CN103827116B - 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物 - Google Patents

用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抑制Lp-PLA2的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物、其制备方法、包含该化合物的组合物以及它们在治疗与Lp-PLA2活性相关的疾病(例如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病)中的用途。

Description

用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮 化合物
相关申请
本发明要求于2011年7月27日向中华人民共和国国家知识产权局提交的PCT国际申请PCT/CN2011/077697的优先权，该申请的全部内容在本申请中以参考文献引用。
技术领域
本发明涉及新的[5,6]二环嘧啶酮化合物、其制备方法、用于其制备的中间体、包含该化合物的药物组合物以及它们在治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症中的用途。
发明背景
以前被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)为参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。Lp-PLA2随低密度脂蛋白(LDL)移动，并迅速裂解LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分子(参见，例如Zalewski A等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25，5，923-31(2005))。Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。据观察，lysoPC和NEFA引起炎性反应(参见，例如Zalewski A等人(2005))。
先前已经描述了许多的Lp-PLA2抑制剂和/或其用途(参见，例如公开的专利申请WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US2008/0103156、US2008/0090851、US2008/0090852和WO08/048866)。公开的用途包括治疗涉及内皮功能异常或与其相关的疾病、涉及与Lp-PLA2活性结合的(即与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成相关的)脂质氧化的疾病及涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的或者与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加相关的疾病。疾病或病症的例子包括动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、缺血和再灌注后、类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症如阿尔茨海默病、各种神经精神病症如精神***症、心肌梗死、缺血、再灌注损伤、败血症、急性和慢性炎症和牛皮癣。
Lp-PLA2抑制剂和/或其用途也在例如PCT公开WO05/003118(及其加拿大同族申请CA2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813和WO2008/141176、JP200188847及美国公开专利申请US2008/0279846A1、US2010/0239565A1和US2008/0280829A1中公开。
其它研究者已经研究了与Lp-PLA2及其抑制剂相关的效应。例如，研究数据还表明，LysoPC促进动脉粥样硬化斑块的发展，这最终导致形成坏死核(参见，例如Wilensky等人，Current Opinion in Lipidology，20，415-420(2009))。此外，Lp-PLA2抑制剂对于动脉粥样硬化斑块成分的功效在加速冠状动脉粥样硬化的糖尿病和高胆固醇血症猪模型中得到证明(参见，例如Wilensky等人，Nature Medicine，10，1015-1016(2008))。这些研究结果进一步证明Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗动脉粥样硬化。
其它研究者已发现，高的Lp-PLA2活性与痴呆症(包括阿尔茨海默病(AD))高的风险相关(参见，例如Van Oijen等人，Annals of Neurology，59，139(2006))。也在AD患者中观察到较高的氧化的LDL的水平(参见，例如Kassner等人，Current Alzheimer Research，5，358-366(2008)；Dildar等人，Alzheimer Dis Assoc Disord，24，April-June(2010)；Sinem等人，Current Alzheimer Research，7，463-469(2010))。此外，研究数据表明，神经炎症存在于AD患者中，且多种细胞毒性的炎性细胞因子在AD患者中上调(参见，例如Colangelo等人，Journal of Neuroscience Research，70，462-473(2002)；Wyss-Coray，Nature Medicine，12，Sept.(2006))。研究表明：LysoPC作为诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放的促炎症因子起作用(参见Shi等人Atherosclerosis，191，54-62(2007))。因此，这个最近的研究提供了Lp-PLA2的抑制剂可以用于通过抑制Lp-PLA2活性和减少lysoPC的产生而治疗AD的进一步的证据。
此外，Lp-PLA2抑制剂对于糖尿病和高胆固醇血症猪模型的治疗证明：减少了血脑屏障泄漏和大脑淀粉样β蛋白(Aβ)负载(阿尔茨海默病的病理标志)(参见美国专利申请公开2008/0279846)。这一公开描述了Lp-PLA2抑制剂用于治疗与血脑屏障泄漏相关的疾病(包括，例如阿尔茨海默病和血管性痴呆)的几种用途。
此外，神经炎症(包括多种细胞毒性细胞因子的释放)为所有神经退行性疾病(包括多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病等)的共同特征(参见，例如Perry，Acta Neuropathol，120，277-286(2010))。如上所述，Lp-PLA2抑制剂可以减少炎症，例如通过抑制lysoPC产生来减少多种细胞因子的释放(参见例如，Shi等人，Atherosclerosis191，54-62(2007))。因此，抑制Lp-PLA2是神经退行性疾病(包括多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病等)的潜在治疗方法。
除了炎性效应，LysoPC也参与白细胞活化、诱导细胞凋亡和介导血管内皮功能障碍(参见，例如Wilensky等人，Current Opinion in Lipidology，20，415-420，(2009))。因此，认为Lp-PLA2抑制剂可以用于通过减少lysoPC(其可以导致血管炎症的连续循环和活性氧物质(ROS)产生的增加)的产生而治疗与糖尿病相关的组织损伤。鉴于Lp-PLA2的炎性作用以及局部炎性过程和糖尿病性视网膜病变之间的关联，推测Lp-PLA2可以用于治疗糖尿病性眼病。
青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)为视网膜神经退行性疾病。研究表明：炎症(包括TNF-α信号传导)可以在青光眼和AMD的发病机制中起重要作用(参见，例如Buschini等人，Progress in Neurobiology，95，14-25(2011)；Tezel，Progress in BrainResearch，vol.173，ISSN0079-6123，第28章)。因此，考虑到Lp-PLA2抑制剂阻断炎性细胞因子释放的功能(参见，例如Shi等人，Atherosclerosis，191，54-62(2007))，认为Lp-PLA2抑制剂可以提供对于青光眼和AMD的潜在治疗应用。
鉴于Lp-PLA2介导的病理反应的数目，已尝试制备抑制其活性的化合物。虽然许多这类化合物已在现有技术中公开，仍然存在对于可用于治疗各种病症的Lp-PLA2抑制剂的需要。
发明概述
在第一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R为H或C1-C6烷基，
R’为H、卤素或C1-C6烷基，
X为-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-S-或-CH2-，
n为0、1、2或3，且当X为-CH2-时，n为1或2,
Ar为苯基或杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：CN、卤素、OH、-NH2、-NHR1、-NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基，和
Y不存在或-OAr’、-NH-Ar’、-N(C1-C6烷基)-Ar’，或-(CH2)-Ar’，
其中Ar’为苯基或杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：CN、卤素、OH、-NH2、-NHR1、-NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基，和
在各情况下R1和R2独立地为C1-C6烷基。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供治疗与Lp-PLA2的活性相关的疾病的方法，包括用有效量的本发明化合物治疗需要的受试者。该疾病可以与以下相关：单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加；溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成；与Lp-PLA2活性结合的脂质氧化；或血管内皮功能障碍。
本发明还提供通过抑制Lp-PLA2活性治疗疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于：神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、血管性痴呆)、动脉粥样硬化、中风、代谢性骨病(例如骨髓异常)、血脂异常、佩吉特病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和甲状旁腺功能亢进、糖尿病性眼病(例如黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和后葡萄膜炎)、黄斑水肿、伤口愈合、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和多发性硬化症。
该方法包括向所需的受试者给药有效量的本发明化合物。本发明并不意图限制于疾病的任何特定阶段(如早期或晚期)。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默病的方法。该方法包括向所需的受试者给药有效量的本发明化合物。
本发明还提供了治疗动脉粥样硬化的方法。该方法包括向所需的受试者给药有效量的本发明化合物。
本发明还提供了减少β淀粉样蛋白(也被称为“Aβ”)在受试者脑中积聚的方法。该方法包括向所需的受试者给药有效量的本发明化合物。在具体实施方式中，所述β淀粉样蛋白为Aβ-42。
本发明还提供了通过给药本发明化合物治疗眼疾病和障碍的方法。在具体实施方式中，本发明提供了治疗黄斑水肿的方法，其包括向受试者给药有效量的本发明化合物。在具体实施方式中，所述黄斑水肿与糖尿病性眼病(例如糖尿病性视网膜病变)有关。在一个实施方式中，黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗本文所述的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了本发明化合物，其用于本文所述的治疗。
发明详述
如本发明的实施方式的说明和附属权利要求中所用的，除非上下文另有清楚地说明外，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该”也包括复数形式。另外，本文使用的“和/或”是指包括一个或多个关联的列举项目的任何和所有可能的组合。可以进一步理解，本说明书中使用的术语“包含”和/或“包括”指明所指的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组分的存在，但不排除一个或多个其他特征、整体、步骤、操作、元素、组分和/或其组合的存在或加入。
一般而言，本文使用的命名和本文所描述的有机化学、药物化学、生物学和病毒学的实验操作是本领域公知的，而且在本领域中普遍采用。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语一般具有本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在对于本文使用的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，以本部分的定义为准。
本文提及的所有专利、专利申请和公开以参考文献整体引入。在存在术语冲突的情况下，以本说明书为准。
A.定义
如本文使用的，术语“疾病”是指机体或一些器官的状态的任何改变，其中断或干扰功能的实行和/或引起患病的人或与其接触的人的症状(如不适、功能障碍、不良应激乃至死亡)。疾病还可以包括distempber(瘟热)、ailing(患病)、aiment(疾病)、malady(疾病)、disorder(病症)、sickness(疾病)、illness(疾病)、complain(疾病)、interdisposition和/或affectation(病变)。
本文使用的术语“神经退行性疾病”是指特征为神经组织和/或神经组织功能的逐步的、进行性损失的不同种类的中枢神经***疾病。神经退行性疾病为一类神经***病症或疾病，其中神经***疾病的特征为神经组织的逐步的、进行性损失和/或改变的神经功能，通常为由于逐步的、进行性的神经组织损失而导致神经功能的降低。在一些实施方式中，本文所述神经退行性疾病为其中存在不正常的血脑屏障(例如渗透性血脑屏障)的神经退行性疾病或病症。其中存在缺陷性血脑屏障的神经退行性疾病的例子包括但不限于，阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和血管性痴呆等。
术语“血管性痴呆”也被称为“多梗死性痴呆”，其是指一组由不同的机制(其都导致脑中的血管损害)引起的综合征。例如，血管性痴呆的主要亚型为血管性轻度认知功能障碍、多梗塞性痴呆、由于重大的单梗死(影响丘脑、大脑前动脉、顶叶或扣带回)导致的血管性痴呆、由于出血性损害导致的血管性痴呆、小血管疾病(包括，例如由于腔隙性损害和宾斯旺格病(Binswanger disease)导致的血管性痴呆)及具有血管性痴呆的混合型阿尔茨海默病。
术语“血脑屏障”或“BBB”在本文可互换使用，用于是指存在于穿过脑组织的血管中的渗透性屏障，其严格地限制和密切地调节物质在血液和脑组织之间交换。血脑屏障组分包括形成所有血管的最内层衬里的内皮细胞、作为BBB的结构性关联物的相邻内皮细胞之间的紧密连接物、内皮细胞的基底膜和覆盖几乎所有暴露的血管外表面的附近星形胶质细胞的扩大的足突。
本文使用的术语“代谢性骨病”是指特征为骨组织的逐步和进行性损失的不同种类的骨疾病和病症。本文所述的代谢性骨病为其中存在扩散性骨密度下降和/或骨强度降低的状况的代谢性骨病。这类疾病通过组织学外观来表征。示例性的代谢性骨病包括但不限于，特征为矿物质和骨基质减少的骨质疏松症和特征为矿物质减少但具有完整的骨基质的骨软化症。
术语“骨质减少疾病”或“骨质减少”可以在本文中互换使用，涉及具有下降的钙化和/或骨密度的状况，为用来表示在其中观察到钙化和/或骨密度下降的所有骨骼***的描述性术语。骨质减少也是指由于类骨(osteiod)合成不足导致的骨质减少。
术语“骨质疏松症”是指其中矿物质和/或骨基质减少和/或骨质减少的病症。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的单价饱和烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1到6个碳原子的烷基。在其他的实施方式中，烷基包含1至2、3、4或5个碳原子。烷基可以任选地被一个或多个本文中定义的取代基取代。烷基可以为直链或支链。在一些实施方式中，支链烷基可以具有一个、两个或三个支链。在一个实施方式中，烷基是被取代的。示例性的烷基包括但不限于：甲基、甲基乙基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、甲基丙基、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。
“烷氧基”是指-O-烷基基团。在一些实施方式中，烷氧基包含1到2、3、4或5个碳原子。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。“卤”是指卤素基团：氟(-F)、氯(-CL)、溴(-Br)或碘(-I)。
“卤代烷基”是指具有一个或多个选自F、Cl、Br或I的卤素原子(其通过替代连接在碳原子上的氢原子在烷基的任何或所有碳原子上取代)的上面所定义的烷基。示例性的卤代烷基包括但不限于氯甲基、溴乙基、三氟甲基、二氯甲基。
“杂芳基”是指在环中包含1到4个杂原子作为成员原子的芳香环。包含多于一个杂原子的杂芳基可以包含不同的杂原子。杂芳基可以任选地被一个或多个本文定义的取代基取代。杂芳基为具有5、6或7个成员原子的单环体系。在一些实施方式中，杂芳基为具有6个成员原子的单环体系。在其他实施方式中，杂芳基具有一个氮原子作为成员原子。在一个实施方式中，杂芳基是未取代的。杂芳基的例子包括但不限于：吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、吡啶基和嘧啶基。
“任选被取代的”表明基团，如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，可以为未取代的，或该基团可以被一个或多个所定义的取代基取代。
如本文使用的，涉及基团的“取代的”表明连接到基团中的成员原子(例如，碳原子)上的一个或多个氢原子被选自所定义基团的取代基所替代。应该理解，术语“取代的”包括隐含的条件，这种取代符合被取代的原子和取代基的准许的化合价，且该取代得到稳定的化合物(即，不会(例如，通过重排、环化或消除反应)自发地发生转化且足够稳固以从反应混合物中分离的化合物)。当说到基团可以包含一个或多个取代基时，基团内的一个或多个(合适的话)成员原子可以被取代。此外，基团内的单个成员原子可以被多于一个取代基取代，只要这种取代符合该原子允许的化合价。示例性的取代基包括但不限于，卤素、羟基、氨基、酰胺、-SH、氰基、硝基、烷硫基(thioalkyl)、羧酸、-NH-C(=NH)-NH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、烷硫基和杂环烷基可以进一步被取代。合适的取代基如本文对于各个被取代的或任选被取代的基团所定义。
本文所用的涉及病症的“治疗”意味着：(1)减轻病症或病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或造成病症的生物学级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)缓和与病症相关的一种或多种症状或效应，和/或(4)减缓病症或病症的一种或多种生物学表现的进展。
本文所用的“受试者”是指哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等)，和尤其是人受试者，包括雄性和雌性受试者，包括新生儿、婴儿、少年、青年、成年和老年受试者，进一步包括不同人种和种族，包括但不限于白人、黑人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙人。
本文使用的“药学上可接受的盐”是指保留所述主题化合物所需的生物活性，并显示出最低的不希望的毒理效应的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地将游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
本文所用的“有效量”是指例如研究者或临床医生所需的能够引起组织、***、动物或人的生物学或医学反应的本发明化合物的量。此外，术语“治疗有效量”是指与相应的未接受此剂量的患者相比，能够引起改善治疗、治愈、预防或减轻疾病、障碍或副作用，或降低疾病或障碍的进展率的任何剂量。该术语的范围还包括能有效地增强正常生理功能的剂量。
B.化合物
在第一个方面，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R为H或C1-C6烷基，
R’为H、卤素或C1-C6烷基，
X为-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-S-或-CH2-，
n为0、1、2或3，且当X为-CH2-时，n为1或2,
Ar为苯基或杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：CN、卤素、OH、-NH2、-NHR1、-NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基，和
Y不存在或为-O-Ar’、-NH-Ar’、-N(C1-C6烷基)-Ar’或-(CH2)-Ar’，
其中Ar’为苯基或杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：CN、卤素、OH、-NH2、-NHR1、-NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基，和
在各情况下R1和R2独立地为C1-C6烷基。
在一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R为H或CH3，
R’为H，
X为O，
n为1，
Ar为苯基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、F、Cl、CF3和Br，和
Y为-O-Ar’，其中Ar’为苯基或杂芳基，其选自：吡啶基和嘧啶基，两者均被一个或多个选自以下的基团取代：CN、CF3、F、Cl、Br和CH3。
在一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，前提是当R为CH3，R’为H，X为O，Ar为未取代的苯基和Y为-OAr’，其中Ar’为被两个F取代的苯基时，n不为2。
在一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R为H或C1-C3烷基。在另一个实施方式中，本发明涉及化合物或药学上可接受的盐，其中R为甲基。在另一个实施方式中，本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐，其中R为H。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中R’为H。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中X为-O-。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中n为1或2。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中n为1。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Ar为苯基。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Ar为未取代的苯基。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Ar为苯基，其独立地被一个或多个选自以下的基团取代：-F和-CN。在一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Ar为苯基，其被一个选自-F或-CN的基团取代。在一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Ar为苯基，其被一个CN所取代。
在具体实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Y为-O-Ar’，和Ar’为苯基，其独立地被一个或多个选自CF3、F和Cl的基团取代，或Ar’为吡啶基，其独立地被一个或多个选自CN和CF3的基团取代。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Y为-O-Ar’和Ar’为苯基，其独立地被一个或多个选自CF3、F和Cl的基团取代。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Y为-O-Ar’和Ar’为苯基，其被一个CF3和一个F所取代。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Y为-O-Ar’和Ar’为苯基，其被一个CF3和一个CN所取代。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Y为-O-Ar’和Ar’为苯基，其被一个CF3和一个Cl取代。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Y为-O-Ar’和Ar’为苯基，其被CF3单取代。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Y为-O-Ar’，其中Ar’为杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基和咪唑基，和所述杂芳基独立地被一个或多个选自以下的基团取代：CF3、CH3、F、Cl，和CN。在一些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Y为-O-Ar’和Ar’为吡啶基，该吡啶基独立地被一个或多个选自以下的基团取代：CF3和CN。在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Y不存在。
在一个实施方式中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
在另一个实施方式中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有式(IA)的结构，
其中R、R’、X和n如式(I)所定义，Ra、Rb和Rc独立地选自：氢、卤素、CF3和CN。
在一个实施方式中，本发明涉及式(IA)化合物或药学上可接受的盐，其中
R为CH3或H；
R’为H；
X为O；
n为1；和
Ra、Rb和Rc独立地选自：氢、卤素、CF3和CN。
在一个实施方式中，本发明涉及(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其中R为C1-C3烷基。在另一个实施方式中，本发明涉及式(IA)化合物或药学上可接受的盐，其中R为CH3。在另一个实施方式中，本发明涉及式(IA)化合物或药学上可接受的盐，其中R为H。
在具体实施方式中，本发明还涉及式(IA)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中R’为H。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(IA)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中X为O。
在具体实施方式中，本发明涉及式(IA)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中n为1。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(IA)化合物或药学上可接受的盐及任一上述可适用的实施方式，其中Ra、Rb和Rc独立地选自：氢、F、Cl、CF3和CN。
在一个实施方式中，所述式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
在另一个实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式(IB)的结构
其中，R、R’、X和n如式(I)所定义，Rd、Re和Rf独立地选自：氢、卤素和CF3。
在一个实施方式中，本发明涉及式(IB)化合物或其药学上可接受的盐，其中R为C1-C3烷基。在另一个实施方式中，本发明涉及式(IB)化合物或其药学上可接受的盐，其中R为CH3。在另一个实施方式中，本发明涉及式(IB)化合物或其药学上可接受的盐，其中R为H。
在另一个实施方式中，本发明还涉及式(IB)化合物或其药学上可接受的盐及任一上述实施方式，其中R’为H。
在另一个实施方式中，本发明还涉及式(IB)化合物或其药学上可接受的盐及任一上述实施方式，其中X为-O-。
在另一个实施方式中，本发明还涉及针对式(IB)的任一上述实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
在另一个实施方式中，本发明还涉及根据式(IB)的任一上述实施方式的化合物，其中Rd、Re和Rf独立地选自：氢、卤素和CF3或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，所述式(I)或式(IB)化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
所述式(I)、式(IA)、式(IB)化合物，或药学上可接受的盐可以立体异构体的形式存在(例如，它包含一个或多个不对称碳原子)。所述单个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及这些立体异构体的混合物均包括在本发明的范围内。本发明还涵盖所述式(I)、式(IA)、式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐作为与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物的单个异构体。同样地，应理解所述式(I)、式(IA)、式(IB)的化合物，或药学上可接受的盐，除了可以式中所示的形式存在，还可以互变异构体的形式存在，并且这些也都被涵盖在本发明的范围内。应理解本发明包括上文所定义的具体基团的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。所述式(I)、式(IA)、式(IB)的化合物或药学上可接受的盐的单个异构体，及其任何全部或部分平衡的混合物也被涵盖在本发明的范围内。本发明还包括所述式(I)、式(IA)、式(IB)的化合物或药学上可接受的盐的单个的异构体，以及与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物。应理解本发明包括上文所定义的具体基团的所有组合和子集。可以通过常规方法将不同的异构体形式彼此分离或拆分，或可以通过传统的合成方法或通过立体定向合成或不对称合成获得任何给定的异构体。
本发明还包括式(I)、式(IA)、式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐的各种氘代形式。连接到碳原子上的各可用的氢原子可以独立地被氘原子取代。本领域的普通技术人员将了解如何合成式(I)、式(IA)、式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐的氘代形式。市售的氘代原料可以用于氘代形式的式(I)、式(IA)、式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐的制备中，或可以使用采用氘代试剂(如氘化铝锂)的常规技术来合成它们。
除了本文所述化合物的游离碱形式，化合物的盐形式也在本发明的范围内。药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中在原位制备，或通过单独将游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。对于合适的药学上的盐参见Berge等人，J.Pharm,Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，International Journal ofPharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，Marcel Dekker Inc，New York1996，Volume13，page453-497。
在具体实施方式中，本发明化合物可以包含酸性官能团，其酸性足以形成盐。代表性的盐类包括药学上可接受的金属盐，如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌)的碳酸盐和碳酸氢盐；药学上可接受的有机伯、仲和叔胺(包括脂肪胺类、芳香胺类、脂肪二胺类和羟基烷基胺类如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺)的盐。
在一些实施方式中，本发明化合物可以包含碱性基团，且因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。这些盐可以是晶体或无定型。示例性的药学上可接受的酸加成盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯月桂基硫酸盐(estolate)、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)和萘-2-磺酸盐。在一些实施方式中，药学上可接受的盐包括L-酒石酸盐、乙烷二磺酸盐(乙二磺酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、L-乳酸盐、丙二酸盐和S-樟脑-10-磺酸盐。这些盐中的一些形成溶剂合物，一些为结晶。
本文所描述的化合物及其药学上可接受的盐或其溶剂合物或水合物之一，可以以一种或多种多晶型形式存在。因此，在另一个方面，本发明提供了本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐的多晶型，或本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的多晶型。
C.化合物的合成
用于制备本文所述的化合物的方法取决于所期望的化合物。这些因素如具体取代基的选择和具体取代基的各种可能位置都在本发明的具体化合物制备所遵循的方案中起作用。这些因素很容易由本领域的普通技术人员认识。
通常，本发明化合物可以通过本领域已知的标准方法和通过与其类似的已知方法来制备。制备本发明化合物的一般方法阐述如下。在下列总的实验反应式中所描述的所有原料及试剂均为市售的。
本领域的技术人员可以理解，如果本文描述的取代基与本文描述的合成方法不相容，该取代基可以用在反应条件下稳定的合适的保护基进行保护。保护基可以在反应顺序中合适的点脱除，以得到所需的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用这类合适保护基对不同的取代基进行保护和去保护的方法对于本领域技术人员是公知的；这方面的例子可以在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第三版.)，JohnWiley&Sons，NY(1999)中找到。在一些情况下，可以具体地选择在使用的反应条件下具有反应性的取代基。在这些情况下，反应条件转化所选择的取代基成为可用作中间化合物或者为目标化合物中的需要的取代基的另一种取代基。
反应式1
反应式1提供了化合物6和7的示例性合成。反应式1的原料或试剂均为市售的(例如TCI Shanghai Fine Chemicals)或使用本领域技术人员已知的方法由市售原料制备。
步骤(i)可通过以下方法进行：在合适的温度(例如约120℃)，使用合适的试剂(例如碘化钾(KI))，在合适的溶剂(例如水)中，将化合物1与化合物2通过微波照射反应，得到化合物3。步骤(ii)可为分子内Mitsunobu反应，其在合适的温度(例如室温)，使用合适的试剂(例如偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦(Ph3P))，在合适的溶剂(例如四氢呋喃(THF))中进行。步骤(iii)可在合适的温度(例如约90℃)，通过将化合物4与合适的试剂(例如三氯氧磷(POCl3))反应来进行。
步骤(iv)可通过如下进行：在合适的温度(例如约0℃)，在合适的碱(例如氢化钠(NaH))存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中，将化合物5与Y-Ar-(CH2)nXH反应，得到化合物6，其中R、Ar、Y和n如式(I)所定义且X为O或S。
步骤(v)可通过如下方法进行：在合适的温度(例如约150℃)，在合适的碱(例如Hunig’s碱)存在下，在合适的溶剂(例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP))中，将化合物5与RaRbNH反应，得到化合物7，其中Ra为H或-(C1-C6)烷基，Rb为-(CH2)n-Ar-Y，且R、Ar、Y和n如式(I)所定义。
反应式2
反应式2提供了化合物12的示例性合成。反应式2的原料或试剂均为市售的(例如TCI Shanghai Fine Chemicals)或使用本领域技术人员已知的方法由市售原料制备。
反应式2提供了化合物12的示例性合成。步骤(i)可通过以下方法实现：在合适的温度(例如约室温)，在合适的溶剂(例如MeOH)中，使用合适的试剂(例如K2CO3)，将化合物8与化合物9反应，得到化合物10。步骤(ii)可通过将化合物10和化合物5进行Sonagashira反应得到，其使用合适的试剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、碘化亚铜(I)(CuI)、Et3N和三(呋喃-2-基)膦((2-fur)3P))，在合适的溶剂(例如甲苯)中，在合适的温度(例如约50℃)进行。步骤(iii)可通过如下进行：在合适的温度(例如约室温)，在合适的溶剂(例如MeOH)中，将化合物11用合适的试剂(例如Pd/C)在H2气氛下在合适的压力(例如1bar)下进行氢化，得到化合物12，其中R、Ar、Y和n如式(I)所定义。
所有温度以摄氏度记录。所有其他缩写在ACS Style Guide(American ChemicalSociety，Washington，DC，1986)中描述。
LCMS的条件：
1)酸性条件：
流动相：含0.05%TFA的水/0.05%乙腈
柱：Agilent SB-C184.6x30mm-1.8微米
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
2)碱性条件：
流动相：含10mmol NH4HCO3的水/乙腈
柱：XBridgeTM C184.6×50mm-3.5微米
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
MDAP条件：
1)酸性条件：
仪器：Waters仪器
柱：Sunfire Prep C18柱(5um，19x50mm)
流动相：含0.05%TFA的水/乙腈。
2)碱性条件：
仪器：Waters仪器
柱：Xbridge Prep C18柱(5um，19x50mm)
流动相：含0.04%氨的水/乙腈。
缩写和资料来源
本文使用以下缩写和来源：
ISCO***-Teledyne ISCO
(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
r.t/rt/RT-室温
ACN-乙腈
Aq.-含水的
(BOC)2O-焦碳酸二-叔丁基酯
CDI-二(1H-咪唑-1-基)甲酮
DAST-二乙基氨基三氟化硫
DCM-二氯甲烷
DIAD-偶氮二甲酸二异丙基酯
DIPEA-N,N-二异丙基乙胺
DMA-N,N-二甲基乙酰胺
DMAP-4-二甲基氨基吡啶
DME-1,2-二甲氧基乙烷
DMF-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜
EA-乙酸乙酯
FC-快速色谱法
NBS-N-溴代琥珀酰亚胺
NIS-N-碘代琥珀酰亚胺
NMP-N-甲基-2-吡咯烷酮
TEA-三乙胺
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
PE-石油醚
DIBAL-H-二异丁基氢化铝
9-BBN-9-硼杂双环[3,3,1]壬烷
实施例
提供以下的合成方法和实施例以更具体地说明本发明。这些实施例不是用于限制本发明的范围，而是对本领域的技术人员制备和使用本发明化合物、组合物和方法提供指导。虽然描述了本发明的特定的实施方式，本领域的技术人员应理解可以在不背离本发明的精神和范围的情况下，进行各种变化和改进。
D1：6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向微波反应管中加入2-(甲基氨基)乙醇(1.652g，22mmol)、6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.465g，10mmol)、碘化钾(KI)(0.017g，0.1mmol)和水(20mL)。将该混合物用微波(Biotage Initiator)加热至120℃并搅拌2h。然后将所述溶液真空浓缩以除去所有的水。将EtOH(10mL)加至所生成的残余物。将该混悬液过滤并将该滤饼合并得到标题化合物，其为浅黄色固体(1.390g，75%收率)。
LC-MS(ESI)：m/z186[M+H]+；0.34分钟(保留时间)。
D2：1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5,7(1H,6H)-二酮
在室温，向6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.463g，2.5mmol)在四氢呋喃(310ml)中的混悬液中加入Ph3P(1.967g，7.50mmol)，然后滴加DIAD(1.458ml，7.50mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌3h，并浓缩。将该残余物在***和水之间分配。将所述水相分离，再用***洗涤，然后浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(0.414g，99%收率)。
LC-MS(ESI)：m/z168[M+H]+；0.48分钟(保留时间)。
D3：7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
将1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5,7(1H,6H)-二酮(0.41g，2.45mmol)在POCl3(15ml，161mmol)中的混悬液在90℃搅拌6h。将该混悬液真空浓缩以除去所有的POCl3。将冷水加至所生成的残余物，然后滴加固体NaOH以调节pH至约12。将所述溶液在室温搅拌2h。加入HCl水溶液以调节pH至约7。通过质量定向自动纯化***(MDAP)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0.42g，93%收率)。
LC-MS(ESI)：m/z186[M+H]+；0.45分钟(保留时间)。
D4：5-甲酰基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苄腈
将碳酸钾(1.85g，13.41mmol)加至2-氟-5-甲酰基-苄腈(2.0g，13.41mmol)和3-三氟甲基-苯酚(1.63ml，13.41mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将所述反应混合物在60℃微波照射下搅拌2h。将所生成的混合物过滤，然后浓缩。通过快速色谱法(FC)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(3g，73%收率)。
LC-MS(ESI)：m/z292[M+H]+，3.38分钟(保留时间)。
D5：5-(羟基甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苄腈
在0℃，将NaBH4(0.39g，10.30mmol)加至5-甲酰基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苄腈(5g，17.17mmol)在甲醇(30mL)中的溶液，然后将所述混合物在室温搅拌30分钟。将所述反应混合物用丙酮淬灭并浓缩。将该残余物用ISCO(DCM：MeOH=20:1)纯化，得到标题化合物，其为澄清的油(5.5g，95%收率)。
LC-MS(ESI)：m/z294[M+H]+，3.09分钟(保留时间)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.72(s，1H)，7.5(m，3H)，7.32(s，1H)，7.25(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，4.72(s，2H)。
D6：3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从6-(三氟甲基)-3-吡啶醇和3,4,5-三氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z304[M+H]+，3.31分钟(保留时间)。
D7:(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z306[M+H]+，3.01分钟(保留时间)。
D8：3-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从6-(三氟甲基)-3-吡啶醇和3,4-二氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z286[M+H]+，3.20分钟(保留时间)。
D9:(3-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z288[M+H]+，2.88分钟(保留时间)。
D10：4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟-苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯酚和3,4-二氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z253[M+H]+，3.34分钟(保留时间)。
D11:(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟-苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z237[M-17]+，2.99分钟(保留时间)。
D12：4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从4-氯-3-三氟甲基-苯酚和4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z301[M+1]+；3.79分钟(保留时间)。
D13:(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z285[M-17]+，3.48分钟(保留时间)。
D14：(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲胺
向4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯甲醛(300mg，1.19mmol)和7M NH3的MeOH溶液(10mL)的混合物中加入异丙醇钛(0.712ml，2.38mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌过夜。然后，分批加入NaBH4(54.0mg，1.43mmol)。将所述混合物在室温搅拌4h，并用水淬灭并过滤。所述有机部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过反相Biotage色谱(含0.25%TFA的5%-95%乙腈/水)进行纯化，得到所述标题产物(100mg)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z237[M+H]+；2.29分钟(保留时间)。
D15
(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲胺
用与D14中所描述的类似的方法从4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z285[M-NH3+H]+；2.80分钟(保留时间)。
D16
2-(4-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和4-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z242[M+H]+；3.12分钟(保留时间)。
D17
2-(4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z244[M+H]+；2.80分钟(保留时间)。
D18
4-(3,4-二氯苯氧基)-3-氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和3,4-二氯苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.83分钟(保留时间)。
D19
(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3,4-二氯苯氧基)-3-氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.79分钟(保留时间)。
D20
3-氟-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和3,4,5-三氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.80分钟(保留时间)。
D21
(3-氟-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3-氟-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z255[M-H2O+H]+；1.68分钟(保留时间)。
D22
N-(2-溴乙基)-2,6-二氯嘧啶-4-胺
向2,4,6-三氯嘧啶(10g，54.5mmol)和三乙胺(11.0g，109mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中滴加三乙胺(0.552g，5.45mmol)。将所述混合物搅拌3h，用水稀释(40mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。得到的粗制产物(10g)，其无需进一步纯化直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z270[M+H]+；1.44分钟(保留时间)。
D23
7-氯-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
向N-(2-溴乙基)-2,6-二氯嘧啶-4-胺(10g，18mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(30.0mL)中的混合物中加入K2CO3(4.85g，35.1mmol)。将所述反应混合物在70℃搅拌4h，然后无需进一步纯化直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z172[M+H]+；0.51分钟(保留时间)。
D24
7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
向上述混合物中加入Boc2O(1.999g，11.65mmol)和DMAP(0.142g，1.17mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌3h，用盐水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯)进行纯化，得到所述标题产物(1.5g)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z272[M+H]+;1.24分钟(保留时间)。
D25
7-氯-1-异丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
将7-氯-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(700mg，4.08mmol)、2-碘丙烷(1.04g，6.12mmol)和Cs2CO3(2.66g，8.16mmol)在乙腈(15mL)中的混合物回流3h，过滤并浓缩，除去溶剂，得到粗制产物(700mg)，其无需进一步纯化。
LC-MS(ESI)：m/z214[M+H]+;0.93分钟(保留时间)。
D26
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和2-氟-5-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z265[M-H]-；1.63分钟(保留时间)。
D27
5-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氟苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z251[M-H2O+H]+；1.78分钟(保留时间)。
D28
3-氟-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和4-甲基-1H-咪唑来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z205[M+H]+；1.35分钟(保留时间)。
D29
(3-氟-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3-氟-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z207[M+H]+；1.24分钟(保留时间)。
D30
2-氟-4-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛和2-氟-4-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z308[M-H]-；1.71分钟(保留时间)。
D31
2-氟-4-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-氟-4-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z310[M-H]-；1.89分钟(保留时间)。
D32
4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛和3,4-二氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.79分钟(保留时间)。
D33
(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z303[M-H]-；1.78分钟(保留时间)。
D34
7-((3-氰基苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用3-(羟基甲基)苄腈、氢化钠和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z369[M+H]+；1.66分钟(保留时间)。
D35
3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3-氯-4-氟苯甲醛和3-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.86分钟(保留时间)。
D36
(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z285[M-H2O+H]+；1.75分钟(保留时间)。
D37
7-((3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠、4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氟苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z504[M+H]+；1.77分钟(保留时间)。
D38
7-((3-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠、5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯)来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z529[M+H]+；1.61分钟(保留时间)。
D39
3-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛和3-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z290[M-H]-；1.69分钟(保留时间)。
D40
3-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从3-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z292[M-H]-；1.69分钟(保留时间)。
D41
7-((3-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠和5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z529[M+H]+；1.61分钟(保留时间)。
D42
2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(185mg，0.200mmol)和三环己基膦(135mg，0.480mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.95g，7.69mmol)、醋酸钾(985mg，10.0mmol)和5-氯-2,3-二氟吡啶(1.00g，6.69mmol)在1,4-二噁烷溶液(30mL)中的混合物充入氮气并在85℃氮气下搅拌16h。将所述反应混合物用水稀释，过滤和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的粗制产物(2.8g)，其为橙色油。
LC-MS(ESI)：m/z160[M-H]-；0.82分钟(保留时间)。
D43
5,6-二氟吡啶-3-醇
将过氧化氢水(1.50ml，13.2mmol)和2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2.8g)在四氢呋喃(15mL)中的混合物在室温搅拌2h，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用5%硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过Biotage Spla HPFC***(C18，流动相：0.01%NH4HCO3，CH3CN/水，10～95%)纯化，得到所述标题产物，其为白色固体(450mg)。
LC-MS(ESI)：m/z130[M-H]-；1.12分钟(保留时间)。
D44
2-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和5,6-二氟吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z259[M-H]-；1.60分钟(保留时间)。
D45
2-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z261[M-H]-；1.48分钟(保留时间)。
D46
3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4,5-三氟苯甲醛和3-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z253[M+H]+；3.44分钟(保留时间)。
D47
(3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z255[M+H]+；3.02分钟(保留时间)。
D48
7-((3,5-二氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(3,5-二氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇、NaH和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z490[M+H]+；1.81分钟(保留时间)。
D49
4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4,5-三氟苯甲醛和3,4-二氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z271[M+H]+；3.47分钟(保留时间)。
D50
(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z273[M+H]+；3.15分钟(保留时间)。
D51
7-((4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氰基苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z513[M+H]+；1.80分钟(保留时间)。
D52
4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和4-羟基-2-(三氟甲基)-苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z315[M-H]-；1.65分钟(保留时间)。
D53
4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z317[M-H]-；1.58分钟(保留时间)。
D54
4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛和3,4-二氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.79分钟(保留时间)。
D55
(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z303[M-H]-；1.78分钟(保留时间)。
D56
2-(三氟甲基)-4H-吡喃-4-酮
在5℃，向KOtBu(729mg，6.49mmol)在***(10mL)中的混合物中加入2,2,2-三氟乙酸甲酯(767mg，5.99mmol)和(E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(500mg，4.99mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌3h，并用水淬灭然后用***萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将该残余物溶解在异丙醇(150mL)和35%氢氯酸溶液(0.5mL)中并回流45分钟。然后将所述溶液浓缩以除去乙醇并减压分馏，得到所述标题产物，其为黄色油。
LC-MS(ESI)：m/z165[M+H]+；1.30分钟(保留时间)。
D57
2-(三氟甲基)吡啶-4-醇
在25℃，向2-(三氟甲基)-4H-吡喃-4-酮(350mg，2.13mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入氨水(14.8ml，107mmol)。将所述反应混合物在90℃搅拌10h，然后浓缩，用水稀释和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。用Biotage Spla HPFC***(C18，流动相：0.01%NH4HCO3，CH3CN/水，10～95%，9.5分钟，30mL/min)纯化，得到所述标题产物(280mg)，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z164[M+H]+；1.30分钟(保留时间)。
D58
5-甲酰基-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z293[M+H]+；1.59分钟(保留时间)。
D59
5-(羟基甲基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从5-甲酰基-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z294.9[M+H]+；1.51分钟(保留时间)。
D60
4-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和4-羟基-2-(三氟甲基)-苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z308[M-H]-；1.40分钟(保留时间)。
D61
4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从4-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z310[M-H]-；1.30分钟(保留时间)。
D62
4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和4-羟基-2-(三氟甲基)-苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z315[M-H]-；1.65分钟(保留时间)。
D63
4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z317[M-H]-；1.58分钟(保留时间)。
D64
7-((3-氰基-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z554[M+H]+；1.72分钟(保留时间)。
D65
7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇、NaH和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z538[M+H]+；1.91分钟(保留时间)。
D66
7-((3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氟苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z504[M+H]+；1.77分钟(保留时间)。
D67
7-((3-氰基-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、5-(羟基甲基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z530[M+H]+；1.73分钟(保留时间)。
D68
1-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯
向1,3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(10g，42.4mmol)在无水甲醇(100mL)中的溶液中加入在无水甲醇(20mL)中的甲醇钠(3.43g，63.5mmol)。将所述红色的乙醇溶液回流1h，然后浓缩，除去溶剂，用乙酸乙酯(80mL)和水(30mL)稀释。分离出的有机相用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所述标题产物(8.5g)，其为红色固体。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.85分钟(保留时间)。
D69
3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺
将1-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(8.50g，38.4mmol)和10%Pd/C(2.00g，1.88mmol)在甲醇(40mL)中的混合物在室温氢气球下搅拌24h，并经过硅藻土填料过滤并浓缩，得到所述标题产物(7.2g)，其为橙色固体。
LC-MS(ESI)：m/z192[M+H]+；1.56分钟(保留时间)。
D70
1-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯
向3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(2.50g，13.1mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入浓HCl(36%至38%)在H2O(1:1v/v，11mL)中的溶液。将所述反应混合物在室温搅拌1h，然后冷却至0℃。加入亚硝酸钠(2.26g，32.7mmol)在H2O(34ml)和THF(39ml)中的冷却溶液。然后将所述反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜，用饱和Na2CO3水溶液淬灭，并浓缩除去溶剂并用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用Biotage***(洗脱液：己烷)纯化，得到所述标题产物(2.23g)，其为无色的油。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.88分钟(保留时间)。
D71
3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄腈
向1-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(2.23g，7.38mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)中的溶液中加入CuCN。将所述反应混合物在100℃搅拌24h，然后倾倒至NH3水溶液(100mL)并用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离出的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷：5%至80%)进行纯化，得到所述标题产物(1.3g)。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.68分钟(保留时间)。
D72
3-羟基-5-(三氟甲基)苄腈
在0℃，向3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄腈(1.30g，6.46mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入BBr3(0.0920ml，0.969mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌两天，用10%碳酸氢钠(50mL)淬灭并用DCM(2X200mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到所述标题产物(1.1g)。
LC-MS(ESI)：m/z186[M-H]-；1.55分钟(保留时间)。
D73
3-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从3-羟基-5-(三氟甲基)苄腈和4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z358[M-H]-；1.87分钟(保留时间)。
D74
3-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从3-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z360[M-H]-；1.80分钟(保留时间)。
D75
7-((3-氰基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、5-(羟基甲基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z530[M+H]+；1.84分钟(保留时间)。
D76
3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z286[M+H]+；1.65分钟(保留时间)。
D77
(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z288[M+H]+；1.62分钟(保留时间)。
D78
4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)-2-氟苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和2-氟-4-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z265[M-H]-；1.61分钟(保留时间)。
D79
4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氟苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)-2-氟苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z[M]；分钟(保留时间)。
D80
5-甲酰基-2-(嘧啶-5-基氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和嘧啶-5-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z226[M+H]+；1.87分钟(保留时间)。
D81
5-(羟基甲基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从5-甲酰基-2-(嘧啶-5-基氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z228[M-H2O+H]+；1.38分钟(保留时间)。
D82
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和4-氯-3-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z326[M+H]+；3.55分钟(保留时间)。
D83
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z328[M+H]+；3.27分钟(保留时间)。
D84
7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氰基苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈、NaH和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z563[M+H]+；1.83分钟(保留时间)。
D85
3-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从3-羟基-5-(三氟甲基)苄腈和4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z358[M-H]-；1.87分钟(保留时间)。
D86
3-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从3-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z360[M-H]-；1.80分钟(保留时间)。
D87
7-((4-(3,4-二氯苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z无MSD；1.98分钟(保留时间)。
D88
7-((3-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠、5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z529.1[M+H]+；1.61分钟(保留时间)。
D89
3-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3-氯-4-氟苯甲醛和3,4-二氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：无MSD；1.772分钟(保留时间)。
D90
(3-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：269[M+H]+；1.66分钟(保留时间)。
D91
7-((3-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠、(3-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：450[M+H]+；1.89分钟(保留时间)。
D92
2-氯-5-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和2-氯-5-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z281[M-H]-；1.67分钟(保留时间)。
D93
2-氯-5-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-氯-5-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z283[M-H]-；1.60分钟(保留时间)。
D94
5-甲酰基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从5-(三氟甲基)吡啶-3-醇和2-氟-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z293[M-H]-；1.64分钟(保留时间)。
D95
5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从5-甲酰基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z293.0[M-H]；1.230分钟(保留时间)。
D96
2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从3-氟-5-(三氟甲基)苯酚和2-氟-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z308[M-H]-；1.78分钟(保留时间)。
D97
2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z294[M-H2O+H]+；1.71分钟(保留时间)。
D98
7-((3-氰基-4-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用2-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈、NaH和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z498[M+H]+；1.74分钟(保留时间)。
D99
7-((4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z547[M+H]+；1.68分钟(保留时间)。
D100
3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z286[M+H]+；1.65分钟(保留时间)。
D101
(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z288[M+H]+；1.62分钟(保留时间)。
D102
7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z523[M+H]+；1.81分钟(保留时间)。
D103
7-((3-氰基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z547[M+H]+；1.55分钟(保留时间)。
D104
6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)烟醛
用与D4中所描述的类似的方法从6-氟烟醛和3-氯-5-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z302[M+H]+；1.83分钟(保留时间)。
D105
(6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)烟醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z302[M-H]-；1.71分钟(保留时间)。
D106
2-氯-4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和2-氯-4-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z283[M+H]+；3.07分钟(保留时间)。
D107
2-氯-4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-氯-4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z285[M+H]+；2.79分钟(保留时间)。
D108
2-氯-4-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和2-氯-4-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z274[M+H]+；1.72分钟(保留时间)。
D109
2-氯-4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-氯-4-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z276[M+H]+；1.64分钟(保留时间)。
D110
7-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z523[M+H]-；1.78分钟(保留时间)。
D111
5-溴-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯
用与D4中所描述的类似的方法从5-溴-6-氯烟酸甲酯和3-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.59分钟(保留时间)。
D112
5-溴-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)烟酸
在室温，向5-溴-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯(610mg，1.62mmol)在甲醇(4.00mL)、四氢呋喃(THF)(4mL)和水(2.000mL)的溶液中加入LiOH(117mg，4.87mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌3h，用HCl淬灭并浓缩。通过ISCO***(乙酸乙酯/石油醚=1/10)进行纯化，得到所述标题产物(600mg)。
LC-MS(ESI)：m/z362[M-H]-；1.01分钟(保留时间)。
D113
(5-溴-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从5-溴-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)烟酸来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z348[M-H]-；1.37分钟(保留时间)。
D114
5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)烟腈
向(5-溴-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲醇(530mg，1.522mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(5mL)中的溶液中加入氰化亚铜(I)(545mg，6.09mmol)。所述反应混合物在150℃搅拌24h，然后倾倒至NH3水溶液(100mL)并用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离出的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷：5%至80%)，得到所述标题产物(480mg)。
LC-MS(ESI)：m/z293[M-H]-；1.26分钟(保留时间)。
D115
7-((5-氰基-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)烟腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z530[M+H]+；1.46分钟(保留时间)。
D116
2-氟-4-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和2-氟-4-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z260[M+H]+；0.86分钟(保留时间)。
D117
2-氟-4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-氟-4-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z256[M+H]+；1.22分钟(保留时间)。
D118
2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和5-氟吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z241[M-H]-；1.12分钟(保留时间)。
D119
2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z243[M-H]；1.02分钟(保留时间)。
D120
2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和5-溴吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z303[M+H]+；1.21分钟(保留时间)。
D121
2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z305[M-H]-；1.12分钟(保留时间)。
D122
5-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)烟腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈和氰化亚铜(I)来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z250[M-H]-；1.08分钟(保留时间)。
D123
2-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和5-氯吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z259[M+H]+；077分钟(保留时间)。
D124
2-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z259[M-H]-；1.09分钟(保留时间)。
D125
2-氟-5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛(188mg，1.32mmol)和2-氟-5-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z258[M-H]-；1.32分钟(保留时间)。
D126
2-氟-5-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-氟-5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z260[M-H]；1.23分钟(保留时间)。
D127
7-((3-氯-4,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
在室温氮气下，将3-氯-4,5-二氟苯甲酸(0.75g，3.9mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(CDI)(0.695g，4.28mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的混合物搅拌1h，然后滴加NaBH4(0.221g，5.84mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将所述反应混合物在10℃搅拌16h，并用1N HCl溶液调节至pH=1，浓缩，除去溶剂并用乙酸乙酯萃取。分离出的有机相用NaHCO3溶液洗涤并浓缩。用制备型TLC纯化，得到所述标题产物(0.41g)。
LC-MS(ESI)：m/z179[M+H]+；1.10分钟(保留时间)。
D128
3-氟-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
向3-氰基-5-氟苯甲酸(1.00g，6.06mmol)在四氢呋喃(THF)(20mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.08g，6.66mmol)。将所述反应混合物在20℃搅拌1h。然后滴加NaBH4(0.687g，18.2mmol)在水(5mL)中的混悬液。将所述反应混合物在20℃搅拌20h，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需产物，其为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.697(m，2H)&7.104～7.400(m，3H)。
D129
4-(2,6-二氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从3,4,5-三氟苯甲醛和4-羟基-2-(三氟甲基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z330[M+H]+；1.196分钟(保留时间)。
D130
4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟苯甲醛和5-(三氟甲基)吡啶-3-醇来制备标题化合物。
D131
1-甲基-7-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
用与D5中所描述的类似的方法从4-氟苯甲醛和5-(三氟甲基)吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z270[M+H]+；1.08分钟(保留时间)。
D132
7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
用与D4中所描述的类似的方法从5-(三氟甲基)吡啶-3-醇和3,4,5-三氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z303[M+H]+；1.218(保留时间)。
D133
(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z306[M+H]+；0.93(保留时间)。
D134
4-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和4-羟基-2-甲基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z258[M+H]+；1.13分钟(保留时间)。
D135
7-((3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
用与D5中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和3-氟-5-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z287[M-H2O+H]+；1.25分钟(保留时间)。
D136
5-甲酰基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z293[M+H]+；1.62分钟(保留时间)。
D137
5-(羟基甲基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从5-甲酰基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z295[M+H]+；1.53分钟(保留时间)。
D138
2-氟-4-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛和2-氟-4-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z308[M-H]-；1.71分钟(保留时间)。
D139
2-氟-4-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-氟-4-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z310[M-H]-；1.89分钟(保留时间)。
D140
4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛和3,4-二氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z无[M+H]+；1.79分钟(保留时间)。
D141
(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z303[M-H]-；1.78分钟(保留时间)。
D142
7-((4-(3-氰基苯氧基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH、3-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z529[M+H]+；1.81分钟(保留时间)。
D143
5-甲酰基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从5-(三氟甲基)吡啶-3-醇和2-氟-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z293[M+H]+；1.64分钟(保留时间)。
D144
5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从5-甲酰基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z293[M-H]-；1.23分钟(保留时间)。
D145
7-((3-氰基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯
通过与E1中所描述的类似的方法，使用5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z530[M＋H]+；1.74分钟(保留时间)。
D146
4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和5-溴吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z298[M+H]+；1.31分钟(保留时间)。
D147
(4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z296[M+H]+；1.19分钟(保留时间)。
D148
5-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)烟腈
用与D5中所描述的类似的方法从(4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z243[M+H]+；1.06分钟(保留时间)。
D149
4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3-氯-4-氟苯酚和3,4-二氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z269[M+H]+；3.60分钟(保留时间)。
D150
(4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z271[M+H]+；3.20分钟(保留时间)。
D151
4-(3-氯苯氧基)-3-氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和3-氯苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z251[M+H]+；3.58分钟(保留时间)。
D152
(4-(3-氯苯氧基)-3-氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3-氯苯氧基)-3-氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z253[M+H]+；3.24分钟(保留时间)。
D153
4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟苯甲醛和3-氯-4-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z251[M+H]+；3.58分钟(保留时间)。
D154
(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z253[M+H]+；3.20分钟(保留时间)。
D155
3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和3-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z235[M+H]+；3.37分钟(保留时间)。
D156
(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z219[M+H]+；2.99分钟(保留时间)。
D157
5-甲酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和4-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z292[M+H]+；3.41分钟(保留时间)。
D158
5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z294[M+H]+；3.13分钟(保留时间)。
D159
2-(4-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和4-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z242[M+H]+；3.12分钟(保留时间)。
D160
2-(4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z244[M+H]+；2.80分钟(保留时间)。
D161
4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟苯甲醛和4-氯-3-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z301[M+H]+；3.76分钟(保留时间)。
D162
4-氯-3-(三氟甲基)苯基4-乙烯基苯基醚
在0℃，向甲基(三苯基)溴化(5.56g，15.57mmol)在无水四氢呋喃(THF)(50mL)中的混悬液中滴加BuLi(9.5ml，15.20mmol)。所述反应混合物变澄清并在0℃搅拌15分钟，然后加入4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(4.07g，13.54mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所述反应混合物温热至室温并搅拌1h，用饱和的NH4Cl淬灭，然后浓缩。将该残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用ISCO纯化，得到所述标题化合物(3.0g)。
LC-MS(ESI)：m/z299[M-H]+；5.07分钟(保留时间)。
D163
2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇
在0℃，将1-氯-4-[(4-乙烯基苯基)氧基]-2-(三氟甲基)苯(3.8g，12.72mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的混合物滴加至9-BBN(50.9ml，25.4mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌过夜，然后在0℃加入氢氧化钠(42.4ml，127mmol)和H2O2(2.60ml，25.4mmol)。将所述反应混合物在50℃搅拌2h，用Na2SO3水溶液淬灭并浓缩。通过质量定向自动纯化***纯化，得到所述标题化合物(2.0g)。
LC-MS(ESI)：m/z317[M+H]+；3.56分钟(保留时间)。
D164
3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3-氟-4-羟基苯甲醛和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z286[M+H]+；3.34分钟(保留时间)。
D165
(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z288[M+H]+；2.98分钟(保留时间)。
D166
2-(3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和2-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z242[M+H]+；3.11分钟(保留时间)。
D167
2-(3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z244[M+H]+；2.79分钟(保留时间)。
D168
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和4-氯-3-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z276[M+H]+；3.33分钟(保留时间)。
D169
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z278[M+H]+；3.02分钟(保留时间)。
D170
4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯酚和4-氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z235[M+H]+；3.36分钟(保留时间)。
D171
1,2-二氟-4-(4-乙烯基苯氧基)苯
用与D162中所描述的类似的方法从4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z233[M+H]+；3.99分钟(保留时间)。
D172
2-(4-(3,4-二氟苯氧基)苯基)乙醇
用与D163中所描述的类似的方法从1,2-二氟-4-(4-乙烯基苯氧基)苯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z234[M-17]+；3.14分钟(保留时间)。
D173
4-(3,5-二氟苯氧基)-3-氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和3,5-三氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z253[M+H]+；2.66分钟(保留时间)。
D174
(4-(3,5-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3,5-二氟苯氧基)-3-氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z237[M+H]+；3.13分钟(保留时间)。
D175
5-甲酰基-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从6-甲基-3-吡啶醇和2-氟-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z239[M+H]+，1.74分钟(保留时间)。
D176
5-(羟基甲基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从5-甲酰基-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z241[M+H]+，1.45分钟(保留时间)。
D177
3-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和3-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z242[M+H]+；3.07分钟(保留时间)。
D178
3-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从3-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z226[M-17]+；2.74分钟(保留时间)。
D179
2-氟-4-(羟基甲基)苯酚
用与D5中所描述的类似的方法从3-氟-4-羟基苯甲醛来制备标题化合物。HPLC用于监测该反应的完成。
D180
3,5-二氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4,5-三氟苯甲醛和3-氟-4-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z321[M+H]+；3.70分钟(保留时间)。
D181
(3,5-二氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3,5-二氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z323[M+H]+；3.46分钟(保留时间)。
D182
3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和3-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z285[M+H]+；3.64分钟(保留时间)。
D183
(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z287[M+H]+；3.30分钟(保留时间)。
D184
3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4,5-三氟苯甲醛和3-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z305[M+H]+；3.36分钟(保留时间)。
D185
(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z305[M+H]+；3.36分钟(保留时间)。
D186
4-(3-氯苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4,5-三氟苯甲醛和3-氯苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z269[M+H]+；3.63分钟(保留时间)。
D187
(4-(3-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3-氯苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z271[M+H]+；3.28分钟(保留时间)。
D188
4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从2-氯-6-(三氟甲基)吡啶和4-羟基苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z268[M+H]+；3.26分钟(保留时间)。
D189
2-(三氟甲基)-6-(4-乙烯基苯氧基)吡啶
用与D162中所描述的类似的方法从4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z266[M+H]+；3.79分钟(保留时间)。
D190
2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇
用与D163中所描述的类似的方法从2-(三氟甲基)-6-(4-乙烯基苯氧基)吡啶来制备标题化合物。
D191
2-(4-溴-3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和4-溴-3-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z320，322[M+H]+；3.37分钟(保留时间)。
D192
2-(4-溴-3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(4-溴-3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z322，324[M+H]+；3.30分钟(保留时间)。
D193
2-(3-氰基苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和3-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z249[M+H]+；2.82分钟(保留时间)。
D194
2-(3-氰基苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(3-氰基苯氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z251[M+H]+；2.54分钟(保留时间)。
D195
3-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和3-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z242[M+H]+；3.07分钟(保留时间)。
D196
3-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从3-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z226[M-H2O+H]+；2.74分钟(保留时间)。
D197
1-(3,4-二氟苯氧基)-2-氟-4-乙烯基苯
用与D162中所描述的类似的方法从溴代(甲基)三苯基膦、2-甲基丙-2-醇钾和4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z无MS峰；3.94分钟(保留时间)。
D198
2-(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)乙醇
用与D163中所描述的类似的方法从1-(3,4-二氟苯氧基)-2-氟-4-乙烯基苯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z251[M-H2O+H]+；3.13分钟(保留时间)。
D199
4-苯氧基苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟苯甲醛和苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z199[M+1]+；3.05分钟(保留时间)。
D200
(4-苯氧基苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从(4-苯氧基苯基)甲醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z201[M+1]+；2.82分钟(保留时间)。
D201
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟苯甲醛和4-氟-3-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
D202
(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z269[M-H2O+H]+；3.29分钟(保留时间)。
D203
3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3-氟苯酚和3,4-二氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z235[M+H]+；3.38分钟(保留时间)。
D204
2-氟-1-(3-氟苯氧基)-4-乙烯基苯
用与D162中所描述的类似的方法从3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z233[M+H]+；3.92分钟(保留时间)。
D205
2-(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)乙醇
用与D163中所描述的类似的方法从2-氟-1-(3-氟苯氧基)-4-乙烯基苯来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z251[M+H]+；3.10分钟(保留时间)。
D206
4-(4-氯-3-氟苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从4-氟苯甲醛和4-氯-3-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z251[M+H]+；3.58分钟(保留时间)。
D207
(4-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-[(4-氯-3-氟苯基)氧基]苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z253[M+H]+；3.22分钟(保留时间)。
D208
4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和2-氯吡啶-4-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z252[M+H]+；2.93分钟(保留时间)。
D209
4-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-2-氰基吡啶
向4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲醛(580mg，2.31mmol)和二氰化锌(271mg，2.31mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(4mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(266mg，0.230mmol)。将所述反应混合物密封在微波小瓶中并使用初始标准(initial normal)微波照射至100℃持续1h，然后过滤。直接用反相色谱(乙腈/水：5%-95%，0.25%NH4OH)纯化，得到所述标题产物(170mg)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z243[M+H]+；2.69分钟(保留时间)。
D210
4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氰基吡啶
用与D5中所描述的类似的方法从4-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-2-氰基吡啶来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z245[M+H]+；2.38分钟(保留时间)。
D211
5-甲酰基-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇和2-氟-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z294[M+H]+；2.90分钟(保留时间)。
D212
5-(羟基甲基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从5-甲酰基-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z296[M+H]+；2.63分钟(保留时间)。
D213
2-羟基-5-碘苄腈
在0℃，向2-羟基-苄腈(47.6g，0.400mmol)在CH3CN(500mL)中的溶液中滴加CF3SO3H(40mL)。将所述反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后加入NIS(108g，0.48mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，用H2O(300mL)稀释并用EA(300mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并再次浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=5/1)纯化，得到所述标题产物(80g)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.78(s，1H)，7.70(d，J=8.4Hz，1H)，6.77(d，J=8.8Hz，1H)。
D214
5-碘-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苄腈
向2-羟基-5-碘-苄腈(80.0g，0.328mol)和2-氯-5-三氟甲基-吡啶(60.0g，0.328mol)在DMF(500ml)中的溶液中加入K2CO3(91.0g，0.656mol)。将所述反应混合物回流过夜，然后过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=10/1)纯化，得到所述标题产物(120g)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.38(s，1H)，8.01(m，2H)，7.95(d，J=8.0Hz，1H)，7.22(d，J=8.4Hz，1H)，8.08(d，J=8.8Hz，1H)，7.68(s，1H)。
D215
3-氰基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯
向5-碘-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(110g，0.29mol)在MeOH(1500mL)和DMF(400mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20g)。在100℃，CO(1MPa)下，将所述混合物在高压釜(10L)中搅拌72小时。将MeOH和DMF在真空下除去，得到的粗制产物通过硅胶柱色谱(PE：EA=20:1至10:1)纯化，得到3-氰基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯，其为黄色的油(45g，48.2%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39(s，1H)，8.29(d，J=8.8Hz，1H)，8.01(d，J=8.8Hz，1H)，7.40(d，J=8.8Hz，1H)，7.27(d，J=8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)。
D216
5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苄腈
在-78℃，向3-氰基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(23g，0.070mol)在无水THF(200mL)中的溶液中分批加入LiAlH4(4.07g，0.11mmol)。将所述反应混合物缓慢温热至-55℃并搅拌20分钟，用水稀释(3mL0.16mmol，缓慢加入)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)纯化，得到所述标题产物(12.5g)，其为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.37(s，1H)，7.98(d，J=8.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.64(d，J=8.4Hz，1H)，7.29(d，J=8.8Hz，1H)，7.19(d，J=8.4Hz，1H)。
D217
5-甲酰基-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈(200mg，1.341mmol)和3,4,5-三氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z278[M+H]+；3.26分钟(保留时间)。
D218
5-(羟基甲基)-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从5-甲酰基-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z280[M+H]+；3.00分钟(保留时间)。
D219
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和4-氯-3-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z276[M+H]+；3.34分钟(保留时间)。
D220
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
D221
4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4,5-三氟苯甲醛(1.0g，6.25mmol)、4-氯-3-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z287[M+H]+；3.64分钟(保留时间)。
D222
(4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z271[M-H2O+H]+；3.35分钟(保留时间)。
D223
4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4,5-三氟苯甲醛和3-氯-4-氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z287[M+H]+；3.62分钟(保留时间)。
D224
(4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z271[M-H2O+H]+；3.32分钟(保留时间)。
D225
4-(3,5-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4,5-三氟苯甲醛和3,5-二氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z271[M+H]+；3.54分钟(保留时间)。
D226
(4-(3,5-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-(3,5-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z255[M+H]+；3.20分钟(保留时间)。
D227
2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和6-氯吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z259[M+H]+；2.57分钟(保留时间)。
D228
2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
向2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈(340mg，1.314mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入NaBH4(74.6mg，1.972mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用水淬灭并用EA萃取两次。将所述有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空蒸发，得到粗制产物2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(240mg，0.921mmol，70.0%收率)，其为棕色油。
LC-MS(ESI)：m/z261[M+H]+；2.47分钟(保留时间)。
D229
3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4,5-三苯甲醛和3-(三氟甲基)苯酚来制备标题化合物。
(LC-MS(ESI)：m/z303[M+H]+；3.69分钟(保留时间)。
D230
(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z287[M+H]+；3.36分钟(保留时间)。
D231
4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和6-氯吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z252[M+H]+；3.01分钟(保留时间)。
D232
(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z254[M+H]+；2.65分钟(保留时间)。
D233
3-(2,6-二氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从3,4,5-三氟苯甲醛和3-羟基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z260[M+H]+；3.17分钟(保留时间)。
D234
3-(2,6-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从3-(2,6-二氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z244[M+H]+；2.85分钟(保留时间)。
D236
4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲醛
用与D4中所描述的类似的方法从3,4-二氟苯甲醛和6-氯吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z252[M+H]+；3.01分钟(保留时间)。
D237
(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇
用与D5中所描述的类似的方法从4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲醛来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z254[M+H]+；2.65分钟(保留时间)。
D238
2-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和2-氯吡啶-4-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z259[M+H]+；2.68分钟(保留时间)。
D239
2-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z261[M+H]+；2.37分钟(保留时间)。
D240
5-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)-2-氰基吡啶
用与D4中所描述的类似的方法从2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z250[M+H]+；2.50分钟(保留时间)。
D241
5-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氰基吡啶
用与D5中所描述的类似的方法从5-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)-2-氰基吡啶来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z252[M+H]+；2.24分钟(保留时间)。
D242
2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和6-氯吡啶-3-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z259[M+H]+；2.77分钟(保留时间)。
D243
2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z261[M+H]+；2.47分钟(保留时间)。
D244
2-(3,5-二氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和3,5-二氟苯酚来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z260[M+H]+；3.17分钟(保留时间)。
D245
2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
用与D5中所描述的类似的方法从2-(3,5-二氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z262[M+H]+；2.89分钟(保留时间)。
D246
2-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5-甲酰基苄腈
用与D4中所描述的类似的方法从2-氟-5-甲酰基苄腈和2-氯吡啶-4-醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z259[M+H]+；2.68分钟(保留时间)。
D247
4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)-2-氰基吡啶
向2-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5-甲酰基苄腈(400mg，1.55mmol)和二氰化锌(82mg，1.55mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(4mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(179mg，0.155mmol)。将所述反应混合物密封在微波小瓶并使用初始标准微波照射至100℃持续1h并过滤。通过反相色谱Biotage***(含0.25%NH4OH的5%-95%的乙腈/水)直接纯化，得到所述标题产物(150mg)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z250[M+H]+；2.45分钟(保留时间)。
D248
4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氰基吡啶
用与D5中所描述的类似的方法从4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)-2-氰基吡啶来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z252[M+H]+；2.18分钟(保留时间)。
E1：5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
将NaH(28.8mg，60%，0.72mmol)加至7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(44mg，0.24mmol)和5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈(71mg，0.242mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液。将所述反应混合物在室温搅拌30分钟。加入HCl水溶液使调节pH至约7。用质量定向自动纯化***(MDAP)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(60mg，56%收率)。
LC-MS(ESI)：m/z443[M+H]+；2.68分钟(保留时间)。
E2：7-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z455[M+H]+；2.61分钟(保留时间)。
E3：7-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z437[M+H]+；2.52分钟(保留时间)。
E4：7-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z404[M+H]+；2.63分钟(保留时间)。
E5：7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z452[M+H]+；2.96分钟(保留时间)。
E6：7-((2,3-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇来制备标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z294[M+H]+；1.83分钟(保留时间)。
E7
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(3,4-二氟苯基)甲醇(37.0mg，0.257mmol)、氢化钠(28.0mg，0.701mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z294[M+H]+；1.86分钟(保留时间)。
E8
7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(2,4-二氟苯基)甲醇(37.0mg，0.257mmol)、氢化钠(28.0mg，0.701mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z294[M+H]+；1.81分钟(保留时间)。
E9
7-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苄基)氨基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
将7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(20mg，0.067mmol)、(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲胺三氟乙酸盐(27.0mg，0.073mmol)和DIPEA(0.047ml，0.267mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(0.5ml)中的混合物密封在微波小瓶中并使用初始标准微波照射至200℃持续1h。然后通过反相Biotage色谱(含0.25%NH4OH的乙腈/水：5%-95%)直接纯化，得到所述标题产物(7.3mg)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z403[M+H]+；2.72分钟(保留时间)。
E10
7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氨基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲胺三氟乙酸盐(41.6mg，0.100mmol)、7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(30mg，0.100mmol))和DIPEA(0.070ml，0.400mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(0.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z451[M+H]+；2.95分钟(保留时间)。
E11
7-((4-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(4-氟苯基)甲醇(32.4mg，0.257mmol)、氢化钠(28.0mg，0.701mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z276[M+H]+；1.80分钟(保留时间)。
E12
7-((3,5-二氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(5mL)中的(3,5-二氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇(59.4mg，0.234mmol)以及氢化钠(28.0mg，1.168mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z404[M+H]+；2.57分钟(保留时间)。
E13
7-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(3mL)中的2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙醇(74.0mg，0.234mmol)、氢化钠(60%分散在矿物油中)(28.0mg，1.168mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.23mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z466[M+H]+；3.12分钟(保留时间)。
E14
7-(4-(3,4-二氟苯氧基)苯乙氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(3mL)中的2-(4-(3,4-二氟苯氧基)苯基)乙醇(58.5mg，0.234mmol)、氢化钠(60%分散在矿物油中)(28.0mg，1.168mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z400[M+H]+；2.66分钟(保留时间)。
E15
7-((4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(5mL)中的(4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇(63.2mg，0.234mmol)、氢化钠(28.0mg，1.168mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z420[M+H]+；2.69分钟(保留时间)。
E16
7-((3-(3-氯苯氧基)-4-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(5mL)中的(4-(3-氯苯氧基)-3-氟苯基)甲醇(59.0mg，0.234mmol)、氢化钠(28.0mg，1.168mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z402[M+H]+；2.52分钟(保留时间)。
E17
1-甲基-7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(3,4,5-三氟苯基)甲醇(27.1mg，0.167mmol)、氢化钠(20mg，0.500mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z312[M+H]+；2.07分钟(保留时间)。
E18
2-(3-氟苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用2-(3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(80mg，0.329mmol)、氢化钠(30mg，0.750mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z393[M+H]+；2.43分钟(保留时间)。
E19
7-((3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(3,5-二氟苯基)甲醇(26.5mg，0.184mmol)、氢化钠(20.02mg，0.501mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol))在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z294[M+H]+；1.90分钟(保留时间)。
E20
7-((3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(90mg，0.314mmol)在DMF(1.5mL)中、氢化钠(30mg，0.750mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.23mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z436[M+H]+；2.81分钟(保留时间)。
E21
7-((3-氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(4mL)中的(3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇(55.2mg，0.234mmol)、氢化钠(60%分散在矿物油中)(46.7mg，1.168mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.23mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z386[M+H]+；2.57分钟(保留时间)。
E22
2-(4-氟苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(4mL)中的2-(4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(56.8mg，0.234mmol)、氢化钠(46.7mg，1.17mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.23mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z393[M+H]+；2.45分钟(保留时间)。
E23
7-(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯乙氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(4mL)中的2-(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)乙醇(62.7mg，0.234mmol)、氢化钠(60%分散在矿物油中)(46.7mg，1.168mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z418[M+H]+；2.70分钟(保留时间)。
E24
5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈(90mg，0.307mmol)、氢化钠(30mg，0.75mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.23mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z443[M+H]+；2.72分钟(保留时间)。
E25
7-((4-(4-氯-3-氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(4-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)甲醇(46.4mg，0.184mmol)、氢化钠(20.02mg，0.501mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z402[M+H]+；2.74分钟(保留时间)。
E26
7-((3-氟-4-(3-氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇(45mg，0.191mmol)、氢化钠(20mg，0.50mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z386[M+H]+；2.55分钟(保留时间)。
E27
7-(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯乙氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用2-(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)乙醇(45mg，0.180mmol)、氢化钠(20mg，0.500mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z400[M+H]+；2.68分钟(保留时间)。
E28
1-甲基-7-((4-苯氧基苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(4mL)中的(4-苯氧基苯基)甲醇(33.4mg，0.167mmol)、氢化钠(33.4mg，0.834mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z350[M+H]+；2.45分钟(保留时间)。
E29
7-((4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(5mL)中的(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(66.9mg，0.234mmol)、氢化钠(28.0mg，1.168mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z436[M+H]+；2.87分钟(保留时间)。
E30
7-((4-(3-氯-4-氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)甲醇(46.4mg，0.184mmol)、氢化钠(20mg，0.500mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z402[M+H]+；2.70分钟(保留时间)。
E31
5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用5-(羟基甲基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄腈(20mg，0.068mmol)、叔丁醇钾(30.0mg，0.267mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(20mg，0.067mmol)在四氢呋喃(THF)(0.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z445[M+H]+；2.43分钟(保留时间)。
E32
7-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(40mg，0.133mmol)、氢化钠(26mg，0.650mmol)和(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲醇(64mg，0.223mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z437[M+H]+；2.58分钟(保留时间)。
E33
3-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用3-(羟基甲基)苄腈(13.33mg，0.100mmol)、氢化钠(12.01mg，0.300mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(30mg，0.100mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z283[M+H]+；1.61分钟(保留时间)。
E34
2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(34.9mg，0.133mmol)、氢化钠(16.02mg，0.400mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(40mg，0.133mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z411[M+H]+；2.58分钟(保留时间)。
E35
5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苄腈(50mg，0.170mmol)、叔丁醇钾(45mg，0.401mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z444[M+H]+；2.52分钟(保留时间)。
E36
7-((3-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)、氢化钠(22mg，0.550mmol)和(3-氟苯基)甲醇(0.016ml，0.17mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z276[M+H]+；1.77分钟(保留时间)。
E37
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)、氢化钠(13.35mg，0.334mmol)和2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(46.3mg，0.167mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z427[M+H]+；2.67分钟(保留时间)。
E38
5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)、氢化钠(22mg，0.550mmol)和5-(羟基甲基)-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苄腈(75mg，0.269mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z429[M+H]+；2.63分钟(保留时间)。
E39
2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(50mg，0.167mmol)、氢化钠(22mg，0.550mmol)和2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(75mg，0.270mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z427[M+H]+；2.63分钟(保留时间)。
E40
7-((3,4-二氯苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(3,4-二氯苯基)甲醇(47.7mg，0.269mmol)、氢化钠(32.3mg，0.808mmol)，以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.269mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z326[M+H]+；2.19分钟(保留时间)。
E41
7-((4-(3,4-二氯苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在四氢呋喃(THF)(8mL)中的(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-氟苯基)甲醇(0.101g，0.350mmol)、氢化钠(0.021g，0.525mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(0.065g，0.350mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z436[M+H]+；1.99分钟(保留时间)。
E42
7-((3-氟-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(6mL)中的(3-氟-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基)甲醇、氢化钠(0.013g，0.323mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(0.040g，0.216mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z422[M+H]+；1.90分钟(保留时间)。
E43
7-((4-(3,5-二氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(100mg，0.334mmol)、氢化钠(40.0mg，1.00mmol)和(4-(3,5-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇(110mg，0.433mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z404[M+H]+；2.67分钟(保留时间)。
E44
2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(100mg，0.334mmol)、氢化钠(40.0mg，1.001mmol)和2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(110mg，0.353mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z461[M+H]+；2.65分钟(保留时间)。
E45
7-((3-氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(100mg，0.334mmol)、氢化钠(40.0mg，1.001mmol)和(3-氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(110mg，0.362mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z454[M+H]+；2.81分钟(保留时间)。
E46
7-((3-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(100mg，0.334mmol)、氢化钠(40.0mg，1.00mmol)和(3-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇(110mg，0.406mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z454[M+H]+；2.81分钟(保留时间)。
E47
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-异丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(4mL)中的氢化钠(16.85mg，0.702mmol)、(3,4-二氟苯基)甲醇(101mg，0.702mmol)和7-氯-1-异丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(100mg，0.468mmol)在DMF(2.00mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z322[M+H]+；1.11分钟(保留时间)。
E48
3-(((1-异丙基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(4mL)中的氢化钠(17.97mg，0.449mmol)、3-(羟基甲基)苄腈(59.8mg，0.449mmol)和7-氯-1-异丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(80mg，0.374mmol)在DMF(2.00mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z311[M+H]+;1.04分钟(保留时间)。
E49
5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(6.52mg，0.272mmol)、在THF(8mL)中的5-(羟基甲基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(80mg，0.272mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50.5mg，0.272mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z444[M+H]+；1.60分钟(保留时间)。
E50
7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(3mL)中的(4-氯-3-氟苯基)甲醇(43.3mg，0.269mmol)、氢化钠(32.3mg，0.808mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.269mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z310[M+H]+；2.10分钟(保留时间)。
E51
5-(((1-异丙基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(4mL)中的NaH(10.78mg，0.449mmol)、5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈(132mg，0.449mmol)和7-氯-1-异丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(80mg，0.374mmol)在DMF(2.00mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z471[M+H]+；1.28分钟(保留时间)。
E52
5-(2-氰基-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-氟苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(8mL)中的5-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氟苄腈(0.056g，0.207mmol)、KOtBu(0.032g，0.283mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(0.035g，0.189mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z418[M+H]+；1.58分钟(保留时间)。
E53
2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(((1-异丙基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(4mL)中的氢化钠(16.85mg，0.702mmol)、在DMF(2.00mL)中的2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(100mg，0.468mmol)以及7-氯-1-异丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮制备。
LC-MS(ESI)：m/z322[M+H]+；1.11分钟(保留时间)。
E54
7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(4mL)中的(3-氯-4-氟苯基)甲醇(55.4mg，0.345mmol)、氢化钠(41.4mg，1.034mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(64mg，0.35mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z310[M+H]+；2.05分钟(保留时间)。
E55
7-((3-氟-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH(17.46mg，0.727mmol)、在THF(8mL)中的(3-氟-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇(100mg，0.485mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(90mg，0.485mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z444[M+H]+；1.37分钟(保留时间)。
E56
5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(80mg，0.267mmol)、氢化钠(32.0mg，0.801mmol)和5-(羟基甲基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄腈(64.1mg，0.267mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z390[M+H]+；1.59分钟(保留时间)。
E57
2-氟-4-(4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(13.49mg，0.337mmol)、在THF(8mL)中的(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(70mg，0.225mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(41.7mg，0.225mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z461[M+H]+；1.61分钟(保留时间)。
E58
7-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(15.78mg，0.394mmol)、在THF(8mL)中的(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(80mg，0.263mmol)以及氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(48.8mg，0.263mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z454[M+H]+；1.73分钟(保留时间)。
E59
7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-异丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(50mg，0.165mmol)、NaH(11.89mg，0.496mmol)以及7-氯-1-异丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(52.9mg，0.248mmol)在DMF(5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z380[M+H]+；1.82分钟(保留时间)。
E60
3-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
在室温，向7-((3-氰基苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(20mg，0.054mmol)在二氯甲烷(DCM)(4mL)中的溶液中加入TFA(0.5ml，6.49mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，除去溶剂，用饱和NaHCO3(5mL)溶液和EtOAc(15mL)稀释。将分离出的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用MDAP(GilsonGX-281，流动相：0.01%NH4HCO3，CH3CN/水，50～95%)纯化，得到所述标题产物(9mg)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z269[M+H]+；1.35分钟(保留时间)。
E61
7-((3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(13.87mg，0.347mmol)、在THF(8mL)中的(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇以及7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(62.8mg，0.231mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z438[M+H]+；1.74分钟(保留时间)。
E62
2-(3-氰基苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(70mg，0.234mmol)、氢化钠(28.0mg，0.701mmol)和2-(3-氰基苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(59mg，0.236mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z400[M+H]+；2.25分钟(保留时间)。
E63
3-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐(80mg，0.267mmol)、氢化钠(40.0mg，1.001mmol)和3-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈(64.9mg，0.267mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z393[M+H]+；2.35分钟(保留时间)。
E64
4-(2-氰基-4-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-氟苄腈
通过与E60中所描述的类似的方法，使用7-((3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(70mg，0.139mmol)在DCM(4mL)和TFA(0.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z404[M+H]+；1.54分钟(保留时间)。
E65
2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
在0～40℃，向2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(257mg，0.825mmol)在THF(8mL)中的溶液中缓慢加入NaH(45.0mg，1.125mmol)。30分钟之后，在室温加入7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(204mg，0.75mmol)。将所述反应混合物在40℃搅拌过夜，用8mL水和乙酸乙酯(15mL)稀释。分离出的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用prep-TLC(己烷：EtOAc=1:1)然后用MDAP(Gilson GX-2810.01%NH4HCO3，CH3CN/水，50～95%)纯化，得到所述标题产物(30mg)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z447[M+H]+；1.39分钟(保留时间)。
E66
7-((3-氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH(11.04mg，0.276mmol)、(3-氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-苯基)甲醇(56.0mg，0.184mmol)和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.18mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z440[M+H]+；1.70分钟(保留时间)。
E67
5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
通过与E60中所描述的类似的方法，使用7-((3-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(30mg，0.057mmol)在TFA(5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z429[M+H]+；1.65分钟(保留时间)。
E68
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(5mL)中的氢化钠(44.2mg，1.104mmol)、(3,4-二氟苯基)甲醇(106mg，0.736mmol)和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.368mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z280.1[M+H]+；1.450分钟(保留时间)。
E69
1-甲基-7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(5mL)中的2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇(76mg，0.269mmol)、氢化钠(32.3mg，0.808mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.269mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z433[M+H]+；2.53分钟(保留时间)。
E70
2-(4-溴-3-氟苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(200mg，1.078mmol)、氢化钠(86mg，2.155mmol)和2-(4-溴-3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(346mg，1.074mmol)在DMF(5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z472[M+H]+；2.68分钟(保留时间)。
E71
3-(4-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
向7-((4-(3-氰基苯氧基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(27mg，0.051mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入硅胶。将所述反应混合物密封在微波小瓶并在120℃微波照射4h，然后用EtOAc和水稀释。分离出的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过MDAP纯化，得到所述标题产物(3mg)。
LC-MS(ESI)：m/z429[M+H]+；1.52分钟(保留时间)。
E72
2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E60中所描述的类似的方法，使用7-((3-氰基-4-(3,4-二氟苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.101mmol)在TFA(5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z397[M+H]+；1.14分钟(保留时间)。
E73
2-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(4mL)中的2-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(131mg，0.5mmol)、NaH(30.0mg，0.750mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(93mg，0.500mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z412[M+H]+；1.58分钟(保留时间)。
E74
7-((3,5-二氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E60中所描述的类似的方法，使用7-((3,5-二氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.306mmol)和TFA(2ml，26.0mmol)在DCM(10mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z390[M+H]+；1.58分钟(保留时间)。
E75
7-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(4mL)中的(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇(0.073g，0.269mmol)、氢化钠(0.016g，0.404mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(0.050g，0.269mmol)制备。
E76
2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E60中所描述的类似的方法，使用7-((4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氰基苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(80mg，0.156mmol)在TFA(5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z413[M+H]+；1.19分钟(保留时间)。
E77
7-((3-氟-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E65中所描述的类似的方法，使用在THF(5mL)中的氢化钠(14.13mg，0.589mmol)、(3-氟-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基)甲醇(120mg，0.442mmol)和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(80mg，0.294mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z408[M+H]+；1.64分钟(保留时间)。
E78
4-(2-氰基-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(9.37mg，0.234mmol)、在THF(8mL)中的4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈(49.7mg，0.156mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(29mg，0.156mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z468[M+H]+；1.59分钟(保留时间)。
E79
7-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E71中所描述的类似的方法，使用在DMF(2mL)中的7-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯和硅胶制备。
LC-MS(ESI)：m/z440[M+H]+；1.67分钟(保留时间)。
E80
5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(12.28mg，0.307mmol)、在THF(8mL)中的5-(羟基甲基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄腈(60.2mg，0.205mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(38mg，0.205mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z444[M+H]+；1.53分钟(保留时间)。
E81
7-((3,5-二氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(30mg，0.162mmol)、氢化钠(12.93mg，0.323mmol)和(3,5-二氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(52.1mg，0.162mmol)在DMF(1.5ml)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z472[M+H]+；2.90分钟(保留时间)。
E82
7-((4-(3-氯苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(30mg，0.162mmol)、氢化钠(12.93mg，0.323mmol)和(4-(3-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇(43.7mg，0.162mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z420[M+H]+；2.77分钟(保留时间)。
E83
4-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(12.9mg，0.323mmol)、在THF(8mL)中的4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈(67.1mg，0.216mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(40mg，0.22mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z461[M+H]+；1.29分钟(保留时间)。
E84
7-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(30mg，0.162mmol)、氢化钠(12.93mg，0.323mmol)和(3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(49.2mg，0.162mmol)在DMF(1.5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z454[M+H]+；2.90分钟(保留时间)。
E85
7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(80mg，0.431mmol)、氢化钠(35mg，0.875mmol)和(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苯基)甲醇(138mg，0.431mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z470[M+H]+；2.94分钟(保留时间)。
E86
7-((4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.269mmol)、氢化钠(21.55mg，0.539mmol)和(4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇(78mg，0.269mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z438[M+H]+；2.85分钟(保留时间)。
E87
7-((4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.269mmol)、氢化钠(21.55mg，0.539mmol)和(4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇(78mg，0.269mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z438[M+H]+；2.68分钟(保留时间)。
E88
4-(2-氰基-4-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
通过与E71中所描述的类似的方法，使用在DMF(2mL)中的7-((3-氰基-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(140mg，0.253mmol)和硅胶进行制备。
LC-MS(ESI)：m/z454[M+H]+；1.61分钟(保留时间)。
E89
7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E71中所描述的类似的方法，使用7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(140mg，0.260mmol)和硅胶(3g，200-300目)制备。
LC-MS(ESI)：m/z438[M+H]+；1.46分钟(保留时间)。
E90
5-(2-氰基-4-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-氟苄腈三氟乙酸盐
通过与E60中所描述的类似的方法，使用7-((3-氰基-4-(3-氰基-4-氟苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(40mg，0.079mmol)在TFA(5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z404[M+H]+；1.30分钟(保留时间)。
E91
5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄腈
通过与E71中所描述的类似的方法，使用在DMF(2mL)中的7-((3-氰基-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(80mg，0.151mmol)和硅胶进行制备。
LC-MS(ESI)：m/z430[M+H]+；1.56分钟(保留时间)。
E92
3-(4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(9.37mg，0.234mmol)、在THF(8mL)中的3-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈(56.4mg，0.156mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(29mg，0.156mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z511[M+H]+；1.79分钟(保留时间)。
E93
5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E60中所描述的类似的方法，使用7-((3-氰基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(40mg，0.076mmol)在TFA(5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z430[M+H]+；1.33分钟(保留时间)。
E94
7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(9.37mg，0.234mmol)、(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(44.9mg，0.156mmol)在THF(8mL)中以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(29mg，0.156mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z437[M+H]+；1.62分钟(保留时间)。
E95
4-(2-氰基-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-氟苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(9.37mg，0.234mmol)、在THF(8mL)中的4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氟苄腈(41.9mg，0.156mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(29mg，0.156mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z418[M+H]+；1.56分钟(保留时间)。
E96
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E60中所描述的类似的方法，使用7-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氰基苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.266mmol)和TFA(5ml，64.9mmol)在DCM(5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z463[M+H]+；1.68分钟(保留时间)。
E97
3-(4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(9.37mg，0.234mmol)、在THF(8mL)中的3-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈(56.4mg，0.156mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(29mg，0.156mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z511[M+H]+；1.79分钟(保留时间)。
E98
7-((4-(3,4-二氯苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E71中所描述的类似的方法，使用在DMF(2mL)中的7-((4-(3,4-二氯苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(30mg，0.057mmol)以及硅胶(150mg)制备。
LC-MS(ESI)：m/z422[M+H]+；1.72分钟(保留时间)。
E99
7-((4-(3,5-二氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(60mg，0.323mmol)、氢化钠(25.9mg，0.647mmol)和(4-(3,5-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇(88mg，0.323mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z422[M+H]+；2.72分钟(保留时间)。
E100
2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(60mg，0.323mmol)、氢化钠(25.9mg，0.647mmol)和2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(84mg，0.323mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z410[M+H]+；2.20分钟(保留时间)。
E101
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(80mg，0.431mmol)、氢化钠(34.5mg，0.862mmol)和2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(141mg，0.431mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z477[M+H]+；2.87分钟(保留时间)。
E102
7-((3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(60mg，0.323mmol)、氢化钠(25.9mg，0.647mmol)和(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(98mg，0.323mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z454[M+H]+；2.87分钟(保留时间)。
E103
7-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(60mg，0.323mmol)、氢化钠(25.9mg，0.647mmol)和(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇(98mg，0.388mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z403[M+H]+；2.29分钟(保留时间)。
E104
3-(2,6-二氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(60mg，0.323mmol)、氢化钠(25.9mg，0.647mmol)和3-(2,6-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈(84mg，0.323mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z411[M+H]+；2.47分钟(保留时间)。
E105
5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(4mL)中的5-(羟基甲基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苄腈(110mg，0.485mmol)、氢化钠(58.2mg，1.455mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(90mg，0.485mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z377[M+H]+；1.71分钟(保留时间)。
E106
5-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-氰基吡啶三氟乙酸盐
向7-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.124mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(0.5mL)中的溶液中加入二氰化锌(14.57mg，0.124mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(14.34mg，0.012mmol)。将所述反应混合物密封在微波小瓶中并使用初始标准微波照射至100℃持续1h，然后过滤。用MDAP(质量定向自动纯化***)纯化，得到所述标题产物，其为TFA盐(8mg)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z394[M+H]+；2.15分钟(保留时间)。
E107
2-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(65mg，0.350mmol)、氢化钠(22mg，0.550mmol)和2-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(91mg，0.350mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z410[M+H]+；2.14分钟(保留时间)。
E108
5-(2-氰基-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-氰基吡啶
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.269mmol)、氢化钠(21.55mg，0.539mmol)和5-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氰基吡啶(67.7mg，0.269mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z401[M+H]+；2.05分钟(保留时间)。
E109
7-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.269mmol)、氢化钠(21.55mg，0.539mmol)和(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇(68.3mg，0.269mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z403[M+H]+；2.23分钟(保留时间)。
E110
1-甲基-7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.269mmol)、氢化钠(21.55mg，0.539mmol)和2-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇(76mg，0.269mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z433[M+H]+；2.60分钟(保留时间)。
E111
2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.269mmol)、氢化钠(21.55mg，0.539mmol)和2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(70.4mg，0.269mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z411[M+H]+；2.52分钟(保留时间)。
E112
5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
通过与E60中所描述的类似的方法，使用7-((3-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(30mg，0.057mmol)在TFA(5mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z429[M+H]+；1.65分钟(保留时间)。
E113
7-((3-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E60中所描述的类似的方法，使用在DMF(2mL)中的7-((3-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.099mmol)和硅胶(150mg)制备。
LC-MS(ESI)：406[M+H]+；1.64分钟(保留时间)。
E114
2-氯-5-(2-氰基-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(8mL)中的2-氯-5-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈(40mg，0.141mmol)、氢化钠(8.43mg，0.211mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(26.1mg，0.141mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z434[M+H]+；1.59分钟(保留时间)。
E115
5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(5mL)中的氢化钠(12.23mg，0.510mmol)、5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(100mg，0.340mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(60mg，0.323mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z444[M+H]+；1.35分钟(保留时间)。
E116
2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(12.93mg，0.323mmol)、在THF(8mL)中的2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(67.1mg，0.216mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(40mg，0.216mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z461.1[M+H]+；1.68分钟(保留时间)。
E117
2-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E60中所描述的类似的方法，使用在DCM(4mL)中的7-((3-氰基-4-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(14mg，0.028mmol)和TFA(0.5ml，6.49mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z398[M+H]+；1.53分钟(保留时间)。
E118
4-(2-氟-4-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
通过与E71中所描述的类似的方法，使用在DMF(2mL)中的7-((4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-(5H)-甲酸叔丁酯(75mg，0.137mmol)和硅胶进行制备。
LC-MS(ESI)：m/z447[M+H]+；1.61分钟(保留时间)。
E119
7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E71中所描述的类似的方法，使用在DMF(2mL)中的7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.096mmol)以及硅胶进行制备。
LC-MS(ESI)：m/z423[M+H]+；1.54分钟(保留时间)。
E120
2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E71中所描述的类似的方法，使用在DMF(2mL)中的7-((3-氰基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.091mmol)和硅胶进行制备。
LC-MS(ESI)：m/z447[M+H]+；1.63分钟(保留时间)。
E121
7-((6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(4.85mg，0.121mmol)、在THF(8mL)中的(6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲醇(60mg，0.198mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(36.7mg，0.198mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z453[M+H]+；1.65分钟(保留时间)。
E122
2-氯-4-(2-氰基-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(8mL)中的2-氯-4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈(60mg，0.211mmol)、氢化钠(12.64mg，0.316mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(39.1mg，0.211mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z434[M+H]+；1.57分钟(保留时间)。
E123
1-甲基-7-((4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(4.85mg，0.121mmol)、(4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(35mg，0.130mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(24.13mg，0.130mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z418.8[M+H]+；1.33分钟(保留时间)。
E124
5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E60中所描述的类似的方法，使用在DCM(5mL)中的7-((3-氰基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.189mmol)和TFA(3ml，38.9mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z430[M+H]+；1.31分钟(保留时间)。
E125
2-氯-5-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(8mL)中的2-氯-5-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈(60mg，0.216mmol)、氢化钠(12.96mg，0.324mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(40.1mg，0.216mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z427[M+H]+；1.64分钟(保留时间)。
E126
7-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(5mL)中的氢化钠(5.01mg，0.209mmol)、(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(30mg，0.104mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(19.4mg，0.104mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z437[M+H]+；1.56分钟(保留时间)。
E127
7-((6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(4.85mg，0.121mmol)、在THF(8mL)中的(6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲醇(60mg，0.198mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(36.7mg，0.198mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z453[M+H]+；1.65分钟(保留时间)。
E128
2-氯-4-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(8mL)中的2-氯-4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈(100mg，0.360mmol)、氢化钠(21.6mg，0.540mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(66.8mg，0.360mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z427[M+H]+；1.60分钟(保留时间)。
E129
4-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-氰基吡啶三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.269mmol)、氢化钠(21.55mg，0.539mmol)和4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氰基吡啶(65.8mg，0.269mmol)在DMF(1mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z394[M+H]+；2.12分钟(保留时间)。
E130
4-(2-氰基-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-氰基吡啶三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg，0.27mmol)、氢化钠(21.6mg，0.539mmol)和4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-氰基吡啶(67.7mg，0.269mmol)在DMF(2mL)中制备。
LC-MS(ESI)：m/z401[M+H]+；2.03分钟(保留时间)。
E131
7-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E71中所描述的类似的方法，使用在DMF(2mL)中的7-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(35mg，0.067mmol)和硅胶(150mg)制备。
LC-MS(ESI)：m/z423[M+H]+；1.51分钟(保留时间)。
E132
7-((5-溴-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用NaH(6.89mg，0.172mmol)、在THF(8mL)中的(5-溴-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲醇(60mg，0.17mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(32.0mg，0.172mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z497[M+H]+；1.37分钟(保留时间)。
E133
5-(((5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)烟腈
通过与E60中所描述的类似的方法，使用在DCM(4mL)中的7-((5-氰基-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(120mg，0.227mmol)和TFA(0.873ml，11.3mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z430[M+H]+；1.20分钟(保留时间)。
E134
2-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(5mL)中的氢化钠(5.52mg，0.230mmol)、2-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(30mg，0.115mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(21.4mg，0.115mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z410[M+H]+；1.26分钟(保留时间)。
E135
5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)烟腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(6.46mg，0.162mmol)、在THF(8mL)中的5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)烟腈(31.7mg，0.108mmol)以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(20mg，0.11mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z444.1[M+H]+；1.26分钟(保留时间)。
E136
2-氟-4-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(5mL)中的氢化钠(5.51mg，0.230mmol)、2-氟-4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈(30mg，0.115mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(21.3mg，0.115mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z411[M+H]+；1.33分钟(保留时间)。
E137
2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用氢化钠(9.83mg，0.246mmol)、在THF(8mL)中的2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-(羟基甲基)苄腈以及7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(45.6mg，0.246mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z394[M+H]+；1.07分钟(保留时间)。
E138
5-(2-氰基-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)烟腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(5mL)中的NaH(5.73mg，0.239mmol)、5-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)烟腈(30mg，0.119mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(22.2mg，0.119mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z401[M+H]+；1.21分钟(保留时间)。
E139
2-氟-5-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在THF(8mL)中的2-氟-5-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈(40mg，0.153mmol)、氢化钠(9.19mg，0.230mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(28.4mg，0.153mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z411[M+H]+；1.23分钟(保留时间)。
E140
7-((3,5-二氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(4mL)中的(3,5-二氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(122mg，0.377mmol)、氢化钠(45.3mg，1.131mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(70mg，0.377mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z472[M+H]+；2.96分钟(保留时间)。
E141
5-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)烟腈
通过与E1中所描述的类似的方法，将在THF(5mL)中的NaH(5.90mg，0.246mmol)加入5-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)烟腈(30mg，0.12mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(22.8mg，0.123mmol)。
LC-MS(ESI)：m/z394[M+H]+；1.23分钟(保留时间)。
E142
3-氟-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(4mL)中的3-氟-5-(羟基甲基)苄腈(163mg，1.08mmol)、氢化钠(129mg，3.23mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(200mg，1.08mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z301[M+H]+；0.88分钟(保留时间)。
E143
7-((3-氯-4,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(4mL)中的(3-氯-4,5-二氟苯基)甲醇(192mg，1.078mmol)、氢化钠(129mg，3.23mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(200mg，1.078mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z328[M+H]+；0.90分钟(保留时间)。
E144
4-(2,6-二氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(5mL)中的4-(2,6-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈(280mg，0.850mmol)、氢化钠(61.2mg，2.55mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(158mg，0.850mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z479[M+H]+；1.06分钟(保留时间)。
E145
1-甲基-7-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(5mL)中的(4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(250mg，0.929mmol)、氢化钠(66.9mg，2.79mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(172mg，0.929mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z419[M+H]+；1.06分钟(保留时间)。
E146
2-氟-5-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(6mL)中的2-氟-5-(羟基甲基)苄腈(326mg，2.16mmol)、氢化钠(259mg，6.47mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(400mg，2.16mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z301[M+H]+；0.93分钟(保留时间)。
E147
7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(5mL)中的(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(250mg，0.819mmol)、氢化钠(59.0mg，2.46mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(152mg，0.819mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z455[M+H]+；0.93分钟(保留时间)。
E148
7-((3,4-二氟-5-甲基苄基)氧基)-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(4mL)中的(3,4-二氟-5-甲基苯基)甲醇(170mg，1.08mmol)、氢化钠(129mg，3.23mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)酮(200mg，1.08mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z308[M+H]+；0.98分钟(保留时间)。
E149
4-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苄腈
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(10mL)中的4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-甲基苄腈(1.00g，3.89mmol)、氢化钠(0.280g，11.7mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(0.721g，3.89mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z407[M+H]+；0.91分钟(保留时间)。
E150
3-(2-氟-4-(((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈三氟乙酸盐
通过与E1中所描述的类似的方法，使用在DMF(5mL)中的3-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈(77mg，0.247mmol)、氢化钠(29.7mg，0.742mmol)和7-氯-1-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(45.9mg，0.247mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z461[M+H]+；2.74分钟(保留时间)。
E151
7-((3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮
通过与E65中所描述的类似的方法，使用在THF(5mL)中的(3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(224mg，0.736mmol)、氢化钠(58.9mg，1.472mmol)和7-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.736mmol)制备。
LC-MS(ESI)：m/z440[M+H]+；1.18分钟(保留时间)。
D.生物测定和数据
本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂，可用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病。本发明化合物的生物活性可通过使用用于测定作为Lp-PLA2抑制剂的化合物活性的任何适当测定方法以及组织和体内模型来测定。
各化合物的生物活性数据以至少一个实验或多个实验的平均值报告。应理解本发明描述的数据可取决于进行实验的人所使用的具体条件和方法而有合理的变化。
脂蛋白-相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的生化测定
(1)重组人Lp-PLA2测定(rhLp-PLA2)(也称为“PED6”测定)
N-((6-(2,4-二硝基苯基)氨基)-己酰基)-2-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-S-引达省(s-indacene，二环戊二烯并苯)-3-戊酰基)-1-十六酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺三乙铵盐(PED6)是商业上可获得的荧光标记的磷脂，其可从Invitogene和Molecular Probes商购获得。sn3位上具有淬灭对硝基苯基(PNP)基团，且sn2位上具有Bodipy荧光素(FL)基团。一旦被LpPLA2切割，Bodipy FL基团被释放，然后可以导致荧光增加。因此LpPLA2抑制剂阻止这种切割且不会观察到荧光增加。
PED6测定作为未淬灭的10微升测定进行。通过将所述化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的DMSO中来制备含待测化合物的源板。然后使用ECHO液体分配器将化合物源板上的0.01微升的所述化合物转移到384孔Greiner784076(黑色)板中。将5微升的重组人Lp-PLA2酶(由50mM HEPES，pH7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲液中的4nM(或110pM)rhLp-PLA2)添加到板的各孔中。板以500rpm离心10秒。30分钟的预温育后，将5微升的底物(由50mM HEPES，pH7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲液中的4μM(或5μM)PED6[来自5mM DMSO母液])添加到384孔Greiner784076(黑色)板中。板以500rpm离心10秒。覆盖板以避光并在室温温育20分钟。使用ViewLux微量板成像仪或Envision荧光分光光度仪以ex：480/em：540读板来获得荧光强度。使用Excel中的XL拟合模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。
根据上述测定或如上所述的类似测定测试本发明所有例示的化合物，发现显示出对Lp-PLA2的抑制活性。如下所述化合物一般根据上述PED6测定进行测试。各化合物的pIC50值以至少一个实验或多个实验的平均值报告。在这个PED6测定中获得的pIC50上限是9.3。如果使用精细测定，在上述PED6测定中显示pIC50等于9.3的化合物可具有大于9.3的pIC50。
在PED6测定中，所有实施例的化合物的所述pIC50值至少为5.0。
在PED6测定中，例如1-5、12、13、15、16、18、20、22、24、25、29、34、35、37、38、41-45、49、51-53、59、61-67、70、72-78、80-89、91、93-96、98-104、107、109、111、112、114-120、122-126、128-131、134、136、139、140、144、147和149-151的所述pIC50值至少为8.0。
在PED6测定中，例如4、44、45、51、65-67、70、72、76-78、81-83、85-87、101、102、116、118、125、128、140、144、147和151的所述pIC50值至少为9.0。
下表1提供了一些例示的化合物的pIC50值。
实施例编号 rhLp-PLA2(PED6测定)(pIC50)
44 9.3
65 9.2
78 9.3
80 8.9
83 9.2
88 8.7
94 8.8
95 8.9
115 8.4
118 9.1
119 8.6
144 9.3
147 9.0
(2)PLA2VIIB测定
PLA2VIIB(又称为新型丝氨酸依赖性脂肪酶，NSDL)是与人Lp-PLA2具有40%氨基酸同一性的丝氨酸水解酶。序列比较显示PLA VIIB活性位点的催化三元组位置与Lp-PLA2的类似。和Lp-PLA2类似，它能够水解氧化修饰的磷脂且可使用已知的Lp-PLA2底物进行测定。
一旦被磷脂酶切割，PLA2VIIB释放荧光Bodipy基团。该测定中重组人PLA2VIIB用作磷脂酶源，且筛选化合物以测试其在该测定中的抑制水平。该测定用于确定测试化合物在PLA2VIIB和Lp-PLA2之间的选择程度。
PLA2VIIB测定作为未淬灭的10微升测定来应用。通过将这些化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的纯DMSO中来制备所述源板。通过ECHO液体分配器将化合物源板上的化合物各0.01微升转移到384孔Greiner784076(黑色)板中。将5微升的新型丝氨酸依赖性脂肪酶(NSDL)(由50mM HEPES，pH7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲液中的5nM NSDL)添加到各孔中。板以500rpm离心10秒。30分钟的预温育后，将5微升的底物(由50mM HEPES，pH7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲液中的5μM PED6[来自5mMDMSO母液])添加到384孔Greiner784076(黑色)低容积板中。加入PED6后立即使用ViewLux微量板读板仪或荧光分光光度仪以ex：480/em：540开始动态读板。使用Excel中的XL拟合模块进行IC50数据(其可转化为pIC50数据)、曲线和QC分析。
对实施例1-149的化合物进行PLA2VIIB测定或用上述类似的测定方法进行测试。除了实施例6、8、9、11、17、19、28、36、40、46、50、54、55、57、58、60、69、71、79、92、97、105、110、113、132、133、142、143、145、146和148，所有测定的化合物在重组人Lp-PLA2和PLA2VIIB间均具有超过100倍的选择性。
(3)脂蛋白-相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)人血浆测定(也称为“Thio-PAF测定”)
人血浆测定利用PAF(磷脂酰胆碱)的硫酯类似物，其中水解导致形成包含游离硫醇基的磷脂。通过与CPM(7-二乙基氨基-3-(4'-马来酰亚胺基苯基)-4-甲基香豆素)，一种在硫醇的Michael加成后增加荧光的马来酰亚胺，反应来连续测定硫醇的量。该测定可以检测在人血浆的Lp-PLA2的活性，如通过Lp-PLA2抑制剂的特异性抑制所确定。
Thio-PAF测定作为淬灭的15微升测定进行。通过将所述各个化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的纯DMSO中来制备化合物源板。然后通过ECHO液体分配器将化合物源板上的各0.01微升化合物转移入384孔Greiner784076(黑色)低容积板中。添加预先等分和冷冻的8微升混合人血浆。板以500rpm离心10秒。30分钟的预温育后，通过BRAVO液体操作站将2微升的底物(由在50mM HEPES，pH7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲液中的2.5mM2-thio-PAF[来自乙醇母液]、32μM CPM[来自DMSO母液])和3.2mM NEM(N-乙基马来酰亚胺)[每天在DMSO中新制备]添加到384孔Greiner784076(黑色)低容积板中。2分钟后，用5微升的5%三氟乙酸(TFA)水溶液淬灭反应。覆盖板以避光并在室温温育40分钟。使用Envision微量板读板仪以ex：380/em：485读板。使用Excel中的XL拟合模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。
本发明所有例示的化合物在Thio-PAF测定或如上所述的类似测定中检测。
在thio-PAF测定中，除了实施例9、10、14、27、28、32、40、46、50、55、57、58、61、69、71、79、92、97、110、112、113、121、127、132、133、135、145和151，所有化合物的所述pIC50值至少为5.0。
在thio-PAF测定中，例如1-5、7、13、15、17、18、20、24、25、29、31、33-35、37-39、41、42、44、45、47、49、51-53、56、59、60、62、64-68、70、72、73、75-78、80-89、91、93-96、99-104、107-109、111、114-116、118-120、122-126、128-131、134、136-141、144、146、147、149和150的所述pIC50值至少为6.0。
在thio-PAF测定中，例如1、4、5、34、44、45、49、51、52、59、64、65、66、67、78、80、81、83、85-88、91、93-96、101-103、114-116、118-120、122、124、125、126、128、130、131、134、140、144、147和150的所述pIC50值至少为7.0。
E.使用方法
本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗，例如治疗与Lp-PLA2的活性有关的病症。因此，本发明的另一方面涉及治疗与Lp-PLA2活性有关的病症。本领域技术人员可以理解，特定的病症或其治疗可以涉及与Lp-PLA2活性有关的一种或多种基础机制，包括一种或多种本文中描述的机制。
在一些实施方式中，本发明的Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗以下公开专利申请中公开的病症中的任一种：WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US2008/0103156、US2008/0090851、US2008/0090852、WO08/048866、WO05/003118(CA2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813、WO2008/141176、JP200188847、US2008/0279846A1、US2010/0239565A1和US2008/0280829A1。
在具体实施方式中，本发明化合物可用于治疗涉及内皮机能障碍的任何疾病，例如，动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛和局部缺血和再灌注后的病症。
在具体实施方式中，本发明化合物可用于治疗涉及与酶活性相关联的脂质氧化的任何疾病，例如，除了例如动脉粥样硬化和糖尿病等病症外的其他病症，例如类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症例如阿尔茨海默病、各种神经精神病症如精神***症、心肌梗死、局部缺血、再灌注损伤、败血症以及急性和慢性炎症。
在具体实施方式中，本发明化合物可用于治疗涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的疾病，因为所有这些细胞种类表达Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬细胞(如M1、枝状和/或其它产生氧化应激的巨噬细胞)的疾病，典型的病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、伤口愈合、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病和自身免疫疾病如狼疮。
在具体实施方式中，本发明提供治疗与Lp-PLA2活性有关的疾病的方法，其包括用有效量的Lp-PLA2抑制剂治疗需要治疗的受试者。所述疾病可以与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加有关；与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成有关；与相关联的Lp-PLA2活性的脂质氧化有关；或与内皮机能障碍有关。
在其它实施方式中，本发明化合物可以用于急性冠状动脉事件(例如由动脉粥样硬化引起的)的初级或次级预防，预防再狭窄的联合治疗或延迟糖尿病或高血压性肾功能不全的发展。预防包括治疗具有这类病症的风险的受试者。
在一些实施方式中，本发明化合物可用于与抗高血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病剂、抗心绞痛剂、抗炎剂或抗高血压剂或用于降低脂蛋白(a)(Lp(a))的药剂结合来治疗本发明描述的疾病。上述药剂的例子包括但不限于，胆固醇合成抑制剂，例如他汀类；抗氧化剂，例如丙丁酚；胰岛素致敏剂；钙通道拮抗剂和抗炎药，例如非甾体抗炎药(NSAID)。用于降低Lp(a)的药剂包括WO97/02037、WO98/28310、WO98/28311和WO98/28312中所述的氨基磷酸酯。
在一个实施方式中，本发明化合物可与一个或多个他汀一起使用。他汀类是众所周知的胆固醇降低剂，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和瑞舒伐他汀。根据医师的判断，这两种药剂可在基本上同时或在不同时间给药。
在一些实施方式中，本发明化合物可与抗糖尿病药或胰岛素致敏剂一起使用。在一个实施方式中，本发明化合物可与PPARγ激活剂，例如GI262570(GlaxoSmithKline)和格列酮类(glitazone)化合物例如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮一起使用。
在一个实施方式中，本发明化合物可用于治疗受试者的神经退行性疾病。所述方法包括将含有抑制Lp-PLA2活性的药物的药物组合物给药于需要治疗的受试者。示例性的神经退行性疾病包括但不限于，阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一具体实施方式中，本发明所述神经退行性疾病与异常的血脑屏障有关。在一个实施方式中，给药抑制Lp-PLA2活性的药剂的受试者是人。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有血管性痴呆或具有血管性痴呆风险的受试者的方法。所述方法包括将含有有效量的本发明化合物的药物组合物给药于受试者。在一具体实施方式中，所述血管性痴呆与阿尔茨海默病有关。
在具体实施方式中，本发明提供治疗需要治疗的受试者中与异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和或小神经胶质活化有关的神经***病症的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。在另一个实施方式中，所述异常BBB是渗透性BBB。在另一个实施方式中，所述疾病是神经退行性疾病。这类神经退行性疾病例如是但不限于，血管性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一个实施方式中，本发明提供治疗受试者的与血脑屏障(BBB)泄漏有关的疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于，脑出血、脑淀粉样血管病。在一个实施方式中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。在具体实施方式中，所述神经退行性疾病是血管性痴呆。在一个实施方式中，所述神经退行性疾病是多发性硬化症(MS)。
在具体实施方式中，本发明提供降低受试者脑中β淀粉样蛋白(称为“Aβ”)积聚的方法。所述方法包括将含有有效量的本发明化合物的药物组合物给药于需要治疗的受试者。在另一个实施方式中，所述β淀粉样蛋白是Aβ-42。
在具体实施方式中，当给药受试者有效量的本发明化合物时，所述方法还可以包括将可用于治疗正在治疗的受试者的神经变性疾病或可能是合并症的另一种治疗剂给药于受试者。例如，当所述神经变性疾病类似于阿尔茨海默病时，受试者可用靶向阿尔茨海默病的其他药剂治疗，所述药剂例如或多奈哌齐、或他克林、或利凡斯的明、或加兰他敏、抗淀粉样蛋白疫苗、Aβ降低疗法、思维练习或刺激。
在具体实施方式中，本发明涉及通过将有效量的本发明化合物给药于需要治疗的受试者治疗代谢性骨病的方法。示例性的代谢性骨病包括与骨质和骨密度损失有关的疾病，包括但不限于骨质疏松症和骨质减少相关疾病。示例性的骨质疏松症和骨质减少相关疾病包括但不限于，骨髓异常、血脂异常、佩吉特氏病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、甲状旁腺功能亢进和相关疾病。在另一个实施方式中，需要治疗的受试者是人。
认为预防本文描述的骨质疏松症和/或骨质减少疾病的方法可能受到抑制Lp-PLA2的表达和/或抑制Lp-PLA2的蛋白活性的影响。因此，本发明的一些实施方式提供通过阻断酶活性来抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方式中，提供了通过降低和/或下调Lp-PLA2RNA的表达从而抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方式中，预防和/或降低骨质损失和/或骨密度损失导致预防或减少与代谢性骨病例如骨质疏松症和/或骨质减少疾病有关的症状。
在具体实施方式中，所述方法还包括将用于治疗代谢性骨病的其他治疗剂给药于需要治疗的受试者。例如，当所述代谢性骨病是骨质疏松症时，可以使用其他治疗剂，例如双膦酸盐类(bisphosphates)(例如，阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、降血钙素、雷洛昔芬、选择性***调节剂(SERM)、***疗法、激素替代疗法(ET/HRT)和特立帕肽)。
本发明的一方面提供通过给药有效量的本发明化合物治疗眼病的方法。本发明适用的眼病可以与血视网膜内屏障(iBRB)的破坏有关。示例性的眼病涉及糖尿病性眼病和包括黄斑水肿、糖尿病性视网膜病等的病症。此外，在一个实施方式中，本发明涉及通过给药本发明化合物以抑制Lp-PLA2治疗眼病的方法。示例性的眼病包括但不限于，视网膜中央静脉阻塞、视网膜分枝静脉阻塞、伊-加综合征(白内障后和手术后)、色素性视网膜炎、平坦部炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(birdshot retinochoroidopathy)、视网膜外层膜(epiretinal membrane)、脉络膜肿瘤、囊性黄斑水肿、旁中心凹毛细血管扩张(parafovealtelengiectasis)、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜剥离、视神经视网膜炎、特发性黄斑水肿等。
此外，本发明的一些实施方式提供用于治疗受试者的糖尿病性黄斑水肿的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于需要治疗的受试者。
在具体实施方式中，本发明提供用于治疗患有黄斑水肿或具有黄斑水肿风险的受试者的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。在另一个实施方式中，所述黄斑水肿与糖尿病性眼病例如糖尿病性视网膜病有关。在另一个实施方式中，所述黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
在具体实施方式中，本发明提供治疗青光眼或黄斑变性的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方式中，本发明提供治疗需要治疗的受试者的与血视网膜内屏障破坏有关的疾病的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方式中，全身性炎性疾病例如青少年类风湿性关节炎、炎性肠病、川崎病、多发性硬化、结节病、多动脉炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、***性红斑狼疮、伏-小柳-原田综合征、莱姆病、贝赫切特病、强直性脊柱炎、慢性肉芽肿性疾病、起止点炎(enthesitis)可能是影响视网膜的后葡萄膜炎的根本原因，且其可导致黄斑水肿。本发明涉及通过给药有效量的本发明化合物治疗后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病中的任一种的方法。
据信，Lp-PLA2抑制剂对于与M1/M2巨噬细胞极化相关的适应症可以具有有益效果。该信念是基于以下研究。由GSK进行的一项研究调查了M1/M2巨噬细胞极化与不同疾病之间的相关性。在Martinez FO等描述的区分M1和M2表型的94种人标志物用于GSK订购的GeneLogic数据库(参见Martinez FO等，(2006)J Immunol177，7303-7311)。Lamb J等描述的连接制图方法(Connectivity Map methodology)用于确定各疾病状态中具有与M1-偏爱或M2-偏爱巨噬细胞群一致的表达特征的样品分数(参见Lamb J等，(2006)Science313，1929-1935)(PMID17008526))。该研究表明，肝硬化、皮肤牛皮癣、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎和主动脉瘤具有M1/M2不平衡。
进行了进一步的研究以研究Lp-PLA2抑制剂对于调节M1/M2不平衡的影响。在该研究中，大鼠通过用髓磷脂碱性蛋白(MBP)抗原进行免疫被诱导发生试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)并用已知Lp-PLA2抑制剂5-((9-甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-2-基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈进行治疗(参见PCT申请PCT/CN2011/001597)。在这个预防性治疗模型中，在第0天(免疫当日)给药该化合物并持续给药直到第22天。该研究持续25天。接着，监测大鼠的EAE症状。将大鼠用MBP免疫使发展成EAE并每日监测症状。在整个该EAE过程中的不同时间点测定血浆Lp-PLA2活性、OxLDL和LysoPC浓度。该结果显示在该模型中，由于临床EAE疾病的进行，血浆Lp-PLA2活性、OxLDL和LysoPC浓度升高，其表明它们在该病理学发展中起着重要的作用。Lp-PLA2抑制剂治疗导致与在大鼠EAE血浆中降低的Lp-PLA2活性和LysoPC水平相关的临床疾病的降低。因此，抑制Lp-PLA2活性在改善大鼠EAE模型的疾病中是有益的。
对照和化合物处理的EAE大鼠中的促炎性(M1)和抗炎性(M2)标志物进行活体外分析。在MBP免疫后第13天收获脾巨噬细胞并通过实时PCR测定各种标志物的表达。收获CNS浸润细胞并通过实时PCR分析巨噬细胞的M1和M2标志物的表达。用化合物处理导致M1标志物的减少和M2标志物的增加，这可能表明抗炎和组织修复的可能性。
因此，在具体实施方式中，本发明提供治疗与巨噬细胞极化，例如M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病。与巨噬细胞极化相关的示例性疾病包括，但不限于，肝硬化、皮肤牛皮癣、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化和其它与巨噬细胞极化相关的自身免疫疾病。
本发明的一方面提供本发明化合物在制备用于实施本发明所述方法的药物中的用途。本发明的另一方面提供用于实施本发明所述治疗方法的本发明化合物。本发明的另一方面提供了用于治疗的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。
F.组合物
在给药于受试者前，本发明化合物可配制成药物组合物。因此，本发明的一个方面涉及含有本发明化合物和一种或多种药学可接受赋形剂的药物组合物。根据本发明的另一方面，提供用于制备药物组合物的方法包括将式(I)、式(IA)、式(IB)的化合物或其盐、其溶剂合物等与一种或多种药学可接受赋形剂混合。
药物组合物可以以单位剂量形式存在，其中每一单位剂量包含预定量的活性成分。取决于所治疗的病症、给药途径以及患者的年龄、体重和病症，这样一个单位可以包含例如，0.1毫克、0.5毫克、1毫克至50毫克、100毫克、200毫克、250毫克、500毫克、750毫克或1克的本发明化合物，或者药物组合物可以以多个单位剂量形式存在，其中每一单位剂量包含预定量的活性成分。在其它实施方式中，所述单位剂量组合物是包含本文所述的日剂量或亚剂量或者其适当部分的活性成分的那些单位剂量组合物。此外，这类药物组合物可通过本领域技术人员熟知的任何方法制备。
本发明化合物的有效量将取决于许多因素，例如包括预期接受者的年龄和体重、需要治疗的精确病症及其严重性、制剂性质和给药途径，且将最终取决于处方医生的判断。然而，用于治疗贫血的本发明化合物的有效量将通常为0.1到100毫克/kg接受者体重/天，更通常为1到10毫克/kg体重/天。因此，对于70kg的成年哺乳动物，每天的实际量通常为70到700毫克，且该量可以以单剂量/天或多个亚剂量/天，如二、三、四、五或六剂量/天给予。或给药可以间断地进行，例如每隔一天一次、一周一次或一月一次。盐或溶剂合物等的有效量可根据式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物本身的有效量的比例来确定。预期类似剂量可适用于治疗上述其他病症。
本发明药物组合物可以包含一种或多个本发明化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物可以包含一种以上的本发明化合物。例如，在一些实施方式中，所述药物组合物可以包含两种或两种以上的本发明化合物。此外，所述药物组合物还可以任选包含一种或多种另外的药用活性化合物。
如本发明所使用的，“药学上可接受的赋形剂”是指参与赋予所述药物组合物形态或一致性的药学上可接受的原料、组分或载体。当混合时，各赋形剂可与所述药物组合物的其他成分相容，从而避免在给药于受试者时基本上降低本发明化合物效力的相互作用以及避免将导致药学上不可接受的药物成分的相互作用。
本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂可以配制成适于通过所需给药途径给药于受试者的剂型。例如，剂型包括适于以下给药途径的那些：(1)口服给药(包括含服或舌下)，例如片剂、胶囊、囊片、药丸、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、小袋和扁囊剂；(2)肠胃外给药(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构的粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)经鼻吸入，例如干粉、气雾剂、悬浮液和溶液；和(6)局部给药(包括含服、舌下或透皮)，例如霜剂、膏剂、洗液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶。这类组合物可通过制药领域任何已知方法制备，例如通过使式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物与载体或赋形剂结合。
适于口服给药的药物组合物可作为离散单元存在，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水或非水液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫(foams或whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
适用的药学上可接受的赋形剂可以根据所选的具体剂型变化。此外，可根据它们在组合物中所起的特定功能而选择适当的药学上可接受的赋形剂。例如，可因为某些药学上可接受的赋形剂促进均匀剂型的制备的能力而选择它们。可因为某些药学上可接受的赋形剂在给药于受试者时促进本发明一种或多种化合物从一个器官或机体的一部分递送或转运到另一个器官或机体的一部分的能力而选择它们。可因为某些药学上可接受的赋形剂增加患者顺应性的能力而选择它们。
适当的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员应理解某些药物上可接受赋形剂可以提供一种以上功能，并且取决于多少赋形剂存在于制剂中以及什么其他成分存在于制剂中而可以提供其他的功能。
技术熟练人员拥有本领域知识和技术，从而能够选择适当量的适当的药物上可接受赋形剂用于本发明。此外，技术熟练人员可获得描述药学上可接受的赋形剂并可用于选择适当的药学上可接受的赋形剂的许多资源。例子包括Remington药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司)、药物添加剂手册(The Handbook of Pharmaceutical Additives，Gower出版有限公司)和药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients，美国药物协会和药物出版社)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明药物组合物。常用于本领域的一些方法描述在Remington药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack出版社)中。
一个方面，本发明涉及包含有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂的固体口服剂型，例如片剂或胶囊。适当的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可以包含粘合剂。适当的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、***胶、藻酸钠、藻酸、黄芪胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可以包含崩解剂。适当的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素(croscarmelose)、藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可以包含润滑剂。适当的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
在具体实施方式中，本发明涉及含0.01至1000mg一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及0.01至5g的一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及用于治疗神经退行性疾病的药物组合物，该药物组合物包含本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。

Claims (18)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R为H或C1-C6烷基，
R’为H、卤素或C1-C6烷基，
X为-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-S-或-CH2-，
n为0、1、2或3，且当X为-CH2-时，n为1或2，
Ar为苯基或杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、卤素、OH、-NH2、-NHR1、-NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，和C1-C6卤代烷基，和
Y不存在或为-O-Ar’、-NH-Ar’、-N(C1-C6烷基)-Ar’或-(CH2)-Ar’，
其中Ar’为苯基或杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：CN、卤素、OH、-NH2、-NHR1、-NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基，和
在各情况下R1和R2独立地为C1-C6烷基，
其中所述杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、吡啶基和嘧啶基。
2.权利要求1的化合物，其中R为甲基或H。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R’为H。
4.权利要求1或2的化合物，其中X为-O-。
5.权利要求1或2的化合物，其中n为1。
6.权利要求1或2的化合物，其中Ar为苯基，其任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代：-F和-CN。
7.权利要求1或2的化合物，其中Y为-O-Ar’，和Ar’为苯基，该苯基独立地被一个或多个选自以下的基团取代：CF3、F和Cl，或Ar’为吡啶基，该吡啶基独立地被一个或多个选自以下的基团取代：CN和CF3。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物具有式(IA)的结构，
其中，R、R’、X和n如权利要求1所定义，Ra、Rb和Rc独立地选自：H、卤素、CF3和CN。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物具有式(IB)的结构，
其中，R、R’、X和n如权利要求1所定义，Rd、Re和Rf独立地选自：H、卤素和CF3。
10.权利要求8或9的化合物，其中R为甲基。
11.权利要求8或9的化合物，其中R’为H。
12.权利要求8或9的化合物，其中X为-O-。
13.权利要求8或9的化合物，其中n为1。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求1-13中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
16.权利要求15所述的用途，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。
17.权利要求1-13中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的受试者中治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的用途，其中所述受试者为人。
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