CN104840963B

CN104840963B - 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用

Info

Publication number: CN104840963B
Application number: CN201510273876.8A
Authority: CN
Inventors: 刘福利; 夏丽; 韩思哲; 田普森; 王佩贤; 孙立亚; 刘超; 檀萌
Original assignee: Dong Kang Bio Tech Ltd Hebei
Current assignee: Hebei Yousi Biotechnology Co ltd
Priority date: 2015-05-26
Filing date: 2015-05-26
Publication date: 2018-02-16
Anticipated expiration: 2035-05-26
Also published as: CN104840963A

Abstract

本发明涉及含脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂的药物组合物及应用，属于医药技术领域。该药物组合物由脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和以下成分中的一种或几种组成：3‑羟‑3甲戊二酰辅酶A(HMG‑CoA)还原酶抑制剂、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物、影响胆固醇吸收药物、多糖类降脂药物、胃肠道脂肪酶抑制剂或丁苯酞。本发明提供的药物组合物在治疗动脉粥样硬化疾病方面有着出人意料的疗效，这是早先降脂药物所不能实现的。

Description

含脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂的药物组合物及应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其应用，尤其涉及一种含脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂的药物组合物及应用，属于医药技术领域。

背景技术

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是血管硬化性疾病中常见而最重要的一种，病变主要发生于主动脉、冠状动脉和脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉亦有发生。其病理变化累及动脉血管的内膜、内膜下及中层。病变部位有脂质积聚，并侵入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和***增生、出血、血栓形成和钙质沉着。由于细胞内、外脂质积聚明显，在动脉内膜的脂质外观呈黄色粥样，因此成为动脉粥样硬化。发生粥样硬化的动脉管壁增厚变硬，弹性减弱，管腔缩小，所支配器官可发生缺血性病变。

动脉粥样硬化的发病机制尚未完全阐明，但已证实粥样斑块中的脂质主要来源于血浆。因而，一般认为本病的发生与脂质代谢紊乱和高血脂症关系甚为密切。血脂包括胆固醇、甘油三酯和磷脂等非水溶性物质，这些物质与载脂蛋白结合成复合物-脂蛋白。脂蛋白溶解于血浆，并随血液循环转运至全身。

根据密度的不同，可将人体血浆中的脂蛋白分为四种主要类型，即乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。人体高血脂症，主要是血浆中VLDL和LDL增多，浸入动脉壁，引起动脉粥样硬化。

对动脉粥样硬化的防治，首先应控制饮食，限制热量摄入，提倡低胆固醇等；避免促进动脉粥样硬化发生发展的危险因素，如吸烟；积极治疗相关疾病，如高血压、糖尿病等。关于抗动脉粥样硬化的药物，临床上使用的仍以调血脂药为主。

常用药物如下：

1.3-羟-3甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，包括洛伐他汀(Lovastatin)，普伐他汀(Pravastatin)，辛伐他汀(Simvastatin)，阿托伐他汀(Atorvastatin)，氟伐他汀 (Fluvastatin)、美格鲁托(Meglutol)等。

2.影响胆固醇和甘油三酯代谢药，包括：氯贝丁酯(Clofibrate)、非诺贝特(Fenofibrate)、苯扎贝特(Bezafibrate)、吉非贝齐(Gemfibrozil)、环丙贝特(Ciprofibrate)、羟乙茶碱安妥明(又名益多脂，Theofibrate)、利贝特(Lifibrate)、苄氯贝特(Beclobrate)、氯烟贝特(Ronifibrate)、克利贝特(Clinofibrate)、阿昔莫司(Acipimox)、烟酸(Nicotinic acid)、烟酸肌醇酯(Inositol nicotinate)、维生素 E烟酸酯(Vitamin E Nicotinicate)、普罗布考(Probucol)、亚油酸(linoleic acid)、弹性酶(Elastase)、夫拉扎勃(Furazabol)、异去氧胆酸(Hyodeoxycholic acid)、右旋甲状腺素(Dextrothyroxine)、利扑斯太、核黄素四丁酸酯(Riboflavin tetrabutyrate)、泛硫乙胺(潘特生，Pantethine)等。

3.影响胆固醇吸收药，包括依折麦布(依泽替米贝，ezetimibe)、考来烯胺、降胆葡胺DEAE(Saphadex)、地维烯胺(Divistyramine)、甲亚油酰胺(Melinamide)等。

4.多糖类药物，包括：藻酸双酯钠(polysaccharide sulfate)、硫酸软骨素A(Chondroitine Sulfate A)、糖酐酯(Dextran Sulfate Sodium)等。

大量流行病学与临床研究证实，血脂异常是最重要的心血管疾病危险因素之一。过去十余年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的降脂试验，这些研究结果有力论证了应用他汀降胆固醇治疗相关心血管疾病一、二级预防中的重要意义。

积极干预血脂异常是防治动脉粥样硬化性心血管疾病的重要措施，而有效降低LDL-C与总胆固醇水平则是其核心策略。虽然目前有多种调脂药物可供临床选用，但这些药物对血脂谱的影响各异。

在临床实践中，应用初始剂量他汀治疗后许多高胆固醇血症患者仍不能达标，此时可有两种选择：即增加他汀剂量或联合应用其他调脂药物。大量临床研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6％左右，但与他汀治疗相关的不良反应(特别是肝毒性与肌毒性)却显著增加，致使部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗。因此，一些患者需要联合用药方能将LDL-C和总胆固醇控制在目标值以下。一般来讲，联合应用他汀与其他调脂药物既有助于进一步降低总胆固醇和LDL-C水平，还可有效治疗低HDL-C血症与高甘油三酯血症等混合性血脂异常。

例如，他汀类药物与依折麦布复方给药治疗粥样动脉硬化，申请号为PCT/EP2009/066033 的专利申请保护含有辛伐他汀和依折麦布的复方制剂制备工艺。申请号为PCT/EP2006/006369 的专利申请保护辛伐他汀和依折麦布复方包衣片，包衣层可以有效隔绝氧气和空气中的水分，以防止药物降解。申请号为PCT/JP2004/019159的专利申请保护HMG-CoA还原酶抑制剂和依折麦布的组合物。

依折麦布与他汀类药物联合使用，可以针对体内两种胆固醇主要来源-产生和吸收环节，同时发挥强有力抑制作用，这种联合应用为降胆固醇治疗提供了新的途径，明显提高降LDL-C 的达标率。

对于降低血脂及治疗动脉粥样硬化，科学家一直在探求新的治疗靶点和新的药物组合物以求达到更好的治疗效果。

Darapladib是葛兰素新研发的一种口服脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制剂。

Darapladib是研究人员于1994年首先克隆并描绘出其特征的一种促炎调脂酶，它是主要的抗炎动脉粥样硬化药物靶点之一。Lp-PLA2可水解LDL中被氧化的磷脂质，产生生物活性物质，激活血管壁上的炎症及促动脉粥样硬化通路。Lp-PLA2抑制剂可能成为他汀类辅助药物的临床预期支持这类药物巨大的销售预测。

其结构如下：

在Ⅱ期临床试验中，darapladib能够显著抑制粥样硬化斑块坏死核心体积的增长，作用机理是直接作用于动脉粥样硬化斑块，而且能够稳定斑块、防止斑块破裂，但该药物三期临床单用延缓心肌梗死的效果不佳。

发明内容

本发明的一个目的是提供药物组合物，该组合物能达到所需要的治疗动脉粥样硬化的目标水平。

本发明的第一目的是提供一种含脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂的药物组合物，其由脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和以下成分中的一种或几种组成：3-羟-3甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物、影响胆固醇吸收药物、多糖类降脂药物、胃肠道脂肪酶抑制剂或丁苯酞。

具体的，所述药物组合物中脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和以下成分中的一种或几种按照重量比为组成：3-羟-3甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物、影响胆固醇吸收药物、多糖类降脂药物、胃肠道脂肪酶抑制剂或丁苯酞；

优选地，所述药物组合物中脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和以下成分中的一种或几种按照重量比为组成：3-羟-3甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物、影响胆固醇吸收药物、多糖类降脂药物、胃肠道脂肪酶抑制剂或丁苯酞；

脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和3-羟-3甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的重量比为(1︰6-1︰10)，优选为(1︰7-1︰9)；脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和影响胆固醇和甘油三酯代谢药物的重量比(1︰1-1︰10)，优选为(1︰1-1︰7)；

脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和影响胆固醇吸收药物的重量比(1︰5-1︰20)，优选为 (1︰8-1︰18)；

脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和多糖类降脂药物的重量比(1︰1-1︰3)，优选为(1︰1.5-1︰2)；

脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和胃肠道脂肪酶抑制剂或丁苯酞的重量比(1︰0.5-1︰ 10)，优选为(1︰1-1︰9)。

上述药物组合物中：

所述重量可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、 1/100、10倍、100倍等。

所述3-羟-3甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂为洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、美格鲁托及其相应的盐，优选为阿托伐他汀及其相应的盐；

所述影响胆固醇和甘油三酯代谢药物为氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特、羟乙茶碱安妥明、利贝特、苄氯贝特、氯烟贝特、克利贝特、阿昔莫司、烟酸、烟酸肌醇酯、维生素E烟酸酯、普罗布考、亚油酸、弹性酶、夫拉扎勃、异去氧胆酸、右旋甲状腺素、利扑斯太、核黄素四丁酸酯或泛硫乙胺；

所述影响胆固醇吸收药物为依折麦布、考来烯胺、降胆葡胺DEAE、地维烯胺或甲亚油酰胺，优选为依折麦布；

所述多糖类降脂药物为藻酸双酯钠、硫酸软骨素A或糖酐酯；

所述胃肠道脂肪酶抑制剂为奥利司他；

所述丁苯酞为消旋丁苯酞、左旋丁苯酞或右旋丁苯酞中的一种。

本发明还提供了含上述药物组合物的制剂，由上述药物组合物和药学上可接受的载体。

所述制剂为片剂、胶囊、颗粒剂等。

述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂中的一种或几种。

所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、β-环糊精、乳糖、微晶纤维素，优选微晶纤维素、乳糖或β-环糊精；

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，优选交联聚维酮；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉，优选硬脂酸镁；

所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮，优选聚维酮；

所述增溶剂选自聚山梨酯(吐温)、十二烷基硫酸钠；优选十二烷基硫酸钠。

本发明还提供了上述药物组合物或制剂在制备动脉粥样硬化疾病的药物中的应用。

本发明提供的药物组合物具有以下特点：

脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂在临床试验时，单用延缓心肌梗死的效果不佳，但是发明人意外的发现，脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂与3-羟-3甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物、影响胆固醇吸收药物、多糖类降脂药物、胃肠道脂肪酶抑制剂中的一种或几种联合应用在治疗动脉粥样硬化疾病方面有着出人意料的疗效，这是早先降脂药物所不能实现的。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实验例1：洛伐他汀+Darapladib的药理作用

1、动物与分组健康NIH8周龄雄性小鼠105只随机分为7，每组15只，其中：

1组为正常对照组，灌服蒸馏水；

2组为高脂模型组，灌胃给予高胆固醇乳剂；

3组为洛伐他汀组，灌胃洛伐他汀4mg/kg；

4组为Darapladib组，灌胃Darapladib 30mg/kg；

5组为洛伐他汀+Darapladib中剂量组：灌胃洛伐他汀4mg/kg和Darapladib 30mg/kg。

6组为洛伐他汀+Darapladib小剂量组：灌胃洛伐他汀2mg/kg和Darapladib 20mg/kg。

7组为洛伐他汀+Darapladib大剂量组：灌胃洛伐他汀6mg/kg和Darapladib 40mg/kg。

3组至7组灌服高胆固醇乳剂，每天上午给予受试药物，下午给予高胆固醇乳剂，连续14 天后测定各项参数。

2、试验步骤在***浅麻醉下准确测量小鼠体长（从鼻至***的长度），并按下列公式计算肥胖指数=体重^1/2×体长（cm）×1000。动物处死后，仔细剖取两侧腹股沟，肾周围及腹腔全部脂肪，分别称取湿重。

3、试验结果：见表1和表2

表1洛伐他汀+Darapladib对高脂小鼠体重和体内脂肪的影响(n＝15,均值±方差)

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01.

表2洛伐他汀+Darapladib对高脂小鼠脂质的影响(n＝15,均值±方差)

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01.

表1、2结果表明，洛伐他汀、Darapladib以及洛伐他汀+Darapladib大中小各剂量组均有降血脂的作用，但与单独使用洛伐他汀、Darapladib相比，洛伐他汀+Darapladib的药理作用更强，组合物小剂量组也能发挥更优的降血脂效果。

实施例2：Darapladib和洛伐他汀片剂

1、处方(1000片)

组成	重量(g)	百分比(％)
			Darapladib	80	31.68
洛伐他汀	10	3.96
			微晶纤维素	100	39.60
交联聚维酮	4	1.58
			乳糖	50	19.80
聚维酮	6	2.38
			纯化水	50	—
硬脂酸镁	2.5	0.99

合计

252.5

100.00

备注：水做为溶媒最终干燥时挥发掉，不计入处方组成中，因此不予统计。

2、制备工艺

1)按照处方称取各成分，取Darapladib、洛伐他汀、微晶纤维素、交联聚维酮和乳糖混合均匀，备用。

2)取处方量聚维酮溶于适量纯化水中制成聚维酮水溶液，备用。

3)以聚维酮水溶液为粘合剂，制备软材，20目筛制粒，烘干，18目筛整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

实验例3 非诺贝特+Darapladib的药理作用

1、动物与分组NIH小鼠共70只，雌雄各半，分为7组，每组10只，其中：

1组为正常对照组，NIH5月龄非造型正常小鼠；

2组、3组、4组、5组、6组、7组为5月龄肥胖小鼠，2组为模型对照组；3组为非诺贝特组，灌胃非诺贝特50 mg/kg；4组为Darapladib组，灌胃Darapladib 26 mg/kg；5组为非诺贝特+Darapladib中剂量组，灌胃非诺贝特+Darapladib 76 mg/kg，其中非诺贝特50mg/kg；6组为非诺贝特+Darapladib小剂量组，灌胃非诺贝特+Darapladib 60mg/kg，其中非诺贝特40mg/kg；7组为非诺贝特+Darapladib大剂量组，灌胃非诺贝特+Darapladib 90mg/kg，其中非诺贝特60mg/kg，连续灌胃1个月后测定各项参数。

2、肥胖小鼠模型的制备乳鼠出生的当天开始，每天皮下注射谷氨酸钠2mg/g，连续5 天，每只母鼠喂养乳鼠4-6只，并给予营养饲料(基础饲料加10％奶粉)。自4周龄断乳后，给幼鼠喂以营养饲料，于6周龄后进行性发胖。至5月龄肥胖程度趋于稳定时，供上述试验用。

3、试验步骤在***浅麻醉下准确测量小鼠体长（从鼻至***的长度），并按下列公式计算肥胖指数=体重^1/2体长（cm）*1000。动物处死后，仔细剖取两侧腹股沟，肾周围及腹腔全部脂肪，分别称取湿重。

4、试验结果：见表3和表4

表3非诺贝特+Darapladib对肥胖小鼠体重和体内脂肪的影响(n＝10,均值±方差)

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01.

表4非诺贝特+Darapladib对肥胖小鼠脂质的影响(均值±方差)

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01.

根据表3、4结果表明，非诺贝特、Darapladib、非诺贝特+Darapladib大中小各剂量组间均有降低肥胖小鼠脂肪的作用，但与单独使用非诺贝特、Darapladib相比，非诺贝特+Darapladib的联用效果更强，组合物小剂量组也能发挥更优的降血脂效果。

实施例4 非诺贝特和Darapladib的片剂

1、处方(1000片)

组成	重量(g)	重量百分比(％)
			Darapladib	80	20
非诺贝特	100	25
			微晶纤维素	100	25
交联聚维酮	5	1.25
			乳糖	100	25
聚维酮	10	2.5
			纯化水	100	—
硬脂酸镁	5	1.25
			合计	400	100

2、制备工艺

1)按照处方称取各成分，取Darapladib、非诺贝特、微晶纤维素、交联聚维酮、乳糖混合均匀，备用。

2)取处方量聚维酮溶于适量纯化水中制得聚维酮水溶液，备用。

实验例5 普罗布考+Darapladib的药理作用及胶囊的制备

1、试验动物和分组健康成年SD大鼠70只，雌雄各半，体重200-220g，每组10只，其中：

1组为正常对照组；

2组为高脂模型组，高血脂模型制作成功后，常规饲料喂养；

3组为普罗布考组，灌胃普罗布考80mg/kg；

4组为Darapladib组，灌胃Darapladib 20mg/kg；

5组为普罗布考+Darapladib中剂量组，灌胃普罗布考+Darapladib 100mg/kg，其中普罗布考80mg/kg。

6组为普罗布考+Darapladib小剂量组，灌胃普罗布考+Darapladib 70mg/kg，其中普罗布考60mg/kg。

7组为普罗布考+Darapladib大剂量组，灌胃普罗布考+Darapladib 130mg/kg，其中普罗布考100mg/kg。

其中3-7组给予高脂饲料，自由采食，连续喂养14天。

2、高脂饲料的制备80％基础饲料、5％胆固醇、10％牛油、4％蛋黄粉、0.5％甲基硫氧嘧啶、 0.5％胆盐混合后加工制作颗粒饲料，75摄氏度烘干。

3、统计方法：

4、试验结果：见表5和表6

表5普罗布考+Darapladib对大鼠血液的TC含量的影响(n＝10,均值±方差)

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01.

表6普罗布考+Darapladib对大鼠血液的TG含量的影响(n＝10,均值±方差)

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01.

表5、6结果表明，普罗布考、Darapladib与普罗布考+Darapladib大中小剂量组均有降低高脂大鼠的血脂作用，但与单独使用普罗布考、Darapladib相比，普罗布考+Darapladib的联用效果更强。组合物小剂量组也能发挥更优的降血脂效果。

实施例6 普罗布考+Darapladib的胶囊剂

1、处方(1000粒)

组成	重量(g)	重量百分比(％)
			Darapladib	40	10
普罗布考	250	62.5
			微晶纤维素	50	12.5
乳糖	46	11.5
			聚维酮	10	2.5
纯化水	80	—
			硬脂酸镁	4	1
合计	400	100

2、制备工艺

1)按照处方称取各成分，取Darapladib、普罗布考、微晶纤维素、乳糖混合均匀，备用。

3)以聚维酮水溶液为粘合剂，制备软材，20目筛制粒，烘干，18目筛整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀，按Darapladib 40mg/粒，普罗布考250mg/粒灌装胶囊。

实验例7：依折麦布+Darapladib的药理作用

1、试验动物和分组健康成年SD大鼠70只，雌雄各半，体重200-220g，其中：

1组为正常对照组；

2组为高脂模型组，高血脂模型制作成功后，常规饲料喂养；

3组为依折麦布组，灌胃依折麦布3mg/kg；

4组为Darapladib组，Darapladib 27mg/kg；

5组为依折麦布+Darapladib中剂量组，灌胃依折麦布+Darapladib 30mg/kg组，其中依折麦布3mg/kg。

6组为依折麦布+Darapladib小剂量组，灌胃依折麦布+Darapladib 20mg/kg组，其中依折麦布2mg/kg。

7组为依折麦布+Darapladib大剂量组，灌胃依折麦布+Darapladib 40mg/kg组，其中依折麦布4mg/kg。

上述3-7组给予高脂饲料，自由采食，连续喂养14天，之后60日均用普通饲料喂养。测定血浆CAMP含量。

2、高脂饲料的制备同实施例3。

3、统计方法：

4、试验结果：见表7

表7依折麦布+Darapladib对大鼠血液的CAMP含量的影响(n＝10,均值±方差)

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01.

表7结果表明，依折麦布、Darapladib、依折麦布+Darapladib大中小剂量组均有降低高脂大鼠的血脂作用，但与单独使用依折麦布、Darapladib相比，依折麦布+Darapladib的联用效果更强。组合物小剂量组也能发挥更优的降血脂效果。

实施例8 依折麦布+Darapladib的胶囊剂

1、处方(1000粒)

组成	用量(g)	重量百分比(％)
			Darapladib	80	33.33
依折麦布	5	2.08
			微晶纤维素302	150	62.50
硬脂酸镁	5	2.08
			合计	240	100.00

2、制备工艺

1)按照处方称取各成分，然后取Darapladib、依折麦布、微晶纤维素302混合均匀，备用。

2)将混合好的原辅料加入硬脂酸镁混合均匀，按Darapladib 80mg/粒，依折麦布5mg/ 粒灌装胶囊。

实验例9 藻酸双酯钠+Darapladib的药理作用

1组为正常对照组；

2组为高脂模型对照组，高血脂模型制作成功后，常规饲料喂养；

3组为藻酸双酯钠组，灌胃藻酸双酯钠25mg/kg；

4组为Darapladib组，灌Darapladib 15mg/kg

5组为藻酸双酯钠+Darapladib中剂量组，灌胃藻酸双酯钠+Darapladib 40mg/kg，其中，藻酸双酯钠25mg/kg。

6组为藻酸双酯钠+Darapladib小剂量组，灌胃藻酸双酯钠+Darapladib 30mg/kg，其中，藻酸双酯钠20mg/kg。

7组为藻酸双酯钠+Darapladib组，灌胃藻酸双酯钠+Darapladib 50mg/kg，其中，藻酸双酯钠30mg/kg。

其中3-7组给予高脂饲料，自由采食，连续喂养14天，测定血浆中的TC、TG和高密度脂蛋白2胆固醇(HDL2C)。

2、统计方法：

3、试验结果：见表8。

表8藻酸双酯钠+Darapladib的药理作用(n＝10,均值±方差)

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01.

表8结果表明，藻酸双酯钠、Darapladib、藻酸双酯钠+Darapladib大中小剂量组均有降低高脂大鼠的血脂作用，但与单独使用藻酸双酯钠、Darapladib相比，藻酸双酯钠+Darapladib 的联用效果更强。组合物小剂量组也能发挥更优的降血脂效果。

实施例10 藻酸双酯钠+Darapladib胶囊

1、处方(1000片)

组成	重量(g)	重量百分比(％)
			Darapladib	80	26.67
藻酸双酯钠	50	16.67
			微晶纤维素	75	25.00
乳糖	82	27.33
			交联聚维酮	5	1.67
聚维酮	5	1.67
			纯化水	50	—
硬脂酸镁	3	1.00
			合计	300	100.00

2、制备工艺

1)按照处方量称取各成分，取Darapladib、藻酸双酯钠、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀，备用。

2)取聚维酮溶于适量纯化水中制得聚维酮水溶液，备用。

3)以聚维酮水溶液为粘合剂，制备软材，20目筛制粒，烘干，18目筛整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀，按Darapladib 80mg/粒，藻酸双酯钠50mg/粒灌装胶囊。

实验例11 奥利司他+Darapladib的药理作用

1组为正常对照组；

3组为奥利司他组，灌胃奥利司他30mg/kg；

4组为Darapladib组，Darapladib 20mg/kg

5组为奥利司他+Darapladib中剂量组，灌胃奥利司他+Darapladib 50mg/kg，其中奥利司他30mg/kg。

6组为奥利司他+Darapladib小剂量组，灌胃奥利司他+Darapladib 30mg/kg，其中奥利司他20mg/kg。

7组为奥利司他+Darapladib大剂量组，灌胃奥利司他+Darapladib 70mg/kg，其中奥利司他40mg/kg。

其中3-7组给予高脂饲料，自由采食，连续喂养14天，测定血浆中的TC、TG、高密度脂蛋白(HDLC)和低密度脂蛋白(DLC)。

2、试验结果：见表9。

表9奥利司他+Darapladib的药理作用(n＝10,均值±方差)

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01.

根据表9所示，奥利司他、Darapladib、奥利司他+Darapladib大中小剂量组均有降低高脂大鼠的血脂作用，但与单独使用奥利司他、Darapladib相比，奥利司他+Darapladib的联用效果更强。组合物小剂量组也能发挥更优的降血脂效果。

实施例12 奥利司他+Darapladib胶囊

1、处方(1000粒)

组成

用量(g)

百分比(％)

Darapladib	80	20.51
			奥利司他	120	30.77
微晶纤维素	75	19.23
			乳糖	100	25.64
十二烷基硫酸钠	2	0.51
			聚维酮	8	2.05
纯化水	80	—
			硬脂酸镁	5	1.28
合计	390	100

2、制备工艺

1)按照处方称取各成分，取Darapladib、普罗布考、微晶纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠混合均匀，备用。

3)以聚维酮水溶液为粘合剂，制备软材，20目筛制粒，烘干，18目筛整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀，按Darapladib 80mg/粒，奥利司他120mg/粒灌装胶囊。

实施例13 丁苯酞+Darapladib的药理作用

1、试验动物和分组取雄性小鼠70只，体重18-22g，随机分为7组，每组10只，其中：

1组为正常对照组；

2组为模型对照组；

3组为丁苯酞，灌胃丁苯酞130mg/kg；

4组为Darapladib组，灌胃Darapladib 20mg/kg，

5组为丁苯酞+Darapladib中剂量组，灌胃丁苯酞+Darapladib 150mg/kg，其中丁苯酞 130mg/kg。

6组为丁苯酞+Darapladib小剂量组，灌胃丁苯酞+Darapladib 100mg/kg，其中丁苯酞 90mg/kg。

7组为丁苯酞+Darapladib大剂量组，灌胃丁苯酞+Darapladib 200mg/kg，其中丁苯酞 170mg/kg。

正常对照和模型对照组灌胃蒸馏水，连续5点，于最后1次灌胃后2小时，分别腹腔注射75％蛋黄乳0.3ml/只，空白组除外，20小时后，采集眼眶血，测定TC、TG、HDLC和DLC。

2、试验结果：见表10。

表10丁苯酞+Darapladib的药理作用(n＝10,均值±方差)

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01.

表10结果表明：丁苯酞、Darapladib、丁苯酞+Darapladib均有降低高脂大鼠的血脂作用，但与单独使用丁苯酞相比、Darapladib，丁苯酞+Darapladib的联用效果更强。组合物小剂量组也能发挥更优的降血脂效果。

实施例14 丁苯酞+Darapladib颗粒剂

1、处方(1000袋)

组成	用量(g)	百分比(％)
			Darapladib	80	2.67
左旋丁苯酞	100	3.33
			β-环糊精	500	16.67
微晶纤维素	210	7.00
			乳糖	1000	33.33
甘露醇	1020	34.00
			聚维酮	60	2.00
纯化水	600	—
			硬脂酸镁	30	1.00
合计	3000	100

2、制备工艺

1)按照处方称取各成分，取β-环糊精溶于适量60℃纯化水中，使β-环糊精达到饱和浓度，溶液维持60℃持续搅拌，边搅拌边滴加入丁苯酞的乙醇溶液，加完丁苯酞乙醇溶液后，持续搅拌包合4-5h，0-4℃冷却过夜，过滤，收集固体，干燥，粉碎，备用。

2)取处方量Darapladib、丁苯酞环糊精包合物、微晶纤维素、乳糖、甘露醇混合均匀，备用。

3)取处方量聚维酮溶于适量纯化水中制得聚维酮水溶液，备用。

4)以聚维酮水溶液为粘合剂，制备软材，20目筛制粒，烘干，18目筛整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀，按Darapladib 80mg/粒，丁苯酞100mg/袋灌装。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.含脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和以下成分中的一种按照重量比组成：非诺贝特或藻酸双酯钠，其中：

脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和非诺贝特的重量比1：1-1：7；

脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂和藻酸双酯钠的重量比1：1.5-1：2；

所述脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂为Darapladib。

2.一种药物制剂，其含有权利要求1所述的含脂蛋白相关性磷脂酶A2抑制剂的药物组合物与药学上可接受的载体；所述制剂为片剂、胶囊、注射液、颗粒剂、缓释小丸、透皮制剂、凝胶剂、膜剂、乳剂；所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种；所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或淀粉；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG4000、PEG6000或月桂醇硫酸钠；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、蔗糖、糖粉、明胶或聚乙二醇；所述增溶剂选自L-赖氨酸、L-精氨酸；所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素或固态聚乙二醇；所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油；所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯；所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠。