CN108602813A - 作为apj受体激动剂的杂芳基羟基嘧啶酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，其中所有变量如本说明书中所定义，以及包含所述新颖化合物中的任一者的组合物。所述化合物为可用作APJ激动剂，其可用作药物，尤其用于治疗心血管疾病。

Description

作为APJ受体激动剂的杂芳基羟基嘧啶酮
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2015年12月16日的美国临时专利申请62/267,997的优先权，在此将其完整引入，作为参考。
技术领域
本发明提供作为APJ激动剂的经取代杂芳基羟基嘧啶酮及其类似物、含有其的组合物及使用其的方法，例如用于治疗或预防心脏衰竭、动脉粥样硬化、缺血性心脏病及相关病况。
现有技术
心脏衰竭(HF)及相关并发症在发达国家中构成主要健康负担，仅美国的估计发病率为5,700,000人(Roger，V.L.等人，Circulation，125(1)：e2-e220(2012))。尽管在近二十年取得可观的进展，但预后仍非常不佳，在诊断5年内仅有约50％的存活率(Roger，V.L.等人，JAMA，292(3)：344-350(2004))。除不佳的存活率以外，生活质量降低及反复性住院构成对开发新颖治疗选择显然尚未满足医学需求。
HF为一种临床症候群，其特征为心脏不能输送足够的血液及氧供应来满足体内器官的代谢需求。与HF相关的主要症状包括肺水肿引起的呼吸短促、疲劳、运动耐力下降及下肢水肿。HF的病因非常复杂，伴有多种相关风险因素及潜在病因。
HF的主要病因为冠状动脉疾病及心脏缺血、急性心肌梗塞、内源性心肌症及慢性不受控高血压。HF要不是急性地发展(心肌梗塞后的功能损伤)就是罹患慢性病状，其特征为长期不适应的心脏组织重塑、肥大及心脏功能障碍(例如由不受控长期高血压引起)。根据诊断准则及心室功能障碍的类型，HF分为两个主要群，「低收缩分率」(HFrEF)的HF或「正常收缩分率」(HFpEF)的HF。两种类型与类似迹象及症状相关，但不同之处在于心室功能性障碍的类型(Borlaug，B.A.等人，Eur.Heart J.，32(6)：670-679(2011))。
已表明APJ受体(APLNR)及其内源性肽配位体爱帕琳(apelin)为心脏血管功能的重要调节剂且为治疗性干预HF的候选物(综述参见Japp，A.G.等人，Biochem.Pharmacol.，75(10)：1882-1892(2008))。
来自临床前疾病模型及人类心脏衰竭患者的累积迹象表明，爱帕琳及APJ促效作用有益于使HF缓和。缺少爱帕琳或APJ基因的小鼠具有减弱的肌细胞收缩性(Charo，D.N.等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.，297(5)：H1904-H1913(2009))。爱帕琳基因敲除(KO)小鼠随着老化罹患进行性心脏功能障碍且在反主动脉缩窄(TAC)的模型中更易患HF(Kuba，K.等人，Circ.Res.，101(4)：e32-42(2007))。慢性HF中的功能损伤为对心脏的长期需求的结果，且与不适应的心脏重塑作用相关，具体表现为心脏肥大、增加的发炎及间质纤维化，最终导致心脏效能降低。
急性给药爱帕琳增加正常条件下的啮齿动物以及心脏衰竭模型中的心输出量(Berry，M.F.，Circulation，110(11增刊1)：II187-II193(2004))。增加的心输出量系由于心肌收缩性的直接增强及动脉及静脉床中降低的周边血管抗性(Ashley，E.A.，Cardiovasc.Res.，65(1)：73-82(2005))。血管抗性降低导致心脏预负荷及后负荷减小且由此减小作用负荷(Cheng，X.等人，Eur.J.Pharmacol.，470(3)：171-175(2003))。类似于啮齿动物研究，向健康人类个体及患有心脏衰竭的患者急性输注爱帕琳产生类似的血液动力学反应，心输出量增加且周边及冠状动脉中的血管舒张性反应增加(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。
爱帕琳的心肌收缩作用的基础机制未充分明了，但由于心跳速率不增加，因此似乎不同于临床上使用的β1肾上腺素激动剂(多巴酚丁胺(dobutamine))。爱帕琳的血管舒张作用主要经由内皮氧化氮合成酶路径介导(Tatemoto，K.，Regul.Pept.，99(2-3)：87-92(2001))。爱帕琳在低氧条件下被诱发，促进血管生成且已显示限制缺血性再灌注模型中的梗塞大小(Simpkin，J.C.，Basic Res.Cardiol.，102(6)：518-528(2007))。
除评估急性给药爱帕琳之前述研究以外，若干研究已明确证实在大量HF的慢性啮齿动物模型(包括血管收缩素II模型、TAC模型及大鼠Dahl盐敏感性模型)中长期给药爱帕琳打的有益作用(Siddiquee，K.等人，J.Hypertens.，29(4)：724-731(2011)；Scimia，M.C.等人，Nature，488(7411)：394-398(2012)；Koguchi，W.等人，Circ.J.，76(1)：137-144(2012))。在所述研究中，长期爱帕琳输注减少心脏肥大及心脏纤维化，且与心脏效能的改良相关。
遗传性迹象亦显示，APJ基因中的多态性与HF的缓慢进展相关联(Sarzani，R.等人，J.Card.Fail.，13(7)：521-529(2007))。重要的系，虽然APJ及爱帕琳的表现可随着HF进展减小或显著变化，但爱帕琳的心血管血液动力学作用在患有成熟的HF且接受标准护理疗法的患者中仍持续(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。
概言之，大量迹象表明APJ受体促效作用在HF中起心脏保护作用且对HF患者而言将具有潜在益处。爱帕琳在循环中的极短半衰期限制其治疗效用，且因此需要具有经改良药物动力学及信号传导分布同时维持或增强内源性APJ激动剂爱帕琳的有益作用的APJ受体激动剂。
发明内容
本发明提供适用作APJ激动剂的经取代的杂芳基羟基嘧啶酮及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物。
本发明亦提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物的方法及中间物。
本发明亦提供药物组合物，其包含可药用辅料以及本发明化合物中的至少一者或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物。
本发明化合物可用于治疗及/或预防与APJ相关的多种疾病或病症，诸如心脏衰竭、冠状动脉疾病、心肌症、糖尿病及相关病状，包括(但不限于)急性冠状动脉症候群、心肌缺血、高血压、肺高血压、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、缺血性/再灌注性损伤、心绞痛、肾病、代谢症候群及胰岛素抗性。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制备用以治疗及/或预防与APJ相关的多种疾病或病症的药物。
本发明化合物可单独使用，与本发明的其他化合物组合使用或与一或多种其他药物组合使用。
本发明的其他特征及优势将自以下实施方式及申请专利范围显而易见。
具体实施方式
I.本发明化合物
在第一方面中，本发明尤其提供式(I)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物，其中：
alk为经1至5个R7取代的C1-6烷基；
环A独立地选自 以及
环B独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、二环碳环基和6元杂芳基；
R1独立地选自H、卤素、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R2独立地选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的C2-5烯基、经0至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基，以及经0至3个Re取代的C3-6环烷基；前提条件为当R2为C1-5烷基时，除连接至嘧啶环的碳原子以外的碳原子和与所述碳原子连接的基团可被O、N和S替代；
R3独立地选自
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
-(CR4R4)rNRaRa，
-(CR4R4)rC(＝O)NRaRa，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
-(CR4R4)r-R5，
-(CR4R4)r-OR5，以，以及
-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4在每次出现时独立地选自H、卤素、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-10碳环和-(CH2)n-杂环，各基团经0至3个R6取代；
R6独立地选自H、卤素、＝O、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R7独立地选自H、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H及经0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自经0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(任选经卤素及OH取代)、C3-6环烷基和苯基，或Rf及Rf与其共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
n独立地选自零、1、2和3；
r独立地选自1和2；以及
p在每次出现时独立地选自零、1和2。
在第二方面中，本发明提供式(II)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物，以上各者在第一方面的范围内，其中：
环B独立地选自
以及
R1独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基，以及经0至3个Re取代的C3-6环烷基；
R2独立地选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基，以及C3-6环烷基；前提条件为当R2为C1-5烷基时，除连接至嘧啶环的碳原子以外的碳原子和与所述碳原子连接的基团可被O、N和S替代；
R3独立地选自
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
-(CR4R4)rNRaRa，
-(CR4R4)rC(＝O)NRaRa，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
-(CR4R4)r-R5，
-(CR4R4)r-OR5，以，以及
-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基和-(CH2)n-杂环，各基团经0至3个R6取代；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自经0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(任选经卤素及OH取代)、C3-6环烷基和苯基；
n独立地选自零、1、2和3；
r独立地选自1和2；以及
p在每次出现时独立地选自零、1和2。
在第三方面中，本发明提供式(III)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物，以上各者在第一或第二方面的范围内，其中：
R1独立地选自H、F、Cl、Br、ORb、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R1a独立地选自F、Cl和C1-2烷基；
R2独立地选自任选经卤素及C3-6环烷基取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的6元杂芳基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-3烷基和-(CH2)1-3O-环烷基；
R3独立地选自
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
-(CR4R4)rNRaRa，
-(CR4R4)rC(＝O)NRaRa，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
-(CR4R4)r-R5，
-(CR4R4)r-OR5，以，以及
-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基和-(CH2)n-杂环，各基团经0至3个R6取代；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；
r独立地选自1和2；以及
n独立地选自零、1、2和3。
在第四方面中，本发明提供一种式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物，以上各者在第一、第二及第三方面中任一者的范围内，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基、OC3-6环烷基、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、C3-5环烷基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
-CR4R4-R5，以及
-CR4R4-NRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3和CH3；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成环丙基；
R5在每次出现时独立地选自 以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、CH3、经0至3个Re取代的芳基，以及经0至3个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；以及
n独立地选自零、1、2和3。
在第五方面中，本发明提供一种式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物，以上各者在第一、第二、第三及第四方面中任一者的范围内，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、OH、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、O-环丙基、CN和环丙基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、环戊基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
-CH2-R5，以及
-CH2-NRaC(＝O)R5；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3和CH3；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成环丙基；
R5在每次出现时独立地选自 以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；以及
n独立地选自零、1、2和3。
在第六方面中，本发明提供一种式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物，以上各者在第一、第二及第三方面中任一者的范围内，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基、OC3-6环烷基、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、C3-5环烷基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
-(CR4R4)rNRaRa，以，以及
-(CR4R4)rC(＝O)NRaRa；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3和CH3；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
Ra和Ra与其共同连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
以及
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；
r独立地选自1和2；以及
n独立地选自零、1、2和3。
在第七方面中，本发明提供一种式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物，以上各者在第六方面的范围内，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、OH、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、O-环丙基、CN和环丙基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、环戊基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
-CH2-NRaRa，以，以及
-CH2-C(＝O)NRaRa；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3和CH3；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
以及
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；以及
n独立地选自零、1、2和3。
在第八方面中，本发明提供一种式(IV)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物，以上各者在第一方面的范围内，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、ORb、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2独立地选自任选经卤素及C3-6环烷基取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的6元杂芳基、C3-6环烷基、CH2OC1-3烷基和CH2O-环烷基；
R3独立地选自
-CH2-R5，
-CH2-OR5，以，以及
-CH2-NRaC(＝O)R5；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基和C1 - 4烷基；
R5在每次出现时独立地选自芳基、C3-6环烷基和杂环，各经0至3个R6取代；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；以及
n独立地选自零、1、2和3。
在第九方面中，本发明提供一种式(V)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物，以上各者在第一或第二方面的范围内，其中：
环B独立地选自
以及
R1独立地选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、C3-5环烷基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
-CH2R5以，以及
-CH2OR5；
R5在每次出现时独立地选自
以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R7独立地选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2及CH2OCH3；
Re在每次出现时独立地选自经0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6亚烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O，以及CO2H；
n独立地选自零、1、2和3。
在第十方面中，本发明提供一种选自例示性实例的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物。
在另一方面中，本发明提供一种选自第十方面的范围内化合物的任何子集清单的化合物。
在另一方面中，本发明提供一种选自下列的化合物：
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮(1)，
2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(2)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(丁-3-烯-1-基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(3)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-丁基-1-(2，6-二乙基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(4)，
2-丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(5)，
2-丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(6)，
1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(7)，
2-丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(8)，
2-丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-(5-{[3-(吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-4-酮(9)，
1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{5-[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(10)，
2-(丁-3-烯-1-基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-(5-{[3-(吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-4-酮(11)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(4，4，4-三氟丁基)-1，4-二氢嘧啶-4-酮(12)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-丁基-6-羟基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1，4-二氢嘧啶-4-酮(13)，
2-(丁-3-烯-1-基)-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(14)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-丁基-1-(2，6-二溴苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(15)，
4-({5-[1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)吗啉-3-酮(16)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(丁-3-烯-1-基)-6-羟基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1，4-二氢嘧啶-4-酮(17)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-丁基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(18)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-丁基-1-(2，6-二氯苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(19)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(环丙基甲基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(20)，
5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-(环丙基甲基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(21)，
2-(环丙基甲基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-(5-{[3-(吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-4-酮(22)，
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-二乙氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮(23)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-[2，6-二(丙-2-基氧基)苯基]-2-丁基-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(24)，
2-丁基-1-(2，6-二乙氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(25)，
2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-(2，6-二乙氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(26)，
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-二环丙基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮(实例27a.2，6-二环丙基苯胺)(27)，
2-(5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-6-羟基-4-氧代嘧啶-1(4H)-基)间苯二甲腈(28)，
2-丁基-5-(5-(4-氯苯甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(2，6-二环丙氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮(29)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-丁基-1-(2，6-二环丙氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(30)，
5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-丁基-3-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮(31)，
2-丁基-5-{1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(32)，
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(乙氧基甲基)嘧啶-4(1H)-酮(33)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1，4-二氢嘧啶-4-酮(34)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-(2，6-二乙基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(35)，
5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1，4-二氢嘧啶-4-酮(36)，
5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-(2，6-二乙基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(37)，
5-{5-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(38)，
1-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-5-{5-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(39)，
5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(40)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-(2，6-二环丙基苯基)-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1，4-二氢嘧啶-4-酮(41)，
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮(42)，
2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(43)，
2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(44)，
5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(45)，
2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(46)，
4-({5-[2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)吗啉-3-酮(47)，
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-双[2H3]甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮(48)，
1-[2，6-二(2H3)甲氧苯基]-2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(49)，
5-[5-(1，2-苯并噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-[2，6-二(2H3)甲氧苯基]-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(50)，
1-[2，6-二(2H3)甲氧苯基]-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(51)，
2-(5-(2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-N，N-二乙基乙酰胺(52)，
N-((5-(2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-N-甲基吡啶酰胺(53)，
N-({5-[2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(54)，
3-氯-N-({5-[2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲酰胺(55)，
N-({5-[2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺(56)，
N-({5-[2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲酰胺(57)，
N-({5-[2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺(58)，
5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(59)，
5-{5-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1，4-二氢嘧啶-4-酮(60)，
2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-5-{5-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(61)，
2-环戊基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(62)，
5-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-环戊基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(63)，
2-环戊基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(64)，
2-环戊基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(65)，
5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-环戊基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(66)，
2-环戊基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-5-{5-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(67)，
2-环戊基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(68)，
5-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-环戊基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(69)，
5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-环丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(70)，
5-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-环丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-4-酮(71)，
2-环丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(72)，
2-环丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，4-二氢嘧啶-4-酮(73)，
(S)-5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-6-羟基-3-(1-苯丙基)嘧啶-4(3H)-酮(74)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(75)，
2-丁基-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(76)，
2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-羟基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(77)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(78)，
2-丁基-6-羟基-3-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3，4-二氢嘧啶-4-酮(79)，
2-丁基-3-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3，4-二氢嘧啶-4-酮(80)，
2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(81)，
2-丁基-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(82)，
2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(83)，
2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1S)-1-苯丙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(84)，
2-丁基-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3-[(1S)-1-苯丙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(85)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(86)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[(1R)-1-苯丙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(87)，
2-丁基-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3-[(1R)-1-苯丙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(88)，
2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1R)-1-苯丙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(89)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(90)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(91)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(92)，
2-丁基-6-羟基-3-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3，4-二氢嘧啶-4-酮(93)，
2-丁基-6-羟基-3-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3，4-二氢嘧啶-4-酮(94)，
2-丁基-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3，4-二氢嘧啶-4-酮(95)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-3-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-羟基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(96)，
2-丁基-3-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3，4-二氢嘧啶-4-酮(97)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-羟基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(98)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(99)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(100)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(101)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(102)，
3-[(1S)-1-(5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-4-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙基]苯甲腈(103)，
3-[(1S)-1-(2-丁基-4-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙基]苯甲腈(104)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1S)-1-苯丁基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(105)，
2-丁基-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3-[(1S)-1-苯丁基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(106)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[(1S)-1-苯丁基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(107)，
3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙基]苯甲腈(108)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[1-(吡啶-4-基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(109)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[1-(吡啶-4-基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(110)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[1-(吡啶-4-基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(111)，
2-丁基-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3-(2-甲基-1-苯丙基)-3，4-二氢嘧啶-4-酮(112)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-(2-甲基-1-苯丙基)-3，4-二氢嘧啶-4-酮(113)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[(1S)-1-(3-甲氧苯基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(114)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-(2-甲基-1-苯丙基)-3，4-二氢嘧啶-4-酮(115)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1S)-1-(3-甲氧苯基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(116)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-3-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-羟基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(117)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1S)-1-苯丙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(118)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(119)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(120)，
5-{5-[(1，2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羟基-3-[1-(吡啶-3-基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(121)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-羟基-3，4-二氢嘧啶-4-酮(122)，
2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-6-羟基-3-[1-(吡啶-3-基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(123)，以，以及
2-丁基-6-羟基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-3-[1-(吡啶-3-基)乙基]-3，4-二氢嘧啶-4-酮(124)。
在另一方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
alk为经1至5个R7取代的C1-6烷基；
环A为5至6元杂芳基；
环B独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、二环碳环基和6元杂芳基；
R1独立地选自H、卤素、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R2独立地选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的C2-5烯基、经0至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基，以及经0至3个Re取代的C3-6环烷基；前提条件为当R2为C1-5烷基时，除连接至嘧啶环的碳原子以外的碳原子和与所述碳原子连接的基团可被O、N和S替代；
R3独立地选自
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
-(CR4R4)rNR8R8，
-(CR4R4)rC(＝O)NR8R8，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
-(CR4R4)r-R5，
-(CR4R4)r-OR5，以，以及
-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4在每次出现时独立地选自H、卤素、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-10碳环以及包含碳原子和1至3个选自N、NR6a、O和S的杂原子的-(CH2)n-杂环，各基团经0至5个R6取代；
R6独立地选自H、卤素、＝O、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R7独立地选自H、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR6a、O和S的额外杂原子的杂环，所述杂环经0至5个R6取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H及经0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经卤素、OH及CN取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基(任选经卤素及OH取代)、C3-6环烷基和苯基，或Rf及Rf与其共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
n独立地选自零、1、2和3；
r独立地选自1和2；以及
p在每次出现时独立地选自零、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
alk为经1至5个R7取代的C1-6烷基；
环A独立地选自
以及
环B独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、二环碳环基和6元杂芳基；
R1独立地选自H、卤素、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R2独立地选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的C2-5烯基、经0至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基，以及经0至3个Re取代的C3-6环烷基；前提条件为当R2为C1-5烷基时，除连接至嘧啶环的碳原子以外的碳原子和与所述碳原子连接的基团可被O、N和S替代；
R3独立地选自
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
-(CR4R4)rNR8R8，
-(CR4R4)rC(＝O)NR8R8，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
-(CR4R4)r-R5，
-(CR4R4)r-OR5，以，以及
-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4在每次出现时独立地选自H、卤素、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-10碳环以及包含碳原子和1至3个选自N、NR6a、O和S的杂原子的-(CH2)n-杂环，各基团经0至5个R6取代；
R6独立地选自H、卤素、＝O、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R7独立地选自H、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR6a、O和S的额外杂原子的杂环，所述杂环经0至5个R6取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H及经0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经卤素、OH及CN取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基(任选经卤素及OH取代)、C3-6环烷基和苯基，或Rf及Rf与其共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
n独立地选自零、1、2和3；
r独立地选自1和2；以及
p在每次出现时独立地选自零、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
环B独立地选自
以及
R1独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基，以及经0至3个Re取代的C3-6环烷基；
R2独立地选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基，以及C3-6环烷基；前提条件为当R2为C1-5烷基时，除连接至嘧啶环的碳原子以外的碳原子和与所述碳原子连接的基团可被O、N和S替代；
R3独立地选自
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
-(CR4R4)rNR8R8，
-(CR4R4)rC(＝O)NR8R8，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
-(CR4R4)r-R5，
-(CR4R4)r-OR5，以，以及
-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基以及包含碳原子和1至3个选自N、NR6a、O和S的杂原子的-(CH2)n-杂环，各基团经0至3个R6取代；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR6a、O和S的额外杂原子的杂环，所述杂环经0至5个R6取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经卤素、OH及CN取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基(任选经卤素及OH取代)、C3-6环烷基和苯基；
n独立地选自零、1、2和3；
r独立地选自1和2；以及
p在每次出现时独立地选自零、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自H、F、Cl、Br、ORb、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R1a独立地选自F、Cl和C1-2烷基；
R2独立地选自任选经卤素及C3-6环烷基取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的6元杂芳基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-3烷基和-(CH2)1-3O-环烷基；
R3独立地选自
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
-(CR4R4)rNR8R8，
-(CR4R4)rC(＝O)NR8R8，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
-(CR4R4)r-R5，
-(CR4R4)r-OR5，以，以及
-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基以及包含碳原子和1至3个选自N、NR6a、O和S的杂原子的-(CH2)n-杂环，各基团经0至3个R6取代；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR6a、O和S的额外杂原子的杂环，所述杂环经0至5个R6取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；
r独立地选自1和2；以及
n独立地选自零、1、2和3。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基、OC3-6环烷基、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、C3-5环烷基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
-CR4R4-R5以，以及
-CR4R4-NRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3和CH3；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成环丙基；
R5在每次出现时独立地选自
以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、CH3、经0至3个Re取代的芳基，以及经0至3个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳，基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；且
n独立地选自零、1、2和3。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、OH、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、O-环丙基、CN和环丙基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、环丁基、环戊基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
-CH2-R5以，以及
-CH2-NRaC(＝O)R5；
R5在每次出现时独立地选自
以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；以及
n独立地选自零、1、2和3。
在另一方面中，本发明提供式(IIIa)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自OCH3及OCD3；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、环丁基、环戊基、CH2O(CH2)1-3CH3和CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自
-CH2-R5以，以及
-CH2-NHC(＝O)R5；
R5在每次出现时独立地选自
以及以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、CN、CH3和CF3。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基、OC3-6环烷基、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、C3-5环烷基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
-(CR4R4)rNR8R8以，以及
-(CR4R4)rC(＝O)NR8R8；
R4在每次出现时独立地选自H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3和CH3；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、CH3、经0至3个Re取代的芳基，以及经0至3个Re取代的杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
以及
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；
r独立地选自1和2；以及
n独立地选自零、1、2和3。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自OCH3及OCD3；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、环戊基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
-CH2-NR8R8以，以及
-CH2-C(＝O)NR8R8；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
以及
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；以及
n独立地选自零、1、2和3。
在另一方面中，本发明提供式(V)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
环B独立地选自
以及
R1独立地选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH＝CH2、CH2O(CH2)1-3CH3和CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自
-CH2R5以，以及
-CH2OR5；
R5在每次出现时独立地选自
以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3和CF3；
R7独立地选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2及CH2OCH3；
且；
n独立地选自零、1、2和3。
在另一方面中，本发明提供式(VI)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
环B独立地选自
以及
R1独立地选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、环丁基、环戊基、CH2O(CH2)1-3CH3和CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自
-CH2-R5以，以及
-CH2-NHC(＝O)R5；
R5在每次出现时独立地选自
以及以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、CN、CH3和CF3。
在一个非限制性实施方案中，环A为环B为R1为OC1-4烷基；R2独立地选自：经0至3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基和C1-6环烷基；前提条件为当R2为C1-5烷基时，除直接连接至嘧啶环的碳原子外的碳原子可被O、N和S替代；R3为CH2-R5；R5为芳基、C3-6环烷基和杂芳基，每一者经0至3个R6取代；R6独立地选自：H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-S(O)2NH2、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Re独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；n独立地选自零、1、2和3。
在另一非限制性实施方案中，环A为环B为R1为OC1-4烷基；R2独立地选自经0至3个Re取代的C1-5烷基和C1-6环烷基；前提条件为当R2为C1-5烷基时，除直接连接至嘧啶环的碳原子外的碳原子可经O替代；R3为CH2-R5；R5为芳基、C3-6环烷基和杂芳基，每一者经0至3个R6取代；R6独立地选自：H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-S(O)2NH2、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Re独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；n独立地选自零、1、2和3。
在另一非限制性实施方案中，环A为环B为R1为OC1-4烷基；R2独立地选自：经0至3个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C1-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；R3为CH2-R5；R5为芳基或选自以下的杂芳基
以及R6独立地选自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；R6a独立地选自：H、CH3；Re独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、F、Cl、Br、CN、NO2；n独立地选自零、1、2和3。
在另一非限制性实施方案中，环A为环B为R1为OC1-4烷基；R2独立地选自：经0至3个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C1-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；R3为CH2-R5；R5为芳基或选自以下的杂芳基 以及R6独立地选自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；R6a独立地选自：H、CH3；Re独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、F、Cl、Br、CN、NO2；n独立地选自零、1、2和3。
在另一非限制性实施方案中，环A为环B为R1为OC1-4烷基；R2为C1-4烷基或CH2O(CH2)1-3CH3；R3为CH2-R5；R5为芳基或选自以下的杂芳基R6独立地选自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、CN、CH3和CF3。
在另一非限制性实施方案中，环A为环B为R1独立地选自Et及OMe；R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC3-6环烷基、-CH2CH2C3-6环烷基、C3-6环烷基、R3为-(CH2)0-1NR8R8，其中R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H。
在另一非限制性实施方案中，环A为环B为R1独立地选自Et及OMe；R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC3-6环烷基、-CH2CH2C3-6环烷基、C3-6环烷基、R3为-(CH2)0-1C(＝O)NR8R8，其中R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O，以及CO2H；
在式(V)的另一非限制性实施方案中，环B独立地选自 以及R1独立地选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3；R3为-CH2R5；R5在每次出现时独立地选自以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3和CF3；
R7独立地选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2及CH2OCH3。
本发明可在不偏离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式来实施。本发明亦涵盖本申请中所指出的本发明的替代方面的所有组合。应理解，本发明的任何及所有实施方案可联合任何其他实施方案来描述本发明的额外实施方案。此外，一实施方案的任何元素(包括个别可变定义)意欲与任何实施方案的任何及所有其他元素组合来描述额外实施方案。本发明亦提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐以及可药用辅料。
在另一实施方案中，使用本申请所揭示的APJ hcAMP分析，本发明化合物的EC50值≤10μM，优选地EC50值≤5μM，更优选地EC50值≤1μM，甚至更优选地EC50值≤0.5μM，甚至更优选地EC50值≤0.1μM，甚至更优选地EC50值≤0.01μM。
在另一方面中，本发明提供选自本申请案中所例示化合物的任何子集的化合物。
在另一方面中，本发明提供选自APJ hcAMP EC50效能范围为A的子集的化合物。
在另一方面中，本发明提供选自APJ hcAMP EC50效能范围为B的子集的化合物。
在另一方面中，本发明提供APJ hcAMP EC50效能范围为C的子集的化合物。
II.本发明的其他实施方案
在另一实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含可药用辅料及本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含可药用辅料及治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物的中间物。
本发明提供一种进一步包含额外治疗剂的药物组合物。在一优选实施方案中，本发明提供药物组合物，其中额外治疗剂为(例如)血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管收缩素II受体阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂及洋地黄(digitalis)化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗及/或预防与APJ或爱帕琳活性相关的多种疾病或病症的方法，其包含向需要此类治疗及/或预防的患者给药治疗有效量的单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合的本发明化合物中的至少一者。
与可根据本发明预防、调节或治疗之与APJ及爱帕琳之活性相关的疾病或病症的实例包括(但不限于)心脏衰竭，诸如急性失代偿心脏衰竭(ADHF)、心房颤动、冠状动脉疾病、周边血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢症候群、高血压、肺高血压、脑血管病症及其后遗症、心脏血管病症、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉症候群、再灌注损伤、血管成形再狭窄、糖尿病的血管并发症及肥胖症。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗及/或预防以下疾病的方法：心脏衰竭、冠状动脉疾病、周边血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢症候群、高血压、肺高血压、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉症候群、再灌注损伤、血管成形再狭窄、糖尿病的血管并发症、肥胖症，该方法包含向需要此类治疗及/或预防的患者给药治疗有效量的单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合的本发明化合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗及/或预防诸如ADHF的心脏衰竭的方法，其包含向需要此类治疗及/或预防的患者给药治疗有效量的单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合的本发明化合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗及/或预防糖尿病及肥胖症的方法，其包含向需要此类治疗及/或预防的患者给药治疗有效量的单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合的本发明化合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗及/或预防高血压的方法，其包含向需要此类治疗及/或预防的患者给药治疗有效量的单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合的本发明化合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗及/或预防肺动脉高血压的方法，其包含向需要此类治疗及/或预防的患者给药治疗有效量的单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合的本发明化合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗及/或预防急性冠状动脉症候群及心脏缺血的方法，其包含向需要此类治疗及/或预防的患者给药治疗有效量的单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合的本发明化合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于疗法的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用作药物的根据本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于疗法以治疗及/或预防与APJ及爱帕琳相关的多种疾病或病症的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明亦提供本发明化合物的用途，其用于制备供治疗及/或预防与APJ及爱帕琳相关的多种疾病或病症用的药物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗及/或预防与APJ及爱帕琳相关的多种疾病或病症的方法，其包含向有需要的患者给药治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中第一治疗剂为本发明化合物。优选地，第二治疗剂(例如)选择心肌收缩剂，诸如β-肾上腺素激动剂(例如多巴酚丁胺)。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物与额外治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种同时、分开或依序用于治疗及/或预防与APJ及爱帕琳相关的多种疾病或病症的本发明化合物与额外治疗剂的组合制剂。
需要时，本发明化合物可与一或多种其他类型的心脏血管药物及/或一或多种其他类型的治疗剂组合使用，其可以相同剂型、以单独口服剂型经口给药，或通过注射给药。可任选与本发明的APJ激动剂组合使用的其他类型的心脏血管药物可为以相同剂型、以各别口服剂型经口给药或通过注射给药而产生额外药理学效益的一种、两种、三种或更多种心脏血管药物。
本发明化合物可与选自以下治疗剂中之一或多者(优选地一至三者)的额外治疗剂组合使用：抗高血压剂、ACE抑制剂、盐皮质素受体拮抗剂、血管收缩素受体阻挡剂、钙离子通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻挡剂、利尿剂、诸如硝酸盐的血管舒张剂、抗动脉粥样硬化剂、抗脂质异常性剂、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素症性剂、抗栓塞剂、抗视网膜病性剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗缺血剂、钙离子通道阻断剂、抗肥胖剂、抗高脂质血症剂、抗高三酸甘油酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰脏剂、脂质降低剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、治疗心脏衰竭的试剂、治疗周边动脉疾病的试剂、治疗恶性肿瘤的试剂及消炎剂。
在另一实施方案中，在治疗心脏衰竭中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途的额外治疗剂选自以下治疗剂中之一或多者、优选一至三者：ACE抑制剂、β-阻断剂、利尿剂、盐皮质素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙离子通道阻断剂、血管收缩素II受体拮抗剂、硝酸盐、洋地黄化合物、心肌收缩剂。
本发明可在不偏离其精神或基本特征的情况下以其他特定形式来实施。本发明涵盖本申请所提及的本发明的优选方面的所有组合。应理解，本发明的任何及所有实施方案可联合任何其他一或多个实施方案来描述额外实施方案。亦应了解，实施方案中的每一个别要素为其自身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与任何实施方案的任何及所有其他要素组合以描述另一实施方案。
III.化学性质
在整个说明书及随附申请专利范围中，指定化学式或名称应包涵其所有立体异构体及光学异构体及外消旋物(若此类异构体存在)。除非另外指示，否则所有对掌性(对映异构体及非对映异构体)及外消旋形式在本发明的范畴内。化合物中亦可存在C＝C双键、C＝N双键、环***及其类似物的多种几何异构体，且所有此类稳定异构体均涵盖于本发明中。本发明化合物之顺式及反式(或E型及Z型)几何异构体已描述且可以异构体混合物形式或以经分离的异构体形式分离。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过解析外消旋形式或通过自光学活性起始物质合成来制备。用于制备本发明化合物的所有方法及其中制备的中间物视为本发明的一部分。当制备对映异构或非对映异构产物时，其可通过习知方法分离，例如通过色谱或分步结晶加以分离。视制程条件而定，本发明的最终产物系以游离(中性)形式或盐形式获得。所述最终产物的游离形式与盐均属于本发明的范畴内。如此需要时，可将化合物之一种形式转化成另一种形式。游离碱或酸可转化成盐；盐可转化成游离化合物或另一盐；本发明的异构体化合物的混合物可分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形式及盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分且分子中的原子之间的化学键因此重排。应理解，所有互变异构体形式只要可能存在则均包括于本发明内。
如本申请中所使用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定数目个碳原子的分支链及直链饱和脂族烃基两者。举例而言，“C1至C12烷基”或“C1-12烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及C12烷基；“C4至C18烷基”或“C4-18烷基”(或亚烷基)意欲包括C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17及C18烷基。此外，例如“C1至C6烷基”或“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可不经取代或经取代，其中至少一个氢经另一化学基团替代。烷基实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定数目个碳原子和一或多个(优选地一至两个)碳碳双键的直链或分支链构型的烃链，所述碳碳双键可存在于沿链的任何稳定点处。举例而言，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一或多个、优选一至三个碳-碳叁键的直链或分支链构型的烃链，其中碳-碳叁键可存在于链的任何稳定点处。举例而言，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
除非另外规定，否则当使用术语“烃链”时，意欲包括：“烷基”、“烯基”和“炔基”。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。举例而言，“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)及叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫基烷氧基”表示经由硫桥连接的具有指定数目个碳原子的如上文所定义的烷基；例如，甲基-S-及乙基-S-。
“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意欲包括经1个或更多个卤素取代的具有指定数目个碳原子的分支链及直链饱和脂族烃基。卤代烷基实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2、2、2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例亦包括”氟烷基”，其意欲包括经1个或更多个氟原子取代的具有指定数目碳原子的分支链及直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示经由氧桥连接的具有指定数目碳原子的如上文所定义的卤代烷基。举例而言，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2、2、2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫基卤代烷氧基”表示经由硫桥连接的具有指定数目个碳原子的如上所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环化烷基，包括单环状、二环状或多环状环***。举例而言，“C3至C6环烷基”或“C3-6环烷基”意欲包括C3、C4、C5及C6环烷基。实例环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片烷基。分支链环烷基，诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括于”环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5及C6环烯基。环烯基实例包括(但不限于)环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
如本申请中所使用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”是指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或二环烃环或者7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环烃环，其中任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(萘满)。如上文所示，桥接环亦包括于碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另外规定，否则优选碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、二氢茚基和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，意欲包括“芳基”。当一或多个，优选一至三个碳原子键联两个不相邻碳原子时，产生桥接环。优选桥为一个或两个碳原子。应注意，一个桥总是将单环转变成三环。当环桥接时，该环中所述取代基亦可存在于桥上。
如本申请中所使用，术语“二环碳环”或“二环碳环基”是指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定9元或10元碳环环***。两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为5元或6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环。二环碳环基可在任何碳原子处连接至其侧基，产生稳定结构。若所得化合物稳定，则本申请中所描述的二环碳环基可在任何碳上经取代。二环碳环基的实例为(但不限于)萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或二环芳族烃，包括例如苯基和萘基。芳基部分已为所熟知且描述于例如Lewis，R.J.，编，Hawley′s Condensed Chemical Dictionary，第15版，JohnWiley&Sons，Inc.，New York(2007)中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
如本申请中所使用，术语“苯甲基”是指一个氢原子置换为苯基的甲基。
如本申请所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意欲是指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环杂环或者7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和的且含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括其中任何上文所定义的杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮及硫杂原子可任选经氧化(亦即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(亦即N或NR，其中R为H或另一取代基(若定义))。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物稳定，则本申请中描述的杂环可在碳原子或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选经季铵化。优选的系当杂环中的S和O原子总数超过1时，则所述杂原子彼此不相邻。优选的杂环中的S和O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环”时，意欲包括“杂芳基”。
杂环的实例包括(但不限于)：吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、二氢咪唑基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异烷基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基呸啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲啉基、菲嗪基、菲噻嗪基、菲噁噻基、菲噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡崆烷基、吡崆啉基、吡崆并吡啶基、吡崆基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-、噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻噁基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基和基。亦包括含有例如以上杂环的稠环和螺环化合物。
5元至10元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡崆基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪崆基、咪崆烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡崆基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪崆基、咪崆烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。亦包括含有例如以上杂环的稠环和螺化合物。
如本申请所使用，术语“二环杂环”或“二环杂环基”是指稳定的9元或10元杂环***，其含有两个稠环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在两个稠环中，一个环为5元或6元单环芳族环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯环，每一者稠合至第二环。第二环为5元或6元单环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件为若第二环为碳环，则第一环不为苯并)。
二环杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物稳定，则本申请所述的二环杂环基可在碳原子或氮原子上经取代。优选的系当杂环中的S和O原子总数超过1时，则所述杂原子彼此不相邻。优选的系杂环中的S和O原子之总数不超过1。
二环杂环基的实例为(但不限于)喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、烷基、1，2，3，4-四氢喹喏啉基和1，2，3，4-四氢喹唑啉基。
如本申请中所使用，术语“芳族杂环基”或“杂芳基”是指稳定的单环和多环芳族烃，其包括至少一个杂原子环成员，诸如硫、氧或氮。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(亦即N或NR，其中R为H或另一取代基，若定义)。氮及硫杂原子可任选经氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。
5至6元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。
桥接环亦包括于杂环的定义中。当一或多个、优选一至三个原子(亦即，C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，存在桥接环。桥环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意，一个桥总是将单环转变成三环。当环桥接时，该环中所述取代基亦可存在于桥上。
术语“相对离子”用以表示带负电物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根及硫酸根；或带正电物质，诸如钠(Na+)、钾(K+)、铵(RnNHm+，其中n＝0-4且m＝0-4)；及其类似物质。
当在环结构内使用虚线环时，此表明该环结构可为饱和、部分饱和或不饱和的。
如本申请所使用，术语“胺保护基”意谓有机合成技术中已知的用于保护氨基的任何基团，其对酯还原剂、经二取代的肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱及环化剂具有稳定性。符合所述标准的此类胺保护基包括Wuts，P.G.M.等人的Protecting Groups in Organic Synthesis(第4版，Wiley(2007)及The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，第3卷，Academic Press，New York(1981))中所列出的那些物质，其解释内容特此以引用的方式并入。胺保护基的实例包括(但不限于)以下：(1)酰基类型，诸如甲酰基、三氟乙酰基、苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，诸如苯甲氧羰基(Cbz)及经取代的苯甲氧羰基、1-(对二苯基)-1-甲基乙氧羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，诸如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧羰基、二异丙基甲氧羰基和烯丙氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类型，诸如环戊基氧基羰基和金刚烷氧羰基；(5)烷基类型，诸如三苯甲基和苯甲基；(6)三烷基硅烷，诸如三甲基硅烷；(7)含有诸如苯硫基羰基和二硫杂丁二酰基的类型的硫醇；及(8)烷基类型，诸如三苯甲基、甲基和苯甲基；以及经取代烷基类型，诸如2，2，2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；及三烷基硅烷类型，诸如三甲基硅烷。
如本申请中所提及，术语“经取代”或“被取代”意谓至少一个氢原子经非氢基团替代，前提条件为维持正常价数且取代产生稳定化合物。如本申请所使用的环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，所述物可通过氧化剂(例如mCPBA及/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，得到本发明其他化合物。因此，认为经展示且要求的氮原子覆盖经展示的氮及其N-氧化(N→O)衍生物两者。
若任何变量在任何组分或式中出现超过一次，则其在每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。因此，例如，若基团展示经0至3个R取代，则该基团可任选经至多三个R基团取代，且R在每次出现时独立地选自R定义。
若连至取代基之一键显示与连接环中的两个原子的一键交叉，则此取代基可键结至该环上的任何原子。当取代基在未指出此类取代基键结至既定式化合物的其余部分的原子的情况下列出时，则此类取代基可经由此类取代基中的任何原子键结。
取代基和/或变量的组合仅当此类组合产生稳定化合物时才为允许的。
词组“可药用的”在本申请中用于指在合理医学判断范畴内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理益处/风险比相称的彼等化合物、物质、组合物及/或剂型。
如本申请所使用，“可药用盐”是指所揭示的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制得其酸盐或碱盐而改质。可药用盐的实例包括(但不限于)碱基(诸如胺)的矿物酸盐或有机酸盐；以及酸基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐。可药用盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的习知无毒盐或季铵盐。举例而言，此类习知无毒盐包括衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及自有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、麸胺酸、苯甲酸、柳酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸及羟乙基磺酸，以及其类似物。
本发明的可药用盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物经习知化学方法合成。一般而言，此类盐可通过在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸反应来制备；一般而言，非水性介质(如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)优选。合适的盐类可见于Allen，Jr.，L.V.编，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press，London，UK(2012)中，其揭示内容特此以引用的方式并入。
另外，式I化合物可具有前药形式。将在活体内转化得到生物活性剂(亦即式I化合物)的任何化合物为本发明的范畴及精神内的前药。各种形式的前药为在此项技术中熟知的。此类前药衍生物的实例参见：
a)Bundgaard，H.编，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)及Widder，K.等人编，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，Krosgaard-Larsen，P.等人编，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191页，HarwoodAcademic Publishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.等人，J.Pharm.Sci.，77：285(1988)；
e)Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)；以，以及
f)Rautio，J.编，Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，充当通过在体内水解产生式I化合物本身的前药。所述前药优选经口给药，因为许多情况下的水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生于血液中的那些情况下，可使用非经肠给药。式I化合物的生理学上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚满基、酞酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺酰氧基甲基、苯基甘胺酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)，以及用于例如青霉素(penicillin)及头孢菌素(cephalosporin)技术中的其他熟知的生理学上可水解酯。所述酯可通过此项技术中已知的已知技术制备。
前药制备在此项技术中已熟知且描述于以下文献中，例如King，F.D.编，Medicinal Chemistry：Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(2nd Edition，reproduced(2006))；Testa，B.等人，Hydrolysis in Drugand Prodrug Metabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth，C.G.编，The Practice of MedicinalChemistry，第3版，Academic Press，San Diego，CA(2008)。
本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。作为一般实例但非限制性地，氢之同位素包括氘及氚。氘在其核中具有一个质子及一个中子，且质量为普通氢之两倍。氘可由诸如“2H”或“D”之符号表示。本申请中本身或用以修饰化合物或基团的术语“氘化”是指连接至碳之一或多个氢原子经氘原子置换。碳的同位素包括13C及14C。
本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域普通技术人员已知的已知技术或通过类似于本申请所述的方法，使用适当同位素标记试剂代替原来使用的未标记试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在医药化合物结合至标靶蛋白质或受体的能力的标准品及试剂或用于使活体内或活体外结合至生物受体的本发明化合物成像。
“稳定化合物”及“稳定结构”意欲指示足够稳固能经受自反应混合物分离至适用纯度且调配成有效治疗剂的化合物。优选的系本发明化合物不含有N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”意谓本发明化合物与一或多个溶剂分子(不论有机或无机)的物理性结合。此物理结合包括氢键结。在某些情况下，例如当一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格时溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以有序排列及/或无序排列而存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离溶剂合物。例示性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇化物、甲醇化物及异丙醇化物。溶剂化方法一般为此项技术中已知的。
如本申请所使用的缩写定义如下：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示公克，“mg”表示毫克，“L”表示公升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示莫耳浓度，“mmol”表示毫莫耳，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅每平方时，“conc.”表示浓缩物，“aq”表示“水性”，“sat”或“sat′d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱分析，“ESI”表示电喷雾电离质谱分析，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱分析，“LCMS”表示液相色谱质谱分析，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核奥氏效应(nuclear Overhauser effect)光谱分析，“1H”表示质子，“δ”表示δ，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，‘br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”、“Z”及“ee”为本领域普通技术人员所熟悉的立体化学名称。
本发明化合物可以熟习有机合成技术者已知的多种方式来制备。本发明化合物可使用以下所描述的方法以及有机合成化学技术中已知的合成方法或通过如本领域普通技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述的那些方法。反应在适于所采用的试剂及物质且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。熟习有机合成的技术者应理解，分子上存在的官能团应与所提议的转换相符。有时此将需要作出判断以修改合成步骤顺序或选择一种特定方法方案而非另一种，从而获得所需本发明化合物。
本发明的新颖化合物可使用此部分中所描述的反应及技术来制备。又，在下述合成方法的说明中，应理解所提出的所有反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间及处理程序)均选择本领域普通技术人员容易识别的该反应的标准条件。本领域普通技术人员显而易知对与反应条件兼容的取代基的所述限制，且于是须使用替代方法。
合成
式(I)化合物可通过以下方案及实施方案中描述的例示性方法以及本领域普通技术人员使用的相关公开文献程序制备。用于所述反应的例示性试剂及程序呈现于下文及实施方案中。以下方法中的保护及去保护可通过此项技术中一般已知的操作进行(参见例如Wuts，P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007))。有机合成及官能基转换的通用方法可见于：Trost，B.M.等人编，Comprehensive OrganicSynthesis：Selectivity，Strategy&Efficiency in Modem Organic Chemistry，PergamonPress，New York，NY(1991)；Smith，M.B.等人，March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure.第6版，Wiley&Sons，New York，NY(2007)；Katritzky，A.R.等人编，Comprehensive Organic Functional Groups TransformationsII，第2版，Elsevier Science Inc.，Tarrytown，NY(2004)；Larock，R.C.，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，NY(1999)；及本申请中的参考文献。
方案1
步骤1描述由式G1a化合物通过与式G1b的腈在路易斯酸(Lewis acid)(如AlMe3)存在下酰化制备式G1c化合物。优选的溶剂为非质子溶剂(诸如甲苯及其类似物)。
步骤2描述由式G1c化合物通过与甲烷三甲酸三乙酯在存在或不存在碱下缩合来制备式G1d的嘧啶化合物。优选的溶剂为非质子溶剂(如甲苯及二甲苯)。优选的碱为三级胺(诸如TEA、DIEA及类似物)及碱金属烷氧化物(诸如乙醇钠及类似物)。
步骤3描述式(I)化合物的制备，此通过式G1d化合物的酯转化成杂环式G1d化合物转化成式(I)化合物可视杂环而定以一个步骤或以若干步骤进行。式G1d的酯可与N′-羟基脒缩合，以单步骤得到1，2，4-噁二唑。或者，在两步制程中，式G1d的酯可通过在醇溶剂(诸如甲醇及其类似物)存在下与肼缩合以形成酰肼，随后酰肼与酸在脱水试剂(诸如EDC及其类似物)及惰性溶剂(诸如二噁烷、EtOAc及其类似物)存在下缩合，得到1，3，4-噁二唑。
方案2
步骤1描述由式G1c化合物通过与丙二酸酯在存在或不存在碱下缩合来制备式G2a的嘧啶化合物。优选的溶剂为惰性溶剂(如甲苯及二甲苯)及醇(如nBuOH)。优选的碱为氢化物(诸如NaH及其类似物)及碱金属烷氧化物(诸如乙醇钠及其类似物)。
步骤2描述由式G2a化合物制备式G2b化合物，其中LG表示离去基团(诸如卤素，优选溴)。用于并入离去基团的优选试剂为溴源(诸如元素溴及NBS及其类似物)。优选的溶剂为卤化溶剂(诸如DCM及其类似物)。
步骤3描述通过在Suzuki条件下在过渡金属催化剂及碱存在下偶合硼酸或酯与式G2b化合物来制备式(I)化合物。优选的催化剂为(Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、2ndGen.Xphos及其类似物)。优选的碱包括碱金属碳酸酯、碱金属碳酸氢酯(诸如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯及其类似物)。优选的溶剂为醚(诸如四氢呋喃、二噁烷及其类似物)及水。
方案3
步骤1描述式G3a化合物的制备，其通过将式G1d化合物的酯转化成经乙酸乙酯基团取代的杂环G3a。
步骤2描述由式G3a化合物通过首先水解酯接着在偶合试剂(如EDC、HOBt及其类似物)存在下与酰胺偶合来制备式(I)的酰胺类化合物。制程可逐步进行。用于二步法制程的第一步骤中的优选的溶剂为醇溶剂(诸如MeOH及其类似者)、醚(诸如四氢呋喃)及水。用于二步法制程中的第一步中的优选的碱为氢氧化物(诸如氢氧化锂及氢氧化钠及其类似者)。用于第二步中的优选的溶剂为极性非质子溶剂(诸如DMF及其类似物)。用于第二步中的优选的碱为叔胺(诸如TEA、DIEA及其类似物)。
IV.生物学
APJ受体在1993年发现为孤儿G蛋白偶合的受体(GPCR)，且随后发现其将爱帕琳肽识别为其内源性配位体。其属于GPCR的类别A且具有经典的7-跨膜域结构，从而呈现与血管收缩素AT1受体最大的序列同源性(综述参见Pitkin，S.L.等人，Pharmacol.Rev.，62(3)：331-342(2010))。APJ在较宽的多种周边型组织及CNS中表现，且在胎盘、心肌、血管内皮细胞、平滑肌细胞以及心肌细胞中相对较高的表现(Kleinz，J.M.等人，Pharmacol.Ther.，107(2)：198-211(2005))。爱帕琳肽最先在牛类动物胃提取物中经识别且迄今为止仍为APJ受体的唯一已知内源性配位体及激动剂(Tatemoto，K.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，255：471-476(1998))。爱帕琳基因的组织表现紧密地反映出APJ表现模态且已假定以自分泌或旁分泌方式起作用，常常通过参照“爱帕琳-APJ***”来例示。爱帕琳基因编码77个氨基酸前驱肽，其经裂解以形成成熟的分泌肽，该分泌肽进一步进行蛋白质裂解形成更短的C-末端片段。爱帕琳-36、爱帕琳-17及爱帕琳-13代表主要的活性形式，且爱帕琳-13的焦麸胺酸盐化形式为最稳定的且为存在于心脏组织中的最充足的形式(Maguire，J.J.等人，Hypertension，54(3)：598-604(2009))。爱帕琳在循环中具有非常短的半衰期，经估计小于5分钟(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。
已知APJ受体的活化以百日咳毒素敏感性方式抑制经毛喉素(forskolin)刺激的环AMP(cAMP)的含量，指示偶合至Gi蛋白质。爱帕琳的结合亲和力及cAMP分析中的EC50值据报导在亚奈莫耳范围内(综述参见Pitkin，S.L.等人，Pharmacol.Rev.，62(3)：331-342(2010))。除cAMP抑制以外，APJ受体活化亦产生β-抑制蛋白质补充、受体内化及细胞外调节的激酶(ERKs)的活化(综述参见Kleinz，J.M.等人，Pharmacol.Ther.，107(2)：198-211(2005))。所述信号传导机制中，促进调节爱帕琳的下游生理作用的机制目前尚不清楚。已显示APJ受体与AT1受体相互作用。虽然爱帕琳不结合AT1且血管收缩素II不结合APJ，但已假定爱帕琳的某些生理作用至少部分经由血管收缩素II的功能性拮抗作用及AT1受体路径介导(Chun，A.J.等人，J.Clin.Invest.，118(10)：3343-3354(2008))。
在作为实例给出且不意欲为限制性的以下类别中的一或多者中寻找与已知HF治疗剂相比较具有有利及改良特征的化合物亦合乎需要且为优选的：(a)药物动力学特性，包括口服生物可用性、半衰期及清除率；(b)医药特性；(c)剂量需求；(d)降低血液药物浓度峰谷特征的因素；(e)增加受体处活性药物的浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用的不利条件的因素；(g)降低不利副作用可能性的因素，包括相较于其他生物标靶的选择性；及(h)提高的治疗指数。
如本申请所用使用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本申请中所使用，术语“个体”是指可能潜在受益于APJ激动剂治疗的任何人类或非人类生物体。例示性个体包括具有罹患以下各者的风险因素的任何年龄的人类：心脏衰竭及其后遗症、心绞痛、缺血、心脏缺血、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症、中风以及动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、急性冠状动脉症候群及/或血脂异常。
如本申请中所使用，“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物(尤其人类)的疾病病况且包括：(a)抑制疾病病况，亦即遏制其发展；及/或(b)缓解疾病病况，亦即使疾病病况消退。
如本申请所用，“预防”为疾病病况的防护性治疗，通过向患者给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物中的至少一者降低疾病病况的风险及/或使风险降至最低及/或降低疾病病况复发的风险。患者可基于已知相较于一般群体增加罹患临床疾病病况的风险的因素而选用于预防疗法。对于预防治疗，临床疾病病况的病状可呈现或可尚未呈现。“预防”治疗可分成(a)初级预防及(b)次级预防。初级预防定义为治疗以减少尚未呈现临床疾病病况的患者的疾病病况的风险或使该风险达最小，而次级预防定义为使相同或类似临床疾病病况的复发或第二次发生的风险达最小或降低该风险。
如本申请所用，“预防”涵盖哺乳动物、尤其人类的亚临床疾病病况的预防性治疗，旨在降低临床疾病病况的发生概率。已知相较于一般群体会增加罹患临床疾病状态的风险的因素选择用于预防性疗法的患者。
如本申请所用，“风险降低”覆盖降低临床疾病病况的发展的发生率的疗法。因而，初级及次级预防疗法为风险降低的实例。
“治疗有效量”意欲包括当单独或以组合方式给药以调节APJ及/或预防或治疗本申请所列病症时有效的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语是指无论依序或同时以组合方式给药，产生预防或治疗作用的活性成分的组合量。
分析方法
细胞内cAMP积累分析
使用稳定地表现人类APJ受体的HEK293细胞来分析化合物的活性。将经培养细胞剥离且再悬浮于cAMP均质时差式荧光(HTRF)分析缓冲液(Cisbio；目录号62AM4PEJ)中。根据制造商提供的分析方案在384孔分析培养盘(Perkin-Elmer；目录号6008289)中进行分析。将化合物以及含有0.2nM IBMX及2μM毛喉素的分析缓冲液的连续稀释液添加至含有5,000个细胞的各孔中且在室温培育30分钟。随后将cAMP D2试剂添加于裂解缓冲液中，之后添加EuK抗体(Cisbio；目录号62AM4PEJ)且培育60分钟。使用荧光计量测荧光发射比。通过使用已知cAMP浓度自标准曲线外推来计算细胞内cAMP浓度(对毛喉素介导的cAMP产生的经化合物刺激的抑制)。通过将资料拟合成具有可变斜率之S形浓度反应曲线来获得EC50值。各化合物的经毛喉素诱导的cAMP含量的最大可实现抑制(Ymax)表示为使用焦麸胺酸盐化之爱帕琳-13((Pyr1)爱帕琳-13)肽获得的相对抑制百分比，其设定成100％。
在以上所描述的APJ活体外分析中测试以下所揭示的实例，且发现其具有人类APJ环AMP(hcAMP)活性。各化合物的EC50值在实例描述结束时呈现。
本发明化合物具有作为APJ受体的激动剂的活性，且因而可用于治疗与APJ活性相关的疾病。因此，本发明化合物可给药至哺乳动物、优选人类以用于治疗多种病况及病症，包括但不限于治疗、预防或减缓以下各者的进展：心脏衰竭、冠状动脉疾病、周边血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢症候群及其后遗症、高血压、肺高血压、脑血管病症、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉症候群、再灌注损伤、血管成形再狭窄、糖尿病的血管并发症及肥胖症。
通过以上所描述的分析确定的本发明的例示性化合物的生物活性在各实例结束时展示。APJ cAMP EC50效能范围如下：A＝0.01-10nM；B＝10.01-100nM；C＝100.01-300nM。
V.药物组合物、制剂和组合(combination)
本发明化合物可通过任何适合的手段给药以用于本申请所描述的任何用途，任何适合的手段例如经口，诸如锭剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液(包括奈米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥分散液)、糖浆及乳液；舌下；经颊；非经肠，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如呈无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，诸如通过吸入喷雾；局部，诸如以乳霜或软膏形式；或经直肠，诸如以栓剂形式。其可单独给药，但一般将与基于所选投药途径及标准医药实践选择的医药辅料一起给药。
术语“药物组合物”意谓包含本发明化合物与至少一种额外可药用辅料组合的组合物。“可药用辅料”是指此项技术中一般接受用于向动物(尤其哺乳动物)传递生物活性剂的介质，视给药模式的性质及剂型而定，包括(亦即)佐剂、赋形剂或媒剂，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及施配剂。
可药用辅料根据一般本领域普通技术人员见识内的许多因素来调配。所述因素包括(但不限于)：所调配的活性剂的类型及性质；待给药含该药物的组合物的个体；组合物的预期投药途径；及所靶向的治疗适应症。可药用辅料包括水性及非水性液体介质，以及多种固体及半固体剂型。此类辅料可包括除活性剂之外的许多不同成分及添加剂，此类额外成分出于一般本领域普通技术人员熟知的多种原因包括于制剂中，例如稳定活性剂、黏合剂等。合适的可药用辅料的描述及与其选择相关的因素见于各种容易可供使用的来源中，诸如Allen，Jr.，L.V.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2Volumes)，22nd Edition，Pharmaceutical Press(2012)。
本发明化合物的剂量方案当然将视已知因素而变化，诸如具体试剂的药效学特征及其给药模式及给药途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状及体重；症状的性质及程度；同时发生的治疗的种类；治疗频率；给药途径，患者的肾功能及肝，以及所要作用。
藉助于一般指导，各活性成分在用于指定作用时的每日经口剂量将介于每天约0.001mg至约5000mg之间，优选每天约0.01mg至约1000mg之间，且最佳每天约0.1mg至约250mg之间范围内。静脉内给药时，在恒定速率输注期间最佳剂量将在每分钟约0.01mg/kg至约10mg/kg的范围内。本发明化合物可以单次日剂量形式给药，或每日总剂量可分成每日两次、三次或四次分次剂量给药。
化合物通常以与针对预期投药形式(例如口服锭剂、胶囊、酏剂及糖浆)适当选择且与习知医药实践相符的适合医药稀释剂、赋形剂或辅料(在本申请中统称为医药辅料)的混杂物形式给药。
适合于给药的剂型(药物组合物)可含有每剂量单位约1毫克至约2000毫克的活性成分。在所述药物组合物中，活性成分通常将以按该组合物的总重量计约0.1重量％至95重量％的量存在。
用于经口给药的典型胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。混合物通过60目筛且装入1号明胶胶囊中。
通过将本发明化合物中的至少一者(250mg)无菌置入小瓶中，无菌冷冻-干燥及密封来制造典型可注射制剂。对于使用，将小瓶之内含物与2mL生理食盐水混合产生可注射制剂。
本发明范畴内包括药物组合物，其包含单独或与医药辅料组合的治疗有效量的本发明化合物中的至少一者作为活性成分。任选，本发明化合物可单独、与本发明的其他化合物组合或与一或多种其他治疗剂(例如用于治疗心脏衰竭的药物或其他医药活性物质)组合而使用。
本发明化合物可与其他APJ激动剂或一或多种其他适合之治疗剂(适用于治疗前述病症)组合使用，所述治疗剂包括：用于治疗心脏衰竭的药物、抗高血压剂、抗动脉粥样硬化剂、抗脂质异常性剂、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症性剂、抗栓塞剂、抗视网膜病性剂、抗神经病性剂、抗肾病剂、抗缺血性剂、抗肥胖剂、抗高脂质血症剂、抗高三酸甘油酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰脏剂、脂质降低剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂及用于治疗周边动脉疾病的药物。
本发明化合物可与选自治疗心脏衰竭及冠状动脉疾病中的一种或多种、优选一至三种以下治疗剂的额外治疗剂组合而使用：ACE抑制剂、β-阻断剂、利尿剂、盐皮质素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙离子通道阻断剂、血管收缩素II受体拮抗剂、硝酸盐、洋地黄化合物、心肌收缩剂及β-受体激动剂、抗高脂质血症剂、血浆HDL升高剂、抗高胆固醇血症剂、胆固醇生物合成抑制剂(诸如HMG CoA还原酶抑制剂)、LXR激动剂、普罗布可(probucol)、雷诺昔酚(raloxifene)、烟碱酸、烟碱酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆酸错隔剂(诸如阴离子交换树脂或四级胺(例如，消胆胺或考来替泼(colestipol))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、苯并贝特(benzofibrate)、环丙贝特(cipofibrate)、gemfibrizol、维生素B6、维生素B12、抗氧化剂维生素、抗糖尿病剂、血小板凝集抑制剂、血纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林(aspirin)及纤维酸衍生物。
本发明化合物可视所需靶向疗法而定与一或多种、优选一至三种以下抗糖尿病剂组合使用。研究表明糖尿病及高脂质血症调节可通过将第二剂添加至治疗方案中而进一步改进。抗糖尿病剂的实例包括(但不限于)磺酰脲(诸如氯磺丙脲、甲苯磺丁尿、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺氮卓脲、格列本脲、格列齐特(gliclazide)、格列农(glynase)、格列美脲(glimepiride)及格列吡嗪)；双胍(诸如二甲双胍)；噻唑烷二酮(诸如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)及罗格列酮(rosiglitazone))及相关胰岛素敏化剂，诸如PPARα、PPARβ及PPARγ的选择性及非选择性活化剂；脱氢表雄酮(亦称作DHEA或其结合的硫酸酯、DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(诸如西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin))；GLP-1激动剂或类似物(诸如艾塞那肽(exenatide))；α葡糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇及伏格列波糖(voglibose))；普兰林肽(pramlintide)(人类激素淀粉素的合成类似物)；其他胰岛素促泌素(诸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)及那格列奈(nateglinide))；胰岛素以及以上所论述用于治疗心脏衰竭及动脉粥样硬化的治疗剂。
本发明化合物可与一或多种(优选地一至三种)以下抗肥胖剂组合使用，所述抗肥胖剂选自苯丙醇胺、苯丁胺、二乙胺苯丙酮、氯苯咪吲哚、氟***、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、酚妥拉明(phentiramine)、β3肾上腺素受体激动剂、诺美婷(sibutramine)、胃肠脂肪酶抑制剂(诸如罗氏鲜(orlistat)及瘦素)。用于治疗肥胖症或肥胖相关病症的其他药物包括神经肽Y、肠抑素、胆囊收缩素、铃蟾素、淀粉素、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、黑色素细胞刺激激素、促肾上腺皮质激素释放因子、甘丙胺素及γ氨基丁酸(GABA)。
以上其他治疗剂与本发明化合物组合使用时可以例如Physicians′DeskReference(如以上所陈述的专利中)中所指示的量或另外由一般技术者确定的量使用。
尤其当以单个剂量单位形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。因此，当本发明化合物及第二治疗剂以单个剂量单位组合时，尽管活性成分以单个剂量单位组合，但仍对其进行调配，使活性成分之间的物理接触降至最低(亦即降低)。举例而言，一种活性成分可包覆肠溶包衣。通过对活性成分中之一者包覆肠溶包衣，不仅可使组合之活性成分之间的接触降至最低，而且可控制所述组分中之一者在胃肠道中的释放，使得所述组分中之一者不在胃中释放，而是在肠道中释放。活性成分中之一者亦可包覆有影响在整个胃肠道中持续释放的物质，且亦用以使组合的活性成分之间的物理接触降至最低。此外，持久释放的组分可额外包覆肠溶包衣使得此组分的释放仅在肠道中发生。另一方法将涉及组合产物的调配，其中一种组分包覆有持续及/或肠释放聚合物，且另一组分亦包覆有诸如低黏度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的聚合物或此项技术中已知的其他适当物质，以进一步分隔活性组分。聚合物包衣用以形成与另一组分的相互作用的额外屏障。
所述以及其他方法使本发明的组合产物的组分之间的接触降至最低，本领域普通技术人员将容易显而易知系在单个剂型中给药还系以各别形式通过相同方式同时给药，只要与本发明相符。
本发明化合物可单独给药或与一或多种额外治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意谓本发明化合物及一或多种额外治疗剂同时给药所治疗的哺乳动物。当组合给药时，各组分可同时给药或以任何顺序依序在不同时间点给药。因此，各组分可分开但时间上充分接近地给药，以便提供所需治疗作用。
本发明化合物亦适用作涉及APJ受体及爱帕琳活性的测试或分析中的标准品或参考化合物，例如作为质量标准品或对照。此类化合物可以商业套组形式提供以(例如)用于涉及APJ及爱帕琳或抗心脏衰竭活性的医药研究。举例而言，本发明化合物可在分析中用作参考物以使其已知活性与具有未知活性的化合物相比较。此将确保实验者正确进行分析且提供比较基础，当测试化合物为参考化合物的衍生物时尤其如此。当研发新的分析或方案时，根据本发明化合物可用以测试其效用。
本发明化合物亦可用于涉及APJ及爱帕琳的诊断分析中。
本发明亦涵盖制品。如本申请中所使用，制品意欲包括(但不限于)套组及封装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含第一治疗剂，其包含本发明化合物或其可药用盐形式；及(c)陈述药物组合物可用于治疗及/或预防与APJ及爱帕琳相关的多种疾病或病症(如先前所定义)的药品说明书。在另一实施方案中，药品说明书陈述药物组合物可用于与第二治疗剂组合使用(如先前所定义)以治疗及/或预防与APJ及爱帕琳相关的多种疾病或病症。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)及(b)位于第二容器中，且组分(c)位于第二容器中或外部。位于第一及第二容器内意谓各别容器将条目保持于其边界内。
第一容器为用以容纳药物组合物的盛器。此容器可用于制备、储存、运送及/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶子、罐、小瓶、烧瓶、注射器、试管(例如用于乳膏制剂)或用以制备、保持、存储或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器为用于固持第一容器及任选存在的药品说明书的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒(例如卡纸板或塑料)、板条箱、纸盒、袋(例如纸或塑料袋)、小袋及大袋。药品说明书可经胶布、胶、短纤维或另一连接方法与第一容器的外部物理附着，或其可留在第二容器内部而不藉助于任何物理方式附着于第一容器。或者，药品说明书位于第二容器外部上。当位于第二容器的外部上时，药品说明书优选经胶带、胶、短纤维或另一附着方法物理附着。或者，其可与第二容器外部相邻或接触但不物理附着。
药品说明书为叙述与位于第一容器内的药物组合物有关的信息的标记、卷标、标记物等。所叙述信息通常将由控管出售制品的地区的监管机构(例如美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration))决定。优选地，药品说明书具体叙述药物组合物已审批通过的适应症。药品说明书可由任何材料制成，个人可从上面读取其中或其上所含的信息。优选地，药品说明书为上面已形成(例如印刷或涂覆)所要信息的可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、黏着剂背衬纸或塑料等)。
本发明的其他特征在例示性实施方案的以下描述中将变得显而易知，所述例示性实施方案为了说明本发明而给出且不欲对其进行限制。
VI.实施例
以说明性方式提供以下实例，作为本发明的部分范畴及特地实施方案且不意欲限制本发明的范畴。除非另外指示，否则缩写及化学符号具有其常见及惯用含义。除非另外指示，否则本申请中所描述的化合物已使用本申请中所揭示的方案及其他方法制备、分离及表征或可使用所述方案及其他方法制备。
作为一般本领域普通技术人员，将能够理解分子形式的吡啶酮可互变异构化成如以下方程序中所展示的其酮形式及烯醇形式，其中R1、R2、R3和R4如上文所定义，本发明意欲涵盖所有可能的互变异构体，即使当结构仅描绘其中一者时亦如此。
AcOH或HOAc 乙酸
ACN 乙腈
Alk 烷基
AlMe3 三甲基铝
BBr3 三溴化硼
Bn 苯甲基
Boc 叔丁氧羰基
BOP试剂 六氟磷酸苯并***-1-基氧基参(二甲基氨基)鏻
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
t-BuOH 叔丁醇
Cbz 苯甲氧羰基
CDCl3 氘化氯仿
CD3OD 氘化甲醇
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DIEA、DIPEA或许尼 二异丙基乙胺
希碱(Hunig′s base)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et 乙基
Et3N或TEA 三乙胺
Et2O 二***
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢钾
LCMS 液相色谱质谱法
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂
LG 离去基团
Me 甲基
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OAc 乙酸铵
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(dppf)Cl2 [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
PG 保护基
Ph 苯基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
i-PrOH或IPA 异丙醇
Rt 保留时间
SiO2 氧化硅
SFC 超临界流体色谱法
TBAI 碘化四丁铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TiCl4 四氯化钛
T3P 1-丙烷膦酸环酐
分析型LCMS方法的描述：
方法A：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5∶95 ACN∶水及10mM NH4OAc；移动相B：含10mM NH4OAc的95∶5 ACN∶水；温度：50℃；梯度：0-100％B历经3分钟，接着在100％B处保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：220nm下的UV。
方法B：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移动相A：含0.1％TFA的5∶95 ACN∶水；移动相B：含0.1％TFA的95∶5 ACN∶水；温度：50℃；梯度：0-100％B历经3分钟，接着在100％B处保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：220nm下的UV。
方法C：管柱：Luna 3μm C18(2.0×30mm)；移动相A：含0.1％TFA的10∶90 MeOH∶水；移动相B：含0.1％TFA的90∶10 MeOH∶水；梯度：0-100％B历经2分钟，接着在100％B处保持1分钟；流速：1mL/min；检测：220nm下的UV。
方法D：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移动相A：含0.1％TFA的水；移动相B：含0.1％TFA的ACN；梯度：2-98％B历经1分钟，接着在98％B处保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm下的UV。
实施例1
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
化合物1a.2-(2，6-二甲氧基苯基)乙酸乙酯
在室温向戊腈(310mg，3.7mmol)及2-甲氧基-6-甲基苯胺(518mg，3.40mol)于甲苯(13mL)中的溶液中添加三甲基铝在0℃于甲苯(1.7mL，3.4mmol)中的溶液。在110℃加热反应混合物1小时。用罗谢尔氏盐(Rochelle′s salt)饱和溶液(5mL)淬灭经冷却的反应混合物且在室温搅拌30分钟。用EtOAc(3×20mL)萃取反应混合物。经合并的有机层用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用含0.5％Et3N的20-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈棕色油状的化合物1a(450mg，56％)。LCMS(方法D)保留时间＝0.65min，m/z＝237.1(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.88(t，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝8.3Hz，2H)，4.68-3.89(m，2H)，3.71(s，6H)，2.33(br.s.，2H)，1.84-1.52(m，2H)，1.49-1.24(m，2H)，0.89(br.s.，3H)。
化合物1b.2-丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
在140℃在微波反应器中加热1a(500mg，2.1mmol)及甲烷三甲酸三乙酯(590mg，2.5mmol)于甲苯(12mL)中的混合物1小时。减压浓缩反应混合物，且残余物通过硅胶色谱法、用0-100％EtOAc/DCM洗脱来纯化，得到呈棕色固体状的化合物1b(170mg，22％)。LCMS(方法D)保留时间＝0.87min，m/z＝377.3(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39(t，J＝8.5Hz，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，6H)，2.49-2.18(m，2H)，1.70-1.53(m，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29-1.12(m，2H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物1c.2-丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-甲酰肼
在室温将酰肼(1.37ml，43.6mmol)添加至化合物1b(1.64g，4.36mmol)于EtOH(15ml)中的溶液中且搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物且在减压下干燥，得到呈白色固体状的化合物1c(1.67g，100％)，使用该化合物而无需进一步纯化。LCMS(方法D)保留时间＝0.80min，m/z＝363.1(M+H)。
实施例1. 5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
向化合物1c(600mg，1.66mmol)及2-(苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸(350mg，2.00mmol)于二噁烷(12mL)中的混合物中添加1-丙烷磷酸环酐于乙酸乙酯(3.00mL，5.00mmol)中的50％溶液。在140℃加热反应混合物14小时。使反应混合物冷却且通过逆相制备型HPLC(Axia Luna，5μ，C18管在，30×100mm，自15-100％B的梯度10分钟。A＝H2O/ACN/TFA 90/10/0.1。B＝ACN/H2O/TF4 90/10/0.1)纯化，得到实施例1(130mg，15％)。LCMS(方法D)保留时间＝0.84min，m/z＝504.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62-7.49(m，2H)，7.43(t，J＝8.5Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.66(s，2H)，3.78(s，6H)，2.40(t，J＝7.7Hz，2H)，1.62(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。人类APJ cAMP效能范围：A。
如针对实施例1所给出的一般操作中所描述来制备表1中的实施例2至实施例22。
实施例23
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-二乙氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
实施例23a.1，3-二乙氧基-2-硝基苯
在60℃加热碘乙烷(5.0g，32mmol)、2-硝基苯-1，3-二醇(1.0g，6.5mmol)及碳酸钾(3.6g，26mmol)于DMF(21ml)中的混合物14小时。反应混合物用EtOAc稀释且用水及盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用0-100％EtOAc/DCM洗脱来纯化，得到化合物23a(0.86g，63％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40-7.16(m，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，2H)，4.11(q，J＝6.9Hz，4H)，1.39(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例23b.2，6-二乙氧苯胺
在氢气氛围下搅拌化合物23a(0.85g，4.0mmol)及10％Pd/C(200mg，0.19mmol)于甲醇(20mL)中的溶液2天。反应混合物用氮气冲洗，且经由硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，得到呈棕色固体状的化合物23b(700mg，96％)。残余物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(方法D)保留时间＝0.61min，m/z＝182.2(M+H)。
实施例23. 5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-二乙氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
遵循与针对实施例1(21mg，6％)所描述类似的程序，由化合物23b制备呈无色薄膜状的实施例23。LCMS(方法D)保留时间＝0.93min，m/z＝532.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.38(t，J＝8.5Hz，1H)，7.27-7.24(m，3H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，4.68(s，2H)，4.13-3.83(m，4H)，2.63-2.22(m，2H)，1.64(t，J＝7.7Hz，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。人类APJ cAMP效能范围：A。
如针对实施例23所给出的一般操作中所描述来制备表1中的实施例24至实施例26。
实施例27
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-二环丙基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
实施例27a.2，6-二环丙基苯胺
2，6-二溴苯胺(0.50g，2.0mmol)、环丙基硼酸(0.70g，8.0mmol)、磷酸钾(1.7g，8.0mmol)及三环己基膦(0.11g，0.40mmol)于甲苯(5mL)及水(2ml)中的混合物经氮气脱气，接着添加乙酸钯(0.12g，0.52mmol)。在100℃加热反应混合物14小时。使反应混合物冷却且添加乙酸乙酯，且所得混合物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用0-50％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈黄色油状的化合物27a(240mg，68％)。LCMS(方法D)保留时间＝0.80min，m/z＝174.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.84(d，J＝7.7Hz，2H)，6.71-6.62(m，1H)，1.82(tt，J＝8.3，5.4Hz，2H)，0.99-0.91(m，4H)，0.64-0.53(m，4H)。
实施例27. 5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-二环丙基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
遵循与针对化合物1(12mg，20％)所描述类似的程序，由化合物27a制备呈透明油状的实施例27。LCMS(方法D)保留时间＝1.01min，m/z＝524.1(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.9Hz，2H)，4.83(s，2H)，2.41-2.31(m，2H)，1.70-1.44(m，4H)，1.30-1.12(m，2H)，1.00-0.77(m，6H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H)，0.64-0.41(m，2H)。人类APJ cAMP效能范围：A。
实施例28
2-(5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-6-羟基-4-氧代嘧啶-1(4H)-基)间苯二甲腈
将实施例15(30mg，0.05mmol)、氰化锌(35mg，0.30mmol)及锌(3mg，0.05mmol)于DMF(1.0mL)中的混合物经氩气脱气且用双(三-叔丁基膦)钯(8mg，0.02mmol)处理。在85℃加热反应混合物14小时。反应混合物经过滤且通过逆相制备型HPLC(Axia Luna，5μ，C18管柱，30×100mm，自20-100％B的梯度10分钟。A＝H2O/ACN/TFA 90/10/0.1。B＝ACN/H2O/TFA90/10/0.1)纯化，得到实施例28(9.0mg，34％产率)。LCMS(方法D)保留时间＝0.89min，m/z＝493.9(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝7.9Hz，2H)，8.02(t，J＝7.9Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.45-2.24(m，2H)，1.61(q，J＝7.4Hz，2H)，1.35-1.16(m，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。人类APJ cAMP效能范围：B。
实施例29
2-丁基-5-(5-(4-氯苯甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(2，6-二环丙氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
化合物29a.1，3-二(2-氯乙氧基)-2-硝基苯
在100℃加热2-硝基苯-1，3-二醇(1.0g，6.4mmol)、碳酸钾(5.4g，39mmol)及4-甲基苯磺酸2-氯乙酯(3.3g，14mmol)于DMF(10mL)中的混合物3小时。使反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。所得混合物用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用0-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到化合物29a(1.0g，58％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.34(t，J＝8.6Hz，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，4.30(t，J＝6.2Hz，4H)，3.77(t，J＝6.2Hz，4H)。
化合物29b.2-硝基-1，3-二(乙烯氧基)苯
向化合物29a(200mg，0.71mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(123mg，3.10mmol)。在室温搅拌所得混合物14小时。反应混合物通过添加MeOH且随后添加盐水谨慎地淬灭。用EtOAc萃取所得混合物。分离有机层且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用0-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈白色固体状的化合物29b(110mg，76％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.38(t，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(d，J＝5.9Hz，1H)，6.58(d，J＝6.2Hz，1H)，4.93(dd，J＝13.5，2.3Hz，2H)，4.64(dd，J＝5.9，2.2Hz，2H)。
化合物29c.1，3-二环丙氧基-2-硝基苯
在-10℃向二乙基锌(11.6mL，12.7mmol)于DCM(11mL)中的溶液中缓慢添加三氟乙酸(1.0mL，13mmol)同时保持反应温度低于0℃。在0℃搅拌反应混合物10分钟，且接着添加二碘甲烷(1.0mL，13mmol)同时保持反应温度低于0℃。在此温度下搅拌反应混合物15分钟且逐滴添加化合物29b(440mg，2.1mmol)于DCM(12mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温且搅拌14小时。反应混合物通过添加1N HCl谨慎地淬灭且在室温搅拌15分钟。分离有机层。用DCM(500mL)萃取水相。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用0-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈黄色油状的化合物29c(330mg，66％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.34(t，J＝8.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，3.84(tt，J＝5.9，3.0Hz，2H)，0.87-0.70(m，8H)。
化合物29d.2，6-二环丙氧基苯胺
向化合物29c(300mg，1.3mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加氯化铵(410mg，7.6mmol)及锌(668mg，10.2mmol)。在60℃搅拌反应混合物14小时。反应混合物用DCM∶MeOH的1∶1混合物稀释且经由硅藻土过滤。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法、用0-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的化合物29d(100mg，38％)。LCMS(方法D)保留时间＝0.70min，m/z＝206.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(dd，J＝8.6，7.9Hz，1H)，3.87-3.73(m，2H)，3.69(br.s.，2H)，0.88-0.70(m，8H)。
化合物29. 2-(5-(2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-N，N-二乙基乙酰胺
遵循与针对化合物1(21mg，33％)所描述类似的程序，由化合物29d制备呈白色固体状的化合物29。LCMS(方法D)保留时间＝1.02min，m/z＝549.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46(t，J＝8.5Hz，1H)，7.31(s，4H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，4.24(s，2H)，3.82-3.72(m，2H)，2.38(t，J＝7.6Hz，2H)，1.58(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.37-1.11(m，2H)，0.86-0.69(m，9H)，0.66-0.50(m，2H)。人类APJ cAMP效能范围：B。
如针对实施例29所给出的一般操作中所描述来制备表1中的实施例30。
实施例31
5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-丁基-3-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮
化合物31a.2-丁基-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
向N-(2，6-二甲氧基苯基)戊烷脒(2.00g，8.46mmol)及丙二酸二乙酯(6.42mL，42.3mmol)于n-BuOH(15mL)中在的溶液中分批添加NaH(1.69g，42.3mmol)。在鼓泡停止之后在100℃搅拌所得混合物4小时。使反应混合物冷却至室温且在真空中蒸发溶剂以移除n-BuOH。残余物用EtOAc及水稀释。分离有机层且用1M HCl洗涤。在真空中浓缩含有一些固体的有机层。残余物用EtOAc湿磨且过滤，得到呈灰白色固体状的化合物31a(1.6g，62％)。MSm/z＝305.1(M+H)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.47(t，J＝8.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，5.41(s，1H)，3.81(s，6H)，2.31(t，J＝7.9Hz，2H)，1.44-1.56(m，2H)，116-1.26(m，2H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物31b.5-溴-2-丁基-3-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮
向化合物31a(100mg，0.33mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(58.5mg，0.330mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物添加至硅胶(12g)管柱中且用含0-30％MeOH的DCM洗脱。含有化合物31b的洗脱份经收集、合并且浓缩，得到白色固体(100mg，79％)。MS m/z＝385.0(M+H)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43(t，J＝8.5Hz，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，3.81(s，6H)，2.50(t，J＝8.0Hz，2H)，1.52-1.58(m，2H)，123-1.32(m，2H)，0.81(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例31. 5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-丁基-3-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮
向化合物31b(15mg，0.039mmol)、1-苯甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(22mg，0.078mmol)、Pd(OAc)2(0.44mg，2.0μmol)、氯化铜(I)(3.87mg，0.0390mmol)、Cs2CO3(51.0mg，0.157mmol)及DPPF(2.17mg，3.91μmol)的混合物中添加DMF(1mL)。使反应混合物脱气且在100℃加热10小时。在真空中浓缩反应混合物。残余物经由制备型HPLC(管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含10mM乙酸铵的5∶95 乙腈∶水；移动相B：含10mM乙酸铵的95∶5 乙腈∶水；梯度：15-55％B历经20分钟，随后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化。含有实施例31的洗脱份经合并且经由离心蒸发干燥，得到白色固体(1.2mg，6.7％)。MS m/z＝461.3(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.13(s，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.39(m，5H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，5.33(s，2H)，3.75(s，6H)，2.24(br s，2H)，1.46(br s，2H)，1.12-1.22(m，2H)，0.68-0.78(m，3H)。人类APJ cAMP效能范围：A。
如针对实施例31所给出的一般操作中所描述来制备表1中的实施例32。
实施例33
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(乙氧基甲基)嘧啶-4(1H)-酮
化合物33a.2-乙氧基乙酰胺
在0℃向2-乙氧基乙酸(1.5g，14mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(8.65mL，17.3mmol)，接着添加DMF(2滴)。移除冷却浴且在RT下搅拌反应混合物3小时。使反应混合物减压浓缩且溶解于DCM(20mL)中。谨慎地添加氨(20.6mL，144mmol)(7M于MeOH中)且搅拌反应混合物16小时。使反应混合物减压浓缩，溶解于DCM中，过滤且用DCM洗涤。减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的化合物33a(1.0g，67％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.51(brs，1H)，5.46(br s，1H)，3.94(s，2H)，3.59(q，J＝6.8Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物33b.2-乙氧基乙腈
在0℃向化合物33a(1.0g，9.7mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.57mL，19.4mmol)，接着添加TFAA(6.85mL，48.5mmol)在室温搅拌反应混合物1小时。将NaHCO3水溶液谨慎地添加至反应混合物中直至达到pH＝8。反应混合物用CH2Cl2萃取(2次)。经合并的有机层用1N HCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色液体状的化合物33b(0.80g，97％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.24(s，2H)，3.66(q，J＝6.9Hz，2H)，1.27(t，J＝6.9Hz，3H)。
化合物33c.N-(2，6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基乙脒
将三甲基铝(2.0M于甲苯中，4.7mL，9.4mmol)逐滴添加至2，6-二甲氧基苯胺(1.2g，7.8mmol)及化合物33b(0.80g，9.4mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中同时在冰浴中冷却。添加完成后，将反应混合物加热至110℃且在此温度下搅拌14小时。使反应混合物冷却且分配于罗谢尔氏盐饱和溶液与EtOAc之间。有机相经分离，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。将残余物添加至硅胶(120g)管柱中且用含20％MeOH/DCM的0.5％TEA/DCM的0-20％洗脱，得到呈棕色液体状的化合物33c(1.1g，57％)。MS m/z＝239.0(M+H)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.01(t，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝7.7Hz，2H)，5.32(s，2H)，4.88(br s，2H)，4.31(s，2H)，3.82(s，6H)，3.62-3.73(m，2H)，1.19-1.33(m，3H)。
遵循与针对实施例1(1.2mg，1％)所描述类似的程序，由化合物33c制备呈无色薄膜状的实施例33。LCMS(方法A)保留时间＝1.15min，m/z＝505.9(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(t，J＝7.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，4.80(s，2H)，3.95(s，2H)，3.76(s，6H)，3.33(q，J＝6.7Hz，2H)，1.01(t，J＝6.7Hz，3H)。人类APJ cAMP效能范围：A。
如针对实施例33所给出的一般操作中所描述来制备表1中的实施例34至实施例41。
实施例42
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
化合物42a.4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯
在0℃向含2-环丙基乙醇(0.98g，11mmol)及吡啶(2.4mL，30mmol)的DCM(15mL)中添加4-甲基苯-1-磺酰基氯化物(22g，11mmol)。移除冷浴且将混合物升温至室温持续14小时。反应混合物用水及Et2O稀释且分离各相。有机相经水、10％HCl水溶液及盐水依次洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到呈澄清无色油状的化合物41a(2.0g，74％)。化合物42a用于下一步骤中而无需进一步纯化。MS m/z＝241.4(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.06(t，J＝6.7Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.56-1.45(m，2H)，0.70-0.57(m，1H)，0.44-0.32(m，2H)，0.04--0.10(m，2H)。
化合物42b.3-环丙基丙腈
向化合物42a(1.0g，4.2mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaCN(0.60g，13mmol)及TBAI(0.06g，0.2mmol)且在90℃搅拌反应混合物14小时。使反应混合物冷却至室温，用Et2O及盐水稀释且分离各相。有机相用10％LiCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈澄清无色油状的化合物42b(0.39g，99％)，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。1HNMR(氯仿-d)δ2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，1.34-1.46(m，2H)，0.62-0.74(m，1H)，0.34-0.45(m，2H)，-0.05-0.04(m，2H)。
化合物42c.3-环丙基-N-(2，6-二甲氧基苯基)丙脒
在0℃向化合物42b(0.37g，3.9mmol)及2，6-二甲氧基苯胺(0.5g，3mmol)于甲苯(5mL)中的混合物中逐滴添加三甲基铝于己烷(2ml，4mmol)中的2M溶液。使反应混合物升温至室温且在110℃搅拌隔夜。使反应混合物冷却至室温且用罗谢尔盐饱和水溶液及EtOAc淬灭。分离各相，用EtOAc萃取水相。有机相经合并且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用含0至30％MeOH/0.5％TEA的DCM洗脱来纯化，得到呈橙色油状的化合物42c(0.35g，44％产率)。MS m/z＝249.4(M+H)。1H NMR(甲醇-d4)δ7.01(t，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，2H)，2.29-2.48(m，2H)，1.50-1.67(m，2H)，0.78-0.93(m，1H)，0.44(s，2H)，0.02-0.16(m，2H)。
遵循与针对实施例1(6mg，7％)所描述类似的程序，由化合物42c制备呈无色薄膜状的实施例42。LCMS(方法A)保留时间＝1.34min，m/z＝516.0(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82-7.88(m，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，4.98(s，2H)，3.94(s，6H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，1.47-1.55(m，2H)，0.72-0.84(m，1H)，0.43-0.53(m，2H)，-0.03-0.04(m，2H)。人类APJ cAMP效能范围：A。
如针对实施例41所给出的一般操作中所描述来制备表1中的实施例43至实施例47。
实施例48
5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-双[2H3]甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
化合物48a.1，3-双[2H3]甲氧基-2-硝基苯
向2-硝基苯-1，3-二醇(1.75，11.0mmol)于丙酮(175mL)中的溶液中添加甲基-d3碘化物(4.9g，34mmol)及K2CO3(3.1g，23mmol)。在65℃搅拌反应混合物14小时。在使得冷却至室温后，减压浓缩混合物。残余物用水稀释且用EtOAc萃取(3次)。经合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用0至80％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈淡黄色泡沫状的化合物48a(1.4g，66％)。MS m/z＝190.4(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ7.25(t，J＝8.5Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)。
化合物48b.2，6-双[2H3]甲氧基苯胺
向化合物48a(1.4g，7.5mmol)于AcOH(40mL)、EtOH(40mL)及H2O(20mL)的混合物中的溶液中逐份添加铁(2.5g，45mmol)且在90℃搅拌反应混合物14小时。使反应混合物冷却至室温，倒至冰上，通过添加固体Na2CO3谨慎地碱化且用EtOAc萃取(3次)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈深色固体状的化合物48b(1.2g，97％)。使用化合物11a而无需进一步纯化。MS m/z＝160.4(M+H)。
化合物48c.N-(2，6-双[2H3]甲氧苯基)戊烷脒
在0℃向化合物48b(1.2g，7.2mmol)及戊腈(0.72g，8.6mmol)于甲苯(11mL)中的混合物中逐滴添加含2M三甲基铝的己烷(4.3mL，8.6mmol)。使反应混合物升温至室温且在在100℃加热14小时。使反应混合物冷却至室温且用罗谢尔盐饱和水溶液及EtOAc淬灭。分离各相且用EtOAc萃取水相。有机相经合并且用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用含0至30％MeOH/0.5％TEA的DCM洗脱来纯化，得到呈橙色油状的化合物48c(1.1g，64％)。MS m/z＝243.4(M+H)。1H NMR(甲醇-d4)δ7.01(t，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，2.22-2.34(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，0.96(t，J＝6.7Hz，3H)。
化合物48d.2-丁基-1-(2，6-双[2H3]甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
在155℃在微波反应器中加热化合物48c(0.35g，1.4mmol)及甲烷三甲酸三乙酯(0.50g，2.2mmol)于甲苯(10ml)中的溶液15分钟。减压浓缩反应混合物。残余物通过硅胶色谱法、用0至100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈淡黄色固体状的化合物48d(0.18g，33％)。MS m/z＝383.4(M+H)。1H NMR(甲醇-d4)δ7.88(t，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，4.73(q，J＝7.1Hz，2H)，2.75(t，J＝7.7Hz，2H)，1.88-1.97(m，2H)，1.72(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.65(m，2H)，1.16(t，J＝7.4Hz，3H)。
化合物48e.6-2-丁基-1-(2，6-双[2H3]甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-甲酰肼
向化合物48d(105mg，0.280mmol)于乙醇(5mL)中的悬浮液中添加无水酰肼(0.086mL，2.8mmol)且在50℃搅拌反应混合物2小时。减压浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体的化合物47e(100mg，99％)。MS m/z＝369.4(M+H)。1H NMR(甲醇-d4)δ7.88(t，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，，2.71(t，J＝7.7Hz，2H)，1.88-1.97(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.16(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例48. 5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2，6-双[2H3]甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
向化合物48e(30mg，0.081mmol)于二噁烷(2.3mL)中的溶液中添加2-(苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸(17mg，0.098mmol)，的后添加1-丙烷磷酸环酐于乙酸乙酯(0.145mL，0.244mmol)中的50％溶液。在140℃搅拌反应混合物14小时。添加1-丙烷磷酸环酐于乙酸乙酯(0.145mL，0.244mmol)中的额外50％溶液且在140℃搅拌反应混合物5小时。减压浓缩反应混合物，接着通过制备型HPLC(条件：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含10mM乙酸铵的5∶95 乙腈∶水；移动相B：含10mM乙酸铵的95∶5 乙腈∶水；梯度：10-50％B历经20分钟，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，得到实施例48(15mg，36％)。LCMS(方法A)Rt＝1.34min，m/z＝510.1(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73-7.79(m，1H)，7.69(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝8.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，4.77(s，2H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，1.41(s，2H)，1.12-1.18(m，2H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H)。人类APJ cAMP效能范围：A。
如针对实施例48所给出的一般操作中所描述来制备表1中的实施例49。
遵循与针对实施例48所描述类似的程序，由化合物48b及化合物33b制备表1中的实施例50至51。
实施例52
2-(5-(2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-N，N-二乙基乙酰胺
化合物52a.2-(5-(2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯
向化合物42c(50mg，0.13mmol)于二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加3-乙氧基-3-氧代丙酸(21mg，0.16mmol)及DIEA(43mg，0.33mmol)，之后添加1-丙烷磷酸环酐于乙酸乙酯(0.40mL，0.67mmol)中的50％溶液且在160℃通过微波辐射加热反应混合物1小时。减压浓缩反应混合物且残余物通过硅胶色谱法、用0至20％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈黄色油状的化合物52a(32mg，50％)，MS m/z＝471.5(M+H)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.62(t，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，4.37(s，2H)，3.95(s，6H)，4.31(q，J＝6.5Hz，2H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，1.49-1.57(m，2H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，0.73-0.84(m，1H)，0.45-0.52(m，2H)，-0.03-0.05ppm(m，2H)。
化合物52b.2-(5-(2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸
向化合物52a(32mg，0.067mmol)于THF(1mL)及H2O(0.10mL)的混合物中的溶液中添加单水合氢氧化锂(9.6mg，0.30mmol)且在40℃搅拌混合物隔夜。反应混合物通过1N HCl酸化至pH＝2，减压浓缩且残余物通过制备型HPLC(条件：管柱：Phenomenex AXIA LunaC18，20×200mm，5μm粒子；移动相A：10％乙腈/90％水/0.1％TFA；移动相B：90％乙腈/10％水/0.1％TFA；梯度：0-100％B历经10分钟，接着在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min)纯化，得到呈白色固体状的化合物52b(6mg，20％)。MS m/z＝443.4(M+H)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.62(t，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，4.37(s，2H)，3.95(s，6H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，1.49-1.57(m，2H)，0.73-0.84(m，1H)，0.45-0.52(m，2H)，-0.03-0.05ppm(m，2H)。
实施例52. 2-(5-(2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-N，N-二乙基乙酰胺
向化合物52b(6mg，0.01mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加BOP(7.2，0.016mmol)、二乙胺(2mg，0.03mmol)及TEA(6.9mg，0.068mmol)且在室温搅拌反应混合物2小时。反应混合物通过制备型HPLC(条件：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含10mM乙酸铵的5∶95 乙腈∶水；移动相B：含10mM乙酸铵的95∶5 乙腈∶水；梯度：10-50％B历经20分钟，接着在100％B处保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，得到实施例52(2.8mg，41％产率)。LCMS(方法B)Rt＝1.34min，m/z＝498.1(M+H)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.62(t，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.95(s，6H)，3.59(q，J＝6.7Hz，1H)，3.48(q，J＝6.5Hz，2H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，1.49-1.57(m，2H)，1.34(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)，0.73-0.84(m，1H)，0.45-0.52(m，2H)，-0.03-0.05ppm(m，2H)。人类APJ cAMP EC50效能范围：A。
实施例53
N-((5-(2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-N-甲基吡啶甲酰胺
化合物53a.((5-(2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向化合物42c(60mg，0.16mmol)于二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(36mg，0.19mmol)及DIEA(52mg，0.40mmol)，之后添加1-丙烷磷酸环酐于乙酸乙酯(0.38mL，0.64mmol)中的50％溶液且在160℃通过微波辐射加热反应混合物30分钟。减压浓缩反应混合物且残余物通过硅胶色谱法、用0至100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈澄清无色油状的化合物10a(36mg，42％)，MS m/z＝528.4(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ7.53(t，J＝8.6Hz，1H)，6.74-6.84(m，2H)，4.73(s，2H)，3.88(s，6H)，2.57(t，J＝7.7Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.60-1.69(m，2H)，1.52(s，9H)，0.63-0.79(m，1H)，0.38-0.51(m，2H)，-0.05-0.02(m，2H)。
化合物53b.2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-(5-((甲氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)嘧啶-4(1H)-酮
向化合物53a(36mg，0.068mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)且在室温搅拌反应混合物1小时。减压浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的化合物53b(29mg，100％)，使用该化合物而无需进一步纯化，MS m/z＝428.4(M+H)。
实施例53.N-((5-(2-(2-环丙基乙基)-1-(2，6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-N-甲基吡啶甲酰胺
向化合物53b(15mg，0.035mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加BOP(19mg，0.042mmol)、吡啶甲酸(4.2mg，0.035mmol)及TEA(18mg，0.18mmol)且在室温搅拌混合物1小时。反应混合物通过制备型HPLC(条件：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含10mM乙酸铵的5∶95 乙腈∶水；移动相B：含10mM乙酸铵的95∶5 乙腈∶水；梯度：10-50％B历经20分钟，接着在100％B处保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，得到实施例53(11mg，56％产率)。LCMS(方法B)Rt＝1.32min，m/z＝533.1(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)位移：8.80(d，J＝3.7Hz，1H)，8.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.67(m，2H)，7.01(d，J＝7.9Hz，2H)，5.11(s，2H)，3.26(s，3H)，2.69(s，6H)，2.44-2.54(m，3H)，1.47-1.57(m，2H)，0.72-0.83(m，1H)，0.45-0.52(m，2H)，-0.03-0.03(m，2H)。人类APJ cAMP EC50效能范围：A。
如针对实施例53所给出的一般操作中所描述来制备表1中的实施例54。
如针对实施例53所给出的一般操作中所描述来制备表1中的实施例55至58。
如针对实施例1所给出的一般操作中所描述来制备表1中的实施例59至73。
实施例74
(S)-5-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丁基-6-羟基-3-(1-苯丙基)嘧啶-4(3H)-酮
化合物74a.戊烷亚胺酸乙酯氢氯化物
通过冰浴将含戊腈(9mL，86mmol)的EtOH(59.9mL，1.03mol)冷却至0℃。历经3小时逐滴添加AcCl(48.64mL，685mmol)。添加完成后，在室温搅拌反应混合物。16小时后，减压浓缩溶液。残余物用Et2O洗涤两次以移除微量HCl，接着将固体悬浮于200ml Et2O中且存储在冷冻机中14小时。通过过滤获得呈白色固体状的化合物20a(14g，99％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，1.87-1.64(m，2H)，1.49(t，J＝6.2Hz，3H)，1.45-1.38(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物20b.(S)-N-(1-苯丙基)戊烷脒
在0℃向化合物74a(1.35g，8.15mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加(S)-1-苯基丙-1-胺(0.918g，6.79mmol)。自0℃至室温搅拌反应混合物超过14小时，接着添加含氨的MeOH(14.6mL，102mmol)且在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物且将残余物溶解于MeOH中且通过制备型HPLC纯化。收集含有化合物20b的洗脱份且减压浓缩。将残余物溶解于DCM中且用1N NaOH洗涤(2次)。经合并的有机层用盐水洗涤且减压浓缩，得到呈无色油状的化合物74b(710mg，48％产率)。MS m/z＝219[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.29-7.05(m，5H)，4.41(br.s.，1H)，2.23-2.05(m，2H)，1.91-1.62(m，2H)，1.55-1.38(m，2H)，1.27(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.83(td，J＝7.4，2.0Hz，6H)。
化合物74c.(S)-2-丁基-4-羟基-6-氧代-1-(1-苯丙基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
在160℃在微波反应器中加热74b(710mg，3.25mmol)、甲烷三甲酸三乙酯(1.24mL，5.85mmol)及甲苯(15mL)的混合物1小时。使反应混合物冷却至室温且装载至40g ISCO管柱上用0-70％EtOAc/DCM洗脱30分钟。收集含有化合物74c的洗脱份且减压浓缩，得到74c(580mg，39％产率)。MS m/z＝359.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，333K处的甲醇-d4)δ7.43-7.35(m，2H)，7.33-7.26(m，3H)，6.26(br.s.，1H)，4.43-4.30(m，2H)，2.75-2.51(m，3H)，2.47-2.24(m，1H)，1.67-1.51(m，1H)，1.40-1.28(m，4H)，1.26-1.13(m，2H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。13C NMR(101MHz，333K处的甲醇-d4)δ171.0，169.5，162.5，140.7，130.1，128.7，127.7，93.0，62.9，60.3，36.1，30.4，30.3，25.7，23.3，14.6，13.9，11.5。
化合物74d.(S)-2-丁基-4-羟基-6-氧代-1-(1-苯丙基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲酰肼
向化合物74c(210mg，0.586mmol)于EtOH(2ml)中的溶液中添加酰肼(0.368ml，11.7mmol)。在室温搅拌反应混合物14小时。在真空下移除溶剂，得到74d(202mg，0.586mmol，100％产率)，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。MS m/z＝345[M+H]+。
实施例74
将74d(55mg，0.16mmol)及2-(苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸(33.9mg，0.192mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液添加至2，4，6-三氧化2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(T3P)(0.190mL，0.320mmol)中。在160℃加热反应混合物24小时。使反应混合物冷却至室温接着通过添加MeOH淬灭。残余物经由制备型LC/MS(管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含0.1％三氟乙酸的5∶95 乙腈∶水；移动相B：含0.1％三氟乙酸的95∶5 乙腈∶水；梯度：30-70％B历经20分钟，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化。合并含有化合物74的洗脱份且经由离心蒸发干燥，得到9.9mg，13％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.88(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.78(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.35(m，3H)，7.32(br d，J＝7.3Hz，3H)，4.81(br s，2H)，2.40(m，2H)，1.87(m，4H)，1.05-0.73(m，6H)。LC-MS(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移动相A：含10mM乙酸铵的5∶95 乙腈∶水；移动相B：含10mM乙酸铵的95∶5 乙腈∶水；温度：50℃；梯度：0-100％B历经3分钟，随后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；侦测：220nm下的UV)RT＝1.82min，MS(ESI)m/z：486.1(M+H)+。人类APJ cAMP效能范围：A。
如针对实施例73所给出的一般操作中所描述来制备表2中的实施例75至124。

Claims (16)

1.式(I)化合物，
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
alk为经1至5个R7取代的C1-6烷基；
环A为5至6元杂芳基；
环B独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、二环碳环基和6元杂芳基；
R1独立地选自H、卤素、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R2独立地选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的C2-5烯基、经0至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基，以及经0至3个Re取代的C3-6环烷基；前提条件为当R2为C1-5烷基时，除连接至嘧啶环的碳原子以外的碳原子和与所述碳原子连接的基团可被O、N和S替代；
R3独立地选自
(1)经0至5个Re取代的-(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
(2)-(CR4R4)rNR8R8，
(3)-(CR4R4)rC(＝O)NR8R8，
(4)经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
(5)经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
(6)-(CR4R4)r-R5，
(7)-(CR4R4)r-OR5，以，以及
(8)-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4独立地选自H、卤素、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R5独立地选自包含碳原子和1至3个选自N、NR6a、O和S的杂原子的-(CH2)n-C3-10碳环和-(CH2)n-杂环，各基团经0至5个R6取代；
R6独立地选自H、卤素、＝O、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R7独立地选自H、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR6a、O和S的额外杂原子的杂环，所述杂环经0至5个R6取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H及经0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经卤素、OH及CN取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基(任选经卤素及OH取代)、C3-6环烷基和苯基，或Rf及Rf与其共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
n独立地选自零、1、2和3；
r独立地选自1和2；以及
p在每次出现时独立地选自零、1和2。
2.如权利要求1的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
环A独立地选自
3.如权利要求2的化合物，其具有式(II)：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
环B独立地选自
R1独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基，以及经0至3个Re取代的C3-6环烷基；
R2独立地选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基，以及C3-6环烷基；前提条件为当R2为C1-5烷基时，除连接至嘧啶环的碳原子以外的碳原子和与所述碳原子连接的基团可被O、N和S替代；
R3独立地选自
(1)经0至5个Re取代的-(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
(2)-(CR4R4)rNR8R8，
(3)-(CR4R4)rC(＝O)NR8R8，
(4)经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
(5)经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
(6)-(CR4R4)r-R5，
(7)-(CR4R4)r-OR5，以，以及
(8)-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4独立地选自H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R5独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基和-(CH2)n-杂环，各基团经0至3个R6取代；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR6a、O和S的额外杂原子的杂环，所述杂环经0至5个R6取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经卤素、OH及CN取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基(任选经卤素及OH取代)、C3-6环烷基和苯基；
n独立地选自零、1、2和3；
r独立地选自1和2；以及
p在每次出现时独立地选自零、1和2。
4.如权利要求3的化合物，其具有式(III)：
或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
R1独立地选自H、F、Cl、Br、ORb、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R1a独立地选自F、Cl和C1-2烷基；
R2独立地选自任选经卤素及C3-6环烷基取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的6元杂芳基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-3烷基和-(CH2)1-3O-环烷基；
R3独立地选自
(1)经0至5个Re取代的-(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
(2)-(CR4R4)rNR8R8，
(3)-(CR4R4)rC(＝O)NR8R8，
(4)经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
(5)经0至5个Re取代的-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
(6)-(CR4R4)r-R5，
(7)-(CR4R4)r-OR5，以，以及
(8)-(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4独立地选自H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R5独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基和-(CH2)n-杂环，各基团经0至3个R6取代；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR6a、O和S的额外杂原子的杂环，所述杂环经0至5个R6取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；
r独立地选自1和2；以及
n独立地选自零、1、2和3。
5.如权利要求4的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基、OC3-6环烷基、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、C3-5环烷基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
(1)-CR4R4-R5，以及
(2)-CR4R4-NRaC(＝O)(CR4R4)nR5；
R4独立地选自H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3和CH3；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成环丙基；
R5独立地选自
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、CH3、经0至3个Re取代的芳基，以及经0至3个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；以及
n独立地选自零、1、2和3。
6.如权利要求5的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、OH、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、O-环丙基、CN和环丙基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、环丁基、环戊基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
(1)-CH2-R5，以及
(2)-CH2-NRaC(＝O)R5；
R5独立地选自
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；以及
n独立地选自零、1、2和3。
7.如权利要求6的化合物，其具有式(IIIa)：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
R1独立地选自OCH3和OCD3；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、环丁基、环戊基、CH2O(CH2)1-3CH3和CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自
(1)-CH2-R5，以及
(2)-CH2-NHC(＝O)R5；
R5独立地选自 以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、CN、CH3和CF3。
8.如权利要求4的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基、OC3-6环烷基、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、C3-5环烷基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
(1)-(CR4R4)rNR8R8，以及
(2)-(CR4R4)rC(＝O)NR8R8；
R4独立地选自H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3和CH3；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R6a独立地选自H、CH3、经0至3个Re取代的芳基，以及经0至3个Re取代的杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；
r独立地选自1和2；以及
n独立地选自零、1、2和3。
9.如权利要求8的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
R1独立地选自OCH3和OCD3；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、环戊基、CH2O(CH2)1- 3CH3、CH2OCH(CH3)2和CH2O-环丙基；
R3独立地选自
(1)-CH2-NR8R8，以及
(2)-CH2-C(＝O)NR8R8；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
以及
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；以及
n独立地选自零、1、2和3。
10.如权利要求2的化合物，其具有式(IV)：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
R1独立地选自F、Cl、Br、ORb、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2独立地选自任选经卤素及C3-6环烷基取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经0至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的6元杂芳基、C3-6环烷基、CH2OC1-3烷基和CH2O-环烷基；
R3独立地选自
(1)-CH2-R5，
(2)-CH2-OR5，以，以及
(3)-CH2-NRaC(＝O)R5；
R4独立地选自H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；
R5独立地选自芳基、C3-6环烷基和杂环，各基团经0至3个R6取代；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，以及经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H；以及
n独立地选自零、1、2和3。
11.如权利要求3的化合物，其具有式(V)：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
环B独立地选自以及
R1独立地选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、CH2CH2CH＝CH2、苯基(任选经F取代)、吡啶基(任选经C1-2烷基取代)、C3-5环烷基、CH2O(CH2)1-3CH3、CH2OCH(CH3)2及CH2O-环丙基；
R3独立地选自
(1)-CH2R5，以及
(2)-CH2OR5；
R5独立地选自以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基，以及经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R7独立地选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2及CH2OCH3；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基(任选经卤素、OH及CN取代)、C2-6亚烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O，以及CO2H；
n独立地选自零、1、2和3。
12.如权利要求11的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
环B独立地选自以及
R1独立地选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH＝CH2、CH2O(CH2)1-3CH3和CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自
(1)-CH2R5，以及
(2)-CH2OR5；
R5独立地选自以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、＝O、CN、CH3和CF3；
R7独立地选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2和CH2OCH3；以及
n独立地选自零、1、2和3。
13.如权利要求3的化合物，其具有式(VI)：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
环B独立地选自
R1独立地选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、环丁基、环戊基、CH2O(CH2)1-3CH3和CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自
(1)-CH2-R5，以及
(2)-CH2-NHC(＝O)R5；
R5独立地选自以及以及
R6独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、CN、CH3和CF3。
14.药物组合物，其包含可药用辅料以及如权利要求1至13中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。
15.一种治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求14的药物组合物。
16.如权利要求15的方法，其中所述心血管疾病为冠心病、中风、心脏衰竭、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、糖尿病性心脏衰竭、正常收缩分率心脏衰竭(heart failure withpreserved ejection fraction)、心肌症、心肌梗塞、左心室功能障碍、心肌梗塞后的左心室功能障碍、心脏肥大、心肌重塑、梗塞后或心脏手术后的心肌重塑和心脏瓣膜病。
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