BG107034A - Пиримидин-4-онobи производни като инхибитори на ldl-pla2 - Google Patents

Пиримидин-4-онobи производни като инхибитори на ldl-pla2 Download PDF

Info

Publication number
BG107034A
BG107034A BG107034A BG10703402A BG107034A BG 107034 A BG107034 A BG 107034A BG 107034 A BG107034 A BG 107034A BG 10703402 A BG10703402 A BG 10703402A BG 107034 A BG107034 A BG 107034A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ethyl
thio
diethylamino
benzyl
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
BG107034A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66014B1 (bg
Inventor
Mary HICKEY Deirdre
Robert IFE
Colin LEACH
Ivan PINTO
Stephen Smith
Steven STANWAY
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0003636A external-priority patent/GB0003636D0/en
Priority claimed from GB0101437A external-priority patent/GB0101437D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG107034A publication Critical patent/BG107034A/bg
Publication of BG66014B1 publication Critical patent/BG66014B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до пиримидинови съединения с формула, които са инхибитори на ензим Lp-PLA2 и се използват при лечение на атеросклероза.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до някои нови пиримидинон съединения, ро метод за получаването им, междинни съединения използвани за тяхното получаване, фармацевтични състави, които ги съдържат и използването им при лечение, по-специално при лечение на атеросклероза.
Предшестващо състояние на техниката
WO 95/00649 (SmithKline Beecham pic) описва фосфолипаза А2 ензим липопротеин свързана фосфолипаза Аг (Lp-LPA2), поредицата, нейното изолиране и пречистване, изолиране на нуклеинови киселини кодиращи ензима и рекомбинантни приемни клетки трансформирани с ДНК кодираща ензима. Предполагаемото лечебно използване на инхибтори на ензима включва атеросклероза, диабети, ревматоиден артрит, удар, инфаркт на миокарда, реперфузни увреждания и остро и хронично възпаление. Следващата публикация от същата група описва допълнително този ензим (Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996; 16,591-19), където той се обозначава като LDL-PLA2Последната заявка за патент (WO 95/09921, Icos Corporation) и свързаната публикация в Nature (Tjoelker et al., vol 374,6 April 1995, 549) описва ензима PAF-AH, който по същество е същата поредица както 1_р-Р1_Аг и предполага, че той може да бъде ефикасен като терапевтичен протеин за регулиране на патологични възпалителни случаи.
Посочва се, че Lp-LPA2 е причинител за превръщането на фосфатидилхолин в лизофосфатидилхолин при превръщането на липидопротен с ниска плътност (LDL) в неговата окислена форма. Известно е, че ензимът хидролизира sn-2-естер на окисления фосфатидилхолин и се получава лизофосфатидилхолин и модифицирана чрез окисляване мастна киселина. Двата продукта на Lp-LPA2 са биологично активни с лизофосфатидилхолин, компонент на окислението на LDL, известен като силен хемоактрактант за циркулиращи моноцити. Като така се счита, че лизофосфатидилхолин играе значителна роля при атеросклероза като причинява натрупване в артериите на клетки включващи холестерол естер.
Следователно се очаква, че инхибирането на Lp-LPA2 ензим ще спре натрупването на обогатени с макрофаги увреждания (като се инхибира образуването на лизофосфатидилхолин и окислени свободни мастни киселини) и по този начин да е полезен при лечението на атеросклероза.
Публикуваното наскоро изследване (WOSCOPS-Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155) описва, че нивото на ензима Lp-LPA2 е независим рисков фактор при коронарно артериално заболяване.
Увеличеното съдържание на лизофосфатидилхолин в модифициран чрез окисляване LDL също се счита за причинител на ендотелиални дисфункции, наблюдавани при пациенти с атеросклероза. Следователно инхибиторът на Lp-LPAs може да бъде полезен при третирането на този феномен. Инхибиторът на Lp-LPAa може да бъде полезен също при други болестни състояния, които проявяват ендотелиална дисфункция включително диабети, високо кръвно налягане, ангина пекторис и след исхемия и реперфузия. Освен това инхибиторите на 1_рLPA2 могат да имат също общо приложение при всяко разстройство, което включва активирани моноцити, макрофаги или лимфоцити, тъй като всички тези типове клетки отделят LpLPA2. Примери на такива заболявания включват псориазис.
Освен това инхибиторите на Lp-LPA2 могат също да имат общо приложение при всяко заболяване, което включва липидно окисляване във връзка с активността на Lp-LPA2 да образува © двата вредни продукта- лизофосфатидилхолин и модифицирани чрез осисляване мастни киселини. Такива състояния включват споменатите по-горе състояния атеросклероза, диабети, ревматоиден артрит, удар, инфаркт на миокарда, реперфузно увреждане и остро и хронично възпаление.
Патентни заявки WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 97/41098 и WO 97/41099 (SmithKline Beecham pic) разкриват inter alia различни серии на 4тмонил/сулфонил/сулфонил ацетидинон съединения, които са инхибитори на ензима Lp-LPAg. Те са необратими ацилизиращи ® инхибитори (Tew at al, Biochemistry, 37,10087,1998).
Друг клас съединения са идентифицирани сега, които са неацилизиращи инхибитори на ензима Lp-LPAs. Така WO 99/24420 (SmithKline Beecham pic) разкриват клас пиримидонови съединения. Международни патентни заявки WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 и WO 00/68208 (SmithKline Beecham pic, публикувани след приоритетната дата на настоящата заявка), описват други класове пиримидонови съединения. Ние сега установихме съвсем друг клас пиримидонови съединения, които се отличават със заместване на модела на 5 и 6 позиция на пиримидоновия пръстен и които имат добра активност като инхибитори на ензима Lp-LPA2.
Следователно настоящото изобретение се отнася до съединение с формула I
в която
Ra е водород, халоген, С(1.3)алкил, С(1_3)алкокси, хидроксиС(1. 3)алкил, С(1.3)алкилтио, С(1.3)алкилсулфинил, аминоС(1.3)алкил, моно- или ди-С(1.3)алкиламиноС(1.3)алкил, С(1.3) алкилкарбониламиноС(1.3)алкил, С(1.3)алкоксиС(1.3) алкилкарбониламиноС(1.3)алкил, С(1.3)алкилсулфониламиноС(1.
3) алкил, С(1.3)алкилкарбокси или С(1.3)алкилкарбоксиС(1.3)алкил;
Rb е водород, халоген, С(1.3)алкил, или хидроксиС(1.3)алкил, при условие, че Ra и Rb не са едновременно всеки един водород; или
Ra и Rb заедно са (СН2)П, където η е число 3 или 4 образуват с въглеродните атоми от пиримидиновия пръстен, с които те са свързани слят 5- или 6-членен карбоксилен пръстен; или
Ra и Rb заедно с въглеродните атоми от пиримидиновия пръстен, с които те са свързани образуват слят бензо или хетероарил пръстен по избор заместени от 1,2,3 или 4 заместителия, които могат да бъдат едни и същи или различни, избрани от халоген, С(1.4)алкил, циано група, С(М)алкокси или С(1.
4) алкилтио или моно до перфлуоро-С(1.4>алкил;
Rc е водород или С(1.3)алкил;
R2 е арилна или хетероарилна група, по избор заместена от
1,2,3 или 4 заместители, които могат да бъдат едни и същи или различни, избрани от С(1.18)алкил (за предпочитане С^алкил), С(1.18)алкокси (за предпочитане С(1.6)алкокси), С0.18)алкилтио (за предпочитане С(1.6)алкилтио), арилС(1.18)алкокси (за предпочитане арилС(1.б)алкокси), хидроксилна група, халоген, CN, COR6, карбоксилна група, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, моно до перфлуоро- С(1.4)алкил, моно до перфлуоро- С(Г4)алкоксиарил и арилС(1.4)алкил;
R3 е водород, С(1.6)алкил, който може да бъде незаместен или заместен от 1,2 или 3 заместителя, избрани от хидроксилна група, халоген, OR6, COR6, карбоксилна група, COOR6, CONR®R9, NR8R9, NR8COR9, моно или ди-(хидроксиС(1.6)алкил)амино и NхидроксиС(1.е)алкил-1Ч-С(1.е)алкиламино, например 1пиперидиноетил; или
R3 е НеЪС^алкил, в който Het е 5- до 7-членен хетероциклил пръстен, включващ N и по избор О или S, свързани чрез въглероден атом от пръстена и който N може да бъде заместен от COR6, COOR6, CONR8R9 или С(1.6)алкил, по избор заместен от 1,2 или 3 заместителя, избрани от хидроксилна група, халоген, OR6, COR6, карбоксилна група, COOR6, CONR8R9 или NR8R9, например пиперидин-4-ил, пиролидин-3-ил;
R4 е арил или хетероарилен пръстен, по избор заместен от
1,2,3 или 4 заместителя, които могат да бъдат едни и същи или различни, избрани от С(1.18)алкил (за предпочитане С^алкил), С(1.18)алкокси (за предпочитане С(1.6)алкокси), С(1.18)алкилтио (за предпочитане С(16)алкилтмо), арилС(1.18)алкокси (за предпочитане арилС(1.6)алкокси), хидроксилна група, халоген, CN, COR6, карбоксилна група, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9,
NR6SO2R7, NR8R9, моно до перфлуоро- С(1.4)алкил и моно до перфлуоро- С(1.4)алкокси;
R5 е арил или хетероарилен пръстен, който допълнително по избор е заместен от 1,2,3 или 4 заместителя, които могат да бъдат едни и същи или различни, избрани отС(1.18)алкил (за предпочитане С^алкил), С(1.18)алкокси (за предпочитане С(1. 6)алкокси), С(1.18)алкилтио (за предпочитане С(1.б)алкилтио), арилС(1.18)алкокси (за предпочитане арилС(1 ^алкокси), хидроксилна група, халоген, CN, COR6, карбоксилна група, COOR6, CONR8R9, NR6COR7, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, моно до перфлуоро-С(1.4)алкил и моно до перфлуоро- С(1.4)алкокси;
R6 и R7 всеки независимо един от друг са водород или С(1. 20)алкил, например С(1.4)алкил (например метил или етил);
R8 и R9 които могат да бъдат едни и същи или различни всеки е избран от водород, С(1.12)алкил (за предпочитане С(1. 6)алкил; или
R8 и R9 заедно с азот, към който те са свързани, образуват 5- до 7 членен пръстен, по избор съдържащ един или повече хетероатома, по избор избрани от кислород, азот и сяра и по избор заместени от един или два заместителя, избрани от хидроксилна група, оксо, С(1.4)алкил, С(1.4)алкилСО, арил, например фенил, или аралкил например бензил, например морфолин или пиперазин; или
R8 и R9 които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е избран otCH2R10, CHR11CO2H или тяхна сол, в която
R10 е СООН или нейна сол, COOR12, CONR6R7, CN, СН2ОН или CH2OR6;
R11 е амино киселина от странична верига като СН2ОН от серин;
R12 е С(1.4)алкил, или фармацевтично приемлива in vivo хидролизираща се естерна група; η е цяло число от 1 до 4, за предпочитане 1 или 3, повече за предпочитане 1;
ХеО или S;
Υ е (CH2)p(O)q, където р е 1,2 или 3 и q е 0 или р е 2 или 3 и q е 1; и
Z е О или връзка.
Представителни примери за Ra включват хлоро, бромо, метил, етил, η-пропил, метокси, хидроксиметил, хидроксиетил, метилтио, метилсулфинил, аминоетил, диметиламинометил, ацетиламиноетил, 2-(метоксиацетамидо)етил, мезиламиноетил, *
етилкарбокси група, метансулфонамидоетил, (метоксиацетамидо)етал и изо-пропилкарбоксиметил.
Представителни примери за Rb включват водород и метил.
Представителни примери за Ra и Rb заедно с въглеродните атоми от пиримидинов пръстен, към които те са свързани образуват кондензиран бензо или хетероарил пръстен, включващ бензо (за да се получи хиназолинов пръстен), пиридо и тиено съответно.
За предпочитане Ra е метил или етил и Rb е водород или метил, или Ra и Rb заедно с въглеродните атоми от пиримидиновия пръстен, към които те са свързани, образуват кондензиран 5- или 6-членен карбоциклен пръстен. Повече за предпочитане Ra и Rb заедно с въглеродните атоми от пиримидиновия пръстен, към които те са свързани, образуват кондензиран 5- членен карбоциклен пръстен.
Представителни примери за Rc включват водород и метил. За предпочитане Rc е водород.
За предпочитане X е S.
За предпочитане Y е СН2.
За предпочитане Z е пряка връзка.
Представителните примери когато R2 е арилната група включват фенил и нафтил. Представителни примери когато R2e хетероарилната група включват пиридил, пиримидинил, пиразолил, фуранил, тиенил, тиазолил, хинолил, бензотиазолил, пиридазолил и пиразинил.
За предпочитане R2 е арилна група, по избор заместена от
1,2,3 или 4 заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни, избрани от С(1.6)алкил, С(1.б)алкокси, С(1.6)алкилтио, хидроксилна група, халоген, ON, моно до перфлуоро-С(1.4)алкил, моно до перфлуоро-С(1.4)алкоксиарил и арилС(1.4)алкил. Повече за предпочитане R2 е фенил по избор заместен от халоген, за предпочитане от 1 до три атома флуор, повече за предпочитане 4флуоро.
За предпочитане R2CH2X е 4-флуоробензилтио.
Представителните примери за R3 включват водород, метил, 2-(етиламино)етил, 2-(диетиламино)етил, 2-(етиламино)-2метилпропил, 2(1-бутиламино)етил, 1-пиперидиноетил, 1-етилпиперидин-4-ил.
За предпочитане R3 е С^алкил заместен от заместител, избран от NR8R9; nnnR3 е НеЮ^алкил, в който Het е 5- до 7членен хетероциклил пръстен, съдържащ N и който N може да бъде заместен от С(1.6)алкил. Повече за предпочитане R3 е 2(диети лам и но)ети л.
Представителните примери за R4 включват фенил, пиридин и пиримидин. За предпочитане R4 е фенил.
Представителните примери за R5 включват фенил или тиенил, по избор заместени от халоген или трифлуорометил, за предпочитане на 4-позиция. За предпочитане R5 е фенил заместен от трифлуорометил, за предпочитане на 4-позиция.
За предпочитане R4 и R5 заедно образуват 4-(фенил)фенил, 2-(фенил)пиримидинил или 2-(фенил)пиридинил заместител, в който отдалеченият фенилов пръстен може по избор да бъде заместен от халоген или трифлуорометил, за предпочитане на 4позиция. Повече за предпочитане R4 и R5 заедно образуват 4-(4трифлуорометилфенил)-фенилен остатък.
Установено е, че в съединенията с формула (I) има подгрупа съединения с формула (IA)
в която
Ra, Rb, R°, n, R2, R3, R4, R5 и X са дефинирани по-горе; и друга подгрупа съединения с формула (IB)
в която:
Ra, Rb, R2, R3, R4, R5 и X са дефинирани по-горе и по-специално Ra и Rb заедно с въглеродните атоми от пиримидиновия пръстен, към които те са свързани, образуват кондензиран 5-членен карбоциклен пръстен;
R2CH2X е 4-флуробензилтио;
R3 θ С(1.3)алкил заместен от NR8R9; или
R3 е Не1-С(0.2)алкил, в който Het е 5- до 7-членен хетероциклил пръстен, съдъжащ N и в който N може да бъде заместен от С(1. 6)алкил;
R4 и R5 образуват 4-(4-трифлуорометилфенил)фенилов остатък; R3 и R9 които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е избран от водород или С{1.б)алкил; и
XeS.
фармацевтично приемливи in vivo хидролизиращи се естерни групи за R12 включват тези, които се разпадат лесно в човешкото тяло, за да отделят изходната киселина или нейната *
сол. фармацевтично приемливи in vivo хидролизиращи се естерни групи са добре известни в техниката и примери за такива за използване в R12 са описани във WO 00/68208 (SmithKline Beecham).
Разбира се, че когато Rc е С(1.3)алкил, въглеродът към който той е свързан ще бъде хирален център така, че могат бъдат образувани диастереоизомери. При липса на други хирални центрове, тези ще бъдат енантиомери. Настоящото изобретение се отнася до всички такива диастереоизомери и енантиомери, включително и техните смеси.
Разбира се, че в някои случаи съединенията съгласно настоящото изобретение могат да включват алкални функционални групи като амино група като заместител. Такива алкални функционалности може да бъдат използвани за получаване на присъединителни соли на киселина, по-специално фармацевтично приемливи соли, фармацевтично приемливите соли включват тези, описани от Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci.,1977,66,1-19. Такива соли могат да бъдат образувани от неорганични и органични киселини. Представителни примери за тях включват малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, памоинова, янтьрна, бисметиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, аспартинова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, таурохолева, бензсулфонова, р-толуолсулфонова, солна, бромоводородна, сярна, циклохексилсулфаминова, фосфорна и азотна киселини.
Преценява се, че в някои случаи съединенията съгласно настоящото изобретение могат да включват карбоксилна група като заместител. Такива карбоксилни групи могат да бъдат използвани за образуване на соли, по-специално фармацевтично приемливи соли, фармацевтично приемливите соли включват тези описани от Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66,1-19. Предпочитаните соли включват соли на алкалните метали като натриеви и калиеви соли.
Когато тук се използва понятието “алкил” и подобни понятия като алкокси”, включва изомери както с права верига така и с разклонена верига. Представителните примери за тях включват метил, етил, η-пропил, изо-пропил, п-бутил, sec-бутил, изо-бугил, t-бутил, п-пентил и п-хексил.
Когато се използва тук понятието “арил” се отнася, ако не е дефинирано по друг начин, до моно- или бициклена ароматна пръстенна система, съдържаща до 10 въглеродни атома в пръстенната система, например фенил или нафтил.
Когато се използва тук понятието “хетероарил” се отнася до моно- или бициклена хетероароматна пръстенна система, включваща до четири, за предпочитане 1 или 2 хетероатома всеки един избран от кислород, азот или сяра. Всеки пръстен може да има от 4 до 7, за предпочитане 5 или 6 атома в пръстена.
Бициклената хетероароматна пръстенна система може да включва карбоциклен пръстен.
Когато се използва тук, понятието халоген” или “хало” включват флуор, хлор, бром и йод и съответно флуоро, хлоро, бромо и йодо.
Тъй като съединенията съгласно настоящото изобретение и по-специално съединенията с формула (I) се предвижда да бъдат използвани във фармацевтични състави, то се подразбира, че всички те се доставят по същество в чист вид, например поне 50% чистота, по-специално поне 75% чистота и за предпочитане © поне 90% чистота (% са на база тегло/тегло). Нечистите препарати от съединенията с формула (I) могат да бъдат използвани за получаване по-чисти форми, използвани във фармацевтични състави. Въпреки че чистотата на междинните съединения съгласно настоящото изобретение е по-малко критична, то е лесно да се разбере, че практически чистата форма е за предпочитане, както за съединенията с формула (I). За предпочитане когато е възможно съединенията съгласно настоящото изобретение се получават в кристална форма.
Когато някое от съединенията съгласно настоящото
А изобретение се остави да кристализира или да прекристализира от органични разтворители, то може в кристалния продукт да има включение от разтворителя. Настоящото изобретение включва в обхвата си и такива солвати. Подобно някои съединения съгласно настоящото изобретение могат да кристализират или прекристализират от разтворители, съдържащи вода. В такива случаи може да се яви хидратация от водата. Настоящото изобретение включва в обхвата си стехиометрични хидрати, както и съединения, съдържащи променливи количества вода, която може да бъде получена при процес като например лиофилизация. В допълнение, различни режими на кристализиране могат да доведат до образуването на различни полиморфни форми на кристалните продукти. Настоящето изобретнение включва в обхвата си всички полиморфни форми на съединенията с формула (I).
Съединенията съгласно настоящото изобретение са инхибитори на ензима липопротеин свързана фосфолипаза Д2 (Lp-PLA2) и като така се очаква да бъдат използвани при терапия, по-специално при първична и вторична превенция на остри коронарни случаи, например тези които са причинени от атеросклероза, включително периферна васкуларна атеросклероза и съдречносъдова атеросклероза. Следователно съгласно друг аспект настоящото изобретение се отнася до съединение с формула (I) за използване при лечение.
Съединенията с формула (I) са инхибитори на лизофосфатидилхолин, получен οτΙ,ρ-Ι-ΡΑ? и следователно могат също да имат общо приложение при всяко разстройство, което включва ендотелиална дисфункция, например атеросклероза, диабети, високо кръвно налягане, ангина пекторис и реперфузия. Освен това съединенията с формула (I) могат да имат общо приложение при всяко заболяване, което включва липидно окисляване във връзка с ензимна активност, например в допълнение към състоянията като атеросклероза и диабети, други състояния като например исхемия, ревматоиден артрит, удар, възпалителни състояния на мозъка като болест на Алцхаймер, инфаркт на миокарда, реперфузни увреждания, сепсис и остро или хронично възпаление.
Други приложения включват всякако едно заболяване, което включва активирани моноцити, макрофаги или лимфоцити, тъй като всички тези клетъчни видове отделят Lp-PI_A2. Примери на такива заболявания включвят псориазис.
Следователно съгласно друг аспект настоящото изобретение се отнася до метод за лекуване на болестно състояние, свързано с активността на ензима Lp-PLA2, който метод включва лечение на нуждаещи се пациенти с терапевтично ефективно количество от инхибитора на ензима. Болестното състояние може да бъде свързано с увеличаване на въвеждането на моноцити, макрофаги или лимфоцити; с образуването на лизофосфатидилхолин и окислени свободни © мастни киселини; с липидно окисляване свързано с Lp-PLA2 актвност; или с ендотелиална дисфункция.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани също при лечение на споменатите по-горе болестни състояния в комбинация с анти-хиперлипидно, антиатеросклерозно, анти-диабетно, анти-ан гинал но, антивъзпалително или анти-хипертензионно средство и средство намаляващо Lp(a). Примерите за горното включват инхибитори на синтеза на холестерол като статини, анти-оксиданти като пробукол, инсулинови противотела, калциеви канални антагонисти и противовъзпалителни лекарства като NSAIDs. Примерите за средства намаляващи Lp(a) включват аминофосфонатите описани в WO 97/02037, WO 98/28310 и WO 98/28311 и WO 98/28312(Symphar SA and SmithKline Beecham).
Очаквано е, че съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани в комбинация със средства понижаващи холестерола, например ко-прилагане със станин. Станинът е добре познат клас от средствата, понижаващи холестерола (инхибитори на HMG-CoA редуктаза) и включват аторвастатин, симварстатин, правастатин, церивастатмн,
флувастатин, ловастатин и ZD 4522 (означаван също като S-4522, Astra Zeneca). Двете средства могат да бъдат прилагани практически едновременно или по различно време, съгласно предписанието на лекуващия лекар.
Установено е, че определена малка част (30%) от пациентите с повишени нива на холестерол не са податливи на лечение със статии. При друго използване, съединенията съгласно настоящото изобретение се прилагат на пациент, който не е податлив на лечение със статии.
Друга предпочитана комбинация за лечение ще бъде използването на съединение съгласно настоящото изобретение и анти-диабетно средство или инсулиново антитяло, тъй като коронарно сърдечно заболяване е главната причина за смърт на диабетици. В този клас предпочитани съединения за използване със съединенията съгласно настоящото изобретение, се включват РРАЯгама активатори, например GI262570 (Glaxo Wellcome) и глитазоновия клас съединения като розиглитазон (Avandia, SmithKline Beecham), троглитазон и пиоглитазон.
Предпочитаните насоки включват първични и вторични превенции на акутни коронарни случаи, например тези причинени от атеросклероза, включително периферна васкуларна атеросклероза и цереброваскуларна атеросклероза; допълваща терапия за предотвратяване на рестеноза и отлагащо прогресията на диабетично/хипертензивна бъбречна недостатъчност.
При терапевтично използване съединенията съгласно настоящото изобретение обикновено се прилагат като стандартен фармацевтичен състав. Следователно съгласно един друг аспект настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I) и фармацевтично приемлив носител.
Подходящите фармацевтични състави включват тези, които са пригодени за орално или парентерално прилагане или супозитори. Съединенията с формула (I), които са активни когато се дават орално могат да бъдат приготвени като течности, например сиропи, суспензии или емулсии, таблетки, капсули и хапчета за смукане. Течният препарат обикновено се състои от суспензия или разтвор на съединението или фармацевтично приемлива сол в подходящ течен носител(и), например етанол, глицерин, не-воден разтворител като например полиетилен гликол, масла, или вода със суспенидарщо средство, консервант, ароматизатор или оцветител. Състав под формата на таблетка може да бъде приготвен като се използва всеки един подходящ фармецевтичен носител(и), обичайно използван за получаване на твърди препарати. Примерите за такива носители включват магнезиев стеарат, нишесте, лактоза, захароза и целулоза. Състав под формата на капсула може да бъде приготвен като се използват обичайни методи за капсулиране. Например пелети, съдържащи активен инградиент, могат да бъдат приготвени като се използват стандартни носители и след това се напълват в твърди желатинови капсули; алтернативно дисперсия или суспензия може да бъде приготвена като се използва подходящ фермацевтичен носител(и), например водни смоли, целулози, силикати или масла и след това дисперсията или суспензията се пълни в мека желатинова капсула. Типичните парентерални състави представляват разтвор или суспензия на съединение с формула (I) в стерилен воден носител или парентерално приемливо масло, например полиетилен гликол, поливинил пиролидон, лецитин, масло от фастъци и сусамено масло.
Алтернативно, разтворът може да бъде лиофилизиран и след това възстановен с подходящ разтворител непосредствено преди прилагането. Типичните супозиторни препарати съдържат съединение с формула (I), които са активни, когато са приложени по такъв начин със свързващо или смазващо средство като полимерни гликоли, желатини или какаово масло или други растителни или синтетични восъци или мазнини с ниска точка на топене.
За предпочитане съставът е в единична дозирана форма като например таблетка или капсула. Всяка дозирана единица за орално приложение съдържа за предпочитане от 1 до 500 мг (и за парентерално прилагане съдържа за предпочитане от 0.1 до 25 мг) съединение с формула (I). Режимът на дневната доза за възрастни може да бъде например за орална доза между 1 мг и 1000 мг, за предпочитане между 1 мг и 500 мг, или интравенозно, подкожно или интра-мускулна доза между 0.1 мг и 100 мг, за предпочитане между 0.1 мг и 25 мг от съединение с формула (I), като съставът се прилага 1 до 4 пъти дневно. Желателно е съдиненията да се прилагат за период на непрекъснато лечение, например една седмица или повече.
Съединение с формула (I) може да бъде получено като съединение с формула (II)
О [СН2)П соон в която X, п, Ra, Rb и R2 са дефинирани по-горе, взаимодейства със съединение с формула (III):
(II)
R5ZR4-YRCNHR3 (III) в която Rc, R3, R4 R5, Y и Z са дефинирани по-горе, при условия за образуване на амид.
Условията за образуване на амид са добре известни в техниката, например Compehensive Organic Synthesis 6,382-399 и включва взаимодействие на киселината съединение с формула (II) и аминът съединение с формула (111) в инертен разтворител като дихлорометан при температура на околната среда в присъствие на блокиращо средство. Предпочитаните блокиращи средства включват тези развити за използване в пептидния химизъм, като 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (“EDC”), за предпочитане в присъствие на добавки като например 1-хидроксибензотриазол, или О-(7азабензотриазол-1-ил)-1\1,1\Ш’,1\Гтетраметилуранхексафлуорофосфат (HATU”), за предпочетане в присъствие на ди-изопропилетиламин.
Съединения с формула (I) могат също да бъдат получени по много други методи, например:
(а) като съединение с формула (IV)
(IV) в която X, Ra, Rb и R2 са дефинирани по-горе,взаимодейства със съединение с формула (V):
R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1 (V) в която п, R3, R4, R5, Rc, Y и Z са дефинирани по-горе, L1 е отцепваща група като например халоген, например бромо, йодо или трифлат;
в просъствие на основа като например вторичен или третичен амин, например ди-изопропилетиламин, в инертен разтворител като дихлорометан;
. (Ь) когато X е S, съединение с формула (VI)
(VI) в която п, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y и Z са дефинирани по-горе, взаимодейства със съединение с формула (VII):
R2-CH2-L1 (VII) в която R2 и L1 са дефинирани по-горе, в просъствие на основа като например вторичен или третичен амин, например ди-изопропилетиламин, в инертен разтворител като дихлорометан; или
с) когато X е О, съединение с формула (VIII)
в която п, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y и Z са дефинирани по-горе, L2 e отцепваща група като халоген или алкилтио, например метилтио, взаимодейства със :г л: чение с формула (IX):
R2-CH2-OH (IX) в която R2 е дефиниран по-горе, в присъствие на основа като например 4-диметиламинопиридин, в инертен разтворител като например пиридин.
Необходимо е да се отбележи, че полученото първоначално съединение с формула (I) може да бъде превърнато в друго съединение с формула (I) чрез промяна на функционалната група, като се използват методи добре познати на опитен специалист от тази област на техниката, например превръщане на съединение с формула (I), в която Ra е аминоалкил в съедининие с формула (I), в която Ra е алкилкарбониламиноалкил като взаимодейства с ацилиращо средство, като например оцетен анхидрид.
Съедининия с формула (II), (IV), (VI) и (VIII), използвани при горните процеси, могат да бъдат получени по метод, илюстриран в следващата схема I:
R^CHj-OH
R е
R
L’-(CH5)n-COOR’s (X)
R‘ (I) coor” \ R’-CHj-U (VIJ) (<ϋ\
Rb (СНЛ
COOR” :N—CO—C—R* (XIII)
SCN—CO—C—R*
II ch3o 'V ^v-· -2'л
Jk^R—ZR1
Re ОТ) a
ЛЛ Rs-Z4V-YR'NR’<CKCH.VNHj (XIV)
R .. ..
О^СНЛ
R’V
R5-Z-R4-YRCNHR3 (1П) |н2)„ соон
Rs-Z-R4-YRcNR3-CO-(CHj^-Ll
R’-CHj-L’ (VII) (Xi 10
0) а
R,sO-CO-(CH2)n-NHj aco-c-R' й CHjO^R* (XVI)
(XVIII) ι-R
Схема I
в която:
L3 е С(1.б)алкилна група, например метил;
R15e С(1.6)алкилна група, например етил или t-бутил и
L1, L2, Ra, Rb, Rc, R2, R3, R4, R5, η, X, Y и Z са дефинирани по-горе.
Като за справка се използва схема I:
Амид образуващите съединения от етап (а) са добре известни в техниката. За предпочитане киселината с формула (II) взаимодейства с амина с формула (III) в инертен разтворител като дихлорометан, при температура на околната среда и в присъствие на блокиращо средство като О-(7-азабензотриазол-1ππ)-Ν N N’ N’-тетраметилуран хексафлуорофосфат и ди22
изопропилетиламин или 1-(3-диметиламинопропил)-3етмлкарбодиимид хидрохлорид в присъствие на 1хидроксибензотриазол.
Режимът на алкилиране за етап (Ь) включва взаимодействие в присъствие на основа като вторичен или третичен амин, например ди-изопропилетиламин, в инертен разтворител като дихлорометан.
Режимът за етап (с) включват хидролиза, например като се използва воден разтвор на натриев хидроксид в разтворител като диоксан или когато R15 е t-бутил, деалкилиране с киселина като трифлуороцетна киселина в разтворител като дихлорометан.
Режимът за етап (d) включва режим на образуване на тиоетер. Благоприятно реакцията се провежда в присъствие на основа като натриев етоксид или калиев карбонат, за предпочитане в разтворител като етанол, диметилформамид или ацетон, или основа вторичен или третичен амин като диизопропилетиламин в разтворител като дихлорометан.
В етап (е) съединение с формула (XVII) взаимодейства с тиоуреа в присъствие на натриев етоксид (за предпочитане образуван in situ от натрий и етанол).
В етап (f) съединение с формула (XVIII) взаимодейства с етил формат в присъствие на основа като натриев хидрид или калиев изо-пропоксид.
В етап (д) съединение с формула (IV) взаимодейства със съединение с формула (V) в присъствие на основа като вторичен или третичен амин, например ди-изопропилетиламин в инертен разтворител като дихлорометан.
В етап (h) съединение с формула (XIII) взаимодейства със съединение с формула (XIV) в рзтворител като диметилформамид до образуване на междинно съединение тиоуреа, която след това се обработва с основа като натриев метоксид.
В етап (i) съединение с формула (XVI) взаимодейства с метален тиоцианат, например натриев тиоцианат в разтворител като ацетонитрил.
В етап (j) съединение с формула (XVII) взаимодейства с метилиращо средство като например диметил сулфат в присъствие на алкално съединение като калив карбонат, последвано от хидролиза на междинното съединение естер по обичаен начин например чрез алкална хидролиза като се използва натриева основа, за да се получи съответна карбоксилна киселина, коя*го може да бъде превърната в ацил хлорид, например чрез обработване с оксалил хлорид.
В етап (к) се използва катализатор като например 4диметиламинопиридин и разтворител като например пиридин.
В етап (I) съединение с формула (XIII) взаимодейства със съединение с формула (XV) в разтворител като диметилформамид за образуване на междинно съединение тиоуреа, което след това се обработва с основа като натриев метоксид.
В етап (т) съединение с формула (XX) се превръща в съединение с формула (XIX), в която Ra е халоген, чрез третиране с N-халосукцинимид, например N-хлоросукцинимид или N-бро осукцинимид в разтворител катотетрахлорметан.
Съединения с формула (II) и (IV), по-специално когато Ra и Rb заедно с въглеродните атоми на пиримидиновия пръстен, към които те са свързани, образуват кондензиран 5-членен карбоциклен пръстен, са нови и представляват друг аспект на настоящото изобретение.
Настоящото изобретение ще бъде илюстрирано със следните примери.
Примери
Структурата и чистотата на междинните съединения и примерите са потвърдени от 1Н NMR и (почти във всички случаи) масспектроскопия, дори когато не е изрично посочено по-долу.
Междинно съединение А1-- 4-(4-хлорофенил)бензалдехид
(а) Смес от 4-формилбензенборна киселина (2.50 г, 2 екв), 4хлоройодобензен (1.98 г, 1 екв), тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.50 г, 0.05 екв), воден натриев карбонат (18 мл, 2М разтвор, 2 екв) и диметоксиетан (50 мл) се бърка под обратен хладник под аргон в продължение на една нощ, след това се охлажда и разрежда с етил ацетат. Сместа се филтрира, ако е необходимо да се отстранят неорганичните остатъци, след това органичният слой се промива последователно с водна лимонена киселина и солев разтвор, обезводнява се и се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силициев двуокис, 5% етил ацетат в хексан); получените фракции се изпаряват до бял твърд продукт (1.32 г, 72%).
Ь) Смес от 4-хлоробензенборна киселина (19.4 г, 1 екв), 4бромобензалдехид (22.9 г, 1 екв), паладиев (П)ацетат (1.4 г, 0.05 екв), воден натриев карбонат (30.3 г в 144 мл, 2 екв) идиметоксиетан (500 мл) се бърка под обратен хладник под аргон в продължение на 2.5 часа, след това се изпарява до намаляване на обема и се разрежда с дихлорометан. Довършителните операции продължават както в по-горния пример (а) и се получава идентифициран материал (25.2 г, 94%). 1H-NMR (CDCI3) δ 10.05 (1Η, s), 7.96 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.46 (2H, d); MS (AP+), установено (M+1)=217, C13Hg 35CIO търсено 216.
Междинно съединение A2 -1\1-метил-4-(4-хлорофенил)бензиламин
Смес от междинно съединение А1 (3.5 г, 1 екв), метиламин (32.3 мл, 2М разтвор в THF, 4 екв) и безводен магнезиев сулфат (4.47 г, 2 екв) се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа, след това се филтрира, твърдият продукт се промива старателно с етил ацетат и обединените филтрати се изпаряват до бял твърд продукт (3.7 г). Този имин междинно съдинение се суспендира в етанол (100 мл), изстудява се в лед и се добавя порционно натриев борохидрид (0.61 г, 1 екв). Ледената баня се отстранява и сместа се бърка в продължение на 45 мин при стайна температура, след това при 50°С в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява под вакуум, към остатакът се добавя вода и продуктът се екстрахира в дихлорометан. Обезводняване и изпаряване на разтворителя води до получаване на бял твърд продукт (3.56 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 7.51 (4Н, d), 7.40 (4Н, d), 3.79 (2Н, s), 2.48 (ЗН, s),MS (APCI+) установено (М+1)=232, C14H14 35CIN търсено 231.
Междинно съединение АЗ - М-(2-диетиламиноетил)-4-(4хлорофенил)бензиламин
Смес от междинно съединение А1 (55.0 г), Ν,Νдиетилетилендиамин (35.6 мл), молекулярно сито 4А (37 г) и дихлорометан (1100 мл) взаимодейства при стайна температура
под аргон в продължение на 16 часа с периодично бъркане. Твърдият продукт се отфилтрува и се промива с дихлорометан и обединените филтрати се изпаряват до получаване на жълт порест продукт (72.4 г). Този междинен имин се редуцира с натриев борохидрид (8.7 г) в етанол (850 мл), както е описано за междинно съединение А2 и се получава съединението от заглавието като жълто масло (72.7 г). 1H-NMR (CDCI3) 51.70 (2Н, t), 2.22 (6Н, s), 2.33 (2Н, ΐ), 2.69 (2Н, br. m), 3.83 (2H, s), 7.37-7.43 (4H, m), 7.52-7.56 (4H, m).
Междинно съединение А4 - 5-хидроксиметил-2-(4трифлуорометилфенил)пиридин
Разтвор на междинно съединение А20 (4.63 г) в безводен дихлорометан (100 мл) се изстудява до -78°С под аргон, след това на капки се добавя в продължение на 20 мин DIBAL-H (26.7 мл, 1.5М разтвор в толуол). Бъркането при -78°С продължава 40 минути, след това в продължение на 15 минути се подава 2М солна киселина (52 мл). Разтворът се оставя да се затопли бавно до стайна температура, след това органичният слой се отделя, промива се с вода, обезводнява и изпарява. След хроматография (силициев двуокис, 1:1 етил ацетат/хексан) се получава продукта като твърдо бяло вещество (3.03 г, 75%). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.85 (1Н, t), 4.81 (2Н, d), 7.75 (2Н, m), 7.83 (1Н, dd), 8.11 (1Н, d), 8.72 (1 Η, m); MS (APCI+) установено (M+1)=254, C13H10F3NO търсено 253.
Междинно съединение 5 - 5-Фоомил-2-(4триФлуорометилФенил)пиридин н
HMtMat
Активиран магнезиев диоксид (3.19г) се добавя към разтвор на междинно съединение А4 (0.75 г) в дихлорометан (50 мл) и се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Твърдите продукти се отфилтруват и филтратът се изпарява до бледо жълт твърд продукт (0.57 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 7.7 (2Н, d), 7.96 (1H, d), 8.21 (2H, d), 8.27 (1H, dd), 9.17 (1H, d), 10.19 (1H, s); MS (APCI+) установено (M+1)=252, C13H8F3NO търсено 251.
Междинно съединение А6 - Етил-2-(4-хлорофенил)-4оксопиримидин-5-карбоксилат
ЕЮ.
Натриев етоксид (11.12 мл, 2 екв) като 21% разтвор в етанол се добавя на капки към суспензия на диетил етоксималонат (3.03 мл, 1 екв) и 4-хлоробензамидин хидрохлорид (4.23 г, 1 екв) в етанол (30 мл), след това смеела се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. След охлаждане разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пулверизира с етер. Твърдият продукт се отфилтрува, след това се ресуспендира във вода и се подкиселява до pH 2. Продуктът се отфилтрува, промива се с вода и се обезводнява; добив 2.94 г. 1H-NMR (d6DMSO) δ 1.29 (ЗН, t), 4.26 (2H, q), 7.65 (2H, m), 8.18 (2H, m), 8.65 (1H, s); MS (APCI-) установено (M-1 )=277/279; Ci3HnCI N2O3 търсено 278/280.
Междинно съединение A7 - Етил 2-(4-хлорофенил)-4хлоропиримидин-5-карбоксилат
Оксалил хлорид (0.31 мл, 2 екв) се добавя към междинно съединение А6 (0.49 г) в дихлорометан (20 мл) при охлаждане с лед, след това сместа се бърка в продължение на 3 часа със затопляне до стайна температура. След изпаряване на летливите продукти се получава продуктът като бяло твърдо вещество (2.94 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.44 (ЗН, t), 4.48 (2Н, q), 7.50 (2Н, m), 8.45 (2Н, m), 9.17 (1Н, s); MS (APCI+) установено (M+1)=297; С^НюС^гОг търсено 296.
Междинно съединение А8 - Етил 2-(4-хлорофенил)пиримидин-5карбоксилат
ί I I ί I I
Смес от междинно съединение А7 (6.8 г, 1 екв), цинк на прах (1.79 г, 1.2 екв), оцетна киселина (1.57 мл, 1.2 екв) и THF (100 мл) се бърка при 60°С под аргон в продължение на 18 часа, след това се добавя допълнително количество оцетна киселина (1 мл) и цинк (1 г) и реакцията се оставя да продължи още 24 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се иззема в смес от дихлорометан и метанол и неразтвореният цинков прах се отделя чрез филтриране. След изпаряване на разтворителя продуктът изкристализира от етанол; добив 2.02 г.
1H-NMR (CDCI3) δ 1.44 (ЗН, t), 4.46 (2Н, q), 7.48 (2Н, m), 8.48 (2Н, m), 9.30 (1Н, s); MS (APCI+) установено (M+1)=263; С^НцСМ^ търсено 262.
Междинно съединение А9 - 5-хидроксиметил-2-(4триФлуорометилФенил)пиримидин
HQ
Междинно съединение А41 (0.96 г) се хидрогенира върху 10% паладий върху въглерод (96 мг) в смес от триетиламин (2 мл) и етанол (20 мл) в продължение на 90 мин при налягане 1 атмосфера. Катализаторът се отстранява чрез филтриране, разтворителят се изпарява и остатъкът се иззема в етил ацетат и се промива последователно с воден амониев хлорид и воден натриев бикарбонат. След обезводняване и изпаряване се получава съединението от заглавието (0.77 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 4.82 (2Н, s), 7.75 (2Н, m), 8.75 (2Н, m), 8.85 (2Н, s); MS (APCI+) установено (M+1)=255; C12H9F3N2O търсено 254.
Междинно съединение A10 - 3-(4-трифлуорометилфенокси)бензил алкохол
Смес от 4-хлоробензотрифлуорид (27.1 г, 1.5 екв), 3хидроксибензил алкохол (12.4 г, 1 екв), меден(1)хлорид (0.2 г, 0.02 екв), калиев карбонат (8.3 г, 0.6 екв), 8-хинолинол (0.29 г, 0.02 екв) и 1,3-диметил-2-имидазолидинон (50 мл) се бърка при 150°С под аргон в продължение на 3 дни. След охлаждане остатъкът се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат. След обезводняване и изпаряване, последвани от хроматография (силициев двуокис, дихлорометан) се получава съединението от заглавието като бледа течност (11.3 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.88 (1Н, t), 4.69 (2Н, d), 6.97 (1Н, m), 7.04 (ЗН, m), 7.17 (1Н, m), 7.36 (1 Η, m), 7.57 (2Η, m); MS (APCI-) установено (M-1)=267; C14HnF3O2търсено 268.
Междинно съединение А11 - 4-(4трифлуорометилфенокси)бензалдехид •CF,
Смес от 4-(трифлуорометил)фенол (4.86 г, 1 екв), 4флуоробензалдехид (3.22 мл, 1 екв), калиев карбонат (4.15 г, 1 екв) и диметилформамид (60 мл) се бърка при 150°С под аргон в продължение на 3 часа, след това се излива в лед/вода. Утайката се отфилтрува, промива се с вода, след това се екстрахира с горещ етанол. Неразтворените твърди съставки се отстраняват чрез филтриране и филтратът се изпарява и пречиства чрез хроматография върху силициев двуокис. 1H-NMR (CDCI3) δ 7.14 (4Н, m), 7.66 (2Н, m), 7.90 (2Н, m), 9.97 (1Н, s); MS (APCI+) установено (M+1)=267; C14H9F3O2 търсено 266.
Междинно съединение А12 -трет-бутил (2хидроксиетил)етилкарбамат
Et
Ди-трет-бутил дикарбонат (15.5 г, 1 екв) се добавя в продължение на 1 час към разтвор на 2-(етиламино)етанол (7.5 г, 1 екв) в дихлорометан (30 мл) при 0°С. След бъркане при стайна температура в продължение на 16 часа разтворителят се изпарява и остатъкът се дестилира (115°С, 0.6 мм Нд) и се получава съединението от заглавието като безцветно масло (13.42 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.11 (ЗН, t), 1.47 (9Н, s), 3.27 (2Н, q), 3.38 (2Н, t), 3.75 (2Н, t).
Междинно съединение А13 - трет-бутил [2(фталимидил)етил]етилкарбамат
Диетилазодикарбонат (12.35 г, 1 екв) се добавя на капки към смес от междинно съединение А12 (13.42 г, 1 екв), фталимид
(10.43Г, 1©кв) и трифенилфосфин (18.6 г, 1 екв) в THF (200 мл) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява и се добавя диетил етер. Разтворът се охлажда до 0°С и неразтворимите продукти се отстраняват чрез филтриране. Разтворителят се изпарява и остатъкът се поставя в колона (силициев двуокис, 9:1 хексан/етил ацетат) и се получава съединението от заглавието като безцветно масло (17 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.13 (ЗН, m), 1.29 (9Н, s), 3.26 (2Н, m), 3.48 (2Н, m), 3.84 (2Н, t), 7.71 (2Н, m), 7.85 (2Н, m).
Междинно съединение А14 - трет-бутил (2аминоетил)етилкарбамат
Хидразин монохидрат (5.2 мл, 2 екв) се добавя към разтвор на междинно съединение А13 (17 г, 1 екв) в етанол (300 мл) и реакцията се бърка в продължение на 16 часа при стайна температура. Полученият твърд продукт се отфилтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между диетил етер и натриева основа (1М, 150 мл) и органичната фаза се обезводнява (К2СО2) и разтворителят се отстранява и се получава съединението от заглавието като жълто масло (9.05 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.10 (ЗН, t), 1.45 (9Н, s), 2.65 (2Н, q), 2.73 (2Н, t), 3.23 (2Н, m).
Междинно съединение А15 - 3-(4-триФлуорометил-бифенил-4ил)пропан-1-ол но
Боран в тетрахидрофуран (1.0М, 44.5 мл, 2.5 екв) се добавя на капки към разтвор на междинно съединение А23 (5.23 г, 1 екв) в тетрахидрофуран (65 мл) при 0°С. Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка в продължение на 16 часа. Реакцията се погасява като се добавя вода и сместа се екстрахира с етил ацетат. Органичната фаза се промива с воден натриев бикарбонат, обезводнява се (магнезиев сулфат), и разтворителят се изпарява и се получава остатък, който се поставя в колона (силициев двуокис, дихлорометан) и се получава съдинението от заглавието като безцветен твърд продукт (4.31 Г). Ή-NMR (CDCI3) δ 1.76 (2Н, m), 2.67 (2Н, t), 3.45 (2Н, m), 7.32 (2Н, d), 7.65 (2Н, d), 7.78 (2Н, d), 7.86 (2Н, d).
Междинно съединение А16 - 3-(4-трифлуорометил-бифенил-4ил)пропаналдехид
Диметилсулфоксид (2.36 мл, 2.4 екв) се добавя на капки към разтвор на оксалил хлорид (1.46 мл, 1.1 екв) в дихлорометан (34 мл) при -55°С и разтворът се бърка в продължение на 2 минута. Разтвор на междинно съединение А15 (4.28 г, 1 екв) в дихлорометан (40 мл) се добавя бавно към разтвора при -55°С и разтворът се бърка в продължение на 10 минути, след което се добавя триетиламин (9.7 мл, 5 екв). След допълнително разбъркване в продължение на 5 минути реакцията се оставя да се затопли до стайна температура и след това се разрежда с вода. Органичната фаза се отделя, обезводнява (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява до получаване на съединението от заглавието (3.48 г). Ή-NMR (CDCI3) δ 2.83 (2Н, m),
3.02 (2H, t), 7.29 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.67 (4H, s), 9.85 (1H, s). MS (APCI+) установено (M + 1)=279; C16H13F3O търсено 278.
Междинно съединение A17 - С-(4’-триФлуооометил-биФенил-4ил)метиламин
Разтвор на междинно съединение А130 (31 г, 1 екв) в тетрахидрофуран (300 мл) се добавя на капки към разтвор на литий-алуминиев хидрид (1.0М в тетрахидрофуран, 188 мл, 1.5 екв) при стайна температура с бъркане. Реакцията се разбърква в продължение на 8 часа, след което се добавя воден амониев хлорид (200 мл) и след това вода (200 мл). Получената смес се филтрира през целит и след това се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се обезводнява (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява до получаване на съединението от заглавието (26.7 г). 1H-NMR (DMSO) δ 3.89 (2Н, s), 7.52 (2Н, d), 7.73 (2Н, d), 7.82 (2Н, d), 7.98 (2Н, d).
Междинно съединение А18 - М-(1-етил-пиперидин-4-ил)-(4’трифлуорометилфенил)бензиламин
Разтвор на междинно съединение А17 (9.3 г, 1 екв) и 1-етил4-пиперидон (5.0 мл, 1.05 екв) в 1,2-дихлороетан (135 мл) се обработва с натриев триацетоксиборохидрид (11 г, 1.4 екв) и оцетна киселина (2.23 г, 1.05 екв) при стайна температура и сместа се бърка в продължение на 24 часа. Реакцията се погасява като се добавя натриева основа (2М, 125 мл) и се екстрахира с диетил етер. Органичната фаза се обезводнява
(магнезиев сулфат) и разтворителят се изпарява до получаване на остатък, който се пулверизира с хексан и се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (8.2 г). 1НNMR (CDCI3) δ 1.06 (ЗН, t), 1.48 (ЗН, т), 2.01 (4Н, т), 2.38 (2Н, q), 2.55 (1Н, т), 2.92 (2Н, т), 3.88 (2Н, s), 7.43 (2Н, d), 7.59 (2Н, d), 7.68 (4Н, s).
Междинно съединение А120 - трет-бутил (2-амино-2-метилпропил)карбамат
Ди-трет-бутил дикарбонат (6.58 г, 1 екв) в тетрахидрофуран (100 мл) се добавя на капки към разтвор на 1,2-диамино-2метилпропан (8.86 г, 3.3 екв) в тетрахидрофуран (100 мл) при 0°С. След това разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между воден натриев хлорид и етил ацетат. Органичната фаза се обезводнява (калиев карбонат), разтворителят се изпарява и се получава съединението от заглавието като безцветен бял твърд продукт (5.45 г). *H-NMR (CDCI3) δ 1.09 (6Н, s), 1.45 (9Н, s), 3.00 (2Н, d). MS (APCI+) установено (M+1 )=189; C9H2oN202търсено 188.
Междинно съединение А121 - трет-бутил (2-етмламино-2метилпропил)-карбамат
-AoC
Междинно съединение А120 (5.45 г, 1 екв), йодоетан (2.32 мл, 1 екв) и калиев карбонат (4 г, 1 екв) в диметилформамид (80 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се обезводнява (калиев карбонат), разтворителят се изпарява и остатъкът се поставя в колона (силициев двуокис, 10:1 дихлорометан/метанол) и се получава съединението от заглавието като светло-жълто масло (3.89 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.05 (6Н, s), 1.08 (ЗН, t), 1.45 (9Н, s), 2.54 (2Н, q), 3.03 (2Н, m). MS (APCI+) установено (M+1)=217; CHH24N2O2 търсено 216.
Междинно съединение А122 - 1\12-етил-2-метилпропан-1,2-диамин дихидрохлорид
Хлороводород (4М в диоксан, 70 мл) се добавя към разтвор на междинно съединение А121 (3.89 г) в диоксан (100 мл) и получената суспензия се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суспендира в диетил етер, полученият твърд продукт се отфилтрува и се събира за получаване на съединението от заглавието като безветен твърд продукт (2.99 г). 1H-NMR (d6DMSO) δ 1.26 (ЗН, t), 1.39 (6H, s), 2.97 (2H, q), 3.19 (2H, s). MS (APCI+) установено (M+1)=117; C6H16N2търсено 116.
Междинно съединение A123 - 2-(2-трет-бутиламиноетил)фталимид
Смес на 2-бромоетил фталимид (20 г, 2 екв), трет-бутиламин часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя
(41 мл, 1 екв) и калиев карбонат (10.86 г, 2 екв) в диметилформамид (200 мл) се нагрява до 50°С в продължение на между дихлорометан и вода. Органичната фаза се обезводнява (калиев карбонат), разтворителят се отстранява и се получава съединението от заглавието като оранжев твърд продукт (18.93 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.05 (9Н, s), 2.85 (2Н, t), 3.77 (2Н, t), 7.72 (2Н, m), 7.85 (2Н, m).
Междинно съединение А124 - М-трет-бутилетан-1,2-диамин
Смес на междинно съединение А123 (4 г, 1 екв) и хидразин хидрат (1.58 мл, 2 екв) в метилиран спирт (100 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа. Твърдият продукт се отфилтрува и разтворът се използва директно в следващия етап.
По метода за междинно съединение А1 се получават следните междинни съединения:
№ Прекурсори Наименование
А20 метил 6-хлороникотинат, 4трифлуорометилбензенборна киселина Метил 6-(4-трифлуорометилфенил)никотинат
А21 4-бромобензалдехид, 4трифлуорометилбензенборна киселина 4-(4- трифлуорометилфенил)бензалдехид
А22 4-бромоацетофенон, 4-хлоробензенборна киселина 4-ацетил-4’хлоробифенил
А23 4-(трифлуорометил) бромобензен 4-(2-карбоксиетмл)фенилборна киселина 3-(4-трифлуорометилбифенил-4-ил)пропионова киселина
А24 2-(4-бромофенокси)етанол 2-(4-трифлуорометил-
4-три флуором етилбен зенборн а бифенилокси)етанол
киселина
А130 4-бромобензонитрил 4’-трифлуорометил-
4- трифлуорометилбензенборна бифенил-4-карбонитрил
киселина
По метода за междинно съединение А2 се получават следните междинни съединения:
Прекурсор
Структурна ф-ла
А25 Межд.А21
А26 Межд.Аб
Наименование
N-м ети л-4-(4-три ф луорометилфенил)6ензиламин М-метил-2-(4-трифлуорометилфенил)пирид-5-илметиламин
По метода за междинно съединение АЗ се получават следните междинни съединения:
АЗО
А31
А32
Прекурсор структ.формула
Межд. А21
Межд. А5
Межд. А50
наименование
И-(2-(диетиламино)етил)-4-(4трифлуорометилфенил) бензиламин
Ь1-(2-(диетиламино)етил)-2-(4трифлуорометилфенил)пирид-5илметиламин
И-(2-(диетиламино)етил)-2-(4хлорофенил)пиримид-538 илметиламин
АЗЗ
Межд. А51
Щ2-(диетиламино)етил)-2-(4трифлуорометилфенил)пиримид5-илметиламин
А34
Межд. А21
Щ2-(1-пиперидино)етил)-4-(4-трифлуорометилфенил)бензиламин
А35
Межд. А22
CI (±)-Щ2-(диетиламино)етил)-1-(4А36
Межд. А54 (4-хлорофенил)фенил)етиламин
М-(2-(диетиламино)етил)-3-(4-
А37
А38
А39
А140
А141
А142 трифлуорометилфенокси)бензила мин
Межд. А11
Межд. А14
Межд. А 21
Межд. А16
Межд. А55
Межд. А21
Межд. А
122
Межд. А21
Е
трет-бутил-{2-[4-(4трифлуорометилфенил)бензилам
Меж. А124
VBuKN1М-(2-(диетиламино)етил)-4-(4трифлуорометилфенокси)бензила мин ино]етил]етилкарбамат
М-(2-(диетиламино)етил)-3-(4трифлуорометилбифенил-4ил)пропиламин
Г\!-(2-(диетиламино)етил)-2-(4трифлуорометилбифенил-4илокси)етиламин
1М-[(2-диетиламино)-2етил)пропил]-4-(4-трифлуорометилфенил)бензиламин
Г+трет-бутиламиноетил-4-(4-тр ифлуорометилфенил)бензиламин
По метода на междинно съединение А4 се получават следните междинни съединения:
№ Прекурсор Наименование
А 40 Межд. А8 5-хидроксиметил-2-(4-хлорофенил)пиримидин А 41 Межд. А53 4-хлоро-5-хидроксиметил-2-(4- трифлуорометилфенил)пиримидин
По метода на междинно съединение А5 се получават следните междинни съединения:
№ Прекурсор Наименование
А 50 Межд. А40 А 51 Межд. А 9 5-форми л-2-(4-хлорофени л)пи ри м иди н 5-формил-2-(4- трифлуорометилфенил)пиримидин
А 54 Межд. А10 3-(4-трифлуорометилфенокси)бензалдехид
По метода на междинно съединение А6 се получава следното междинно съединение:
N9 Прекурсор Наименование
А 52 диетил етоксималонат, Етил 2-(4-трифлуорометилфенил)- 4- 4-оксопиримидин-5-карбоксилат трифлорометилбензам идин.НС!
По метода на междинно съединение А7 се получава следното междинно съединение:
№ Прекурсор Наименование
А 53 Межд. А 52 Етил 2-(4-трифлуорометилфенил)-4- хлоропиримидин-5-карбоксилат
По метода на междинно съединение А16 се получава следното междинно съединение:
N9 Прекурсор Наименование
А 55 Межд. А24 (4-трифлуорометилбифенил-4илокси)ацеталдехид
По метода на междинно съединение А18, като се използва междинно съединение А17 и подходящо заместен 1-алкил-4пиперидон, се получават следните междинни съединения:
№Наименование
А 60 N-(1 -метилпиперидин-4-ил)-(4’трифлуорометилфенил)бензиламин
А 61 N-(1 -изопропилпиперидин-4-ил)-(4’трифлуорометмлфенил)бензиламин
А 62 N-(1 -(2-метоксиетил)пиперидин-4-и л)-(4’трифлуоромети лфен и л)бензи лам и н
Следните съединения са нилични търговски продукти:
Междинно съединение В1,2-тиоурацил; междинно съединение В2,5-метил-2-тиоурацил; междинно съединение ВЗ, 5етил-2-тиоурацил; междинно съединение В4, 5-пропил-2тиоурацил; междинно съединение В 5, 5,6-диетил-2-тиоурацил;
Следните съединения са достъпни по методи от литературата:
Междинно съединение В6, 5-карбетокси-2-тиоурацил (J. Amer. Chem. Soc. 794, 64 (1942));
Междинно съединение В7, 5,6-триметилен-2-тиоурацил (J. Amer. Chem. Soc. 3108, 81 (1959));
Междинно съединение В8, 5,6-тетраметилен-2-тиоурацил (J. Org. Chem. 133,18 (1953));
Междинно съединение В 9, 5-метокси-2-тиоурацил (J. Chem. Soc. 4590 (1960)).
Междинно съединение В 10 - 5-(2-хидроксиетил)-2-тиоурацил
Разтвор на етил формат (33.1 мл, 2.1 екв) и γ-бутиролактон (15 мл, 1 екв) в етер (400 мл) се добавя на капки при разбъркване към разтвор на калиев t-бутоксид (52.5 г, 2.4 екв) в тетрахидрофуран (400 мл). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум, добавя се 2-пропанол (600 мл) и тиоуреа (29.7 г, 2 екв) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. След охлаждане до стайна температура утайката се отфилтрува, разтваря се във вода (500 мл) и се промива двукратно с етер. Водният разтвор се подкиселява до pH 5.5 с оцетна киселина и получената утайка се отфилтрува, промива се старателно с вода и се обезводнява под вакуум; добив 23.85 г. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2.36 (2Н, t), 3.47 (2Н, m), 4.57 (1Н, m), 7.24 (1 Η, s), 12.2&12.4 (всеки един 1Н, br s); MS (APCI-) установено (M-H)=171; С6Н81\12О25 търсено 172.
Междинно съединение В111 - Етил (2,4-диоксо-4 Нбензо[0][1,3]оксазин-1 -ил)ацетат
Изатоин (isatoic) анхидрид (10 г, 1 екв) в диметилформамид (30 мл) се добавя на капки към суспензия от натриев хидрид (2.45 г, 60% в минерално масло, 1 екв) в диметилформамид (70 мл) при стайна температура. Реакцията се разбърква в продължение на 1 час, след което се добавя етилбромоацетат (6.8 мл, 1 екв) и получаната смес се разбърква в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суспендира във вода и твърдият продукт се отделя. Съединението от заглавието се получава чрез кристализиране от етил ацетат (10.5 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.29 (ЗН, t), 4.27 (2Н, q), 4.82 (2Н, s), 6.96 (1Н, d), 7.33 (1 Η, t), 7.74 (1H, dt), 8.19 (1H, dd).
Междинно съдинение В112 - Етил (4-оксо-2-тиоксо-3.4-дихидоо-
Междинно съединение В111 (2.64 г, 1 екв) и тиоуреа (2.42 г, 4 екв) в 1-метил-2-пиролидинон (40 мл) се нагрява до 180°С в продължение на 2 часа. След охлаждане сместта се обработва с вода и полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране. Този твърд продукт се поставя в колона (силициев двуокис, 2% метанол/дихлорометан) и се получава съединението от заглавието като безцветен твърд продукт (0.169 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.22 (ЗН, t), 4.21 (2Н, q), 5.53 (2Н, br s), 7.46 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.81 (1H,dt), 8.07 (1H,dd).
Междинно съединение В113 - метил 3(3-(1фенилметаноил)тиоуреидо]тиофен-2-карбоксилат
Метил-З-амино-2-тиофен карбоксилат (30 г, 1 екв) и бензоил изотиоцианат (46 мл, 1.8 екв) в ацетон (250 мл) се нагряват до
65°С в продължение на 30 минути. След охлаждане разтворът се концентрира и полученият твърд остатък се отфилтрува и обезводнява (40.54 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 3.98 (ЗН, s), 7.54 (4Н, m), 7.94 (2Н, m), 8.81 (1Н, d), 9.15 (1Н, br s); MS (APCI+) установено (M+1)-321; C14H12N2O3S2 търсено 320.
Междинно съединение В114 - 2-тиоксо-2.3-дихидро-1 Н-тиеноГ3.2dlnnpHMHflHH-4-OH
Калиева основа (13.83 г, 2 екв) се разтваря в етанол (1000 мл) и след това се поставя в междинно съединение В113 (40.54 г, 1 екв) при разбъркване. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час и след охлаждане съеинението от заглавието се получава чрез филтиране (17.32 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 6.87 (1Н, d), 7.77 (1H, d),10.46 (2H, br s); MS (APCI-) установено (M1 )=183; C6H4N2OS2 търсено 184.
По метода на междинно съединение В10 се получават следните междинни съединения:
№ Прекурсор Наименование
В11 В 12 моноетил сукцинат етил етоксиацетат 5-карбоксиметмл-2-тиоурацил 5-етокси-2-тиоурацил
В 13 етил (метилтио)ацетат 5-метилтио-2-тиоурацил
Междинно съединение В20 - 2-(4-флуоробензилтио)-5метилпиримидин-4-он
Смес от междинно съединение В2 (9.45 г, 1 екв), 4флуоробензил хлорид (7.96 мл, 1 екв), калиев карбонат (18.4 г, 2 екв) и диметилформамид (100 мл) се разбъркват при 90°С под аргон в продължение на 16 часа. Диметилформамидътсе отстранява под вакуум, добавя се вода и продуктът се екстрахира в етилацетат. Органичният слой се обезводнява и изпарява, след което остатъкът се пулверизира с петролен етер и се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (8.76 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 2.02 (ЗН, s), 4.38 (2Н, s), 6.97 (2Н, m), 7.35 (2Н, m), 7.74 (1Н, s); MS (APCI+) установено (M+1 )=251; C12H11FN2OS търсено 250.
По метода на междинно съединение В20 се получават следните междинни съединения:
№ Прекурсо Наименование
Р
В21 Межд. В1 2-(4-флуоробензилтио)пиримидин-4-он
В22 Межд. ВЗ 2-(4-флуоробензилтмо)-5-етилпиримидин-4-он
В23 Межд. В4 2-(4-флуоробензилтио)-5-пропилпиримидин-4он
В24 Межд. В6 2- (4-ф луоробен зи лти о)-5етоксикарбонилпиримидин-4-он
В25 Межд. В10 2-(4-флуоробензилтио)-5-(2- хидроксиетил)пиримидин-4-он
В26 Межд. В5 2-(4-флуоробензилтио)-5,6-диметилпиримидин- 4-он
В27 Межд. В7 2-(4-флуоробензилтио)-5,6- триметиленпиримидин-4-он
В28 Межд. В8 2-(4-флуоробензилтио)-5,6-
тетраметиленпиримидин-4-он
В29 Межд. В9 2-(4-флуоробен зи лти о)-5-м етокс и п и ри м и ди н-4 он
ВЗО Межд. В12 2-(4-флуоробензи лтио)-5-етокси п и рим идин-4он
В31 Межд. В13 2-(4-флуоробензилтио)-5-метилтиопиримидин- 4-он
В132 Межд. 2-(4-флуоробензилтио)-1Н-тмено[3,2-с1]
В114 пиримидин-4-он
По метода на междинно съединение В20 и подходящият *
бензилхлорид се получават следните съединения:
Прекурсор
Наименование
N9
В133 М6ЖД.В7 2,3-ДИфлу- 2-(2,3-дифлуоробензилтио)-5,б-
оробензил хлорид триметиленпиримидин-4-он
В134 Межд.В7 3,4-дифлу- 2-(3,4-дифлуоробензилтио)-5,6-
оробензил хлорид триметиленпиримидин-4-он
В135 Межд.В7 2,3,4-три- 2-(2,3,4-трифлуоробензилтио)-5,6-
флуоробензил три мети л ен п и ри м и ди н-4-он
хлорид
В136 Межд.В7 2-флуо- 2-(2-флуоробензилтио)-5,6-
робензил хлорид триметиленпиримидин-4-он
Междинно съединени В37 - 2-(4-флуоробензилтио)-5хидроксиметилпиримидин-4-он
Боран-тетрахидрофуран комплекс (143 мл, 2.2 екв, 1.0М в THF) се добавя на капки към ледено-студен разтвор на междинно съединение В24 (20 г, 1 екв) в безводен THF (700 мл) под аргон с разбъркване. След допълнително бъркане в
продължение на 30 мин при 0°С, сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква непрекъснато в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява, добавя се при разбъркване 50% водна оцетна киселина (500 мл) и сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се изварява с гореща вода (500 мл) в продължение на 5 минути, след това твърдият продукт се отфилтрува. Както твърдият продукт, така и филтратът се екстрахират с дихлорометан и органичните екстракти се обединяват и пречистват чрез хроматография (силициев двуокис, 2-8% метанол в дихлорометан). Получените фракции се изпаряват до получаване на твърд продукт (6.14 г). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 4.25 (2Н, s), 4.39 (2Н, s), 7.14 (2H,‘t), 7.45 (2H,m), 7.82 (1H, br s); MS (APCI+) установено (M+1 )=267; C^HuF^C^S търсено 266. Междинно съединение В38 - 2-(4-флуоробензилтио)-5изопропоксикарбонилметилпиримидин-4-он
Смес от междинно съединение В11 (2.60 г, 1 екв), 4флуоробензил бромид (1.74 мл, 1 екв) и 2-пропанол (50 мл) се разбърква под обратен хладник в продължение на 3 часа, след това се сгътява под вакуум до гъста суспензия и се разрежда с етер. Твърдият продукт се отфилтрува, промива се с етер и се обезводнява; добив 2.87 г. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.17 (6Н, d), 3.31 (2Н, s), 4.40 (2Н, s), 4.89 (1Н, m), 7.14 (2H,t), 7.45 (2H, m), 7.84 (1H, s); MS (APCI+) установено (M+1)=325; C15H17FN2O3S търсено 324.
Междинно съединение B40 - 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2(4-флуоробензилтио)-5-метилпиримидин-4-он
Смес от междинно съединение В20 (6.30 г, 1 екв), t-бутил йодоацетат (6.1 г, 1 екв), диизопропопил-етиламин 5.27 мл, 1.2 екв) и дихлорометан (100 мл) се бърка при температура на околната среда под аргон в продължение на 16 часа, след това
се промива с воден амониев хлорид и воден натриев бикарбонат, обезводнява се и се изпарява. След провеждане на хроматорафия (силициев двуокис, етилацетат + 0.5% об/об амонячен воден разтвор) и кристализиране от етил ацетат се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (3.36 Γ). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.44 (9Н, s), 2.01 (ЗН, d), 4.36 (2Н, s), 4.51 (2Н, в), 6.98 (ЗН, т), 7.36 (2Н, т); MS (APCI+) установено (М+1)=365; С18Н21 FN2O3S търсено 364.
Като се използва метода от междинно съединение В40 се получават следните междинни съединения:
№ Прекурсор Наименование
В41 Межд. В21 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-флуоробензи лтио) п и ри м и ди н-4-он
В42 Межд. В22 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-флуоро- бензилтмо)-5-етилпиримидин-4-он
В43 Межд. В23 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-флуоро- бензилтио)-5-пропилпиримидин-4-он
В44 Межд. В24 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-флуоро- бензилтио)-5-етоксикарбонилпиримидин-4-он
В45 Межд. В38 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-флуоро- бензилтио)-5- изопропоксикарбонилметилпиримидин-4-он
В46 Межд. В37 1 - (трет-бутокси карбон и л м ети л )-2- (4-флуоробензилтио)-5-хидроксиметилпиримидин-4-он
В47 Межд. В25 1 - (трет-бутокс и карбон и л мети л)-2- (4-флуоробензилтио)-5-(2-хидроксиетил)пиримидин-4он 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-флуоробензилтио)-5,6-диетилпиримидин-4-он
В48 Межд. В26
В49 Межд. В27
В50 Межд. В28
В51 Межд. В29
В52 Межд. ВЗО
В53 Межд. В31
В154 Межд. В133
1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-флуоробензилтио)-5,6-триметиленпиримидин-4-он 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-флуоробензилтио)-5,6-тетраметиленпиримидин-4-он 1 - (трет-бутокс и карбон и л м ©ти л)-2- (4-флуоробензи лти о)-5-м ©токс и п и ри м иди н -4-он 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-флуоробензилтио)-5-етоксипиримидин-4-он 1-(трет-бугоксикарбонилметил)-2-(4-флуоробензилтио)-5-метилтиопиримидин-4-он 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(2,3дифлуоробензилтио)-5,6тетраметиленпиримидин-4-он
В155 Межд. В134 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(3,4ди флуоробен зи лти о)-5,6тетраметиленпиримидин-4-он
В156 Межд. В135 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(2,3,4трифлуоробензилтио)-5,6тетраметиленпиримидин-4-он
В157 Межд. В136 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(2флуоробензилтио)-5,6тетраметиленпиримидин-4-он
В158 Межд. В132 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4флуоробензилтио)-4-оксо-4Н-тиено(3,2б]пиримидин-4-он
В159 Межд. В112 Етил [2-(4-флуоробензилтио)-4-оксо-4Нхиназолин-1 ил]ацетат
Междинно съединение В56 -- 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4Флуоробензилтио)-5-хлоропиримидин-4-он
Смес от междинно съединение В41 (7.45 г, 1 екв), Nхлоросукцинимид (2.84 г, 1 екв) и тетрахлорметан (150 мл) се разбърква под обратен хладник под аргон в продължение на 2 часа, след това разтворът се изпарява. След последователно провеждане на хроматография (силициев двуокис, етил ацетат) и пулверизиране с етер се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (4.45 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.45 (9Н, s), 4.40 (2Н, s), 4.50 (2Н, s), 6.99 (2Н, m), 7.35 (2Н, m), 7.40 (1Н, s); MS (APCI+) установено (M + 1 )-385/387; C17H1sCIFN2O3S търсено 384/386.
Междинно съединение В57 *- 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4флуоробензилтио)-5-бромопиримидин-4-он
Получава се както междинно съединение В56, но като вместо N-хлоросукцинимид се използва N-бромосукцинимид. 1НNMR (CDCIs) δ 1.45 (9Н, s), 4.40 (2Н, s), 4.49 (2Н, s), 6.99 (2Н, m), 7.35 (2Н, m), 7.53 (1Н, s); MS (APCI+) установено (М+1 )-=429/431; C17H18BrFN2O3S търсено 428/430.
Междинно съединение В58 -- 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2(4-флуоробензил~п4о)-5-метилсулфонилпиримидин-4-он m-хлоропербензоена киселина (0.93 г) се добавя към ледено охладена гъста суспензия на междинно съединение В53 (1.50 г) в дихлорометан (20 мл). Полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка в продължение на 30 минути, след това се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат. Извършва се хроматография (силициев двуокис, 38% метанол в етил ацетат) и се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (1.15 г). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.46 (9Н, s), 2.94 (ЗН, s), 4.51 (4Н, m), 7.01 (2Н, m), 7.37 (2Н, m), 7.60 (1 Η,
s); MS (APCI+) установено (M+1 )=413; 018H2iFN2O4S2 търсено 412.
Междинно съединение B60 -- 1-(карбоксиметил)-2-(4Флуоообензилтио)-5-метилпиримидин-4-он
Междинно съединение В40 (3.88 г) се добавя към разтвор на трифлуороцетна киселина (10 мл) в дихлорометан (20 мл) под аргон и се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. След изпаряване на разтворителя и пулверизиране с етер се получава съединението от заглавието като бял твърд продукта (3.04 г). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.81 (ЗН, d), 4.42 (2Н, s), 4.66 (2Н, s), 7.14 (2Н, m), 7.47 (2Н, m), 7.63 (1Н, m); MS (APCI+) установено (M+1)=309; C14H13FN2O3S търсено 308.
Като се използва метода от междинно съединение В60 се получават следните междинни съединения:
Ns
Прекурср
Структурна ф-ла
Наименование
В61
Межд.В41
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтио)-пиримидин-4он
В62
В63
-(карбоксимети л)-2-(4флуоробензилтио)-5етилпиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтио)-5пропилпиримидин-4-он
В64
Межд.В44 ЛуСООЕ‘ 1 -(карбоксиметил)-2-(4FjCTs ЦСоон флуоробензилтио)-5-
В65
В67
Межд.В45
етокс и карбон и лп и ри м и ди н-4-он γΊ -(карбоксиметмл)-2-(41)луоробензилтио)-5изопропоксикарбонилметилпир
В66
имидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтио)-5Межд.В47
В68
В69
В70
В71
В72
хидроксиметилпиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтио)-5-(2хидроксиетил)пиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтио)-5,6диметилпиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтио)-5,6триметиленпиримидин-4-он
-(карбоксимети л)-2-(4флуоробензилтио)-5,6тетраметиленпиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтио)-5хлоропиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтио)-5бромопиримидин-4-он
В180
В182
В73
В74
В75
В76
В177
В178
В179
Межд.В157
В181
Межд.В159
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтио)-5метоксипиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтао)-5етокси п и ри м иди н-4-он
-(карбоксимети л)-2-(4флуоробензилтио)-5метилтиопиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(4флуоробензилтио)-5 метилсулфонилпиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(2,3дифлуоробензилтио)-5,6 триметиленпиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(3,4дифлуоробензилтио)-5,6триметиленпиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(2,3,4трифлуоробензилтио)-5,6 триметиленпиримидин-4-он
-(карбоксиметил)-2-(2флуоробензилтио)-5,6триметиленпиримидин-4-он [2-(4-флуоробензилтио)-4-оксо4Н-тиено[3,2-с1]пиримидин-1-ил] оцетна киселена [2-(4-флуоробензилтио)-4-оксо4Н-хиназолин-1 -и л]оцетна киселина
Междинно съединение В80 - 1-(Ν-μθτηπ-Ν-(4-(4хлорофенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробен зи л )тио-5- (2-ази доети л) п и ри м иди н -4-он
Смес от съединение от пример 39 (1.88 г, 1 екв), метансулфонов анхидрид (0.713 г, 1.2 екв), триетиламин (0.665 мл) и дихлорометан (20 мл) се разбърква при 0°С в продължение на 4 часа. Разтворът се промива с вода, обезводнява и изпарява до блед порест материал (2.4 г). Същият се разтваря в диметилформамид (20 мл) и се добавя натриев азид (0.266 г, 1.2 екв) и сместа се бърка под аргон при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан и органичният слой се обезводнява и изпарява. След провеждане на хроматография (силициев двуокис, етил ацетат) се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт. 1H-NMR (CDCI3) δ 2.66 (2Н, m), 2.88 (ЗН, s), 3.60 (2Н, m), 4.46-4.64 (6Н, m), 6.84-7.50 (12Н, m), 8.02 (1H, s); MS (APCI+) установено (M+1)=577/579; C29H26CIFN6O2S търсено 576/578.
По метода на междинно съединение В80 се получава следното междинно съединение
№ Прекурсор Наименование
В81 Пример 42 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4-(4-трифлуоро- метилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуробензил)тио-5-(2-азидоетил)пиримидин-4-он
Пример 1 -- 1-(М-(2-(диетиламино)етил)^-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-етилпиримидин-4-он битартарат
Смес от междинно съединение АЗО (0.403 г, 1 екв), междинно съединение В62 (0.371 г, 1 екв), HATU (0.426 г, 1.2 екв), диизопропилетиламин (0.482 мл, 2.4 екв) и дихлорометан (15 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след това се промива с воден амониев хлорид и воден натриев бикарбонат. Органичният слой се обезводнява и изпарява и продуктът се пречиства чрез хроматография (силициев двуокис, 5% метанол в дихлорометан). Продуктът се фракционира и изпарява до бял порест продукт (0.627 г). Тази свободна основа (0.612 г) се разтваря в метанол (10 мл) и се добавя винена киселина (0.14 г); сместа се разбърква в продължение на 5 минути и след това се изпарява. Пулверизира с етер и се получава сол битартарат като бял твърд продукт (0.622 г). 1H-NMR (d6-DMSO, приблизитално 1:1 ротамерна смес) δ 0.96 (ЗН, т), 1.07 (6Н, т), 2.27 (2Н, т), 2.59 (2Н, т), 2.84 (2Н, т), 3.37/3.50 (4Н, т), 4.26 (2Н, s), 4.39/4.43 (2Н, 2х s), 4.64/4.72 (2Н, 2х S), 4.94/5.09 (2Н, 2х S), 7.11/7.14 (2Н, 2х т), 7.36-7.49 (5Н, т), 7.63/7.72 (2Н, 2х d), 7.84 (4Н, т); MS (APCI+) установено (М+1)=655; C35H38F4N4O2S търсено 654.
Пример 2 -- 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(2-(4триФлуорометилФенил)пирид-5-илметил)-аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5-етилпиримидин-4-он битартарат
Получава се от междинно съединение А31 и В62 по метода от пример 1.1H-NMR (d6-DMSO, приблизитално 2:1 ротамерна смес) δ 0.93 (6Н, т), 1.08 (ЗН, т), 2.27 (2Н, т), 2.66 (4Н, т), 3.39/3.45 (4Н, т), 4.21 (2Н, s), 4.39/4.42 (2Н, 2х s), 4.66/4.77 (2Н, 2х S), 4.97/5.10 (2Н, 2х s), 7.09/7.12 (2Н, 2х t), 7.42/7.49 (2Н, 2х t), 7.79/7.86 (1Н, 2х dd), 7.87 (2Н, d), 8.28 (2Н, d), 7.97/8.06 (1Н, 2х dd), 8.62/8.71 (2Н, 2xs);MS (APCI+) установено (М+1 )=656; C34H37F4N5O2S търсено 655.
Пример За -- 1-(№(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4трифлуорометалфенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тао-5,6-триметиленпиримидин-4-он
Междинно съединение В69 (87.1 г, 0.26 мол) се суспендира в дихлорометан (2.9 литра). Към суспензията се добавя 1хидроксибензотриазол хидрат (35.2 г, 0.26 мол) и 1-(3диметаламинопропил)-3-еталкарбодиимид хидрохлорид (99.7 г,0.52 мол) и се разбърква в продължение на 45 минута, през което време се постига пълно разтваряне. Междинно съединение АЗО (91.2 г, 0.26 мол) се добавя във вид на разтвор в дихлорометан (100 мл) в продължение на 5 минута и разтворът се разбърква в продължение на 4 часа. Добавя се наситен разтвор на амониев хлорид във вода (смес 1:1, 1 литър) и разтворът се разбърква в продължение на 10 минута. Органичната фаза се отделя и екстрахира с наситен разтвор на амониев хлорид във вода (смес 1:1, 1 литър); екстрактът има pH 6. Органичната фаза се отделя и екстрахира с вода (1 литър), съдържаща оцетна
киселина (10 мл); екстрактът е с pH 5. Дихлорометановият слой се отдля и екстрахира със смес от наситен разтвор на натриев карбонат: вода: наситен солев разтвор (1:3/0.2,1 литър), pH 10.5, след това със смес наситен солев разтвор:вода (1:1,1 литър). Кафявият разтвор се обезводнява върху безводен натриев сулфат в присъствие на обезцветяващи дървени въглища (35 г), филтрува се и разтворителят се отстранява под вакуум и се получава тъмно кафяв порест продукт. Порестият продукт се разтваря в изо-пропил ацетат (100 мл) и разтворителят се отстранява под вакуум. Тъмно кафявият порест смоловиден остатък се разтваря в кипящ изо-пропил ацетат (500 мл), охлажда се до стайна температура, поставят се зародишни кристали и се бърка в продължение на една нощ. Светло-кремавият твърд продукт се отфилтрува и се промива с изопропил ацетат (100 мл). Твърдият продукт преминава през синтерован материал чрез засмукване за изсушаване в продължение на 1 час и след това прекристализира от изо-пропил ацетат (400 мл). След разбъркване в продължение на една нощ твърдият продукт се отфилтрува, промива се с изо-пропил ацетат (80 мл) и се обезводнява под вакуум до получаване на съединението от заглавието, 110 г, 63.5% добив. 1H-NMR (CDCI3 приблизително 1.9:1 ротамерна смес) δ 0.99 (6Н, т), 2.10 (2Н, т), 2.50 (4Н, q), 2.58/2.62 (2Н, 2Х t), 2.70/2.82 (2Н, 2х t), 2.86 (2Н, t), 3.28/3.58 (2Н, 2х t), 4.45/4.52 (2Н, 2х s), 4.68/4.70 (2Н, 2х s), 4.93 (2Н, s), 6.95 (2Н, т), 7.31 (2Н, d), 7.31/7.37 (2Н, 2х т), 7.48/7.52 (2Н, d), 7.65 (2Н, т), 7.72 (2Н,т); MS (APCI) (М+Н)+667; τ.τ. 125°С, (чрез DSCасиметричен ендотерм).
I
Пример 3b -- 1-(М-(2-(диетиламино)етил)^-(4-(4триФлуорометилфенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4Флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он битартарат
Получава се от междинно съединение АЗО и В69 по метода от пример 1.1H-NMR (d6-DMSO, приблизитално 1:1 ротамерна смес) δ 0.92/0.99 (6H,2x t), 1.99 (2Н, т), 2.54 (6Н, т), 2.68/2.74 (4Н, т), 3.36 (2Н, т), 4.21 (2Н, S), 4.37/4.44 (2Н, 2х s), 4.63/4.74 (2Н, 2х s), 4.89/5.13 (2Н, 2х s), 7.08/7.14 (2Н, 2х т), 7.36/7.50 (4Н, т), 7.64/7.70 (2Н, 2х d), 7.83 (4Н, т); MS (APCI+) установено (М+1)=667; C36H38F4N4O2S търсено 666.
Пример Зс - 1-(М-(2-(диеталамино)етил)-1\1-(4-(4триФлуорометилФенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он хидрохлорид
Свободната основа от пример 3(a) (3.00 г, 0.0045 мол) се суспендира с бъркане в изопропанол (30 мл) и се нагрява до 45°С до получаване на светъл разтвор. След това разтворът се охлажда до температура на околната среда и се добавя концентрирана солна киселина (40 мл, 0.045 мол). Тогава
получената гъста суспензия се бърка при температура на околната среда в продължение на 35 минути, след което се охлажда до 0°С в продължение на 35 минути. Гъстата суспензия се филтрира и промива с изопропанол (10 мл), последвано от хептан (30 мл), след което се обезводнява под вакуум и се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (3.00 г, 95%). 1H-NMR (CDCI3) δ 1.38 (6Н, t), 2.08 (2Н, m), 2.82 (2Н, t), 2.99 (2H, t), 3.19 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.81 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.87 (2H, t), 7.26 (2H, t), 7.33 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 11.91 (1H, s).
Пример 4 -- 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-Ь1-(2-(4трифлуорометилфенил)пирид-5-илметил)-аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5.6-триметиленпиримидин-4-он битартарат
Получава се от междинни съединения А31 и В69 по метода от пример 1.1H-NMR (d6-DMSO, приблизително 3:1 ротамерна смес) δ 0.92/0.98 (6Н, t), 1.99 (2Н, т), 2.53 (6Н, т), 2.68/2.75 (4Н, т), 3.41 (2Н, т), 4.22 (2Н, s), 4.37/4.42 (2Н, 2х s), 4.66/4.79 (2Н, 2х s), 4.93/5.13 (2Н, 2х s), 7.07/7.12 (2Н, 2х t), 7.39/7.47 (2Н.2Х t), 7.77/7.86 (1Н, 2х dd), 7.87 (2Н, d), 7.98/8.05 (1Н, 2x dd), 8.28 (2Н, d), 8.61/8.69 (1Н, 2х s); MS (APCI+) установено (М+1)=668; C35H37F4N5O2S търсено 667.
Пример 5 -- 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(2-(4-триФлуооометилфенил)пиримид-5-илметил)-аминокарбонил-метил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он битартарат
Получава се от междинни съединения АЗЗ и В69 по метода от пример 1.1H-NMR (d6-DMSO, приблизително 3:1 ротамерна смес) δ 0.92/1.09 (6Н, ΐ), 1.96 (2Н, т), 2.60 (6Н, т), 2.75 (4Н, т), 3.48 (2Н, т), 4.23 (2Н, s), 4.38/4.40 (2Н, 2х s), 4.65/4.81 (2Н, 2х s), 4.97/5.11 (2Н, 2х s), 7.07/7.10 (2Н, 2х t), 7.38/7.44 (2Н,2х t), 7.91 (2Н, d), 8.57 (2Н, d), 8.84/8.93 (2Н, 2х s); MS (APCI+) установено (М+1)=669; C34H3sF4N6O2S търсено 668.
Пример 6 -- 1-(N-мети л-М-(2-(4-хлорофен и л)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-(2аминоетил)пиримидин-4-он хидрохлорид
Разтвор на междинно съединение В80 (0.228 г) в етанол (20 мл) се хидрогенира върху 10% паладий върху дървени въглища (0.09 г) при атмосферно налягане в продължение на 2 дни. Катализаторът се отфилтрува, разтворителят се отстранява под вакуум и полученото масло се пречиства чрез хроматография (силициев двуокис, 10% метанолен амоняк в дихлорометан). Свободната киселина се разтваря в дихлорометан (5 мл) и се добавя равно моларно количество хлороводород в етер. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пулверизира с етер; (добив 0.132 г). ^-NMR (d6-DMSO, приблизително 2:1 ротамерна смес) δ 2.58 (2Н, т), 2.87/2.99 (ЗН, 2х S), 2.99 (2Н, т), 4.40/4.45 (2Н, 2х s), 4.57/4.66 (2Н, 2х s), 4.97/5.00 (2Н,2х S), 7.16 (2Н, т), 7.33/7.38 (2Н,2х d), 7.4-7.7 (9Н, т), 8.00 (2Н, br т); MS (APCI+) установено (М+1 )=551/553; C29H28CIFN4O2S търсено 550/552.
Пример 7 -- 1-(М-метил-М-(2-(4-хлоооФенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-Флуоробензил)тио-5-(2ацетамидоетил)пиримидин-4-он
Разтвор на продукта от пример 6 (0.173 г, 1 екв), оцетен анхидрид (0.033 мл, 1.1 екв) и диизопропиламин (0.066 мл, 1.2 екв)
в дихлорометан (10 мл) се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се промива с воден амониев хлорид и воден натриев бикарбонат, след това органичният слой се обезводнява и изпарява. Остатъкът се пулверизира с етер до получаване на съединението от заглавието като бял твърд продукт (0.156 г). 1H-NMR (CDCI3, приблизително 2:1 ротациона смес) δ 1.96 (ЗН, s), 2.64 (2Н, m), 2.96/3.10 (ЗН,2х s), 3.49 (2Н, т), 4.46-4.64 (6Н, т), 6.77 (1Н, br t), 6.97-7.16 (ЗН, т), 7.26-7.49 (10Н, т); MS (APCI+) установено (М+1)=593/595,· C3iH3oCIFN403S търсено 592/594.
Пример 8 - 1-(М-(2-диетиламино)етил-М-(2-(4хлорофен.ил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-(диметиламинометил)пиримидин-4-он
Метансулфонов анхидрид (0.134 г, 1.2 екв) се добавя към разтвор от продукта от пример 37 (0.40 г, 1 екв) и триетиламин (0.124 мл, 1.4 екв) в дихлорометан (5 мл) при 0°С, след това се бърка при тази температура в продължение на 4 часа. Сместа се промива с вода, обезводнява се и се изпарява до получаване на мезилат като светло-жълт твърд продукт. Същият се разтваря в 2М разтвор на диметиламин в THF (10 мл) и се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворителят и излишният диметиламин се отстраняват под вакуум и продуктът се пречиства чрез хроматография (силициев двуокис, 5-20% метанол в етил ацетат, след това 1-10% метанол амоняк в дихлорометан) до получаване на съединението от заглавието. 1НNMR (CDCI3) δ 0.98 (6Н, t), 2.28/2.30 (всеки ЗН, s), 2.46-2.65 (6Н, rn), 3.26/3.56 (2H,2x t), 3.33/3.36 (2H.2X s), 4.46/4.53/5.54/4.90 (4H,4x s), 4.67 (2H s), 6.98 (2H, m), 7.21-7.50 (11H, m); MS (APCI+) установено (M+1 )=650/652; CssH^CIFNsC^S търсено 649/651.
Следните примери се провеждат като се използва метода от пример 1, с изключение когато в малко случаи EDC (2 екв) и 1хидроксибензотриазол (1 екв) се използват на мястото на HATU и ди-изопропиламин, по същество по подобен начин. Където е посочено солите са последоватилно получени по методите от примери 1 или 6 както следва:
Пр. N9 Прекурсо ри Наименование Структурна формула
20 Межд.АЗ Межд.ВбО 1-(М-(2-(диетиламино)-етил)-1\1-(4- (4-хлорофенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-метилпиримидин- 4-он хидрохлорид Лг CI
21 Межд.А26 Межд.ВбО 1 -(М-метил-1\!-(2-(4-трифлуоро метилфенил)-пирид-5-илметил) аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-метилпиримидин-4-он битартарат
22 Межд.АЗО Межд.ВбО 1-(М-(2-(диетиламино)-етил)-ЬЦ4(4-трифлуороадетилфенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-метилпири- мидин-4-он битартарат X- ! СМ*'
23 Межд.А31 Межд.ВбО 1-(№(2-(диетиламино)-етил)-Ь1-(2- (4-трифлуорометилфенил)пирид-
ЕуГ^^хДх^
5-илметил)-аминокарбонилме- тил)-2-(4-флуоробензил)тио5-ме- тилпиримидин-4-он битартарат
24 Межд.А32 Межд.ВбО 1- (М-(2-(диетиламино)-етил)-1\1-(2- (4-хлорофенил)пиримид-5илметил)-аминокарбонилметил)- 2- (4-флуор обензи л)тио-5-м е- тилпиримидин-4-он битартарат
Ду
25 Межд.АЗЗ Межд.ВбО 1-(1\1-(2-(диетиламино)-етил)-М-(2- (4-трифлуорометилфенил)пиримид-5-илметил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5метилпиримидин-4-он битартарат Ду
26 Межд.А35 Межд.ВбО (±)-1-(М-(2-(диетиламино)-етил)-Ь1- (1 -(4-(4-хлорофенил)фенил)етил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-метилпиримидин-4-он битартарат
Eyi''4CTl-y/x^
27 Межд.А34 Межд.ВбО 1 -(N-(2-(1 -пипердиино)-етил)-Ь1-(4- (4-трифлуорометилфенил) бензил)-аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5-метилпиримидин-4-он битартарат
28 Межд.А25 Межд.ВбО 1 -(М-метил-И-(4-(4-трйфлуоро метилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5етилпиримидин-4-он
Ap.
а
29 Межд.АЗ Межд.В62 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4- (4-хлорофенил)бензил)- аминокарбонилметил)-2-(4- флуоробензил)тио-5-етилпири- мидин-4-он битартарат
FXX УгАТ
30 Межд.А26 Межд.В62 1 -(\-метил-Щ2-(4-трифлуора метилфенил)пирид-5-илметил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-етилпиримидин4-он tV F,Cu Xf'
31 Межд.А32 Межд.В62 1- (М-(2-(диетиламино)етил)-1М-(2- (4-хлорофенил)пиримид-5илметил)-аминокарбонилметил)- 2- (4-флуоробензил)тио-5-етил- пиримидин-4-он битартарат ДГ% ХХ
32 Межд.АЗЗ Межд.В62 1-(1М-(2-(диетиламино)етил)-М-(2- (4-трифлуорометилфенил)пиримид-5-илметил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-етилпиримидин-4-он битартарат JX дх%
33 Межд.АЗ Межд.ВбЗ НМ-(2-(диетиламино)етил)-!\1-(4- (4-хлорофенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-пропилпиримидин-4-он битартарат Аг'- ДХАХпг ЕЦН''''—
34 Межд.АЗО Межд.ВбЗ 1-(1+(2-(диетиламино)етил)-Ь1-(4- (4-трифлу ор омети лфенил)- бензи л)-аминок арбони лмети л)-2- ррДУ'''' I I
(4-флуоробензил)тио-5-пропил- пиримидин-4-он битартарат
35 Межд.АЗО Межд.В64 1-(1М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4- (4-трифлуорогиетилфенил)-бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-етоксикарбонилметил -пиримидин-4-он битартарат JL,cooa
36 Межд.АЗО Межд.В65 1 -(М-(2-(диетиламино)етил)-!Ч-(4- (4-трифлуорометилфенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-изопропоксикарбонилметил -пиримидин-4он битартарат
37 Межд.АЗ Межд.Вбб 1-(1М-(2-(диетиламино)етил)-Ь1-(4- (4-хлорофенил)-бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-хидроксиметилпиримидин-4-он битартарат
ajC0H
38 Межд.АЗО Межд.Вбб 1-(И-(2-(диетиламино)етил)-М-(4(4-трифлуорометилфенил)-бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-хидроксиметил пиримидин-4-он битартарат ΧΧΛχ XT
39 Межд.А2 Межд.В67 1 -(№метил-Щ4-(4-хлорофенил)- бензил)-аминокарбонилметил)-2(4-флуоробен-зил)тио-5-(2хидроксиетил)пиримидин-4-он
битартарат I
40 Межд.АЗ Межд.В67 1 -(Щ2-(диетиламино)етил)-Щ4- (4-хлорофенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-(2-хидроксиетил)пиримидин-4-он битартарат γΚ-,ΟΗ ,£Г у
41 Межд.А31 Межд.В67 1-(Н-(2-(диетиламино)етил)-Щ2(4-трифлусрометилфенил)пирид5-илметил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-(2хидроксиетил)пиримидин-4-он битартарат дА“ fA> Еу4''*ч'-^М'чУ^р
42 Межд.АЗО Межд.В67 1 -(М-(2-{диетиламино)етил)-Г\1-(4- (4-трифлуорометилфенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-(2-хидроксиетил)пиримидин-4-он битартарат Ο χχΑί ρΧΓ
43 Межд.АЗО Межд.В68 1-(№(2-(диетиламино)етил)-Ь1-(4- (4-трифлуорометилфенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-диметилпиримидин-4-он битартарат 0
44 Межд.АЗ Межд.В69 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4- (4-хлорофенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он битартарат
45 Межд.АЗ Межд.В70 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-ЬЬ(4- (4-хлорофенил)бензил)-амино- ppJyO ,y
ЕУ<'
карбонилметил)-2-(4-флуоробен- зил)тио-5,6-тетраметиленпирими- дин-4-он битартарат
46 Межд.АЗО Межд.В70 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензилугио-б.б-тетраметиленпиримидин-4-он битартарат
47 Межд.А31 Межд.В70 1-(1\1-(2-(диетиламино)етил)-М-(2- (4-трифлуорометилфенил)пирид5-илметил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5,6тетраметиленпиримидин-4-он битартарат
49 Межд.АЗО Межд.В71 1-(1Ф(2-(диетиламино)етил)-И-(4- (4-трифлуорометилфенил) бензил) аминокарбонилметил)-2- (4-флуоробензил)тио-5хлоропиримидин-4-он битартарат
Λα
50 Межд.АЗ Межд.В71 1 -(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4(4-хлорофенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-хлоропиримидин-4-он битартарат
51 Межд.А31 Межд.В71 1 -(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(2(4-трифлуорометилфенил)пирид5-илметил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-хлоропиримидин-4-он битартарат
52 Межд.АЗО Межд.В72 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флусробензил)тио-5-бромопиримидин-4-он битартарат
53 Межд.АЗ Межд.В72 1-(1\1-(2-(диетиламино)етил)-ЬЛ-(4- (4-хлорофенил)бензил)амино- карбонилметил)-2-(4-флуоробен- зил)тио-5-бромопиримидин-4-он битартарат
54 Межд.АЗО Межд.В73 1 -(1М-(2-(диетиламино)етил)-1М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-метоксипи- римидин-4-он битартарат fA> ’γ0 fY4 3
55 Межд.А31 Межд.В73 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1Ч-(2- (4-трифлуорометилфенил)пирид- 5-илметил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5метоксипиримидин-4-он битартарат x°-
56 Межд.АЗО Межд.В74 1 -(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4(4-трифлуорометилфенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-етоксипиримидин-4-он битартарат ΧγΟΕί
57 Межд.А31 Межд.В74 1-(№(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4- (4-трифлуорометилфенил)пирид- 5-илметил)аминокарбонилметил)- JL°b
2-(4-флуоробензил)тио-5-етокси- пиримидин-4-он битартарат
58 Межд.А31 Межд.В75 1 -(М-(2-(диетиламино)етил)-Г4-(4- (4-трифлуорометилфенил)пирид- 5-илметил)аминокарбонилметил)- 2-(4-флуоробензил)тио-5-метил- тиопиримидин-4-он битартарат Д. ,SMe
59 Межд.АЗО Межд.В75 1-(М-(2-(диетиламино)етил)-И-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-метилтиопиримидин-4-он битартарат
χρχ, r rf
60 Межд.АЗО Межд.В76 1-(Ь1-(2-(диетиламино)етил)-М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-метилсулфонилпиримидин-4-он битартарат
XL
61 Межд.А31 Межд.В76 1- (№(2-(диетиламино)етил)-Г4-(2- (4-трифлуорометилфенил)пирид- 5-илметил)аминокарбонилметил)- 2- (4-флуоробензил)тио-5метилсулфонилпиримидин-4-он битартарат
XL XXs ύ rvcr·
62 Межд.АЗО Межд. В177 1-(1\1-(2-(диетиламино)етил)-М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(2,3- дифлуоробензил)тио-5,6-тримети- ленпиримидин-4-он битартарат
I J i
I
63 Межд.АЗО Межд. B178 1-(14-(2-(диетиламино)етил)-1Ч-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(3,4дифлуоробензил)тио-5,5-триметиленпиримидин-4-он битартарат
64 Межд.АЗО Межд. В179 1-(1М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(2,3,4трифлуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он битартарат
65 Межд.А30 Межд. В180 1-(1М-(2-(диетиламино)етил)-!Ч-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(2флуоробензи л)тио-5,6-трим етиленпиримидин-4-он битартарат
66 Межд.А25 Межд. В69 1-(М-метил)-М-(4-(4- трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он
67 Межд.А34 Межд. В69 1 -(14-(2-(1 -пиперидино)етил)-М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4- флуоробензил)тио-5,6-тримети- ленпиримидин-4-он битартарат
68 Межд.АЗб Межд. В69 1 -(Ь1-(2-(диетиламино)етил)-М-(3- (4-трифлуорометилфенокси)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триме- fJU r’A XT
тиленпиримидин-4-он
69 Межд.А37 Межд. В69 1-(Ь1-(2-(диетиламино)етил)-Ь!-(4- (4-трифлуорометилфенокси)бен- зил)аминокарбонилметил)-2-(4- флуоробензил)тио-5,6-триме- тиленпиримидин-4-он битартарат
70 Межд.А39 Межд. В69 1-(И-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4- (4-трифлуорометил-бифенил-4ил)пропил)аминокарбонилметил) -2-(4-флуоробензил)тио-5,6- триметиленпиримидин-4-он Αχ
71 Межд.А39 Межд. В62 1-(И-(2-(диетиламино)етил)-М-(4- (4-трифлуорометил-бифенил-4ил)пропил)аминокарбонилметил) -2-(4-флуоробензил)тио-5етилпиримидин-4-он
72 Межд. А140 Межд. В62 1-(№(2-(диетиламино)етил)-Ь1-(4(4-трифлуорометил-бифенил-4илокси)етил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5етилпиримидин-4-он
73 Межд. А18 Межд. В69 1 -(N-(1 -етил-пиперидин-4-ил)-М- (4-(4-трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он битартарат
74 Межд. А141 Межд. 1 -(М-(2-етиламино-2- метилпропил)-Ь1-(4-(4- трифлуорометилфенил)бензил)-
φ φ Β69 аминокарбонилметил)-2-(4- флуоробензил)тио-5,6-тримети- ленпиримидин-4-он битартарат 1 3
75 Межд. Α142 Межд. Β69 Г\1-(2-трет-бутиламиноетил)-М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он битартарат н
76 Межд. АЗО Межд. В181 М-(2-диетиламиноетил)-2-[2-(4- флуоро-бензилтио)-4-оксо-4Н- тиено[3,2-с!]пиримидин-1 -ил]-Ц(4’-трифлуорометил-бифенил-4илметил)-аиетамид битартарат
77 Межд. АЗО Межд. В182 М-(2-диетиламиноетил)-2-[2-(4- флуоробензилтио)-4-оксо-4Нхиназолин-4-ил]-1М-(4'трифлуорометил-бифенил-4илметил)-ацетамид биктартарат
1 J
78 Межд. А38 Межд. В69 Етил-{2-[{2-(4-флуоробензилтио)4-оксо-4,5,6,7- тетрахидроциклопентапиримидин-1 -ил]-етаноил}-{4’трифлуор омети лбифенил-4илметил)-амино]-етил}карбаминова киселина третбутил естер XXxX Et
79 Межд. А60 Межд. 1 -(N-(1 -метилпиперидин-4-ил)-И- (4-(4-трифлуорометилфенил)- бензил)аминокарбонилметил)-2-
В69 (4-флуоробензил)тио-5,6-тримети- ленпиримидин-4-он битартарат
80 Межд. А61 Межд. В69 1 -(N-(1 -изопропилпиперидин-4- ил)-№(4-(4- трифлуорометилфенил)бензил)- аминокарбонилметил)-2-(4- флуоробензил)тио-5,6-тримети- ленпиримидин-4-он битартарат Ло V0 r-γ^
81 Межд. А62 Межд. В69 1 -(N-(1 -(2-метоксиетил)пиперидин-4-ил)-М-(4-(4-трифлуорометилфенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин -4-он битартарат jAq ДГАфГ nr
По метода от пример 6 се получават следните съединения:
Пр. № Прекурсо ри Наименование Структурна формула
85 Межд.В81 1-(№(2-(диетиламино)-етил)-1М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5-(2-аминоетил)пиримидин-4-он битартарат nxr
По метода от пример 7 се получават следните съединения:
Пр. N° Прекурсо ри Наименование Структурна формула
90 Межд.85 оцетен анхидрид 1Ц1М-(2-(диетиламино)-етил)-1М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-(2-ацетамидоетил)пиримидин-4-он битартарат ,ХГ-Ч Хо-
91 Межд.85 метан сулфонов анхидрид 1-(Н-(2-(диетиламино)-етил)-1\1-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-(2-метансулфонамидоетил)пиримидин-4-он битартарат
92 Межд.85 метоксиацетил хлорид 1Ц1М-(2-(диетиламино)-етил)-М-(4- (4-трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5-(2(метоксиацетамидо)етил)пиримидин-4-он битартарат λ-Υ- Μ V гуМ EyT''—
Следният пример се обработва по метода от междинно съединение В60. Солта се получава по метода от пример 1
Пр. № Прекурсор Наименование Структурна формула
93 Межд.78 1-(М-(2-(етиламино)етил)-И-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6триметиленпиримидин-4-он бит-т
Биологични данни
1. Изследване на инхибитор Lp-PLA2
Активността на ензима се определя като се измери скоростта на оборота на изкуствения субстрат (А) при 37°С в 50mM HEPES (М-2-хидроксиетилпиперазин-1Ч’-2-етансулфонова киселина) буфер, съдържащ 150 mM NaCI pH 7.4.
Опитите се провеждат в 96- гнездови титърни блюда.
Рекомбинант Lp-PLA2 се пречиства до хомогенност от Sf9 клетки инфектирани с бакуловирус като се използва цинк хелатираща колона, хроматография чрез афинитет на синя сефароза и анион-обменна колона. След пречистване и ултрафилтрирация ензимът се съхранява в бмг/мл при 4°С. Опитните блюда със съединение или течност плюс буфер се зареждат като се използва автоматизиран робот до обем 170 μπ. Реакцията се активира чрез добавяне на 20цл 10х субстрат (А) и се получава крайна концентрация на субстрата 20μΜ и 10 μπ разреден ензим до крайно 0.2nM Lp-PLA2Реакцията се првежда при 405 пт и 37°С в продължение на 20 минути като се използва отчитащо устройство на блюдо с автоматично смесване. Скоростта на реакцията се измерва като скорост на изменение на абсорбцията.
Резултати
Съединенията описани в примерите се тестват, както е описано по-горе и имат стойности 1С50 в граници <0.1 пМ до 10μΜ.
1. Съединение с формула I

Claims (25)

  1. в която
    Ra е водород, халоген, С(1.3)алкил, С(1.3)алкокси, хидроксиС(1. 3)алкил, С(1.3)алкилтио, С(1.3)алкилсулфинил, аминоС(1.3)алкил, моно- или ди-С(1.3)алкиламиноС(1.3)алкил, С(1.3) алкилкарбониламиноС(1.3)алкил, С(1.3)алкоксиС(1.3) алкилкарбониламиноС(1.3)алкил, С(1.3)алкилсулфониламиноС(1.
    3) алкил, С(1.3)алкилкарбокси или С(1.3)алкилкарбоксиС(1.3)алкил;
    Rfa е водород, халоген, С(ЬЗ)алкил, или хидроксиС(1.3)алкил, при условие, че Ra и Rb не са едновременно всеки един водород; или
    Ra и Rb заедно са (СН2)П, където η е число 3 или 4 образуват с въглеродните атоми от пиримидиновия пръстен, с които те са свързани кондензиран 5- или 6-членен карбоциклен пръстен; или
    Ra и Rb заедно с въглеродните атоми от пиримидиновия пръстен, с които те са свързани образуват кондензиран бензо или хетероарил пръстен по избор заместени от 1,2,3 или 4 заместителя, които могат да бъдат едни и същи или различни, избрани от халоген, С(1.4)алкил, циано група, С(1.4)алкокси или С(1.
    4) алкилтио или моно до перфлуоро-С(1.4)алкил;
    Rc е водород или С(1.3)алкил;
    R2 е арилна или хетероарилна група, по избор заместена от 1,2,3 или 4 заместители, които могат да бъдат едни и същи или различни, избрани от С(1.18)алкил, С(м8)алкокси С{ма)алкилтио, арилС(1.18)алкокси, хидроксилна група, халоген, CN, COR6, карбоксилна група, COOR6, NR6COR7, CONR8R8, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, моно до перфлуоро- С(1.4)алкил, моно до перфлуоро- С{1.4)алкоксиарил и арилС(1.4)алкил;
    R3 е водород, С(1.6)алкил, който може да бъде незаместен или заместен от 1,2 или 3 заместителя, избрани от хидроксилна ф група, халоген, OR6, COR6, карбоксилна група, COOR6, CONR8R9,
    NR8R9, NR8COR9, моно или ди-(хидроксиС(1.6)алкил)амино и NхидроксиС(1.6)алкил4Ч-С{1.б)алкиламино; или
    R3 е Не1-С(0.4)алкил, в който Het е 5- до 7-членен хетероциклил пръстен, включващ N и по избор О или S, свързани чрез въглероден атом и който N може да бъде заместен otCOR6, COOR6, CONR8R9 или С(1.6)алкил по избор заместен от 1,2 или 3 заместителя, избрани от хидроксилна група, халоген, OR6, COR6, карбоксилна група, COOR6, CONR8R9 или NR8R9;
    ® R4 е арил или хетероарилен пръстен, по избор заместен от
    1,2,3 или 4 заместителя, които могат да бъдат едни и същи или различни, избрани от С(1.18)алкил, С(1.18)алкокси, Са.18)алкилтио, арилС(1.18)алкокси, хидроксилна група, халоген, CN, COR6, карбоксилна група, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, моно до перфлуоро- С(1.4)алкил и моно до перфлуоро- С(1.4)алкокси;
    R5 е арил или хетероарилен пръстен, който допълнително по избор е заместен от 1,2,3 или 4 заместителя, които могат да бъдат едни и същи или различни, избрани отС{м8)алкил (за предпочитане С^алкил), С(1.19)алкокси (за предпочитане С(1. 6)алкокси), С(1.18)алкилтио (за предпочитане С(1.6)алкилтио), арилС(Ь18)алкокси (за предпочитане арилС(1.6)алкокси), хидроксилна група, халоген, CN, COR6, карбоксилна група, COOR6, CONR8R9, NR6COR7, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, моно до перфлуоро-С(1.4)алкил и моно до перфлуоро- С(1.4)алкокси;
    R6 и R7 всеки независимо един от друг са водород или С(1.
    20)алкил, например О(1.4)алкил;
    R3 и R9 които могат да бъдат едни и същи или различни всеки е избран от водород, С{1.12)алкил ; или
    R8 и R9 заедно с азот, към който те са свързани, образуват *
    5- до 7 членен пръстен, по избор съдържащ един или повече хетероатома, избрани от кислород, азот и сяра и по избор заместени от един или два заместителя, избрани от хидроксилна група, оксо, С(1.4)алкил, С(1.4)алкилСО, арил или аралкил; или
    R8 и R9 които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е избран otCH2R10, CHR11CO2H или тяхна сол, в която
    R10 е СООН или нейна сол, COOR12, CONRSR7, CN, СН2ОН или CH2OR6;
    R11 е амино киселина от странична верига като СН2ОН от серин;
    R12 е С(1.4)алкил, или фармацевтично приемлива in vivo хидролизираща се естерна група; η е цяло число от 1 до 4 ;
    X е О или S;
    Υ е (CH2)p(O)q, където р е 1,2 или 3 и q е 0, или р е 2 или 3 и q е 1; и
    Z е О или връзка.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което
    Ra включва хлоро, бромо, метил, етил, η-пропил, метокси, хидроксиметил, хидроксиетил, метилтио, метилсулфинил, аминоетил, диметиламинометил, ацетиламиноетил, 2(метоксиацетамидо)етил, мезиламиноетил, етилкарбокси група, метансулфонамидоетил, (метоксиацетамидо)етил и изопропилкарбоксиметил.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което Rb е водород или метил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, в което Ra и Rb заедно с въглеродните атоми от пиримидиновия пръстен, към които те са свързани образуват кондензиран 5-членен карбоциклен пръстен или кондензиран бензо или хетероарил пръстен, избран от бензо, пиридо и тиено съответно.
  5. 5. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, в което Rc е водород или метил.
  6. 6. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 5, в което X е S.
  7. 7. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 6, в което Y е СН2.
  8. 8. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 7, в което Z е пряка връзка.
  9. 9. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 8, в което R2 е арилна група, по избор заместена от 1,2,3 или 4 заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни, избрани от С^алкил, С(1.6)алкокси, С^алкилтио, хидроксилна група, халоген, CN, моно до перфлуоро-С(1.4)алкил, моно до перфлуоро-С(1.4)алкоксиарил и арилС(1.4)алкил.
  10. 10. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 9, в което R2 е фенил по избор заместен от халоген.
  11. 11. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 10, в което R2 е фенил по избор заместен от един до три атома флуор.
  12. 12. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до
    11, в което R3 е С(1.3)алкил заместен от заместител, избран от NR8R9; nnuR3 е Не1-С(0.2)алкил, в който Het е 5- до 7-членен хетероциклил пръстен, съдържащ N и който N може да бъде заместен от С(1.6)алкил.
  13. 13. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до
    12, в което R3 е 2-(диетиламино)етил.
  14. 14. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до
    13, в което R4 е фенил.
  15. 15. Съединение съгласно всяка една от претенции от1 до
    14, в което R5 е фенил по избор заместен от трифлуорометил, за предпочитане на 4-позиция.
  16. 16. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до
    15, в което R4 и R5 заедно образуват 4-(4-трифлуорометилфенил)фенилен остатък.
  17. 17. Съединение с формула (IA) в която
    Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5 и X са дефинирани в претенция 1.
  18. 18. Съединение с формула (IB):
    (IB) в която:
    Ra и Rb заедно с въглеродните атоми от пиримидиновия пръстен, към които те са свързани, образуват кондензиран 5членен карбоциклен пръстен;
    R2CH2X е 4-флуоробензилтио;
    R3 е С(1.3)алкил заместен от NR8R9; или
    R3 е Не^С{0.2)алкил, в който Het е 5- до 7-членен хетероциклил пръстен, съдъжащ N и в който N може да бъде заместен от С(1. 6)алкил;
    R4 и R5 образуват 4-(4-трифлуорометилфенил)фенил остатък;
    R8 и R9 които могат да бъдат еднакви или различни, всеки един е избран от водород или С(1.6)алкил; и
    XeS.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 1, избрано от
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-етилпиримидин-4-он
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(2-(4трифлуорометилфенил)пирид-5-илметил)-аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5-етилпиримидин-4-он ;
    1-(№(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он ;
    1 -(М-(2-(диетиламино)етил)4\1-(2-(4трифлуорометилфенил)пирид-5-илметил)-аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1 -(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(2-(4-трифлуорометилфенил)пиримид-5-илметил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1-(№метмл-М-(2-(4-хлорофенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-(2аминоетил)пиримидин-4-он;
    1-(М-метил-М-(2-(4-хлорофенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-(2ацетамидоетил)пиримидин-4-он;
    1-(№(2-диетиламино)етил-1М-(2-(4хлорофвнил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)™о-5-(диметиламинометил)пиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)-етил)^-(4-(4-хлорофенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-метилпиримидин4-он;
    1-(М-метил-М-(2-(4-трифлуорометилфенил)-пирид-5-илметил) аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-метил-пиримидин-
    4- он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-№(4-(4-трифлуором0талфенил) бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5метилпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(2-(4-трифлуорометилфенил) пирид-5-ил-метил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-
    5- метилпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(2-(4-хлорофенил)пиримид-5ил-метил)-аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-ме1илпиримидин-4-он;
    1-(Щ2-(диетиламино)етил)-М-(2-(4-трифлуорометалфенил) пиримид-5-ил-метил)-аминокарбонил-метил)-2-(4флуоробензил)тио-5-метилпиримидин-4-он;
    (±)-1 -(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(1 -(4-(4хлорофенил)фанил)етил)-аминокарбонил-метил)-2-(4флуоробензил)тио-5-метилпиримидин-4-он;
    1 -(14-(2-(1 -пипердиино)етил)-1\1-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил)-аминокарбонил-метил)-2-(4флуоробензил)тио-5-метилпиримидин-4-он;
    1-(М-м©тал-М-(4-(4-трифлуором©тилфенил)банзил)аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-етилпиримидин4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4-(4-хлорофенил)бензил)аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-етилпиримидин4-он; ‘
    1 -(М-метил-1\1-(2-(4-трифлуоро метилфенил)пирид-5-и лметил)-аминокарбонил-метил)-2-(4-флуо-робензил)тио-5етилпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)^-(2-(4-хлорофенил)пиримид-5илметил)аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-етилпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)©тил)-М-(2-(4-трифлуорометилфенил)пиримид-5-ил-метил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-етилпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4-(4-хлорофенил)бензил)аминокарбонил-матил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-пропилпиримидин-4-он;
    1-(№(2-(диетиламино)етил)-М-(4-(4-трифлуорометилфенил) бензил)-аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-пропилпиримидин-4-он;
    1-(Щ2-(диетиламино)етил)-!4-(4-(4трифлуорометилфенил)банзил)-аминокарбонил-метил)-2-(4флуоробензил)тио-5-етоксикарбонилметилпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)атил)-М-(4-(4-трифлуорометилфенил) бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-изопропоксикарбонилметилпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диеталамино)етил)-!\1-(4-(4-хлорофенил)бензил)аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5хидроксиметилпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диеталамино)атил)-1\1-(4-(4-трифлуорометилфенил) бензил)-аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5хидроксиметилпиримидин-4-он;
    1-(М-метил-М-(4-(4-хлорофенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-(2хидроксиетил)пиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диеталамино)етил)4Ч-(4-(4-хлорофенил)бензил)аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил) тио-5-(2хидроксиетил)пиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(2-(4-трифлуорометилфенил) пирид-5-ил-метил)-аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио5-(2-хидроксиетил)пиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диеталамино)атил)-К1-(4-(4-трифлуором©тилфенил) бензил)аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тао-5-(2хи дроксиети л)п и ри м иди н-4-он ;
    1-(М-(2-(диетиламино)етал)-К1-(4-(4-трифлуорометилфенил) бензил)аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробвнзил)тио-5,6диметилпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диатиламино)етил)-М-(4-(4-хлорофенил)бензил) аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4-(4хлорофенил)бензил)аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил) тио-5,6-тетраметиленпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-!\1-(4-(4-трифлуорометилфенил) бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5,6тетраметиленпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-!М-(2-(4трифлуорометилфенил)пирид-5-ил-метил)-аминокарбонил-метил)2-(4-флуоробензил)тио-5,6-тетраметиленпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1Ч-(4-(4-трифлуорометилфенил) бензил) аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5хлороп ирим иди н-4-он;
    1-(1\1-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4-хлорофенил)бензил)аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-хлоропиримидин4-он; *
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(2-(4трифлуорометилфенил)пирид-5-ил-метил)-аминокарбонил-метил)2-(4-флуоробензил)тио-5-хлоропиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4-трифлуорометилфенил) бензил)аминокарбонил-метил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-бромопиримидин-4-он;
    1 -(№(2-(дие1М ламино)етил)-1М-(4-(4-хлорофени л) бензил) аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-бромопиримидин4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1Ч-(4-(4-трифлуорометилфенил) бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5метоксипиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(2-(4трифлуорометилфенил)пирид-5-ил-метил)-аминокарбонилметил)2-(4-флуоробензил)тио-5-метоксипиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1М-(4-(4-трифлуорометилфенил) бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-етоксипиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4трифлуорометилфенил)пирид-5-ил-метил)аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензи л)тио-5-етокси-п и ри м и ди н-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(2-(4трифлуоромвтилфенил)пирид-5-ил-метил)аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5-метилтиопиримидин-4-он;
    1-(Щ2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-метил-тиопиримидим-4-он;
    1-(№(2-(диетиламино)етил)-М-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5-метилсулфонилпиримидин-4-он;
    1-(№(2-(диетиламино)етил)-Ь1-(2-(4трифлуорометилфенил)пирид-5-ил-метил)аминокарбонилметил)-2(4-флуоробензил)тио-5-метилсулфонилпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(2,3дифлуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(3,4дифлуоробензил)тмо-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1Ч-(4-(4трифлуорометилфанил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(2,3,4трифлуоробензил)тио-5,6-триме™ленпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-Ь1-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилме1Мл)-2-(2флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1-(№метил)-М-(4-(4-трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1 -(N-(2-(1 -пиперидино)ети n)-N-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(3-(4трифлуорометилфенокси)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4флуоробен зи л)ти о-5,6-три м ети л ен п и ри м иди н -4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4трифлуорометилфенокси)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1-(1\1-(2-(диетиламино)етил)-М-(4-(4-трифлуорометилбифенил-4-ил)пропил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-М-(4-(4-трифлуорометилбифенил-4-ил)пропил)аминокарбонил-метил)-2-(4ф луоробен зи л )ти о-5-ети л п и ри м иди н -4-он;
    1-(Щ2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4-трифлуорометилбифенил-4-илокси)етил)аминокарбонил-метил)-2-(4флуоробензил)тио-5-етилпиримидин-4-он;
    1 -(N-(1 -ети л-пиперидин-4-и л)-М-(4-(4-трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1-(М-(2-етиламино-2-метилпропил)-1Ч-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензи л)тио-5,6-три мети ленпи ри м иди н-4-он;
    М-(2-трет-бутиламиноетил)-М-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    М-(2-диетиламиноетил)-2-[2-(4-флуоробензилтио)-4-оксо-4Нтиено[3,2-с1]пиримидин-1-ил]-М-(4’-трифлуорометил-бифенил-4илметил)-ацетамид;
    М-(2-диетиламиноетил>2-[2-(4-флуоробензилтио)-4-оксо-4Нхиназолин-1-ил]-М-(4’-трифлуорометил-бифенил-4-илметил)ацетамид;
    Ети л-{2-[{2-(4-флуоробензилтио)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидроциклопентапиримидин-1-ил]-етаноил}-{4’трифлуорометилбифенил-4-илметил)-амино]-етил]-карбаминова киселина трет-бутил естер;
    1 -(N-(1 -метилпиперидин-4-и л)-1М-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    Ф 1-(М-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-1\1-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он;
    1-(М-(1-(2-метоксиетил)пиперидин-4-ил)-1М-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4ф луоробензи л)тио-5,6-три мети л ен п и ри м иди н -4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1Ч-(4-(4-трифлуорометилфенил) бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-(2-аминоетил)пиримидин-4-он;
    • 1 -(М-(2-(диетиламино)ети π)-Ν-(4-(4три флуоромети лфен и л)бен зи л)ам и нокарбон и л м ети л)-2- (4флуоробензил)тио-5-(2-ацетамидоетил)пиримидин-4-он;
    1 -(1М-(2-(диетиламино)ети л)-1М-(4-(4трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4J флуоробензил)тио-5-(2-метансулфонамидоетил)пиримидин-4-он;
    1-(М-(2-(диетиламино)етил)-1\1-(4-(4-трифлуорометилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-флуоробензил)тио-5-(2(метоксиацетамидо)етил)пиримидин-4-он; и
    I 1-(Щ2-(етиламино)етил)-1\1-(4-(4i трифлуорометилфенил)бензил) аминокарбонилметил)-2-(4I j
    флуоробензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он; или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  20. 20. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  21. 21. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за използване при лечение.
  22. 22. Използване на съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарство за първична и вторична превенция при остри коронарни случаи.
  23. 23. Използване съгласно претенция 22 когато коронарния случай е причинен от атеросклероза.
  24. 24. Използване на съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарство за лечение на болестно състояние, свързано с активността на ензима Lp-PLA2.
  25. 25. Метод за получаване на съединение с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва:
    (а) взаимодействие на съединение с формула (II):
    о соон в която X, п, Ra, Rb и R2 са дефинирани по-горе, със съединение с формула (III):
    R5ZR4-YRCNHR3 (ш) в която Rc, R3, R4 R5, Y и Z са дефинирани по-горе, при условия за образуване на амид.
    (Ь) съединение с формула (IV) (IV) в която X, Ra, Rb и R2 са дефинирани по-горе,взаимодейства със съединение с формула (V):
    R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1 (V) в която п, R3, R4, R5, Rc, Y и Z са дефинирани по-горе и L1 е отцепваща група като например халоген, например бромо, йодо или трифлат в просъствие на основа като например вторичен или третичен амин, например ди-изопропилетиламин, в инертен разтворител като дихлорометан;
    (с) когато X е S, съединение с формула (VI) в която п, Ra, Rb, R°, R3, R4, R5, Y и Z са дефинирани по-горе, взаимодейства със съединение с формула (VII):
    R2-CH2-L1 (VII) в която R2h L1 са дефинирани по-горе, в присъствие на основа като например вторичен или третичен амин, например ди-изопропилетиламин, в инертен разтворител като дихлорометан;
    d) когато X е О, съединение с формула (УШ)
    I в която n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y и Z са дефинирани по-горе и L2 е отцепваща група като халоген или алкилтио, например метилтио, взаимодейства със съединение с формула (IX):
    R2-CH2-OH (IX) в която R2 е дефиниран по-горе, в присъствие на основа като например 4-диметиламинопиридин, в инертен разтворител като например пиридин ; или (е) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) чрез модифициране на функционална група като се използват методи, известни на опитен специалист в тази област на техниката, например като съединение с формула (I), в която Ra е аминоалкил, се превръща в съединение с формула (I), в която Ra е алкилкарбониламиноалкил чрез взаимодействие с подходящо ацилиращо средство, такова като например оцетен анхидрид.
BG107034A 2000-02-16 2002-08-26 5,6-триметиленпиримидин-4-онobи съединения BG66014B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003636A GB0003636D0 (en) 2000-02-16 2000-02-16 Novel compounds
GB0101437A GB0101437D0 (en) 2001-01-19 2001-01-19 Novel Compounds
PCT/EP2001/001515 WO2001060805A1 (en) 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107034A true BG107034A (bg) 2003-04-30
BG66014B1 BG66014B1 (bg) 2010-10-29

Family

ID=26243663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107034A BG66014B1 (bg) 2000-02-16 2002-08-26 5,6-триметиленпиримидин-4-онobи съединения

Country Status (32)

Country Link
US (10) US20020103213A1 (bg)
EP (2) EP1686119B1 (bg)
JP (1) JP4095804B2 (bg)
KR (1) KR100781425B1 (bg)
CN (1) CN1179952C (bg)
AR (1) AR030190A1 (bg)
AT (2) ATE437862T1 (bg)
AU (2) AU2001235466B2 (bg)
BG (1) BG66014B1 (bg)
BR (1) BRPI0108396B1 (bg)
CA (1) CA2400554C (bg)
CO (1) CO5271661A1 (bg)
CY (2) CY1105649T1 (bg)
CZ (1) CZ304450B6 (bg)
DE (2) DE60121550T2 (bg)
DK (2) DK1686119T3 (bg)
ES (2) ES2330552T3 (bg)
GC (1) GC0000221A (bg)
HK (1) HK1053466A1 (bg)
HU (1) HU229479B1 (bg)
IL (2) IL151236A (bg)
MX (1) MXPA02008062A (bg)
MY (1) MY135732A (bg)
NO (1) NO324691B1 (bg)
NZ (1) NZ520752A (bg)
PL (1) PL209824B1 (bg)
PT (2) PT1686119E (bg)
SI (2) SI1263740T1 (bg)
SK (1) SK287296B6 (bg)
TW (1) TW550259B (bg)
UA (1) UA73762C2 (bg)
WO (1) WO2001060805A1 (bg)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ520752A (en) * 2000-02-16 2004-03-26 Smithkline Beecham P Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR100823908B1 (ko) * 2000-10-20 2008-04-21 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 2-, 3-, 4-, 또는 5-치환-ｎ1-(벤젠술포닐)인돌 및 이의치료 용도
GB0119795D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127141D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127143D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
WO2003057671A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle et son utilisation
US6939863B2 (en) 2002-01-04 2005-09-06 Wei-Jan Chen Prevention of atherosclerosis and restenosis
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
JP4366122B2 (ja) * 2003-06-24 2009-11-18 日立オムロンターミナルソリューションズ株式会社 紙葉類搬送装置
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
CN1875002B (zh) 2003-11-05 2011-08-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂的苯基衍生物
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US7741020B2 (en) 2004-04-16 2010-06-22 Glaxo Group Limited Methods for detecting Lp-PLA2 activity and inhibition of Lp-PLA2 activity
EP1745033A4 (en) 2004-05-08 2009-08-26 Neurogen Corp 2-ARYLPYRIMIDINES DISUBSTITUTED IN 4,5
DE102004061005A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
WO2008140449A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of neurodegenerative diseases and disorders
BRPI0810336A2 (pt) * 2007-05-11 2019-03-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania "método para tratar e/ou prevenir úlceras de pele em um indivíduo"
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
UY33388A (es) * 2010-05-17 2011-12-01 Glaxo Group Ltd Nuevos procesos para la preparacion de compuestos de pirimidinona
JP6053675B2 (ja) 2010-06-18 2016-12-27 ホワイトヘッド・インスティチュート・フォア・バイオメディカル・リサーチ 抗ウイルス化合物のためのターゲットとしてのｐｌａ２ｇ１６
ES2559224T3 (es) * 2010-12-06 2016-02-11 Glaxo Group Limited Compuestos de pirimidinona para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por Lp-PLA2
EP2649050A4 (en) * 2010-12-06 2014-04-23 Glaxo Group Ltd LINKS
CN104478812A (zh) * 2010-12-06 2015-04-01 葛兰素集团有限公司 用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物
EP2651403B1 (en) 2010-12-17 2020-12-02 Glaxo Group Limited Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases
CN102643269B (zh) * 2011-02-21 2014-07-23 天津药物研究院 一类含吡唑结构的磷脂酶a2抑制剂及用途
WO2012122707A1 (zh) * 2011-03-16 2012-09-20 中国科学院上海药物研究所 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2012129792A1 (zh) * 2011-03-30 2012-10-04 中国科学院上海药物研究所 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途
WO2013000267A1 (zh) 2011-06-27 2013-01-03 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN103827116B (zh) * 2011-07-27 2016-08-31 葛兰素集团有限公司 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物
JP2014521611A (ja) 2011-07-27 2014-08-28 グラクソ グループ リミテッド Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤としての２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン化合物の使用
JP2014521625A (ja) 2011-07-27 2014-08-28 グラクソ グループ リミテッド 二環式ピリミドン化合物
CA2899143A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic pyrimidone compounds as inhibitors of lp-pla2
EP2948452B1 (en) 2013-01-25 2017-08-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
CA2899124A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2015087239A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of darapladib and its intermediates
WO2015092687A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of darapladib
WO2015114479A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of darapladib oxalate, adipate, succinate, phosphate, sulphate, fumaratetartrate, nitrate and borate
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN105777653A (zh) 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
US10464896B2 (en) * 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
MX2018007155A (es) * 2015-12-16 2018-08-15 Squibb Bristol Myers Co Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor de apelina (apj).
US10878307B2 (en) * 2016-12-23 2020-12-29 Microsoft Technology Licensing, Llc EQ-digital conversation assistant
US11583596B2 (en) 2017-09-26 2023-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Radiolabeled Darapladib and analogs thereof and their use as imaging compounds
CN110746445B (zh) * 2019-10-16 2021-03-16 深圳海关食品检验检疫技术中心 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法
WO2021089032A1 (zh) 2019-11-09 2021-05-14 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP4257133A1 (en) 2022-04-05 2023-10-11 Institut Pasteur Oxo-azaheterocyclic derivatives for use in the treatment of malaria

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08500740A (ja) 1993-06-25 1996-01-30 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー リポタンパク質関連ホスホリパーゼａ▲下２▼、その阻害剤および診断および治療におけるその使用
EP1634953A3 (en) * 1993-10-06 2006-06-28 ICOS Corporation Platelet-activating factor acethylhydrolase
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HUT77089A (hu) 1994-12-22 1998-03-02 Smithkline Beecham Plc. Atherosclerosis kezelésére alkalmas szubsztituált 2-oxo-azetidinek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
EP0840725A1 (en) 1995-07-01 1998-05-13 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
AU7216996A (en) 1995-09-29 1997-04-28 Smithkline Beecham Plc A paf-acetylhydrolase and use in therapy
EP0865429A1 (en) 1995-12-08 1998-09-23 Smithkline Beecham Plc Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis
WO1997021675A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL126696A0 (en) 1996-04-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
EP1028955B1 (en) 1997-11-06 2003-07-16 SmithKline Beecham plc Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
ATE251613T1 (de) * 1998-08-21 2003-10-15 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinonderivate zur behandlung von atheroscleros
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU766003B2 (en) * 1999-05-01 2003-10-09 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ520752A (en) * 2000-02-16 2004-03-26 Smithkline Beecham P Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR030190A1 (es) 2003-08-13
KR100781425B1 (ko) 2007-12-03
US7153861B2 (en) 2006-12-26
TW550259B (en) 2003-09-01
CZ304450B6 (cs) 2014-05-14
SI1686119T1 (sl) 2009-12-31
BG66014B1 (bg) 2010-10-29
US20150045375A1 (en) 2015-02-12
DK1263740T3 (da) 2006-11-13
US7470694B2 (en) 2008-12-30
DK1686119T3 (da) 2009-11-09
IL181957A0 (en) 2009-02-11
PL209824B1 (pl) 2011-10-31
PL357382A1 (en) 2004-07-26
US20070123549A1 (en) 2007-05-31
EP1686119B1 (en) 2009-07-29
NO324691B1 (no) 2007-12-03
NZ520752A (en) 2004-03-26
ATE437862T1 (de) 2009-08-15
US20090118313A1 (en) 2009-05-07
SK11772002A3 (sk) 2003-02-04
ES2267714T3 (es) 2007-03-16
ATE333446T1 (de) 2006-08-15
DE60139429D1 (de) 2009-09-10
BRPI0108396B1 (pt) 2015-05-19
ES2330552T3 (es) 2009-12-11
CA2400554A1 (en) 2001-08-23
SI1263740T1 (sl) 2006-12-31
HUP0204410A2 (en) 2003-05-28
US7652019B2 (en) 2010-01-26
NO20023828L (no) 2002-09-30
US20020103213A1 (en) 2002-08-01
AU3546601A (en) 2001-08-27
CN1179952C (zh) 2004-12-15
EP1263740A1 (en) 2002-12-11
CO5271661A1 (es) 2003-04-30
HUP0204410A3 (en) 2003-07-28
AU2001235466B2 (en) 2004-04-22
DE60121550D1 (de) 2006-08-31
MXPA02008062A (es) 2002-11-29
CY1105649T1 (el) 2010-12-22
GC0000221A (en) 2006-03-29
JP2003523335A (ja) 2003-08-05
US6649619B1 (en) 2003-11-18
CY1109484T1 (el) 2014-08-13
MY135732A (en) 2008-06-30
CZ20022768A3 (cs) 2003-05-14
US20070155762A1 (en) 2007-07-05
UA73762C2 (uk) 2005-09-15
PT1263740E (pt) 2006-11-30
US20100144765A1 (en) 2010-06-10
WO2001060805A1 (en) 2001-08-23
EP1263740B1 (en) 2006-07-19
HU229479B1 (en) 2014-01-28
CN1418199A (zh) 2003-05-14
JP4095804B2 (ja) 2008-06-04
SK287296B6 (sk) 2010-06-07
US7638520B2 (en) 2009-12-29
BR0108396A (pt) 2003-03-11
US9266841B2 (en) 2016-02-23
US20040097525A1 (en) 2004-05-20
DE60121550T2 (de) 2007-06-21
US20090170877A1 (en) 2009-07-02
US8871775B2 (en) 2014-10-28
EP1686119A1 (en) 2006-08-02
NO20023828D0 (no) 2002-08-13
KR20030011772A (ko) 2003-02-11
HK1053466A1 (en) 2003-10-24
CA2400554C (en) 2009-04-07
US20120172378A1 (en) 2012-07-05
IL151236A (en) 2009-02-11
PT1686119E (pt) 2009-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107034A (bg) Пиримидин-4-онobи производни като инхибитори на ldl-pla2
ES2317949T3 (es) Derivados de pirimidina y su uso en el tratamimento de aterosclerosis.
AU2001235466A1 (en) Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
WO2000066567A1 (en) Pyrimidinone compounds
RU2235722C2 (ru) 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция