CN113874015A - Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂 - Google Patents
Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供化合物、其药学上可接受的组合物及其使用方法。本申请提供可用于抑制RIPK2的技术。在一些实施方案中，所提供的技术尤其可用于治疗和/或预防炎症性病症，如炎症性肠病。本申请尤其提供包含本文报告的化合物(例如式I、I’、II、II’、III、III’、IV和/或IV’的化合物)或其药学上可接受的盐或衍生物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。
Description
背景技术
受体相互作用蛋白激酶2(RIPK2)与促进免疫细胞浸润到中枢神经***中相关。Nachbur等人,Nature Communications,6:6442(2015)。特别地，RIPK2介导来自含有核苷酸结合低聚化结构域的蛋白质1和2(NOD1和NOD2)的促炎性信号传导，并且牵涉于许多自身炎症性病症中。Canning等人,Chemistry and Biology,22(9):1174-1184(2015年9月17日)。自身炎症性病症，如炎症性肠病(IBD)，可能使人虚弱，并且有时导致危及生命的并发症。在2011年，研究表明大约有160万美国人患有IBD。因此，对RIPK2的抑制可用于治疗与自身炎症性病症相关的某些疾病和病症。
发明内容
本申请提供了对抑制RIPK2有用的技术。在一些实施方案中，所提供的技术尤其可用于治疗和/或预防炎症性病症如炎症性肠病。
在一些实施方案中，本申请提供了具有式I中所示结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和的杂环；具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环杂环；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至11元螺环稠合杂环，并且其中R1被(R2)p取代；
每个R2独立地是卤素、任选取代的C1-6脂族基、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和杂环；
每个R独立地是氢、任选取代的C1-6脂族基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环；或
氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的4至6元杂环；
每个R3独立地是卤素、CN、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；
p是0-4；并且
q是0-4。
在一些实施方案中，本申请提供了具有式I’中所示结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和的杂环；具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环杂环；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至11元螺环稠合杂环，并且其中R1被(R2)p取代；
每个R2独立地是卤素、任选取代的C1-6脂族基、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和杂环；
每个R独立地是氢、任选取代的C1-6脂族基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环；或
氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的4至6元杂环；
每个R3独立地是卤素、CN、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；
X是氢或卤素；
p是0-4；并且
q是0-4。
定义
脂族：术语“脂族”是指直链(即未分支)或支链、取代或未取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不是芳族、与分子的其余部分具有单一连接点的单环烃或双环烃(在本文中也称为“环脂族”)。除非另外说明，否则脂族基团含有1-12个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子(例如，C1-6)。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子(例如，C1-5)。在其他实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子(例如，C1-4)。在其它实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子(例如，C1-3)，并且在其它实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子(例如，C1-2)。在一些实施方案中，“环脂族”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不是芳族、与分子的其余部分具有单一连接点的单环C3-8烃或双环C7-10烃。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基以及其杂合物。优选的脂族基团是C1-6烷基。
烷基：单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有(除非另有说明)1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子(例如，C1-12、C1-10、C1-8、C1-6、C1-4、C1-3或C1-2)的饱和的、任选取代的直链或支链或环状烃基。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基。术语“环烷基”是指约3至约10个环碳原子的任选取代的饱和环***。示例性单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
亚烷基：术语“亚烷基”是指二价烷基。在一些实施方案中，“亚烷基”是二价直链或支链烷基。在一些实施方案中，“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，例如1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。任选取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子任选地被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下面描述的取代的脂族基团的那些，并且也包括本文说明书中描述的那些。应当理解，亚烷基的两个取代基可一起形成环***。在某些实施方案中，两个取代基可一起形成3至7元环。取代基可在相同或不同的原子上。
烯基：单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键并且具有(除非另有说明)2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子(例如，C2-12、C2-10、C2-8、C2-6、C2-4或C2-3)的任选取代的直链或支链或环状烃基。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和庚烯基。术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有约3至约10个碳原子的任选取代的非芳族单环或多环环***。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
炔基：单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键并且具有(除非另有说明)2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子(例如，C2-12、C2-10、C2-8、C2-6、C2-4或C2-3)的任选取代的直链或支链烃基。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基和庚炔基。
芳基：术语“芳基”是指具有总计五至十四个环成员(例如，C5-14)的单环和双环***，其中***中的至少一个环是芳族，并且其中***中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指可携带一个或多个取代基的芳族环***，其包括但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基等。除非另有说明，否则“芳基”是烃。
生物样品：如本文所用，术语“生物样品”通常是指获自或源自目标生物来源(例如，组织或生物体或细胞培养物)的样品，如本文所述。在一些实施方案中，目标来源包括生物体，如动物或人。在一些实施方案中，生物样品是或包括生物组织或流体。在一些实施方案中，生物样品可以是或包括骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；含有细胞的体液；自由浮动的核酸；痰；唾液；尿；脑脊髓液；腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴液；妇科流体；皮肤拭子；***拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗涤物或灌洗液如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；抽吸物；刮屑；骨髓标本；组织活检标本；手术标本；粪便；其他体液、分泌物和/或***物；和/或来自其的细胞。在一些实施方案中，生物样品是或包括从个体获得的细胞。在一些实施方案中，所获得的细胞是或包括来自从其中获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当手段直接从目标来源获得的“初级样品”。例如，在一些实施方案中，初级生物样品是通过选自由活检(例如细针抽吸或组织活检)、手术、体液(例如血液、淋巴液、粪便等)收集等组成的组的方法获得。在一些实施方案中，如根据上下文将明确的是，术语“样品”是指通过加工(例如通过移除一种或多种组分和/或通过添加一种或多种剂至)初级样品获得的制备物。例如，使用半透膜进行过滤。这种“加工的样品”可包括例如从样品提取或通过使初级样品经受诸如扩增或mRNA的逆转录、分离和/或纯化某些组分等的技术获得的核酸或蛋白质。
载体：如本文所用，术语“载体”是指与组合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。在一些示例性实施方案中，载体可包括无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载体是或包括一种或多种固体组分。
组合疗法：如本文所用，术语“组合疗法”是指其中受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如，两种或更多种治疗剂)的那些情况。在一些实施方案中，可同时施用两种或更多种方案；在一些实施方案中，此类方案可顺序施用(例如，在施用第二方案的任何剂量之前施用第一方案的所有“剂量”)；在一些实施方案中，此类剂以重叠给药方案施用。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可涉及向接受所述组合中的其他剂或模式的受试者施用一种或多种剂或模式。为清楚起见，组合疗法不需要将单独的剂一起以单一组合物施用(或甚至必须同时)，尽管在一些实施方案中，两种或更多种剂或其活性部分可以组合组合物的形式一起施用，或甚至以组合化合物(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)施用。
组合物：本领域技术人员将理解，术语“组合物”可用于指包含一种或多种指定组分的离散物理实体。通常，除非另有说明，否则组合物可具有任何形式——例如，气体、凝胶、液体、固体等。
剂型或单位剂型：本领域技术人员将理解，术语“剂型”可用于指用于向受试者施用的活性剂(例如，治疗剂或诊断剂)的物理离散单元。通常，每个这样的单元含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，这种量是适合根据给药方案施用的单位剂量的量(或其整个部分)，所述单位剂量的量已被确定为与当施用至相关群体时的所需或有益结果(即，与治疗剂量方案)相关。本领域普通技术人员了解，向特定受试者施用的治疗性组合物或剂的总量由一名或多名主治医师确定并且可能涉及多种剂型的施用。
给药方案或治疗方案：本领域技术人员将理解，术语“给药方案”和“治疗方案”可用于指通常相隔时间段来单独施用于受试者的一组单位剂量(通常多于一个)。在一些实施方案中，给定的治疗剂具有可涉及一个或多个剂量的推荐给药方案。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量在时间上与其他剂量分开。在一些实施方案中，单独剂量彼此按相同长度的时间段分开；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量和使单独剂量分开的至少两个不同的时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量都具有相同单位给药量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同量。在一些实施方案中，给药方案包括以第一给药量施用的第一剂量，继之以一个或多个以不同于所述第一给药量的第二给药量施用的其他剂量。在一些实施方案中，给药方案包括第一给药量的第一剂量，之后是一个或多个与所述第一给药量相同的第二给药量的其他剂量。在一些实施方案中，当在整个相关群体中施用时，给药方案与所需或有益的结果相关(即，是治疗性给药方案)。
赋形剂：如本文所用，术语“赋形剂”是指可包含在药物组合物中，例如以提供或促成所需的稠度或稳定作用的非治疗剂。合适的药物赋形剂包括例如，淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。
杂芳基：单独使用或作为较大部分(例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子(例如，5至6元单环杂芳基或9至10元双环杂芳基)；在循环阵列中具有6、10或14个π电子；并且除了碳原子外，还具有一至五个杂原子的单环或双环基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻吩并嘧啶基、***并吡啶基和苯并异噁唑基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳基环稠合至一个或多个芳基环、脂环族环或杂环基环的基团，其中基团或连接点位于杂芳基环上(即，具有1至3个杂原子的双环杂芳基环)。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H–喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮和苯并异噁唑基。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基团”或“杂芳族”互换使用，任何这些术语包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
杂原子：如本文所用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。
杂环：如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用并且是指稳定的3至8元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除了碳原子以外还具有一个或多个，如一个至四个如上文定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子可任选地被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂
基、氧氮杂
基、硫氮杂
基、吗啉基和硫杂吗啉基。杂环基可以是单环、双环、三环或多环，优选单环、双环或三环，更优选单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地被任选取代。双环杂环还包括其中杂环与一个或多个芳基环稠合的基团。示例性双环杂环基团包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基和
双环杂环也可以是螺环***(例如，除了碳原子之外，还具有一个或多个如上文定义的杂原子(例如，一个、两个、三个或四个杂原子)的7至11元螺环稠合杂环)。示例性螺环稠合杂环***包括
抑制剂：如本文所用，术语“抑制剂”是指其存在、水平或程度与降低的靶标水平或活性相关的实体、状况或事件。在一些实施方案中，抑制剂可直接起作用(在这种情况下，它直接对其靶标施加影响，例如，通过与靶标结合)；在一些实施方案中，抑制剂可间接起作用(在这种情况下，它通过与靶标相互作用和/或以其他方式改变靶标的调控剂来发挥其影响，从而降低靶标的水平和/或活性)。在一些实施方案中，抑制剂是其存在或水平与目标水平或活性相关的抑制剂，所述目标水平或活性相对于特定参考水平或活性降低(例如，在适当的参考条件下观察到的，如已知抑制剂的存在，或不存在所讨论的抑制剂等)。
口服：如本文所用的短语“口服施用(oral administration)”和“口服施用(administered orally)”具有它们的在本领域中理解的含义，是指通过口腔来施用化合物或组合物。
胃肠外：如本文所用的短语“胃肠外施用(parenteral administration)”和“胃肠外施用(administered parenterally)”具有它们的在本领域中理解的含义，是指除经肠和表面施用以外的施用模式，通常通过注射来进行，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜、脊椎内和胸骨内注射和输注。
部分不饱和：如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含如在本文所定义的芳族(例如，芳基或杂芳基)部分。
患者或受试者：如本文所使用，术语“患者”或“受试者”是指例如出于实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的而向其施用或可向其施用所提供的组合物的任何生物体。典型的患者或受试者包括动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和/或人)。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，患者或受试者患有或易患一种或多种病症或疾患。在一些实施方案中，患者或受试者展现病症或疾患的一种或多种症状。在一些实施方案中，患者或受试者已被诊断患有一种或多种病症或疾患。在一些实施方案中，患者或受试者正在接受或已经接受某种疗法来诊断和/或治疗疾病、病症或疾患。
药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的活性剂。在一些实施方案中，活性剂是以适于在对相关群体施用时显示达成预定治疗作用的统计显著概率的治疗或给药方案中施用的单位给药量存在。在一些实施方案中，药物组合物可被特别配制来以固体或液体形式施用，所述形式包括适合于以下的那些：口服施用，例如灌服剂(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如以经颊、舌下和全身性吸收为目标的那些)、大丸剂、粉末、颗粒剂、用于向舌用药的糊剂；胃肠外施用，例如通过以例如无菌溶液或悬浮液、或持续释放制剂形式进行皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；局部施用，例如以霜剂、软膏剂或控制释放贴片或向皮肤、肺或口腔用药的喷雾剂形式；***内或直肠内，例如以子宫托、霜剂或泡沫形式；舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺以及向其它粘膜表面。
药学上可接受：如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
药学上可接受的载体：如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分时涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂囊封材料。各载体在可与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和其它用于药物制剂中的无毒可相容材料。
药学上可接受的盐：如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指适用于药物背景下的所述化合物的盐，即在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于：无毒酸加成盐，其为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其它方法(如离子交换)形成的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施方案中，适当时，药学上可接受的盐包括使用平衡离子，如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
预防或预防：如本文所用，术语“预防”或“预防”，当与疾病、病症和/或疾患的发生结合使用时，是指降低发展疾病、病症和/或疾患的风险和/或延迟疾病、病症或疾患的一种或多种特征或症状的发作。当疾病、病症或疾患的发作已延迟预定时间段时，可认为预防是完全的。
特异性的：术语“特异性的”，当在本文中关于具有活性的剂使用时，本领域技术人员理解为意指所述剂区分潜在的目标实体或状态。例如，在一些实施方案中，如果剂在一个或多个竞争性替代靶标存在下优先结合其靶标，则称所述剂“特异性地”结合至所述靶标。在许多实施方案中，特异性相互作用取决于靶实体的特定结构特征(例如，表位、槽、结合位点)的存在。应当理解，特异性不必是绝对的。在一些实施方案中，可相对于结合剂对一种或多种其他潜在目标实体(例如，竞争者)的特异性来评估特异性。在一些实施方案中，相对于参考特异性结合剂的特异性来评估特异性。在一些实施方案中，相对于参考非特异性结合剂的特异性来评估特异性。在一些实施方案中，在与其靶实体结合的条件下，所述剂或实体不能可检测地结合至竞争性替代靶标。在一些实施方案中，与竞争性替代靶标相比，结合剂以更高的结合速率、更低的解离速率、增加的亲和力、降低的解离和/或增加的稳定性与其靶实体结合。
取代的或任选取代的：如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，不论前面有无术语“任选地”，均意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基置换。“取代的”适用于结构中明确或隐含的一个或多个氢(例如，
是指至少
并且
是指至少
)。除非另外说明，否则“任选取代的”基团在基团的每个可取代的位置可具有合适的取代基，并且当给定结构中多于一个位置可被选自指定组的多于一个取代基取代时，取代基在每个位置可以是相同或不同的。由本发明所设想的取代基的组合优选为使得形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许化合物产生、检测以及在某些实施方案中其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时基本未改变的化合物。描述为“取代”的基团优选具有1与4个之间的取代基，更优选1或2个取代基。描述为“任选取代的”的基团可以是未取代的或如上所述的“取代的”。
“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的一价取代基独立地是卤素；–(CH2)0–4Ro；–(CH2)0–4ORo；-O(CH2)0-4Ro，–O–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4CH(ORo)2；–(CH2)0– 4SRo；–(CH2)0–4Ph，其可被Ro取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可被Ro取代；–CH＝CHPh，其可被Ro取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可被Ro取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(Ro)2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)Ro；–N(Ro)C(S)Ro；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)Ro；C(S)Ro；–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)SRo；-(CH2)0–4C(O)OSiRo 3；–(CH2)0–4OC(O)Ro；–OC(O)(CH2)0–4SRo；–(CH2)0–4SC(O)Ro；–(CH2)0–4C(O)NRo 2；–C(S)NRo 2；–C(S)SRo；–SC(S)SRo，-(CH2)0– 4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；–C(O)C(O)Ro；–C(O)CH2C(O)Ro；–C(NORo)Ro；-(CH2)0–4SSRo；–(CH2)0–4S(O)2Ro；–(CH2)0–4S(O)2ORo；–(CH2)0–4OS(O)2Ro；–S(O)2NRo 2；-(CH2)0–4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；–N(Ro)S(O)2Ro；–N(ORo)Ro；–C(NH)NRo 2；–P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；–OP(O)(ORo)2；SiRo 3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(Ro)2；或–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(Ro)2，其中每个Ro可如下文定义被取代且独立地是氢、C1–6脂族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、-CH2-(5至6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上述定义，但两个独立出现的Ro连同它们的一个(多个)居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义被取代。
Ro上合适的单价取代基(或通过将两个独立出现的Ro连同它们的一个(多个)居间原子一起形成的环)独立地是卤素、–(CH2)0–2R·、–(卤代R·)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR·、–(CH2)0–2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R·、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR·、–(CH2)0–2SR·、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR·、–(CH2)0–2NR· 2、–NO2、–SiR· 3、–OSiR· 3、-C(O)SR·、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR·，或–SSR·，其中每个R·是未取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1–4脂族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。在Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O(“氧代基”)、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2– 3O–或–S(C(R* 2))2–3S–，其中每个独立出现的R*选自氢、可如以下定义被取代的C1–6脂族基或未取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选取代的”基团的邻位可取代碳的合适的二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中每个独立出现的R*选自氢、C1–6脂族基(其可如下文定义被取代)或未取代的具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5–6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、–R·、-(卤代R·)、-OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2或–NO2，其中每个R·是未取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1–4脂族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括
或
；其中每个
独立地是氢、可如下文所定义被取代的C1–6脂族基、未取代的-OPh或未取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管有以上定义，两个独立出现的
连同它们的一个(多个)居间原子一起形成未取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和的或芳基单环或双环。
治疗剂：如本文所用，短语“治疗剂”一般是指当向生物体施用时引发所需的药理学作用的任何剂。在一些实施方案中，如果剂在适当的群体中展示统计上显著的作用，则所述剂被认为是治疗剂。在一些实施方案中，适当的群体可以是模型生物体的群体。在一些实施方案中，可通过各种准则来定义适当的群体，所述准则诸如某一年龄组、性别、遗传背景、预先存在的临床状况等。在一些实施方案中，治疗剂是可用于减轻、改善、缓和、抑制、预防疾病、病症和/或病状、延迟其发作、减轻其严重性、和/或降低其一种或多种症状或特征的发生的物质。在一些实施方案中，“治疗剂”是已经或需要由政府机构批准才可以销售以向人施用的剂。在一些实施方案中，“治疗剂”是需要医学处方才能施用于人的剂。
治疗：如本文所用，术语“治疗(treat、treatment或treating)”是指用于部分或完全减轻、改善、缓和、抑制、预防疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状或特征，延迟其发作，降低其严重程度和/或降低其发生率的任何方法。治疗可向未展现疾病、病症和/或疾患的病征的受试者施用。在一些实施方案中，治疗可向仅展现疾病、病症和/或疾患的早期病征的受试者施用例如以达成降低发展与所述疾病、病症和/或疾患相关的病理的风险的目的。
如本文所用，指定为
的键是指在一些实施方案中为单(例如，饱和)键且在一些实施方案中为双(例如，不饱和)键的键。例如，以下结构：
旨在涵盖
两者。
如本文所用的符号
是指两个原子之间的连接点。
本发明提供呈溶剂合物形式的式I或式I’化合物或其药学上可接受的盐。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂合物被称为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明的化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等。
本领域技术人员理解，本发明还包括本文提供的任何化合物，所述化合物可以高于天然存在的同位素比率的任何或所有原子富集一种或多种同位素，如但不限于氘(2H或D)。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可含有手性中心，除非另有说明，否则所述手性中心可为(R)或(S)构型，或者可包含其混合物。因此，本申请包括本文所述化合物的立体异构体，在适用的情况下，单独或以任何比例掺混。立体异构体可包括但不限于对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物以及它们的组合。此类立体异构体可使用常规技术，通过使对映异构体起始材料反应或通过分离本申请化合物的异构体来制备和分离。
具体实施方式
RIPK2抑制和相关病症
自身炎症性病症是以先天免疫***异常所致的全身性和器质性炎症为特征的疾病。这些异常与许多炎症性病症相关，如炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、结节病、炎症性关节炎、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。这些病症影响数百万人。
NOD1和NOD 2(核苷酸结合低聚化结构域1和2)是NLR(NOD-LRR)家族中最突出的成员之一，它们代表哺乳动物先天免疫***的重要组成部分，充当病原体和通过组织损伤产生的内源性分子的细胞内受体。Correa,等人,Biosci.Rep.,32:597-608(2012)。编码NOD1和NOD2的基因中的遗传多态性一直与炎症性病症相关。一旦活化，NOD信号传导导致NF-κB和MAP激酶的活化，从而导致促炎性激酶的转录和自噬的诱导。Nachbur,等人,NatureCommunication,6:6442(2015)。
受体相互作用蛋白激酶2(RIPK2)介导来自NOD1和NOD2的促炎性信号传导。Canning,等人,Chemistry&Biology,22(9):1174-1184(2015年9月17日)。特别地，RIPK2对NF-κB活化和细胞因子产生至关重要。研究人员已经表明，抑制RIPK2可使异常炎症状态，如肠道炎症消退。Salla,等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,365:354-367(2018年5月)。鉴于这些有希望的结果，RIPK2的抑制剂有潜力充当治疗剂，例如，减轻或消退炎症性病症如炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、结节病、炎症性关节炎、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病的炎症。
因此，本申请提供充当RIPK2抑制剂的某些化合物和/或组合物，以及与其相关的技术。
化合物
在一些实施方案中，本申请提供了式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和的杂环；具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环杂环；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至11元螺环稠合杂环，并且其中R1被(R2)p取代；
每个R2独立地是卤素、任选取代的C1-6脂族基、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和杂环；
每个R独立地是氢、任选取代的C1-6脂族基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环；或
氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的4至6元杂环；
每个R3独立地是卤素、-CN、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；
p是0-4；并且
q是0-4。
在一些实施方案中，本申请提供了具有式I’中所示结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和的杂环；具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环杂环；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至11元螺环稠合杂环，并且其中R1被(R2)p取代；
每个R2独立地是卤素、任选取代的C1-6脂族基、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和杂环；
每个R独立地是氢、任选取代的C1-6脂族基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环；或
氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的4至6元杂环；
每个R3独立地是卤素、CN、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；
X是氢或卤素；
p是0-4；并且
q是0-4。
如上文一般定义，R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和的杂环；具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环杂环；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至11元螺环稠合杂环，并且其中R1被(R2)p取代。
在一些实施方案中，R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的4元单环饱和杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的5元单环饱和杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环饱和杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的5元单环部分不饱和杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环部分不饱和杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是被0、1、2、3或4个R2基团取代的哌啶基。在一些实施方案中，R1是被0、1、2、3或4个R2基团取代的部分不饱和哌啶基。在一些实施方案中，R1是1,2,3,6-四氢吡啶基。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。在一些实施方案中，R1是被1或2个R2基团取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
在一些实施方案中，R1是具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7元单环饱和杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7元单环部分不饱和杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是氮杂环庚烷基或2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
基。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。在一些此类实施方案中，R1是2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
基。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。在一些实施方案中，R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的10元双环杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。在一些实施方案中，R1是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的10元双环杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至11元螺环稠合杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。在一些实施方案中，R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7元螺环稠合杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8元螺环稠合杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9元螺环稠合杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的10元螺环稠合杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的11元螺环稠合杂环。在一些此类实施方案中，R1被0、1、2、3或4个R2基团取代。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
如上文一般所定义，每个R2独立地是任选取代的C1-6脂族基、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和杂环。
在一些实施方案中，任选取代的R2基团的任选取代的碳原子上的取代基选自：氧代基、卤素、–(CH2)0-4Ro、–(CH2)0–4ORo和-(CH2)0–4N(Ro)2；其中Ro是氢、C1–6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
在一些实施方案中，任选取代的R2基团的任选取代的碳原子上的取代基选自：氧代基、卤素、–(CH2)0–4ORo和-(CH2)0–4N(Ro)2；其中Ro是氢或C1–6脂族基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2是C1-6脂族基，其任选地被选自卤素、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2的基团取代。在一些此类实施方案中，Ro是氢或任选被-OR·取代的C1-6脂族基，其中R·是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R2是C1-4脂族基，其任选地被选自卤素、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2的基团取代。在一些实施方案中，R2是C1-4烷基，其任选地被选自卤素、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2的基团取代。在一些实施方案中，R2是C1-2烷基，其任选地被选自卤素、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2的基团取代。在一些实施方案中，R2是C1-2烷基，其任选地被选自卤素、-ORo或-N(Ro)2的基团取代。在一些实施方案中，R2是任选地被卤素取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，R2选自–CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3。
在一些实施方案中，R2是被-ORo或-N(Ro)2取代的C1-3烷基。在一些此类实施方案中，Ro是氢。在一些实施方案中，R2是–CH2CH2OH。在一些实施方案中，R2是–CH2CH2NH2或–CH2CH2CH2NH2。在一些实施方案中，R2是被-ORo或-N(Ro)2取代的C1-2烷基，其中Ro是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R2是被-ORo或-N(Ro)2取代的C1-2烷基，其中Ro是C1-2脂族基。在一些实施方案中，R2是被-ORo取代的C1-2烷基，其中Ro是–CH3或–CH2CH3。在一些实施方案中，R2是–CH2CH2OCH3或–CH2CH2OCH2CH3。
在一些实施方案中，R2是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是甲基。在一些实施方案中，R2是乙基。在一些实施方案中，R2是异丙基。
在一些实施方案中，R2是–OR。在一些实施方案中，R2是–OR，其中R是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R2是–OR，其中R是C1-2脂族基。在一些实施方案中，R2是–OCH3。
在一些实施方案中，R2是-N(R)2。在一些实施方案中，R2是–N(R)2，其中每个R独立地是氢或C1-4脂族基。在一些实施方案中，R2是–N(R)2，其中每个R独立地是氢或C1-2脂族基。在一些实施方案中，R2是–N(R)2，其中每个R独立地是氢或C1-2烷基。在一些实施方案中，R2是–NH2。在一些实施方案中，R2是–N(CH3)2。在一些实施方案中，R2是–NH(CH3)。
在一些实施方案中，R2是-C(O)R。在一些实施方案中，R2是-C(O)R，其中R是任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2是-C(O)R，其中R是任选地被-(CH2)0-4ORo取代的C1-4脂族基，其中Ro是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R2是-C(O)R，其中R是任选取代的C1-4脂族基。在一些实施方案中，R2是-C(O)R，其中R是任选取代的C1-2脂族基。在一些实施方案中，R2是-C(O)R，其中R是任选取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，R2是-C(O)R，其中R是甲基(例如，R2是–C(O)CH3)。
在一些实施方案中，R2是-C(O)R，其中R是任选地被-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂族基，其中Ro是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R2是-C(O)R，其中R是任选地被-(CH2)0-4ORo取代的C1-4脂族基，其中Ro是C1-2脂族基。在一些实施方案中，R2是-C(O)R，其中R是任选地被-(CH2)0-4ORo取代的C1-4脂族基，其中Ro是C1-4烷基。在一些实施方案中，R2是-C(O)R，其中R是任选地被-(CH2)0-4ORo取代的C1-4脂族基，其中Ro是甲基。在一些实施方案中，R2是–C(O)CH2OCH3。
在一些实施方案中，R2是-C(O)OR。在一些实施方案中，R2是–C(O)OR，其中R是C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2是–C(O)OR，其中R是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R2是–C(O)OR，其中R是C1-4烷基。在一些实施方案中，R2是–C(O)OR，其中R是甲基。在一些实施方案中，R2是–C(O)OR，其中R是乙基。在一些实施方案中，R2是–C(O)OR，其中R是丙基。在一些实施方案中，R2是–C(O)OR，其中R是异丙基。在一些实施方案中，R2是–C(O)OR，其中R是丁基。在一些实施方案中，R2是–C(O)OR，其中R是叔丁基(即，R2是–C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，R2是-SO2R。在一些实施方案中，R2是–SO2R，其中R是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R2是-SO2R，其中R是C1-2脂族基。在一些实施方案中，R2是–SO2CH3。
在一些实施方案中，R2是具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和杂环。在一些实施方案中，R2是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的3元饱和杂环。在一些实施方案中，R2是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的4元饱和杂环。在一些此类实施方案中，R2是氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R2是具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和杂环。在一些实施方案中，R2是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的5元饱和杂环。在一些实施方案中，R2是具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元饱和杂环。在一些实施方案中，R2是具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元饱和杂环。
如上文一般所述，每个R独立地是氢、任选取代的C1-6脂族基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环；或氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的4至6元杂环。
在一些实施方案中，任选取代的R基团的任选取代的碳原子上的取代基选自：氧代基、卤素、–(CH2)0-4Ro、–(CH2)0–4ORo和-(CH2)0–4N(Ro)2；其中Ro是氢、C1–6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
在一些实施方案中，任选取代的R基团的任选取代的碳原子上的取代基选自：氧代基、卤素、–(CH2)0–4ORo和-(CH2)0–4N(Ro)2；其中Ro是氢或C1–6脂族基。
在一些实施方案中，R是氢。
在一些实施方案中，R是任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R是任选取代的C1-4脂族基。在一些实施方案中，R是任选取代的C1-2脂族基。在一些实施方案中，R是任选取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R是丙基。在一些实施方案中，R是异丙基。在一些实施方案中，R是丁基。在一些实施方案中，R是叔丁基。在一些实施方案中，R是C1-6脂族基，其任选地被选自卤素、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2的基团取代。在一些此类实施方案中，Ro是氢或任选被-OR·取代的C1-6脂族基，其中R·是C1-4脂族基。
在一些实施方案中，R是C1-4脂族基，其任选地被选自卤素、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0- 4N(Ro)2的基团取代。在一些此类实施方案中，Ro是氢或任选被-OR·取代的C1-6脂族基，其中R·是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R是C1-2脂族基，其任选地被选自卤素、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2的基团取代。在一些此类实施方案中，Ro是氢或任选被-OR·取代的C1-6脂族基，其中R·是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R是C1-2烷基，其任选地被选自卤素、-(CH2)0- 4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2的基团取代。在一些此类实施方案中，Ro是氢或任选被-OR·取代的C1-6脂族基，其中R·是C1-4脂族基。
在一些实施方案中，R是C1-6脂族基，其任选地被选自卤素、-ORo或-N(Ro)2的基团取代。在一些此类实施方案中，Ro是氢或任选被-OR·取代的C1-6脂族基，其中R·是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R是C1-4脂族基，其任选地被选自卤素、-ORo或-N(Ro)2的基团取代。在一些此类实施方案中，Ro是氢或任选被-OR·取代的C1-6脂族基，其中R·是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R是C1-2脂族基，其任选地被选自卤素、-ORo或-N(Ro)2的基团取代。在一些此类实施方案中，Ro是氢或任选被-OR·取代的C1-6脂族基，其中R·是C1-4脂族基。在一些实施方案中，R是C1-2烷基，其任选地被选自卤素、-ORo或-N(Ro)2的基团取代。在一些此类实施方案中，Ro是氢或任选被-OR·取代的C1-6脂族基，其中R·是C1-4脂族基。
在一些实施方案中，R是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环。在一些实施方案中，R是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4元饱和杂环。在一些实施方案中，R是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5元饱和杂环。在一些实施方案中，R是具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的任选取代的6元饱和杂环。
在一些实施方案中，氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的4至6元杂环。在一些实施方案中，氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成4元杂环。在一些实施方案中，氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成5元杂环。在一些实施方案中，氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成具有0或1个选自氮、氧和硫的额外杂原子的6元杂环。
在一些实施方案中，R1是哌啶基，并且R2是甲基。在一些实施方案中，R1是哌啶基，p是1，并且每个R2是甲基。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1选自：
在一些实施方案中，每个R3独立地是卤素、-CN、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基。
在一些实施方案中，任选取代的R3基团的任选取代的碳原子上的取代基选自：氧代基、卤素、–(CH2)0-4Ro、–(CH2)0–4ORo和-(CH2)0–4N(Ro)2；其中Ro是氢、C1–6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
在一些实施方案中，任选取代的R3基团的任选取代的碳原子上的取代基选自：卤素、–(CH2)0-4Ro、–(CH2)0–4ORo和-(CH2)0–4N(Ro)2；其中Ro是氢、C1–6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
在一些实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，R3选自溴、氯或氟。在一些实施方案中，R3是溴。在一些实施方案中，R3是氯。在一些实施方案中，R3是氟。在一些实施方案中，R3是任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R3是任选取代的C1-4脂族基。在一些实施方案中，R3是任选取代的C1-2脂族基。在一些实施方案中，R3是任选取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，R3是甲基。
如上文一般定义，p是0-4。在一些实施方案中，p是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。
如上文一般定义，q是0-4。在一些实施方案中，q是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，q是0。在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，q是3。在一些实施方案中，q是4。
如上文一般定义，X是氢或卤素。在一些实施方案中，X是氢。在一些实施方案中，X是卤素。在一些此类实施方案中，X是氟或氯。在一些实施方案中，X是氟。
在一些实施方案中，本申请提供了式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1和R3如上文所定义和本文所描述。
在一些实施方案中，本申请提供了式II’化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R3和X如上文所定义和本文所描述。
在一些实施方案中，本申请提供了式III化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1和R3如上文所定义和本文所描述。
在一些实施方案中，本申请提供了式III’化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R3和X如上文所定义和本文所描述。
在一些实施方案中，本申请提供了式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1和R3如上文所定义和本文所描述。
在一些实施方案中，本申请提供了式IV’化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R3和X如上文所定义和本文所描述。
应理解，上述实施方案可组合在一起，如同每一个组合具体且单独地列出一般。
在一些实施方案中，式I或式I’化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I或式I’化合物是：
N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-1)
(R)-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-1-i)
(S)-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-1-ii)
N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-2)
(R)-N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-2-i)
(S)-N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-2-ii)
N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-3)
N-(2-((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-3-i)
N-(2-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-3-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-3-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-3-iv)
N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-4)
N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-4-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-4-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-4-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-4-iv)
N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-5)
(R)-N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-5-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-5-ii)
N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-6)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-6-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-6-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-6-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-6-iv)
N-(2-(1-异丙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-7)
(R)-N-(2-(1-异丙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-7-i)
(S)-N-(2-(1-异丙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-7-ii)
N-(2-(1-异丙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-8)
N-(2-((2R,3R)-1-异丙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-8-i)
N-(2-((2S,3R)-1-异丙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-8-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-异丙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-8-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-异丙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-8-iv)
1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(I-9)
(R)-1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(I-9-i)
(S)-1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(I-9-ii)
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(I-10)
1-((2R,3R)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(I-10-i)
1-((2S,3R)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(I-10-ii)
1-((2R,3S)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(I-10-iii)
1-((2S,3S)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(I-10-iv)
1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙-1-酮(I-11)
(R)-1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙-1-酮(I-11-i)
(S)-1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙-1-酮(I-11-ii)
N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-12)
(R)-N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-12-i)
(S)-N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-12-ii)
N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-13)
N-(2-((2R,3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-13-i)
N-(2-((2S,3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-13-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-13-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-13-iv)
N-(2-(1-(2-氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-14)
N-(2-((2R,3R)-1-(2-氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-14-i)
N-(2-((2S,3R)-1-(2-氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-14-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-(2-氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-14-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-(2-氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-14-iv)
N-(2-(1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-15)
N-(2-((2R,3R)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-15-i)
N-(2-((2S,3R)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-15-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-15-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-15-iv)
N-(2-(2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-16)
N-(2-((2R,3R)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-16-i)
N-(2-((2S,3R)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-16-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-16-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-16-iv)
N-(2-(2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-17)
N-(2-((2R,3R)-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-17-i)
N-(2-((2S,3R)-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-17-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-17-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-17-iv)
N-(2-(1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-18)
N-(2-((2R,3R)-1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-18-i)
N-(2-((2S,3R)-1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-18-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-18-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-18-iv)
N-(2-(1-(2-乙氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-19)
N-(2-((2R,3R)-1-(2-乙氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-19-i)
N-(2-((2S,3R)-1-(2-乙氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-19-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-(2-乙氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-19-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-(2-乙氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-19-iv)
2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-醇(I-20)
2-((2R,3R)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-醇(I-20-i)
2-((2S,3R)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-醇(I-20-ii)
2-((2R,3S)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-醇(I-20-iii)
2-((2S,3S)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-醇(I-20-iv)
N-(2-(八氢-2H-喹嗪-1-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-21)
N-(2-((1R)-八氢-2H-喹嗪-1-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-21-i)
N-(2-((1S)-八氢-2H-喹嗪-1-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-21-ii)
N-(2-(2-乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-22)
N-(2-((2R,3R)-2-乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-22-i)
N-(2-((2S,3R)-2-乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-22-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-22-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-22-iv)
N-(2-(2-乙基-1-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-23)
N-(2-((2R,3R)-2-乙基-1-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-23-i)
N-(2-((2S,3R)-2-乙基-1-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-23-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-乙基-1-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-23-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-乙基-1-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-23-iv)
N-(2-(1,2-二乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-24)
N-(2-((2R,3R)-1,2-二乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-24-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-二乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-24-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-二乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-24-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-二乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-24-iv)
N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-25)
(R)-N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-25-i)
(S)-N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-25-ii)
N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-26)
N-(2-((2R,3R)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-26-i)
N-(2-((2S,3R)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-26-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-26-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-26-iv)
N-(2-(1,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-27)
(R)-N-(2-(1,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-27-i)
(S)-N-(2-(1,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-27-ii)
N-(2-(1,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-28)
N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-28-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-28-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-28-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-28-iv)
N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-29)
(R)-N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-29-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-29-ii)
N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-29)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-30-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-30-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-30-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-30-iv)
2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-31)
2-((2R,3R)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-31-i)
2-((2S,3R)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-31-ii)
2-((2R,3S)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-31-iii)
2-((2S,3S)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-31-iv)
N-(2-(2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-32)
N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-33)
(R)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-33-i)
(S)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-33-ii)
N-(2-(1,2,2-三甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-34)
N-(2-(1,2,2-三甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-35)
(R)-N-(2-(1,2,2-三甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-35-i)
(S)-N-(2-(1,2,2-三甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-35-ii)
N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-36)
N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-37)
(R)-N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-37-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-37-ii)
2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-38)
(R)-2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-38-i)
(S)-2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-38-ii)
N-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-烯-8-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-39)
N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-40)
(S)-N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-40-i)
(R)-N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-40-ii)
N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-41)
(S)-N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-41-i)
(R)-N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-41-ii)
N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-42)
N-(2-((4R,5S)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-42-i)
N-(2-((4R,5R)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-42-ii)
N-(2-((4S,5S)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-42-iii)
N-(2-((4S,5R)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-42-iv)
N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-43)
N-(2-((4R,5S)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-43-i)
N-(2-((4R,5R)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-43-ii)
N-(2-((4S,5S)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-43-iii)
N-(2-((4S,5R)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-43-iv)
N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-44)
(S)-N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-44-i)
(R)-N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-44-ii)
N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-45)
N-(2-((4R,5S)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-45-i)
N-(2-((4R,5R)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-45-ii)
N-(2-((4S,5S)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-45-iii)
N-(2-((4S,5R)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-45-iv)
N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-46)
N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-47)
N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-48)
(R)-N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-48-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-48-ii)
6-氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-49)
(R)-6-氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-49-i)
(S)-6-氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-49-ii)
6-氟-N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-50)
6-氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-50-i)
6-氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-50-ii)
6-氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-50-iii)
6-氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-50-iv)
N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-51)
(R)-N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-51-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-51-ii)
N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-52)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-52-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-52-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-52-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-52-iv)
5-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(I-53)
(R)-5-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(I-53-i)
(S)-5-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(I-53-ii)
4-氟-N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-54)
4-氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-54-i)
4-氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-54-ii)
4-氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-54-iii)
4-氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-54-iv)
N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-55)
N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-55-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-55-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-55-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-55-iv)
N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-56)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-56-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-56-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-56-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-56-iv)
4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-57)
(R)-4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-57-i)
(S)-4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-57-ii)
4,6-二氟-N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-58)
4,6-二氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-58-i)
4,6-二氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-58-ii)
4,6-二氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-58-iii)
4,6-二氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-58-iv)
N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-59)
(R)-N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-59-i)
(S)-N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-59-ii)
N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-60)
N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-60-i)
N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-60-ii)
N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-60-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-60-iv)
N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-61)
(R)-N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-61-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-61-ii)
N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-62)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-62-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-62-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-62-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-62-iv)
2-(3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-63)
2-((2R,3R)-3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-63-i)
2-((2S,3R)-3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-63-ii)
2-((2R,3S)-3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-63-iii)
2-((2S,3S)-3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-63-iv)
4,6-二氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-64)
4,6-二氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-64-i)
4,6-二氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-64-ii)
4,6-二氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-64-iii)
4,6-二氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-64-iv)
4-氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-65)
4-氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-65-i)
4-氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-65-ii)
4-氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-65-iii)
4-氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-65-iv)
N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-66)
(R)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-66-i)
(S)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-66-ii)
6-氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-67)
6-氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-67-i)
6-氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-67-ii)
6-氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-67-iii)
6-氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-67-iv)
2-(3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-68)
(R)-2-(3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-68-i)
(S)-2-(3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-68-ii)
2-(3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-69)
(R)-2-(3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-69-i)
(S)-2-(3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-69-ii)
N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-70)
(R)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-70-i)
(S)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-70-ii)
N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-71)
(R)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-71-i)
(S)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-71-ii)
2-(3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-72)
(R)-2-(3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-72-i)
(S)-2-(3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-72-ii)
N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-73)
(R)-N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-73-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-73-ii)
N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-74)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-74-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-74-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-74-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-74-iv)
N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-75)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-75-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-75-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-75-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-75-iv)
2-(3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-76)
2-((2R,3R)-3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-76-i)
2-((2S,3R)-3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-76-ii)
2-((2R,3S)-3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-76-iii)
2-((2S,3S)-3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-76-iv)
N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-77)
(R)-N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-77-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-77-ii)
N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-78)
(R)-N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-78-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-78-ii)
N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-79)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-79-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-79-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-79-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-79-iv)
2-(3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-80)
2-((2R,3R)-3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-80-i)
2-((2S,3R)-3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-80-ii)
2-((2R,3S)-3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-80-iii)
2-((2S,3S)-3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(I-80-iv)
N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-81)
(R)-N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-81-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-81-ii)
4,6-二氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-82)
(R)-4,6-二氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-82-i)
(S)-4,6-二氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-82-ii)
N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-83)
(R)-N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-83-i)
(S)-N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-83-ii)
6-氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-84)
(R)-6-氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-84-i)
(S)-6-氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-84-ii)
N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-85)
(R)-N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-85-i)
(S)-N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-85-ii)
N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-86)
(R)-N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-86-i)
(S)-N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-86-ii)
6-氟-N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-87)
6-氟-N-(2-((4R,5S)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-87-i)
6-氟-N-(2-((4R,5R)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-87-ii)
6-氟-N-(2-((4S,5R)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-87-iii)
6-氟-N-(2-((4S,5S)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-87-iv)
N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-88)
N-(2-((4R,5S)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-88-i)
N-(2-((4R,5R)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-88-ii)
N-(2-((4S,5R)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-88-iii)
N-(2-((4S,5S)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-88-iv)
N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-89)
N-(2-((4R,5S)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-89-i)
N-(2-((4R,5R)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-89-ii)
N-(2-((4S,5S)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-89-iii)
N-(2-((4S,5R)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-89-iv)
N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-90)
N-(2-((4R,5S)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-90-i)
N-(2-((4R,5R)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-90-ii)
N-(2-((4S,5S)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-90-iii)
N-(2-((4S,5R)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-90-iv)
4,6-二氟-N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-91)
4,6-二氟-N-(2-((4R,5S)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-91-i)
4,6-二氟-N-(2-((4R,5R)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-91-ii)
4,6-二氟-N-(2-((4S,5S)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-91-iii)
4,6-二氟-N-(2-((4S,5R)-1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-91-iv)
N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-92)
N-(2-((4R,5S)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-92-i)
N-(2-((4R,5R)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-92-ii)
N-(2-((4S,5S)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-92-iii)
N-(2-((4S,5R)-1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-92-iv)
N-(2-(1-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-93)
(R)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-93-i)
(S)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-93-ii)
N-(2-(吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-94)
(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-94-i)
(S)-N-(2-(吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-94-ii)
N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-95)
N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-95-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-95-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-95-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-95-iv)
4-氟-N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-96)
4-氟-N-(5-氟-2-((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-96-i)
4-氟-N-(5-氟-2-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-96-ii)
4-氟-N-(5-氟-2-((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-96-iii)
4-氟-N-(5-氟-2-((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-96-iv)
N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-97)
N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-97-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-97-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-97-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-97-iv)
N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-98)
N-(5-氟-2-((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-98-i)
N-(5-氟-2-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-98-ii)
N-(5-氟-2-((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-98-iii)
N-(5-氟-2-((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-98-iv)
N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-99)
N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-99-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-99-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-99-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-99-iv)
6-氟-N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-100)
6-氟-N-(5-氟-2-((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-100-i)
6-氟-N-(5-氟-2-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-100-ii)
6-氟-N-(5-氟-2-((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-100-iii)
6-氟-N-(5-氟-2-((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-100-iv)
N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-101)
N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-101-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-101-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-101-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-101-iv)
4,6-二氟-N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-102)
4,6-二氟-N-(5-氟-2-((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-102-i)
4,6-二氟-N-(5-氟-2-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-102-ii)
4,6-二氟-N-(5-氟-2-((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-102-iii)
4,6-二氟-N-(5-氟-2-((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-102-iv)
N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-103)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-103-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-103-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-103-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-103-iv)
N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-104)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-104-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-104-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-104-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-104-iv)
N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-105)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-105-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-105-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-105-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-105-iv)
N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-106)
N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-106-i)
N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-106-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-106-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(I-106-iv)
N-(2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂
-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-107)
1-(6-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
-1-基)乙-1-酮(I-108)
N-(2-(1-(甲基磺酰基)-2,5,6,7-四氢-1H-氮杂
-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-109)
N-(2-(1-甲基-2,5,6,7-四氢-1H-氮杂
-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-110)
6-氟-N-(2-(2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-111)
6-氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-111-i)
6-氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-111-ii)
6-氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-111-iii)
6-氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-111-iv)
4,6-二氟-N-(2-(2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-112)
4,6-二氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-112-i)
4,6-二氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-112-ii)
4,6-二氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-112-iii)
4,6-二氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-112-iv)
N-(2-(1,2-二甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-113)
N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-113-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-113-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-113-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-113-iv)
6-氟-N-(2-(2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-114)
6-氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-114-i)
6-氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-114-ii)
6-氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-114-iii)
6-氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-114-iv)
N-(2-(2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-115)
N-(2-((2R,3R)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-115-i)
N-(2-((2S,3R)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-115-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-115-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-115-iv)
N-(2-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-116)
N-(2-(1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-117)
1-(4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-1-基)乙-1-酮(I-118)
N-(2-(氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-119)
(R)-N-(2-(氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-119-i)
(S)-N-(2-(氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-119-ii)
N-(2-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-120)
(R)-N-(2-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-120-i)
(S)-N-(2-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-120-ii)
N-(2-(1-乙基氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-121)
(R)-N-(2-(1-乙基氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-121-i)
(S)-N-(2-(1-乙基氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(I-121-ii)
1-(4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(I-122)
(R)-1-(4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(I-122-i)
(S)-1-(4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(I-122-ii)。
在一些实施方案中，式I化合物是：
在一些实施方案中，式I化合物是：
在一些实施方案中，式I化合物是：
在一些实施方案中，式I化合物是：
在一些实施方案中，式I化合物是：
在一些实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
合成方法
在一些实施方案中，式I和式I'化合物根据方案I制备：
方案I
其中X和Y是离去基团(例如卤素，包括溴、氯和碘)，并且可相同或不同，并且“Het”是被(R3)q取代的9元杂芳基，其中R1、R3和q如上文所定义和本文所述。
因此，在一些实施方案中，X和Y各自是卤素。在一些实施方案中，X选自溴、氯和碘。在一些实施方案中，X是溴。在一些实施方案中，X是氯。在一些实施方案中，X是碘。在一些实施方案中，Y选自溴、氯和碘。在一些实施方案中，Y是溴。在一些实施方案中，Y是氯。在一些实施方案中，Y是碘。在一些实施方案中，X是氯并且Y是碘。在一些实施方案中，“Het”是被0-4个R3基团取代的苯并噻唑基。在一些实施方案中，“Het”是被1个R3基团取代的苯并噻唑基。在一些实施方案中，“Het”是被2个R3基团取代的苯并噻唑基。在一些实施方案中，“Het”是被3个R3基团取代的苯并噻唑基。在一些实施方案中，“Het”是被4个R3基团取代的苯并噻唑基。在一些实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，每个R3独立地选自溴、氯或氟。在一些实施方案中，R3是溴。在一些实施方案中，R3是氯。在一些实施方案中，R3是氟。在一些实施方案中，“Het”是：
在一些实施方案中，“Het”是：
在一些实施方案中，“Het”是：
在一些实施方案中，通过在第一钯催化剂和第一碱的存在下使中间体3与化合物B接触来制备化合物D。在一些实施方案中，第一钯催化剂是Pd(OAc)2。在一些实施方案中，第一碱是Cs2CO3。在一些实施方案中，化合物B选自：
其中R3是卤素。在一些实施方案中，每个R3独立地选自溴、氯或氟。在一些实施方案中，R3是溴。在一些实施方案中，R3是氯。在一些实施方案中，R3是氟。在一些实施方案中，化合物B是：
在一些实施方案中，通过在第二钯催化剂和第二碱存在下使中间体1与化合物C接触来制备中间体3，其中R1如上文所定义和本文所述。在一些实施方案中，第二钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，第二碱是t-BuONa。
在一些实施方案中，通过在第三碱存在下使化合物A与X2反应来制备中间体1。在一些实施方案中，第三碱是二异丙基氨基锂。在一些实施方案中，X2是I2。
在一些实施方案中，通过在第四钯催化剂和第四碱存在下使中间体2与化合物C接触来制备化合物D，其中R1如上文所定义和本文所述。在一些实施方案中，第四钯催化剂是Pd2(dba)3。在一些实施方案中，第四碱是KOH。
在一些实施方案中，通过在酸存在下使中间体1与化合物B接触来制备中间体2。在一些实施方案中，酸是p-TsOH。在一些实施方案中，化合物B选自：
其中R3是卤素。在一些实施方案中，每个R3独立地选自溴、氯或氟。在一些实施方案中，R3是溴。在一些实施方案中，R3是氯。在一些实施方案中，R3是氟。在一些实施方案中，化合物B是：
组合物
在一些实施方案中，本文报告的化合物可以与一种或多种其他组分的组合物(例如组合)提供。
在一些实施方案中，本申请提供包含和/或递送本文报告的化合物(例如式I、I'、II、II'、III、III'、IV和/或IV'的化合物)或其活性代谢物的组合物，例如，当与***或环境接触或以其他方式施用于***或环境时，例如，所述***或环境可包括RIPK2活性；在一些实施方案中，如本文所述，向***或环境施用这种组合物实现了对RIPK2活性的抑制。
在一些实施方案中，如本文所述提供的组合物可以是药物组合物，因为它包含活性剂(例如，式I、I'、II、II'、III、III'、IV和/或IV’的化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂；在一些此类实施方案中，提供的药物组合物包含和/或递送本文报告的化合物(例如，式I、I'、II、II'、III、III'、IV和/或IV'的化合物)或其活性代谢物至如本文所述的相关***或环境(例如，至有需要的受试者)。
在一些实施方案中，本文报告的一种或多种化合物(例如，式I、I'、II、II'、III、III'、IV和/或IV'的化合物)以药学上可接受的盐形式提供和/或利用。
除了其它方面，本申请提供包含本文报告的化合物(例如，式I、I'、II、II'、III、III'、IV和/或IV'的化合物)或其药学上可接受的盐或衍生物以及药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂的组合物。所提供的组合物中化合物的量是可有效可测量地抑制生物样品或患者中的RIPK2的量。在某些实施方案中，所提供的化合物或组合物被配制用于施用于需要这种组合物的患者。根据本申请的方法的化合物和组合物可使用有效治疗本文所述的任何疾病或病症或减轻其严重性的任何量和任何施用途径施用。提供的化合物优选以剂量单位形式配制以易于施用和剂量均匀。如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适用于待治疗患者的物理上离散的剂单位。然而，应当理解，所提供的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将因受试者而异，这取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物及其施用途径；患者的物种、年龄、体重、性别和饮食；受试者的一般状况；施用时间；所采用的具体化合物的***速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物等。
所提供的组合物可口服、肠胃外、通过吸入或鼻喷雾、局部(例如，通过粉末、软膏或滴剂)、直肠、经颊、***内、腹膜内、脑池内或通过植入的储库施用，这取决于所治疗疾患的严重程度。优选地，所述组合物口服、腹膜内或静脉内施用。在某些实施方案中，所提供的化合物每天以约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重的剂量水平口服或肠胃外施用，每天一次或多次，以获得所需的治疗作用。
如本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。所提供组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此目的，可采用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸类如油酸和它的甘油酯衍生物适用于制备可注射剂，如天然的药学上可接受的油类如橄榄油或蓖麻油，尤其呈它们的聚氧乙基化型式。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂，如在药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)的配制中通常使用的羧甲基纤维素或类似的分散剂。其它常用的表面活性剂，如Tweens、Spans和其它通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。
可注射制剂可例如通过经由细菌滞留过滤器过滤，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长所提供化合物的作用，通常需要减慢来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小和晶形。或者，胃肠外施用的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮于油性媒介物中来实现。可注射储库式形式通过在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来形成。取决于化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库式可注射制剂还通过将化合物包埋于可与身体组织相容的脂质体或微乳液中加以制备。
本文所述的药学上可接受的药物组合物可以任何口服上可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照一般的惯例，此类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如，润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。当需要用于口服使用的水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂合并。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；c)湿润剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如像鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和/或i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。活性化合物还可以是具有如上所述的一种或多种赋形剂的微囊化形式。
相似类型的固体组合物也可使用此类赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等来用作软质和硬质填充的明胶胶囊中的填充剂。可制备具有诸如肠溶包衣(即缓冲剂)和药物配制领域中熟知的其它包衣的包衣和外壳的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型。它们可任选地含有乳浊剂，并且还可具有使其在肠道的某一部分中任选地以延迟方式仅仅或优先释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆以及酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、溶解剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂、以及芳香剂。
或者，本文所述的药学上可接受的组合物可以栓剂的形式施用以用于直肠或***施用。这些可通过将本申请的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温(例如直肠或***)温度下为液体，并且因此将在直肠或***腔中融化以释放活性化合物。此类材料包括可可脂、栓剂蜡(例如蜂蜡)和聚乙二醇。
本文所述的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其是当治疗目标包括通过局部施加容易接近的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。用于下肠道的局部施加可在直肠栓剂制剂(参见上文)或在合适的灌肠剂制剂中实现。
提供的化合物的局部或经皮施用的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载体以及任何所需的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本申请的范围内。另外，本申请涵盖经皮贴剂的用途，所述经皮贴剂具有提供将化合物受控制地递送至身体的额外优点。此类剂型可通过将化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。还可使用吸收增强剂来增加穿过皮肤的化合物的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
对于局部施加，所提供的药学上可接受的组合物可被配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏。用于本申请化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可配制成含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。
对于眼部使用，提供的药学上可接受的组合物可配制在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成微粉化悬浮液，或者优选地，在使用或不使用诸如氯苄烷铵的防腐剂的情况下，在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成溶液。或者，对于眼部使用，可将药学上可接受的组合物配制成软膏，如凡士林。
本申请的药学上可接受的组合物也可通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域中熟知的技术进行制备，并且可制备为盐水溶液，其采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、可增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其它常规助溶剂或分散剂。
最优选地，本申请的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。
应用和用途
本申请提供了如本文所述的化合物和/或组合物的多种用途和应用，例如根据如本文所述的它们的活性和/或特征。在一些实施方案中，此类用途可包括治疗和/或诊断用途。或者，在一些实施方案中，此类用途可包括研究、生产和/或其他技术用途。
在一个方面，本申请提供了包括向受试者施用本申请的一种或多种化合物(例如，式I、I'、II、II'、III、III'、IV和/或IV'的化合物)以例如治疗、预防与NOD1、NOD2和/或RIPK2相关的病症(例如，炎症性或自身炎症性病症)或降低发展所述病症的风险的方法。因此，在一些实施方案中，本申请的化合物(例如，式I、I’、II、II’、III、III’、IV和/或IV’的化合物)是RIPK2的抑制剂。
在一些实施方案中，本申请涉及抑制受试者中的RIPK2的方法，所述方法包括向所述受试者施用提供的化合物或包含所述化合物的组合物。
生物样品中酶的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括但不限于生物测定、基因表达研究和生物靶标鉴定。
在一些实施方案中，本申请涉及一种治疗生物样品中的炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD1、NOD2和/或RIPK2相关的病症的方法，所述方法包括使所述生物样品与本文报告的化合物或组合物(例如，式I、I'、II、II'、III、III'、IV和/或IV'的化合物)。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用作例如治疗由RIPK2介导的病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的化合物或组合物。在一些实施方案中，病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD1、NOD2和/或RIPK2相关的病症。在一些实施方案中，病症是炎症性病症。在一些实施方案中，炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。在一些实施方案中，炎症性病症是炎症性肠病。在一些实施方案中，炎症性病症是结节病。在一些实施方案中，炎症性病症是炎症性关节炎。在一些实施方案中，炎症性病症是克罗恩氏病。在一些实施方案中，炎症性病症是腹膜炎。在一些实施方案中，炎症性病症是多发性硬化症。在一些实施方案中，炎症性病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，炎症性病症是韦格纳氏肉芽肿病。
在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于医学。
在一些实施方案中，本申请涉及本文所述的化合物和/或组合物用于抑制患者中的RIPK2的用途。
在一些实施方案中，本申请涉及本文所述的化合物和/或组合物用于治疗由RIPK2介导的病症的用途。在一些实施方案中，由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD1和/或NOD2受体相关的病症。在一些实施方案中，炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
在一些实施方案中，本申请涉及本文所述的化合物和/或组合物用于制造用于抑制RIPK2的药物的用途。
在一些实施方案中，本申请涉及本文所述的化合物和/或组合物用于制造用于治疗由RIPK2介导的病症的药物的用途。在一些实施方案中，由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD1和/或NOD2受体相关的病症。在一些实施方案中，炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
在一些实施方案中，本申请涉及本文所述的化合物或组合物，其用于治疗由RIPK2介导的病症。在一些实施方案中，由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD1和/或NOD2受体相关的病症。在一些实施方案中，炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
在一些实施方案中，本申请涉及本文所述的化合物或组合物，其用于治疗炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD1和/或NOD2受体相关的病症。在一些实施方案中，炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
示例性实施方案
下文呈现的实施方案是本申请中描述的化合物、组合物、方法和用途的实例。
实施方案1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和的杂环；具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环杂环；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至11元螺环稠合杂环，并且其中R1被(R2)p取代；
每个R2独立地是卤素、任选取代的C1-6脂族基、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和杂环；
每个R独立地是氢、任选取代的C1-6脂族基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环；或
氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的4至6元杂环；
每个R3独立地是卤素、CN、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；
p是0-4；并且
q是0-4。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物，其中R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和杂环，其中R1被(R2)p取代。
实施方案3.如实施方案1或2所述的化合物，其中R1是
实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案5.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案6.如实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案7.如实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案8.如实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案9.如实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案10.如实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案11.如实施方案1-3或5中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案12.如实施方案1-3或5中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案13.如实施方案1-3或5中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案14.如实施方案1-3或5中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案15.如实施方案1-3或5中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案16.如实施方案1或2所述的化合物，其中R1是
实施方案17.如实施方案1-2或16中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案18.如实施方案1-2或16-17中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案19.如实施方案1-2或16-17中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案20.如实施方案1-2或16-17中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案21.如实施方案1-2或16-17中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案22.如实施方案1-2或16-17中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案23.如实施方案1-2或16中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案24.如实施方案1-2、16或23中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案25.如实施方案1-2、16或23中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案26.如实施方案1-2、16或23中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案27.如实施方案1-2、16或23中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案28.如实施方案1-2、16或23中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案29.如实施方案1-28中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的C1-6脂族基。
实施方案30.如实施方案1-3、7或29中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案31.如实施方案1-3、7、29或30中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案32.如实施方案1所述的化合物，其中R1选自
实施方案33.如实施方案1-32中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐。
实施方案34.如实施方案1-32中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III：
或其药学上可接受的盐。
实施方案35.如实施方案1-32中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IV：
或其药学上可接受的盐。
实施方案36.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物选自：
实施方案37.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是：
实施方案38.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是：
实施方案39.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是：
实施方案40.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是：
实施方案41.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是：
实施方案42.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是：
实施方案43.一种组合物，所述组合物包含实施方案1-42中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方案44.一种抑制生物样品中或患者中的RIPK2的方法，所述方法包括接触所述生物样品或向所述患者施用治疗有效量的实施方案1-42中的任一项或其组合物。
实施方案45.一种治疗患者中由RIPK2介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的实施方案1-42中的任一项或其组合物。
实施方案46.如实施方案45所述的方法，其中所述由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD2受体相关的病症。
实施方案47.如实施方案46所述的方法，其中所述炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
实施方案48.如实施方案46或47所述的方法，其中所述炎症性病症是炎症性肠病。
实施方案49.如实施方案1-42中任一项所述的化合物或其组合物，所述化合物或组合物用于医学。
实施方案50.如实施方案1-42中任一项所述的化合物或其组合物用于抑制生物样品中或患者中的RIPK2的用途。
实施方案51.如实施方案1-42中任一项所述的化合物或其组合物用于治疗由RIPK2介导的病症的用途。
实施方案52.如实施方案51所述的用途，其中所述由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD2受体相关的病症。
实施方案53.如实施方案52所述的用途，其中所述炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
实施方案54.如实施方案1-42中任一项所述的化合物或其组合物在制造用于抑制RIPK2的药物中的用途。
实施方案55.如实施方案1-42中任一项所述的化合物或其组合物在制造用于治疗由RIPK2介导的病症的药物中的用途。
实施方案56.如实施方案55所述的用途，其中所述由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD2受体相关的病症。
实施方案57.如实施方案56所述的用途，其中所述炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
实施方案58.如实施方案1-35中任一项所述的化合物，其中p是1、2或3。
实施方案59.如实施方案58所述的化合物，其中p是1。
实施方案60.如实施方案58所述的化合物，其中p是2。
实施方案61.如实施方案58所述的化合物，其中p是3。
实施方案62.如实施方案29所述的化合物，其中R2是C1-6脂族基。
实施方案63.如实施方案62所述的化合物，其中R2是甲基或乙基。
实施方案64.如实施方案63所述的化合物，其中R2是甲基。
实施方案65.一种式I’化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和的杂环；具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环杂环；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至11元螺环稠合杂环，并且其中R1被(R2)p取代；
每个R2独立地是卤素、任选取代的C1-6脂族基、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和杂环；
每个R独立地是氢、任选取代的C1-6脂族基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环；或
氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的4至6元杂环；
每个R3独立地是卤素、CN、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；
X是氢或卤素；
p是0-4；并且
q是0-4。
实施方案66.如实施方案65所述的化合物，其中R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和杂环，其中R1被(R2)p取代。
实施方案67.如实施方案65或66所述的化合物，其中R1是
实施方案68.如实施方案67所述的化合物，其中R1是
实施方案69.如实施方案67所述的化合物，其中R1是
实施方案70.如实施方案69所述的化合物，其中R1是
实施方案71.如实施方案67所述的化合物，其中R1是
实施方案72.如实施方案71所述的化合物，其中R1是
实施方案73.如实施方案70所述的化合物，其中R1是
实施方案74.如实施方案70所述的化合物，其中R1是
实施方案75.如实施方案70所述的化合物，其中R1是
实施方案76.如实施方案70所述的化合物，其中R1是
实施方案77.如实施方案70所述的化合物，其中R1是
实施方案78.如实施方案72所述的化合物，其中R1是
实施方案79.如实施方案72所述的化合物，其中R1是
实施方案80.如实施方案72所述的化合物，其中R1是
实施方案81.如实施方案72所述的化合物，其中R1是
实施方案82.如实施方案72所述的化合物，其中R1是
实施方案83.如实施方案65或66所述的化合物，其中R1是
实施方案84.如实施方案83所述的化合物，其中R1是
实施方案85.如实施方案84所述的化合物，其中R1是
实施方案86.如实施方案85所述的化合物，其中R1是
实施方案87.如实施方案86所述的化合物，其中R1是
实施方案88.如实施方案86所述的化合物，其中R1是
实施方案89.如实施方案86所述的化合物，其中R1是
实施方案90.如实施方案86所述的化合物，其中R1是
实施方案91.如实施方案86所述的化合物，其中R1是
实施方案92.如实施方案84所述的化合物，其中R1是
实施方案93.如实施方案92所述的化合物，其中R1是
实施方案94.如实施方案93所述的化合物，其中R1是
实施方案95.如实施方案93所述的化合物，其中R1是
实施方案96.如实施方案93所述的化合物，其中R1是
实施方案97.如实施方案93所述的化合物，其中R1是
实施方案98.如实施方案93所述的化合物，其中R1是
实施方案99.如实施方案65或66所述的化合物，其中R1是
实施方案100.如实施方案99所述的化合物，其中R1是
实施方案101.如实施方案99所述的化合物，其中R1是
实施方案102.如实施方案100所述的化合物，其中R1是
实施方案103.如实施方案100所述的化合物，其中R1是
实施方案104.如实施方案100所述的化合物，其中R1是
实施方案105.如实施方案100所述的化合物，其中R1是
实施方案106.如实施方案100所述的化合物，其中R1是
实施方案107.如实施方案100所述的化合物，其中R1是
实施方案108.如实施方案101所述的化合物，其中R1是
实施方案109.如实施方案101所述的化合物，其中R1是
实施方案110.如实施方案101所述的化合物，其中R1是
实施方案111.如实施方案101所述的化合物，其中R1是
实施方案112.如实施方案101所述的化合物，其中R1是
实施方案113.如实施方案101所述的化合物，其中R1是
实施方案114.如实施方案65或66所述的化合物，其中R1是
实施方案115.如实施方案114所述的化合物，其中R1是
实施方案116.如实施方案114所述的化合物，其中R1是
实施方案117.如实施方案115所述的化合物，其中R1是
实施方案118.如实施方案115所述的化合物，其中R1是
实施方案119.如实施方案115所述的化合物，其中R1是
实施方案120.如实施方案115所述的化合物，其中R1是
实施方案121.如实施方案115所述的化合物，其中R1是
实施方案122.如实施方案115所述的化合物，其中R1是
实施方案123.如实施方案116所述的化合物，其中R1是
实施方案124.如实施方案116所述的化合物，其中R1是
实施方案125.如实施方案116所述的化合物，其中R1是
实施方案126.如实施方案116所述的化合物，其中R1是
实施方案127.如实施方案116所述的化合物，其中R1是
实施方案128.如实施方案116所述的化合物，其中R1是
实施方案129.如实施方案65-128中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的C1-6脂族基。
实施方案130.如实施方案65-70或74中任一项所述的化合物，其中R1是
实施方案131.如实施方案130所述的化合物，其中R1是
实施方案132.如实施方案65所述的化合物，其中R1选自
实施方案133.如实施方案65-132中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II’：
或其药学上可接受的盐。
实施方案134.如实施方案65-132中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III’：
或其药学上可接受的盐。
实施方案135.如实施方案65-132中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IV’：
或其药学上可接受的盐。
实施方案136.如实施方案65所述的化合物，其中所述化合物选自：
实施方案137.一种组合物，所述组合物包含实施方案65-136中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方案138.一种抑制生物样品中或患者中的RIPK2的方法，所述方法包括接触所述生物样品或向所述患者施用治疗有效量的实施方案65-136中的任一项或其组合物。
实施方案139.一种治疗患者中由RIPK2介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的实施方案65-136中的任一项或其组合物。
实施方案140.如实施方案139所述的方法，其中所述由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD2受体相关的病症。
实施方案141.如实施方案140所述的方法，其中所述炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
实施方案142.如实施方案140或141所述的方法，其中所述炎症性病症是炎症性肠病。
实施方案143.如实施方案65-136中任一项所述的化合物或其组合物，所述化合物或组合物用于医学。
实施方案144.如实施方案65-136中任一项所述的化合物或其组合物用于抑制生物样品中或患者中的RIPK2的用途。
实施方案145.如实施方案65-136中任一项所述的化合物或其组合物用于治疗由RIPK2介导的病症的用途。
实施方案146.如实施方案145所述的用途，其中所述由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD2受体相关的病症。
实施方案147.如实施方案146所述的用途，其中所述炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
实施方案148.如实施方案65-136中任一项所述的化合物或其组合物在制造用于抑制RIPK2的药物中的用途。
实施方案149.如实施方案65-136中任一项所述的化合物或其组合物在制造用于治疗由RIPK2介导的病症的药物中的用途。
实施方案150.如实施方案149所述的用途，其中所述由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD2受体相关的病症。
实施方案151.如实施方案150所述的用途，其中所述炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
实施方案152.如实施方案65-101、103-107、109-116、118-122和124-129中任一项所述的化合物，其中p是1、2或3。
实施方案153.如实施方案152所述的化合物，其中p是1。
实施方案154.如实施方案152所述的化合物，其中p是2。
实施方案155.如实施方案152所述的化合物，其中p是3。
实施方案156.如实施方案129所述的化合物，其中R2是C1-6脂族基。
实施方案157.如实施方案156所述的化合物，其中R2是甲基或乙基。
实施方案158.如实施方案157所述的化合物，其中R2是甲基。
实施方案159.如实施方案1或实施方案65所述的化合物，其中R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和杂环，其中R1被(R2)p取代。
实施方案160.如实施方案159所述的化合物，其中R1是
实施方案161.如实施方案160所述的化合物，其中R1是
实施方案162.如实施方案160所述的化合物，其中R1是
实施方案163.如实施方案161或实施方案162所述的化合物，其中R1是
实施方案164.如实施方案163所述的化合物，其中R1选自
实施方案165.如实施方案160所述的化合物，其中R1是
实施方案166.如实施方案161或实施方案165所述的化合物，其中R1是
实施方案167.如实施方案166所述的化合物，其中R1选自
实施方案168.如实施方案159所述的化合物，其中R1是
实施方案169.如实施方案168所述的化合物，其中R1是
实施方案170.如实施方案168所述的化合物，其中R1是
实施方案171.如实施方案169或实施方案170所述的化合物，其中R1是
实施方案172.如实施方案171所述的化合物，其中R1选自
实施方案173.如实施方案168所述的化合物，其中R1是
实施方案174.如实施方案169或实施方案173所述的化合物，其中R1是
实施方案175.如实施方案174所述的化合物，其中R1选自
实施方案176.如实施方案159所述的化合物，其中R1是
实施方案177.如实施方案176所述的化合物，其中R1是
实施方案178.如实施方案177所述的化合物，其中R1选自
实施方案179.如实施方案176所述的化合物，其中R1是
实施方案180.如实施方案179所述的化合物，其中R1选自
实施方案181.如实施方案159所述的化合物，其中R1是
实施方案182.如实施方案181所述的化合物，其中R1是
实施方案183.如实施方案182所述的化合物，其中R1选自
实施方案184.如实施方案181所述的化合物，其中R1是
实施方案185.如实施方案184所述的化合物，其中R1选自
实施方案186.如实施方案159-185中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的C1-6脂族基。
实施方案187.如实施方案159所述的化合物，其中R1是
实施方案188.如实施方案187所述的化合物，其中R1是
实施方案189.如实施方案159所述的化合物，其中R1选自
实施方案190.如实施方案159-189中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II或II’：
或其药学上可接受的盐。
实施方案191.如实施方案159-189中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III或III’：
或其药学上可接受的盐。
实施方案192.如实施方案159-189中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IV或IV’：
或其药学上可接受的盐。
实施方案193.一种组合物，所述组合物包含实施方案159-192中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方案194.一种抑制生物样品中或患者中的RIPK2的方法，所述方法包括接触所述生物样品或向所述患者施用治疗有效量的实施方案159-192中的任一项或其组合物。
实施方案195.一种治疗患者中由RIPK2介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的实施方案159-192中的任一项或其组合物。
实施方案196.如实施方案195所述的方法，其中所述由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD2受体相关的病症。
实施方案197.如实施方案196所述的方法，其中所述炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
实施方案198.如实施方案196或197所述的方法，其中所述炎症性病症是炎症性肠病。
实施方案199.如实施方案159-192中任一项所述的化合物或其组合物，所述化合物或组合物用于医学。
实施方案200.如实施方案159-192中任一项所述的化合物或其组合物用于抑制生物样品中或患者中的RIPK2的用途。
实施方案201.如实施方案159-192中任一项所述的化合物或其组合物用于治疗由RIPK2介导的病症的用途。
实施方案202.如实施方案201所述的用途，其中所述由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD2受体相关的病症。
实施方案203.如实施方案202所述的用途，其中所述炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
实施方案204.如实施方案159-192中任一项所述的化合物或其组合物在制造用于抑制RIPK2的药物中的用途。
实施方案205.如实施方案159-192中任一项所述的化合物或其组合物在制造用于治疗由RIPK2介导的病症的药物中的用途。
实施方案206.如实施方案205所述的用途，其中所述由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD2受体相关的病症。
实施方案207.如实施方案206所述的用途，其中所述炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
实施方案208.如实施方案159-192中任一项所述的化合物，其中p是1、2或3。
实施方案209.如实施方案208所述的化合物，其中p是1。
实施方案210.如实施方案208所述的化合物，其中p是2。
实施方案211.如实施方案208所述的化合物，其中p是3。
实施方案212.如实施方案186所述的化合物，其中R2是C1-6脂族基。
实施方案213.如实施方案212所述的化合物，其中R2是甲基或乙基。
实施方案214.如实施方案213所述的化合物，其中R2是甲基。
实施例
本教义包括实施例中提供的描述，所述描述并非旨在限制任何权利要求的范围。除非以过去时明确表示，否则包含在实施例中并不旨在暗示实验是实际进行的。提供以下非限制性实施例以进一步说明本教义。根据本申请，本领域技术人员将理解，在不脱离本教义的精神和范围的情况下，可对本文提供的具体实施方案进行许多改变并且仍然获得相似或类似的结果。
缩写表
合成实施例
如以下实施例中所描绘的，在某些示例性实施方案中，根据以下通用程序制备化合物。应理解，尽管通用方法描述了本发明的某些化合物的合成，但以下的通用方法和本领域普通技术人员已知的其他方法可应用于如本文所述的所有化合物和这些化合物中的每一种的亚类和种类。
4-氯-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶的合成
将4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶(290mg，1.710mmol，1.00当量)溶解于THF(8mL)中，并在-78℃下在N2气氛下逐滴添加二异丙基氨基锂(1.3mL，2.560mmol，1.50当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后在-78℃下添加于5ml THF中的二碘(456mg，1.800mmol，1.05当量)。使反应温度升温至室温并搅拌30分钟。将反应溶液用NH4Cl(水性)(20ml)猝灭并用EA(4x50ml)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的4-氯-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶(470mg，93％)。LCMS(ESI，m/z)：296[M+H]+。
实施例1：N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
将4-氯-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶(250mg，0.850mmol，1.00当量)和1,3-苯并噻唑-5-胺(127mg，0.850mmol，1.00当量)和催化性对甲苯磺酸溶解于异丙醇(10mL)中。将所得溶液回流过夜。过滤反应混合物并干燥滤饼，提供呈灰色固体的N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(250mg,72％)。LCMS(ESI，m/z)：410[M+H]+。
步骤2
向N-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-胺(500mg，1.22mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷/H2O(10mL/2ml)中的溶液添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸苄酯(436.45mg，1.22mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(26.82mg，0.037mmol，0.03当量)和Cs2CO3(1.19g，3.66mmol，3.00当量)。将混合物在氮气下在90℃下搅拌2小时。TLC显示起始材料完全消耗。将反应混合物用EA稀释并用水洗涤，将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将产物通过硅胶快速色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，并且获得呈黄色固体的5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(实施例1，400mg，0.78mmol，64％产率)。LCMS(ESI，m/z)：513[M+H]+。
步骤3
将5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(500mg，1.22mmol，1.00当量)用HBr(40％于AcOH中)溶解。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到所需产物N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(510mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：379[M+H]+。
实施例2：N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例1，200mg，0.530mmol，1.00当量)的搅拌溶液添加甲醇(5mL)中的甲醛(0.3mL，10.890mmol，20.55当量)。在30分钟后，添加NaBH3CN(40mg，0.630mmol，1.19当量)。将所得溶液在室温下搅拌18小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例2，101.8mg,49％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.10-8.07(m,2H),8.01(d,1H,J＝1.8Hz),7.55–7.45(m,2H),6.99(d,J＝5.7Hz,1H),6.27(t,J＝4.1Hz,1H),3.80–3.78(m,1H),3.10–3.00(m,1H),2.75–2.65(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,2H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：393[M+H]+。分离条件：柱：XBridge C18 OBD Prep柱
，10μm，19mm X 250mm；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/分钟；梯度：8分钟内48％B至60％B；210/254nm；Rt：6.85分钟。
实施例3：N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例1，110mg，0.290mmol，1.00当量)于乙醇(10mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2/C(110mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在氢气氛(30atm)下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。滤出固体。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：15分钟内35％B至40％B；254/210nm；Rt：9.00；14.10分钟)，得到呈灰白色固体的产物N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(21.1mg，19％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.12-8.06(m,2H),8.03(s,1H),7.54(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.42(d,J＝10.7Hz,1H),7.01(d,J＝5.8Hz,1H),3.43-3.35(m,1H),3.17-3.02(m,1H),2.86-2.67(m,2H),2.10-1.91(m,2H),1.87-1.61(m,2H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
实施例4：N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯并[d]噻唑-5-胺(实施例2，200mg，0.510mmol，1.00当量)于乙醇(10mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2/C(200mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在氢气氛(30atm.)下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。滤出固体。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridgeShield RP18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内45％B至63％B；254/210nm；Rt：7分钟)，得到呈浅黄色固体的所需产物N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例4，120.7mg，60％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.27-8.25(m,2H),8.14(s,1H),7.78(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),4.15–4.00(m,1H),3.85-3.70(m,1H),3.58-3.20(m,2H),2.95(s,3H),2.30–1.95(m,4H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：395[M+H]+。
手性SFC分离：柱Lux纤维素-4，4.6x150mm，5μm，共溶剂：EtOH(0.1％DEA)，梯度(B％)在4.0分钟内10-50，在50％B下保持2.0分钟，背压1500.000psi，4mL/分钟，35℃，Rt＝4.136(实施例4a)，4.296(实施例4b)，4.703(实施例4c)和5.218(实施例4d)。
实施例5：N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例1，80mg，0.210mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液添加乙醛(70mg，0.630mmol，3.00当量)。30分钟后，添加NaBH3CN(40mg，0.630mmol，3.00当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶上快速色谱法(其中EA/PE＝1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(20.4mg，19％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.35–8.20(m,2H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝6.8Hz,1H),6.60–6.50(m,1H),4.70–4.50(m,1H),3.90–3.35(m,4H),2.95–2.60(m,2H),1.90–1.60(t,3H),1.49(d,J＝7.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：407[M+H]+。
实施例6：N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例5，60mg，0.150mmol，1.00当量)于乙醇(5mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2/C(60mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在H2气氛(3atm.)下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。滤出固体。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶上快速色谱法纯化，得到呈灰白色固体的所需产物N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例6，12.9mg，16％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.30–8.20(m,2H),8.12(s,1H),7.75(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝6.8Hz,1H),4.15–3.90(m,1H),3.80–3.60(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.31-3.17(m,3H),2.30–2.10(m,3H),2.09–1.90(m,1H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。
实施例7：N-(2-(1-异丙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例1,60mg，0.160mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液添加丙酮(0.2mL，1.600mmol，10.00当量)。在30分钟后，将NaBH3CN(30mg，0.480mmol，3.00当量)添加至反应并在40℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶上快速色谱法(其中EA/PE＝1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物N-(2-(1-异丙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例7，27mg，31％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.27-8.25(m,2H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.65–6.50(m,1H),4.80–4.65(d,J＝6.4Hz,1H),3.90–3.30(m,3H),2.90–2.60(m,2H),1.60(d,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(ESI，m/z)：421[M+H]+。
实施例8：N-(2-(1-异丙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向化合物N-(2-(1-异丙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例7，60mg，0.140mmol，1.00当量)于乙醇(10mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(60mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在H2气氛(1-3atm.)下搅拌15小时。TLC显示反应完成。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝5/1)和制备型HPLC纯化(柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：8分钟内30％B至50％B；254/210nm；Rt：7.65分钟)，得到呈灰白色固体的N-(2-(1-异丙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺TFA盐(实施例8，15.9mg，20％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.33–8.26(m,2H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝6.9Hz,1H),4.25–4.15(m,1H),3.84–3.75(m,1H),3.70(d,J＝13.4Hz,1H),3.54(dq,J＝11.0,5.4,4.5Hz,1H),3.18(t,J＝12.6Hz,1H),2.22(t,J＝10.5Hz,3H),2.02(q,J＝18.0,17.1Hz,1H),1.50–1.40(m,6H),1.31(dd,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
实施例9：1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
在0℃下向N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例1,80mg，0.210mmol，1.00当量)、CH3COOH(17mg，0.270mmol，1.30当量)和HATU(121mg，0.320mmol，1.50当量)于DCM(8mL)中的溶液逐滴添加DIEA(0.2mL，0.850mmol，4.00当量)。在室温下搅拌所得混合物，直到LCMS显示反应完成。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(实施例9，25.5mg，产率22％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.28-8.21(m,2H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.87–7.84(m,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.06–7.02(m,1H),6.49–6.45(m,1H),5.64–5.62(m,1H),3.99–3.94(m,1H),3.53–3.48(m,1H),2.48–2.26(m,2H),2.20(s,3H),1.58–1.44(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：421[M+H]+
实施例10：1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
向化合物1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(实施例9，100mg，0.240mmol，1.00当量)于乙醇(8mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(100mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在H2气氛(1-3atm.)下搅拌15小时。TLC显示反应完成。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化(柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内30％B至50％B；254/210nm；Rt：7.65分钟)，得到呈白色固体的1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(实施例10，9.7mg，8％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.35–8.20(m,2H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝10.1Hz,1H),7.68–7.56(m,1H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),5.30–5.10(m,1H),4.60–4.35(m,1H),3.86(d,J＝13.9Hz,1H),3.60–3.30(m,1H),2.31–2.09(m,5H),2.05–1.95(m,1H),1.78–1.65(m,1H),1.45–1.00(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
实施例11：1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢-吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙-1-酮的合成
向2-甲氧基乙酸(21mg，0.240mmol，1.20当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液添加HATU(90mg，0.240mmol，1.20当量)和TEA(60mg，0.590mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例1，75mg，0.200mmol，1.00当量)，并将所得溶液搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19x250mm,10μm；流动相A：ACN，流动相B：水(5mmol/L TFA)；流速：20mL/分钟；梯度：在7分钟内35％B至90％B；210/254nm；Rt：6.67分钟。纯化得到呈白色固体的1-(5-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基))-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙-1-酮(实施例11,34mg,38％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.29–8.21(m,2H),8.15(s,1H),7.85(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.58(d,J＝4.0Hz,1H),4.35–4.15(m,2H),3.94–3.89(m,1H),3.61–3.43(m,4H),2.70–2.50(m,1H),2.47–2.36(m,1H),1.59–1.47(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：451[M+H]+。
实施例12：N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
在室温下向N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例1，120mg，0.320mmol，1.00当量)和K2CO3(134mg，1.270mmol，3.97当量)于MeCN(3mL)中的搅拌混合物添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(48mg，0.340mmol，1.06当量)，并在80℃下加热3小时。然后添加额外1-溴-2-甲氧基-乙烷(48mg，0.340mmol，1.06当量)，并且再搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将混合物过滤并浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的所需产物N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例12，39.3mg，28％)。1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.29(s,1H),8.14–8.04(m,2H),8.00(s,1H),7.58–7.47(m,2H),6.99(d,J＝5.7Hz,1H),6.33–6.26(m,1H),4.02–3.91(m,1H),3.62(t,J＝5.7Hz,2H),3.37(s,3H),3.16–3.00(m,1H),2.97–2.77(m,3H),2.63–2.48(m,1H),2.25–2.10(m,1H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：437[M+H]+。
手性分离
使用以下梯度条件通过SFC纯化N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯并[d]噻唑-5-胺(实施例12,200mg，0.460mmol)：柱：CHIRALPAK AS-H，2x25cm(5μm)；流动相A：CO2：60，流动相B：MeOH(2mM NH3-MeOH)：40；流速：40mL/分钟；220nm；RT1：3.94(实施例12a)；RT2：6.39(实施例12b)。将每种产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
，5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在10分钟内10％B至30％B；254/210nm；Rt：8.70分钟。纯化产生呈浅黄色固体的实施例12a(61mg,30％,100％ee)和实施例12b(55.3mg,27％,99.1％ee)。
实施例13：N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例12，80mg，0.180mmol，1.00当量)于乙醇(8mL)中的溶液添加PdOH2/C(80mg，w/w＝1/1)。将混合物在65℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。使所得混合物通过硅藻土垫并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在16分钟内29％B至52％B；254/210nm；Rt：15.52分钟)，提供呈灰白色固体的N-(2-(1-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例13，15.3mg，18％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.14–8.07(m,2H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.01(d,J＝5.6Hz,1H),4.65–4.55(m,1H),3.60(t,J＝5.7Hz,2H),3.50–3.43(m,1H),3.40(s,3H),2.77(t,J＝5.8Hz,2H),2.70–2.60(s,2H),1.97(dd,J＝12.3,8.0Hz,2H),1.90–1.70(m,2H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：439[M+H]+
实施例14：N-(2-(1-(2-氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例3，80mg，0.210mmol，1.00当量)于MeCN(5mL)中的搅拌溶液添加1-氟-2-碘乙烷(55mg，0.320mmol，1.50当量)和DIEA(0.15mL，0.840mmol，4.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌48小时。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内10％B至40％B；254/210nm；Rt：7.68分钟。纯化产生呈白色固体的TFA盐形式的N-(2-(1-(2-氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例14,20.2mg,22％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.35–8.27(m,2H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.06(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),5.03(t,J＝4.4Hz,1H),4.90–4.85(m,1H),4.21–3.39(m,6H),2.32–1.97(m,4H),1.97–1.32(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
实施例15：N-(2-(1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例3，80mg，0.210mmol，1.00当量)于MeCN(4mL)中的搅拌溶液添加三氟-甲磺酸2,2-二氟乙酯(45mg，0.210mmol，1.00当量)和DIEA(0.15mL，0.840mmol，4.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌48小时。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在10分钟内5％B至30％B；254/210nm；Rt：9.52分钟。纯化产生呈白色固体的TFA盐形式的N-(2-(1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例15,15.5mg，16％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.50–8.23(m,2H),8.17(s,1H),7.88(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.60–6.30(m,1H),4.08–3.55(m,4H),3.50–3.33(m,2H),2.30–2.00(m,4H),1.47–1.32(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：445[M+H]+。
实施例16：N-(2-(2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例3，100mg，0.260mmol，1.00当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(61mg，0.260mmol，1.00当量)于ACN(1mL)中的溶液添加DIEA(0.07mL，0.530mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在10分钟内15％B至45％B；254/210nm；Rt：8.63,9.40分钟)，得到N-(2-(2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例16，8.5mg，7％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),3.29–3.25(m,2H),3.22–3.14(m,1H),3.11-3.05(m,2H),2.89–2.81(m,1H),2.26–2.16(m,1H),1.92–1.84(m,1H),1.78–1.70(m,2H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：463[M+H]+。
实施例17：N-(2-(2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向10-mL密封管放入N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例3，50mg，0.130mmol，1.00当量)、氧杂环丁烷-3-酮(10mg，0.140mmol，1.00当量)和甲醇(2mL)。在搅拌10分钟后，逐份添加NaBH3CN(25mg，0.400mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液浓缩。将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内10％B至40％B；254/210nm；Rt：6.12分钟。纯化得到呈浅黄色固体的N-(2-(2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例17，8.5mg，15％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.28–8.24(m,2H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J＝8.5,1H),7.05(dd,J＝7.0,2.9Hz,1H),5.02–4.93(m,4H),4.74–4.67(m,1H),4.06–3.87(m,2H),3.67–3.54(m,1H),3.33–3.26(m,1H),2.22–1.98(m,4H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：437[M+H]+。
实施例18：(3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1
向10-mL密封管放入N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例3，30mg，0.080mmol，1.00当量)、N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.080mmol，1.00当量)和甲醇(1mL)。在搅拌10分钟后，逐份添加NaBH3CN(15mg，0.240mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液浓缩。将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内20％B至40％B；254/210nm；Rt：5.93分钟。纯化得到呈浅黄色固体的所需产物(3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并-[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例18-1，7mg，35％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.29–8.26(m,2H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.64–7.57(m,1H),7.06(dd,J＝7.0,2.7Hz,1H),4.10–3.35(m,4H),3.22–3.14(m,4H),2.35–1.91(m,6H),1.52–1.44(m,9H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：538[M+H]+。
步骤2
向(3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例18-1，80mg，0.150mmol，1.00当量)于DCM(6mL)中的溶液添加TFA(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将溶剂在减压下除去。将反应混合物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在11分钟内5％B至25％B；254/210nm；Rt：10.83分钟。纯化得到呈白色固体的所需产物N-(2-(1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例18，28.0mg,42％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.28–8.24(m,2H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,1H),4.22–3.41(m,4H),3.41–3.35(m,2H),3.15–3.07(m,2H),2.39–1.95(m,6H),1.45–1.25(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：438[M+H]+。
实施例19：N-(2-(1-(2-乙氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向10-mL密封管放入Cs2CO3(129mg，0.395mmol，3.00当量)、N-(2-(2-甲基-哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例3，50mg，0.130mmol，1.00当量)、1-溴-2-乙氧基-乙烷(20mg，0.130mmol，1.00当量)和DMF(1mL)。将所得溶液在110℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFireC18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至27％B；254/210nm；Rt：5.3分钟。纯化得到呈浅黄色固体的N-(2-(1-(2-乙氧基乙基)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]-吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例19，26.3mg，45％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.30–8.23(m,2H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),3.98–3.54(m,7H),3.54–3.36(m,3H),2.41–1.92(m,4H),1.52–1.19(m,6H)。LCMS(ESI，m/z)：453[M+H]+。
实施例20：2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-醇的合成
步骤1
向4-氯-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶(2.0g，6.770mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(30mL)和水(5mL)中的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.680mmol，0.10当量)、t-BuONa(1.9g，20.300mmol，3.00当量)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g，6.770mmol，1.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:10)纯化，得到呈黄色固体的5-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例20-1，1.6g，65％)。LCMS(ESI，m/z)：365[M+H]+。
步骤2
向5-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢-吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例20-1，1.6g，4.380mmol，1.00当量)于DCM(12mL)中的搅拌溶液添加TFA(6mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将溶液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的TFA盐形式的4-氯-2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例20-2，1.1g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：265[M+H]+。
步骤3
向4-氯-2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例20-2，500mg，1.890mmol，1.00当量)于DMF(10mL)中的搅拌溶液添加2-(2-溴乙氧基)四氢-吡喃(592mg，2.830mmol，1.50当量)、K2CO3(600mg，5.670mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化，得到呈黄色油状物的4-氯-2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例20-3，650mg，88％)。LCMS(ESI，m/z)：393[M+H]+。
步骤4
在N2气氛下向4-氯-2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例20-3，650mg，1.650mmol，1.00当量)、1,3-苯并-噻唑-5-胺(248mg，1.650mmol，1.00当量)和Cs2CO3(1.6g，4.960mmol，3.00当量)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(37mg，0.170mmol，0.10当量)和BINAP(206mg，0.330mmol，0.20当量)。将所得混合物在90℃下搅拌3小时。TLC和LCMS显示反应完成。将粗产物通过硅胶上快速色谱法用乙酸乙酯纯化，得到呈黄色固体的N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例20-4,300mg，36％)。LCMS(ESI，m/z)：507[M+H]+。
步骤5
向N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例20-4，200mg，0.100mmol，1.00当量)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液添加Pd(OH)2/C(200mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在氢气氛(2atm.)下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将所得混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法用甲醇/二氯甲烷(1:15)纯化，得到N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-乙基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例20-5，60mg，30％)。LCMS(ESI，m/z)：509[M+H]+。
步骤6
向N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例20-5，60mg，0.120mmol，1.00当量)于DCM(4mL)中的搅拌溶液添加TFA(2ml)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunfirePrep C18 OBD柱，10μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内10％B至30％B；254/210nm；Rt：7.65分钟。纯化得到呈白色固体的2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-醇(实施例20，34.2mg，38％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.25–8.23(m,2H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.61–7.56(m,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.18–4.15(m,1H),4.14–3.95(m,2H),3.83–3.70(m,1H),3.64–3.48(m,2H),3.45–3.35(m,2H),2.71–2.03(m,4H),1.73–1.23(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：425[M+H]+。
实施例21：N-(2-(八氢-2H-喹嗪-1-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
将MeCN(200ml)中的哌啶-2-甲酸乙酯(2.0g，12.739mmol，1.00当量)、Br(CH2)3COOC2H5(2.8g，14.508mmol，1.00当量)和K2CO3(5.6g，40.580mmol，3.00当量)置于100-ml圆底烧瓶中。将所得溶液在60℃下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)哌啶-2-甲酸乙酯(实施例21-1)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI，m/z)：272[M+H]+。
步骤2
将THF(10ml)中的1-(4-乙氧基-4-氧代基-丁基)哌啶-2-甲酸乙酯(实施例21-1，粗品，1.8g,6.617mmol，1.00当量)和t-BuOK(2.5g，22.321mmol，3.00当量)置于100-ml圆底烧瓶中。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。使反应溶液缓慢升温至室温并搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液用水(100mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用碳酸钠和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速反相色谱法(H2O/ACN＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的所需产物9-羟基-1,3,4,6,7,9a-六氢-2H-喹嗪-8-甲酸乙酯(实施例21-2，0.7g，47％)。LCMS(ESI，m/z)：226[M+H]+。
步骤3
将盐酸(浓，2ml)和H2O(2ml)中的9-羟基-1,3,4,6,7,9a-六氢-2H-喹嗪-8-甲酸乙酯(实施例21-2,700mg，3.097mmol，1.00当量)置于100-ml圆底烧瓶中。将所得溶液在100℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将溶液在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的粗产物六氢-2H-喹嗪-1(6H)-酮(实施例21-3，500mg)。LCMS(ESI，m/z)：154[M+H]+。
步骤4
在-78℃将六氢-2H-喹嗪-1(6H)-酮(实施例21-3，350mg，2.272mmol，1.00当量)于THF(20ml)中的溶液用NaHMDS(2mol/mL于THF中，2mL，4.000mmol，1.75当量)处理0.5小时。在N2气氛下逐滴添加Comins试剂(896mg，2.286mmol，2.50当量)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应用冰-水(50mL)猝灭。将水层用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上快速色谱法(EA/PE＝1/10)纯化，得到呈黄色油状物的三氟甲磺酸1,3,4,6,7,9a-六氢-2H-喹嗪-9-基酯(实施例21-4，300mg，46％)。LCMS(ESI，m/z)：286[M+H]+。
步骤5
将三氟甲磺酸1,3,4,6,7,9a-六氢-2H-喹嗪-9-基酯(实施例21-4，300mg，1.049mmol，1.00当量)、(Bpin)2(346mg，1.362mmol，1.30当量)、Pd(dppf)Cl2(38mg，0.052mmol.0.50当量)和乙酸钾(308mg，3.142mmol，3.00当量)于1,4-二噁烷(20ml)中的溶液置于100-ml圆底烧瓶中。将所得溶液在90℃下在N2气氛下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将溶液用20ml水稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用碳酸钠和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上快速色谱法(MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到呈棕色油状物的所需产物9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,4,6,7,9a-六氢-2H-喹嗪(实施例21-5，200mg，72％)。LCMS(ESI，m/z)：264[M+H]+
步骤6
将4-氯-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶(1.g，3.38mmol)和9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,6,7,9a-六氢-1H-喹嗪(实施例21-5，0.89g，3.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.25g，0.3400mmol)、t-BuONa(0.97g，10.15mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物置于100ml圆底烧瓶中。将烧瓶抽真空并用氮气冲洗3次，然后用氮气冲洗。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物用50ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用碳酸钠洗涤，干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上快速色谱法(EA/PE＝1/1)纯化，得到呈浅棕色固体的4-氯-2-(1,3,4,6,7,9a-六氢-2H-喹嗪-9-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例21-6，800mg，77％产率)。LCMS(ESI，m/z)：305[M+H]+。
步骤7
将4-氯-2-(1,3,4,6,7,9a-六氢-2H-喹嗪-9-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例21-6，100mg，0.329mmol，1.00当量)、苯并[d]噻唑-5-胺(55mg，0.294mmol，1.00当量)、K2CO3(135mg，0.967mmol，3.00当量)和G3-Brettphos Pd(30mg，0.033mmol，0.10当量)于t-BuOH(5ml)中的溶液置于25-ml圆底烧瓶中。将所得溶液在60℃下在N2气氛下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将残余物通过硅胶上快速色谱法(MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到呈黄色油状物的所需产物N-(2-(1,3,4,6,7,9a-六氢-2H-喹嗪-9-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例21-7，60mg，36％)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。
步骤8
向N-(2-(1,3,4,6,7,9a-六氢-2H-喹嗪-9-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例21-7，100.0mg，0.240mmol，1.00当量)的溶液添加乙醇(10mL)中的Pd(OH)2(100mg，1.00w/w)。将所得溶液在室温下在H2气氛下搅拌15小时。LCMS显示反应完成。将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内70％B至90％B；254/210nm；Rt：6.95分钟)，得到呈白色固体的所需产物N-(2-(八氢-2H-喹嗪-1-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例21，19.2mg，19％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.27(s,1H),8.08–8.07(m,2H),7.99(s,1H),7.53–7.50(m,1H),7.42(s,1H),6.98(d,J＝5.6Hz,1H),2.92–2.89(m,2H),2.42–1.95(m,4H),1.92–1.79(m,2H),1.79–1.65(m,1H),1.67–1.53(m,3H),1.44–1.28(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：421[M+H]+。
实施例22：N-(2-(2-乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
向4-氯-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶(660mg，2.233mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液添加6-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(1.0g，2.693mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(175mg，0.224mmol，0.10当量)和t-BuONa(680mg，7.0833mmol，3.00当量)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物用水(25mL)稀释并用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(EA/PE＝20/80)纯化，获得呈浅黄色固体的5-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-乙基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(实施例22-1，330mg，36％)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。
步骤2
向5-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-乙基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(实施例22-1，330mg，0.799mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的搅拌溶液添加(E)-苯甲醛肟(290mg，2.397mmol，3.00当量)、K2CO3(330mg，2.397mmol，3.00当量)和Rockphos(33mg，0.040mmol，0.05当量)。将反应混合物在80℃下搅拌20小时。LCMS显示反应完成。将粗产物通过硅胶快速色谱(MeOH/DCM＝1/10)纯化，获得呈浅黄色油状物的6-乙基-5-(4-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(实施例22-2，170mg，54％)。LCMS(ESI，m/z)：395[M+H]+。
步骤3
向6-乙基-5-(4-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(实施例22-2，150mg，0.380mmol，1.00当量)于EtOH(20mL)中的搅拌溶液添加Pd(OH)2(150mg，1.00w/w)。将混合物在65℃下在H2气氛(1-3atm)下搅拌24小时。LCMS显示反应完成。然后将混合物过滤并浓缩，获得呈浅黄色油状物的2-乙基-3-(4-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(实施例22-3，140mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：397[M+H]+。
步骤4
将2-乙基-3-(4-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(实施例22-3，160mg，0.404mmol，1.00当量)溶解于POCl3(4mL，1.21mmol，3.00当量)中。将所得混合物在75℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。在减压下除去溶剂，并将残余物用NaHCO3(水性，10mL)猝灭。将混合物用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(EA/PE＝75/25)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例22-4，80mg，48％)。LCMS(ESI，m/z)：415[M+H]+。
步骤5
向3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例22-4，80mg，0.193mmol，1.00当量)于t-BuOH(3mL)中的搅拌溶液添加1,3-苯并噻唑-5-胺(29mg，0.193mmol，1.00当量)、G3-Brettphos Pd(17.4mg，0.019mmol，0.10当量)和K2CO3(80mg，0.578mmol，3.00当量)。将所得混合物在60℃下在N2气氛下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM＝1/10)纯化，获得呈浅黄色固体的3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-乙基哌啶-1-甲酸苄酯(实施例22-5，50mg，50％)。LCMS(ESI，m/z)：529[M+H]+。
步骤6
向3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-乙基哌啶-1-甲酸苄酯(实施例22-5，50mg，0.095mmol)于HBr(8mL)和H2O(12mL)中的搅拌溶液在室温下1.5小时。LCMS显示反应完成。将溶剂在减压下除去。将所获得的粗品N-(2-(2-乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例22)的橙色粘性固体使用以下梯度条件通过制备型HPLC进一步纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内30％B至58％B；254nm；Rt：6.03/6.55分钟。纯化得到实施例22a(6.4mg，17％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.14–8.07(m,2H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.46(d,J＝0.9Hz,1H),7.02(d,J＝5.7Hz,1H),3.45–3.38(m,1H),3.12–3.03(m,1H),2.97(s,1H),2.85–2.76(m,1H),2.08–2.00(m,2H),2.04–1.93(m,1H),1.64(s,1H),1.53(dq,J＝15.0,7.5Hz,1H),1.31(dq,J＝14.4,7.0Hz,1H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：395[M+H]+；和实施例22b(3.2mg，9％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.05–8.15(m,2H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.02(d,J＝5.7Hz,1H),3.20–3.10(m,1H),2.90–2.76(m,2H),2.71(t,J＝9.1Hz,1H),2.16(d,J＝12.9Hz,1H),1.88–1.56(m,4H),1.34(dt,J＝14.1,7.2Hz,1H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：395[M+H]+。
实施例23：N-(2-(2-乙基-1-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向粗品N-(2-(2-乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例22，80mg，0.203mmol，1.00当量)于MeOH(3mL)中的搅拌溶液添加TEA(催化性)，以制备游离碱，随后添加HCHO(12mg，0.406mmol，2.00当量)。在用HOAc酸化后，添加NaBH3CN(25mg，0.406mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将溶剂在减压下除去，并将粗产物N-(2-(2-乙基-1-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例23)使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge PrepC18 OBD柱，19×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在13分钟内30％B至52％B；254nm；Rt：9.40/11.92分钟。纯化得到呈白色固体的实施例23a(11.5mg，14％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.13–8.07(m,2H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.46(d,J＝1.0Hz,1H),7.01(d,J＝5.7Hz,1H),3.54–3.48(m,1H),2.90–2.75(m,1H),2.70–2.60(m,1H),2.50–2.40(m,4H),1.98–1.86(m,3H),1.80–1.60(s,2H),1.35–1.25(m,1H),0.82(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。以及呈白色固体的实施例23b(7.7mg，9％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.15–8.05(m,2H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.02(d,J＝5.7Hz,1H),3.20–3.00(m,2H),2.50–2.30(m,5H),2.20–2.10(m,1H),1.95–1.65(m,4H),1.55–1.40(m,1H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。
实施例24：N-(2-(1,2-二乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放入N-(2-(2-乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例22，70mg，0.180mmol，1.00当量)。添加甲醇(5mL)、20μL TEA(催化性)和CH3CHO(16mg，0.350mmol，2.00当量)。将混合物搅拌10分钟，然后添加HOAc(50μL)和NaBH3CN(22mg，0.350mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌20分钟。LCMS显示反应完成。将溶剂在减压下除去，并将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：Atlantis HILIC OBD柱，19x150mm，5μm；相A：水(0.05％TFA)，相B：ACN；流速：25mL/分钟；波长：254/210。纯化得到呈浅黄色固体的所需产物N-(2-(1,2-二乙基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例24，22mg，29％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.39–8.21(m,2H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),3.80–3.45(m,3H),3.44–25(m,3H),2.53–1.92(m,5H),1.88–1.58(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
实施例25：N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
向N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(450mg，0.770mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的溶液添加2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(266mg，0.770mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(63mg，0.080mmol，0.10当量)和t-BuONa(223mg，2.320mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌15小时。TLC显示反应完成。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(实施例25-1，260mg，68％)。LCMS(ESI，m/z)：499[M+H]+。
步骤2
将3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(实施例25-1，540mg，1.080mmol，1.00当量)溶解于HBr(40％于AcOH中，5mL)中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用饱和Na2CO3(水性)猝灭并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到500mg的粗产物。将80mg的粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内9％B至30％B；254nm；Rt：6.12分钟)，得到呈白色固体的N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例25，21.5mg，6％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.27–8.20(m,2H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.61(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝6.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.14–5.01(m,1H),4.47–4.21(m,2H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：365[M+H]+。
实施例26：N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向化合物N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例25，110mg，0.300mmol，1.00当量)于乙醇(10mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(110mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌48小时。TLC显示反应完成。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire PrepC18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内30％B至50％B；254/210nm；Rt：7.65分钟)，得到呈白色固体的N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例26，22.2mg，21％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.40(s,1H),8.35–8.25(m,2H),8.17(s,1H),7.86(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),4.30–4.02(m,1H),3.86–3.45(m,3H),2.80–2.31(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,2H)。LCMS(ESI，m/z)：367[M+H]+。
实施例27：N-(2-(1,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例25，395mg，1.080mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液添加AcOH(0.01mL，0.110mmol，0.10当量)、HCHO(97mg，3.250mmol，3.00当量)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后缓慢添加NaBH3CN(204mg，3.250mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用水猝灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内30％B至45％B；254/220nm；Rt：6.75分钟)，得到呈浅黄色固体的N-(2-(1,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例27，33.6mg，8％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.33–8.25(m,2H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.61(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝6.9Hz,1H),6.45(brs,1H),5.00–4.80(m,1H),4.70–4.50(m,1H),4.30–4.10(m,1H),3.14(s,3H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：379[M+H]+。
实施例28：N-(2-(1,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例27，80mg，0.210mmol，1.00当量)于乙醇(10mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(80mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌48小时。TLC显示反应完成。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内30％B至50％B；254/220nm；Rt：7.65分钟)，得到呈白色固体的N-(2-(1,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]-吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例28，12.1mg，15％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.40(s,1H),8.35–8.25(m,2H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(t,J＝4.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),4.42–3.84(m,2H),3.83–3.39(m,2H),3.07(s,3H),2.84–2.67(m,1H),2.64–2.35(m,1H),1.55(d,J＝6.3Hz,1H),1.30(d,J＝6.7Hz,2H)。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
实施例29：N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例25，120mg，0.328mmol，1.00当量)于MeOH(5mL)中的溶液添加CH3CHO(29mg，0.658mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，并且添加NaBH3CN(62mg，0.986mmol，3.00当量)。在搅拌1小时之后，LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法(EA/PE＝1/2)纯化，得到呈黄色油状物的N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例29，100mg，78％)。LCMS(ESI，m/z)：393[M+H]+。
实施例30：N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯并[d]噻唑-5-胺(实施例29，100mg，0.254mmol，1.00当量)和Pd(OH)2(100mg)于乙醇(10mL)中的溶液在室温下在H2气氛(1-3atm.)下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内10％B至50％B；254/210nm；Rt：7.65分钟)，得到呈黄色固体的所需产物N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例30，32.4mg，32％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.27–8.25(m,2H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.60–7.56(m,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),4.32–4.29(m,1H),4.27–3.92(m,2H),3.84–3.48(m,2H),2.72–2.70(m,1H),2.69–2.67(m,1H),1.55(d,J＝4.0Hz,1H),1.54–1.43(m,3H),1.41–1.26(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：395[M+H]+。
实施例31：2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇的合成
步骤1
向4-氯-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶(2.0g，6.770mmol，1.00当量)、t-BuONa(1.9g，20.300mmol，3.00当量)和2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸苄酯(2.5g，7.440mmol，1.10当量)于1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(552mg，0.680mmol，0.10当量)。将所得混合物在80℃下在氮气氛下搅拌3小时。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶上快速色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(实施例31-1，2.4g，91％)。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。
步骤2
将3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(实施例31-1，420mg，1.090mmol，1.00当量)通过HBr(40％于AcOH中，10mL)溶解，并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将溶剂除去并且得到4-氯-2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例31-2，273mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：251[M+H]+。
步骤3
向4-氯-2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例31-2，350mg，1.400mmol，1.00当量)和K2CO3(577mg，4.190mmol，3.00当量)于DMF(7mL)中的溶液添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(437mg，2.090mmol，1.50当量)。然后添加TEA以将pH调节至8-9。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将所得混合物用水稀释，并用EA萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化，得到4-氯-2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例31-3，30mg，6％)。LCMS(ESI，m/z)：379[M+H]+。
步骤4
将4-氯-2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例31-3，140mg，0.370mmol，1.00当量)、苯并[d]噻唑-5-胺(83mg，0.550mmol，1.49当量)、G3-BrettPhos Pd(33mg，0.040mol,0.10当量)和K2CO3(143mg，1.110mmol，3.00当量)溶解于叔丁醇(10mL)中，并将反应混合物在60℃下在N2气氛下搅拌3小时。将固体滤出，并浓缩过滤物。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:15)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例31-4，50mg，23％)。LCMS(ESI，m/z)：493[M+H]+。
步骤5
将N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并-[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例31-4，50mg，0.10mmol，1.00当量)溶解于乙醇(50mL)中，然后添加10％Pd(OH)2(50mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在H2气氛(5atm.)下搅拌3小时。将固体滤出，并将过滤物浓缩至呈浅黄色固体的N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例31-5，50mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：495[M+H]+。
步骤6
将N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例31-5，50mg，0.100mmol，1.00当量)溶解于DCM(10mL)中，并添加TFA(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将溶剂除去，并将残余物通过制备型HPLC纯化(分离条件：柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在9分钟内10％B至30％B；254/210nm；Rt：8.65分钟)，得到呈浅黄色固体的2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(实施例31，10.6mg，26％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.23–8.21(m,2H),8.09(s,1H),7.78(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.13(m,1H),3.93–3.85(m,3H),3.70–3.31(m,4H),2.80–2.50(m,2H),1.56–1.20(d,3H)。LCMS(ESI，m/z)：411[M+H]+。
实施例32：N-(2-(2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
在N2气氛下向2,2-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(300mg，0.840mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(6mL)和水(0.6mL)中的溶液添加N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(378mg，0.920mmol，1.10当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(69mg，0.080mmol，0.10当量)和Cs2CO3(1.6g，5.040mmol，6.00当量)。将反应物在85℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将溶液浓缩，用水(100mL)稀释，并且用EA(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(4-(苯并[d]-噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(实施例32-1，100mg，23％)。LCMS(ESI，m/z)：513[M+H]+。
步骤2
向HBr(33％于AcOH中)(1mL)的搅拌溶液添加3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(实施例32-1，60mg，0.120mmol，1.00当量)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将反应溶液在真空下浓缩，并用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱；5μm，19x150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(在8分钟内30％直至60％)；检测器，254/210nm。将混合物通过冻干干燥，得到呈浅黄色固体的N-(2-(2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并-[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例32，26.5mg，60％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.29–8.25(m,2H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.59(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.05(d,J＝6.6Hz,1H),6.41(t,J＝2.1Hz,1H),4.26(d,J＝2.4Hz,2H),1.87(s,6H)。LCMS(ESI，m/z)：379[M+H]+。
实施例33：N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
在氮气氛下向N-(2-(2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例32，100mg，0.260mmol，1.00当量)于乙醇(15mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(200mg，2.00w/w)。将反应溶液脱气并用氢气回填。将反应物在60℃下在H2气氛(1-3atm.)下搅拌2天。LCMS显示反应完成。将所得混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并将残余物用以下条件通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)和制备型HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18 OBD柱；5μm，19x150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(在7分钟内15％直至18％)；检测器，254/210nm。将混合物通过冻干干燥，得到呈浅黄色半固体的N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例33，5.2mg，5％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.30–8.15(m,2H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.04(d,J＝6.6Hz,1H),3.76–3.49(m,3H),2.70–2.55(m,2H),1.67(s,3H),1.28(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
实施例34：N-(2-(1,2,2-三甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例32，200mg，0.530mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液添加HCHO(64mg，0.790mmol，1.50当量)，并在室温下搅拌0.5小时，随后添加NaBH3CN(100mg，1.590mmol，3.00当量)。将反应物在室温下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(100mL)猝灭，并用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，Sunfire Prep C18OBD柱；10μm，19x250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(在8分钟内20％直至40％)；检测器，254/210nm。将混合物通过冻干干燥，得到呈浅黄色固体的所需化合物N-(2-(1,2,2-三甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例34，22.8mg，11％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.31–8.22(m,2H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),6.45(t,J＝2.4Hz,1H),4.30(s,2H),3.03(s,3H),1.85(s,6H)。LCMS(ESI，m/z)：393[M+H]+。
实施例35：N-(2-(1,2,2-三甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1,2,2-三甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例34，95mg，0.240mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2(95mg，1.00w/w)。将溶液脱气并用氢气回填。将反应物在60℃下在H2气氛(1-3atm.)下搅拌72小时。LCMS显示反应完成，并滤出固体。将滤液浓缩，并用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge BEH130 Prep C18 OBD柱；5μm，19x150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(在8分钟内15％直至50％)；检测器，254/210nm。将混合物通过冻干干燥，得到呈黄色半固体的所需化合物N-(2-(1,2,2-三甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例35，26.3mg，28％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.35–8.20(m,2H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.61(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝6.8Hz,1H),3.95–3.80(m,1H),3.79(t,J＝10.1Hz,1H),3.55–3.40(m,1H),2.94(s,3H),2.71–2.59(m,2H),1.62(s,3H),1.22(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：395[M+H]+。
实施例36：N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例32，50mg 0.130mmol，1.00当量)于CH3OH(5mL)中的溶液添加CH3CHO(6mg，0.130mmol，1.00当量)和NaBH3CN(25mg，0.390mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物浓缩，并将残余物通过硅胶上快速色谱法(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例36，20mg,37％)。LCMS(ESI,m/z):407[M+H]+。
实施例37：N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例36，20mg，0.050mmol，1.00当量)于乙醇(5mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(20mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在氢气氛(2-3atm.)下搅拌24小时。LCMS显示反应完成。将固体滤出并在真空下浓缩滤液，且将残余物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至27％B；254/210nm；Rt：5.3分钟。纯化得到所需产物N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基-吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例37,16.2mg，81％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.31–8.23(m,2H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.59(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝6.7Hz,1H),3.97–3.90(m,1H),3.79–3.69(m,1H),3.53–3.42(m,1H),3.18–3.06(m,2H),2.73–2.60(m,2H),1.66(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(s,3H).LCMS(ESI,m/z):409[M+H]+。
实施例38：2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇的合成
步骤1
在70℃下在N2气氛下向4-氯-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶(4.5g，15.227mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(30mL)和H2O(5mL)中的搅拌溶液添加5,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-环戊硼烷-2-基)-2H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(5.9g，18.270mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(1.1g，1.520mmol，0.10当量)和t-BuONa(4.4g，45.680mmol，3.00当量)持续4小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用水猝灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(EA/PE＝1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(实施例38-1，4.4g，79％)。LCMS(ESI，m/z)：365[M+H]+。
步骤2
向3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(实施例38-1，700mg，1.750mmol，1.00当量)的搅拌溶液添加DCM(4mL)和TFA(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到粗产物4-氯-2-(2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例38-2，400mg)。LCMS(ESI，m/z)：265[M+H]+。
步骤3
在80℃下向4-氯-2-(2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例38-2，400mg，1.510mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的搅拌溶液添加2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(474mg，2.267mmol，1.50当量)、K2CO3(625mg，4.530mmol，3.00当量)和Et3N(168mg，1.660mmol，1.10当量)过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物用水猝灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(EA/PE＝1/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的所需产物4-氯-2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例38-3，200mg，34％)。LCMS(ESI，m/z)：393[M+H]+。
步骤4
向在惰性氮气氛下吹扫并保持的25-mL密封管放入4-氯-2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并-[2,3-b]吡啶(实施例38-3，105mg，0.270mmol，1.00当量)、苯并[d]噻唑-5-胺(40mg，0.270mmol，1.00当量)、K2CO3(111mg，0.800mmol，3.00当量)、G3-brettphos Pd(24mg，0.030mmol，0.10当量)和叔丁醇(5mL)。将所得溶液在60℃下搅拌2小时。将溶液过滤并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶快速色谱法(EA/PE＝2/1)纯化，得到呈灰白色固体的所需产物N-(2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例38-4，65mg，48％)。LCMS(ESI，m/z)：507[M+H]+。
步骤5
将N-(2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例38-4，25mg，0.049mmol，1.00当量)和Pd(OH)2/C(25mg，1.00w/w)于EtOH(2mL)中的混合物在65℃下在H2气氛(1-3atm.)下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将粗产物用DCM(2mL)溶解并添加TFA(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。TLC指示反应完成。将反应混合物浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在9分钟内10％B至30％B；254/210nm；Rt：8.65分钟)，得到呈灰白色固体的所需产物2-(3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)乙-1-醇(实施例38，7.4mg，36％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.34(s,1H),8.31–8.22(m,2H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝6.6Hz,1H),4.06–3.83(m,4H),3.65–3.50(m,2H),3.23–3.13(m,1H),2.83–2.31(m,2H),1.66(s,3H),1.26(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：425[M+H]+。
实施例39：N-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-烯-8-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
向100-mL圆底烧瓶中放入3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸(9.0g，76.860mmol，1.00当量)、丙烯腈(8.2g，153.710mmol，2.00当量)、NaOH(3.4g，84.540mmol，1.20当量)和水(20mL)。将所得混合物在60℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物3-((2-氰基乙基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸(实施例39-1)不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI，m/z)：171[M+H]+。
步骤2
向100-mL圆底烧瓶中放入3-(2-氰基乙基氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸(实施例39-1，13.1g，76.980mmol，1.00当量)、氯甲酸苄酯(15.8g，92.380mmol，1.20当量)、K2CO3(16.3g，153.960mmol，2.00当量)、THF(50mL)和水(50mL)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物浓缩。将粗物质通过反相快速色谱法纯化。纯化得到呈白色固体的所需产物3-[苄氧基羰基(2-氰基乙基)氨基]氧杂环丁烷-3-甲酸(实施例39-2，2.9g，12％)。LCMS(ESI，m/z)：305[M+H]+。
步骤3
将3-[苄氧基羰基(2-氰基乙基)氨基]氧杂环丁烷-3-甲酸(实施例39-2，22.0g，72.300mmol，1.00当量)、KOH(20.3g，361.490mmol，5.00当量)和水(100mL)的混合物置于100-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在100℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物浓缩。将粗物质通过反相快速色谱法纯化，得到呈白色固体的所需产物3-[苄氧基羰基(2-羧乙基)氨基]氧杂环丁烷-3-甲酸(实施例39-3，17.0g，72％)。LCMS(ESI，m/z)：324[M+H]+。
步骤4
将3-[苄氧基羰基(2-羧乙基)氨基]氧杂环丁烷-3-甲酸(实施例39-3，16.0g，49.490mmol，1.0当量)、碘甲烷(15.4g，108.880mmol，2.20当量)和DMF(50mL)的混合物置于100-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物浓缩。将粗物质通过反相快速色谱法纯化，得到呈白色固体的所需产物3-[苄氧基羰基-(3-甲氧基-3-氧代基-丙基)氨基]氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯(实施例39-4，3.7g，21％)。LCMS(ESI，m/z)：352[M+H]+。
步骤5
在-78℃下向3-[苄氧基羰基-(3-甲氧基-3-氧代基-丙基)氨基]氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯(实施例39-4，3.7g，10.530mmol，1.00当量)于THF(30mL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(3.5g，21.06mmol，2.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物浓缩。将粗物质通过反相快速色谱法纯化，得到呈白色固体的所需产物8-羟基-2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-7-烯-5,7-二甲酸5-苄酯7-甲酯(实施例39-5，3g，89％)。LCMS(ESI，m/z)：320[M+H]+。
步骤6
将8-羟基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-烯-5,7-二甲酸O5-苄酯O7-甲酯(实施例39-5，3.7g，11.590mmol，1.00当量)、HCl(12M于水中，3mL)和水(50mL)的混合物置于25-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物用水(50mL)猝灭，并用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶上快速色谱法(EA/PE＝1/5)纯化，得到呈棕色油状物的所需产物8-氧代基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸苄酯(实施例39-6，577mg，19％)。LCMS(ESI，m/z)：262[M+H]+。
步骤7
向8-氧代基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸苄酯(实施例39-6，100mg，0.190mmol，1.00当量)于DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶上快速色谱法(EA/PE＝1/20)纯化，得到呈半固体的所需产物8-(三氟甲基磺酰基氧基)-2-氧杂-5-氮杂螺-[3.4]辛-7-烯-5-甲酸苄酯(实施例39-7，66.5mg，44％)产物。LCMS(ESI，m/z)：394[M+H]+。
步骤8
将4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂-环戊硼烷(482mg，1.900mmol，1.20当量)、8-(三氟甲基磺酰基氧基)-2-氧杂-5-氮杂螺-[3.4]辛-7-烯-5-甲酸苄酯(实施例39-7，622mg，1.580mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(116mg，0.160mmol，0.10当量)、CH3COOK(399mg，4.740mmol，3.00当量)和1,4-二噁烷(15mL)的混合物置于100-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在90℃下在氮气氛下搅拌6小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的所需产物8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-烯-5-甲酸苄酯(实施例39-8,375mg，82％)。LCMS(ESI，m/z)：372[M+H]+。
步骤9
将8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-烯-5-甲酸苄酯(实施例39-8，375mg，1.010mmol，1.00当量)、N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(409mg，1.000mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.100mmol，0.10当量)、Cs2CO3(977mg，3.000mmol，3.00当量)、1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)的混合物置于50-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在90℃下在氮气氛下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物用水(20mL)猝灭，并用EA(3x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶上快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物8-(4-(苯并-[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-烯-5-甲酸苄酯(实施例39-9，90mg，17％)。LCMS(ESI，m/z)：527[M+H]+。
步骤10
将8-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-烯-5-甲酸苄酯(实施例39-9，70mg，0.130mmol，1.00当量)、TMSI(70mg，0.870mmol，7.00当量)和ACN(15mL)的混合物置于100-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物用TEA猝灭，并在减压下浓缩。将粗产物用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱30x150mm；5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在7.5分钟内20％B至38％B；210/254nm；Rt：7.15分钟。纯化得到呈白色固体的所需产物N-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-烯-8-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例39，19.6mg，38％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.32(s,1H),8.14(s,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.03(d,J＝5.7Hz,1H),6.00(s,1H),4.48(d,J＝12.7Hz,1H),4.08(d,J＝17.9Hz,1H),3.74(dd,J＝17.9,2.3Hz,1H),3.57(d,J＝12.6Hz,1H),2.37(s,1H),1.70(s,1H)。LCMS(ESI，m/z)：393[M+H]+。
实施例40：N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
将3-氨基四氢呋喃-3-甲酸甲酯(15.0g,103.330mmol，1.00当量)、丙-2-烯腈(11.0g，206.670mmol，2.00当量)和NaOH(4.1g，103.330mmol，1.00当量)于水(33mL)中的混合物置于500-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，得到20g的呈黄色固体的粗产物3-((2-氰基乙基)氨基)四氢呋喃-3-甲酸(实施例40-1)。LCMS(ESI，m/z)：185[M+H]+。
步骤2
将3-(2-氰基乙基氨基)四氢呋喃-3-甲酸(实施例40-1，20g，108.580mmol，1.00当量)、甲醇(150mL)和H2SO4(30mL)的混合物置于250-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在70℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将混合物用NaHCO3猝灭，用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的所需产物3-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯(实施例40-2，10.5g，对于2个步骤44％)。LCMS(ESI，m/z)：232[M+H]+。
步骤3
将3-[(3-甲氧基-3-氧代基-丙基)氨基]四氢呋喃-3-甲酸甲酯(实施例40-2，10.5g，45.410mmol，1.00当量)、LiHMDS(15.2g，90.810mmol，2.00当量)和THF(91mL)的混合物置于500-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。TLC显示反应完成。将混合物用HCl(1N，136mL)猝灭，并用DCM(3x200mL)萃取。将合并的有机相浓缩，得到15g的呈棕色油状物的粗产物4-羟基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-3-甲酸甲酯(实施例40-3)。LCMS(ESI，m/z)：200[M+H]+。
步骤4
将4-羟基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-3-甲酸甲酯(实施例40-3，15.0g，75.300mmol，1.00当量)和HCl(4N于水中，95mL)的混合物置于250-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在70℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成，并将混合物浓缩，得到11g的呈黄色油状物的粗产物7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-4-酮(实施例40-4)。LCMS(ESI，m/z)：142[M+H]+。
步骤5
将7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-4-酮(实施例40-4，11.0g，77.920mmol，1.00当量)、氯甲酸苄酯(15.9g，93.500mmol，1.20当量)、K2CO3(24.8g，233.760mmol，3.00当量)、THF(120mL)和水(15mL)的混合物置于100-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水猝灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH＝80/1)纯化，得到呈黄色油状物的所需产物4-氧代基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸苄酯(实施例40-5，4.5g，21％)。LCMS(ESI，m/z)：276[M+H]+。
步骤6
将4-氧代基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸苄酯(实施例40-5，4.5g，16.160mmol，1.00当量)、NaHMDS(3.8g，21.010mmol，1.30当量)和THF(80mL)的混合物置于100-ml 3颈圆底烧瓶中。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。添加N-(5-氯-2-吡啶基)-1,1,1-三氟-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(8.2g，21.010mmol，1.30当量)，并将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。然后使反应温度升温至室温，并将混合物搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物用水猝灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝40/1)纯化，得到呈黄色油状物的所需产物4-(((三氟-甲基)磺酰基)-氧基)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例40-6，6.6g,99％)。LCMS(ESI，m/z)：408[M+H]+。
步骤7
将4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例40-6，6.6g，16.200mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.9g，19.440mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.620mmol，0.10当量)和CH3COOK(4.1g，48.610mmol，3.00当量)于1,4-二噁烷(80mL)中的混合物置于25-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在90℃下在氮气氛下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的所需产物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例40-7，2.6g，42％)。LCMS(ESI，m/z)：386[M+H]+。
步骤8
将N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(1.1g，2.600mmol，1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例40-7，1.0g，2.600mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(190mg，0.2600mmol，0.10当量)、Cs2CO3(2.5g，7.790mmol，3.00当量)、1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)的混合物置于100-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在90℃下在氮气氛下搅拌6小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将残余物通过硅胶上硅胶快速色谱法(EA/PE＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例40-8，700mg，50％)。LCMS(ESI，m/z)：541[M+H]+。
步骤9
将4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例40-8，100mg，0.180mmol，1.00当量)和HBr(40％于水中，5mL)的混合物置于100-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，并将粗产物用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge BEH130Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm，13nm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在10分钟内30％B至50％B；254/210nm；Rt：9.65分钟。纯化得到呈白色固体的所需产物N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例40，33.4mg，46％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.16–8.08(m,2H),8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.58–7.42(m,2H),6.98(d,J＝5.7Hz,1H),6.39(t,J＝2.3Hz,1H),4.28(d,J＝9.6Hz,1H),4.07(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.92(td,J＝9.3,6.3Hz,1H),3.79(d,J＝2.4Hz,2H),3.70(d,J＝9.7Hz,1H),2.51(dt,J＝13.1,9.2Hz,1H),2.06(ddd,J＝13.0,6.1,2.6Hz,1H)。LCMS(ESI，m/z)：407[M+H]+。
实施例41：N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例40，100mg，0.250mmol，1.00当量)、TEA(0.1mL，0.740mmol，3.00当量)、HCHO(74mg，2.460mmol，1.50当量)、AcOH(0.14mL,2.460mmol，10.00当量)于甲醇(5mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时，随后添加NaBH3CN(46mg，0.740mmol，3.00当量)。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(10ml)猝灭并用EA(3x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的所需产物N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例41，26mg，25％)。柱：XBridge BEH130 Prep C18 OBD柱，19x150mm，5μm，13nm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内10％B至40％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.30–8.27(m,2H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),6.69–6.24(m,1H),4.49(s,1H),4.40–4.28(m,2H),4.22(s,1H),4.13(q,J＝8.0Hz,1H),3.14(s,3H),2.91–2.58(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：421[M+H]+。
实施例42：N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
将4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-氧杂-1-氮杂螺-[4.4]壬-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例40-8，200mg，0.370mmol，1.00当量)和Pd(OH)2(200mg，1.00w/w)于乙醇(15mL)中的混合物置于25-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在60℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌36小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将粗残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基-氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸苄酯(实施例42-1，105mg，52％)。LCMS(ESI，m/z)：543[M+H]+。
步骤2
将4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷-1-甲酸苄酯(实施例42-1，105mg，0.190mmol，1.00当量)于HBr(40％于水中，5mL)中的溶液置于100-ml圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。LCMS显示反应完成，并将混合物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在9分钟内20％B至45％B；254/210nm；Rt：7.95分钟)，得到呈白色固体的所需产物N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例42，34mg，44％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.17–8.08(m,2H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝3.5Hz,1H),7.02(d,J＝5.7Hz,1H),4.01–3.73(m,3H),3.70–3.45(m,2H),3.41–3.28(m,1H),3.30–3.01(m,1H),2.60–1.62(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。
实施例43：N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例41，50mg，0.120mmol，1.00当量)和Pd(OH)2(50mg，1.00w/w)于乙醇(4mL)中的混合物在60℃下在H2气氛(1-3atm.)下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物借助硅藻土过滤并浓缩过滤物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的所需产物N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺-[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例43，26.7mg，53％)。柱：XBridge BEH130 Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm，13nm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内10％B至40％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.44–8.21(m,3H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝6.9Hz,1H),4.53–3.94(m,4H),3.91–3.53(m,3H),3.03(d,J＝5.4Hz,3H),2.89–2.09(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
实施例44：N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例40，100mg，0.250mmol，1.00当量)、TEA(0.1mL，0.740mmol，3.00当量)、CH3CHO(5M于THF中，0.5mL)和AcOH(0.14mL，2.460mmol，10.00当量)于甲醇(5mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时，随后添加NaBH3CN(46mg，0.740mmol，3.00当量)。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(10ml)猝灭并用EA(3x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的所需产物N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯并[d]噻唑-5-胺(实施例44，33.9mg，32％)。柱：XBridge BEH130 Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm，13nm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在10分钟内10％B至35％B；254/210nm；Rt：9.56分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.35–8.24(m,2H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),6.61(s,1H),4.72–3.97(m,6H),3.72–3.45(m,2H),3.01–2.47(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。
实施例45：N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例44，50mg，0.120mmol，1.00当量)和Pd(OH)2(50mg，1.00w/w)于乙醇(4mL)中的混合物在60℃下在H2气氛(1-3atm.)下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的所需产物N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例45，16.2mg，50％)。柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至20％B；254/210nm；Rt：5.76分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.35–8.24(m,2H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(d,J＝4.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),4.51–3.80(m,5H),3.69–3.42(m,4H),2.90–2.08(m,4H),1.58–1.25(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：437[M+H]+。
实施例46：N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
在0℃下向4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(2.0g,12.560mmol，1.00当量)于水(3mL)中的溶液添加NaOH(0.5g，12.560mmol，1.00当量)，随后逐滴添加丙-2-烯腈(0.7mL，12.560mmol，1.00当量)。将反应溶液在80℃下搅拌3小时。然后添加另一部分的丙-2-烯腈(0.7mL，12.560mmol，1.00当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液浓缩。将粗产物4-((2-氰基乙基)-氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(实施例46-1)不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI，m/z)：213[M+H]+
步骤2
向4-((2-氰基乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(实施例46-1，2.2g，10.220mmol，1.00当量)于甲醇(15mL)中的溶液添加H2SO4(3.5mL，71.570mmol，7.00当量)。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物用NaHCO3(饱和水性，60mL)猝灭，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物使用DCM/MeOH(10:1)通过硅胶上快速色谱法纯化，得到呈橙色油状物的4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(实施例46-2，1.73g,69％产率)。LCMS(ESI，m/z)：246[M+H]+。
步骤3
在0℃下向4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(实施例46-2，1.7g，7.050mmol，1.00当量)于THF(15mL)中的溶液逐滴添加THF中的LiHMDS(1mol/mL，14mL，14.100mmol，2.00当量)。将反应混合物在0℃下在氮气氛下搅拌10分钟。LCMS显示反应完成。将所得混合物用1N HCl(50mL)猝灭，用DCM(3x50mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-3-甲酸甲酯(实施例46-3)不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI，m/z)：214[M+H]+。
步骤4
向4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-3-甲酸甲酯(实施例46-3，粗品，1.5g,7.030mmol，1.00当量)于水(20mL)中的溶液添加盐酸(浓，15mL)。将所得溶液在70℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将溶剂除去，并且粗产物8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-4-酮(实施例46-4)不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI，m/z)：156[M+H]+
步骤5
向8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-4-酮(实施例46-4，粗品，1.1g，7.020mmol，1.00当量)于THF/水(15mL/15mL)中的溶液添加K2CO3(3.9g，28.090mmol，4.00当量)和氯甲酸苄酯(1.4g，8.430mmol，1.20当量)，并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将反应用水(30mL)猝灭，并用EA(2x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残余物通过HPLC(0％ACN至100％ACN)纯化，得到呈浅黄色油状物的4-氧代基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸苄酯(实施例46-5，1.03g，3.560mmol，50％)。LCMS(ESI，m/z)：290[M+H]+。
步骤6
在-78℃下向4-氧代基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸苄酯(实施例46-5，1.0g，3.560mmol，1.00当量)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加NaHMDS(2.5M于THF中，2mL，4.500mmol，1.30当量)。将所得混合物在-78℃下在氮气氛下搅拌0.5小时。然后逐滴添加Comins试剂(1.8g，4.500mmol，1.30当量)于THF(5mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌10分钟。使反应溶液升温至室温并搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物用NH4Cl(饱和水性，20mL)猝灭并用EA(3x10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法(100％PE至30％EtOAc)纯化，得到呈浅黄色油状物的4-(((三氟甲基)-磺酰基)氧基)-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例46-6，1.3g，3.080mmol，86％产率)。LCMS(ESI，m/z)：422[M+H]+。
步骤7
向在惰性氮气氛下吹扫并保持的40-mL密封管放入4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例46-6，1.3g，3.090mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂-环戊硼烷(783mg，3.090mmol，1.00当量)、KOAc(908mg，9.260mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(226mg，0.310mmol，0.10当量)和1,4-二噁烷(4mL)。将所得溶液在90℃下搅拌5小时。将所得溶液浓缩。将残余物通过硅胶上快速色谱法(PE:EA＝8:1)纯化，得到1.0g(81％)呈浅黄色油状物的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例46-7)。LCMS(ESI，m/z)：400[M+H]+。
步骤8
向用惰性氮气氛吹扫并保持的40-mL密封管放入N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(300mg，0.730mmol，1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例46-7，293mg，0.730mmol，1.00当量)、Cs2CO3(717mg，2.200mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(54mg，0.070mmol，0.10当量)和1,4-二噁烷/水(5mL/1mL)。将所得溶液在90℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液浓缩。将残余物通过硅胶上快速色谱法(PE:EA＝4:1)纯化，得到210mg(51％)呈浅黄色油状物的4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例46-8)。LCMS(ESI，m/z)：555[M+H]+。
步骤9
向50-mL圆底烧瓶中放入4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-1-甲酸苄酯(实施例46-8，100mg，0.180mmol，1.00当量)、HBr(约30％于水中，6mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将混合物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内5％B至30％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。纯化得到呈浅黄色固体的N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例46，28.2mg，37％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.28–8.24(m,2H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝6.8Hz,1H),6.50(t,J＝2.5Hz,1H),4.37(d,J＝2.5Hz,2H),4.14(dd,J＝12.6,5.4Hz,2H),3.74(dd,J＝13.6,11.7Hz,2H),2.69(td,J＝14.0,13.4,5.6Hz,2H),2.02(d,J＝14.8Hz,2H)。LCMS(ESI，m/z)：421[M+H]+。
实施例47：N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向10-mL密封管放入N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例46，80mg，0.190mmol，1.00当量)、CH3CHO(17mg，0.380mmol，2.00当量)和甲醇(2mL)。在搅拌10分钟后，逐份添加NaBH3CN(23.9mg，0.380mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液浓缩。将残余物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge BEH130 Prep C18 OBD柱，19x150mm，5μm，13nm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内30％B至60％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。纯化得到呈浅粉色固体的N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例47，23.5mg，27％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.17–8.09(m,2H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.02(d,J＝5.7Hz,1H),6.23(s,1H),3.92–3.78(m,4H),3.67(s,2H),2.90–2.81(m,2H),2.31–2.19(m,2H),2.01–1.91(m,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：449[M+H]+。
实施例48：N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例47，30mg，0.070mmol，1.00当量)于乙醇(8mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(30mg，1.00w/w)。将所得混合物脱气并用氢气(1-3atm)回填。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。滤出固体。将滤液浓缩。将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：Sunfire Prep C18 OBD柱10μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在13分钟内12％B至18％B；254/210nm；Rt：12.57分钟。纯化得到呈白色固体的N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺-[4.5]-癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例48，7.9mg，26％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.29–8.21(m,2H),8.16–8.10(m,1H),7.91–7.85(m,1H),7.59(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝6.5Hz,1H),4.36–4.29(m,1H),3.92–3.67(m,4H),3.67–3.36(m,3H),2.97–1.82(m,7H),1.47(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：451[M+H]+。
实施例49：6-氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
向5-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例20-1，1.4g，3.790mmol，1.00当量)、6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(701mg，4.170mmol，1.10当量)和K2CO3(1.6g，11.370mmol，3.00当量)于t-BuOH(20mL)中的溶液添加Brettphos-G3 Pd(344mg，0.380mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃下在氮气氛下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。滤出固体。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶上快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物5-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢-吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例49-1，1.68g，89％)。LCMS(ESI，m/z)：497[M+H]+。
步骤2
向5-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例49-1，1.0g，2.010mmol，1.00当量)于DCM(10mL)中的溶液添加TFA(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体的所需产物6-氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例49，750mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：397[M+H]+。
手性分离
将6-氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例49，770mg，1.940mmol，1.00当量)使用以下梯度条件通过SFC分离：柱：CHIRALPAK AD-H SFC，5x25cm，5μm；流动相A：CO2:50，流动相B：MeOH(2mM NH3-MeOH):50；流速：200mL/分钟；220nm；RT1：3.13(实施例49a)；RT2：5.76(实施例49b)。然后将相应级分合并且通过冻干干燥，得到呈灰白色固体的所需产物(实施例49a，352mg，46％；实施例49b，268mg，35％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),8.21(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.62(t,J＝9.6Hz,1H),6.60–6.50(m,2H),4.66(d,J＝7.2Hz,1H),3.58-3.43(m,2H),2.72-2.62(m,2H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：397[M+H]+。
实施例50：6-氟-N-(2-((2R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向6-氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例49a，250mg，0.630mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2(250mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌4天。LCMS显示反应完成。滤出固体。将过滤物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:1)纯化，得到呈灰白色固体的所需产物6-氟-N-(2-((2R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例50，60mg，24％)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
手性分离
将N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-5-基)-2-(2-甲基-3-哌啶基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-胺(实施例50，60mg，0.150mmol，1.00当量)使用以下梯度条件通过SFC纯化：柱：CHIRALPAKIG，20x250mm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：17mL/分钟；梯度：在12分钟内50％B至50％B；220/254nm；RT1：9.922，得到呈灰白色固体的所需产物(实施例50b，24.8mg，41％,99.1％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.31(d,J＝6.8Hz,1H),8.25(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.65(dd,J＝10,9.2Hz,1H),6.57(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.37-3.30(m,2H),3.15(s,1H),2.30-2.14(m,3H),2.10–1.90(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。检测到痕量的另一种异构体实施例50a。
实施例51：6-氟-N-(2-((2S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向6-氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例49b，240mg，0.610mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2(240mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌4天。LCMS显示反应完成。滤出固体。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:1)纯化，得到呈灰白色固体的所需产物6-氟-N-(2-((2S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例51，90mg，37％)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
手性分离
将6-氟-N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例51，60mg，0.150mmol，1.00当量)使用以下梯度条件通过SFC纯化：柱：CHIRALPAKIG，20x250mm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3.MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：17mL/分钟；梯度：在12分钟内50％B至50％B；220/254nm；RT1：9.922，得到呈灰白色固体的所需产物(实施例51b，33.2mg，41％，98.6％ee)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.27(d,J＝6.8Hz,1H),8.25(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.65(dd,J＝10.0,9.2Hz,1H),6.57(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.40-3.25(m,2H),2.30-2.14(m,3H),2.10–1.90(m,1H),1.32(d,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。检测到痕量的另一种异构体实施例51a。
实施例52：N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向6-氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例49，750mg，1.890mmol，1.00当量)于MeOH(10mL)中的溶液添加乙醛(40％于水中，625mg，5.670mmol，3.00当量)和NaBH3CN(357mg，5.670mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶上快速色谱法纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例52，680mg，85％)。LCMS(ESI，m/z)：425[M+H]+。
手性分离
将N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例52,680mg，1.640mmol，1.00当量)使用以下梯度条件通过SFC分离：柱：CHIRALPAK AS-H，5x25cm,5μm；流动相A：CO2:50，流动相B：EtOH(2mmol NH3-MeOH)-HPLC:50；流速：150mL/分钟；220nm；RT1：3.41；RT2：4.90，得到呈灰白色固体的所需产物(实施例52a，236mg，33％和实施例52b，250mg，35％))。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.20(s,1H),8.08-8.01(m,2H),7.54(t,J＝9.6Hz,1H),7.48(s,1H),6.28(s,1H),6.19(d,J＝6.4Hz,1H),3.94(d,J＝7.2Hz,1H),3.08-2.96(m,1H),2.86(dd,J＝13.1,6.8Hz,1H),2.75–2.65(m,2H),2.60-2.51(m,1H),2.25–2.15(m,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：425[M+H]+。
实施例53：N-(2-((2R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并-[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例52a，220mg，0.520mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2(220mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌4天。LCMS显示反应完成。滤出固体。将过滤物在减压下浓缩，并将残余物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7.5分钟内8％B至50％B；254/210nm；Rt：6.28分钟，得到呈灰白色固体的所需产物N-(2-((2R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例53，130mg,59％)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
手性分离
将2-(1-乙基-2-甲基-3-哌啶基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-胺(实施例53，130mg，0.300mmol,1.00当量)使用以下梯度条件通过SFC纯化：柱：CHIRALPAK IG-03，2.0cm I.D x 25cm L(5μm)；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/分钟；梯度：在16分钟内30B％至30B％；254/220nm，得到呈浅黄色固体的所需产物(实施例53b；53.0mg，40％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.33(s,1H),8.34(d,J＝7.2Hz,1H),8.25(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.66(dd,J＝10.0,9.2Hz,1H),6.60(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),4.20–3.90(m,2H),3.49(d,J＝12.4Hz,1H),3.30-3.17(m,3H),2.30-2.24(m,4H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。检测到痕量的实施例53a。
实施例54：N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例52b，240mg，0.570mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2(240mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌4天。LCMS显示反应完成。滤出固体。将过滤物在减压下浓缩，并将残余物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7.5分钟内8％B至50％B；254/210nm；Rt：6.28分钟，得到呈灰白色固体的所需产物N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例54，120mg，50％)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
手性分离
将2-(1-乙基-2-甲基-3-哌啶基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-胺(实施例54，120mg，0.282mmol，1.00当量)使用以下梯度条件通过SFC纯化：柱：CHIRALPAK IG-03，2.0cm I.D x 25cm L(5μm)；流动相A：Hex(8mmol/L NH3.MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/分钟；梯度：在16分钟内30％B至30％B；254/220nm，得到呈浅黄色固体的所需产物(实施例54b；53.0mg，40％，99.3％ee)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.32(s,1H),8.34(d,J＝6.8Hz,1H),8.24(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.66(dd,J＝10.0,8.8Hz,1H),6.60(dd,J＝6.8,2Hz,1H),4.20–3.90(m,1H),3.49(d,J＝12.4Hz,1H),3.40–3.15(m,3H),2.27-2.22(m,4H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。检测到痕量的另一种异构体实施例54a。
实施例55：5-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
向用惰性氮气氛吹扫并保持在惰性氮气氛下的100-mL圆底烧瓶中放入5-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例20-1，2.7g,7.440mmol，1.00当量)、4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(1.3g，7.440mmol，1.00当量)、K2CO3(3.1g，22.330mmol，3.00当量)、G3-Brettphos Pd(0.7g，0.740mmol，0.10当量)和叔丁醇(25mL)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液浓缩。将残余物通过快速色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈浅黄色固体的5-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例55，2.8g，77％)。LCMS(ESI，m/z)：497[M+H]+。
手性分离
将5-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例55，2.8g，5.74mmol)使用以下梯度条件通过SFC纯化：柱：CHIRAL ART直链淀粉-SA S-5μm，250x20mm；流动相A：CO2:65，流动相B：EtOH(2mMNH3-MeOH):35；流速：40mL/分钟；254nm；RT1：6.86；RT2：9.45。纯化得到呈浅黄色固体的所需异构体(实施例55a，1.2g，42％；和实施例55b，1.3g)。LCMS(ESI，m/z)：497[M+H]+。
实施例56：4-氟-N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
向5-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例55a，1.2g，2.420mmol，1.00当量)于乙醇(35mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(2.4g，1.00w/w)。将混合物脱气并用氢气(1-3atm)回填。将所得溶液在60℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。滤出固体。将滤液浓缩。将残余物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内10％B至30％B；254/210nm；Rt：7.65分钟。纯化得到呈黄色固体的3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例56-1，620mg，51％)。LCMS(ESI，m/z)：499[M+H]+。
步骤2
向50mL圆底烧瓶放入3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例56-1，620mg，1.240mmol，1.00当量)、TFA(7mL)和DCM(14mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，得到400mg(粗品)呈浅黄色固体的4-氟-N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例56)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
手性分离
将4-氟-N-[2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例56，100mg，0.250mmol)使用以下梯度条件通过Pre-SFC-HPLC纯化：柱：CHIRAL ART纤维素-SB S-5μm-02，250x20mm；流动相A：CO2：60，流动相B：EtOH(0.1％DEA)--HPLC：40；流速：50mL/分钟；254nm；RT1：3.98(实施例56a)；RT2：5.43(实施例56b)。
将实施例56a使用以下梯度条件通过制备型HPLC进一步纯化：柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内15％B至28％B；254/210nm；Rt：5.43分钟。纯化得到49.2mg(49％，99.1％ee)呈浅黄色固体的4-氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基-哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺)(实施例56a)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.42(s,1H),8.30(d,J＝6.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.63(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),6.77(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),3.57–3.44(m,2H),3.31–3.17(m,2H),2.32(d,J＝10.4Hz,1H),2.14(d,J＝11.6Hz,1H),2.08–1.91(m,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
将实施例56b使用以下梯度条件通过制备型HPLC进一步纯化：柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内15％B至35％B；254/210nm；Rt：4.78分钟。纯化得到10.4mg(10％，100％ee)呈浅黄色固体的4-氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基-哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例56b)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.27(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝6.5Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.38-3.33(m,2H),2.29–2.14(m,4H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
实施例57：4-氟-N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
向5-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例55b，1.3g，2.560mmol，1.00当量)于乙醇(35mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(2.6g，2.00w/w)。将反应混合物脱气并用氢气(1-3atm)回填。将所得溶液在60℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。滤出固体。将滤液浓缩。将残余物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内20％B至30％B；254/210nm；Rt：7.65分钟。纯化得到呈黄色固体的3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例57-1，620mg，48％)。LCMS(ESI，m/z)：499[M+H]+。
步骤2
向3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例57-1，620mg，1.240mmol，1.00当量)于DCM(14mL)中的溶液添加TFA(7mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将混合物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm,5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内20％B至30％B；254/210nm；Rt：7.65分钟。纯化得到呈浅黄色固体的4-氟-N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并-[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例57，400mg，77％)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
手性分离
将4-氟-N-[2-(2-甲基-3-哌啶基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑-5-胺(实施例57，100mg，0.250mmol)使用以下梯度条件通过Pre-SFC-HPLC纯化：柱：CHIRALART纤维素-SB S-5μm-02，250x20mm；流动相A：CO2：60，流动相B：EtOH(0.1％DEA)--HPLC：40；流速：50mL/分钟；254nm；RT1：3.98(实施例57a)；RT2：5.43(实施例57b)。
将实施例57a使用以下梯度条件通过制备型HPLC进一步纯化：柱：Xselect CSHOBD柱30x150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在7分钟内5％B至30％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。纯化得到38.9mg(39％，99.3％ee)呈浅黄色固体的4-氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并-[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例57a)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.27(d,J＝6.6Hz,1H),8.07(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),6.74(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),3.61–3.42(m,2H),3.26–3.10(m,2H),2.31(d,J＝11.3Hz,1H),2.15(d,J＝12.9Hz,1H),2.07–1.85(m,2H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
将实施例57b使用以下梯度条件通过制备型HPLC进一步纯化：柱：Xselect CSHOBD柱30x150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内5％B至30％B；254/210nm；Rt：7.65分钟。纯化得到21.6mg(21％，91.9％ee)呈浅黄色固体的4-氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并-[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例57b)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.27(d,J＝6.6Hz,1H),8.07(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),6.74(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),4.13–4.02(m,1H),3.67(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),3.34–3.27(m,2H),2.34–2.14(m,3H),2.05–1.84(m,1H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
实施例58-61：N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
以下通用程序用于制备实施例58、59、60和61。向10-mL密封管放入4-氟-N-[2-(2-甲基-3-哌啶基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑-5-胺(60mg，0.150mmol，1.00当量)、HCHO(10mg，0.320mmol，2.00当量)和乙醇(3mL)。在搅拌10分钟后，逐份添加NaBH3CN(19mg，0.300mmol，2.00当量)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，并将残余物制备型HPLC纯化。
实施例58：N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺
以实施例56a(60mg，0.150mmol)开始，按照上述通用程序，将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至25％B；254/210nm；Rt：6.1分钟。纯化得到49.6mg(80％，100％ee)呈浅黄色固体的N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例58)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.42(s,1H),8.30(d,J＝6.7Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),6.77(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),3.73–3.63(m,1H),3.57–3.49(m,1H),3.45–3.37(m,2H),3.05(s,3H),2.35–2.27(m,1H),2.20–2.10(m,1H),2.08–1.93(m,2H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。
实施例59：N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺
以实施例57a(60mg，0.150mmol)开始，按照上述通用程序，将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：IPA(0.1％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内18％B至31％B；254/210nm；Rt：5.82分钟。纯化得到43.9mg(70％，100％ee)呈浅黄色固体的N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例59)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.42(s,1H),8.31(d,J＝7.0,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.79–7.71(m,1H),7.63(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),6.77(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),3.67–3.51(m,2H),3.57–3.36(m,2H),3.04(s,3H),2.31–2.91(m,4H),1.42(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。
实施例60：N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺
以实施例56b(30mg，0.080mmol)开始，按照上述通用程序，将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内5％B至30％B；254/210nm；Rt：7.65分钟。纯化得到9.8mg(32％，100％ee)呈浅黄色固体的N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例60)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.27(d,J＝6.4Hz,1H),8.10–8.03(m,1H),7.75(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),6.74(d,J＝6.5Hz,1H),4.08–4.01(m,1H),3.75–3.67(m,1H),3.33–3.15(m,2H),2.95(s,3H),2.21(dt,J＝9.4,4.4Hz,3H),2.06–1.98(m,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：414[M+H]+。
实施例61：N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺
以实施例57b(30mg，0.080mmol)开始，按照上述通用程序，将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10μm,19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内5％B至30％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。纯化得到9.9mg(32％，100％ee)呈浅黄色固体的N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例61)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.25(d,J＝6.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),6.73(d,J＝6.6Hz,1H),4.12–4.03(m,1H),3.77–3.68(m,1H),3.33–3.23(m,2H),2.95(s,3H),2.24–1.98(m,4H),1.28(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。
实施例62-65：N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向10-mL密封管放入4-氟-N-[2-(2-甲基-3-哌啶基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑-5-胺(1.00当量)、CH3CHO(2.00当量)和甲醇(2mL)。在搅拌10分钟后，逐份添加NaBH3CN(2.00当量)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，并将残余物制备型HPLC纯化。
实施例62：N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺
以实施例56a(60mg，0.150mmol)开始，按照上述通用程序，将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至25％B；254/210nm；Rt：6.38分钟。纯化得到44.4mg(72％，100％ee)呈浅黄色固体的N-(2-((2R,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例62)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.30(d,J＝6.8Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.64(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),6.77(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),3.68(d,J＝12.4Hz,1H),3.62–3.50(m,1H),3.50–3.43(m,1H),3.43–3.35(m,3H),2.29(d,J＝10.3Hz,1H),2.17-2.04(m,3H),1.46–1.38(m,6H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
实施例63：N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺
以实施例57a(60mg，0.150mmol)开始，按照上述通用程序，将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至40％B；254/210nm；Rt：6.13分钟。纯化得到57mg(89％,100％ee)呈浅黄色固体的N-(2-((2S,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例63)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.42(s,1H),8.30-8.26(s,1H),8.12–8.05(m,1H),7.79(dd,J＝12.3,7.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),6.81–6.74(m,1H),3.68–3.35(m,6H),2.29–1.97(m,4H),1.46–1.38(m,6H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
实施例64：N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺
以实施例56b(30mg，0.080mmol)开始，按照上述通用程序，将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内5％B至30％B；254/210nm；Rt：7.65分钟。纯化得到19.1mg(62％，100％ee)呈浅黄色固体的N-(2-((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例64)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.42(s,1H),8.30(d,J＝6.8Hz,1H),8.13–8.06(m,1H),7.81(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),6.78(d,J＝6.3Hz,1H),4.15-3.45(m,4H),3.31–3.24(m,2H),2.28–1.44(m,4H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
实施例65：N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺
以实施例57b(30mg，0.080mmol)开始，按照上述通用程序，将粗产物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内5％B至30％B；254/210nm；Rt：7.65分钟。纯化得到呈浅黄色固体的所需产物9.4mg(30％，100％ee)的N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例65)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.26(d,J＝6.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),6.78–6.70(m,1H),4.10–3.41(m,3H),3.31–3.17(m,3H),2.23–2.03(m,4H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
实施例66：4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺的合成
步骤1
向2,6-二氟-3-硝基苯胺(实施例66-1，40g，229.75mmol)于吡啶(100mL)中的溶液逐滴添加苯甲酰氯(32.03mL，275.7mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，并将混合物用水猝灭，并用EA萃取。将有机层用5％HCl(水性)和盐水洗涤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝8/1)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(2,6-二氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺(实施例66-2，44g，68％)。
步骤2
向N-(2,6-二氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺(实施例66-2，44g，158.3mmol)于甲醇(500mL)中的溶液添加Pd/C(2g)。将氢气引入混合物中。将混合物在室温下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩，得到呈灰白色固体的N-(3-氨基-2,6-二氟-苯基)苯甲酰胺(实施例66-3，32g，81％)。
步骤3
向N-(3-氨基-2,6-二氟-苯基)苯甲酰胺(实施例66-3，32g，129.0mmol)和KSCN(31.26g，322.28mmol)于乙酸(800mL)中的溶液逐滴添加Br2(13.3mL，258.1mmol)于乙酸(100mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。通过过滤收集固体并浓缩。用NH3·H2O将pH调节至10，收集固体，用水洗涤并干燥，得到呈浅黄色固体的N-(2-氨基-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)苯甲酰胺(实施例66-4，26g，66％)。
步骤4
向N-(2-氨基-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)苯甲酰胺(实施例66-4，26g，85.25mmol)于THF(400mL)中的溶液添加t-BuONO(13.49g，131.02mmol)。将混合物在65℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液浓缩，并通过硅胶快速色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到呈红色固体的N-(4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)苯甲酰胺(实施例66-5，21g，85％)。
步骤5
将N-(4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)苯甲酰胺(实施例66-5，21.g，72.4mmol)于70％H2SO4(100.mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。用饱和Na2CO3将pH调节至10。收集固体，干燥，然后通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝4/1)纯化，得到呈浅黄色固体的4,6-二氟苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例66-6，11.4g，84％)。
步骤6
向5-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例20-1，7.0g，19.180mmol，1.00当量)、4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例66-6，3.9g，21.100mmol，1.10当量)和K2CO3(7.9g，57.550mmol，3.00当量)于叔丁醇(150mL)中的溶液添加BrettPhos-G3 Pd(1.7g，1.920mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃下在氮气氛下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。滤出固体。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶上快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1/1)纯化，提供呈浅黄色固体的5-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例66-7，9.1g，93％)。LCMS(ESI，m/z)：515[M+H]+。
步骤7
向5-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例66-7，4.3g，8.320mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(30mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液添加HCl(g)(4M于二噁烷中，30mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物用Et2O稀释。通过过滤收集固体，用Et2O洗涤并在减压下干燥，提供呈浅黄色固体的4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例66，3.9g，96％)。LCMS(ESI，m/z)：415[M+H]+。
手性分离
将4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯并[d]噻唑-5-胺(实施例66，790mg，1.910mmol)使用以下梯度条件通过SFC纯化：柱：CHIRALPAK AS-H，5x25cm，5μm；流动相A：CO2：50，流动相B：MeOH(2mM NH3-MeOH)：50；流速：180mL/分钟；220nm；RT1：3.81(实施例66a)；RT2：5.2(实施例66b)，提供呈灰白色固体的(R)-4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例66a 29.8mg，4％，>99％ee)和(S)-4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯并[d]噻唑-5-胺(实施例66b 20.6mg，3％，>99％ee)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.32(s,1H),8.10–8.04(m,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),6.34(d,J＝5.1Hz,2H),4.09(d,J＝7.4Hz,1H),3.16–3.08(m,1H),2.96(d,J＝13.3Hz,1H),2.50–2.20(m,2H),1.47(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：415[M+H]+。
实施例67：4,6-二氟-N-(2-((2R)-2-甲基-哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向(R)-4,6-二氟-N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例66a，310mg，0.750mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(310mg，w/w＝1/1)。将混合物在65℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌72小时。LCMS显示形成了所需产物。将所得溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7.5分钟内16％B至18％B；254/210nm；Rt：6.38分钟，提供呈灰白色固体的4,6-二氟-N-(2-((2R)-2-甲基-哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例67，100mg，32％)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。
手性分离
将4,6-二氟-N-(2-((2R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例67，300mg)使用以下梯度条件通过制备型SFC纯化：柱：CHIRALPAK IGUL001，20x250mm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/分钟；梯度：在12.5分钟内50％B至50％B；220/254nm；RT1：6.535，4,6-二氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例67a，50mg，17％)；RT2：9.344 4,6-二氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例67b，191mg，65％)，得到呈灰白色固体的所需产物。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。
将实施例67a使用以下梯度条件通过制备型HPLC进一步纯化：柱：Xselect CSHOBD柱30x150mm 5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内20％B至50％B；254/210nm；Rt：7.66min，得到呈浅黄色固体的所需产物4,6-二氟-N-(2-((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例67a，82.2mg，82％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.29(d,J＝6.6Hz,1H),8.04(d,J＝18Hz,1H),7.78(s,1H),6.65(d,J＝6.6Hz,1H),3.50(td,J＝12.9,6.7Hz,2H),3.27(s,1H),3.30–3.10(m,1H),2.40-1.86(m,4H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。
将实施例67b使用以下梯度条件通过制备型HPLC进一步纯化：柱：CHIRALPAK AD-33x100mm，3μm；共溶剂：EtOH(0.1％DEA)；梯度(B％)：在4.0分钟内10％至50％，在50％保持2.0分钟；背压(psi)：1500.000；流速(ml/min)：2；温度：35；检测器：220nm，得到呈灰白色固体的所需产物4,6-二氟-N-(2-((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例67b，65mg，65％，>95％ee)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.36(d,J＝6.9Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.86(s,1H),6.75(d,J＝6.9Hz,1H),4.14–4.06(m,1H),3.75(m,1H),3.45–3.25(m,2H),2.35–2.15(m,3H),2.10–1.90(m,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。
实施例68：4,6-二氟-N-[2-[(2S)-2-甲基-3-哌啶基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑-5-胺的合成
向(S)-4,6-二氟-N-(2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例66b，330mg，0.800mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(330mg，w/w＝1/1)。将混合物在65℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌72小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液过滤，并将过滤物在减压下浓缩。将残余物使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire C18 OBD Prep柱，
5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7.5分钟内16％B至18％B；254/210nm；Rt：6.38分钟，提供呈灰白色固体的4,6-二氟-N-[2-[(2S)-2-甲基-3-哌啶基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑-5-胺(实施例68，110mg，33％)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。
手性分离
将实施例68通过SFC纯化(柱：CHIRALPAK AD-H SFC，5x25cm，5μm；流动相A：CO2：50，流动相B：EtOH(2mM NH3-MeOH):50；流速：180mL/分钟；220nm；RT1：4.2，实施例68a；RT2：6.0，实施例68b。
将实施例68a经由制备型HPLC进一步纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30x150mm 5μm；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在7分钟内23B至43B；254/210nm；RT1：6.73)。纯化产生呈灰白色固体的4,6-二氟-N-(2-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例68a，23.3mg，产率：22％，99％ee)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.32(s,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.93(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.44(s,1H),6.33(dt,J＝5.6,1.9Hz,1H),3.14(d,J＝12.6Hz,1H),2.93–2.60(m,3H),2.17(d,J＝12.9Hz,1H),1.91–1.60(m,3H),1.09(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。
将实施例68b经由制备型HPLC进一步纯化：柱：CHIRALPAK AD-3 3*100mm，3μm；共溶剂：EtOH(0.1％DEA)；梯度(B％)：在4.0分钟内10％至50％，在50％保持2.0分钟；背压(psi)：1500.000；流速(ml/min)：2；温度：35；检测器：220nm，提供4,6-二氟-N-(2-((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例68b，6mg，5％，99％ee)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.30(d,J＝6.5Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),6.64(dd,J＝6.6,1.8Hz,1H),4.14–4.03(m,1H),3.73(m,1H),3.35–3.25(m,2H),2.31–2.14(m,3H),2.05–1.90(m,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。
实施例69：(R)-N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向(R)-4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例66a，400mg，0.970mmol，1.00当量)于甲醇(15mL)中的溶液添加HCHO(391mg，4.830mmol，5.00当量)和NaBH3CN(182mg，2.900mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液用水猝灭并用EA萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC用二氯甲烷:甲醇(1:1)纯化，得到(R)-N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例69，320mg,78％)。LCMS(ESI，m/z)：429[M+H]+
实施例70：N-(2-((2R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并-[d]噻唑-5-胺的合成
向(R)-N-(2-(1,2-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例69，320mg，0.750mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(320mg，w/w＝1/1)。将所得混合物在60℃下在氢气氛(1-3atm.)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩过滤物。将残余物通过制备型HPLC纯化：柱：Sunfire PrepC18 OBD柱，10μm，19*250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内30％B至60％B；254/210nm；Rt：7.65分钟，得到呈灰白色固体的N-(2-((2R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例70，80mg，25％)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。
手性分离
将N-(2-((2R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并-[d]噻唑-5-胺(实施例70，80mg，0.190mmol，1.00当量)使用以下梯度条件通过手性HPLC纯化：柱：CHIRALPAK IG UL001，20x250mm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/分钟；梯度：在12.5分钟内50％B至50％B；220/254nm；RT1：6.535，将痕量的N-(2-((2R,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例70a)；RT2：9.344，N-(2-((2R,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例70b，50.3mg，62％)分离为灰白色固体。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.34(d,J＝6.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),6.72(m,1H),4.15–4.05(m,1H),3.90–3.75(m,1H),3.40–3.20(m,2H),2.95(s,3H),2.30–2.00(m,4H),1.39–1.20(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。
实施例71：N-(2-((2S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并-[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向(S)-4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例66b，400mg，0.970mmol，1.00当量)于甲醇(16mL)的溶液添加HCHO(391mg，4.830mmol，5.00当量)和NaBH3CN(182mg，2.90mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物用水猝灭并用EA萃取。将合并的有机相浓缩，并将残余物通过制备型TLC用二氯甲烷:甲醇(1:1)纯化，得到N-(2-((2S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并-[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例71-1，300mg，73％)。LCMS(ESI，m/z)：429[M+H]+。
向N-(2-((2S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟-苯并[d]噻唑-5-胺(实施例71-1，300mg，0.700mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(300mg，w/w＝1/1)。将所得混合物在60℃下在氢气氛(1-3atom.)下搅拌过夜。将反应混合物过滤。浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化：柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内30％B至60％B；254/210nm；Rt：7.65分钟，提供呈灰白色固体的N-[2-[(2S)-1,2-二甲基-3-哌啶基]-噻吩并-[2,3-b]吡啶-4-基]-4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(实施例71，90mg，30％)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。
手性分离
将N-[2-[(2S)-1,2-二甲基-3-哌啶基]-噻吩并-[2,3-b]吡啶-4-基]-4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(实施例71，90mg，0.210mmol，1.00当量)使用以下梯度条件通过手性HPLC纯化：柱：CHIRALPAK IG UL001，20x250mm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3-MeOH)，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/分钟；梯度：在12.5分钟内50％B至50％B；220/254nm；RT1：6.535痕量呈灰白色固体的N-(2-((2S,3R)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例71a)；RT2：9.344，N-(2-((2S,3S)-1,2-二甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例71b，57.7mg，63％)。[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.34(d,J＝6.7Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(s,1H),6.72(d,J＝6.8Hz,1H),4.15–4.05(m,1H),3.85–3.70(m,1H),3.50–3.20(m,2H),2.95(s,3H),2.30–1.95(m,4H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。
实施例72：N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向4,6-二氟-N-(2-(2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例66，1.1g，2.650mmol，1.00当量)和CH3CHO(875mg，7.951mmol，3.00当量)于甲醇(15mL)中的溶液添加NaBH3CN(510mg，7.951mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(50mL)稀释。通过过滤收集固体，干燥并通过硅胶上快速色谱法用DCM/MeOH(8:1)纯化，得到呈灰白色固体的N-(4,6-二氟苯并-[d]噻唑-5-基)-2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-胺(实施例72，1.1g，90％)。LCMS(ESI，m/z)：443[M+H]+。
手性分离
将异构体的混合物(实施例72，1.1g，2.365mmol)使用以下梯度条件通过SFC纯化：柱：CHIRALPAK AS-H SFC，5x25cm，5μm；流动相A：CO2：50，流动相B：MeOH(2mMNH3-MeOH)：50；流速：150mL/分钟；220nm；RT1：4.09(实施例72a)；RT2：7.39(实施例72b)。纯化得到呈灰白色固体的实施例72a(60.2mg，6％，100％ee)和实施例72b(57.0mg，6％,100％ee)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.29(s,1H),8.05(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.55(s,1H),6.35–6.28(m,2H),3.99–3.94(m,1H),3.04–2.97(m,1H),2.85–2.80(m,1H),2.77–2.66(m,2H),2.58–2.51(m,1H),2.24–2.18(m,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：443[M+H]+。
实施例73：N-(2-((2R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]-吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并-[d]噻唑-5-胺的合成
向(R)-N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]-吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例72a，360mg，0.810mmol，1.00当量)于乙醇(30mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2(360mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在氢气氛(10atm.)下搅拌24小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物借助硅藻土过滤。将过滤物浓缩，并将残余物通过制备型TLC用DCM/MeOH(7:1)纯化，得到呈灰白色固体的N-(2-((2R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-噻吩并[2,3-b]-吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例73，140mg，39％)。LCMS(ESI，m/z)：445[M+H]+。
手性分离
将N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例73,140mg,0.315mmol)使用以下梯度条件通过SFC纯化：柱：CHIRALPAK IG HPLC，20x250mm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3.MeOH)，流动相B：EtOH；流速：17mL/分钟；梯度：在13分钟内50％B至50％B；220/254nm；RT1：9.434。纯化得到呈白色固体的N-[2-((2R,3R)1-乙基-2-甲基-3-哌啶基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(实施例73b，70mg，50％，100％ee)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.35(s,1H),8.23(d,J＝6.2Hz,1H),8.00(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.74(s,1H),6.54(d,J＝6.3Hz,1H),4.12–4.08(m,1H),3.82–3.79(m,1H),3.50–3.47(m,1H),3.29–3.14(m,3H),2.26–2.01(m,4H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：445[M+H]+。检测到痕量的另一种异构体实施例73a。
实施例74：N-[2-[(2S)-1-乙基-2-甲基-3-哌啶基]噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-5-胺的合成
向(S)-N-(2-(1-乙基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例72a,370mg，0.835mmol，1.00当量)于乙醇(30mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2(360mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在氢气氛(10atm.)下搅拌24小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物借助硅藻土过滤。将过滤物浓缩，并将残余物通过制备型TLC用DCM/MeOH(8:1)纯化，得到呈灰白色固体的N-[2-[(2S)-1-乙基-2-甲基-3-哌啶基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(实施例74，130mg，35％)。LCMS(ESI，m/z)：445[M+H]+。
手性分离
将实施例74(130mg，0.293mmol)使用以下梯度条件通过SFC纯化：柱：CHIRALPAKIG HPLC，20x250mm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3-MeOH)，流动相B：EtOH；流速：17mL/分钟；梯度：在12分钟内50％B至50％B；220/254nm；RT1：16.078。纯化得到呈白色固体的N-(2-((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例74b，70mg，54％，99.8％ee)。LCMS(ESI，m/z)：445[M+H]+。分析条件：柱：CHIRALPAK IG-3 0.46x5cm，3μm；流动相：Hex(0.2％DEA):EtOH＝50:50；流速(ml/min)：1；温度：25；检测器：254nm。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.28(d,J＝6.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.83(s,1H),6.63(d,J＝6.5Hz,1H),4.12–4.10(m,1H),3.87–3.84(m,1H),3.59–3.47(m,1H),3.29–3.23(m,3H),2.31–2.02(m,4H),1.54–1.42(t,J＝7.3Hz,3H),1.31–1.28(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：445[M+H]+。检测到痕量的另一种异构体实施例74a。
实施例75：6-氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯的合成
将4-氯-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶(中间体I，1.9g，6.440mmol，1.00当量)、苄基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-吡咯-1-甲酸酯(2.2g，6.440mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.644mmol，0.10当量)和t-BuONa(1.8g，19.320mmol，3.00当量)于1,4-二噁烷(20.0mL)和水(2.0mL)中的溶液置于250-ml圆底烧瓶中。将烧瓶抽真空并用氮气冲洗3次。将所得溶液在70℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶上并用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱，得到呈黄色油状物的所需产物3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(75-1，2.2g，89％)。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。
3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯的合成
将3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢吡咯-1-甲酸苄酯(75-1，300mg，0.780mmol，1.00当量)、6-氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(131mg，0.780mmol，1.00当量)、Cs2CO3(762mg，2.340mmol，3.00当量)、Pd(OAc)2(18mg，0.078mmol，0.10当量)和BINAP(97mg，0.390mmol，0.20当量)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液置于50-ml圆底烧瓶中。将烧瓶抽真空并用氮气冲洗3次。将所得溶液在90℃下在油浴中搅拌15小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶上并用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，得到呈黄色油状物的所需产物3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(75-2，170mg，42％)。LCMS(ESI，m/z)：517[M+H]+。
3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
向3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(75-2，170mg，0.330mmol，1.00当量)于乙醇(10.0mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(170mg，1.00w/w)。将烧瓶抽真空并用氮气冲洗3次，然后用氢气冲洗。将反应混合物在90℃下在油浴中在氢气氛(气囊)下搅拌15小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将粗品3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯75-3不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI，m/z)：519[M+H]+。
6-氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(75-3，105mg，0.200mmol，1.00当量)于HBr(40％于H2O中，3.0ml)的溶液在室温下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液通过制备型-HPLC纯化(柱：X BridgePrep C18 OBD 19×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7.5分钟内5％B至52％B；254/210nm；Rt：7.17分钟)，得到呈无色固体的所需产物6-氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例75，21mg，27％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.23(s,1H),8.10–8.00(m,2H),7.61–7.50(m,1H),7.48–7.37(m,1H),6.21(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),3.68(q,J＝7.2Hz,1H),3.56–3.44(m,1H),3.23–3.00(m,2H),2.56–2.37(m,1H),2.30–2.03(m,1H),1.32(d,J＝6.2Hz,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,2H)。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。分析条件：柱：XBridgeBEH Shield RP18柱2.1×50mm，2.5um；流动相A：水+6.5mM NH4HCO3(pH＝10)，流动相B：乙腈；流速：0.8000mL/分钟；梯度：在2.0分钟内10％B至95％B；254nm；Rt：1.378分钟。
手性分离：
将异构体的混合物通过手性-HPLC分离(柱：CHIRALPAK IG，2.0×25cm(5um)；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/分钟；在30％B下保持23分钟。
实施例75a：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.33(d,J＝6.9Hz,1H),8.26–8.14(m,2H),7.95(s,1H),6.81(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),3.88–3.49(m,4H),2.80–2.68(m,1H),2.46–2.33(m,1H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALCEL OD-3，4.6×100mm，3um；流动相：EtOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％B至50％B；220nm；Rt：3.386分钟。
实施例75b：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.33(d,J＝7.0Hz,1H),8.26–8.14(m,2H),7.94(s,1H),6.80(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),3.90–3.45(m,4H),2.82–2.65(m,1H),2.48–2.32(m,1H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS 3.0×50mm，2.2um；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.2000mL/分钟；梯度：在2.0分钟内5％B至100％B；254nm；Rt：1.283分钟。手性分析条件：柱：CHIRALCEL OD-3，4.6×100mm，3um；流动相：EtOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％B至50％B；220nm；Rt：3.224分钟。
实施例75c：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.33(d,J＝7.0Hz,1H),8.26–8.17(m,2H),7.95(s,1H),6.80(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),4.28–4.19(m,1H),4.12(d,J＝8.6Hz,1H),3.79–3.67(m,1H),3.57–3.47(m,1H),2.77–2.65(m,1H),2.63–2.51(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALCEL OD-3，4.6×100mm，3um；流动相：EtOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％B至50％B；220nm；Rt：3.669分钟。
实施例75d：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.33(d,J＝7.0Hz,1H),8.26–8.14(m,2H),7.93(d,J＝1.1Hz,1H),6.82(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),4.28–4.19(m,1H),4.14–4.05(m,1H),3.79–3.66(m,1H),3.61–3.49(m,1H),2.80–2.68(m,1H),2.65–2.53(m,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALCELOD-3，4.6×100mm，3um；流动相A：CO2；流动相B：EtOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％B至50％B；220nm；Rt：3.864分钟。
实施例76：N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
6-氟-N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(75-2，190mg，0.370mmol，1.00当量)于40％HBr(6.0mL，0.370mmol，1.00当量)中的溶液在室温下搅拌3小时。向所得混合物添加丙酮(20.0mL)，并且通过过滤收集沉淀，得到6-氟-N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(76-1，100mg，71％)。LCMS(ESI，m/z)：383[M+H]+。
N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向6-氟-N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(76-1，100mg，0.260mmol，1.00当量)于甲醇(10.0mL)中的溶液添加CH3CHO(144mg，1.310mmol，5.00当量)和NaBH3CN(49mg，0.780mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌1小时。将所得混合物用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC用二氯甲烷/甲醇(15:1)纯化，得到N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(76-2，60mg，56％)。LCMS(ESI，m/z)：411[M+H]+。
N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(76-2，60mg，0.150mmol，1.00当量)于乙醇(10.0mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(60mg，1.00w/w)。将反应混合物在60℃下在氢气氛(气囊)下搅拌过夜。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。柱：Sunfire Prep C18 OBD，19×250mm，10um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内10％B至50％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。纯化产生呈灰白色固体的N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例76，8.8mg，14％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.29(s,1H),8.31–8.12(m,2H),7.80(s,1H),7.64(t,J＝9.6Hz,1H),6.50(d,J＝5.9Hz,1H),4.31–4.09(m,1H),3.97–3.87(m,1H),3.77–3.48(m,3H),3.25–3.20(m,1H),2.80–2.46(m,2H),1.57(d,J＝6.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(d,J＝4.6Hz,1H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。
实施例77：2-(3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇的合成
4-氯-2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶的合成
将3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(75-1，340mg，0.880mmol，1.00当量)于HBr(40％于AcOH中，5.0mL)中的溶液在室温下在氮气氛下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。向所得混合物添加丙酮(20.0mL)，并通过过滤收集沉淀，得到4-氯-2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(77-1，150mg，68％)。LCMS(ESI，m/z)：251[M+H]+。
4-氯-2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶的合成
向4-氯-2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(77-1，180mg，0.702mmol，1.00当量)于DMF(10.0mL)中的溶液添加K2CO3(198mg，1.440mmol，2.00当量)，并用Et3N将pH调节至8-9。在5分钟后，添加2-(2-溴-乙氧基)四氢吡喃(225mg，1.080mmol，1.50当量)。将反应混合物在80℃下在氮气氛下搅拌过夜。将所得混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化，得到4-氯-2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(77-2，200mg，74％)。LCMS(ESI，m/z)：379[M+H]+。
6-氟-N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向4-氯-2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(77-2，150mg，0.400mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(6.0mL)中的溶液添加6-氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(80mg，0.480mmol，1.20当量)、Pd(OAc)2(9mg，0.040mmol，0.10当量)、BINAP(49mg，0.080mmol，0.20当量)和Cs2CO3(387mg，1.190mmol，3.00当量)。将反应混合物在90℃下在氮气氛下搅拌过夜。将所得溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化，得到6-氟-N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(77-3，120mg，59％)。LCMS(ESI，m/z)：511[M+H]+。
6-氟-N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向6-氟-N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(77-3，120mg，0.230mmol，1.00当量)于乙醇(20.0mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(120mg，1.00w/w)。将反应混合物在60℃下在氢气氛(气囊)下搅拌过夜。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC用二氯甲烷/甲醇(5:1)纯化，得到6-氟-N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(77-4，60mg，50％)。LCMS(ESI，m/z)：513[M+H]+。
2-(3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基)乙-1-醇的合成
向6-氟-N-(2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(77-4，60mg，0.120mmol，1.00当量)于DCM(5.0mL)中的溶液添加TFA(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得溶液在减压下浓缩并通过制备型-HPLC纯化。柱：Xselect CSH OBD 30×150mm，5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在7分钟内10％B至30％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。纯化产生呈灰白色固体的2-(3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(实施例77，17.5mg，35％)。1H NMR
4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下向4-氯-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶(中间体I，2.5g，8.470mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(20.0mL)和水(5.0mL)中的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2(692mg，0.850mmol，0.10当量)、t-BuONa(2.4g，25.410mmol，3.00当量)和2,2-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.8g，8.470mmol，1.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶上快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:9)纯化，得到呈黄色固体的3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(78-1，1.8g，58％)。LCMS(ESI，m/z)：365[M+H]+。
3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成
向用惰性氮气氛吹扫并保持的100-mL密封管放入3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(78-1，300mg，0.820mmol，1.00当量)、6-氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(138mg，0.820mmol，1.00当量)、K2CO3(340mg，2.470mmol，3.00当量)、G3-brettphos(74mg，0.080mmol，0.10当量)和叔丁醇(10.0mL)。将所得溶液在60℃下搅拌4小时。TLC显示反应完成。将所得混合物在减压下浓缩并通过硅胶上柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(78-2，260mg，64％)。LCMS(ESI，m/z)：497[M+H]+。
3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下向3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(78-2，260mg，0.520mmol，1.00当量)于乙醇(10.0mL)中的溶液添加10％Pd(OH)2/C(260mg，1.00w/w)。将反应溶液脱气并用氢气回填。将反应物在60℃下在H2气氛(气囊)下搅拌7天。LCMS显示反应完成。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(78-3，200mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：499[M+H]+。
N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]-噻唑-5-胺的合成
在室温下向3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(78-3，85mg，0.170mmol，1.00当量)于DCM(4.0mL)中的搅拌溶液添加TFA(2.0mL)，并搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将所得混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化。柱：Sunfire Prep C18 OBD，10um，19×250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内5％B至25％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。纯化产生呈白色固体的N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例78，64.6mg，92％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.27(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.62(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),6.50(dd,J＝6.6,1.7Hz,1H),3.77–3.71(m,1H),3.66–3.59(m,1H),3.54–3.47(m,1H),2.74–2.56(m,2H),1.67(s,3H),1.28(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
手性分离
将异构体的混合物通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IG，2.0×25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/L NH3.MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/分钟；在30％B下保持17分钟；220/254nm；Rt：10.39；RT2：14.274；注入体积：0.8ml；运行数量：9)，得到所需产物。
峰1–实施例78a：(27.6mg，28％，99.1％ee)，呈白色固体。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.37(d,J＝6.3Hz,1H),8.29–8.22(m,1H),8.09(s,1H),7.66(t,J＝9.6Hz,1H),6.60(d,J＝6.2Hz,1H),3.88–3.81(m,1H),3.68–3.59(m,2H),2.80–2.60(m,2H),1.73(s,3H),1.34(s,3H)。手性分析条件：CHIRALPAK IG-3，0.46×5cm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速：1mL/分钟；254nm；RT：2.435分钟。
峰2–实施例78b：(29.9mg，30％，100％ee)，呈白色固体。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.37(d,J＝6.3Hz,1H),8.29–8.22(m,1H),8.09(s,1H),7.66(t,J＝9.6Hz,1H),6.60(d,J＝6.2Hz,1H),3.88–3.81(m,1H),3.68–3.59(m,2H),2.80–2.60(m,2H),1.73(s,3H),1.34(s,3H)。手性分析条件：CHIRALPAK IG-3，0.46×5cm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速：1mL/分钟；254nm；Rt：3.000分钟。
实施例79：N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
4-氯-2-(2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶的合成
向3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(78-1,600mg，1.640mmol，1.00当量)于甲醇(5.0mL)中的溶液添加HCl(4M于1,4-二噁烷中，1.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体的呈HCl盐形式的4-氯-2-(5,5-二甲基-1,2-二氢吡咯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(79-1，450mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：265[M+H]+。
4-氯-2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶的合成
向4-氯-2-(2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(79-1，90mg，0.340mmol，1.00当量)于甲醇(5.0mL)中的溶液添加乙醛(75mg，0.680mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，并且添加NaBH3CN(66mg，1.020mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(50mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的4-氯-2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(79-2，90mg，90％)。LCMS(ESI，m/z)：293[M+H]+。
N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
在氮气氛下向4-氯-2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(79-2，90mg，0.310mmol，1.00当量)于叔丁醇(3.0mL)中的溶液添加K2CO3(128mg，0.930mmol，3.00当量)、6-氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(57mg，0.341mmol，1.20当量)和G3-BrettPhos(56mg，0.062mmol，0.02当量)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将所得混合物用水(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝8/1)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(79-3，80mg，61％)。LCMS(ESI，m/z)：425[M+H]+
N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
在氮气氛下向N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(79-3，80mg，0.190mmol，1.00当量)于乙醇(20.0mL)中的溶液添加10％Pd(OH)2/C(80mg，1.00w/w)。将所得溶液脱气并用氢气回填3次。将反应混合物在60℃下在H2气氛(2atm)下搅拌90小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。柱：Sunfire Prep C18OBD，10um，19×250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内5％B至25％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。纯化产生呈白色固体的N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例79，30.0mg，37％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.29(s,1H),8.29(d,J＝6.3Hz,1H),8.22(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.70–7.58(m,1H),6.52(d,J＝6.6Hz,1H),4.62–3.86(m,1H),3.84–3.72(m,1H),3.60–3.37(m,2H),3.15–3.05(m,1H),2.72–2.55(m,2H),1.65(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
实施例80：2-(3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)乙-1-醇的合成
N-(2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
在氮气氛下向4-氯-2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(38-3，200mg，0.510mmol，1.00当量)、6-氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(86mg，0.510mmol，1.00当量)和K2CO3(162mg，1.530mmol，3.00当量)于叔丁醇(10.0mL)中的搅拌溶液添加G3-Brettphos(46mg，0.050mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(3:1)纯化，得到N-(2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(80-1，130mg，48％)。LCMS(ESI，m/z)：525[M+H]+。
N-(2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(80-1，130mg，0.250mmol，1.00当量)于乙醇(25.0mL)中的搅拌溶液添加Pd(OH)2/C(130mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在氢气氛(2atm)下搅拌24小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法用DCM/MeOH(10:1)纯化，得到N-(2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(80-2，120mg，92％)。LCMS(ESI，m/z)：527[M+H]+。
2-(3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇的合成
向N-(2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(80-2，120mg，0.230mmol，1.00当量)于DCM(4.0mL)中的搅拌溶液添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将粗产物通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD，19×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7.5分钟内15％B至51％B；254/210nm；Rt：7.62分钟。纯化产生呈白色固体的2-(3-(4-((6-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(实施例80，69.0mg，65％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.22(s,1H),8.13–8.03(m,2H),7.56(t,J＝9.6Hz,1H),7.42(s,1H),6.21(d,J＝5.6Hz,1H),3.69(t,J＝6.3Hz,2H),3.45–3.38(m,1H),3.22–3.11(m,1H),2.95–2.75(m,2H),2.60–2.50(m,1H),2.47–2.33(m,1H),2.25–2.15(m,1H),1.24(s,3H),0.86(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：443[M+H]+。
实施例81：N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
6-氟-N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(81-1)以类似于实施例1中描述的N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成的方式制备。
N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(81-3)由6-氟-N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(81-1)以类似于针对实施例40所描述的程序的方式制备。
向N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(81-3，100mg，0.240mmol，1.00当量)于乙醇(10.0mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2/C(100mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在氢气氛(2atm.)下搅拌3天。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将残余物使用以下梯度条件通过制备型-HPLC纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD，19×150mm，5um；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7.5分钟内15％B至48％B；254/210nm；Rt：6.65。纯化产生呈白色固体的N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例81，25.8mg，25％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.22(s,1H),8.12–8.03(m,2H),7.56(dd,J＝10.2,8.9Hz,1H),7.44(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),6.23(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),3.99–3.72(m,3H),3.64–3.49(m,2H),3.28–3.01(m,2H),2.55–2.40(m,1H),2.31–2.03(m,2H),1.90–1.65(m,1H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
实施例82：6-氟-N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
6-氟-N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(82-1)由N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(81-3)以类似于针对实施例41所描述的程序的方式制备。
向6-氟-N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(82-1，100mg，0.230mmol，1.00当量)于乙醇(10.0mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2/C(100mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在氢气氛(2atm)下搅拌3天。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤并在减压下浓缩，并将残余物通过制备型-HPLC纯化。柱：XBridge Prep C18 OBD，19×150mm，5um；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在10分钟内25％B至42％B。纯化产生呈白色固体的6-氟-N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例82，21.2mg，21％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.22(s,1H),8.12–8.02(m,2H),7.56(dd,J＝10.2,8.9Hz,1H),7.43(d,J＝0.7Hz,1H),6.21(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),4.01(d,J＝9.6Hz,1H),3.93–3.88(m,1H),3.69(d,J＝9.7Hz,1H),3.63–3.57(m,2H),2.98–2.90(m,1H),2.89–2.81(m,1H),2.44(s,3H),2.41-2.32(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.02–1.90(m,1H),1.87-1.78(m,1H)。LCMS(ESI，m/z)：441[M+H]+。
实施例83：N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(83-1)由N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(81-3)以类似于在实施例44中描述的程序的方式制备。
向N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(83-1，60mg，0.131mmol，1.00当量)于乙醇(10.0mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(60mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在H2气氛(气囊)下搅拌48小时。TLC显示反应完成。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到30mg浅黄色固体。将所得固体通过制备型-HPLC进一步纯化。柱：SunfirePrep C18 OBD，10um，19×250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在10分钟内20％B至30％B；得到呈白色固体的N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例83，16.8mg，28％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.33(d,J＝6.7Hz,1H),8.24(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.65(t,J＝9.6Hz,1H),6.57(d,J＝6.5Hz,1H),4.62–3.80(m,5H),3.72–3.42(m,4H),2.90–1.91(m,4H),1.45(td,J＝7.2,3.7Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：455[M+H]+。
实施例84：N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(84-2)由6-氟-N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(81-1)以类似于针对实施例46所描述的程序的方式制备。
向N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(84-2，100mg，0.230mmol，1.00当量)于乙醇(10mL)中的溶液添加干燥Pd(OH)2/C(100mg，1.00w/w)。将所得混合物在65℃下在氢气氛(2atm)下搅拌24小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤，在减压下浓缩，并通过制备型-HPLC纯化。柱：XBridgePrep C18 OBD，19×150mm，5um；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7.5分钟内8％B至55％B；254/210nm；Rt：6.98。纯化产生呈白色固体的N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例84，31.1mg，31％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.20(s,1H),8.11–8.00(m,2H),7.54(dd,J＝10.2,8.9Hz,1H),7.37(d,J＝0.8Hz,1H),6.22(dd,J＝5.7,1.4Hz,1H),3.88–3.60(m,4H),3.29–3.02(m,3H),2.5–2.35(m,1H),2.15–2.33(m,1H),2.10–1.95(m,1H),1.60–1.49(m,1H),1.47–1.33(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：441[M+H]+。
实施例85：6-氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
6-氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(85-1)由N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(84-2)以类似于针对实施例41所描述的程序的方式制备。
向6-氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(85-1，90mg，0.200mmol，1.00当量)于乙醇(20.0mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(90mg，1.00w/w)。将反应混合物在60℃下在氢气氛(气囊)下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。柱：Xselect CSH OBD 30×150mm，5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在7分钟内10％B至40％B；254/210nm；Rt：6.95分钟。纯化产生呈灰白色固体的6-氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例85，41.9mg，46％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.32(d,J＝6.7Hz,1H),8.23(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.65(t,J＝9.0Hz,1H),6.57(dd,J＝6.7,1.6Hz,1H),4.42–4.24(m,1H),4.09–3.80(m,4H),3.68–3.45(m,2H),3.02(s,3H),2.97–2.82(m,1H),2.59–2.50(m,1H),2.28–2.20(m,1H),2.14–2.00(m,2H),1.94–1.80(m,1H)。LCMS(ESI，m/z)：455[M+H]+。
实施例86：N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(86-1)由N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(84-2)以类似于针对实施例47所描述的程序的方式制备。
向N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(86-1，100mg，0.211mmol，1.00当量)于乙醇(20.0mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(100mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在H2气氛(气囊)下搅拌48小时。TLC显示反应完成。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将所得固体通过制备型HPLC纯化。柱：Xselect CSH OBD 30×150mm，5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在7分钟内10％B至30％B；得到呈白色固体的N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例86,48.8mg，48％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.32–8.11(m,2H),7.94-7.82(m,1H),7.65–7.55(m,1H),6.64–6.44(m,1H),4.40–4.20(m,1H),4.01–3.91(m,2H),3.84–3.60(m,2H),3.50–3.45(m,3H),3.34–3.11(m,1H),2.85–2.77(m,1H),2.55–2.40(m,1H),2.31–1.85(m,4H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：469[M+H]+。
实施例87：4-氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯的合成
将3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(75-1，384mg，1.000mmol，1.00当量)、4-氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(184mg，1.100mmol，1.10当量)、G3-BrettPhos(90mg，0.100mmol，0.10当量)和K2CO3(386mg，2.990mmol，3.00当量)溶解于叔丁醇(10.0mL)中。将所得混合物在60℃下在N2气氛下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(87-1，220mg，43％)。LCMS(ESI，m/z)：517[M+H]+。
3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
将3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(87-1,220mg，0.430mmol，1.00当量)溶解于乙醇(42.0mL)中，然后添加Pd(OH)2/C(212mg，1.00w/w)。将反应混合物在60℃下在H2(气囊)下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到呈灰白色固体的3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(87-2，90mg，41％)。LCMS(ESI，m/z)：519[M+H]+。
4-氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺的合成
将3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(87-2，80mg，0.150mmol，1.00当量)溶解于氢溴酸(40％于水中，5.0mL)中，并将反应溶液在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将溶剂蒸发，并将残余物通过制备型-HPLC纯化。柱：Xselect CSH OBD 30×150mm，5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内5％B至30％B；得到呈白色固体的4-氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例87，41.3mg，70％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d)δ9.41(s,1H),8.29(d,J＝6.7Hz,1H),8.13–8.02(m,1H),7.84(s,1H),7.63(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),6.76(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),4.33–3.45(m,4H),2.84–2.23(m,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,2H)。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。
实施例88：N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
4-氟-N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(87-1，210mg，0.411mmol，1.00当量)于HBr(40％于H2O中，10.0mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。TLC显示反应完成。将所得混合物蒸发至干，并用丙酮洗涤，得到呈灰白色固体的4-氟-N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(88-1，220mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：382[M+H]+。
N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向4-氟-N-(2-(2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(88-1，190mg，0.412mmol，1.00当量)于甲醇(10.0mL)中的溶液添加CH3COOH(一滴)、CH3CHO(90mg，2.051mmol，5.00当量)和NaBH3CN(77mg，1.232mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用NaHCO3(饱和水性，100ml)猝灭，用DCM(3x100ml)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝8/1)纯化，得到呈灰白色固体的N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(88-2，80mg，48％)。LCMS(ESI，m/z)：411[M+H]+。
N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(1-乙基-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(88-2，80mg，0.191mmol，1.00当量)于乙醇(20.0mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(80mg，1.00w/w)。将所得混合物在60℃下在H2气氛(气囊)下搅拌48小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝8/1)和制备型-HPLC(柱：Xselect CSH OBD 30×150mm，5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内10％B至30％B)纯化，得到呈灰白色固体的N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例88，8.4mg，10％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.29(d,J＝6.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),6.76(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),4.31–4.30(m,1H),4.09–4.00(m,1H),3.98–3.80(m,1H),3.54–3.45(m,1H),3.34–3.25(m,2H),2.72–2.68(m,1H),2.56–2.48(m,1H),1.45(t,J＝6.4Hz,3H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。
实施例89：2-(3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇的合成
实施例89由4-氯-2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(77-2)以类似于针对实施例77描述的程序类似的方式制备，得到呈白色固体的2-[3-[4-[(4-氟-1,3-苯并噻唑-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-甲基吡咯烷-1-基]乙醇(实施例89)。1H NMR(400MHz,甲醇-d)δ9.41(s,1H),8.29(brs,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.68–7.59(m,1H),6.76(d,J＝6.6Hz,1H),4.35–4.20(m,1H),4.10–3.89(m,3H),3.80–3.40(m,4H),2.80–2.40(m,2H),1.59(d,J＝2.4Hz,1H),1.30(brs,2H)。LCMS(ESI，m/z)：429[M+H]+。
实施例90：N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成
向用惰性氮气氛吹扫并保持的100-mL密封管放入3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(78-1，300mg，0.820mmol，1.00当量)、4-氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(138mg，0.820mmol，1.00当量)、K2CO3(340mg，2.470mmol，3.00当量)、G3-brettphos(74mg，0.080mmol，0.10当量)和叔丁醇(10.0mL)。将所得溶液在60℃下搅拌4小时。然后将混合物在减压下浓缩，并将粗产物通过硅胶上柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(90-1，280mg，69％)。LCMS(ESI，m/z)：497[M+H]+。
3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下向3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(90-1，260mg，0.520mmol，1.00当量)于乙醇(10.0mL)中的溶液添加10％Pd(OH)2/C(260mg，1.00w/w)。将溶液脱气并用氢气回填。将反应混合物在60℃下在H2气氛(2.0atm.)下搅拌7天。LCMS显示反应完成。将所得混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90-2，200mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：499[M+H]+。
N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]-噻唑-5-胺的合成
在室温下向3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90-2，85mg，0.170mmol，1.00当量)于DCM(4.0mL)中的搅拌溶液添加TFA(2.0mL)持续30分钟。LCMS显示反应完成。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化。柱：Sunfire Prep C18 OBD，10um，19×250mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内5％B至25％B。纯化产生呈白色固体的N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(实施例90，21.8mg，32％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.32(s,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),7.93(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),7.49(d,J＝1.0Hz,1H),6.54(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),3.29–3.23(m,1H),3.21–3.09(m,2H),2.53–2.30(m,2H),1.41(s,3H),0.99(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
实施例91：N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例91由4-氯-2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(79-2)以类似于针对实施例79所描述的程序的方式制备，得到呈白色固体的N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.30(d,J＝6.8Hz,1H),8.13–8.06(m,1H),7.91(s,1H),7.68–7.60(m,1H),6.82–6.76(m,1H),3.99–3.92(m,1H),3.81–3.75(m,1H),3.56–3.45(m,2H),3.16–3.06(m,1H),2.74–2.59(m,2H),1.64(s,3H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H),1.22(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
实施例92：2-(3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇的合成
实施例92由4-氯-2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(38-3)以类似于针对实施例80所描述的程序的方式制备，得到呈白色固体的2-(3-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(实施例92)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.29(d,J＝6.7Hz,1H),8.07(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.63(dd,J＝8.7,6.7Hz,1H),6.76(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),4.04–3.83(m,4H),3.70–3.55(m,2H),3.25–3.15(m,1H),2.74–2.57(m,2H),1.67(s,3H),1.27(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：443[M+H]+。
实施例93：4,6-二氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯的合成
将3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(75-1，300mg，0.781mmol，1.00当量)、4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(145mg，0.781mmol，1.00当量)、G3-BrettPhos Pd(80mg，0.078mmol，0.10当量)和K2CO3(247mg，2.343mmol，3.00当量)于t-BuOH(10.0mL)中的溶液置于50-ml圆底烧瓶中。将烧瓶抽真空并用氮气冲洗3次。将所得混合物在90℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应物用水(10.0mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x20.0mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶上并用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱，得到呈黄色油状物的所需产物3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(93-1，190mg，46％)。LCMS(ESI，m/z)：535[M+H]+。\
3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
将3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(93-1，190mg，0.360mmol，1.00当量)和Pd(OH)2/C(190mg，1.00w/w)于乙醇(20.0mL)中的溶液抽真空并用氢气冲洗3次。将混合物在60℃下在氢气氛(气囊)下搅拌15小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤，并在减压下浓缩，得到所需产物93-2，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI，m/z)：537[M+H]+。
4,6-二氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(粗93-2，90mg，0.170mmol，1.00当量)于HBr(3.0ml于H2O中)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep OBD C18 30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在7分钟内10％B至52％B；254/210nm；Rt：6.22分钟)，得到呈无色固体的所需产物4,6-二氟-N-(2-(2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例93，30.0mg，45％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.32(s,1H),8.07(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.53–7.43(m,1H),6.34(d,J＝5.3Hz,1H),3.74–3.66(m,1H),3.56–3.48(m,1H),3.26–2.87(m,2H),2.54–2.37(m,1H),2.37–2.20(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：403[M+H]+。
手性分离：
柱：CHIRALPAK IG，2.0×25cm(5um)；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/分钟；在30％B下保持18分钟。
实施例93a：浅黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.38(d,J＝6.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.96–7.90(m,1H),6.78(d,J＝7.1Hz,1H),3.83–3.77(m,1H),3.70–3.61(m,2H),3.60–3.51(m,1H),2.78–2.73(m,1H),2.49–2.36(m,1H),1.58(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：403[M+H]+。手性分析条件：柱：Reg-AD 0.46×10cm，5um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速：1.00mL/分钟；254/210nm；Rt：6.367分钟。
实施例93b：浅黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.38(d,J＝6.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.00–7.95(m,2H),6.77(d,J＝6.7Hz,1H),3.87–3.78(m,1H),3.76–3.60(m,2H),3.61–3.49(m,1H),2.78–2.73(m,1H),2.50–2.35(m,1H),1.58(d,J＝6.3Hz,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-122.08,-127.00。LCMS(ESI，m/z)：403[M+H]+。手性分析条件：柱：Reg-AD 0.46×10cm，5um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速：1.00mL/分钟；254/210nm；Rt：6.848分钟。
实施例93c：浅黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.38(d,J＝6.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),8.03–7.96(m,1H),6.80–6.74(m,1H),4.30–4.19(m,1H),4.20–4.09(m,1H),3.79–3.69(m,1H),3.61–3.49(m,1H),2.78–2.67(m,1H),2.70–2.53(m,1H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：403[M+H]+。手性分析条件：柱：Reg-AD0.46×10cm，5um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速：1.00mL/分钟；254/210nm；Rt：7.676分钟。
实施例93d：浅黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.38(d,J＝6.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),8.00–7.95(m,1H),6.80–6.73(m,1H),4.30–4.18(m,1H),4.19–4.08(m,1H),3.79–3.68(m,1H),3.60–3.49(m,1H),2.78–2.67(m,1H),2.67–2.53(m,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：403[M+H]+。手性分析条件：柱：Reg-AD0.46×10cm，5um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速：1.00mL/分钟；254/210nm；Rt：9.287分钟。
实施例94：N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(94-1)以类似于实施例78中针对3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(78-1)描述的程序类似地方式制备。
实施例94由3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(94-1)以类似于针对实施例79所描述的程序类似的方式制备，得到呈灰白色固体的N-(2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]-噻唑-5-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.31(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝3.2Hz,1H),6.66(dq,J＝6.5,1.9Hz,1H),4.20–4.01(m,1H),4.02–3.81(m,1H),3.75–3.45(m,3H),3.23–3.15(m,1H),2.78–2.68(m,1H),2.62–2.36(m,1H),1.58(d,J＝6.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.26–1.15(m,J＝38.7Hz,1H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。
实施例95：2-(3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基)乙-1-醇的合成
实施例95由4-氯-2-(2-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(77-2)以类似于针对实施例77所描述的程序类似的方式制备，得到呈无色固体的所需产物2-(3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.33(d,J＝6.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(s,1H),6.70(s,1H),4.37–4.19(m,1H),3.95(d,J＝6.1Hz,3H),3.81–3.58(m,2H),3.54–3.40(m,2H),2.87–2.33(m,2H),1.59(s,1H),1.31(s,2H)。LCMS(ESI，m/z)：447[M+H]+。
实施例96：N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成
向3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(78-1，150mg，0.411mmol，1.00当量)于t-BuOH(15.0mL)中的搅拌溶液添加4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-5-胺(76mg，0.411mmol，1.00当量)、Brettphos-G3 Pd(37mg，0.0411mmol，0.10当量)和K2CO3(170mg，1.233mmol，3.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌8小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩至干，并通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3-(4-((4,6-二氟-苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(96-1，140mg，66％)。LCMS(ESI，m/z)：515[M+H]+。
N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例96按照针对实施例90所描述的程序制备，得到呈白色固体的TFA盐形式的N-[2-(2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(73.1mg，52％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.33(d,J＝6.8Hz,1H),8.04(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.88(d,J＝1.0Hz,1H),6.70(d,J＝6.9Hz,1H),3.77(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),3.68–3.59(m,1H),3.58–3.46(m,1H),2.79–2.55(m,2H),1.68(s,3H),1.30(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。
手性分离：
柱：Chiralpak ID-2，2×25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)，流动相B：IPA；流速：18mL/分钟；在50％B下保持21分钟；220/254nm；RT1：10.822；RT2：14.989；注入体积：0.6ml；运行数量：10)，得到所需产物。
实施例96a：白色固体。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.40(d,J＝6.9Hz,1H),8.08(dd,J＝9.0Hz,1.7Hz,2H),6.77(d,J＝6.8Hz,1H),3.89–3.85(m,1H),3.72–3.65(m,1H),3.60–3.54(m,1H),2.80–2.63(m,2H),1.73(s,3H),1.33(s,3H)。手性分析条件：柱：CHIRALPAK ID-3 4.6×50mm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):IPA＝50:50；流速：1mL/分钟；254nm；RT1：1.491分钟。
实施例96b：白色固体。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.40(d,J＝6.9Hz,1H),8.08(dd,J＝9.0Hz,1.7Hz,2H),6.77(d,J＝6.8Hz,1H),3.89–3.85(m,1H),3.72–3.65(m,1H),3.60–3.54(m,1H),2.80–2.63(m,2H),1.73(s,3H),1.33(s,3H)。手性分析条件：柱：CHIRALPAK ID-3 4.6×50mm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):IPA＝50:50；流速：1mL/分钟；254nm；Rt：2.087分钟。
实施例97：N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例97由4-氯-2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(79-2)以类似于针对实施例79所描述的程序的方式制备，得到呈白色固体的N-(2-(1-乙基-2,2-二甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.35–8.28(m,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.97–7.86(m,1H),6.74–6.63(m,1H),3.98–3.92(m,1H),3.82–3.74(m,1H),3.57–3.42(m,2H),3.16–3.08(m,1H),2.75–2.60(m,2H),1.64(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：445[M+H]+。
实施例98：2-(3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇的合成
实施例98由4-氯-2-(2,2-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(38-3)以类似于针对实施例80所描述的程序的方式制备，产生呈白色固体的2-(3-(4-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.35(s,1H),8.35–8.26(m,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),6.64(d,J＝6.4Hz,1H),4.04–3.84(m,4H),3.63–3.49(m,2H),3.23–3.14(m,1H),2.74–2.61(m,2H),1.65(s,3H),1.25(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：461[M+H]+。
实施例99：N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
4,6-二氟-N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(99-1)以类似于实施例1中描述的N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的方式制备。
N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(99-3)由4,6-二氟-N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(99-1)以类似于针对实施例40所描述的程序的方式制备。
实施例99由N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(99-3)以类似于针对实施例81所描述的程序的方式制备，得到呈灰白色固体的N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.31(d,J＝6.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dt,J＝6.6,1.8Hz,1H),4.25(d,J＝10.8Hz,1H),4.13–3.96(m,3H),3.92–3.81(m,1H),3.75–3.54(m,2H),2.83–2.75(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.21–2.14(m,1H)LCMS(ESI，m/z)：445[M+H]+。
实施例100：4,6-二氟-N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例100由N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(99-3)以类似于针对实施例82所描述的程序的方式制备，得到呈灰白色固体的4,6-二氟-N-(2-(1-甲基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(31.5mg，38％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.36(d,J＝6.7Hz,1H),8.05(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.97(s,1H),6.72(dt,J＝6.8,1.7Hz,1H),4.52–4.05(m,3H),3.97–3.50(m,3H),3.03(d,J＝5.4Hz,3H),2.80–2.47(m,3H),2.45–2.17(m,1H)。LCMS(ESI，m/z)：459[M+H]+。
实施例101：N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例101由N-(2-(7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(99-3)以类似于针对实施例83所描述的程序的方式制备，得到呈灰白色固体的N-(2-(1-乙基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.29(d,J＝6.4Hz,1H),8.02(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.88(s,1H),6.62(dt,J＝6.4,1.8Hz,1H),4.47–4.28(m,1H),4.23–3.84(m,4H),3.78–3.41(m,4H),2.82–2.19(m,4H),1.47–1.42(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：473[M+H]+。
实施例102：N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(102-2)按照针对实施例46所描述的程序制备。
实施例102由N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(102-2)以类似于针对实施例84所描述的程序的方式制备，得到呈白色固体的N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.34(s,1H),8.11(d,J＝5.6Hz,1H),8.01–7.90(m,1H),7.53(s,1H),6.41–6.35(m,1H),3.93–3.68(m,4H),3.31–3.08(m,3H),2.58–2.42(m,1H),2.39–2.25(m,1H),2.19–2.05(m,1H),1.65–1.55(m,1H),1.52–1.38(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：459[M+H]+。
实施例103：4,6-二氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例103由N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(102-2)以类似于针对实施例85所描述的程序的方式制备，得到呈白色固体的4,6-二氟-N-(2-(1-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(21.1mg，16％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.33(s,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.98–7.91(m,1H),7.46(s,1H),6.36–6.30(m,1H),4.08–3.95(m,2H),3.85–3.74(m,2H),3.64–3.54(m,1H),3.33–3.25(m,1H),2.78–2.67(m,1H),2.59–2.45(m,1H),2.41(s,3H),2.07–1.97(m,1H),1.90–1.75(m,2H),1.55–1.30(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：473[M+H]+。
实施例104：N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例104由N-(2-(8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺(102-2)以类似于针对实施例86所描述的程序的方式制备，得到呈白色固体的N-(2-(1-乙基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.01(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(s,1H),6.28(d,J＝5.4Hz,1H),4.02–3.95(m,2H),3.82–3.69(m,2H),3.62–3.51(m,1H),3.51–3.42(m,1H),2.96–2.82(m,1H),2.64–2.33(m,3H),1.98–1.88(m,1H),1.85–1.69(m,2H),1.54–1.47(m,1H),1.40–1.26(m,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：487[M+H]+。
实施例105：N-(2-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下向N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(1-2,844mg，2.100mmol，1.10当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,6,7-四氢氮杂
-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.860mmol，1.00当量)和Cs2CO3(1.8g，5.570mmol，3.00当量)于1,4-二噁烷(5.0mL)和水(0.5mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2·DCM(151mg，0.190mmol，0.10当量)。将所得混合物在70℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物过滤，浓缩，并通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化，得到呈浅黄色固体的4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-1-甲酸叔丁酯(105-1，650mg，73％)。LCMS(ESI，m/z)：479[M+H]+。
N-(2-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向4-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]-2,3,6,7-四氢氮杂
-1-甲酸叔丁酯(105-1，80mg，0.170mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液添加HCl(4M于1,4-二噁烷中，5mL)。将混合物在室温下搅拌直到LCMS显示反应完成。通过过滤收集固体，并将粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge Shield RP 18OBD19×250mm，10um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内45％B至55％B；254/210nm；Rt：7分钟)，得到呈浅黄色固体的N-(2-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例105，37.9mg，45％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.28–8.20(m,2H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.60–7.57(m,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,1H),6.61–6.42(m,1H),4.03(d,J＝6.4Hz,1H),3.53–3.46(m,2H),3.38–3.35(m,1H),3.15–3.05(m,2H),2.79–2.66(m,1H),2.14–2.03(m,1H)。LCMS(ESI，m/z)：379[M+H]+。
实施例106：N-(2-(1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例106由N-(2-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例105)以类似于针对实施例2所描述的程序的方式制备，得到呈浅黄色固体的N-(2-(1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.10–8.06(m,2H),8.01(s,1H),7.63(s,1H),7.52(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.98(d,J＝5.6Hz,1H),6.33(t,J＝6.6Hz,1H),3.35–3.31(m,2H),2.89–2.84(m,4H),2.38(s,3H),1.88(m,2H).LCMS(ESI,m/z):393[M+H]+。
实施例107：1-(4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-1-基)乙-1-酮的合成
实施例107由N-(2-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例105)以类似于针对实施例9所描述的程序的方式制备，得到呈黄色固体的1-(4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-1-基)乙-1-酮(43.4mg，22％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(dt,J＝7.2,2.3Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.84–7.77(m,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),6.53(t,J＝5.6Hz,1H),4.28(t,J＝6.7Hz,2H),3.88–3.73(m,2H),3.00–2.62(m,2H),2.19(s,3H),2.17–2.06(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：421[M+H]+。
实施例108：N-(2-(氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将N-(2-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂
-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺(实施例105，500mg，1.320mmol，1.00当量)和Pd(OH)2/C(500mg，3.570mmol，1.00w/w)于乙醇(5mL)中的混合物在25℃下在H2气氛(1-3atm)下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物N-(2-(氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例108，200mg，40％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.35–8.22(m,2H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.68–7.56(m,1H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),3.58–3.37(m,5H),2.60–2.36(m,2H),2.33–2.13(m,2H),2.13–1.92(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
实施例109：N-(2-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例109由N-(2-(氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例108)以类似于针对实施例2所描述的程序的方式制备，得到呈黄色油状物的所需产物N-(2-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(7.9mg，15％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.28(dd,J＝13.0,7.8Hz,2H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,1H),3.74–3.59(m,2H),3.57–3.42(m,2H),3.40–3.25(m,2H),3.00(s,3H),2.57–2.35(m,2H),2.28–2.12(m,2H),2.11–1.93(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：395[M+H]+。
实施例110：N-(2-(1-乙基氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例110由N-(2-(氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例108)以类似于针对实施例5所描述的程序的方式制备，得到呈黄色油状物的所需产物N-(2-(1-乙基氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(30.7mg，28％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.36–8.22(m,2H),8.16(s,1H),7.72(d,J＝3.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),3.95–3.38(m,7H),2.72–1.72(m,6H),1.58–1.30(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。
实施例111：1-(4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮的合成
实施例111由N-(2-(氮杂环庚烷-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例108)以类似于针对实施例9所描述的程序的方式制备，得到呈黄色油状物的所需产物1-(4-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.30-8.22(m,2H),8.16(s,1H),7.70-7.60(m,1H),7.05-7.04(m,,1H),4.00-3.82(m,1H),3.73–3.50(m,3H),3.28-3.25(m,1H),2.35-2.26(m,2H),2.20(s,3H),1.98-1.83(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+
实施例112：N-(2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂
-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
6-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
1-甲酸苄酯的合成
将N-(2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(1-2，500mg，0.730mmol，1.00当量)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,7-四氢氮杂
-1-甲酸苄酯(262mg，0.730mmol 1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(26.8mg，0.040mmol，0.10当量)、Cs2CO3(716mg，2.20mmol，3.00当量)于1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物在100℃下在氮气氛下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水(100mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶上快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈棕色固体的所需产物6-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
-1-甲酸苄酯(112-1，320mg，50％)。LCMS(ESI，m/z)：513[M+H]+。
N-(2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂
3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
将6-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
-1-甲酸苄酯(112-1，80mg，0.160mmol 1.00当量)和HBr(30％于乙酸中，4mL)的混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水(50ml)猝灭并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物N-(2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂
-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例112，24.9mg，41％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.10-8.07(m,2H),8.05(s,1H),7.57(s,1H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.01(d,J＝5.8Hz,1H),6.58(t,J＝6.4Hz,1H),3.98(s,2H),3.20(t,J＝5.7Hz,2H),2.56(dd,J＝11.0,6.3Hz,2H),1.85(dt,J＝10.1,4.9Hz,2H)。LCMS(ESI，m/z)：379[M+H]+。
实施例113：N-(2-(1-甲基-2,5,6,7-四氢-1H-氮杂
-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例113由N-(2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂
-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例112)以类似于针对实施例2所描述的程序的方式制备，得到呈白色固体的所需产物N-(2-(1-甲基-2,5,6,7-四氢-1H-氮杂
-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.32–8.21(m,2H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝6.6Hz,1H),6.96(t,J＝6.6Hz,1H),4.56–4.48(s,1H),3.68–3.63(s,1H),3.10(s,3H),2.72(q,J＝5.5Hz,2H),2.20–1.90(s,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.06。LCMS(ESI，m/z)：393[M+H]+。
实施例114：1-(6-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
-1-基)乙-1-酮的合成
实施例114由N-(2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂
-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例112)以类似于针对实施例9所描述的程序的方式制备，得到呈白色固体的产物1-(6-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
-1-基)乙-1-酮(20.6mg，25％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.25-8.11(m,2H),8.09(s,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.58–7.49(m,1H),6.95–6.92(m,1H),6.56–6.28(m,1H),4.61–4.53(m,2H),3.80–3.72(m,2H),2.52–2.37(m,2H),2.10–2.20(m,3H).2.01–1.87(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：421[M+H]+。
实施例115：N-(2-(2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-羟基-2-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在-78℃在氮气氛下向4-氯-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶(中间体I，2.0g，6.770mmol，1.00当量)于THF(120.0mL)中的溶液滴加n-BuLi(2.5M于己烷中，7.6mL，6.770mmol，1.00当量)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。逐滴添加2-甲基-3-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(5.2g,935.600mmol，2.00当量)于THF(20.0mL)中的溶液并将反应溶液在-78℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物用NH4Cl(饱和水性，300.0mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x200.0mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:15)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-羟基-2-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(115-1，2.7g，97％)。LCMS(ESI，m/z)：397[M+H]+。
草酸1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基酯甲酯的合成
在室温下向3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-羟基-2-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(115-1，5.6g，14.110mmol，1.00当量)于DCM(50.0mL)中的搅拌溶液添加2-氯-2-氧代基-乙酸甲酯(3.4g，28.220mmol，2.00当量)、TEA(5.9mL，42.320mmol，3.00当量)和DMAP(0.1g，0.710mmol，0.05当量)。在搅拌2小时之后，LCMS显示反应完成。将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法用石油醚/乙酸乙酯(16:1)纯化，得到呈浅黄色固体的草酸1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环庚烷-3-基酯甲酯(115-2，6.1g，51％)。LCMS(ESI，m/z)：483[M+H]+。
3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将草酸1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-氮杂环庚烷-3-基酯甲酯(115-2，0.5g，1.040mmol，1.00当量)和三丁基氢化锡(0.6g，2.070mmol，2.00当量)于甲苯(20.0mL)中的溶液通过用N2鼓泡脱气15分钟。然后将所得混合物在90℃下搅拌，并且每小时添加AIBN(0.2g，1.040mmol，0.25当量)。在2小时后，LCMS显示反应完成。将溶剂在减压下除去。将残余物再溶解于DCM(100mL)中，用KF(水性，150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法用石油醚/乙酸乙酯(33:1)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(115-3，205mg，59％)。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在N2气氛下向3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(115-3，0.1g，0.360mmol，1.00当量)、K2CO3(0.3g，1.780mmol，5.00当量)、1,3-苯并噻唑-5-胺(0.1g，0.360mmol，1.05当量)于叔丁醇(1.5mL)中的溶液添加G3-Brettphos(0.1g，0.360mmol，0.10当量)。将所得混合物在65℃下搅拌过夜。TLC和LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC用乙酸乙酯纯化，得到呈浅黄色固体的3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(115-4，295mg，78％)。LCMS(ESI，m/z)：495[M+H]+。
N-(2-(2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(115-4，295mg，0.600mmol，1.00当量)于DCM(10.0mL)中的溶液添加TFA(5.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将溶剂在减压下除去，并将粗产物通过手性HPLC纯化(柱：Chiral pak IC，2×25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/分钟；在30％B下保持16分钟；220/254nm)。
实施例115a：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.14–8.08(m,2H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.01(d,J＝5.7Hz,1H),3.27–3.14(m,1H),3.14–3.03(m,1H),3.01–2.84(m,2H),2.15–2.06(m,1H),2.06–1.89(m,2H),1.89–1.69(m,3H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：395[M+H]+。手性分析条件：柱：Chiralpak IC-3 4.6×50mm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速：1.00mL/分钟；254/210nm；Rt：1.916分钟。
实施例115b：白色固体。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.12–8.05(m,2H),8.01(s,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(s,1H),6.99(s,1H),3.30–2.80(m,4H),2.20–1.70(m,6H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：393[M-H]-。手性分析条件：柱：IC-3 4.6×50mm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速：1mL/分钟；Rt：2.089分钟。
实施例115c：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.18–8.07(m,2H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.02(d,J＝5.7Hz,1H),3.60–3.50(m,2H),3.27–3.10(m,1H),3.10–2.96(m,1H),2.33–2.16(m,1H),2.19–1.85(m,3H),1.85–1.68(m,2H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：395[M+H]+。手性分析条件：柱：Chiralpak IC-3 4.6×50mm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速：1.00mL/分钟；254/210nm；Rt：2.370分钟。
实施例115d：白色固体。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.10(s,1H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.39(s,1H),6.99(d,J＝5.7Hz,1H),3.49–3.38(m,2H),3.20–3.04(m,1H),3.01–2.81(m,1H),2.27–2.13(m,1H),2.09–1.82(m,3H),1.80–1.62(m,2H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：395[M+H]+。手性分析条件：柱：IC-3 4.6×50mm，3um；流动相Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速：1mL/分钟；Rt：2.948分钟。
实施例116：N-(2-(1,2-二甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例116a-d由单一对映异构体实施例115a-d按照针对实施例2所描述的程序制备。
实施例116a：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.15–8.06(m,2H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.01(d,J＝5.7Hz,1H),3.22–3.00(m,3H),2.87–2.76(m,1H),2.52(s,3H),2.19–2.06(m,1H),2.05–1.90(m,2H),1.90–1.80(m,1H),1.79–1.58(m,2H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。手性分析条件：柱：Chiralpak IA-3 4.6×50mm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速：1.00mL/分钟；254/210nm；Rt：2.837分钟。
实施例116b：白色固体。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.43(s,1H),8.35–8.25(m,2H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),3.97–3.83(m,1H),3.71–3.48(m,2H),3.45–3.34(m,1H),3.05(d,J＝38.3Hz,3H),2.57–2.38(m,1H),2.31–2.00(m,4H),1.92–1.72(m,1H),1.44(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK AD 3 3×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：2.00mL/分钟；梯度：在4分钟内10％B至50％B；254/210nm；Rt：4.157分钟。
实施例116c：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.32(s,1H),8.20–8.07(m,2H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.59–7.48(m,2H),7.03(d,J＝5.7Hz,1H),3.83(s,2H),3.57–3.41(m,2H),3.01(s,3H),2.28(d,J＝9.8Hz,2H),2.16–2.03(m,1H),1.51–1.38(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。手性分析条件：柱：Chiralpak IA-3 4.6×50mm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速：1.00mL/分钟；254/210nm；Rt：3.230分钟。
实施例116d：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.35–8.25(m,2H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝11.7Hz,1H),7.60(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,1H),4.21–3.82(m,2H),3.78–3.43(m,3H),3.15(s,1H),2.97(d,J＝42.5Hz,2H),2.38–2.24(m,2H),2.22–1.94(m,4H),1.53–1.44(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK AD 3 3×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：2.00mL/分钟；梯度：在4分钟内10％B至50％B；254/210nm；Rt：3.561分钟。
实施例117：6-氟-N-(2-(2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例117由3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(115-3)以类似于针对实施例115所描述的程序的方式制备。
将异构体使用以下条件通过制备型手性-HPLC分离：柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/分钟；在30％B下保持11.5分钟。
实施例117a：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.15–8.00(m,3H),7.45(s,1H),6.65(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),3.42(ddd,J＝34.6,9.2,4.6Hz,1H),3.40–3.30(m,2H),3.18(dtd,J＝18.8,9.8,9.1,3.9Hz,2H),2.22–1.75(m,6H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：429[M+H]+。手性分析条件：CHIRALPAK IA-3，0.46×50cm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速：1mL/分钟；254nm；Rt：2.701分钟。
实施例117b：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.17(d,J＝5.9Hz,1H),8.14–8.04(m,2H),7.57(s,1H),6.69(d,J＝5.8Hz,1H),3.99–4.90(m,1H),3.80–3.75(m,1H),3.40–3.30(m,2H),2.40–1.85(m,6H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-76.974,-124.840。LCMS(ESI，m/z)：429[M+H]+。手性分析条件：CHIRALPAK IA-3，0.46×5cm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速：1mL/分钟；254nm；Rt：4.696分钟。
实施例117c：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.27(s,1H),8.15–7.99(m,3H),7.38(d,J＝0.8Hz,1H),6.62(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),3.48–3.36(m,2H),3.18–3.08(m,1H),2.94–2.83(m,1H),2.27–2.12(m,1H),2.08–1.82(m,3H),1.76–1.63(m,2H),1.03(d,J＝6.7Hz,1H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。手性分析条件：柱：DAICEL DCpak SFC-B 4.6×150mm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.2％NH4OH)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4分钟内10％B至50％B，且然后在50％B下保持2分钟；254/210nm；Rt：3.283分钟。
实施例117d：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.15–8.01(m,3H),7.39(s,1H),6.63(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),3.26–3.17(m,1H),3.17–3.07(m,1H),3.03–2.89(m,2H),2.25–2.07(m,1H),2.06–1.92(m,2H),1.89–1.71(m,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。手性分析条件：柱：DAICEL DCpak SFC-B 4.6×150mm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.2％NH4OH)；流速：4.00mL/分钟；在50％B下等度洗脱；254/210nm；Rt：3.616分钟。
实施例118：4,6-二氟-N-(2-(2-甲基氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例118由3-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(115-3)以类似于针对实施例115所描述的程序的方式制备。
通过手性HPLC分离异构体：柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil(02)，5×25cm(5um)；流动相A：CO2，流动相B：MeOH:ACN＝2:8(0.1％NH3·H2O)；流速：40mL/分钟；在50％B下保持。
实施例118a：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.42(d,J＝0.8Hz,1H),6.35–6.28(m,1H),3.47–3.35(m,2H),3.19–3.08(m,1H),2.93–2.82(m,1H),2.28–2.16(m,1H),2.10–1.85(m,3H),1.76–1.63(m,2H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：柱：DAICELDCpak SFC-B 4.6×150mm，5um；流动相A：CO2，流动相：MeOH(0.2％NH4OH)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4分钟内10％B至50％B；254/210nm；Rt：3.507分钟。
实施例118b：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.42(s,1H),6.37–6.30(m,1H),3.23–3.15(m,1H),3.11–2.98(m,1H),2.99–2.83(m,2H),2.18–2.06(m,1H),2.06–1.89(m,2H),1.86–1.73(m,3H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：柱：DAICEL DCpak SFC-B，4.6×150mm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.2％NH4OH)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4分钟内10％B至50％B，然后在50％B下保持2分钟；254/210nm；Rt：3.841分钟。
实施例118c：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.44(s,1H),6.34(dt,J＝5.7,1.9Hz,1H),3.26–3.08(m,2H),3.00–2.85(m,2H),2.16–1.94(m,3H),1.91–1.74(m,3H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：CHIRALPAK IA-3，0.46×5cm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速：1mL/分钟；254nm；Rt：2.529分钟。
实施例118d：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.32(s,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.97–7.90(m,1H),7.45(s,1H),6.33(d,J＝5.5Hz,1H),3.50–3.40(m,2H),3.20–3.10(m,1H),3.00–2.90(m,1H),2.25–2.15(m,1H),2.10–1.85(m,3H),1.80–1.65(m,2H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-76.940,-121.312,-127.896。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：CHIRALPAK IA-3，0.46×5cm，3um；流动相：Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速：1mL/分钟；254nm；Rt：2.838分钟。
实施例119：N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体II)的合成
3-(1-乙氧基乙烯基)-2-硝基噻吩的合成
向3-溴-2-硝基噻吩(119-1，14.6g，70.180mmol，1.00当量)于MeCN(500.0mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(5.1g，7.020mmol，0.10当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(27.0mL，77.200mmol，1.10当量)。将反应混合物在65℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。添加10％KF水溶液(500mL)和硅藻土，并将溶液过滤且用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到呈浅黄色油状物的3-(1-乙氧基乙烯基)-2-硝基-噻吩(119-2，10.9g，78％)。LCMS(ESI，m/z)：200[M+H]+。
2-氟-1-(2-硝基噻吩-3-基)乙-1-酮的合成
向Selectfluor(22.3g，62.920mmol，1.15当量)于MeCN(400.0mL)中的溶液添加冰/水浴中的3-(1-乙氧基乙烯基)-2-硝基-噻吩(119-2，10.9g，54.710mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用NaHCO3(水性，200mL)猝灭，并用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-氟-1-(2-硝基噻吩-3-基)乙-1-酮(119-3，8.2g，79％)。LCMS(ESI，m/z)：190[M+H]+。
(Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(2-硝基噻吩-3-基)丙-2-烯-1-酮的合成
向2-氟-1-(2-硝基噻吩-3-基)乙-1-酮(119-3，8.2g，43.350mmol，1.00当量)于甲苯(50.0mL)中的溶液添加DMF-DMA(30.0mL，216.750mmol，5.00当量)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将溶剂除去，并将残余物通过快速色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3:7)纯化，得到呈浅黄色油状物的(Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(2-硝基噻吩-3-基)丙-2-烯-1-酮(119-4，6.6g，62％)。LCMS(ESI，m/z)：245[M+H]+。
5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇的合成
在氢气下向(Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(2-硝基噻吩-3-基)丙-2-烯-1-酮(119-4，5.5g，22.52mmol，1.00当量)于甲醇/THF＝10:1(100.0mL)中的溶液添加Pd/C(2.0g,w/w＝2.0:5.5)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到呈浅黄色油状物的5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇(119-5，4.6g，84％)。LCMS(ESI，m/z)：170[M+H]+。
4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶的合成
将5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇(119-5，4.6g，27.190mmol，1.00当量)于POCl3(8.0mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至5℃并用冰水(200mL)猝灭。将溶液的pH值用水性Na2CO3调节至10，然后用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:4)纯化，得到呈浅黄色油状物的4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶(119-6，2.7g，53％)。LCMS(ESI，m/z)：188[M+H]+。
3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶(119-6，3.0g，15.990mmol，1.00当量)于THF(40.0mL)中的溶液置于100-mL圆底烧瓶中。将反应溶液抽真空并用氮气冲洗3次，并且在-75℃下逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中，9.0mL，22.500mmol，1.40当量)。在-75℃下搅拌30分钟后，缓慢添加2-甲基-3-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.9g，31.200mmol，1.95当量)。将反应混合物在-75℃下搅拌10分钟，并继续在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应溶液用冰水(100mL)猝灭，并用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(119-7，2.1g，33％)。LCMS(ESI，m/z)：401[M+H]+。
草酸1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-3-基酯甲酯的合成
向3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(119-7，1.5g，3.620mmol，1.20当量)于DCM(20.0mL)中的溶液添加三乙胺(2.0mL，10.850mmol，3.00当量)和DMAP(44mg，0.360mmol，0.10当量)。在冰/水浴中在冷却下添加2-氯-2-氧代基-乙酸甲酯(1.0mL，4.340mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液用甲醇(100mL)猝灭，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到呈浅黄色油状物的草酸1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-3-基酯甲酯(119-8，1.6g，91％)。LCMS(ESI，m/z)：487[M+H]+。
3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下在室温下向草酸1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-3-基酯甲酯(119-8，900mg，1.890mmol，1.00当量)于甲苯(10.0mL)中的溶液添加nBu3SnH(60mg，3.670mmol，0.20当量)和AIBN(213mg，0.640mmol，0.50当量)。将溶液脱气并用氮气回填3次。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。LCMS显示形成22％的所需产物。将混合物用水(200mL)猝灭，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体II，300mg，35％)。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。
3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下向3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体II，220mg，0.570mmol，1.00当量)于叔丁醇(3.0mL)中的溶液添加1,3-苯并噻唑-5-胺(94mg，0.630mmol，1.50当量)、K2CO3(237mg，1.710mmol，3.00当量)和G3-BrettphosPd预催化剂(78mg，0.090mmol，0.10当量)。将反应物在60℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，并通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(119-9，210mg，66％)。LCMS(ESI，m/z)：499[M+H]+。
N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(119-9，55mg，0.110mmol，1.00当量)于DCM(5.0mL)中的溶液添加TFA(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型-HPLC纯化：柱：Sunfire prep C18 30×150，5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在7分钟内17％B至27％B；254nm；Rt：6.13分钟。将溶液冻干，得到呈黄色固体的N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例119，41.5mg，94％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(t,J＝1.7Hz,1H),7.38–7.26(m,1H),6.82(d,J＝1.2Hz,1H),3.94–3.83(m,1H),3.52–3.43(m,1H),3.22–3.11(m,2H),2.07–1.84(m,4H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
手性分离
手性HPLC(柱：CHIRAL ART纤维素-SB S-5um，2×25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/LNH3·MeOH)，流动相B：IPA；流速：20mL/分钟；在30％B下保持18分钟。
实施例119a：黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.48(s,1H),8.76(d,J＝6.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝10.6Hz,1H),6.82(s,1H),3.48–3.40(m,2H),3.20–2.98(m,2H),2.17–2.10(m,1H),2.08–1.96(m,1H),1.92–1.74(m,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IE-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在30％B下保持；254nm；Rt：2.747分钟。
实施例119b：黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.47(s,1H),8.76(d,J＝6.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝6.5Hz,1H),6.80(s,1H),3.45–3.39(m,2H),3.20–2.94(m,2H),2.17–2.08(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.92–1.73(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IE-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在30％B下保持；254nm；Rt：3.351分钟。
实施例119c：黄色固体。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.50(s,1H),8.75(d,J＝6.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(s,1H),3.95–3.83(m,1H),3.62–3.50(m,1H),3.23–3.14(m,2H),2.04–1.77(m,4H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IE-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在30％B下保持；254nm；Rt：3.799分钟。
实施例119d：黄色固体。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.60(s,1H),8.76(d,J＝6.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(s,1H),3.96–3.86(m,1H),3.71–3.53(m,1H),3.26–3.11(m,2H),2.04–1.81(m,4H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IE-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在30％B下保持；254nm；Rt：4.622分钟。
实施例120：N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]-噻唑-5-胺的合成
实施例120由N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例119)以类似于针对实施例2所描述的程序的方式制备。
实施例120a：浅黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.45(s,1H),8.75(d,J＝6.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝16.5Hz,1H),3.60–3.53(m,1H),3.51–3.39(m,1H),3.28–3.10(m,2H),2.97–2.85(m,3H),2.18–2.08(m,1H),2.09–1.77(m,3H),1.30–1.10(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；220nm；Rt：4.166分钟。
实施例120b：浅黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.44(s,1H),8.74(d,J＝6.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝16.4Hz,1H),3.60–3.53(m,1H),3.52–3.38(m,1H),3.27–3.10(m,2H),2.91(s,3H),2.18–2.07(m,1H),2.07–1.77(m,3H),1.32–1.15(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；220nm；Rt：4.430分钟。
实施例120c：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.33(s,1H),8.48(d,J＝4.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝16.8Hz,1H),3.95–3.87(m,1H),3.60–3.47(m,1H),3.31–3.22(m,1H),3.21–3.08(m,1H),2.86(s,3H),2.08–1.99(m,1H),1.98–1.81(m,3H),1.32–1.12(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；220nm；Rt：4.707分钟。
实施例120d：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.63(d,J＝5.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝26.9Hz,1H),3.96–3.84(m,1H),3.68–3.60(m,1H),3.30–3.22(m,1H),3.21–3.09(m,1H),2.86(s,3H),2.07–1.74(m,4H),1.28–1.09(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；220nm；Rt：5.527分钟。
实施例121：N-(2-(1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例121由N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例119)以类似于针对实施例5所描述的程序的方式制备，得到呈白色固体的N-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-(1-乙基-2-甲基-3-哌啶基)-5-氟-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.25(s,1H),8.27(d,J＝4.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(t,J＝1.8Hz,1H),7.29(dt,J＝8.7,1.7Hz,1H),6.77(d,J＝1.2Hz,1H),3.25–3.18(dt,J＝8.8,7.6Hz,2H),2.60–2.40(m,4H),1.82–1.60(m,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
实施例122：6-氟-N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例122由3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体II)以类似于针对实施例119所描述的程序的方式制备。将粗产物通过手性SFC(柱：CHIRALPAK AD-H-TC001SFC，2×25cm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(8mmol/LNH3.MeOH)；流速：40mL/min；在35％B下等度洗脱)和制备型HPLC(柱：Sunfire prep C18，30×150mm，5um；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在7分钟内5％B至29％B)纯化。
实施例122a：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.18(s,1H),8.23(d,J＝4.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.50(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.43(s,1H),3.10–3.02(m,1H),2.76–2.57(m,2H),2.48–2.37(m,1H),2.03–1.95(m,1H),1.77–1.70(m,1H),1.65–1.48(m,2H),0.85(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IG-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在20％B下等度洗脱；254nm；Rt：2.491分钟。
实施例122b：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.18(s,1H),8.23(d,J＝4.3Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),7.50(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.43(s,1H),3.09–3.01(m,1H),2.73–2.55(m,2H),2.47–2.36(m,1H),2.02–1.92(m,1H),1.76–1.69(m,1H),1.63–1.51(m,2H),0.85(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IG-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在20％B下等度洗脱；254nm；Rt：3.301分钟。
实施例122c：黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.77(d,J＝6.2Hz,1H),8.23(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.62(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),6.68(s,1H),3.93–3.84(m,1H),3.58–3.49(m,1H),3.25–3.14(m,2H),2.08–1.99(m,1H),1.90–1.80(m,3H),1.12(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IG-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在20％B下等度洗脱；254nm；Rt：4.175分钟。
实施例122d：黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.32(s,1H),8.81(d,J＝6.4Hz,1H),8.24(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.63(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),6.73(s,1H),3.95–3.84(m,1H),3.60–3.53(m,1H),3.25–3.15(m,2H),2.09–1.98(m,1H),1.94–1.82(m,3H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IG-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在20％B下等度洗脱；254nm；Rt：6.248分钟。
实施例123：N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例123由6-氟-N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例122)以类似于针对实施例2所描述的程序的方式制备。
实施例123a：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.20(s,1H),8.32(d,J＝4.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),7.52(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.53(s,1H),3.59–3.51(m,1H),3.29–3.13(m,2H),2.95–2.85(m,4H),2.11–1.99(m,2H),1.94–1.75(m,2H),1.19–1.02(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；254nm；Rt：3.350分钟。
实施例123b：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.20(s,1H),8.33(d,J＝4.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.51(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.57(s,1H),3.59–3.51(m,1H),3.29–3.13(m,2H),2.95–2.85(m,4H),2.12–1.99(m,2H),1.94–1.76(m,2H),1.21–1.02(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；254nm；Rt：3.597分钟。
实施例123c：黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.21(s,1H),8.32(d,J＝4.4Hz,1H),8.06(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),7.52(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.57(s,1H),3.91–3.80(m,1H),3.53–3.41(m,1H),3.30–3.07(m,2H),2.86(s,3H),2.09–2.01(m,1H),1.92–1.72(m,3H),1.05(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；254nm；Rt：3.862分钟。
实施例123d：黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.21(s,1H),8.31(d,J＝4.3Hz,1H),8.05(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.52(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.56(s,1H),3.91–3.80(m,1H),3.52–3.42(m,1H),3.30–3.07(m,2H),2.86(s,3H),2.09–2.01(m,1H),1.96–1.73(m,3H),1.15–1.01(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；254nm；Rt：4.275分钟。
实施例124：4-氟-N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例124由3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体II)以类似于针对实施例119所描述的程序的方式制备。将粗产物通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)，流动相B：IPA；流速：20mL/分钟；在30％B下在24分钟内等度洗脱)和制备型HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18OBD，19×250mm，5um；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内8％B至38％B)纯化。
实施例124a：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.24(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),6.74(s,1H),3.11–3.04(m,1H),2.78–2.66(m,2H),2.58–2.46(m,1H),2.10–1.99(m,1H),1.82–1.72(m,1H),1.71–1.52(m,2H),0.96(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IG-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在50％B下等度洗脱；254nm；Rt：1.407分钟。
实施例124b：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.23(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),6.74(s,1H),3.11–3.04(m,1H),2.77–2.66(m,2H),2.56–2.48(m,1H),2.08–2.02(m,1H),1.79–1.72(m,1H),1.70–1.52(m,2H),1.02–0.94(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IG-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在50％B下等度洗脱；254nm；Rt：1.633分钟。
实施例124c：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.61(d,J＝6.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),6.95(s,1H),3.97–3.86(m,1H),3.61–3.50(m,1H),3.24–3.14(m,2H),2.08–1.82(m,4H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IG-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在50％B下等度洗脱；254nm；Rt：2.136分钟。
实施例124d：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.60(d,J＝5.9Hz,1H),8.00(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.61–7.53(m,1H),6.91(s,1H),3.96–3.85(m,1H),3.59–3.47(m,1H),3.24–3.14(m,2H),2.08–1.79(m,4H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK IG-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在50％B下等度洗脱；254nm；Rt：3.554分钟。
实施例125：N-(2-(1,2-二甲基哌啶-3-基)-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氟苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例125由4-氟-N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例124)以类似于针对实施例2所描述的程序的方式制备。
实施例125a：黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.76(d,J＝6.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),7.03(d,J＝13.8Hz,1H),3.61–3.54(m,1H),3.51–3.37(m,1H),3.29–3.15(m,1H),2.92(d,J＝31.0Hz,3H),2.20–2.11(m,1H),2.09–1.82(m,3H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％，然后在50％B下保持2.0分钟；220nm；Rt：4.069分钟。
实施例125b：黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.74(d,J＝6.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),7.01(d,J＝13.4Hz,1H),3.62–3.54(m,1H),3.52–3.37(m,1H),3.28–3.12(m,2H),2.92(d,J＝31.7Hz,3H),2.22–2.11(m,1H),2.11–1.79(m,3H),1.31–1.15(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％，然后在50％B下保持2.0分钟；220nm；Rt：4.290分钟。
实施例125c：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.59(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),6.93(d,J＝18.5Hz,1H),3.97–3.86(m,1H),3.65–3.48(m,1H),3.28–3.10(m,2H),2.87(s,3H),2.10–2.00(m,1H),1.97–1.81(m,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-44.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％，然后在50％B下保持2.0分钟；220nm；Rt：4.562分钟。
实施例125d：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.66–8.58(m,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝7.1Hz,1H),6.91(s,1H),3.97–3.87(m,1H),3.67–3.45(m,1H),3.27–3.11(m,2H),2.87(s,3H),2.10–1.99(m,1H),1.99–1.81(m,3H),1.33–1.10(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％至50％，然后在50％B下保持2.0分钟；220nm；Rt：5.202分钟。
实施例126：4,6-二氟-N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例126由3-(4-氯-5-氟噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体II)以类似于针对实施例119所描述的程序的方式制备。将粗产物通过手性HPLC纯化(柱：Chiralpak ID-2，2×25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/L NH3.MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/分钟；在30％B下等度洗脱26分钟。
实施例126a：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.26(d,J＝4.7Hz,1H),7.87(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),7.02(s,1H),3.48–3.41(m,1H),3.20–2.91(m,3H),2.24–2.14(m,1H),2.09–2.00(m,1H),1.94–1.77(m,2H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK ID-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在30％B下等度洗脱；254nm；Rt：2.179分钟。
实施例126b：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),8.25(d,J＝4.7Hz,1H),7.87(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.01(s,1H),3.48–3.39(m,1H),3.34–3.21(m,1H),3.18–3.02(m,1H),3.01–2.82(m,1H),2.25–2.14(m,1H),2.13–1.93(m,1H),1.93–1.75(m,2H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK ID-34.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在30％B下等度洗脱；254nm；Rt：2.571分钟。
实施例126c：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.20(d,J＝4.8Hz,1H),7.86(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),6.93(s,1H),3.45–3.34(m,1H),3.30–3.18(m,1H),3.05–2.94(m,1H),2.90–2.80(m,1H),1.98–1.79(m,3H),1.69–1.54(m,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK ID-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在30％B下等度洗脱；254nm；Rt：3.057分钟。
实施例126d：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.20(d,J＝4.7Hz,1H),7.86(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),6.93(s,1H),3.45–3.34(m,1H),3.30–3.21(m,1H),3.05–2.94(m,1H),2.90–2.80(m,1H),1.96–1.80(m,3H),1.69–1.55(m,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。手性分析条件：柱：CHIRALPAK ID-3 4.6×50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.00mL/分钟；在30％B下等度洗脱；254nm；Rt：4.658分钟。
实施例127：4,6-二氟-N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯并[d]噻唑-5-胺的合成
实施例127由4,6-二氟-N-(5-氟-2-(2-甲基哌啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例126)以类似于针对实施例2所描述的程序的方式制备。将粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD，19×250mm，5um；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内15％B至36％B。
实施例127a：黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.75(d,J＝6.5Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),3.67–3.42(m,2H),3.30–3.23(m,2H),2.95(d,J＝25.9Hz,3H),2.25–2.15(m,1H),2.12–1.84(m,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：449[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％B至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；254nm；Rt：3.403分钟。
实施例127b：黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.69(d,J＝6.3Hz,1H),7.99(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.24(s,1H),3.64–3.41(m,2H),3.32–3.22(m,2H),3.05–2.95(m,3H),2.26–2.12(m,1H),2.12–1.84(m,3H),1.27(dd,J＝43.9,6.4Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：449[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％B至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；254nm；Rt：3.577分钟。
实施例127c：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.35(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.23(d,J＝16.5Hz,1H),4.01–3.92(m,1H),3.76–3.65(m,1H),3.30–3.14(m,2H),2.89(s,3H),2.15–1.90(m,4H),1.25(dd,J＝48.7,6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：449[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％B至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；254nm；Rt：3.861分钟。
实施例127d：白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.35(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.24(d,J＝17.9Hz,1H),4.02–3.93(m,1H),3.75–3.66(m,1H),3.31–3.13(m,2H),2.89(s,3H),2.13–1.93(m,4H),1.34–1.15(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：449[M+H]+。手性分析条件：柱：Lux 3um纤维素-4 4.6×100mm，3um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：4.00mL/分钟；梯度：在4.0分钟内10％B至50％B，然后在50％B下保持2.0分钟；254nm；Rt：4.226分钟。
实施例128：N-(2-(1-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺的合成
3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成
向用惰性氮气氛吹扫并保持的40-mL密封管放入于1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的N-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-胺(1-2，1.0g，2.440mmol，1.00当量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2.440mmol，1.00当量)、Cs2CO3(2.4g，7.330mmol，5.00当量)和Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.370mmol，0.15当量)。将所得溶液在90℃下搅拌2小时。将反应溶液浓缩。将粗产物通过快速色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(128-1，900mg，82％)。LCMS(ESI，m/z)：451[M+H]+。
N-(2-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(128-1，100mg，0.220mmol，1.00当量)于DCM(2mL)中的搅拌溶液添加TFA(1mL)。将反应物在室温下搅拌15分钟。TLC显示反应完成。将反应溶液浓缩，并用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD；5um，19x150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(在10分钟内40％直至60％)；检测器：254/210nm。将产物通过冻干干燥，得到呈浅黄色固体的所需化合物N-(2-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(128-2，57.2mg，74％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.30–8.20(dd,J＝7.8,4.5Hz,2H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.48–6.41(m,1H),4.59(q,J＝2.4Hz,2H),4.37(q,J＝2.5Hz,2H)。LCMS(ESI，m/z)：351[M+H]+。
N-(2-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并-[d]噻唑-5-胺的合成
向N-(2-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯并[d]噻唑-5-胺(128-2，60mg，0.170mmol，1.00当量)于甲醇(2mL)中的搅拌溶液添加HCHO(21mg，0.260mmol，1.50当量)。将反应物在室温下搅拌30分钟，随后添加NaBH3CN(32mg，0.510mmol，3.00当量)。将反应物在室温下搅拌5分钟。TLC显示反应完成。将反应溶液浓缩，并用EA(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD；5um，19x150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(在10分钟内30％直至40％)；检测器：254/210nm。然后将产物通过冻干干燥，得到呈浅黄色固体的所需化合物N-(2-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(128-3，36.4mg，58％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.29–8.20(m,2H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.04(d,J＝6.9Hz,1H),6.42(s,1H),4.69–4.46(m,4H),3.18(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：365[M+H]+。
N-(2-(1-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
在氮气氛下向N-(2-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(128-3，50mg，0.140mmol，1.00当量)于乙醇(5mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(100mg，2.00w/w)。将反应溶液脱气并用氢气回填。将反应物在60℃下搅拌48小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD；5um，19x150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(在10分钟内7％直至28％)；检测器：254/210nm。然后将混合物通过冻干干燥，得到呈浅黄色固体的N-(2-(1-甲基吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯并[d]-噻唑-5-胺(26.1mg，52％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.30–8.20(m,2H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.04(d,J＝6.9Hz,1H),4.44–3.63(m,5H),3.07(s,3H),2.83–2.75(m,1H),2.52–2.44(m,1H)。LCMS(ESI，m/z)：367[M+H]+。
实施例129：N-(2-(吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(128-1,180mg，0.400mmol，1.00当量)于乙醇(6mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(360mg，2.00w/w)。将烧瓶抽真空并用氮气冲洗3次，然后用氢气冲洗。将混合物在60℃下在氢气氛(1-3atm)下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将固体滤出，并将滤液浓缩，得到呈灰白色固体的(52mg，粗品)3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(129-1)。LCMS(ESI，m/z)：453[M+H]+。
N-(2-(吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺的合成
向3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(129-1，52mg，0.110mmol，1.00当量)于DCM(2mL)中的搅拌溶液添加TFA(1mL)。将反应物在室温下搅拌15分钟。TLC显示反应完成。将反应溶液浓缩，并将残余物用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD；5um，19x150mm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(在10分钟内20％直至40％)；检测器：254/210nm。然后将混合物通过冻干干燥，得到呈浅黄色固体的所需化合物N-(2-(吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(实施例129，9.5mg，74％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.15–8.05(m,2H),8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.44(d,J＝1.0Hz,1H),6.99(d,J＝5.7Hz,1H),3.69–3.61(m,1H),3.44(dd,J＝11.1,7.5Hz,1H),3.25–3.07(m,2H),2.99(dd,J＝11.1,8.0Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),2.12–2.02(m,1H)。LCMS(ESI，m/z)：353[M+H]+。
生物活性
生物学数据：
所有数据均使用标准TR-FRET筛选测定收集：LanthaScreen Tracer 199(50nM)、Eu-抗His抗体(2nM)、5nM RIPK2酶和1x激酶反应缓冲液。在读取前有1小时孵育。在标准设置下在室温下读取相互作用的TR-FRET信号(340Ex/665Em/615Em)。从不含酶的孔中减去本底。抑制百分比是基于未抑制的对照log(抑制剂)对比应答。使用无约束的可变斜率方程：Log Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率))。
分析仪器：
NMR：Bruker UltraShieldTM-300或Bruker AscendTM-400光谱仪。
LCMS：Shimadzu LCMS-2020或Agilent technologies 1260Infinity-6120Quadrupole LC/MS。
纯化：
TLC板：薄层色谱法与E.Merck硅胶60F254预包被的板(0.25mm)。
快速色谱法：Agela Technologies CHEETAH-MP200 CH162002T-A0099或BiotageIsolera ISO-PSV ISPS 1832112。
表1示出本发明的选定化合物在RIPK2抑制测定中的活性。化合物编号对应于上文的化合物编号。具有命名为“++++”的活性的化合物提供IC50≤10.00nM；具有命名为“+++”的活性的化合物提供IC5010.01-20.00nM；具有命名为“++”的活性的化合物提供IC5020.01-50.00nM；并且具有命名为"+"的活性的化合物提供IC50≥50.01nM。
表1
Claims (20)
1.一种式I’化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和的杂环；具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环杂环；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至11元螺环稠合杂环，并且其中R1被(R2)p取代；
每个R2独立地是卤素、任选取代的C1-6脂族基、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和杂环；
每个R独立地是氢、任选取代的C1-6脂族基或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环；或
氮原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的4至6元杂环；
每个R3独立地是卤素、CN、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；
X是氢或卤素；
p是0-4；并且
q是0-4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分不饱和杂环，其中R1被(R2)p取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1选自
4.如权利要求2所述的化合物，其中R1选自
5.如权利要求2所述的化合物，其中R1选自
6.如权利要求2所述的化合物，其中R1选自
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的C1-6脂族基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R3是
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II或II’：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III或III’：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IV或IV’：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1-8和10-12中任一项所述的化合物，其中R3是卤素。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
15.一种组合物，其包含如权利要求1-14中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其组合物，其用于医药中。
17.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其组合物用于治疗由RIPK2介导的病症的用途。
18.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其组合物在制造用于治疗由RIPK2介导的病症的药物中的用途。
19.如权利要求17或权利要求18所述的用途，其中所述由RIPK2介导的病症是炎症性病症、自身免疫性病症或与NOD2受体相关的病症。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述炎症性病症选自炎症性肠病、结节病、炎症性关节炎、克罗恩氏病、腹膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和韦格纳氏肉芽肿病。
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