), 7,40 (4Н, д), 3,79 (2Н, с), 2,48 - (ЗН, с); МС (АРСІЮ для С44Н449СІМ: обчислено 231, знайдено: (М--1)-232.
Проміжна сполука АЗ - М-(2-діетиламіноетил)-4-(4-хлорфеніл)бензиламін «
Уа - с Суміш проміжної сполуки А1 (55,0г), М,М-діетилетилендіаміну (35,бмл), 4А молекулярного сита (З37г) і
Із» дихлорметану (1100мл) піддають взаємодії при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 16год, періодично помішуючи. Тверду речовину відфільтровують і промивають дихлорметаном, а потім об'єднані фільтрати випарюють з одержанням жовтої піни (72,4г). Отриманий проміжний імін відновлюють борогідридом натрію (8,7г) в етанолі (85Омл), як описано для проміжної сполуки А2, з одержанням вказаної в заголовку - сполуки у вигляді жовтого масла (72,7г). ТН-ЯМР (СОС) 5: 1,70 (2Н, т), 2,22 (6Н, с), 2,33 (2Н, т), 2,69 (65) (2Н, шир.м), 3,83 (2Н, с), 7,37-7,43 (4Н, м), 7,52-7,56 (АН, м). -1 Проміжна сполука А4 - 5-гідроксиметил-(4-трифторметил-феніл)піридин ву 0 7 09-
Кз Розчин проміжної сполуки А20 (4,63г) у сухому дихлорметані (10Омл) охолоджують до -782С в атмосфері аргону, а потім, протягом 20 хвилин по краплям додають ОІВАЇГ-Н (26,бмл, 1,5М розчин у толуолі).
Перемішування продовжують протягом 40 хвилин при -782С, а потім протягом 15 хвилин по краплях додають 2М ов боляну кислоту (52мл). Розчин повільно нагрівають до кімнатної температури, а потім органічний шар відокремлюють, промивають водою, сушать і випарюють. Після хроматографії (двуокис кремнію, іФ) етилацетат/гексан, 1:11) одержують продукт у вигляді білої твердої речовини (3,03г, 7595). "Н-ЯМР (СОСІв) 8: іме) 1,85 (1Н, т), 4,81 (2Н, д), 7,75 (2Н, м), 7,83 (1Н, дд), 8,11 (1Н, д), 8,72 (1Н, м); МО (АРСІ Кк) для С 45Н.огзЗМО: знайдено (М--1)-254; обчислено 253. 60 Проміжна сполука А5 - 5-форміл-2-(4--рифторметил-феніл)піридин -05-55-
Активований діоксид марганцю (3,19г) додають до розчину проміжної сполуки А4 (0,75г) у дихлорметані (5Омл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 1бгод. Тверді речовини відфільтровують і фільтрат 65 випарюють із одержанням блідо-жовтої твердої речовини (0,57Гг). 1Н-ЯМР (СОСІв) 5: 7,7 (2Н, д), 7,96 (1Н, д), 8,21 (2Н, д), 8,27 (1Н, дд), 9,17 (1Н, д), 10,19 (1Н, с); МС (АРСІЮ) для С.з3НаГБЗМО: знайдено (М-1)-252; обчислено
Проміжна сполука Аб - Етил-2-(4-хлорфеніл)-4-оксопіримідин-5-карбоксилат
У фотро-
Етоксид натрію (11,12мл, 2екв.) у вигляді 21956 мас/об розчину в етанолі по краплях додають до суспензії діетилетоксималоната (3, 0Змл, Текв.) і гідрохлориду 4-хлорбензамідину (4,23г, Текв.) в етанолі (ЗОмл), а потім суміш кип'ятять із зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Після охолодження, розчинник видаляють у вакуумі, і залишок розтирають з ефіром. Тверду речовину відфільтровують, а потім ресуспендують у воді і то підкислюють до рН 2. Продукт відфільтровують, промивають водою і сушать; вихід 2,94 р. "Н-'ЯМР (ДМСО-йв6) 5: 1,29 (ЗН, т), 4, 26 (2Н, кв.), 7,65 (2Н, м), 8,18 (2Н, м), 8,65 (1Н, с); МС (АРСІ-) для С43Н.4СІМоОз: знайдене: (М-1)-277/279; обчислено 278/280.
Проміжна сполука А7 - Етил-2-(4-хлорфеніл)-4-хлорпіримідин-5-карбоксила 15 іх вовну а а
Оксалилхлорид (0,3їмл, 2екв.) додають до проміжної сполуки Аб (0,49г) у дихлорметані (20мл) при охолодженні льодом, а потім суміш перемішують протягом З годин при нагріванні до кімнатної температури. 20 Після випарювання летучих компонентів одержують продукт у вигляді білої твердої речовини (2,94г). ТН-ЯМР (СОСІ») 6: 1,44 (ЗН, т), 4,48 (2Н, кв.), 7,50 (2Н, м), 8,45 (2Н, м), 9,17 (1Н, с); МС (АРСІ жк) для С .43НіоСі2М2О»5: знайдено (М.-1)-297; обчислено 296.
Проміжна сполука А8 - Етил-2-(4-хлорфеніл)піримідин-5-карбоксилат 25 -О- й
Суміш проміжної сполуки А7 (б,8г, Текв), цинкового порошку (1,79г, 1,2екв), оцтової кислоти (1,57мл, і) 1,2екв) і ТГФ (100мл) перемішують при 602С в атмосфері аргону протягом 18 годин, а потім додають додаткову порцію оцтової кислоти (мл) і цинку (1,Ог), і реакційну суміш перемішують ще 24 години. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у суміші дихлорметану і метанолу, а цинковий порошок, що не розчинився, Ге! 30 видаляють шляхом фільтрації. Після випарювання розчинника, продукт кристалізують із етанолу, вихід «со 2,02г. "Н-ЯМР (СОСІВв) 5: 1,44 (ЗН, т), 4, 46 (2Н, кв), 7,48 (2Н, м), 8,48 (2Н, м), 9,30 (2Н, с); МС (АРСІК) для
Сі3Н.. СІМ»: знайдено:(М-1)-263; обчислено 262. в.
Проміжна сполука АЗ - 5-гідроксиметил-2-(4--рифтор-метилфеніл)піримідин со 35 ня ї-
Проміжну сполуку А41 (0,96г) гідрують 10956-ним паладієм на вугіллі (9бмг) у суміші триетиламіну (2мл) і етанолу (20мл) протягом 90 хвилин під тиском в 1 атмосферу. Каталізатор видаляють фільтрацією, розчинник випарюють і залишок розчиняють в етилацетаті і послідовно промивають водяним хлоридом амонію і водяним « 40 бікарбонатом натрію. Після сушки і випарювання одержують вказану в заголовку сполуку (0,77г). "Н-ЯМР - с (СОСІ,) 6: 4,82 (2Н, с), 7,75 (2Н, м), 8,57 (2Н, м), 8,85 (2Н, с); МС (АРСТх) для С42НеРзМ2О: знайдено: (М'1)-255; а обчислено 254. ,» Проміжна сполука А10 - 3-(4--рифторметилфеноксі)бензиловий спирт "ЧО, - я сю Суміш 4-хлорбензотрифториду (27,1г, 1,бекв.), З-гідроксибензилового спирту (12, 4г, Текв.), хлориду міді (І) (0,2г, о, Огекв.), карбонату калію (8,3г, О,бекв.), 8-хінолінола (0,29г, О,О2екв.) і -і 1,3-диметил-2-імідазолідинона (5Омл) перемішують при 15092 протягом З днів в атмосфері аргону. Після о 50 охолодження, залишок виливають у воду і екстрагують етилацетатом. Після сушки і випарювання з наступною хроматографією (двоокис кремнію, дихлорметан) одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді світлої рідини г» (11,3г). "Н-ЯМР (СОСІВ) 85: 1,88 (ІН, Т), 4,69 (2Н, д), 6,97 (1Н, м), 7,04 (ЗН, м), 7,17 (ІН, м), 7,36 (1Н, м), 7,57 (2Н, м); МС (АРСІ-) для С44Н44ЕзО»: знайдено: (М-1)- 267; обчислено 268. дв Проміжна сполука А11 - 4-(4--рифторметилфеноксі)-бензилальдегід о о то о Суміш 4-(трифторметил)фенолу (4,86г, Текв.), 4-фторбензальдегіду (3,22г, Текв.), карбонату калію (4,15 р,
Текв.) і диметилформаміду (бОмл) перемішують при 15022 протягом З годин, а потім виливають у льодову воду. 60 Осад відфільтровують, промивають водою, а потім екстрагують гарячим етанолом. Нерозчинну тверду речовину видаляють фільтрацією, і фільтрат випарюють і очищають хроматографією на двоокисі кремнію. "Н-ЯМР (СОСІ,) 6: 7,14 (4Н, м), 7,66 (2Н, м), 7,90 (2Н, м), 9,97 (1Н, с); МС (АРСІх) для Сі4НоРзО»: знайдено: (М'1)-267; обчислено 266. 65 Проміжна сполука А12 - трет-бутил-(2-гідроксиетил)етил-карбамат побут
Ди-трет-бутилдикарбонат (15,5г, Текв.) додають протягом 1 години до розчину 2-(етиламіно)етанолу (7,5г, 95 Текв.) у дихлорметані (ЗОмл) при 02. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, розчинник випарюють, і залишок піддають дистиляції (1150, О,бмМ. рт. ст.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (13, 42г). "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 1,11 (ЗН, т), 1,47 (9Н, с), 3,27 (2Н, кв), 3,38 (2Н, т), 3,75 (2Н, т). 76 Проміжна сполука А13 - трет-бутил-|(2-фталімідил)етил|-етилкарбамат ре
Діетилазодикарбонат (12,35г, Текв.) по краплях додають до суміші проміжної сполуки А12 (13,42г, Текв.), 7/5 фталиміду (10,43г, Текв.) і трифенілфосфіну (18,6г, Текв.) у ТГФ (200мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випарюють і додають діетиловий ефір. Розчин охолоджують до 02С, і продукти, що не розчинилися, видаляють фільтрацією. Розчинник випарюють і залишок піддають колончатій хроматографії (двоокис кремнію, гексан/етилацетат, 9:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (17Гг). ТН-ЯМР (СОС) 5: 1,13 (ЗН, м), 1,29 (9Н, с), 3,26 (2Н, м), 3,48 (2Н, м), 3,84 (2Н, 20.7), 7,171 (2Н, м), 7,85 (2Н, м).
Проміжна сполука А14 - трет-бутил-(2-аміноетил)етилкарбамат що й сч
Моногідрат гідразину (5,2мл, 2екв.) додають до розчину проміжної сполуки А13 (17г, Текв.) у етанолі (З0Омл) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Отриману тверду речовину о відфільтровують і розчинник випарюють. Залишок розподіляють між діетиловим ефіром і гідроксидом натрію (ІМ, 15Омл), органічну фазу сушать (К»СО»з), і розчинник видаляють, у результаті чого одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла (9,05г). "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 1,10 (ЗН, т), 1,45 (9Н, с), 2,65(2Н, ДЦ с кв.), 2,73 (2Н, т), 3,23 (2Н, м).
Проміжна сполука А15 - 3-(4-трифторметил-біфеніл-4-іл)-пропан-1-ол ї-о ча л-О- со
Боран у тетрагідрофурані (1,ОМ, 44,5мл, 2,5екв.) по краплях додають до розчину проміжної сполуки А23 (5,23г, Текв.) у тетрагідрофурані (б5мл) при 02С. Розчин залишають нагріватися до кімнатної температури і - продовжують розмішувати протягом 16 годин. Реакцію гасять додаванням води, і суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водяним розчином бікарбоната натрію, сушать (Ма95О),) і розчинник випарюють з одержанням залишку, який вводять у колонку для хроматографії (двоокис кремнію, дихлоретан) і « 70 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (4,31г). "Н-ЯМР (СОСІВв) 5: 1,76 2 с (2Н, м), 2,67 (2Н, т), 3,45 (2Н, м), 7,32 (2Н, д), 7,64 (2Н, д), 7,78 (2Н, д), 7,86 (2Н, д). з» Проміжна сполука А16 - 3-(4--рифторметил-біфеніл-4-іл)-пропіональдегід я -і Диметилсульфоксид (2,3бмл, 2,4екв.) по краплях додають до розчину оксалилхлориду (1,4бмл, 1,1екв.) у дихлорметані (З4мл) при -552С, і розчин перемішують протягом 2 хвилин. Потім до цього розчину повільно при о -559С7 додають розчин проміжної сполуки А15 (4,28г, Текв.) у дихлорметані (40мл), і отриманий розчин -І перемішують ще 10 хвилин, після чого додають триетиламін (9,7мл, бекв.). Після перемішування ще 5 хвилин, реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, а потім розбавляють водою. Органічну фазу
Ф відокремлюють, сушать (Ма5О)) і розчинник видаляють, у результаті чого одержують вказану в заголовку
І» сполуку (3,48г). "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 2,83 (2Н, м), 3,02 (2Н, т), 7,29 (2Н, д), 7,51 (2Н, д), 7,67 (АН, с), 9, 85 (1Н, с), МС (АРСІ кю) для С.6Н4ізЕзО: знайдено:((М'1)-279; обчислено 278.
Проміжна сполука А17 - С-(4-трифторметил-біфеніл-4-іл)уметиламін чу у о Р ної озчин проміжної сполуки А13 (З1г, Текв.) у тетрагідрофурані (ЗООмл) по краплях додають до розчину де алюмогідриду літію (1,0М у тетрагідрофурані, 188мл, 1,бекв.) при кімнатній температурі і при перемішуванні.
Реакційну суміш перемішують протягом 8 годин, після чого додають водяний хлорид амонію (200мл), а потім 60 воду (200мл). Отриману суміш фільтрують через целіт, а потім екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать (М950)), і розчинник видаляють з одержанням вказаної в заголовку сполуки (26,7г). "Н-ЯМР (ДМСО) 5: 3,89 (2Н, с), 7,52 (2Н, д), 7,73 (2Н, д), 7, 82 (2Н, д), 7, 98 (2Н, д).
Проміжна сполука А18 - М-(1-етил-піперидин-4-іл)-(4-трифторметилфеніл)бензиламін б5
Розчин проміжної сполуки А17 (9,3г, ТЧекв.) і 1-етил-4-піперидон (5,Омл, 1,0бекв.) у 1,2 дихлоретані (135мл) обробляють тріацетоксиборогідридом натрію (11мг, 1,4екв.) і оцтовою кислотою (2,23 р, 1,05екв.) при кімнатній температурі, і суміш перемішують протягом 24 годин. Реакцію гасять додаванням гідроксиду натрію (2М, 125мл) і екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фазу сушать (Мао5О)) і розчинник випарюють з одержанням залишку, що розтирають із гексаном, у результаті чого одержують вказану в заголовку сполуку у 7/0 вигляді не зовсім білої твердої речовини (8,2г). "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 1,06 (ЗН,. т), 1,48 (ЗН, м), 2,01 (4Н, м), 2,38 (2Н, кв.), 2,55 (1Н, м), 2,92 (2Н, м), 3,88 (2Н, с), 7,43 (2Н, д), 7,59 (2Н, д), 7,68 ( 4Н, с).
Проміжна сполука А120 - Трет-бутил(2-аміно-2-метилпропіл)карбам ат небу
Дитрет-бутилдикарбонат (6,58г, ТЛекв.) у тетрагідрофурані (100мл) по краплях додають до розчину 1,2-діаміно-2-метилпропана (8,8г, З,Зекв.) у тетрагідрофурані (10Омл) при 02С. Потім розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випарюють і залишок розподіляють між водяним хлоридом натрію і етилацетатом. Органічну фазу сушать (КаСО5), і розчинник випарюють з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (5,45г). "Н-ЯМР (СОСІв) 8: 1,09 (БН, с), 1,45 (9Н, с), 3,00 (2Н, д), МС (АРСІКЮ) для СоНооМ2О»: знайдено: (М.-1)-189; обчислено 188.
Проміжна сполука А121 - трет-Бутил(2-етиламіно-2-метилпропіл)карбам ат по лжня
Проміжна сполука А120 (545г, екв.) іодоетан (2,32мл, Лекв.) і карбонат калію (4г, Чекв.) у с диметилформаміді (8Омл) перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випарюють, і о залишок розподіляють між дихлорметаном і водою. Органічний шар сушать (К»СО»з), розчинник випарюють і залишок піддають хроматографії на колонці (двоокис кремнію, дихлорметан/метанол, 10:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-коричневого масла (3,89г). "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 1,05 (6Н, с), 1,08 с (ЗН, т), 1,45 (9Н, с), 2,54 (2Н, кв.), 3,03 (2Н, м). МС (АРСІх) для С44Н24М»2О»: знайдено: (М--1)-217; обчислено 216.
Проміжна сполука А122 - Дигідрохлорид М2-етил-2-метилпропан-1.2-діаміна ї-оі ча
МНЕ: ни 7 я
Хлористий водень (4М у діоксані, 7Омл) додають до розчину проміжної сполуки А121 (3,89г) у діоксані
Зо (100мл), і отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випарюють, т і залишок суспендують у діетиловому ефірі, після чого отриману тверду речовину відфільтровують, збирають, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (2,99г). "Н-ЯМР (ДМСО-айв) 5: 1,26 (ЗН, т), 1,39 (6Н, с), 2,97 (2Н, кв.), 3,19 (2Н, с), МС (АРСІ Кк) для СеНіеМ»о: знайдено:((М'-1)-117; обчислено 116. « 20 Проміжна сполука А123 - 2-(2-трет-бутиламіноетил)-фталимід ш-в
ФС
;» Суміш 2-брометилфталиміду (20г, 2екв.), третбутиламіну (41мл, Текв.) і карбонату калію (10,86г, 2екв.) У диметилформаміді (20О0мл) нагрівають до 509 протягом 48 годин. Розчинник випарюють, і залишок розподіляють між дихлорметаном і водою. Органічну фазу сушать (КСО), і розчинник випарюють з одержанням -і вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтогарячої твердої речовини (18,93г). "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 1,05 (9Н, о с), 2,85 (2Н, т), 3,77 (2Н, т), 7,72 (2Н, м), 7,85 (2Н, м).
Проміжна сполука А124 - М-трет-бутилетан-1,2-діамін -і ит чкніво (2) 20 Суміш проміжної сполуки А123 (4г, Чекв.) і гідрат гідразину (1,58мл, 2екв.) в етиловому спирті,
ГЕ денатурованому метиловим спиртом, (1ООмл) кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 16 годин. Тверду речовину відфільтровують і розчин використовують безпосередньо в послідуючій стадії.
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки А1: о ю о
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані методом, описаним для проміжної сполуки А2: б5
А25|Пром.споя. А повна М-метил-4-(4-трифторметил- йно х феніл)-бензиламін
А2біПром.спол. А5 т Я М-метил-2-(4-трифторметил- во ох еніл)-пірид-5-іп-метиламін
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для одержання проміжної сполуки АЗ:
Ме |Попередник (Структура Назва
АЗО іПром.спол. ї М-(2-(діеєтиламіно)етил)-4-(4- І
ЩІ р оо Ї за ЩІ 70 Аг рифторметилфеніл)бензиламін.
АЗІ1 |Пром.спол. М-(2-(дістиламіно)стил)-2-(4-
А | щас трифторметилфеніл)пірид-5- ! ілметиламін і
АЗ2. |Пром.спол. М-(2-(діетиламіно)етил)-2-(4- 75 А5О Й ще хлорфеній)піримід- 5 -ілмегиламін
І
АЗ3 Пром.спол. | М-(2-(діетиламіно)етил)-2-(4- - й й
АЗІ | пич У - трифторметилфеніл)піримід-5- що ілметиламін І
ЗА (Пром.спол. о |- М-(2-(1-пілеридино)стил)-4- (4- ооо.
АгІ1 4-трифторметилфеніл)бензидамиї
ПИШИ і
А22 | хлорфеніл)феніл)етиламін ши ето М-(2-(дістиламіно)стил)-3-(4-
Аа Й рифторметилфеноксі)бензиламін ! с |АЗ7 |Пром.спол, | вну є з се, /М-(2-(діетиламіко)етил)-4-(4- о ді | " рифторметилфеноксі)бензиламін
АЗВ ІПром.спол. трет-бутип-12-14-(4-
А14 Пром. дрАДУ трифтормстилфеніл)бевнзиламіно |- спол. А21 етил)стилкарбамат с
АЗе |Пром.спол. М-(2-(діетиламіно)етил)-3-(4-трифу. ісе) пдднано лІ1вб Орметидбіфенін-4-1и)пропіламін у
А140 Пром.спол. М-(2-(летиламіно)етил)-2-(4- с тел
А55 К 0-6 трифторметилбіфеніл-4-ілокси)- й че етиламін 141 М М-Ц2-(дісєтиламіно)2-етил)пропіл|- ну дя
А?21 Пром. -К --- 4-(4-трифторметилфеніл)
Гют А122 бензиламін «
А142 Пром.спол. А М- трет-бутиламіноетил-4-(4-триф- к р Пром, па У ту торметилфеніл)бензинамін т с Іспол. А124 :з» Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки А4: - 45 (АО |Пром.спол. АВ 5-Гідроксиметил-2-(4-хлорфеніл)піримідин
Пром.спол. АБЗ /|4-хлор-5-гідроксиметил-2-(4-трифтор-метилфеніл)піримідин
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки АБ: - б) (АБО |Пром.спол. А40 5-Форміл-2-(4-хлорфеніл)піримідин
І» (АБІ |Пром. спол. АЗ 5-Форміл-2-(4-трифторметилфеніл)піримідин (АБА Пром. спол. А10 3-(4-трифторметилфеноксі)бензальдегід
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки Аб: о ке (АБ? ІДіетилетоксималонат, А-трифторметилбензамідин, НОСІ Етил-2-(4-трифторметилфеніл)-4-оксопіримідин-5-карбоксилат во Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки А?7: (АБЗ Пром. спол. АБ2 |Етил-2-(4-трифторметилфеніл)-4-хлорпіримідин-5-карбоксилат
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки А16: б5
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для одержання проміжної сполуки А18 із використанням проміжної сполуки А17 і відповідним чином заміщеного 1-алкіл-4-піперидона: о
Нижченаведені сполуки є комерційно доступними:
Проміжна сполука В1, 2-тіоурацил; проміжна сполука В2, 5-метил-2-тіоурацил; проміжна сполука ВЗ,
Б-етил-2-тіоурацил; проміжна сполука В4, 5-пропіл-2-тіоурацил; проміжна сполука В5, 5,б-диметил-2-тіоурацил;
Нижченаведені сполуки можуть бути отримані способами, описаними в літературі:
Проміжна сполука Вб, 5-карбетокси-2-тіоурацил (9О.Атег.Спет.5ос. 794, 64 (1942));
Проміжна сполука В7, 5,6-триметилен-2-тіоурацил (9О.Атег. Спет. ос. 3108,81(1959));
Проміжна сполука В8, 5,6-тетраметилен-2-тіоурацил (9У.Огуд. Спет. 133, 18 (1953));
Проміжна сполука ВО, 5-метокси-2-тіоурацил (У. Спет. ос. 4590 (1960)).
Проміжна сполука В10 - 5-(2-гідроксиетил)-2-тіоюурацил Розчин етилформіату (33,мл, 2,екв.) і у"бутиролактону (15мл, Текв.) в ефірі (400мл) по краплях, перемішуючи, додають до розчину трет-бутоксиду калію (52,5г, 2,4екв) у тетрагідрофурані (400мл). Суміш залишають для нагрівання до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі, додають 2-пропанол (бООмл) і тіосечовину (29,7г, 2екв), і суміш кип'ятять із зворотнім холодильником протягом бгод. Після охолодження до кімнатної с 29 температури, осад відфільтровують, розчиняють у воді (50Омл) і двічі промивають ефіром. Водяний розчин Ге) підкислють до рН 5,5 додаванням оцтової кислоти й отриманий осад відфільтровують, старанно промивають водою і сушать у вакуумі; вихід 23,85г. ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 2,36 (2Н, т), 3,47 (2Н, м), 4,57 (1Н, м), 7,24 (ІН, с), 12,2 і 12,4 (кожний 1Н, шир.с); МС (АРСІ-) для СеНаеМ»О»5: знайдено (М11)-171, обчислено 172. с зо Проміжна сполука В111 - Етил(2,4-діоксо-4Н-бензо|а1-(1,3)оксазин-1-іл)ацетат як с. ц
Ангідрид ізатонової кислоти (10 р, Текв.) у диметилформаміді (ЗОмл) по краплях додають до суспензії гідриду натрію (2,45г, 6095 у мінеральному маслі, Текв.) у диметилформаміді (70мл) при кімнатній температурі. ї-
Реакційну суміш перемішують протягом 1 години, а потім додають етилбромацетат (б,вмл, Текв.) і отриману суміш перемішують протягом 16 годин. Розчинник випарюють, залишок суспендують у воді, і тверду речовину збирають. Вказану в заголовку сполуку одержують шляхом кристалізації з етилацетату (10,5г). "Н-ЯМР « (СОСІ,) 6: 1,29 (ЗН, т), 4,27 (2Н, кв.), 4,82 (2Н, с), 6,96 (1Н, д), 7,33 (1Н, т), 7,74 (1Н, дт), 8,19 (1Н, дд). 7 с 70 Проміжна сполука В112 - Етил(4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідро-2Н-хіназолін-1-іл)уацетат ;з» со
Проміжна сполука ВІН (2,64г, Чекв.) і тіосечовину (2,42г, 4екв.) у 1-метил-2-піролідиноні (4Омл) нагрівають до 18093 протягом 2 годин. Після охолодження суміш оброблюють водою, і отриману тверду -і речовину збирають фільтрацією. Цю тверду речовину піддають колончатій хроматографії (двоокис кремнію, 290 метанол/дихлорметан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини мні (0,169г). "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 1,22 (ЗН, т), 4,21 (2Н, кв.), 5,53 (2Н, шир.с), 7,46 (1Н, т), 7,53 (1Н, д), 7,81 -і (1Н, дт), 8,07 (1Н, дд).
Фу 50 Проміжна сполука В113 - Метил (3-І3-(1-фенілметаноіл)-тіоуреідо|тіофен-2-карбоксилат оо
Метил-3-аміно-2-тіофенкарбоксилат (ЗОг, Текв.) і бензоілізотіоцианат (4бмл, 1,бекв.) в ацетоні (250мл) нагрівають до 659С протягом 30 годин. Після охолодження, розчин концентрують і отриману тверду речовину 22 відфільтровують і сушать (40,54г). "Н-ЯМР (СОСІВ5) 5: 3,98 (ЗН, с), 7,54 (4Н, м), 7,94 (2Н, м), 8,81 (1Н, д),
Ф! 9,15 (1Н, шир.с); МС (АРСІ Ж) для С45Н/2М2Оз5»: знайдено: (М'-1)-321, обчислено 320. юю Проміжна сполука В114 - 2-Тіоксо-2,3-дигідро-1Н-тієно|З,2-4|Іпіримідин-4-он до 60 Гідроксид калію (13,83г, 2екв.) розчиняють в етанолі (100Омл), а потім, перемішуючи, виливають у проміжну сполуку ВИЗ (40,54г, Текв.). Суміш кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 1 години, і після охолодження одержують вказану в заголовку сполуку шляхом фільтрації (17,32г). "Н-ЯМР (СОСІВ) 5: 6,87 (1Н, д), 7,77 (1Н, д), 10,46 (2Н, шир.с); МС (АРСІ-) для СеНАМоОз»: знайдено: (М-1)-183, обчислено 184. в Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки В10:
Проміжна сполука В20 - 2-(4-фторбензилтіо)-5-метилпіримідин-4-он
Суміш проміжної сполуки В2 (9,45г, Текв.), 4-фторбензилхлориду (7,9бмл, Текв.), карбонату калію (18,4г, 2екв.) і диметилформаміду (10О0мл) перемішують при 9092 в атмосфері аргону протягом 16 годин. ДМФ /о Видаляють у вакуумі, додають воду, і продукт екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать і випарюють, після чого залишок розтирають із петролійним ефіром і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (8,76г). ТН-яЯМР (СОС) 5: 2,02 (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 6,97 (2Н, м), 7,35 (2Н, м), 7,74 (1Н, с); МС (АРСІТ для С42Н414ЕМ205: знайдено: (М'-1)-251, обчислено 250.
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки В20: сч о с
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки В20, ії з використанням відповідного бензилхлориду і-й ча
Фо зв м
Проміжна сполука В37-2-(4-фторбензилтіо)-5-гідроксиметилпіримідин-4-он « 20 Комплекс борана-тетрагідрофурану (14Змл, 2,2екв, 1,0М у ТГФ) по краплях, в атмосфері аргону, додають, з перемішуючи, до охолодженого розчину проміжної сполуки 824 (20г, Текв.) у сухому ТГФ (7ООмл). Після с перемішування протягом ще ЗО хвилин при 0 С, суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і з перемішування продовжують протягом ночі. Розчинник випарюють, додають, перемішуючи, 5095 водяну оцтову кислоту (500мл), і суміш випарюють досуха. Залишок гідролізують гарячою водою (500мл) протягом 5 хвилин, а потім тверду речовину відфільтровують. Отриману тверду речовину і фільтрат екстрагують дихлорметаном, і -І органічні екстракти об'єднують і очищають хроматографією (двоокис кремнію, 2-895 метанол у дихлорметані).
Фракції продукту випарюють і одержують білу тверду речовину (6,14г). "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 4,25 (2Н, ос),
Мамі 4,39 (2Н, с), 7,14 (2Н, т), 7,45 (2Н, м), 7,82 (1Н, шир.с); МС (АРСІЖ) для С42Н44ЕМ»О25: знайдено: (М1)-267, -І обчислено 266.
Проміжна сполука В38 - 2-(4-фторбензилтіо)-5-ізопропоксикарбонілметилпіримідин-4-он
Ф Суміш проміжної сполуки ВИ (2,60г, Текв), 4-фторбензилброміду (1,74мл, ТЧекв.) і 2-пропанола (Б50мл)
Кк» перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом З годин, а потім концентрують у вакуумі з одержанням суспензії, і розбавляють ефіром. Тверду речовину відфільтровують, промивають ефіром і сушать; вихід 2,87г; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 1,17 (6Н, д), 3,31 (2Н, с), 4,40 (2Н, с), 4,89 (ІН, м), 7,14 (2Н, т), 7,45 (2Н, м), 7,84 (1Н, с); МС (АРСІ кю) для Сі5Н47ЕМ2Оз8: знайдено: (М'-1)-325, обчислено 324.
Ге! Проміжна сполука В40-1-(трет-бутоксикарбонілметил)-2-(4-фторбензил-тіо)-5-метилпіримідин-4-он
Суміш проміжної сполуки 820 (6,30г, Текв), трет-бутиліодацетату (6,1г, 1,2екв.), діззопропілетиламіну де (5,27мл, 1,2екв.) і дихлорметану (100мл) перемішують при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 16 годин, після чого розчин промивають водяним хлоридом амонію і водяним бікарбонатом натрію, сушать і 60 випарюють. Після проведення хроматографії (двоокис кремнію, етилацетат ї- 0,595 об/об водяного аміаку) із наступною кристалізацією з етилацетату одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (3,3бг); "Н-ЯМР (СОСІЗ) 5: 1,44 (ОН, с), 2,01 (ЗН, д), 4,36 (2Н, с), 4,51 (2Н, с), 6,98 (ЗН, м), 7,36 (2Н, м); МС (АРСІ ЖК) для Сі8Но(ЕМ2О058: знайдено: (М'-1)-365, обчислено 364.
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки В40: б5
Мо Попередник Назва о і 57
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки В20: й о
Проміжна сполука В56 - 1-(трет-бутоксикарбонілметил)-2-(4-фторбензилтіо)-5-хлорпіримідин-4-он
Суміш проміжної сполуки 841 (7,45г, Чекв.), М-хлорсукциниміду (2,84г, Чекв.) і чотирьоххлористого вуглеводу (150мл) перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником в атмосфері аргону протягом 2 годин, с зо а потім розчин випарюють. Після проведення хроматографії (двоокис кремнію, етилацетат), із наступним розтиранням з ефіром одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (4,45г); "Н-ЯМР ке, (СОСІ5) 5:1,45 (9Н, с), 4,40 (2Н, с), 4,50 (2Н, с), 6,99 (2Н, м), 7,35 (2Н, м), 7,40 (1Н, с); МС (АРСІк) для ч-
С.47НівСІЕМ2Оз58: знайдено: (М.-1) -385/387, обчислено 384/386.
Проміжна сполука В57 - 1-(трет-бутоксикарбонілметил)-2-(4-фторбензилтіо)-5-бромпіримідин-4-он о
Зазначену в заголовку сполуку одержують так само, як і проміжну сполуку В56, за винятком того, що замість -
М-хлорсукциниміду використовують М-бромсукцинимід; "Н-ЯМР (СОСІЗ) 5: 1,45 (9Н, с), 4,40 (2Н, с), 449 (2Н, с), 6,99 (2Н, м), 7,35 (2Н, м), 7,53 (1Н, с); МС (АРСІЮ) для С .7Ні8ВгЕМ2Оз5: знайдено: (М-1)-429/431, обчислено 428/430. «
Проміжна сполука В58 - 1-(трет-бутоксикарбонілметил)-2-(4-фторбензилтіо)-5--метилсульфінилпіримідин-4-он м-Хлорпербензойну кислоту (0,93г) додають до охолодженої льодом суспензії проміжної сполуки В53З (1,50г) у - с дихлорметані (2О0мл). Отриманий розчин залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують ч протягом ЗО хвилин, а потім промивають водяним бікарбонатом натрію. Після проведення хроматографії я (двоокис кремнію, 3-89о метанол у етилацетаті) одержують зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,15г); "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 1,46 (9Н, с), 2,94 (ЗН, с), 4,51 (4Н, м), 7,01 (2Н, м), 7,37 (2Н, м), 7,60 (1Н, с); МС (АРС1 для Сі8Не1ЕМ2О45»: знайдено: (М-н1)-413, обчислено 412. - Проміжна сполука Вб60 - 1-(карбоксиметил)-2-(4-фторбензилтіо)-5-метилпіримідин-4-он (95) - др ву | Й
Проміжну сполуку 840 (3,88г) додають до розчину трифтороцтової кислоти (1Омл) у дихлорметані (20мл) в з атмосфері аргону і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після випарювання розчинника і розтирання з ефіром одержують зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (3,04г). "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 6: 1,81 (ЗН, д), 4,42 (2Н, с), 4,66 (2Н, с), 7,14 (2Н, м), 7,47 (2Н, м), 7,63 (1Н, м); МО (АРСІкК) для
СіНізЕМ2О»з5: знайдено: (М-1)-309, обчислено 308. о Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки Вб0О: іме) 60 б5
Ка | Попередники | Структура | Назва
ВбІ |Пром. спол. й | 1-(Карбоксиметил)-(4- :
І Й і
Ї ток, нежщИщ ! ч/ва | кл, ! фторбензил-тіо)піримідин-4-он вв: | Пром. спол. о - | 1-«Карбоксиметил)-2-(4-фтор-
І г Мк | і вт а ох - - й І
Ваг ; ро Ї. оон | бензилтіо)-5-етилшримідин-4-он вез во. спол. | 1-(Карбоксиметил)-2-(4-фтор-бен- ду шо д: ак і0)-5-: ь -4-
Ваз во Ї оон зилтіо)-5-протшлиїримідин-4-он вві | Пром. спол. 1-«Карбоксиметил)-2-(4- кю
Ва роя фторбензил-тіо)-5-етоксикарбо- пода ніппіримідин-4-он й Пром, спол. бу 1-(Карбоксиметил)-2-(4-фторбен-
Ї, Н - 2, .
Ва5 пошачи зилто)-5-ізопроноксикарбоніл-
І | метилніри мідин-4-он нн
Вбб |Пром. спол. | 1-(Карбоксиметил)-2-(4-
І в46 до | фторбензил тіо)-5-гідроксиметил- они ен | | птіримідин-4-он во? Пром. спол. 1-«Карбоксиметил)-2-(4-Фторбен-
В47 год | зил тіо)-5-(2-гідроксиетил)- а піримідин-4-он вев Пром. спол. 1-«Карбоксиметил)-2-(4-фторбен- с й ДИ ві зилтіо)-5,6-диметиліїримідин-4- Ге) родах он
І
ВбО |Пром. спол. | 1-«Карбоксиметил)-2-(4-фторбен- во Яр | зилтіо)-5,6-триметиленпіримідин- с в; ! во М вон | а-он со вто | Шром. спол| 7 П14(Карбоксиметил)-2-(4-фторбен- - вхо ї і зиптіо)-5,6-тетраметилен- 5 года со тіримідин-4-он
Н ПО оон 3Б ви ! Пром. спол. ду 1-«Карбоксиметил)-2-(4-фторбен- у 1 ' 103-5- ; щи в5 вод г зилтіо)-5-хлорпіримідин-4-он в Пром. спол 1-(Карбоксиметил)-2-(4-фторбен-
ЩО | нтотакюіти « 857 вод ій сою зилтіо)-5-бромпіримідин-4-он ! 73 Пром. спол. НК , 1«Карбоксиметил)-2-(4-фгорбен- -
Гол с Ві | ; у ви Сн / зилтіо)-5-метоксипіримідин-4-он ; з» В74 |Пром. спол. | йде й Ї 1-«Карбоксиметил)-2-(4-фторбен- ; | - . . в52 п 5 | зилтіо)-5-етоксипіримідин-4-он і нео в
В75 |Пром. спол. | І1(Карбоксиметил)-2-(4-фторбен- яма дк -| 53 і й | зилтіо)-5-метилтіопіримілин-4-он води И
ОО вв Пром. спол. ! ! 1-«Карбоксиметил)-2-(4-фторбен- ' г в5в | уу» ! змліо)-5-метилсульфінілішримі- - ев ще дин-4-он
Фу
ВІ77 |Пром. спол. | І 14«Карбоксиметил)-2-(2,3-
І Го віза | дю дифторбен зилтіо)-5,0-тримети- под ви В
Й пенпіримідии-4-он ! 00000000
ВІ178 |Пром. спол, | Ї 1(Карбоксиметил)-2-(3,4- І ! « віЗ5 | дифторбензилтіо)-5,6-триметилен- рода (Ф; | ---- | піримідин-4-он ! ке 8179 |Пром. слол. 1-«Карбоксиметил)-2-(2,3,4-
ВІЗ обо трифтор бензилтіо)-5,6-тримети- 60 шо й й ленпіриміднн-4-он 8180 |Пром. спол. ! 1-(Карбоксиметил)-2-(2-фторбен-
ВІ5?7 се зилтіо)-5, б рекетевірнніян оон б5 о (2-(4-фгорбензнлтю)-4-оксо-4Н- й НЯ тієно 3,2-Чпіримідин- І-1л оцтова
ВІВ2 |Пром. спол. Г2-(А4-фторбензилтіо)-4-оксо-4Н-
ВІ159 хіназолін-1-іл)онтова кислота
Проміжна сполука 70. 8В80-1-(М-метил-М-(4-(4-хлорфеніл)-бензил)іамінокарбонілметил)-2-(4-фторбензил)тіо-5-(2-азидоетил)-піримідин-4 -он пото
Суміш сполуки прикладу 39 (1,88г, Текв.), метансульфонового ангідриду (0,713г, 1,2еквутриетиламіну (0,665мл) і дихлорметану (20мл) перемішують при 02С протягом 4 годин. Розчин промивають водою, сушать і випарюють з отриманням світлої піни (2,4г). Отримана речовина розчиняють у диметилформаміді (20мл), додають азид натрію (0,266бг, 1,2екв.) і суміш перемішують в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарюють, залишок розподіляють між водою і дихлорметаном, і органічний шар сушать і випарюють. Після проведення хроматографії (двоокис кремнію, етилацетат) одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини; "Н-ЯМР (СОСІ») 5: 2,66 (2Н, м), 2,88 (ЗН, с), 3,60 (2Н, м), 4,46-4,64 (6Н, м), 6,84-7,50 (12Н, м), 8,02 (1Н, с); МС (АРСІ жк) для СооНовСІЕМеО»з: знайдено: (М-1)-577/579, обчислено 576/578. с
Нижченаведені проміжні сполуки були отримані способом, описаним для проміжної сполуки В80: Ге) см зо Фо
Приклад 1 -Бітартрат їч- 1-(«М-(-2-(діетиламіно)етил)-М-(4-(4--рифторметил-феніл)бензил)амінокарбонілметил-2-(4-фторбензил)тіо-5-етилп с іримідин-4-она і - тую" ви ин.
Суміш проміжної сполуки АЗО (0,403г, Чекв.), проміжної сполуки 862 (0,371г, Чекв.;), НАТО (0,426г, « 1,2екв.), дізопропілетиламіну (0,482мл, 2,4екв.) і дихлорметану (15мл) перемішують при кімнатній температурі У с протягом ночі, потім промивають водяним хлоридом амонію і водяним бікарбонатом натрію. Органічний шар . сушать і випарюють і продукт очищають хроматографією (двоокис кремнію, 595 етанол у дихлорметані). Фракції и? продукту випарюють з одержанням білої піни (0,627г). Цю вільну основу (0,612г) розчиняють у метанолі (10мл), додають винну кислоту (0,14г) і суміш перемішують протягом 5 хвилин, а потім випарюють. Після розтирання з ефіром одержують бітартратну сіль у вигляді білої твердої речовини (0, 622г). "Н-ЯМР (д6ДМСО, са 1:1 суміш -І ротамерів) 5 0.96 (ЗН, м), 1. 07 (6Н, м), 2.27 (2Н, м), 2.59 (2Н, м), 2.84 (2Н, м), 3.37/3.50 (4Н, м), 4.26 о (2Н, с), 4.39/4.43 (2Н, 2Х, с), 4.64/4.72 (2Н, 2Х, с), 4,94/5.09 (2Н, 2Х, с), 7.11/7.14 (2Н, 2Х, м), 7.36-7.49 (5Н, м), 7.63/7.72 (2Н, 2хХ, д), 7.84 (4Н, м); МС (АРСІЖК) для С з5НавБАМ.О»5: знайдено: (М1)-655, -і обчислено 654. б» 50 Приклад 2-Бітартрат 1-(«М-(2-(діетиламіно)етил)-М-(2-(4-трифторметилфеніл)пірид-5-ілметил)амінокарбонілметил)-2-(4-фторбензил)тіо до) -5Б-етилпіримідин-4-она р вв лю вт -
Ф) з ! ! ! ! азначену в заголовку сполуку одержують із проміжних сполук АЗІ і 862 способом, описаним у прикладі іме) 1. "Н-ЯМР-(а6 ДМСО, са 2:1 суміш ротамерів) 5 0.93 (БН, м), 1. 08 (ЗН, м), 2.27 (2Н, м), 2.66 (4Н, м), 3.39/3.45 (4Н, м), 4.21 (2Н, с), 4.39/4.42 (2Н, 2Х, с), 4.66/4.77 (2Н, 2Х, с), 4,97/5.10 (2Н, 2Х, с), 60 7.09/7.12 (2Н, 2х, т), 7.42/7.49 (2Н, 2х, т), 7.79/7.86 (4Н, 2х, дц), 7.87 (2Н, д); 7.97/8.06 (ІН, 2хХ дд), 8.28 (2Н, д), 8.62/8.71 (2Н, 2х с); МС (АРСІЮ для СзаНаУРАМ5О»: знайдено: (М'-1)-656, обчислено 655.
Приклад З (а) - 1-(«4-(2-(діетиламіно)етил)-М-(4--"4-трифторметил-феніл)бензил)амінокарбонілметил)-2-(4-фторбензил)тіо-5,6-три метиленпіримідин-4-он б5
ЩО одя соні тури 95 Проміжна сполука В 69 (87,1г, 0,26 моль) суспендують у дихлорметані (2,9 літра). Потім додають гідрат 1-гідроксибензотріазолу (35,2г, 0,26 моль) і гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду (99,7г, 0,52 моль) і суспензію перемішують 45 хвилин, протягом яких отримують розчин повністю розчинених речовин.
Проміжна сполука АЗО (91,2г, 0,26 моль) протягом 5 хвилин додають у вигляді розчину в дихлорметані (100мл), і отриманий розчин перемішують протягом 4 годин. Потім додають суміш "насичений розчин хлориду амонію: то вода" (1:1, 1 літр), і розчин перемішують 10 хвилин. Органічну фазу відокремлюють і екстрагують сумішшю насиченого хлориду амонію - води (1:1, 1 літр) і одержують екстракти з рН 6. Органічну фазу відокремлюють і екстрагують водою (1 літр), що містить оцтову кислоту (1Омл) з одержанням екстракту з рН 5. Дихлорметановий шар відокремлюють і екстрагують сумішшю "насичений розчин карбонату натрію : вода : насичений розчин солі" (1:3:0,2, 1 літр), рН 10,5, а потім сумішшю "насичений розчин солі : вода" (1:1, 1 літр). Коричневий розчин т сушать над безводним сульфатом натрію в присутності знебарвлюючого вугілля (З5г), фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі з одержанням темно-коричневої піни. Отриману піну розчиняють в ізопропілацетаті (100мл) і розчинник видаляють у вакуумі. Темно-коричневий смолистий залишок розчиняють у киплячому ізопропілацетаті (500мл), прохолоджують до кімнатної температури, осаджують і перемішують протягом ночі. Отримана тверда речовина світло-кремового кольору відфільтровують і промивають ізопропілацетатом (10Омл). Отриману тверда речовину сушать шляхом вакуумної фільтрації у воронці зі спеченого скла протягом 1 години, а потім перекристалізовують із ізопропілацетату (40О0мл). Після перемішування протягом ночі, що утворилася тверда речовина відфільтровують, промивають ізопропілацетатом (8Омл) і сушать у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 110г, вихід 63,595. "Н-ЯМР-(СДСІ, са 1.9:1 суміш ротамерів) 5 0.99 (БН, т), 2. 10 (2Н, м), сч ов 2.50 (АН, кв.), 2.58 /2.62 (2Н, 2х т) 2.70/2.82 (2Н, 2х т), 2.86 (2Н, т), 3.28/3.58 (2Н, 2Х, т), 4.45/4.52 (2Н, 2Х, с), 4.68/4.70 (2Н, 2Х, с), 4.93 (2Н, с), 6.95 (2Н, м), 7.31 (2Н, д), 7.31/7.37 (2Н, 2Х, м), о 7.48/7.52 (2Н, д), 7.65 (2Н, м), 7.72 (2Н, м); МС (АРСІЮ (МАН) 667; т.пл. 12522 (ДСК - асиметрична ендотерма).
Приклад З(в) - Бітартрат 1-(4-(2-(діетиламіно)етил)-М-(4-(4-три-фторметилфеніл)бензил)амінокарбонілметил)-2-(4-фторбензил)тіо-5,6-три сі метиленпіримідин-4-она
Вказану в заголовку сполуку отримують із проміжної сполуки АЗО і 869 способом, описаним у прикладі 1. "НА-ЯМР-(Д6ДМСО, са 1:1 суміш ротамерів) 5 0.92/0.99 (6Н, 2х, т), 1.99 (2Н, м), 2.54 (6Н, м), 2.68/2.74 їх. (4Н, м), 3.36 (2Н, м), 4.21 (2Н, с), 4.37/4.44 (2Н, 2Х, с), 4.63/4.74 (2Н, 2Х, с), 4,89/5.13 (2Н, 2Х, с), с 7.08/7.14 (2Н, 2Х, м), 7.36-7.50 (4Н, м), 7.64/7.70 (2Н, 2Х, д), 7.83 (4Н, м); МС (АРСІкю) для С з6НзавЕБАМ4О»9: знайдено: (М--1)-667, обчислено 666. -
Приклад З(с) - Гідрохлорид 1-(«4-(2-(диетиламіно)етил)-М-(4-(4-трифтормети-леніл)бензил)амінокарбонілметил)-2-(4-фторбензил)-тіо-5,6-три метиленпіримі-дин-4-она «
Вільна основа прикладу З(а) (3,00г, 0,0045 моль) суспендують, перемішуючи, в ізопропанолі (ЗОмл) і нагрівають до 459 з одержанням світлого розчину. Потім розчин охолоджують до кімнатної температури і ші с додають концентровану соляну кислоту (0,40мл, 0,045 моль). Отриману суспензію перемішують при кімнатній "» температурі протягом 35 хвилин, а потім прохолоджують до 02С протягом 35 хвилин. Після цього суспензію " фільтрують і промивають ізопропанолом (1Омл), а потім гептаном (ЗОмл), і сушать у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (3,00 р, 9595). "Н-ЯМР (СДСІв) 5 1.38 (6Н, т), 2. 75 08 (2Н, м), 2.82 (2Н, т), 2.99 (2Н, т), 3.19 (4Н, м), 3.35 (2Н, м), 3.97 (2Н, с), 4.42 (2Н, с), 4.81 (2Н, с), їв. 4.99 (2Н, с), 6.87 (2Н, т), 7.26 (2Н, т), 7.33 (2Н, д), 7.41 (2Н, д), 7.53 (2Н, д),7.71(2Н д), 11.91 (1Н, с); (95) Приклад 4 - Бітартрат 1-(М-(2-(діетиламіно)етил)-М-(2-(4-три-фторметилфеніл)пірид-5-ілметил)амінокарбонілметил)-2-(4-фторбензил)/ті о-5,б6-триметиленпіримідин-4-она б 50 ло обо
Вказану в заголовку сполуку одержують із проміжних сполук АЗІ і В69 способом, описаним у прикладі 1. "Н-ЯМР-(а6ДМСО, са 3:1 суміш ротамерів) 5 0.92/0.98 (6Н, т), 1.99 (2Н, м), 2.53 (6Н, м), 2.68/2.75 (4Н, м), 3.41 (2Н, м), 4.22 (2Н, с), 4.37/4.42 (2Н, 2Х, с), 4.66/4.79 (2Н, 2хХ, с), 4,93/5.13 (2Н, 2Хх, с), (Ф) 7.07/7.12 (2Н, 2х, т), 7.39-7.47 (2Н, 2х т), 7.77/7.86 (ІН, 2Х, дд), 7.87 (2Н, д), ), 7.98/8.05 (1ІН, 2Х, дд),
ГІ 8.28 (2Н, д), 8.61/8.69 (1Н, 2х с); МС (АРСІ ж) для Сз5НаУР4025: знайдено: (М--1)-668, обчислено 667.
Приклад 5 - Бітартрат во 1-(«М-(2-(діетиламіно)етил)-М-(2-(4-три-фторметилфеніл)піримід-5-ілметил)амінокарбонілметил)-2-(4-фторбензил) тіо-5,6-триметиленпіримідин-4-она сю що" ш- КК 65 Вказану в заголовку сполуку одержують із проміжних сполук АЗ З і В69О способом, описаним у прикладі
1. "Н-ЯМР-(а6ДМСО, са 3:1 суміш ротамерів) 5 0.92/1.09 (6Н, т), 1.96 (2Н, м), 2.60 (6Н, м), 2.75 (4Н, м), 3.48 (2Н, м), 4.23 (2Н, с), 4.38/4.40 (2Н, 2Х, с), 4.65/4.81 (2Н, 2Х, с), 4,97/5.11 (2Н, 2хХ, с), 7.07/7.10 (2Н, 2, т), 7.38-7.44 (2Н, 2х т), 7.91 (2Н, д), 8.57 (2Н, д), 8.84/8.93 (2Н, 2х, с); МС (АРСІ кю) для Сз4НавЕАМеО»5: знайдено: (М--1)-669, обчислено 668.
Приклад б - Гідрохлорид 1-«1-метил-М-(2-(4-хлорфеніл)бензил)-амінокар-бонілметил)-2-(4-фторбензил)тіо-5-(2-аміноетил)-піримідин-4-она фу ут, АД о жк
Розчин проміжної сполуки В80О (0,228г) в етанолі (2Омл) гідрують при 1095 паладія на вуглі (0,09г) при атмосферному тиску протягом 2 днів. Каталізатор відфільтровують, розчинник видаляють у вакуумі, і отриману олію очищають хроматографією (двоокис кремнію, 1095 метаноловий розчин аміаку в дихлорметані). Вільну основу розчиняють у дихлорметані (5мл) і додають еквімолярну кількість хлористого водню в ефірі. Розчинник 75 видаляють у вакуумі, і залишок розтирають з ефіром; вихід 0,132г. "Н-ЯМР-(а6ДМСО, са 2:11 суміш ротамерів) 5 2.58 (2Н, м), 2.87/2.99 (ЗН, 2хХ с), 2.99 (2Н, м), 4.40/4.45 (2Н, 2х с), 4.57/4.66 (2Н, 2х, с), 4.97/5.00 (2Н, 2Х, с), 7.16 (2Н, м), 7.33-7.38 (2Н, 2х д), 7.4-7.7 (9Н, м), 8.07 (2Н, бр м); МС (АРСІк) для С 29НовСІРМеО»: знайдено: (М--1)-551/553, обчислено 550/552.
Приклад 7 - 1-(«М-метил-М-(2-(4-хлорфеніл)бензил)амінокарбоніл-метил)-2-(4-фторбензил)тіо-5-(2-ацетамідоетил)піримідин-4- он ду пат еоуюи сч | | Й | | о
Розчин сполуки приклада б (0,173г, ТЧекв.), оцтового ангідриду (0,03Змл, 1,Текв.) і діїззопропіламіну (0,06бмл, 1,2екв.) в дихлорметані (1О0мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин промивають водяним хлоридом амонію і водяним бікарбонатом натрію, а потім органічний шар сушать і випарюють. Залишок розтирають з ефіром і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої сі речовини (0,156г). "Н-ЯМР-СДСІз, са 2:1 суміш ротамерів) 5 1.96 (ЗН, с), 2. 64 (2Н, м), 2.96 /3.10 (ЗН, 2х с с), 3.49 (2Н, м), 4.46-4.64 (6Н, м), 6.77 (2Н, бр т), 6.97-7.16 (ЗН, м), 7.26-7.49 (10Н, м); МС (АРСІК) для
С34НзоСІЕМОз38: знайдено: (М.-1) -593/595, обчислено 592/594. і -
Приклад 8 с -1-(«М-(2-(діетиламіно)етил)-М-(2-(4-хлорфеніл)-бензил)аміно-арбонілметил)-2-(4-фторбензил)тіо-5-(диметиламіно -метил)піримідин-4-он -
Бери сдовн «
Метансульфоновий ангідрид (0,134г, 1/2екв.) додають до розчину сполуки приклада 37 (0,40г, Текв.) і ШЩ- с триетиламіну (0,124мл, 1,4екв) у дихлорметані (5мл) при 02С, а потім перемішують при цій температурі протягом ц 4 годин. Суміш промивають водою, сушать і випарюють з одержанням мезилату у вигляді світло-жовтої твердої "» речовини. Ця речовину розчиняють у 2М розчині диметиламіну в ТГФ (10мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник і надлишок диметиламіну видаляють у вакуумі і продукт очищають
Ххроматографією (двоокис кремнію, 5-2095 метанол у етилацетаті, а потім 1-14095 метаноловий розчин аміаку в -і дихлорметані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 0.98 (БН, т), 2.28 /2.30 (кожний с ЗН, с), 2.46-2.65 (2Н, м), 3.26/3.56 (2Н, 2Х, т), 3.33/3.36 (2Н, 2Х, с), 4.46/4.53/5.54/4.90 (4Н, 4Х, с), 4.67 (2Н, с), 6.98 (2Н, м), 7.21/7.50 (11Н, м); МС (АРСІЖЮ для С 55Н44СІЕМ5О»5: знайдено:(М1)-650/652, -і обчислено 649/651. б 20 Сполуки нижченаведених прикладів одержують способом, описаним у прикладі 1, в основному, відповідно до аналогічної процедури, за винятком того, що в деяких випадках замість НАТИ і дізопропіламину використовують
ІК) ЕБС (2екв.) і 1-гідроксибензотріазол (Текв.). Потім, де це зазначено, одержують солі засобами, описаними в прикладах 1 або 6, якщо це можливо. (Ф) ко бо б5
Попередник Структура Назва 20 ППром.спол. АЗ | Гідрохлорид 1-(М-(2-(дієтиламіно)-
Пром.спол. ВбО си, сІетил)-М-(4-(4-хлорфеніл)бензил)- я І - ЖОМУ амінокарбонілметил)-2-(4-фторбен- ! зил)гіо-5-метилпіримідин-4-она 21 |Пром.спол. Бітартрат 14(М-метил-М-(2-(4-триф-
Аг6 й дити
Ї
Пром.спол. ВбО Г сх амінокарбонілметил)-2-(4-фторбен- 70 зилітіо-5-метилпіримідин-4-она 22 |Пром.сцол. АЗ Бітартрат 1- (М- (2- (дістиламіно) -)
Пром.спол. ВбО бу етил)-М-(4-(4-трифторметилфеніл)-
Ж сві
Ди с бензил)амінокарбонілметил)-2-(4- вий, А фторбензил)угіо-5-метилпіримідин-4 -она 23 ІПром.спол. Бітартрат 1-(М-О-(дістиламіно)-;
АЗІ та оо удо кінні
Пром.спол. 860 ват ж пірид-5-ілметил)амінокарбоніл- пи метил)-2-(4-фторбензил)тіо-5- метилпіримідин-4-она 24 |Пром.спол.А32 Бітартрат 1-(М-(2-(діетиламіно)-і
Пром.спол. ВбО ду етил) о і злорінніяніннися (в Мені ілметил) амінокарбонілметил) з с
Фторбензил) тіо-5-метияпіримідни- о 4-она 25 |Пром.спол.АЗ3 Бітартрат 1-(М-(2-(дістиламіко)-
Пром.спол. В60 етнл)-М-2-(4-трифторметилфеніл)- 4, ! яд й т кА іпіримід-5-ілметил)амінокарбоніл- се ви КГ метил)-2-(4-фторбензил)тіо-5-ме- «я тилліримідин-4-она 26 |Пром.спол.АЗ35 Бітартрат (5)-1404-0- у
Пром.спол. (дістиламіно)стил) -М-(1-(4-(4- со веб С є о хлорфеніл) -феніл) етил) | | м- амінокарбонілметил) -2-(4- фторбензил) птіо-Змегилпіримідин-4- ова 27 |Пром.спол.АЗа Бітартрат // 149М-(2-(1-піперидино)-.
Гр | | Пром.споя. етил) -М- (4- (4-трифторметилфеніл) З й с |Вб0 ва й -бензи) амінокарбонілметил) -2- (4- ; - | - фторбензил)тіо-5-метилпіримідин-4- она ів Пром.спол.А25 1-(М.метил- М-(4-(4-трифторметил- -І | Пром.спол. де феніл)бензил)гмінокарбонілметил)-2 з з) вб2 7 су (4-фтор-бензилугіо-5-стилпіримідин- ! 4-он -І 29 |Пром.спол.АЗ Бітартрат І-(М-(2-(діетиламіно)-,
Ге») 20 | Пром.спол. ух етил)- М-(44(4-хлорфеніл)бетзил-, тю ве г су амінокарбо-ніл-метил)-2-(4-фтор-
І» в. ! бензил)тіо-5-стилпіримідин-4-она 30 (Нром.сцол.226 1-(М-метил-М-(2-(4-трифтор-
Ї Пром.сцол. Ї метилфеніл) пірид-5-ілметия) с ут о во е ас ринокювенітете наново кр ізил)-по-5-стилпіримідни-4-он 60 б5
31 |Пром.спол.А32 Бітартрат 1-(М-(2-(дістиламіно)-
Пром.спол. й етил)-. М(4-(4-хлорфеніл)піримід-5-
Вб: де, с І ілметил)амінокарбонілметил)-2-(4- | яки во НО фторбензил)тіо-5-етилпіримілин-4-
І32 |Пром.спол.АЗ33 Бітартрит 1-(М-(2-(діетиламіно)-
Пром.спол, я етил)-М-(2-(4-трифторметилфеніл)- ве зд й Се єуе |іраміл з ілнепшданіпогарбонія- 70 7 метил)-2-(4-фторбензил)тіо-5- 33 |Пром.спол.АЗ о Бітартрх. тя лину
Пром.спол, сей й етип)-М-(4-(4-хлорфеніл)бензил)- | воз І жо амінокарбоніл-метил)-2-(4-фтор- бензил) тіо-5-пропілпіримідин-4-она
І34 |Пром.спол.А30 ІБітартрат 1-(М-(2-(діетиламіно)-.
Пром.снол. пп опти» вез т Зло судння аміпокарбонілметил)-2-(4- | фторбензил) тіо-5-пропілпіримідин-
І
4-она 35 |Пром.спол.АЗ30 Бітартрат 1-(4-(22-(діетиламіно)-
Пром.спол. Й п (тилу кча -(4-трифторметилфеніял) - се вва г ес Ібензилуаміпокарбонілметил)-2- (4- Ге) " фторбензил)тіо-5-етоксикарбоніл- 36 |Пром.спол.А30 Бітартрат М О-(дієтиламіної зо Пром.спол. уууг етил)-М-(4-(4-трифторметилфеніл)- Ге
В65 о 4 ЗЕ СуКУ фекзплдоінокарбонільетиях ча. І«о) фторбензил)тіо-5-ізопропоксикар- бонілметилпіримідин-4-она те 37 | Пром.спол.АЗ Бітартрит 1- (М- (2- (дієтиламіно)| со
Пром.спол. лу етил)-М-(4-(4-хлорфсніл)бснзил) | ч- вве ду" ех амінокарбонілметил)-2-(4-фторбен- ! що зилугіо-5-гідроксиметилпіримідин-4- ! она « 38 Бітартрат 140М-(2-(дістиламіно)-
Пром.спол.АЗО Ду тилу Ка трифторметилфенілу - он с Пром.спол. 866 КХ су "Ібензилуамі нокарбонілметил)-2-(4- ; » ша фторбензил)тіо-5-гідроксиметил- піримідин-4-она 39 Пром.спол.А?2 Бітартрат1-(М-метил-М-(4-(4-хлор- - ! Пром.спол. Вб7 Щур феніл) бензил)амінокарбонілметгил)-
ОО да М їе сл Й 2-(А4-фтор-бензил)тіо-5-(2- -І й гідроксистил)піримідин-4-она 40 |Пром.спол. АЗ Бітартрат 1-(М-(2-(діетиламіно)-
Ге) Пром.слол. В67 дт етил)-М-(4-(4-хлорфеніл)бснзил)
Із Ди «у Чамінокарбо нілметил)-2-(4-фтор- я бензил)тіо-5-(2-гідроксиетил)- піримідин-4-она 414 |Пром.спол. Бітартрат 140М4(2-(дістиламіно)-. о АЗІ а ок етил)-М-(2-(4-трифторметилфеніл)- з Пром сном. ВЄТЇ са Ло уд поніннеттд нні» метил) -2- (4-фтор-бензил)-тіо-5-(2- гідрокснетил) піримідип-4-она бо 42 |Пром.спол. Бпітартрат 1-(М-(2-(діетиламіно)-.
ЗО й етил)-М-(4-(4-трифторметилфеніл)- дуття амінокарбонілметил)-2-(4-
Пром.спол. В67Г вий І фторбензил) /тіо-5-(2-тідроксистил), 65 піримідин-4-она шо
43 |Пром.спол. Бітартрат 1-04-(2-(діетиламіно)-
АЗО етил)-М-(4-(4-трифтометилрфеніл)-
В ск , .
С бензил) амінокарбонілметил)-2-(4-
Пром.спол. 868 щити 2 фторбензил) тіо-5,6-диметил- піримідин-4-она 44 |Пром.сцол. АЗ Бітартрат 14(М-(2-(діетиламіно)-. єтил) -М-(4-(4-хлорфеніл) бевзил)
Пром.спол. 869 що
Н амінокарбонілметил)-2-(4-фторбен- юю ку зил)тюо-5,б-триметиленпіризмідин-4- : она і45 |Пром.спол. АЗ Бітартрат 1-(4-(2-(дістиламіно)-
Пром.спол. 870 етил) -М- (4- (4-хлорфеніл) бензил)
ЇЇ
| ВОДИ ' - с КС |амінокюірбонілметил)-2-(4-фторбен- щи зил)тіо-5,6-тетраметиленпіримідин-
І
4-она 46 |Пром.спол. Бітартрат 1-(45-(2-(діетиламіно)-
АЗО етил)-М-(44(4-трифторметилфенія).- - | в ее : :
Пром.снол. 870) ДУГ м ре амінокарбонілметил)-2- (4- й |фторбензнл) тіо-5,6-. шо тетраметиленпримідин-4-она 47 ІПром.споз. Бітартрат 1-4(М-(2-(дієтиламіно)-! се 1
АЗІ етил)-М-(2-(4-трифторметилфеніл)-
А грифтор: ф о
Промо, во сб? дих тил)амінокарбоніл- вит метил)-2-(4-фторбензил)тіо-5,6-
І тетраметиленпіримідин- 4 -она с І 49 |(Пром.спол. Бітартрат 1-(М-2-(дістиляміно)-!
АЗО ду етил)-М-(4-(4-трифторметилфеніл).- - (се) мб ! І
Пром.сноя. ВТІ ол с бензил)амінокарбонілметил)-2-(4- чн вити фторбензил)тіо-5-хлорпіримідин-4- она | Пром.спол. Бітартрат 1-(М-(2-(дістиламі но)- рч-
АЗО Ме етил)-М-(4-(4-хлорфеніля)бензил)- си, АК
Пром.спол. В71 ат й С й амінокарбоніл метил)-2-(4-фтор- бензилутюо-5-хлорпіримі дим -4-она « 51 Пром.спол. Бітартрат 14(0М-(2-(діетиламіно)-, - з0 я с етил)-М-(2-(4-трифторметил- с А. й з
Пром.спол. В71 вд ст феніл)пірид-5-ілме-тил)амінокарбо- и | ав Ї п » | нілметил) -2-а-фуорбснзилуво-5- хлорпіримідин-4-она
ФО
І» 60 б5
52 | Пром.споя. Бітартрат 1-(М-(2-(діетиламіно)-
АЗО ту" етил)-ІМ-(4-(4-трифторметилфе-
А я
Пром.спол. І щей ніл)-бензил)аміно- карбонілметил) в Я 2 в» -2-(4-фторбснзил)тіо-5-бромпіри- мідин-4-она 53 Пром.спол. Бітиртрат /1-44М-(2-(діетиламіно)-
АЗ бе етил)-М-(4-(4-хлорфеніл)бензил)-
Я" І 710 Пром. спол. Абу амінокарбонілеетил)-2-(4-фторбе- в нзил)гіо-5-бромпіримідин-4-она 54 Пром.слол. Бітартрат 1- (М- (2- (дієтил-
АЗО ме аміно)етил) / -М-(4-(4-гтрифтор- т,
Пром.спол. г" Й «с метилфеніл)бензил) -амінокар- ви в7з бонілметил)-2-(4-фторбензил) тіо-5-метоксипіримідин-4-она З 55 Пром.спол. Бітартрат /1-(М-(2-(дістиламіно)-
АЗІ стил)-М-(2-(4-трифторметил- ме
Ї - рсжетох ду" буд пенитінзянн амінокар- 1873 що й бонілметил) -2-(4-фторбензил)то- 5-метоксипіримідин-4-опа 56 Пром.спол.А Бітартрат 1-(М-(2-(дієтиламіно)- се
Пром. пу етил)-М-(4-(4-трифторметнл- Го) ов спол. В74 г «я тс феніл)-бензил)аміно-харбоніл- вити
ЩІ метил)-2-(4-фторбензил)тіо-5- етоксипіримідин-4-она Ге! 30 І57 Пром.спол.А Бітартрат /1-(М-(2-(дістиламіно)- 31 Пром. етил)-М-(2-(4-трифторметил- о о ов спол. 874 С рого тт етно - вк й карбонілметил)-2-(4-фторбензил) со тіо-5-стоксипіримідин-4-она - ст -
І58 Пром.спол.А Бітартрат /1-(М-(2-(діетиламіно)- 31 етил)-М-(2-(4-трифторметил- см ге вит лиметия
Пром.спол. є вх ре феніл)-пірид-5-ілметил)аміно- сов « в | виття карбонілметил)-2-(4-фторбензил) ; тіо-5-метилтіопіримідин-4-она -е с 59 Пром.спол.А Бітартрат /1-(0М-(2-(дієтиламіно)- в! з» зо | етил)-М-(4-(4-трифторметил- ; ду
Пром.спол. ро ес феніл)-бепзил) амінокарбоніл- 875 м - метил)-2-(4-фторбензил) /- тіо-5- ! -І метилтіопіримідин-4-она (95) - (о)
І» ко 60 б5
» Пром.спол.А Бітартрат /140М-(2-(дістиламіно)- 30 ху» етил)-М-(4-(4-трифторметил- !
Пром.спол. о й ес Й феніл)-бензил) /аміно-карбоніл-
І я АЛЯ вв метил)-2-(4-фторбензил)тіо-5-
І метилесульфіні л-піримідин-4-она 1 Пром.споя.А Бітартрат /140М-(2-(дістиламіно)- 31 бу Й етил)-М-(2-(4-трифторметил-фе- 70 Пром. спол. (о отв ніл)-пірид-5-іл-метил)амінокар-
Ї вв бонілметил)-2-(4-фтор-бснзилугіо -Жжгилсульфінілпіримідин-4-она 62 Пром.спол.А Бітартрат /1-0М-(2-(дістиламіно )-. 30 етил)-М-(4-(4-трифторметил- 15 ї кв . -
Пром.спол. ей феніл)-бензил) амінокарбоніл-
ВІ177 Й метил)-2-(2,3-дифторбен-зил)гіо- 5,6-триметилен піримідип-4-опа 653 Пром.спол.А | Бігартрат о 1-9М-(2-(діетиламіно)- 20 30 | стил)./ -М-(4-(4-трифторметил-фе-
Пром.спол. й сеуку Ініл)- бензил) амінокарбоніл- в178 я метил)-2-(3,4-дифторбензил) тю- 5,6-триметилен піримідин-4-она с 25 64 Пром.спол.А, Бітартрат /1-0М-(2-(дістиламіно)- Го) зо ; етил)-М-(4-(4-трифтормети.1-
Пром.спол. І їл - КК рей й феніл)-бсензил) аміно-карбоніл-
В179 метил)-2-(2,3,4-трифтор-бензил) с 30 іо-5,6-тримстиленпіримідин-4-она! І«о) 65 Пром.спол.А Бітартрат /1-0М-(2-(діетиламіно)- 0 етил)-М-(4-(4-трифторметилфе- в. що я,
Пром.спол. ве ніл)-бензил) амінокарбонілме- со 35 ВІ8О | 7 тня)-2-(2-фторбензилгіо-5,6- "а триметиленпіримідин-4-она
Пром.спол.А 1-(М-метил-М-(444-трифторме- 25 дю тилфеніл) бензил) амінокарбо- р « ! 5 АЖ :
Пром.спол, ов нілметил) /-2-(4-фторбензил)тіо-
Й - 40 во 5,6-триметиленпіримідин-4-он с 67 ІПром.спол.А Бітартрат 1-04-(2-(1-піперидино)- . и - ЗА х етил)-М-(4-(4-трифторметил- св,
Пром.спол. во се рев феніл)-бензил) аміно-карбоніл-
Ср вбо А метил)-2-(4-фторбензил)тіо-5,6-
Ш- триметиленпіримідин-4-она (95) - (22)
І» ко 60 б5
Пром.спол.А 1-(М-(2-(Дістиламіно)етил)-М-(3- 36 В (4-три-фторметил феноксі) бен-
Пром.спол. , у й і лузил)амінокарбонілметил)-2-(4- ви ЖАХ ДО во фторбензил)тіо-5,6-триме- тиленшримідин-4-она
Пром.спол.А
Бітартрат 1-(М-(2-(дієтиламіно)- 37
Ї етил)-М-(4-(4-трифторметил- 70 Пром.спол. до и" С» о. феноффбензил) аміно-карбоніл-
Во си КД оц
Метил)-2- (4-фторбензил)утіо-5,6- триметиленпіримідин-4-она 70 Пром.спол.А 14(«М-02-(діетиламіно)етил)-М-(4- 37 м (а-трифторметилбіфеніл-4-іл)
А, Й
Пром.спол. а То су ноті --аміно-карбонілметил)-2- вк
Во (4-фіорбензил)угіо-5,6-триме- тиленпіримідит-4-он 71 Пром.спол.А 1-(М-(2-(діетиламіно)стил)-М-(4- 39 (д-трифторметил-біфеніл-4-1л)
Пром.спол. У ся рт ве Щ4-фторбензил)тіо-5-етилпіри- мідин-4-он сеІ 7 о 72 Пром.спол.А 1-0М-(2-(дістиламіно)стил)-М-(4- 140 бе (4-триф торметилбіфеніл-4-
Пром.слоял. Й ис ілокси)етил)- аміно-карбоніл- - с во метил)-2-(4-фторбен-зил)тіо-5- 7 (Се) етилпіримідин-4-он 73 Пром.спол.А Бітартрат 1-(М-(1-етиліпіперидин-| м 18 бо 4-іл)-М-(4-(4-трифторметил- сг
Пром.слол. ДИ пе феніл)-бензил) аміно карбоніл- со
Во ХУ метил)-2-(4-фторбензил)тіо-5,6- рч- триметиленпіримідин-4-она 74 Пром.спол.А Бітартрат /1-(М-(2-стиламіно)-2- 141 ; метилпро-піл)-М-(4-(4-трифтор- « в ск, : д :
Пром.спол. / в гг метилфеніл) бензил) амінокар-
ШЕ 2 с Во бонілметил)-2-(4-фторбензил) гіо- 5,6-триметилен-піримідин-4-опа ;» й 75 Пром.спол.А. Бітартрат (М-(2-трет-бутил-аміно- 142 бо етил)-М-(4-(4-трифторметил-
Пром.спон. |. ду" суєті». бензил)аміно карбоніл- - ко
Во метил)-2- (4-фторбензил)тіо-5,6- о триметиленпіримідин-4-она - (о)
І» ко 60 б5
76 Пром.спол.А Бітартрат (М-(2-(дістиламіностил) за 2-12-(4-фторбензилтто)-4-оксо-4Н- го
Пром.спол. |" о ДЕ "Я тієноЇ3,2-4|. ліримідин- 1-іл|і-М-(4" . 9 ВІВІ т -трифторметилбі-пеніл-4-ілме- тил)-ацстаміда 77 Пром.спол.А Бітартрат (М-(2-(діетиламіпо)- 30 етил)-2-(2-(4-фторбензилтіо)-4-
Ж дом околнжінволінл-пр но
Пром.спол. і: оксо-4Н-хіназолін- 1-1л|-М-(4- 70 оДДе: г
ВІ82 вия трифторметил-біфесніл-4- іл метил) ацетаміда 78 Пром.спол.А. Трет-бутиловьій сфір етилі2-(112- 38 (4-фторбензилтіо)-4-оксо-4,5,6,7- 15
Пром.слол. бо ск тетрагідро-циклопентапіримідин-
ЗЛО: ; вба оч 1лл|станоїл) - (4-трифторметил- чеЯр біфеніл-4-ілметил) аміно) етил)карбамінової кислоти 20 79 Пром.спол.А Бітартрат 1-(М4(1-метил-, ва м пінеридин-4-іл)-М-(4-(4-трифторп-
АХ, о; ск,
Пром.спол, од ог метилфеніл)-бензил) амівокар- во КУ бонілметил)-2-(4-фторбензилупо- Ге 5,6-триметиленпіримідин-4-она о 80 |Пром.спол.А Бітартрат 1- (М. а- 61 ізопропілпіперидин-4-іл) -М- (4-
Пром.спол. о су "(4-трифторметилфеніл) бензил); с ю воо С амінокарбонілметил)-2-(4-фтор- т (Се) бензил)гіо-5,б-триметилен-піри- мідин- 4 - она ї- ві Пром.спол. А Бітартрат 1-(4-(1-(2-(метокси- со 62 етил) піперидин-4-іл)-М-(4-(4- щі ) "криф феніл) бензни) амі те
Пром.спол. Е 'тгрифторметилфеніл) бензил) амі- й пий уза ре ше нокарбонілметил)-2-(4-фторбен- зил)тіо-5,6-триметиленпіримідин- « 4-она ; ! -
Нижченаведені сполуки одержують способом, описаним у прикладі б. - ; - 55 | Пром.спол. ВВІ Бітартрат / 1-0М-(2-дістиламіно)-етил)-
Гоше М-(4-(4-трифторметилфеніл) / бензил)
Й ня ов нокарбонілметил)-2-(4-фторбензил) -і 1о-5-(2-аміноеткил)- піримідин-4-она о Нижченаведені сполуки одержують способом, описаним у прикладі 7. - (22)
І» ко 60 б5
Ї
' ' іме Попередник отит Назва 79 Приклад 85, | Рітартрат 1-(М4(2-(діеєтиламіно)-
Оцтовий | гг | етил)уМ-(4-(4-трифторметилфеніт)- ' ангілрид є ДУ внз ши фторбензил) хіо-5-0- 7170 | инетанідоеттпіринілнв яна -
Зі |Приклад 85, Бітартрат 14(4-(2-(діетиламіно)- ) метансульфо Кс З, стил)-М-(4-(4-трифтормстилфеніл)- но-вий од СС бен) амінокарбонілмети)-2-(4- вує ангідрид фторбензил) тіо-5-(2-метан- сульфонамідетил) піримідин-4-она
Приклад 85, 92 Бітартрат 1-(М-(2-дієтил-аміно) ; метоксиацет я й
Ху й сме | етия)-М-(4-(4-трифтор-метил-фе- , нл- хлорид оди Те я ! т Шедон ніл)бензил)-амінокарбонілметил)- 2-(4-фторбензил)-тіо-5-(2-(мето- ксі ацетамідо)стил) піримідн -4-она й (о)
Нижченаведену сполуку одержують способом, описаним для проміжної сполуки ВбО. Сіль одержують способом, описаним у прикладі 1.
Структура сч 7 М й ШИ і ї-
Бітартрат 1-(4ч-(2-(етиламіно)-етил)-(М-(4-(4-трифторметил-феніл)бензил)аміно-карбонілметил)-2-(4-фторбензил)тіо-5,б-триметиленпіримідин-4-она со ! ще ! і -
Біологічні дані 1.
Скринінг на інгібування ГГ р-РІ А»
Ферментативну активність визначали шляхом виміру інтенсивності кругообігу штучного субстрату (а) при 372 у БОММ буферу НЕРЕЗ (М-2-гідроксиетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота), що містить 15О0ММ Масі, « рН 7.4. 2 - Щ вОови снасть . К- «4 9 ни оРо(снаме де (о - І Аналіз здійснювали в 96-ямкових титраційних планшетах. Рекомбінантний Гр-РІ А» очищали до гомогенності с з інфікованих бакуловірусом клітин 509 із використанням колонки, що утворить хелатний комплекс з цинком, афінной хроматографічної колонки із сефарозою Віце і аніонообмінної колонки. Після очищення і - І ультрафільтрації, фермент при концентрації бмг/мл зберігали при 42С. Аналітичні планшети зі сполукою або
Фу 50 носієм і з буфером установлювали на об'єм 17Омкл із використанням автоматизованої робототехніки. Реакцію ініціювали додаванням 2Омкл 1Охсубстрату (А) з одержанням кінцевої концентрації 20мкМ, і ТОмкл розведеного що) ферменту з одержанням кінцевої концентрації О.2НМ Гр-РІ А».
Реакцію здійснювали при 4О05бнм і при 372С протягом 20 хвилин із використанням планшет-ридера з автоматичним перемішуванням. Швидкість реакції вимірювали як швидкість зміни оптичної щільності.
Результати о Сполуки, описані в прикладах, тестували як описано вище, і їх розміри ІС5о складали в межах «0,1нм-1ОмкМ. іме)

Claims (17)

  1. Формула винаходу
    1-(4-(2-(діетиламіно)етил)-М-(4-«4-трифторметилфеніл)бензил)амінокарбонілметил)-2-(4-фторбензил)тіо-5,6-три метиленпіримідин-4-он б5
    Й Щ СЕЗ І у щ сі Е ра Ф 70 Ем або його фармацевтично прийнятна сіль.
  2. 2. Сполука за п. 1, представлена в формі її вільної основи.
  3. З. Сполука за п. 1, представлена в формі її хлоргідратної солі.
  4. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 для застосування в терапії.
  5. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 для застосування при лікуванні або попередженні патологічного стану, асоційованого з активністю ферменту ГГ р-РІ А».
  6. 6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що вказаний патологічний стан являє собою атеросклероз.
  7. 7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що вказаний патологічний стан являє собою діабет, гіпертензію, стенокардію, реперфузію, ішемію, ревматоїдний артрит, інсульт, хворобу Альцгеймера, інфаркт міокарда, сепсис, гостре та хронічне запалення та псоріаз.
  8. 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, вказану в будь-якому з пунктів 1-3 та фармацевтично прийнятний носій.
  9. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, пристосована для орального введення.
  10. 10. Фармацевтична композиція за п. 8 або 9, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість с агента, що знижує рівень холестерину. о
  11. 11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що вказаний агент, що знижує рівень холестерину, являє собою статин.
  12. 12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-11 для застосування в терапії.
  13. 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-11 для застосування при лікуванні або попередженні с патологічного стану, асоційованого з активністю ферменту ГГ р-РіІ А». Ге
  14. 14. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що вказаний патологічний стан являє собою атеросклероз.
  15. 15. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що вказаний патологічний стан являє собою діабет, в. гіпертензію, стенокардію, реперфузію, ішемію, ревматоїдний артрит, інсульт, хворобу Альцгеймера, інфаркт с міокарда, сепсис, гостре та хронічне запалення та псоріаз. Зо
  16. 16. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-3, або фармацевтичної композиції, вказаної в ї- будь-якому з пп. 8-11, при виготовленні лікарського засобу для первинного та вторинного попередження гострих приступів ішемії.
  17. 17. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-3, або фармацевтичної композиції, вказаної в « будь-якому з пп. 8-11, при виготовленні лікарського засобу для лікування патологічного стану, асоційованого з активністю ферменту Гр-РІ А». З с 18. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-3, або фармацевтичної композиції, вказаної в "» будь-якому з пп. 8-11, при виготовленні лікарського засобу для лікування атеросклерозу. " 19. Спосіб одержання сполуки, вказаної в п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (11): Ге) (І) -І з Со у оши (22) Е ог: їз саван піддають взаємодії зі сполукою формули (111): СЕз (1) о Ф з н ра ці, 60 ЕМ в умовах утворення аміду. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України.
UA2002097389A 2000-02-16 2001-02-13 Піримідинові сполуки, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та їх використання UA73762C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003636A GB0003636D0 (en) 2000-02-16 2000-02-16 Novel compounds
GB0101437A GB0101437D0 (en) 2001-01-19 2001-01-19 Novel Compounds
PCT/EP2001/001515 WO2001060805A1 (en) 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73762C2 true UA73762C2 (uk) 2005-09-15

Family

ID=26243663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002097389A UA73762C2 (uk) 2000-02-16 2001-02-13 Піримідинові сполуки, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та їх використання

Country Status (32)

Country Link
US (10) US20020103213A1 (uk)
EP (2) EP1686119B1 (uk)
JP (1) JP4095804B2 (uk)
KR (1) KR100781425B1 (uk)
CN (1) CN1179952C (uk)
AR (1) AR030190A1 (uk)
AT (2) ATE437862T1 (uk)
AU (2) AU2001235466B2 (uk)
BG (1) BG66014B1 (uk)
BR (1) BRPI0108396B1 (uk)
CA (1) CA2400554C (uk)
CO (1) CO5271661A1 (uk)
CY (2) CY1105649T1 (uk)
CZ (1) CZ304450B6 (uk)
DE (2) DE60121550T2 (uk)
DK (2) DK1686119T3 (uk)
ES (2) ES2330552T3 (uk)
GC (1) GC0000221A (uk)
HK (1) HK1053466A1 (uk)
HU (1) HU229479B1 (uk)
IL (2) IL151236A (uk)
MX (1) MXPA02008062A (uk)
MY (1) MY135732A (uk)
NO (1) NO324691B1 (uk)
NZ (1) NZ520752A (uk)
PL (1) PL209824B1 (uk)
PT (2) PT1686119E (uk)
SI (2) SI1263740T1 (uk)
SK (1) SK287296B6 (uk)
TW (1) TW550259B (uk)
UA (1) UA73762C2 (uk)
WO (1) WO2001060805A1 (uk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ520752A (en) * 2000-02-16 2004-03-26 Smithkline Beecham P Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR100823908B1 (ko) * 2000-10-20 2008-04-21 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 2-, 3-, 4-, 또는 5-치환-ｎ1-(벤젠술포닐)인돌 및 이의치료 용도
GB0119795D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127141D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127143D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
WO2003057671A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle et son utilisation
US6939863B2 (en) 2002-01-04 2005-09-06 Wei-Jan Chen Prevention of atherosclerosis and restenosis
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
JP4366122B2 (ja) * 2003-06-24 2009-11-18 日立オムロンターミナルソリューションズ株式会社 紙葉類搬送装置
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
CN1875002B (zh) 2003-11-05 2011-08-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂的苯基衍生物
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US7741020B2 (en) 2004-04-16 2010-06-22 Glaxo Group Limited Methods for detecting Lp-PLA2 activity and inhibition of Lp-PLA2 activity
EP1745033A4 (en) 2004-05-08 2009-08-26 Neurogen Corp 2-ARYLPYRIMIDINES DISUBSTITUTED IN 4,5
DE102004061005A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
WO2008140449A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of neurodegenerative diseases and disorders
BRPI0810336A2 (pt) * 2007-05-11 2019-03-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania "método para tratar e/ou prevenir úlceras de pele em um indivíduo"
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
UY33388A (es) * 2010-05-17 2011-12-01 Glaxo Group Ltd Nuevos procesos para la preparacion de compuestos de pirimidinona
JP6053675B2 (ja) 2010-06-18 2016-12-27 ホワイトヘッド・インスティチュート・フォア・バイオメディカル・リサーチ 抗ウイルス化合物のためのターゲットとしてのｐｌａ２ｇ１６
ES2559224T3 (es) * 2010-12-06 2016-02-11 Glaxo Group Limited Compuestos de pirimidinona para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por Lp-PLA2
EP2649050A4 (en) * 2010-12-06 2014-04-23 Glaxo Group Ltd LINKS
CN104478812A (zh) * 2010-12-06 2015-04-01 葛兰素集团有限公司 用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物
EP2651403B1 (en) 2010-12-17 2020-12-02 Glaxo Group Limited Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases
CN102643269B (zh) * 2011-02-21 2014-07-23 天津药物研究院 一类含吡唑结构的磷脂酶a2抑制剂及用途
WO2012122707A1 (zh) * 2011-03-16 2012-09-20 中国科学院上海药物研究所 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2012129792A1 (zh) * 2011-03-30 2012-10-04 中国科学院上海药物研究所 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途
WO2013000267A1 (zh) 2011-06-27 2013-01-03 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN103827116B (zh) * 2011-07-27 2016-08-31 葛兰素集团有限公司 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物
JP2014521611A (ja) 2011-07-27 2014-08-28 グラクソ グループ リミテッド Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤としての２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン化合物の使用
JP2014521625A (ja) 2011-07-27 2014-08-28 グラクソ グループ リミテッド 二環式ピリミドン化合物
CA2899143A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic pyrimidone compounds as inhibitors of lp-pla2
EP2948452B1 (en) 2013-01-25 2017-08-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
CA2899124A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2015087239A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of darapladib and its intermediates
WO2015092687A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of darapladib
WO2015114479A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of darapladib oxalate, adipate, succinate, phosphate, sulphate, fumaratetartrate, nitrate and borate
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN105777653A (zh) 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
US10464896B2 (en) * 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
MX2018007155A (es) * 2015-12-16 2018-08-15 Squibb Bristol Myers Co Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor de apelina (apj).
US10878307B2 (en) * 2016-12-23 2020-12-29 Microsoft Technology Licensing, Llc EQ-digital conversation assistant
US11583596B2 (en) 2017-09-26 2023-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Radiolabeled Darapladib and analogs thereof and their use as imaging compounds
CN110746445B (zh) * 2019-10-16 2021-03-16 深圳海关食品检验检疫技术中心 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法
WO2021089032A1 (zh) 2019-11-09 2021-05-14 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP4257133A1 (en) 2022-04-05 2023-10-11 Institut Pasteur Oxo-azaheterocyclic derivatives for use in the treatment of malaria

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08500740A (ja) 1993-06-25 1996-01-30 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー リポタンパク質関連ホスホリパーゼａ▲下２▼、その阻害剤および診断および治療におけるその使用
EP1634953A3 (en) * 1993-10-06 2006-06-28 ICOS Corporation Platelet-activating factor acethylhydrolase
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HUT77089A (hu) 1994-12-22 1998-03-02 Smithkline Beecham Plc. Atherosclerosis kezelésére alkalmas szubsztituált 2-oxo-azetidinek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
EP0840725A1 (en) 1995-07-01 1998-05-13 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
AU7216996A (en) 1995-09-29 1997-04-28 Smithkline Beecham Plc A paf-acetylhydrolase and use in therapy
EP0865429A1 (en) 1995-12-08 1998-09-23 Smithkline Beecham Plc Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis
WO1997021675A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL126696A0 (en) 1996-04-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
EP1028955B1 (en) 1997-11-06 2003-07-16 SmithKline Beecham plc Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
ATE251613T1 (de) * 1998-08-21 2003-10-15 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinonderivate zur behandlung von atheroscleros
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU766003B2 (en) * 1999-05-01 2003-10-09 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ520752A (en) * 2000-02-16 2004-03-26 Smithkline Beecham P Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR030190A1 (es) 2003-08-13
KR100781425B1 (ko) 2007-12-03
US7153861B2 (en) 2006-12-26
TW550259B (en) 2003-09-01
CZ304450B6 (cs) 2014-05-14
SI1686119T1 (sl) 2009-12-31
BG66014B1 (bg) 2010-10-29
US20150045375A1 (en) 2015-02-12
DK1263740T3 (da) 2006-11-13
US7470694B2 (en) 2008-12-30
DK1686119T3 (da) 2009-11-09
IL181957A0 (en) 2009-02-11
PL209824B1 (pl) 2011-10-31
PL357382A1 (en) 2004-07-26
US20070123549A1 (en) 2007-05-31
EP1686119B1 (en) 2009-07-29
NO324691B1 (no) 2007-12-03
NZ520752A (en) 2004-03-26
ATE437862T1 (de) 2009-08-15
US20090118313A1 (en) 2009-05-07
SK11772002A3 (sk) 2003-02-04
ES2267714T3 (es) 2007-03-16
ATE333446T1 (de) 2006-08-15
DE60139429D1 (de) 2009-09-10
BRPI0108396B1 (pt) 2015-05-19
ES2330552T3 (es) 2009-12-11
CA2400554A1 (en) 2001-08-23
SI1263740T1 (sl) 2006-12-31
HUP0204410A2 (en) 2003-05-28
US7652019B2 (en) 2010-01-26
NO20023828L (no) 2002-09-30
US20020103213A1 (en) 2002-08-01
AU3546601A (en) 2001-08-27
CN1179952C (zh) 2004-12-15
EP1263740A1 (en) 2002-12-11
CO5271661A1 (es) 2003-04-30
HUP0204410A3 (en) 2003-07-28
AU2001235466B2 (en) 2004-04-22
DE60121550D1 (de) 2006-08-31
MXPA02008062A (es) 2002-11-29
CY1105649T1 (el) 2010-12-22
GC0000221A (en) 2006-03-29
JP2003523335A (ja) 2003-08-05
US6649619B1 (en) 2003-11-18
CY1109484T1 (el) 2014-08-13
MY135732A (en) 2008-06-30
CZ20022768A3 (cs) 2003-05-14
US20070155762A1 (en) 2007-07-05
PT1263740E (pt) 2006-11-30
US20100144765A1 (en) 2010-06-10
WO2001060805A1 (en) 2001-08-23
EP1263740B1 (en) 2006-07-19
HU229479B1 (en) 2014-01-28
CN1418199A (zh) 2003-05-14
JP4095804B2 (ja) 2008-06-04
SK287296B6 (sk) 2010-06-07
US7638520B2 (en) 2009-12-29
BR0108396A (pt) 2003-03-11
US9266841B2 (en) 2016-02-23
US20040097525A1 (en) 2004-05-20
BG107034A (bg) 2003-04-30
DE60121550T2 (de) 2007-06-21
US20090170877A1 (en) 2009-07-02
US8871775B2 (en) 2014-10-28
EP1686119A1 (en) 2006-08-02
NO20023828D0 (no) 2002-08-13
KR20030011772A (ko) 2003-02-11
HK1053466A1 (en) 2003-10-24
CA2400554C (en) 2009-04-07
US20120172378A1 (en) 2012-07-05
IL151236A (en) 2009-02-11
PT1686119E (pt) 2009-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73762C2 (uk) Піримідинові сполуки, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та їх використання
AU2001235466A1 (en) Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
US6472396B1 (en) Barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
TW201020237A (en) Sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine derivatives as CDK inhibitors, production and use thereof as medicinal products
WO2010011917A1 (en) SEH AND 11β-HSD1 DUAL INHIBITORS
JP2011510996A (ja) 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用
JP2023539635A (ja) ヒストンリジンデメチラーゼ阻害のための化合物、組成物および方法
US20100311775A1 (en) Novel sEH Inhibitors and Their Use
RU2235722C2 (ru) 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция
US8288380B2 (en) Thiophenediamine derivative having urea structure
CA2240845C (en) New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds