CN113166139A

CN113166139A - 作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶及其用途

Info

Publication number: CN113166139A
Application number: CN201980077085.4A
Authority: CN
Inventors: 李菁; 王志伟
Original assignee: Beigene Ltd
Current assignee: Beigene Ltd
Priority date: 2018-11-22
Filing date: 2019-11-21
Publication date: 2021-07-23
Also published as: TW202039483A; WO2020103896A1

Abstract

本文披露了一种式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及包含所述式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。还披露了一种通过使用本文披露的化合物治疗HPK1相关障碍或疾病的方法。

Description

作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶及其用途

技术领域

本披露提供了化合物及其组合物和使用方法。本文披露的化合物调节(例如抑制)造血祖细胞激酶1(HPK1)活性，并且可用于治疗包括癌症在内的多种疾病。

背景技术

HPK1调节多种免疫细胞的不同功能，并且已经表明在T细胞受体(TCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫力],2000.12(4):第399-408页]、B细胞受体(BCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫力],2000.12(4):第399-408页]、转化生长因子受体(TGF-βR)[Wang,W.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1997.272(36):第22771-5页；Zhou,G.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1999.274(19):第13133-8页]、或Gs偶联PGE2受体(EP2和EP4)[Ikegami,R.等人,J Immunol[免疫学杂志],2001.166(7):第4689-96页]的激活后HPK1的激酶活性被诱导。HPK1的过表达以激酶依赖性方式对AP-1依赖性基因转录的TCR诱导的激活进行抑制，这表明HPK1是抑制Erk MAPK途径所需的[Liou J.等人,Immunity[免疫力],2000.12(4):第399-408页]，并且这种阻断被认为是负调控TCR诱导的IL-2基因转录的抑制机制[S.Sawasdikosol.等人,Immunol Res[免疫研究],2012.54:262-265]。

体外HPK1-/-T细胞具有较低的TCR激活阈值，可以稳健增殖，产生提高的量的Th1细胞因子，HPK1-/-小鼠会经历越来越严重的自身免疫症状[S.Sawasdikosol.等人,Immunol Res[免疫研究],2012.54:262-265]。在人类中，HPK1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或***性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中被下调[Batliwalla F.M.等人,MolMed[分子医学],2005.11(1-12):第21-9页]，这指示HPK1活性减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1还可以经由T细胞依赖性机制调控抗肿瘤免疫力。在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的肿瘤进展更为缓慢[美国专利申请号2007/0087988]。HPK1缺陷型T细胞比野生型T细胞更能有效控制肿瘤生长和转移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌症免疫学与免疫疗法],2010.59(3):第419-29页]。类似地，与野生型BMDC相比，HPK1敲除小鼠的BMDC更能有效增强T细胞反应以根除路易斯肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫学杂志],2009.182(10):第6187-94页]。总之，对于增强抗肿瘤免疫力而言，HPK1可能是良好的靶标。

作为HPK1调节剂，WO 2016205942披露了苯并咪唑，WO 2018049152 A1披露了吡唑并嘧啶，WO 2018049191 A1披露了吡唑并吡啶酮，以及WO 2018049200 A1和WO 2018049214A1披露了吡唑并吡啶。

尽管WO 2008124849披露了吡咯并[2,3-b]吡啶作为Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms样酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21激活激酶-4、或3-磷酸肌醇依赖性激酶-1，尚未有吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物作为HPK1调节剂的报道。

发明内容

本文披露的是式(I)的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物，以及使用方法。

在第一方面，本文披露的是式(I)化合物

或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，

其中

R¹、R²和R³各自独立地是氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^a、-SO₂R^a、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(＝NR^a)NR^bR^c、-NR^aR^b、-NR^aCOR^b、-NR^aCONR^bR^c、-NR^aCO₂R^b、-NR^aSONR^bR^c、-NR^aSO₂NR^bR^c、或-NR^aSO₂R^b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-C_1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；

R^a、R^b、和R^c各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

n是0或1；

在每次出现时，R⁴和R⁵独立地是卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(＝NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4aSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^4d取代；或当在苯基环的相邻碳原子上时，R⁴和R⁵与它们所附接的两个居间碳原子(intervening carbon atom)一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代；

R^4a、R^4b、和R^4c各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^4e取代；或

(R^4a和R^4b)、(R^4b和R^4c)、或(R^4c和R^4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代；

R^4d和R^4e各自独立地是氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(＝NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；

R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自独立地是氢、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

L¹是单键、亚烷基、环亚烷基、*¹-O-亚烷基-**¹、*¹-亚烷基-O-**¹、*¹-NH-亚烷基-**¹、*¹-亚烷基-NH-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、*¹-C(O)NH-**¹、亚烯基、或亚炔基；

其中*¹是指附接到Cy1的位置，并且**¹是指附接到主链的位置；

Cy1是各自任选地被R⁶取代的稠合杂环基、稠合杂芳基、稠合芳基、稠合环烷基、稠合环烯基、或稠合环炔基；

m是0、1、2、3或4；

在每次出现时，R⁶各自独立地是卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(＝NR^6a)NR^6bR^6c、-NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c、或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^6d取代；或在m是2的情况下，两个原始R⁶与它们所附接的碳原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^6e取代；

R^6a、R^6b、和R^6c各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^6e取代；

R^6d和R^6e各自独立地是氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(＝NR^6f)NR^6gR^6h、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6fCONR^6gR^6h、-NR^6fCO₂R^6f、-NR^6fSONR^6fR^6g、-NR^6fSO₂NR^6gR^6h、或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；

R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ、和R^6j各自独立地是氢、氧代、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。

在一个实施例中，R¹、R²和R³各自是氢或-C_1-8烷基(优选甲基)。

在一些实施例中，n是0，并且R⁴是-C_1-8烷基或-CONR^4aR^4b，其中所述-C_1-8烷基任选地被至少一个取代基R^4d取代，并且R^4a和R^4b是如针对式(I)所定义的。

在一个实施例中，n是0，并且R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b各自独立地是氢或-C_1-8烷基，优选甲基或乙基。

在一个实施例中，n是0，并且R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b各自独立地是氢或-C_1-8烷基，优选甲基或乙基，所述-C_1-8烷基任选地被杂环基(例如，如下杂环基：例如是单环杂环基、进一步是单环4元至9元杂环基)取代。

在一个实施例中，n是0，并且R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b与它们所附接的氮原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代。在一个优选的实施例中，n是0，并且R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b与它们所附接的氮原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元单环，所述环包含0或1个另外的杂原子作为环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代。在一个优选的实施例中，n是0，并且R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b与它们所附接的氮原子一起形成4元单环(即氮杂环丁烷-1-基环)，所述环包含0个另外的杂原子，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代。在这些实施例中，R^4e是如针对式(I)所定义的。优选地，R^4e是卤素、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g，其中R^4f和R^4g各自独立地是氢或-C_1-8烷基，优选甲基。更优选地，R^4e是羟基、二甲基氨基或甲基。

在另一个优选的实施例中，n是0，并且R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b与它们所附接的氮原子一起形成7至12元螺杂环基、优选单螺杂环基，所述环包含0或1个另外的杂原子作为环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代。更优选地，R^4a和R^4b与它们所附接的氮原子一起形成7至12元单螺杂环基，其选自4元/3元、4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基，所述杂环基包含0或1个另外的杂原子作为环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫。

在一个实施例中，n是0，并且R⁴是任选地被至少一个取代基R^4d取代的-C_1-8烷基，优选甲基或乙基。优选地，在每次出现时，R^4d是卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、或-OR^4f，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一个任选地被选自卤素和-C_1-8烷基的至少一个取代基取代，其中R^4f是氢或-C_1-8烷基。更优选地，在每次出现时，R^4d是杂环基(优选包含一个氮原子作为环成员的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环)或-OR^4f，其中R^4f是氢，并且其中杂环基任选地被-C_1-8烷基(优选甲基)取代。

在一个实施例中，n是1，并且当在苯基环的相邻碳原子上时，R⁴和R⁵与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含1个氮原子作为环成员的5元、6元、7元或8元环，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代，其中R^4e是如针对式(I)所定义的。在一个优选的实施例中，n是1，并且当在苯基环的相邻碳原子上时，R⁴和R⁵与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含1个氮原子作为环成员的5元或6元环，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代，其中R^4e是氧代或-C_1-8烷基(优选甲基)。

在一个实施例中，L¹是单键。

在一个实施例中，Cy1是各自任选地被R⁶取代的双环稠合杂环基、双环稠合杂芳基、双环稠合芳基、双环稠合环烷基、双环稠合环烯基、或双环稠合环炔基。

在一个优选的实施例中，Cy1是各自任选地被R⁶取代的苯并稠合杂环基、苯并稠合杂芳基、苯并稠合环烷基、苯并稠合环烯基、苯并稠合环炔基。

优选地，苯并稠合杂环基是二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己炔基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁杂嗪基(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氢噻吩并二氧杂环己炔基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧氮杂

基、四氢苯并氧氮杂

基、二氢苯并氮杂

基、四氢苯并氮杂

基、异色满基、或色满基。

更优选地，苯并稠合杂环基是二氢吲哚基、异吲哚啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并氧氮杂

基、四氢苯并氮杂

基、或异色满基。在一些实例中，四氢异喹啉基是例如1,2,3,4-四氢异喹啉基，例如1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基；四氢苯并氧氮杂

基是例如2,3,4,5-四氢苯并氧氮杂

基，例如2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基、或2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-7-基；四氢苯并氮杂

基是例如2,3,4,5-四氢苯并氮杂

基，例如2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂

-7-基和2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基；异吲哚啉基是例如异吲哚啉-5-基；异色满基是例如异色满-5-基；二氢异苯并呋喃基是例如1,3-二氢异苯并呋喃-4-基。

更优选地，苯并稠合杂芳基是苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并***基、苯并噁二唑基、苯并氧氮茂基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(或异喹啉基)、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基(或喹啉基)、或喹喔啉基。在一些实例中，吲唑基是例如1H-吲唑-4-基、2H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、2H-吲唑-5-基、1H-吲唑-7-基；苯并二唑基是例如1H-苯并[d]咪唑-4-基、1H-1,3-苯并二唑-5-基或1H-苯并[d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-6-基；苯并噁唑基是例如苯并[d]噁唑-6-基；苯并噁二唑基是例如苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基。

在一些实施例中，Cy1是双环稠合杂芳基，其选自氟吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、萘啶基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或***并吡啶基。在一些实例中，咪唑并吡啶基是例如咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基或咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基。

在一些实施例中，在m是2的情况下，两个原始R⁶与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元螺环，所述环包含0或1个杂原子作为环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫。在一个优选的实施例中，在m是2的情况下，两个原始R⁶与它们所附接的碳原子一起形成6元螺环，所述环包含0或1个氮。在一个优选的实施例中，在m是2的情况下，两个原始R⁶与它们所附接的碳原子一起形成6元螺环，所述螺环包含1个氮原子，使得Cy1是3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-6-基、3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基、2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-基、或螺[色满-4,4'-哌啶]-7-基。

在一些实施例中，R⁶是任选地被至少一个R^6d(例如，1或2个R^6d)取代的环烷基，优选单环C_3-8环烷基，更优选单环C_3-6环烷基，最优选环己基。在一些优选的实施例中，R^6d是-C_1-8烷基或-OR^6f，其中R^6f是氢。

在一些实施例中，R⁶是氧代、-OR^6a、或-NR^6aR^6b，其中R^6a和R^6b各自是氢、或-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基，例如甲基)。

在一些实施例中，R⁶是任选地被至少一个取代基R^6d取代的杂环基。优选地，杂环基是包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的1或2个杂原子的5元至7元单环杂环基，优选5元或6元单环杂环基。更优选地，杂环基是任选地被至少一个取代基R^6d取代的哌嗪基、哌啶基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡喃基、或吡咯烷基。优选地，R^6d是卤素、-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基，例如甲基)或氧代。在一些实例中，R⁶是4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基吡咯烷-3-基、或5-氧代吡咯烷-3-基。

在一些实施例中，R⁶是任选地被至少一个取代基R^6d取代的杂芳基。优选地，杂芳基是5元、6元或7元单环杂芳基。更优选地，R⁶是被C_1-8烷基取代的吡唑基。例如，R⁶是1-甲基-1H-吡唑-4-基。

在一些实施例中，R⁶是任选地被至少一个取代基R^6d取代的-C_1-8烷基。优选地，R⁶是任选地被至少一个取代基R^6d取代的-C_1-8烷基，其中R^6d是卤素、杂环基、芳基、杂芳基、-OR^6f、-CONR^6fR^6g、或-NR^6fR^6g，所述杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被选自卤素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j的至少一个取代基取代，其中R^6f、R^6g、R⁶ⁱ、和R^6j各自独立地是氢、或-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基，例如甲基)。优选地，作为R^6d的杂环基是包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的1或2个杂原子的5元至7元单环杂环基，优选5元或6元单环杂环基。更优选地，杂环基是各自任选地被-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基，例如甲基)取代的哌啶基(例如，哌啶-4-基)、吗啉代、吡咯烷基(例如，吡咯烷-3-基)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基)、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃-4-基)、或四氢呋喃。优选地，作为R^6d的杂芳基是包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的1或2个杂原子的5元、6元或7元单环杂芳基，或9元或10元双环杂芳基。更优选地，杂芳基是各自任选地被-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基，例如甲基)取代的咪唑基(例如，1H-咪唑-2-基)、吡唑(例如，1H-吡唑-4-基)、吡啶基(例如，吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-5-基)或吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)。

在一些实例中，R⁶是甲基、2-羟基乙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、二氟甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1H-咪唑-2-基)乙基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、2-(二甲基氨基)乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(2-氨基嘧啶-5-基)甲基、2-(1H-吲唑-3-基)乙基、2-吗啉代乙基、1-(3-氟苯基)乙基、(5-氧代吡咯烷-3-基)甲基、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、2-(四氢呋喃-3-基)乙基、2-(四氢呋喃-2-基)乙基、2-苯乙基、4-氟苯乙基、3-氟苯乙基、2-(3-氟苯基)丙基、1-(3-氟苯基)丙-2-基、4-氟苄基、或3-氟苄基。

在一些实施例中，

部分是1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其每一个任选地被如针对式(I)所定义的R⁶取代。优选地，R⁶是任选地被至少一个取代基R^6d取代的-C_1-8烷基，其中R^6d是卤素、杂环基、芳基、杂芳基、-OR^6f、-CONR^6fR^6g、或-NR^6fR^6g，所述杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被选自卤素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j的至少一个取代基取代，其中R^6f、R^6g、R⁶ⁱ、和R^6j各自独立地是氢、或-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基，例如甲基)。

在优选的实施例中，

部分是1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基或异吲哚啉-5-基，其任选地被两个-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基，例如甲基)取代。

在一些实施例中，

部分是1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其每一个任选地被至少一个R⁶取代。优选地，每个R⁶是-C_1-8烷基和/或-OR^6a，R^6a是氢、或-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基，例如甲基)。

在一些实施例中，

部分是1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其每一个任选地被两个R⁶(m＝2)取代。优选地，一个R⁶是-C_1-8烷基，并且另一个R⁶是-C_1-8烷基或-OR^6a，R^6a独立地是氢、或-C_1-8烷基(优选-C_1-3烷基，例如甲基)。

在一些实例中，

部分是1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、2-(2-羟基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮、2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、2-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2,8-二甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、8-甲氧基-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、8-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、4-羟基-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、4-羟基-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、4-氨基-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(二甲基氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(1H-吲唑-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(1-(3-氟苯基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-((5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(5-氧代吡咯烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-苯乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(4-氟苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(3-氟苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(2-(3-氟苯基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-(1-(3-氟苯基)丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-((1R,3R)-3-羟基环戊基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、或2,7-二甲基异吲哚啉-5-基。

在一个实施例中，本文披露的是化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述化合物选自

在第二方面，本文披露的是药物组合物，所述药物组合物包含本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

在第三方面，本文披露的是抑制HPK1活性的方法，所述方法包括向个体施用本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐，包括式(I)化合物或本文示例的具体化合物。

在第四方面，本文披露的是治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐作为HPK1激酶抑制剂，其中所述本文披露的化合物包括式(I)化合物或本文示例的具体化合物。在一些实施例中，所述疾病或障碍与HPK1相互作用的抑制相关。优选地，所述疾病或障碍是癌症。

具体实施方式

以下术语在整个说明书中具有指定含义：

如本文使用的，包括所附权利要求，除非上下文另外明确说明，否则例如“一个”、“一种”和“所述”在内的词语的单数形式包括它们相应的复数指代物，。

除非上下文另外明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。

术语“烷基”是指烃基团，其选自包含从1至18(例如从1至12，进一步例如从1至10，更进一步例如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C_1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I)。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)替换的烷基。卤代烷基的实例包括卤代C_1-8烷基、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-4烷基，但不限于-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CCl₂、CF₃等。

术语“烯基”是指烃基团，其选自包含至少一个C＝C双键和从2至18(例如从2至8，进一步例如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。烯基基团(例如C_2-6烯基)的实例包括但不限于：乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基,和己-1,3-二烯基基团。

术语“炔基”是指烃基团，其选自包含至少一个C≡C三键和从2至18(例如从2至8，进一步例如2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。炔基基团(例如C_2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基团。

术语“环烷基”是指烃基团，其选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团(包括稠合的、桥联的或螺的环烷基)的饱和环烃基团。

例如，环烷基基团可以包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C_3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。在优选实施例中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(缩写为C_3-6环烷基)，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。双环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合双环排列(选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环***)或具有桥联的双环排列(选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、和双环[3.2.2]壬烷)的那些。双环环烷基基团的另外实例包括具有双环排列(选自[5,6]和[6,6]环***)的那些。

术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构，所述至少两个环共用一个原子。术语“7元至12元螺环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由至少两个环形成的环结构，所述至少两个环共用一个原子。

术语“稠合环烷基”是指如本文所定义的双环环烷基基团，其是饱和的并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。

术语“桥联环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构，所述至少两个环共用两个彼此不相邻的原子。术语“7元至10元桥联环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由至少两个环形成的环结构，所述至少两个环共用两个彼此不相邻的原子。

术语“环烯基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个双键(并且优选从1至2个双键)的、从3至10个碳原子的非芳族环烷基基团。在一个实施例中，环烯基是环戊烯基或环己烯基，优选环己烯基。

术语“稠合环烯基”是指如本文所定义的双环环烷基基团，其含有至少一个双键并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。

术语“环炔基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个三键的、从5至10个碳原子的非芳族环烷基基团。

术语“稠合环炔基”是指如本文所定义的双环环烷基基团，其含有至少一个三键并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。

术语“苯并稠合环烷基”是双环稠合环烷基，其中4元至8元单环环烷基环与苯环稠合。例如，苯并稠合环烷基是

其中波浪线指示附接点。

术语“苯并稠合环烯基”是双环稠合环烯基，其中4元至8元单环环烯基环与苯环稠合。

术语“苯并稠合环炔基”是双环稠合环炔基，其中4元至8元单环环炔基环与苯环稠合。

稠合环烷基、稠合环烯基、或稠合环炔基的实例包括但不限于：双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、十氢化萘以及苯并3元至8元环烷基、苯并C_4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选的实施例是8元至9元稠合环，其是指上述实例中含有8至9个环原子的环结构。

单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：

-5元和6元碳环芳族环，例如苯基；

-双环***(例如7元至12元双环***)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如萘基和茚满基；以及

-三环***(例如10元至15元三环***)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如芴基。

术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C_5-10芳基)。单环或双环芳族烃环的实例包括但不限于，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳族烃环是苯基环。

特别地，术语“双环稠合芳基”是指如本文所定义的双环芳基环。典型的双环稠合芳基是萘。

术语“杂芳基”是指选自以下的基团：

-5元、6元或7元芳族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中其余环原子为碳；

-7元至12元双环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中；以及-11元至14元三环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中。

当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有一个以上的杂原子环成员时，所述杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。

特别地，术语“双环稠合杂芳基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7元至10元、更优选9元或10元稠合双环杂芳基环。通常，双环稠合杂芳基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元双环。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。

双环稠合杂芳基的代表性实例包括但不限于以下基团：苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并***基、苯并噁二唑基、苯并氧氮茂基、氟吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(或异喹啉基)、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基(或喹啉基)、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或***并吡啶基。

术语“苯并稠合杂芳基”是双环稠合杂芳基，其中如本文所定义的5元至7元(优选地，5元或6元)单环杂芳基环与苯环稠合。

术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，并且其余环成员是碳。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是5元至6元杂芳基环，其是单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是8元至10元杂芳基环，其是双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。

杂芳基基团、或单环或双环芳族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基或呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、***基(例如，1,2,3-***基、1,2,4-***基、或1,3,4-***基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并氧氮茂基(例如，苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(例如，呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋吖基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(例如，苯并[d]噻唑-6-基),和吲唑基(例如，1H-吲唑-5-基)。

“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳)，包括单环的、稠合的、桥联的、和螺的环，即含有单环杂环基、桥联杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。

本文使用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO₂。

术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员(例如，1-3个杂原子，1或2个杂原子)是选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。

示例性单环4至9元杂环基基团包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷酮-2-基、咪唑烷酮-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙环-1-基、氮丙环-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛-5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-硫代环丁烷、1,3-硫代环丁烷、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂噻烷基、氧氮杂

基、二氮杂

基、硫氮杂

基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。

术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用的碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。螺杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子***。优选地，螺杂环基是6元至14元、并且更优选7元至12元。根据共用的螺原子数目，螺杂环基分为单螺杂环基、二-螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二-螺杂环基，并且更优选4元/3元、4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷](例如，2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷]-1'-基)、1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷](例如，1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷]-1'-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷，2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如，2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]庚基。

术语“稠合杂环基”是指5元至20元多环杂环基基团(其中***中的每个环与另一个环共用相邻的原子对(碳和碳原子、或碳和氮原子))，包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是所述稠合杂环基团不具有完全缀合的π电子***。优选地，稠合杂环基是6元至14元、并且更优选7元至12元、或7元至10元。根据组成环的数目，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。

特别地，术语“双环稠合杂环基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7元至10元、更优选9元或10元稠合杂环基，其包含两个稠合环且包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的1至4个杂原子作为环成员。典型地，双环稠合杂环基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元双环稠合杂环基。(双环)稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊[c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基、八氢-苯并[b][1,4]二噁英、二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基(或四氢异喹啉基)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己炔基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁杂嗪基(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氢噻吩并二氧杂环己炔基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧氮杂

基、四氢苯并氧氮杂

基、二氢苯并氮杂

基、四氢苯并氮杂

基、异色满基、色满基、或四氢吡唑并嘧啶基(例如，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)。

术语“苯并稠合杂环基”是双环稠合杂环基，其中如本文所定义的单环4元至9元杂环基(优选5元或6元)与苯环稠合。

术语“桥联杂环基”是指5至14元多环杂环烷基基团(其中***中的任意两个环共用两个不直接相连的原子)，包含一个或多个选自氮、氧或任选地被氧化的硫的杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳。桥联杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子***。优选地，桥联杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据组成环的数目，桥联杂环基分为双环、三环、四环或多环桥联杂环基，并且优选是指双环、三环或四环桥联杂环基，并且更优选双环或三环桥联杂环基。桥联杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基。

本文披露的术语“至少一个取代基”包括例如从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基，条件是满足价理论。例如，本文披露的“至少一个取代基R^6d”包括从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基，其选自如本文披露的R^6d的列表。

本文披露的化合物可以含有不对称中心，因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另外具体说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。

如本文使用的，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，例如不超过30％、进一步例如不超过25％、甚至进一步例如不超过20％的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％、例如不超过5％、例如不超过1％的任何一种或多种其他立体异构体。

当本文披露的化合物含有烯烃双键时，除非另外说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。

当本文披露的化合物含有二取代的环己基或环丁基基团时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式表示它们位于相对侧。

将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。通常，此类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中、低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。

“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但不是彼此的镜像的化合物的立体异构体。可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分步结晶)将非对映异构体混合物分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher'sacid chlorid))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯对映异构体。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。

单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York:JohnWiley&Sons,Inc.[纽约：约翰威利父子出版公司],1994；Lochmuller,C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.[对映异构体的色谱拆分：选择性综述]”J.Chromatogr.[色谱法杂志],113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分步结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离所述非对映异构体并转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]New York:Marcel Dekker,Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司],1993。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而分别制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。

另外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液，来生产加成盐(例如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的多种合成方法。

如本文所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)化合物的盐，和式(I)化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。

本文中的术语“施用(administration，administering)”和“治疗(treating，treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与所述动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖将试剂与细胞接触以及将试剂与流体接触，其中所述流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)，最优选人。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病的至少一种临床症状或障碍时，足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如本文所定义的有效治疗受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。

包含本文披露的化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用至有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品，例如片剂、粉末、颗粒、胶囊等；液体配制品，例如水或油悬浮液；或其他液体配制品，例如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外，药物组合物可以进一步包含其他活性成分。

本文披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、运载体(例如水、各种有机溶剂等)、填充剂(例如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(例如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如十六烷醇；吸收载体，例如高岭土和皂土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，例如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳族化合物、甜味剂和染料。

术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。

在整个本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外要求，否则术语“包含”以及例如“包括”和“含有”等变体旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有”或“包括”来取代，或者有时用“具有”取代。

在整个说明书和随附权利要求书中，术语“C_n-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C_1-8、C_1-6等。

除非在本文件的其他地方具体定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本披露所属领域的普通技术人员通常理解的含义。

通用合成

本文披露的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据众多可能的合成途径中的任一种来合成。

可以在有机合成领域的技术人员可容易地选择的合适的溶剂中进行用于制备本文披露的化合物的反应。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如，范围从溶剂的沸腾温度的温度)下基本上不与起始材料、中间体或产物反应。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。

适当的保护性基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。

可以根据本领域中已知的任何适合的方法(例如，NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC)监测反应。化合物可以通过多种方法(包括HPLC和正相硅胶色谱法)纯化。

将手性分析型HPLC用于不同手性实例的保留时间分析，根据所用的柱、流动相和溶剂比例，将条件分为以下方法。

方案I

例如，式(I)化合物可以如方案I所示形成。可以在钯催化的反应下使化合物(i)与硼酸反应以给出化合物(ii)，将所述化合物(ii)与N-碘代琥珀酰胺卤化以给出化合物(iii)，将所述化合物(iii)用于在过渡金属下的下一步偶联以给出化合物(iv)，将所述化合物(iv)去保护以给出化合物(v)(即式(I))。

方案II

例如，式(I)化合物可以如方案I所示形成。可以在钯催化的反应下使化合物(i)与Cy1稠合环的卤代类似物反应以给出化合物(ii)，将所述化合物(ii)与N-碘代琥珀酰胺卤化以给出化合物(iii)，将所述化合物(iii)用于在过渡金属下的下一步偶联以给出化合物(iv)，将所述化合物(iv)去保护以给出化合物(v)(即式(I))。

简写

Eq. 当量

r.t. 室温

THF 四氢呋喃

NBS N-溴代琥珀酰亚胺

MeOH 甲醇

XPhos Pd G2 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)

TFA 三氟乙酸

HCHO ***

TLC 薄层色谱法

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)

AcOK 乙酸钾

EA 乙酸乙酯

Pd(OAc)₂ 乙酸钯

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

Et₃N 三乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

NIS N-碘代琥珀酰亚胺

DMSO 二甲亚砜

Bu 丁基

NMR 核磁共振

DCM 二氯甲烷

TEA 三乙胺

TFAA 三氟乙酸酐

BPD 双(频哪醇)二硼

PE 石油醚

Ts 甲苯磺酰基(4-甲苯磺酰基)

Boc 叔丁基氧基羰基

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基

TBAF 四正丁基氟化铵

TMS 三甲基甲硅烷基

MTBE 甲基叔丁醚

实例A

实例1：N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物1)

步骤1-1：叔丁基7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物1-1)

将7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(1g，4.72mmol，1eq)、二碳酸二叔丁酯(1.23g，5.66mmol，1.2eq)和Et₃N(1.36mL，9.44mmol，2eq)在THF(30mL)中的溶液在r.t搅拌5hr。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制品施加至硅胶柱(用PE/EA(10/1))以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(1.45g，98.6％)。

步骤1-2：叔丁基7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物1-2)

在氮气氛下，向叔丁基7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(1.45g，4.65mmol，1eq)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.14g，4.65mmol，1eq)在30mL二噁烷和8mL水中的溶液里添加K₂CO₃(1.6g，11.6mmol，2.5eq)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(336mg，0.46mmol，0.1eq)。在90℃在氮气氛下搅拌15hr后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗制品施加至硅胶柱(用二氯甲烷/甲醇(50/1))以给出呈淡黄色固体的标题化合物(1.6g，98％)。LCMS(M+H)⁺＝349.9。

步骤1-3：叔丁基7-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物1-3)

在r.t.，向叔丁基7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(1.6g，4.56mmol，1eq)在THF(30mL)中的溶液里添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.33g，5.92mmol，1.3eq)。在搅拌2hr后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗制品施加至硅胶柱(用二氯甲烷/甲醇(50/1))以给出呈淡黄色固体的标题化合物(2.17g，99％)。LCMS(M+H)⁺＝475.7。

步骤1-4：叔丁基7-(1-(叔丁氧羰基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物1-4)

将叔丁基7-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(2.17g，4.56mmol，1eq)、二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.47mmol，1.2eq)和Et₃N(0.92g，9.12mmol，2eq)在THF(20mL)中的溶液在r.t搅拌5hr。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制品施加至硅胶柱(用二氯甲烷/甲醇(50/1))以给出呈淡黄色固体的标题化合物(2.23g，85％)。LCMS(M+H)⁺＝575.8。

步骤1-5：叔丁基7-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物1-5)

在氮气氛下，向叔丁基7-(1-(叔丁氧羰基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(280mg，0.48mmol，1eq)和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(97.5mg，0.58mmol，1.2eq)在30mL二噁烷和8mL水中的溶液里添加K₃PO₄(213mg，0.96mmol，2eq)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(40mg，0.048mmol，0.1eq)。在90℃在氮气氛下搅拌15hr后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗制品施加至硅胶柱(用二氯甲烷/甲醇(20/1))以给出呈白色固体的标题化合物(100mg，42％)。LCMS(M+H)⁺＝496.9。

步骤1-6：N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物1-6)

向叔丁基7-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(100mg，0.15mmol，1eq)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液里添加TFA(2mL)。将所得混合物在室温搅拌2hr。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化以给出标题化合物(50mg，62％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),9.32(s,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.76-7.65(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(s,2H),3.42(t,J＝6.2Hz,2H),3.06(t,J＝6.1Hz,2H),3.01(s,6H)。LCMS(M+H)⁺＝396.9。HPLC：254nm，97.9％。

实例2：N,N-二甲基-4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物2)

在r.t.，向N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(100mg，0.25mmol，1eq)在DCM(20mL)中的溶液里添加37％HCHO溶液(126mg，1.26mmol，5eq)和NaBH(OAc)₃(160mg，0.75mmol，3eq)。将混合物搅拌1h。将反应混合物通过水性K₂CO₃(20mL)淬灭并搅拌5hr，然后用DCM(3x30mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化以给出标题化合物(16mg，15.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.59-7.41(m,4H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),3.58(s,2H),3.00(s,6H),2.90-2.81(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.36(s,3H)。LCMS(M+H)⁺＝410.9。

实例3：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物3)

步骤3-1：叔丁基7-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物3-1)

以与化合物1、步骤1-5所述相同的方式，从叔丁基7-(1-(叔丁氧羰基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸制备标题化合物。650mg，86％，白色固体。LCMS(M+H)⁺＝483.9。

步骤3-2：甲基4-(5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯酸酯(化合物3-2)

以与化合物1、步骤1-6所述相同的方式，从叔丁基7-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯和TFA制备标题化合物。500mg，96％，黄色固体。LCMS(M+H)⁺＝383.9。

步骤3-3：甲基4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯酸酯(化合物3-3)

在r.t.，向甲基4-(5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯酸酯(500mg，1.3mmol，1eq)在DCM(20mL)中的溶液里添加37％HCHO溶液(1.3g，13mmol，10eq)和NaBH(OAc)₃(827mg，3.9mmol，3eq)。将混合物搅拌1h。将反应混合物通过水性K₂CO₃(20mL)淬灭并搅拌5hr，然后用DCM(3x 30mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗制品施加至硅胶柱(用二氯甲烷/甲醇(20/1))以给出呈黄色固体的标题化合物(500mg，96.5％)。LCMS(M+H)⁺＝397.9。

步骤3-4：4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(化合物3-4)

将甲基4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯酸酯(500mg，1.26mmol，1eq)、NaOH(252mg，6.3mmol，5eq)在THF(20mL)和水(5mL)中的溶液在50℃搅拌4hr。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用HCl(4M)酸化至pH＝2至3，通过过滤收集沉淀物以给出呈黄色固体的标题化合物(300mg，62％)。LCMS(M+H)⁺＝383.9。

步骤3-5：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物3-5)

在氮气下，向4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(100mg，0.26mmol，1.0eq)和氮杂环丁烷-3-醇(38mg，0.52mmol，2.0eq)在DMF(15mL)中的溶液里添加HATU(148mg，0.39mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3X 20mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤(3X30mL)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:MeOH＝6:1)纯化以给出标题化合物(50mg，43.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.98-7.83(m,2H),7.75-7.64(m,3H),7.59(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),5.80(d,J＝5.8Hz,1H),4.58-4.48(m,2H),4.34-4.21(m,2H),4.15-4.05(m,1H),3.88-3.73(m 1H),3.15-3.05(s,2H),2.85-2.73(m,2H),2.35(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝438.9。

实例4：(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(化合物4)

以与化合物3、步骤3-5所述相同的方式，从4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备标题化合物。10mg，8.26％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),4.75-4.65(m,4H),4.55(s,2H),4.23(s,2H),3.58(s,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H),2.37(s,3H)LCMS(M+H)⁺＝464.9。HPLC：254nm，99.6％。

实例5：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物5)

以与化合物3、步骤3-5所述相同的方式，从4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备标题化合物。5mg，6.86％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),4.20-4.03(m,2H),3.90-3.78(m,1H),3.58(s,2H),3.12-3.07(m,1H),2.89-2.84(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.37(s,3H),2.10(s,6H)。LCMS(M+H)⁺＝466.1。

实例6：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物6)

以与化合物3、步骤3-5所述相同的方式，从4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和N₁,N₁,N₂-三甲基乙烷-1,2-二胺制备标题化合物。35mg，20％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝6.2Hz,3H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),3.65(s,2H),3.62-3.52(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.00(s,3H),2.93-2.84(m,2H),2.75-2.67(m,2H),2.66-2.56(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),2.04(s,3H)。LCMS(M+H)⁺＝467.9。

实例7：N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物7)

步骤7-1：叔丁基6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物7-1)

以与化合物1、步骤1-1所述相同的方式，从6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉和Boc₂O(二碳酸二叔丁酯)制备标题化合物。1.45g，98.6％，淡黄色油状物。

步骤7-2：叔丁基6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物7-2)

以与化合物1、步骤1-2所述相同的方式，从叔丁基6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。1.2g，74％，淡黄色固体。LCMS(M+H)⁺＝349.9

步骤7-3：叔丁基6-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物7-3)

以与化合物1、步骤1-3所述相同的方式，从叔丁基6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯和NIS制备标题化合物。1.3g，79.7％，淡黄色固体。LCMS(M+H)⁺＝475.7。

步骤7-4：叔丁基6-(1-(叔丁氧羰基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物7-4)

以与化合物1、步骤1-4所述相同的方式，从叔丁基6-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯和Boc₂O制备标题化合物。1.4g，89.2％，淡黄色固体。LCMS(M+H)⁺＝575.8。

步骤7-5：叔丁基6-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(化合物7-5)

以与化合物1、步骤1-5所述相同的方式，从叔丁基6-(1-(叔丁氧羰基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯和4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备标题化合物。700mg，58.3％，白色固体。LCMS(M+H)⁺＝496.9。

步骤7-6：N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物7-6)

以与化合物1、步骤1-6所述相同的方式，从叔丁基6-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯和TFA制备标题化合物。500mg，89.4％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),9.39(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.71-7.65(m,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),4.30(s,2H),3.40(t,J＝6.2Hz,2H),3.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.01(s,6H)。LCMS(M+H)⁺＝396.9。

实例8：N,N-二甲基-4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物8)

向N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(100mg，0.25mmol，1eq)在DCM(20mL)中的溶液里添加37％HCHO溶液(126mg，1.26mmol，5eq)和NaBH(OAc)₃(160mg，0.75mmol，3eq)，将混合物在r.t.搅拌1h。将反应混合物通过水性K₂CO₃(20mL)淬灭并搅拌5hr，然后用DCM(3x30mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化以给出标题化合物(16mg，15.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.54(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.53-7.46(m,4H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.53(s,2H),3.00(s,6H),2.92(t,J＝5.7Hz,2H),2.63(t,J＝5.9Hz,2H),2.36(s,3H)。LCMS(M+H)⁺＝411。

实例9：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物9)

步骤9-1：4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(化合物9-1)

将N,N-二甲基-4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(400mg，0.98mmol，1eq)、NaOH(195mg，4.88mmol，5eq)在EtOH(10mL)和水(10mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用HCl(4M)酸化至pH＝2至3，通过过滤收集沉淀物以给出呈黄色固体的标题化合物(300mg，80％)。LCMS(M+H)⁺＝383.9。

步骤9-2：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物9-2)

以与化合物3、步骤3-5所述相同的方式，从4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和氮杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。33mg，57.6％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.53-8.45(m,1H),8.13-8.04(m,1H),7.98-7.83(m,2H),7.78-7.63(m,4H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),5.80(d,J＝5.5Hz,1H),4.58-4.47(m,2H),4.40-4.18(m,3H),4.15-4.05(m,1H),3.88-3.72(m,1H),3.27-3.10(m,2H),3.05-2.75(m,2H),2.37(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝438.9。

实例10：(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(化合物10)

以与化合物3、步骤3-5所述相同的方式，从4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备标题化合物。24mg，39.8％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.48(d,J＝1.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.73-7.63(m,4H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),4.75-4.65(m,4H),4.55(s,2H),4.36-4.16(m,4H),3.31-3.25(m,2H),3.22-3.12(m,2H),2.83(s,3H)。LCMS(M+H)⁺＝464.9。

实例11：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物11)

以与化合物3、步骤3-5所述相同的方式，从4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备标题化合物。17mg，14％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.94-7.84(m,2H),7.77-7.68(m,2H),7.66-7.58(m,2H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),4.45-4.32(m,1H),4.24-3.95(m,4H),3.93-3.81(m,1H),3.23-2.96(m,5H),2.77-2.62(m,3H),2.13(s,6H)。LCMS(M+H)⁺＝466。

实例12：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物12)

以与化合物3、步骤3-5所述相同的方式，从4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备标题化合物。17mg，14％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.45-7.43m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.53(s,2H),3.35-3.30(m,2H),2.99(s,3H),2.95-2.89(m,2H),2.65-2.60(m,2H),2.52-2.49(m,2H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),2.01(s,3H)。LCMS(M+H)⁺＝467.9。

实例13：N,N-二甲基-4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物13)

向N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(200mg，0.5mmol，1eq)在DCM(20mL)中的溶液里添加1-甲基哌啶-4-酮(85mg，0.75mmol，1.5eq)和NaBH(OAc)₃(318mg，1.5mmol，3eq)，将混合物在r.t.搅拌2天。将反应混合物用DCM(3x30mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝6/1)纯化以给出标题化合物(18mg，7.3％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.57-7.51(m,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),3.82(s,2H),3.01(s,6H),2.97-2.78(m,6H),2.74-2.63(m,3H),2.51(s,3H),2.14-1.96(m,2H),1.89-1.71(m,2H)。LCMS(M+H)⁺＝494。

实例14：4-(5-(2-(2-羟基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物14)

步骤14-1：2-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇(化合物14-1)

向6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(1g，4.7mmol，1eq)和2-溴乙烷-1-醇(0.88g，7mmol，1.5eq)在40mL的CH₃CN中的溶液里添加K₂CO₃(1.3g，9.4mmol，2eq)。在60℃在氮气氛下搅拌15hr后，将反应混合物在减压下浓缩以给出呈淡黄色固体的标题化合物(1.2g，100％)。LCMS(M+H)⁺＝255.8。

步骤14-2：2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇(化合物14-2)

在用惰性氮气氛吹扫并保持的100-mL密封管中，将2-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇(1.2g，4.7mmol，1eq)、BPD(双(频哪醇)二硼)(1.55g，6.1mmol，1.30eq)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(206mg，0.28mmol，0.06eq)、KOAc(1.38g，14mmol，3.00eq)在二噁烷(30mL)中的混合物在油浴中在90℃搅拌过夜。将固体滤出，并将残余物施加至硅胶柱(用DCM/MeOH(20/1))以给出呈白色固体的标题化合物(800mg，57％)。LCMS(M+H)⁺＝303.9。

步骤14-3：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物14-3)

在r.t.，向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g，25.4mmol，1eq)在THF(80mL)中的溶液里添加NIS(6.85g，30.4mmol，1.2eq)。在r.t搅拌2hr后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗制品施加至硅胶柱(用PE/EA(15/1))以给出呈淡黄色固体的标题化合物(8g，97％)。LCMS(M+H)⁺＝322.6。

步骤14-4：叔丁基5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(化合物14-4)

将5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8g，24.7mmol，1eq)、Boc₂O(7.5g，34.6mmol，1.4eq)和Et₃N(7.4g，74mmol，3eq)在THF(80mL)中的溶液在r.t搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制品施加至硅胶柱(用PE/EA(20/1))以给出呈淡黄色固体的标题化合物(10g，95％)。LCMS(M+H)⁺＝422.6。

步骤14-5：4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物14-5)

在氮气氛下，向叔丁基5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(2g，4.71mmol，1eq)和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(0.91g，4.71mmol，1eq)在50mL二噁烷和10mL水中的溶液里添加K₂CO₃(1.3g，9.4mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(345mg，0.47mmol，0.1eq)。在90℃在氮气氛下搅拌5hr后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗制品施加至硅胶柱(用DCM/MeOH(30/1))以给出呈淡黄色固体的标题化合物(1.2g，74％)。LCMS(M+H)⁺＝343.8。

步骤14-6：4-(5-(2-(2-羟基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物14-6)

在氮气氛下，向4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(100mg，0.29mmol，1eq)和2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇(264mg，0.876mmol，3eq)在20mL二噁烷和5mL水中的溶液里添加K₂CO₃(80mg，0.58mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(22mg，0.029mmol，0.1eq)。在90℃在氮气氛下搅拌15hr后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗制品通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化以给出标题化合物(23mg，18％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.46(m,4H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),4.48(t,J＝5.4Hz,1H),3.65(s,2H),3.63-3.57(m,2H),3.00(s,6H),2.93-2.86(m,2H),2.74(t,J＝5.7Hz,2H),2.58(t,J＝6.2Hz,2H)。LCMS(M+H)⁺＝440.9。

实例15：N,N-二甲基-4-(5-(5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物15)

步骤15-1：甲基4-溴-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯酸酯(化合物15-1)

将甲基4-溴-2-羟基苯酸酯(1g，4.33mmol，1eq)、叔丁基(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.694mg，4.33mmol，1eq)、DTBAD(二-叔丁基偶氮二甲酸酯)(1.49g，6.5mmol，1.5eq)和PPh₃(1.7g，6.5mmol，1.5eq)在甲苯(30mL)中的混合物在60℃在氮气氛下搅拌3hr。LCMS显示SM已经完全耗尽。真空除去大部分溶剂，并将残余物通过硅胶柱(用PE/EA(10/1))纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(1.5g，92％)。LCMS(M+H)⁺＝373.8。

步骤15-2：甲基2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯酸酯(化合物15-2)

向甲基4-溴-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯酸酯(1.5g，4mmol，1eq)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液里添加TFA(2mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于MTBE(甲基叔丁醚)(30mL)。将有机相用2N HCl溶液(20mLx3)洗涤。将合并的酸提取物用MTBE(50mL)洗涤，然后用EA(20mL)处理。伴随剧烈搅拌，使用NaOH溶液将所得混合物碱化。分离各层，并将水相进一步用EA(4X50mL)提取。将合并的有机经Na₂SO₄干燥并真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(0.9g，82.5％)。LCMS(M+H)⁺＝273.8。

步骤15-3：8-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-5(2H)-酮(化合物15-3)

将甲基2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯酸酯(0.9g，3.28mmol，1eq)在甲苯(20mL)中的溶液在回流下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩以给出呈黄色固体的标题化合物(0.63g，80％)。LCMS(M+H)⁺＝243.8。

步骤15-4：N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物15-4)

在用惰性氮气氛吹扫并保持的100-mL密封管中，将4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(200mg，0.58mmol，1eq)、BPD(双(频哪醇)二硼)(221mg，0.87mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(25mg，0.035mmol，0.06eq)、KOAc(170mg，1.74mmol，3.00eq)在二噁烷(30mL)中的混合物在90℃在油浴中搅拌过夜。将固体滤出，并将残余物施加至硅胶柱(用DCM/MeOH(20/1))以给出呈淡黄色固体的标题化合物(120mg，53％)。

步骤15-5：N,N-二甲基-4-(5-(5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物15-5)

在氮气氛下，向N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(180mg，0.46mmol，1eq)和8-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-5(2H)-酮(111mg，0.46mmol，1eq)在20mL二噁烷和5mL水中的溶液里添加K₂CO₃(127mg，0.92mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(34mg，0.046mmol，0.1eq)。在90℃在氮气氛下搅拌15hr后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗制品通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化以给出标题化合物(48mg，24.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.04(d,J＝2.6Hz,1H),7.93-7.86(m,3H),7.58-7.55(m,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),3.42-3.36(m,2H),3.01(s,6H)。LCMS(M+H)⁺＝426.9。

实例16：N,N-二甲基-4-(5-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物16)

步骤16-1：8-溴-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-5(2H)-酮(化合物16-1)

在0℃，向8-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-5(2H)-酮(300mg，1.24mmol，1eq)在DMF(10mL)中的溶液里添加NaH(99mg，2.48mmol，3eq)。将反应在0℃搅拌30min，并在0℃添加MeI(528mg，3.72mmol，2eq)。将反应在r.t.搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(2X20mL)提取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.2g，63％)。LCMS(M+H)⁺＝255.8。

步骤16-2：N,N-二甲基-4-(5-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物16-2)

以与化合物15、步骤15-5所述相同的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和8-溴-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-5(2H)-酮制备标题化合物。55mg，27.2％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.52-7.45(m,3H),4.43(t,J＝4.9Hz,2H),3.61(t,J＝5.0Hz,2H),3.12(s,3H),3.01(s,6H)。1LCMS(M+H)⁺＝440.9。

实例17：N,N-二甲基-4-(5-(4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物17)

步骤17-1：8-溴-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂z(化合物17-1)

在0℃，向8-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-5(2H)-酮(500mg，2.07mmol，1eq)在THF(8mL)中的溶液里添加BH₃.THF(1M，10.36mL，10.36mmol，5eq)。将反应在70℃搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(2X20mL)提取。将合并的有机层用盐水(2X30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.45g，95％)。LCMS(M+H)⁺＝227.8。

步骤17-2：8-溴-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

(化合物17-2)

向8-溴-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

(500mg，2.2mmol，1当量)在DCM(20mL)中的溶液里添加37％HCHO溶液(1.8g，22mmol，10eq)和NaBH(OAc)₃(933mg，4.4mmol，2eq)，将混合物在r.t.搅拌1h。将反应混合物通过水性K₂CO₃(20mL)淬灭并搅拌5hr，然后用DCM(3x30mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(0.35g，65.7％)。LCMS(M+H)⁺＝241.8。

步骤17-3：N,N-二甲基-4-(5-(4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物17-3)

以与化合物15、步骤15-5所述相同的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和8-溴-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

制备标题化合物。50mg，15％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.62-7.57(m,1H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.51-7.47(m,3H),4.5-4.35(m,2H),4.34-4.2(m,2H)3.61-3.45(m,2H),3.01(s,6H),2.80(s,3H)。LCMS(M+H)⁺＝426.9。

实例18：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物18)

步骤18-1：1-(4-溴苯甲酰)氮杂环丁烷-3-醇(化合物18-1)

在室温，向4-溴苯甲酸(1000mg，4.975mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加DIEA(1286mg，9.949mmol)、HATU(2270mg，5.970mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(545mg，4.975mmol)。将所得混合物在室温搅拌16h。当反应完成后，然后通过添加水(40mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至100％梯度)洗脱)纯化，以产生呈粉色固体的1-(4-溴苯甲酰)氮杂环丁烷-3-醇(1.19g，92％)。LCMS(M+H)⁺＝256.1。

步骤18-2：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰]氮杂环丁烷-3-醇(化合物18-2)

在室温在氮气氛下，向1-(4-溴苯甲酰)氮杂环丁烷-3-醇(500mg，1.952mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液里添加BPD(双(频哪醇)二硼)(728mg，2928.555mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(100mg，136.666mmol)、KOAc(563mg，5857.110mmol)。将所得混合物在100℃在氮气氛下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法(用在EtOAc中的MeOH(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以产生呈黄色固体的1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰]氮杂环丁烷-3-醇(570mg，96％)。LCMS(M+H)⁺＝304.2。

步骤18-3：(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物18-3)

在室温在氮气氛下，向1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰]氮杂环丁烷-3-醇(797mg，2.628mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液里添加5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.04g，2.190mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(215mg，0.263mmol)和K₂CO₃(611mg，4.381mmol)在H₂O(1mL)中的溶液。在80℃在氮气氛下，将所得混合物搅拌3h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法(用在DCM中的MeOH(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以产生呈棕黄色固体的1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰]氮杂环丁烷-3-醇(871mg，75％)。LCMS(M+H)⁺＝527.9。

步骤18-4：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物18-4)

在室温在氮气氛下，向1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰]氮杂环丁烷-3-醇(188mg，0.357mmol)在二噁烷(16mL)中的溶液里添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(109mg，0.429mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(29mg，0.036mmol)、KOAc(53.11mg，0.536mmol)。将所得混合物在100℃在氮气氛下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法(用在DCM中的MeOH(0％至50％梯度)洗脱)纯化，以产生呈黑色固体的1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰]氮杂环丁烷-3-醇(628mg，61％)。LCMS(M+H)⁺＝574.2。

步骤18-5：4-溴-2,6-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物18-5)

在室温，向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(950mg，4.008mmol)在DMF(20mL)中的溶液里添加2-(甲基氨基)乙烷-1-醇(100mg，1.323mmol)、HATU(1982mg，5.211mmol)和DIEA(1295mg，10.021mmol)。将所得混合物在室温在氮气氛下搅拌16h。当反应完成后，通过添加水(50mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过反相快速色谱法(用在水中的MeCN(具有10mmol/L NH₄HCO₃)(在40min内，1％至95％梯度)洗脱)纯化，以产生呈黄色油状物的4-溴-2,6-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(1.08g，90％)。LCMS(M+H)⁺＝295.9。

步骤18-6：8-溴-6-氟-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-5(2H)-酮(化合物18-6)

在室温在氮气氛下，向4-溴-2,6-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(435mg，1.48mmol)在DMF(10mL)中的溶液里添加NaH(39mg，1.63mmol)。将所得混合物在100℃在氮气氛下搅拌15h。当反应完成后，然后通过添加冰水(30mL)将其淬灭。将所得混合物用DCM(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过反相快速色谱法(用在水中的MeCN(在40min内，1％至95％梯度)洗脱)纯化，以产生呈黄色固体的8-溴-6-氟-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

-5-酮(432mg，53％)。LCMS(M+H)⁺＝274.0。

步骤18-7：8-溴-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-5(2H)-酮(化合物18-7)

在室温，向8-溴-6-氟-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

-5-酮(406mg，1.483mmol)在MeOH(20mL)中的溶液里添加甲醇钠(1075mg，19.906mmol)。将所得混合物在80℃搅拌16h。反应完成后，用在甲醇溶液中的HCl(7N)将反应混合物的pH值调节至约7。将所得混合物在减压下浓缩并用THF(20mL)稀释。将沉淀出的固体滤出，并将滤液在减压下浓缩，以产生呈黄色浆状物的8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

-5-酮(358mg，84％)。LCMS(M+H)⁺＝286.0。

步骤18-8：8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

(化合物18-8)

在室温在氮气氛下，向8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

-5-酮(55mg，0.192mmol)在THF(2mL)中的溶液里缓慢添加在THF(0.85mL，0.850mmol，1M)中的BH₃。将所得混合物在65℃在氮气氛下搅拌3h。当反应完成后，通过添加NaOH溶液(0.5mL，2M)将其淬灭。将所得混合物在减压下浓缩并与甲苯共沸。将残余物通过快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至15％梯度)洗脱)纯化，以产生呈淡黄色固体的8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

(22mg，38％)。LCMS(M+H)⁺＝272.1。

步骤18-9：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物18-9)

在室温在氮气氛下，向1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰]氮杂环丁烷-3-醇(63mg，0.110mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液里添加8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

(20mg，0.073mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(6mg，0.007mmol)和K₂CO₃(20.52mg，0.147mmol)在H₂O(0.8mL)中的溶液。将所得混合物在100℃在氮气氛下搅拌2h。当反应完成后，然后将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用盐水(2x30mL)洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(用在水中的MeOH(具有10mmol/LNH₄HCO₃)(在40min内，0％至95％梯度)洗脱)纯化，以产生呈淡棕色浆状物的1-[4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

-8-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰]氮杂环丁烷-3-醇(18mg，39％)。LCMS(M+H)⁺＝639.4。

步骤18-10：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物18-10)

向1-[4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

-8-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰]氮杂环丁烷-3-醇(18mg，0.028mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加NaOH水溶液(0.1mL，0.200mmol，2M)。将所得混合物在65℃搅拌1h。当反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，150x30mm，5um；流动相，在水中的乙腈(具有10mmol/L NH₄HCO₃)，在10min内20％至45％梯度；检测器，UV 254nm。获得(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(2.5mg，18％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.16(s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),7.00(s,1H),5.78(s,1H),4.53(s,2H),4.29-4.25(m,1H),4.13-4.01(m,3H),3.90(s,3H),3.84-3.71(m,3H),2.91-2.85(m,2H),2.32(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝485.3。

实例19：4-[5-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物19)

步骤19-1：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物19-1)

在室温在氮气氛下，向[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸(4.00g，20.724mmol)在二噁烷(90mL)中的溶液里添加5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.89g，20.724mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1693mg，2.072mmol)和K₂CO₃(5.73g，41.449mmol)在水(9mL)中的溶液。将所得混合物在80℃在氮气氛下搅拌3h。当反应完成后，然后通过添加水(150mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(300mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在EtOAc中的MeOH(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以产生呈黄色固体的4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(7.00g，68％)。LCMS(M+H)⁺＝498.2。

步骤19-2：N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物19-2)

在室温在氮气氛下，向4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(2.00g，4.009mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液里添加BPD(双(频哪醇)二硼)(1.52g，5.986mmol)、KOAc(1.18g，12.026mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(328mg，0.401mmol)。将所得混合物在100℃在氮气氛下搅拌3h。当反应完成后，通过添加水(50mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在DCM中的MeOH(0％至65％梯度)洗脱)纯化，以产生呈棕色固体的N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(2.04g，93％)。LCMS(M+H)⁺＝546.2。

步骤19-3：叔丁基新戊酰氧基氨基甲酸酯(化合物19-3)

在室温，向叔丁基羟基氨基甲酸酯(15.0g，113mmol)在乙腈(300mL)中的溶液里缓慢添加特戊酸酐(23.0g，124mmol)。将所得混合物在70℃搅拌16h。当反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用DCM(300mL)稀释，并将所得溶液用饱和NaHCO₃溶液(300mLx 3)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，以产生呈白色固体的叔丁基新戊酰氧基氨基甲酸酯(26.4g，86％)。

步骤19-4：O-新戊酰羟基胺(化合物19-4)

在0℃，向叔丁基新戊酰氧基氨基甲酸酯(26.4g，97mmol)在干燥二***(240mL)中的溶液里缓慢添加在室温的TFA(9.6g，99mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h。当反应完成后，添加己烷(250mL)，并将所得混合物搅拌10min。收集沉淀出的固体，用己烷漂洗，并在真空烘箱中干燥过夜，以产生呈白色固体的O-新戊酰羟基胺(24.8g，91％)。LCMS(M+H)⁺＝118.2。

步骤19-5：(4-溴-2-甲基苯基)甲酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(化合物19-5)

在0℃，向4-溴-2-甲基苯甲酸(4.85g，22.577mmol)在THF(100mL)中的溶液里分批添加在室温的T₃P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环烷-2,4,6-三氧化物)(20.71g，64.908mmol)。将所得混合物在室温在氮气氛下搅拌30min，并且然后添加氨基2,2-二甲基丙酸酯(8.26g，70.552mmol)和DIEA(15.61g，121.707mmol)。将所得混合物在室温在氮气氛下搅拌16h。当反应完成后，通过添加水(200mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(300mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至50％梯度)洗脱)纯化，以产生呈灰白色固体的(4-溴-2-甲基苯基)甲酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(5.53g，25％)。LCMS(M+H)⁺＝313.9。

步骤19-6：6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(化合物19-6)

在室温在氮气氛下，向(4-溴-2-甲基苯基)甲酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(738mg，2.348mmol)在MeCN(20mL)中的溶液里添加KOAc(456mg，4.648mmol)、二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体(68mg，0.111mmol)。将所得混合物在室温搅拌5min并且然后冷却至-30℃并缓慢添加乙烯(2.8g，100mmol)。将所得混合物加温至室温并在室温搅拌16h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法(用在DCM中的MeOH(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以产生呈红色油状物的6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(294mg，52％)。LCMS(M+H)⁺＝240.0。

步骤19-7：6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物19-7)

在室温，向6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(245mg，1.019mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加在THF(4.8mL，48.000mmol，10M)中的BH₃.Me₂S。将所得混合物在70℃在氮气氛下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(用在水中的MeCN(在30min内，0％至50％梯度)洗脱)纯化，以产生呈红色油状物的6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(83mg，36％)。LCMS(M+H)⁺＝226.0。

步骤19-8：6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物19-8)

在室温，向6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(39mg，0.175mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加HOAc(30.00μL)和***(0.1mL，13.357mmol，37％)。伴随搅拌，在室温经30min时间段，向所得混合物中分批添加NaBH(AcO)₃(134mg，0.632mmol)。在65℃，将反应混合物再搅拌1h。当反应完成后，通过添加水(2mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(20mLx 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，以产生呈红色固体的6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(19mg，45％)。LCMS(M+H)⁺＝242.0。

步骤19-9：4-[5-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物19-9)

在室温在氮气氛下，向6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(76mg，0.316mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液里添加N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(207mg，0.338mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(38mg，0.047mmol)和K₂CO₃(110mg，0.799mmol)在H₂O(2mL)中的溶液。将所得混合物在100℃在氮气氛下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法(用在EtOAc中的MeOH(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以产生呈棕色油状物的4-[5-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(68mg，54％)。LCMS(M+H)⁺＝579.4。

步骤19-10：4-[5-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物19-10)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从4-[5-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例19。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.07(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),3.45(s,2H),3.00(s,6H),2.96-2.88(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.42(s,3H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝425.6。

实例20：6-[3-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(化合物20)

步骤20-1：4-溴-2-甲氧基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺(化合物20-1)

在氮气氛下，在0℃，向4-溴-2-甲氧基苯甲酸(10.00g，43.29mmol)在THF(150mL)中的溶液里添加T₃P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环烷-2,4,6-三氧化物)(27.55g，86.58mmol)。将所得混合物在室温在氮气氛下搅拌0.5h。在室温，向上述混合物中添加DIEA(17.07g，132.29mmol)和氨基2,2-二甲基丙酸酯(12.00g，102.56mmol)。将所得混合物在室温在氮气氛下再搅拌16h。当反应完成后，通过添加水(300mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(500mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以产生呈棕色固体的(4-溴-2-甲氧基苯基)甲酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(9.83g，69％)。LCMS(M+H)⁺＝330.2。

步骤20-2：6-溴-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物20-2)

通过与实例19的步骤19-6相似的方法，从(4-溴-2-甲氧基苯基)甲酰氨基2,2-二甲基丙酸酯制备化合物20-2。LCMS(M+H)⁺＝256.1。

步骤20-3：6-溴-8-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物20-3)

在0℃在氮气氛下，向6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(1.43g，5.576mmol)在DMF(16mL)中的溶液里添加NaH(600mg，25.002mmol)。将所得混合物搅拌20min并且然后在室温缓慢添加MeI(2.28g，16.063mmol)。将反应混合物在室温在氮气氛下搅拌3h。当反应完成后，然后通过添加冰水(50mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(250mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在DCM中的MeOH(0％至50％梯度)洗脱)纯化，以产生呈红色固体的6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(970mg，34％)。LCMS(M+H)⁺＝270.1。

步骤20-4：8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物20-4)

通过与实例18的步骤18-2相似的方法，从6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮和BPD制备化合物20-4。LCMS(M+H)⁺＝318.2。

步骤20-5：6-[3-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(化合物20-5)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰]氮杂环丁烷-3-醇和8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮制备化合物20-5。LCMS(M+H)⁺＝637.2。

步骤20-6：6-[3-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(化合物20-6)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从6-[3-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮制备实例20。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),5.81-5.75(m,1H),4.55-4.51(m,2H),4.30-4.25(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.89(s,3H),3.84-3.80(m,1H),3.52-3.49(m,2H),3.02(s,3H),2.99-2.96(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝483.2。

实例21：N,N-二甲基-4-[5-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物21)

步骤21-1：1-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(化合物21-1)

在室温，向1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯(1000mg，4.273mmol)在DMF(20mL)中的溶液里添加1-甲基哌嗪(642mg，6.410mmol)和K₂CO₃(1772mg，12.819mmol)。将所得混合物在140℃在氮气氛下搅拌6h。当反应完成后，通过添加水(40mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，以产生呈黄色固体的1-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(709mg，53％)。LCMS(M+H)⁺＝314.1。

步骤21-2：3-溴-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(化合物21-2)

在室温，向1-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(900mg，2.865mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Fe粉(560mg，10.026mmol)、HCOOH(2.00mL)和THF(2.00mL)。将所得混合物在80℃搅拌2h。反应完成后，将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，并用NaOH溶液(2M)将混合物的pH值调节至约11。将所得混合物用EtOAc(50mL x 4)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，以产生呈黄色油状物的3-溴-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(638mg，78％)。LCMS(M+H)⁺＝285.2。

步骤21-3：4-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(化合物21-3)

在室温，向3-溴-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(400mg，1.404mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液里添加KOAc(165mg，1.685mmol)、Ac₂O(229mg，2.246mmol)和18-冠-6(238mg，0.899mmol)。将所得混合物在室温搅拌15min，并且然后在室温添加n-AmONO(亚硝酸正戊酯)(361mg，3.089mmol)。将反应混合物在70℃再搅拌16h。当反应完成后，通过添加饱和NaHCO₃溶液(10mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以产生呈黄色固体的4-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(124mg，30％)。LCMS(M+H)⁺＝295.2。

步骤21-4：N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物21-4)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和4-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑制备化合物21-4。LCMS(M+H)⁺＝634.3。

步骤21-5：N,N-二甲基-4-[5-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物21-5)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实例21。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.24(s,1H),12.14(s,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),3.17-3.12(m,4H),3.00(s,6H),2.64-2.58(m,4H),2.29(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝480.2。

实例22：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物22A)和N,N-二甲基-4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物22B)

步骤22-1：叔丁基4-(4-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(化合物22-1A)和叔丁基4-(4-溴-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(化合物22-1B)

在0℃，向4-溴-1H-吲唑(1.00g，5.075mmol)在DMF(40mL)中的溶液里添加氢化钠(414mg，10.15mmol，60％)。将混合物在0℃搅拌15min并且然后添加叔丁基4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸酯(4.51g，12.688mmol)。将所得混合物加热至40℃并搅拌16h。当反应完成后，通过添加冰水(50mL)将其淬灭。将所得混合物用DCM(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过反相快速色谱法(用在水中的MeCN(具有10mmol/L NH₄HCO₃)(在30min内，35％至55％梯度)洗脱)纯化，以产生呈白色固体的叔丁基4-(4-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯和叔丁基4-(4-溴-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(414mg，总产率21％)的混合物。LCMS(M+H)⁺＝382.2。

步骤22-2：4-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑(化合物22-2A)和4-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物22-2B)

在室温，向叔丁基4-(4-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯和叔丁基4-(4-溴-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯混合物(400.00mg，1.052mmol)在AcOH(15mL)中的溶液里添加***(0.15mL，2.00mmol，37％)。将所得混合物在100℃搅拌16h。当反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge ShieldRP18 OBD柱，150x30mm，5um；流动相，在水中的乙腈(具有10mmol/L NH₄HCO₃)，在7min内32％至60％梯度；检测器，UV 254nm。获得呈白色固体的4-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑和4-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑混合物(198mg，总产率65％)。LCMS(M+H)⁺＝394.0。

步骤22-3：N,N-二甲基-4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物22-3A)和N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物22-3B)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和4-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑和4-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑混合物制备化合物22-3混合物。LCMS(M+H)⁺＝633.2。

步骤22-4：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物22A)和N,N-二甲基-4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物22B)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从N,N-二甲基-4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实例22。

实例22A：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.22(br s,1H),8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.88-7.85(m,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.53-7.47(m,3H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),4.66(s,1H),3.04-2.86(m,8H),2.33-2.12(m,7H),1.96-1.91(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝479.2。

实例22B：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.18(s,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.93-7.81(m,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),4.58-4.47(m,1H),3.00(s,6H),2.94-2.87(m,2H),2.26-2.13(m,5H),2.13-2.03(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺＝479.2。

实例23：N,N-二甲基-4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物23A)和N,N-二甲基-4-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物23B)

步骤23-1：5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑(化合物23-1A)和5-溴-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑(化合物23-1B)

在室温，向5-溴-1H-吲唑(588mg，3.045mmol)在MeCN(15mL)中的溶液里添加4-(溴甲基)-1-甲基哌啶氢溴酸盐(815mg，3.045mmol)、Cs₂CO₃(2.92g，9.135mmol)。将所得溶液在80℃搅拌16h。当反应完成后，将反应混合物然后用水(50mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至20％梯度)洗脱)纯化，以产生呈白色固体的5-溴-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑和5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑(560mg，总产率60％)的混合物。LCMS(M+H)⁺＝382.2。

步骤23-2：N,N-二甲基-4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物23-2A)和N,N-二甲基-4-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物23-2B)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和5-溴-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑和5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑混合物制备化合物23-2混合物。LCMS(M+H)⁺＝648.2。

步骤23-3：N,N-二甲基-4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物23A)和N,N-二甲基-4-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物23B)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从N,N-二甲基-4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和N,N-二甲基-4-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实例23。通过在以下条件下在SFC上分离获得2种异构体产物：柱，CHIRALPAK IE，2x25cm，5μm。流动相：在EtOH中的己烷(具有0.2％异丙胺)，在20min内70％等度；检测器，UV 254nm。

实例23A：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.08(s,1H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.45(s,1H),8.07-7.99(m,2H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H),7.75-7.66(m,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),4.49-4.41(m,2H),3.03-2.99(m,7H),2.69-2.64(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.25(s,3H),2.18-2.12(m,1H),2.04-1.86(m,4H),1.41-1.37(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺＝493.3。保留时间：12.875min。

实例23B：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.09(s,1H),8.62(s,1H),8.52(s,1H),8.13(s,2H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.86-7.75(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),4.49-4.41(m,2H),3.26-3.24(m,1H),3.01(s,6H),2.70-2.61(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.26(s,3H),2.21-2.12(m,1H),1.98-1.81(m,4H),1.45-1.32(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺＝493.3。保留时间：10.217min。

实例24：N,N-二甲基-4-[5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物24)

步骤24-1：N-(4-溴-2-硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(化合物24-1)

在室温，向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.00g，22.83mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加Cs₂CO₃(8.90g，27.33mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(3.1g，27.33mmol)。将所得混合物在室温搅拌8h。反应完成后，将反应混合物用EtOAc(400mL)稀释。将所得混合物用饱和NH₄Cl和盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，以产生呈黄色固体的N-(4-溴-2-硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(7.5g，粗制)，将所述粗制品不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS(M+H)⁺＝314.0。

步骤24-2：4-溴-N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺(化合物24-2)

在室温，向N-(4-溴-2-硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(7.2g，22.92mmol)在MeOH(50mL)中的溶液里添加Fe粉(3.5g，65.49mmol)、NH₄Cl(5.80g，108.33mmol)和H₂O(50mL)。将所得混合物在80℃搅拌6h。当反应完成后，将不溶性固体滤出，并将滤液浓缩以除去有机溶剂。然后将剩余的混合物用THF(500mL)稀释并再次过滤以除去不溶性固体。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至70％梯度)洗脱)纯化，以产生呈灰黄色固体的4-溴-N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺(3.58g，55％)。LCMS(M+H)⁺＝286.0。

步骤24-3：5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑(化合物24-3)

在室温，向4-溴-N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺(510mg，1.795mmol)在MeCN(50mL)中的溶液里添加三甲氧基甲烷(390mg，3.675mmol)。将所得混合物在80℃搅拌16h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法(用MeOH洗脱)纯化，以产生呈棕色固体的5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑(500mg，94％)。LCMS(M+H)⁺＝296.1。

步骤24-4：N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物24-4)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑制备化合物24-4。LCMS(M+H)⁺＝633.3。

步骤24-5：N,N-二甲基-4-[5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物24-5)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实例24。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.08(s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.08-8.00(m,2H),7.93-7.86(m,2H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),4.43-4.39(m,1H),3.01(s,6H),2.97-2.88(m,2H),2.26(s,3H),2.22-2.07(m,4H),2.07-2.01(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝479.5。

实例25：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物25)

步骤25-1：4-溴-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-硝基苯胺(化合物25-1)

通过与实例24的步骤24-1相似的方法，从4-溴-1-氟-2-硝基苯和1-(1-甲基哌啶-4-基)乙胺制备化合物25-1。LCMS(M+H)⁺＝344.1。

步骤25-2：4-溴-N1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯-1,2-二胺(化合物25-2)

通过与实例24的步骤24-2相似的方法，从4-溴-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-硝基苯胺制备化合物25-2。LCMS(M+H)⁺＝312.1。

步骤25-3：5-溴-1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物25-3)

通过与实例24的步骤24-3相似的方法，从4-溴-N1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯-1,2-二胺和三甲氧基甲烷制备化合物25-3。LCMS(M+H)⁺＝322.1。

步骤25-4：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物25-4)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和5-溴-1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑制备化合物25-4。LCMS(M+H)⁺＝661.3。

步骤25-5：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物25-5)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实例25。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.08(s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.05-8.00(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),4.48-4.36(m,1H),3.01(s,6H),2.86-2.78(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.10(s,3H),1.87-1.75(m,3H),1.71-1.61(m,1H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H),1.38-1.11(m,2H),1.04-0.97(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺＝507.3。

实例26：(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物26)

步骤26-1：6-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物26-1)

在室温，向6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(422mg，1.890mmol)在DCM(15mL)中的溶液里添加1-甲基哌啶-4-酮(270mg，2.388mmol)和NaBH(OAc)₃(633mg，2.985mmol)。在氮气氛下，将所得混合物在室温搅拌2h。当反应完成后，将反应混合物用H₂O(50mL)稀释，并用饱和NaHCO₃溶液将所得混合物的pH值调节至约7。将混合物用DCM(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在DCM中的EtOAc(0％至18％梯度)洗脱)纯化，以产生6-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(468mg，80％)。LCMS(M+H)⁺＝309.1。

步骤26-2：2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物26-2)

通过与实例18的步骤18-2相似的方法，从6-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和BPD制备化合物26-2。LCMS(M+H)⁺＝357.3。

步骤26-3：3-(4-溴苯甲酰)-1-甲基氮杂环丁烷(化合物26-3)

在室温在氮气氛下，向3-(4-溴苯甲酰)氮杂环丁烷盐酸盐(1.90g，6.870mmol)在MeOH(30mL)中的溶液里添加AcOH(0.83mL)和***(0.6mL，8.000mmol，37％)。将所得混合物在室温搅拌1h。然后添加NaBH(OAc)3(4.38g，20.664mmol)，并将反应混合物在室温在氮气氛下再搅拌2h。当反应完成后，用饱和NaHCO₃溶液将反应混合物的pH值调节至约7。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法(用在DCM中的MeOH(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以产生呈淡黄色油状物的3-(4-溴苯甲酰)-1-甲基氮杂环丁烷(1.68g，96％)。LCMS(M+H)⁺＝254.0。

步骤26-4：(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(化合物26-4)

通过与实例18的步骤18-2相似的方法，从3-(4-溴苯甲酰)-1-甲基氮杂环丁烷和BPD制备化合物26-4。LCMS(M+H)⁺＝302.2。

步骤26-5：3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰]-1-甲基氮杂环丁烷(化合物26-5)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰]氮杂环丁烷制备化合物26-5。LCMS(M+H)⁺＝526.0。

步骤26-6：6-[3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物26-6)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰]-1-甲基氮杂环丁烷制备化合物26-6。LCMS(M+H)⁺＝674.3。

步骤26-7：(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物26-7)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮制备实例26。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.21(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.00-7.90(m,4H),7.55-7.48(m,2H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),3.74(s,2H),3.59(t,J＝7.5Hz,2H),3.22(t,J＝7.1Hz,2H),2.92-2.75(m,6H),2.41-2.31(m,1H),2.23-2.14(m,6H),1.95-1.85(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.62-1.48(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝520.4。

实例27：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物27)

步骤27-1：5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(化合物27-1)

在室温，向4-溴-N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺(787mg，3.110mmol)在MeCN(10mL)中的溶液里添加CDI(羰二咪唑)(941mg，5.808)。将所得混合物在室温搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在DCM中的MeOH(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以产生呈灰白色固体的5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(568mg，60.2％)。LCMS(M+H)⁺＝309.1。

步骤27-2：1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(化合物27-2)

通过与实例18的步骤18-2相似的方法，从5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和BPD制备化合物27-2。LCMS(M+H)⁺＝358.2。

步骤27-3：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物27-3)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺制备化合物27-3。LCMS(M+H)⁺＝629.2。

步骤27-4：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物27-4)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实例27。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.07(s,1H),10.97(s,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.41-7.29(m,3H),4.23-4.00(m,1H),3.01(s,6H),2.96-2.89(m,2H),2.46-2.33(m,2H),2.24(s,3H),2.11-2.01(m,2H),1.71-1.63(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝495.2。

实例28：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物28)

步骤28-1：5-溴-1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(化合物28-1)

通过与实例27的步骤27-1相似的方法，从4-溴-N1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯-1,2-二胺和CDI(羰二咪唑)制备化合物28-1。LCMS(M+H)⁺＝338.1。

步骤28-2：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物28-2)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和5-溴-1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮制备化合物28-2。LCMS(M+H)⁺＝677.3。

步骤28-3：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物28-3)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实例28。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.08(s,1H),10.93(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.38-7.27(m,3H),4.17-4.07(m,1H),3.01(s,6H),2.86-2.79(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.12(s,3H),2.02-1.95(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H),1.35-1.02(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺＝523.4。

实例29：(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇(化合物29)

步骤29-1：(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇(化合物29-1)

在室温，向6-[3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(118mg，0.176mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加NaBH₄(19mg，0.502mmol)。将所得混合物在室温在氮气氛下搅拌1h。当反应完成后，通过添加饱和NH₄Cl溶液(10mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，以产生呈淡棕色固体的(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)([4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基])甲醇(82mg，69％)。LCMS(M+H)⁺＝676.4。

步骤29-2：(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇(化合物29-2)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)([4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基])甲醇制备实例29。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.96(s,1H),8.52(s,1H),8.37(s,1H),7.87(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.52-7.44(m,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),5.34(br s,1H),4.62(d,J＝8.2Hz,1H),3.73(s,2H),3.29-3.23(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.94-2.67(m,7H),2.65-2.53(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.21(s,3H),2.15(s,3H),1.95-1.74(m,4H),1.62-1.44(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝522.4。

实例30：2-甲基-6-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物30)

步骤30-1：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物30-1)

通过与实例18的步骤18-2相似的方法，从6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和BPD制备化合物30-1。LCMS(M+H)⁺＝423.3。

步骤30-2：2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基硼酸(化合物30-2)

通过与实例18的步骤18-2相似的方法，从6-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和BPD制备化合物30-2。LCMS(M+H)⁺＝274.2。

步骤30-3：6-[5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(化合物30-3)

在室温，向(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(879mg，4.390mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液里添加[2-(2-氨基苯基)苯基](氯)钯；二环己基({2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基})膦(311mg，0.439mmol)、3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(965mg，4.390mmol)、K₃PO₄(1825mg，8.780mmol)、H₂O(3mL)。将所得溶液在100℃搅拌16h。当反应完成后，将固体滤出。将溶剂在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法(用在DCM中的MeOH(0％至20％梯度)洗脱)纯化，以产生呈黄色固体的6-[5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(500mg，36％)。LCMS(M+H)⁺＝312.1。

步骤30-4：2-甲基-6-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物30-4)

向2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(104mg，0.531mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液里添加6-[5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(139.01mg，0.446mmol)、Pd(Cy₃)₂Cl₂(42mg，0.064mmol)、K₂CO₃(143mg，1.062mmol)和H₂O(1mL)。将所得混合物用微波射线在120℃辐射1h。当反应完成后，将固体滤出。将溶剂在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，150x30mm，5um；流动相，在水中的乙腈(具有10mmol/L NH₄HCO₃)，在7min内27％至50％梯度；检测器，UV 254nm。获得2-甲基-6-[5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(27mg，12％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.12(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.56-7.41(m,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),3.63-3.52(m,4H),3.13-3.01(m,5H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),2.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.38(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝423.3。

实例31：6,6'-(1H-吲哚-3,5-二基)双(2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂

-1-酮)(化合物31)

步骤31-1：N-[(1E)-6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-亚基]羟基胺(化合物31-1)

在室温，向6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-酮(1000mg，4.44mmol)在EtOH(100mL)中的溶液里添加NH₂OH.HCl(370mg，5.278mmol)和NaOAc(729mg，8.797mmol)。将所得混合物在75℃搅拌2h。反应完成后，通过过滤收集反应混合物中的固体，并用水(10mL x 3)漂洗。将所得固体在真空下干燥，以产生呈白色固体的N-[(1E)-6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-亚基]羟基胺(855mg，80％)。LCMS(M+H)⁺＝242.2。

步骤31-2：7-溴-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂

-1-酮(化合物31-2)

在室温，将N-[(1E)-6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-亚基]羟基胺(855mg，3.561mmol)添加至SOCl₂(6mL，81.883mmol)中。将所得混合物在50℃搅拌4h。当反应完成后，通过添加水(20mL)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(60mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至50％梯度)洗脱)纯化，以产生呈绿色固体的7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-1-酮(581mg，68％)。LCMS(M+H)⁺＝240.0。

步骤31-3：7-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂

-1-酮(化合物31-3)

通过与实例20的步骤20-3相似的方法，从7-溴-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂

-1-酮和MeI制备化合物31-3。LCMS(M+H)⁺＝254.1。

步骤31-4：2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂

-1-酮(化合物31-4)

通过与实例18的步骤18-2相似的方法，从7-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂

-1-酮和BPD制备化合物31-4。LCMS(M+H)⁺＝302.2。

步骤31-5：6,6'-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3,5-二基)双(2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂

-1-酮)(化合物31-5)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂z-1-酮和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物31-5。LCMS(M+H)⁺＝619.4。

步骤31-6：6,6'-(1H-吲哚-3,5-二基)双(2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂

-1-酮)(化合物31-6)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从6,6'-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3,5-二基)双(2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂

-1-酮)制备实例31。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.14(s,1H),8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.02(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.63-7.54(m,2H),3.27-3.19(m,4H),3.12-3.06(m,6H),2.86-2.76(m,4H),2.09-2.01(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺＝465.3。

实例32：N,N-二甲基-4-(5-(2-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物32)

步骤32-1：3-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-甲基丙酰胺(化合物32-1)

在室温，向3-氯-N-甲基丙酰胺(121mg，0.993mmol)在MeCN(10mL)中的溶液里添加7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(200mg，0.945mmol)和TEA(193mg，1.914mmol)。在85℃在氮气氛下，将所得混合物搅拌15h。当反应完成后，将反应混合物然后用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速色谱法(用在DCM中的MeOH(0％至10％梯度)洗脱)纯化，以产生呈无色油状物的3-(7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-N-甲基丙酰胺(174mg，62％)。LCMS(M+H)⁺＝297.1。

步骤32-2：N-甲基-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酰胺(化合物32-2)

通过与实例18的步骤18-2相似的方法，从3-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-甲基丙酰胺和BPD制备化合物32-2。LCMS(M+H)⁺＝345.2。

步骤32-3：N,N-二甲基-4-(5-(2-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物32-3)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N-甲基-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酰胺和4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备化合物32-3。LCMS(M+H)⁺＝636.3。

步骤32-4：N,N-二甲基-4-(5-(2-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物32-4)

通过与实例18的步骤18-10相似的方法，从N,N-二甲基-4-(5-(2-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实例32。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.08(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.89-7.82(m,3H),7.58-7.38(m,4H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),3.67(s,2H),3.01(s,6H),2.88-2.81(m,2H),2.77-2.67(m,4H),2.58(d,J＝4.6Hz,3H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝482.4。

实例33：4-(5-(2,8-二甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物33)

步骤33-1：6-溴-2,8-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物33-1)

通过与实例20的步骤20-3相似的方法，从6-溴-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和MeI制备化合物33-1。LCMS(M+H)⁺＝254.0。

步骤33-2：4-(5-(2,8-二甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物33-2)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮制备化合物33-2。LCMS(M+H)⁺＝593.3。

步骤33-3：4-(5-(2,8-二甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物33-3)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从4-[5-(2,8-二甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例33。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.15(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(s,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),3.08-2.99(m,11H),2.69(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝439.2。

实例34：[4-[5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基](1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(化合物34)

步骤34-1：(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮(化合物34-1)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰]-1-甲基氮杂环丁烷和2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备化合物34-1。LCMS(M+H)⁺＝591.2。

步骤34-2：(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(化合物34-2)

通过与实例29的步骤29-1相似的方法，从2-甲基-6-[3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉制备化合物34-2。LCMS(M+H)⁺＝593.3。

步骤34-3：[4-[5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基](1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(化合物34-3)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从[4-[5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基](1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇制备实例34。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.96(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.47(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),5.33(br s,1H),4.63(d,J＝8.2Hz,1H),3.53(s,2H),3.15-3.05(m,2H),2.96-2.85(m,3H),2.66-2.54(m,3H),2.40-2.29(m,4H),2.22(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝439.1。

实例35：4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物35)

步骤35-1：4-(5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

-8-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物35-1)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂

制备化合物35-1。LCMS(M+H)⁺＝611.3。

步骤35-2：4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物35-2)

在室温，向4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

-8-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(24mg，0.040mmol)在DMF(2mL)中的溶液里添加2-硫烷基乙酸(73mg，0.801mmol)和LiOH.H₂O(67mg，1.603mmol)。将所得混合物在60℃搅拌1h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，150x30mm，5um；流动相，在水中的乙腈(具有10mmol/L NH₄HCO₃)，在7min内30％至50％梯度；检测器，UV 254nm。获得呈灰白色固体的4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂

-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(14mg，76％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.12(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),4.08-4.02(m,2H),3.90(s,3H),3.75(s,2H),3.01(s,6H),2.91-2.84(m,2H),2.31(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝457.4。

实例36：4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物36)

步骤36-1：6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物36-1)

通过与实例19的步骤19-7相似的方法，从6-溴-8-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮制备化合物36-1。LCMS(M+H)⁺＝256.0。

步骤36-2：4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物36-2)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备化合物36-2。LCMS(M+H)⁺＝595.3。

步骤36-3：4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物36-3)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例36。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.09(s,1H),8.58(s,1H),8.45(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(s,2H),3.89(s,3H),3.44(s,2H),3.01(s,6H),2.92-2.86(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.39(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝441.4。

实例37：4-(5-[2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物37)

步骤37-1：叔丁基2-(2-氯乙基)-1H-咪唑-1-甲酸酯(化合物37-1)

在室温，向2-(2-氯乙基)-1H-咪唑盐酸盐(159mg，0.950mmol)在DMF(4mL)中的溶液里添加DIEA(257mg，1.995mmol)、Boc₂O(228mg，1.045mmol)。将所得混合物在室温在氮气氛下搅拌16h。当反应完成后，然后通过添加水(10mL)将反应淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(30mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下浓缩，以产生呈灰白色固体的叔丁基2-(2-氯乙基)-1H-咪唑-1-甲酸酯(199mg，粗制)。LCMS(M+H)⁺＝231.1。

步骤37-2：叔丁基2-(2-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸酯(化合物37-2)

在室温，向叔丁基2-(2-氯乙基)-1H-咪唑-1-甲酸酯(199mg，粗制)在MeCN(10mL)中的溶液里添加7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(131mg，0.618mmol)、TEA(124mg，1.220mmol)。在80℃在氮气氛下，将所得混合物搅拌15h。当反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，以产生呈黄色油状物的叔丁基2-[2-(7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸酯(260mg，粗制)。LCMS(M+H)⁺＝406.1。

步骤37-3：2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物37-3)

在室温，向叔丁基2-[2-(7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸酯(260mg，粗制)在MeOH(4mL)中的溶液里添加在MeOH中的HCl(1mL，4.00mmol，4M)。将所得混合物在室温搅拌5h。当反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水(15mL)稀释，并用饱和Na₂CO₃调节至pH 9。将所得混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下浓缩，并将残余物施加至C18凝胶柱并通过快速色谱法(用在水中的MeCN(具有10mmol/L NH₄HCO₃)、在30min内0％至60％梯度洗脱)纯化，以产生呈黄色油状物的7-溴-2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(162mg，对于3个步骤43％)。LCMS(M+H)⁺＝306.0。

步骤37-4：4-(5-(2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物37-4)

通过与实例18的步骤18-9相似的方法，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉制备化合物37-4。LCMS(M+H)⁺＝645.3。

步骤37-5：4-(5-[2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物37-5)

通过与实例18的最终步骤相似的方法，从4-(5-(2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例37。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),8.02(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.60-7.50(m,4H),7.27-7.19(m,1H),7.06-6.94(m,2H),3.78(s,2H),3.10-2.80(m,15H)。LC-MS(M+H)⁺＝491.3。

实例38：4-(5-(2,7-二甲基异吲哚啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

步骤38-1：5-溴-7-甲基-2,3-二氢异吲哚-1-酮

在室温，向甲基4-溴-2,6-二甲基苯酸酯(5.42g，22.3mmol)在CCl₄(80mL)中的溶液里添加NBS(3.99g，22.4mmol)和过氧苯甲酰(2.85g，11.1mmol)。将混合物在90℃搅拌12h然后冷却至室温。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过硅胶快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至10％)洗脱)纯化，以给出粗制甲基4-溴-2-(溴甲基)-6-甲基苯酸酯。将残余物重新溶解于MeOH(15mL)，并添加NH3.H₂O(10mL)。将混合物在室温搅拌15h然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至40％)洗脱)纯化，以给出标题化合物(1.70g，34％)。LC-MS(M+H)⁺＝226.0。

步骤38-2：6-溴-4-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚

以与实例19、步骤19-7中类似的方式，从5-溴-7-甲基-2,3-二氢异吲哚-1-酮制备标题化合物(125mg，10％)。LC-MS(M+H)⁺＝212.0。

步骤38-3：N,N-二甲基-4-(5-(7-甲基异吲哚啉-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例19、步骤19-9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和6-溴-4-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚制备标题化合物(115mg，41％)。LC-MS(M+H)⁺＝551.2。

步骤38-4：4-(5-(2,7-二甲基异吲哚啉-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例2中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(7-甲基异吲哚啉-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备标题化合物(65mg，54％)。LC-MS(M+H)⁺＝565.4。

步骤38-5：4-(5-(2,7-二甲基异吲哚啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N, N-二甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从4-(5-(2,7-二甲基异吲哚啉-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例38(16mg，42％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.54(s,1H),8.43(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.46-7.38(m,2H),3.92(s,2H),3.85(s,2H),3.01(s,6H),2.54(s,3H),2.30(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝411.3。

实例39：N,N-二甲基-4-(5-(1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

步骤39-1：叔丁基4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯

在室温在氮气氛下，经15min，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(9.50g，44.4mmol)在DMSO(250mL)中的溶液里分批添加NaH(60％，9.20g，230mmol)。将混合物在70℃搅拌20min，并且然后经30min分批添加叔丁基N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸酯(15.2g，62.6mmol)。将混合物在70℃再搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并通过添加冰水(500mL)淬灭。将所得混合物依次用乙酸乙酯(700mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过硅胶快速色谱法(用在DCM中的MeOH(0％至10％)洗脱)纯化，以给出标题化合物(6.10g，36％)。LC-MS(M+H)⁺＝383.2。

步骤39-2：4-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸

在室温，向叔丁基4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯(9.09g，23.7mmol)在AcOH(200mL)中的溶液里滴加水性HCl(1M，30mL，30mmol)。在70℃在氮气氛下，将所得混合物搅拌5h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释。用饱和NaHCO₃将混合物的pH小心调节至7。将混合物依次用乙酸乙酯(200mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将溶剂在减压下蒸发以给出标题化合物(6.70g，94％)。LC-MS(M+H)⁺＝302.1。

步骤39-3：(4-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇

以与实例18、步骤18-8中类似的方式，从4-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物(700mg，92％)。LC-MS(M+H)⁺＝288.1。

步骤39-4：(4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲醇

以与实例19、步骤19-8中类似的方式，从(4-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇制备标题化合物(290mg，90％)。LC-MS(M+H)⁺＝302.0。

步骤39-5：6-溴-1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]

在室温，向(4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(190mg，0.631mmol)在THF(12mL)中的溶液里添加t-BuOK(160mg，1.42mmol)。将混合物在100℃在氮气氛下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温然后用水(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将溶剂在减压下蒸发以给出标题化合物(55mg，31％)。LC-MS(M+H)⁺＝283.1。

步骤39-6：N,N-二甲基-4-(5-(1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-基)-1- 甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例19、步骤19-9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和6-溴-1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]制备标题化合物(40mg，31％)。LC-MS(M+H)⁺＝621.3。

步骤39-7：N,N-二甲基-4-(5-(1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实例39(14mg，16％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.53(s,1H),8.43(s,1H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(s,1H),4.43(s,2H),3.01(s,6H),2.80-2.73(m,2H),2.22(s,3H),2.04-1.87(m,4H),1.71-1.63(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝467.3。

实例40：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

步骤40-1：2-(4-溴-2-甲基苯基)乙胺盐酸盐

在0℃，向2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈(30.0g，0.143mol)在MeOH(200mL)中的溶液里添加NiCl₂·6H₂O(3.39g，0.0143mol)、Boc₂O(62.3g，0.286mol)。然后在15min内分批添加NaBH₄(64.8g，1.71mol)。将所得混合物在室温搅拌5h。将反应混合物用冰水淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(1000mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。在室温，向残余物中添加在MeOH中的HCl(7N，50mL，0.350mol)，并将溶液在室温搅拌16h。将溶剂在减压下浓缩以给出标题化合物(35.0g，粗制)。LC-MS(M+H)⁺＝214.0。

步骤40-2：N-[2-(4-溴-2-甲基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺

在0℃，在氮气氛下，伴随搅拌，向2-(4-溴-2-甲基苯基)乙胺盐酸盐(350mg，粗制)在DCM(15mL)中的溶液里添加TEA(345mg，3.42mmol)和TFAA(356mg，1.70mmol)。15h后，然后通过添加水(20mL)将反应淬灭。将所得溶液用DCM(35mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以给出标题化合物(271mg，对于2个步骤61％)。LC-MS(M+H)⁺＝310.0。

步骤40-3：1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮

在室温，伴随搅拌，向N-[2-(4-溴-2-甲基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(271mg，0.874mmol)在AcOH(3mL)中的溶液里添加H₂SO₄(2mL)和多聚甲醛(176mg，1.95mmol)。16h后，然后通过添加水(30mL)将反应稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过C18柱色谱法(用在水中的MeCN(40％至70％)洗脱)纯化，以给出标题化合物(100mg，36％)。LC-MS(M+H)⁺＝322.2。

步骤40-4：7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

在室温，伴随搅拌，向1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(100mg，0.270mmol)在EtOH(5mL)和水(1mL)中的溶液里添加K₂CO₃(147mg，1.06mmol)。将所得混合物加温至80℃。2h后，将反应冷却并用水(10mL)稀释。将所得混合物用DCM(30mLx 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以给出标题化合物(49mg，81％)。LC-MS(M+H)⁺＝226.1。

步骤40-5：7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

在室温在氮气氛下，向7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg，0.398mmol)和***(40％，45mg，0.597mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液里分批添加NaBH₃CN(39mg，0.60mmol)。3h后，将所得混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(102mg，99％)。LC-MS(M+H)⁺＝240.0。

步骤40-6：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例19、步骤19-9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和7-溴-2,5-二甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉制备实例40(165mg，24％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.56-8.52(m,1H),8.44-8.41(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.88-7.83(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.41(s,1H),7.29(s,1H),3.56(s,2H),3.01(s,6H),2.81-2.60(m,4H),2.36(s,3H),2.28(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝425.4。

实例41：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

步骤41-1：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例19、步骤19-9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮制备标题化合物(85mg，72％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.02(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.60-7.42(m,4H),4.90-4.85(m,2H),3.95-3.87(m,2H),3.01(s,6H),2.91-2.80(m,2H),2.32(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝507.5。

步骤41-2：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例40、步骤40-4中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实例41(11mg，34％)，然后通过制备型HPLC纯化。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(s,1H),7.26(s,1H),3.93(s,2H),3.07-2.94(m,9H),2.62-2.55(m,2H),2.27(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝411.6。

实例42：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

步骤42-1：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例19、步骤19-9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(180mg，84％)。LC-MS(M+H)⁺＝565.2。

步骤42-2：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例32、步骤32-1中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和4-(2-溴乙基)吗啉制备标题化合物(130mg，71％)。LC-MS(M+H)⁺＝678.3。

步骤42-3：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实例42(24mg，26％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.50(s,2H),7.43-7.38(m,1H),7.28(s,1H),3.65(s,2H),3.60-3.53(m,4H),3.01(s,6H),2.79-2.65(m,4H),2.64-2.57(m,2H),2.56-2.51(m,2H),2.46-2.39(m,4H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝524.4。

实例43：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺

步骤43-1：4-溴-N,N,2-三甲基苯甲酰胺

将4-溴-2-甲基苯甲酸(25.0g，116mmol)在SOCl₂(200mL)中的混合物在60℃搅拌3h。将溶剂真空除去。将残余物重新溶解于无水DCM(200mL)。在0℃添加盐酸二甲胺(14.0g，174.4mmol)和TEA(80mL，581mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加水(200mL)，并将混合物用DCM(200mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩以给出标题化合物(28.0g，99％)。LC-MS(M+H)⁺＝242.0,244.0。

步骤43-2：N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺

在氮气下，将4-溴-N,N,2-三甲基苯甲酰胺(28.0g，115mmol)、BPD(44.0g，174mmol)、Pd(dppf)Cl₂(5.1g，6.94mmol)和AcOK(22.7g，231mmol)添加至二噁烷(400mL)中。将反应混合物加热至回流过夜、然后冷却至室温。添加EtOAc(400mL)，并将混合物用盐水(300mL x 2)洗涤。将水层用EtOAc(400mL)提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(15％至70％)洗脱)纯化以给出标题化合物(26.0g，73％)。LC-MS(M+H)⁺＝290.1。

步骤43-3：5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在室温在氮气氛下，向5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0g，29.4mmol)在THF(150mL)中的溶液里添加NaH(60％，1.53g，38.3mmol)。30min后，在0℃分批添加TsCl(6.20g，30.9mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后用冰水(100mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(500mL x 2)提取。将合并的有机层用水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以给出标题化合物(5.0g，35％)。LC-MS(M+H)⁺＝477.1。

步骤43-4：4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-3中类似的方式，从N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(1.93g，51％)。LC-MS(M+H)⁺＝512.2。

步骤43-5：N,N,2-三甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-4中类似的方式，从4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺制备标题化合物(7.0g，88％)。LC-MS(M+H)⁺＝560.5。

步骤43-6：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从N,N,2-三甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和7-溴-2,5-二甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉制备标题化合物(889mg，65％)。LC-MS(M+H)⁺＝593.3。

步骤43-7：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺制备实例43(143mg，24％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.55-8.50(m,1H),8.41-8.36(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.40(s,1H),7.32-7.11(m,2H),3.56(s,2H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.78-2.59(m,4H),2.36(s,3H),2.30-2.24(m,6H)。LC-MS(M+H)⁺＝439.5。

实例44A/44B

4-(5-(2-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺和4-(5-(2-((1s,4s)-4-羟基-4- 甲基环己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

步骤44-1：4-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-甲基环己烷-1-醇

以与实例26、步骤26-1中类似的方式，从7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和4-羟基-4-甲基环己烷-1-酮制备标题化合物(355mg，84％)。LC-MS(M+H)⁺＝338.1。

步骤44-2：4-(5-(2-(4-羟基-4-甲基环己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7- 基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和4-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-甲基环己烷-1-醇制备标题化合物(300mg，71％)。LC-MS(M+H)⁺＝677.6。

步骤44-3：4-(5-(2-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺和4-(5-(2-((1s,4s)-4- 羟基-4-甲基环己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从4-(5-(2-(4-羟基-4-甲基环己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例44A/44B。通过制备型HPLC分离两个立体异构体。

实例44A：(24mg，9％)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),7.99(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),4.00(s,1H),3.78(s,2H),3.01(s,6H),2.87-2.80(m,2H),2.72-2.64(m,2H),2.43-2.39(m,1H),2.26(s,3H),1.79-1.66(m,2H),1.66-1.53(m,4H),1.37-1.26(m,2H),1.11(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝523.6。

实例44B：(24mg，9％)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.53(s,1H),8.42(s,1H),7.99(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),4.22(s,1H),3.75(s,2H),3.01(s,6H),2.84-2.77(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.46-2.34(m,1H),2.26(s,3H),1.78(d,J＝12.3Hz,2H),1.65-1.58(m,2H),1.56-1.44(m,2H),1.44-1.35(m,2H),1.13(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝523.6。

实例45：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

步骤45-1：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(180mg，84％)。LC-MS(M+H)⁺＝565.2。

步骤45-2：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例26、步骤26-1中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和噁烷-3-酮制备标题化合物(42mg，59％)。LC-MS(M+H)⁺＝649.4。

步骤45-3：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实例45(11mg，39％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.40(s,1H),7.29(s,1H),4.03-3.94(m,1H),3.84-3.71(m,3H),3.32-3.21(m,3H),3.01(s,6H),2.93-2.77(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.26(s,3H),2.05-2.01(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.56-1.47(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝495.4。

实例46：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

步骤46-1：7-溴-5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

以与实例26、步骤26-1中类似的方式，从7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和四氢吡喃-4-酮制备标题化合物(75mg，32％)。LC-MS(M+H)⁺＝296.1。

步骤46-2：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和7-溴-5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(140mg，57％)。LC-MS(M+H)⁺＝649.4。

步骤46-3：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实例46(11mg，10％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.54(s,1H),8.43(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.44-7.26(m,2H),3.96-3.88(m,2H),3.78(s,2H),3.36-3.15(m,2H),3.00(s,6H),2.85-2.81(m,2H),2.74-2.57(m,3H),2.26(s,3H),1.83-1.76(m,2H),1.56-1.48(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝495.5。

实例47：4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

步骤47-1：N-(3-溴-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺

在室温，向2,2-二甲氧基乙胺(1.09g，10.4mmol)在甲苯(15mL)中的溶液里添加3-溴-5-甲氧基苯甲醛(2.04g，9.50mmol)。在120℃在氮气氛下，将所得混合物搅拌15h，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩然后重新溶解于MeOH(15mL)。将混合物在冰浴中冷却并在10min内向其中分批添加NaBH₄(4.18mg，110mmol)。将所得混合物加温至室温。5h后，将反应用冰水(20mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下浓缩以给出标题化合物(2.80g，粗制)。LC-MS(M+H)⁺＝304.4。

步骤47-2：7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇

将N-(3-溴-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺(2.80g，来自步骤47-1)在HCl(6M，6.0mL)中的混合物在40℃搅拌16h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(108mg，经2个步骤5％)。LC-MS(M+H)⁺＝258.1。

步骤47-3：7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

在室温在氮气氛下，向7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(100mg，0.38mmol)和三乙基硅烷(1.00mL，8.6mmol)在DCM(5mL)中的搅拌混合物里滴加TFA(0.50mL，4.4mmol)。将所得混合物在40℃搅拌48h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制品在EtOAc(30mL)和饱和NaHCO₃(30mL)之间分配。将合并的有机层分离，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过C18色谱法(用在0.05％水性NH₄HCO₃溶液中的MeCN(45％至70％)洗脱)纯化以给出标题化合物(75mg，81％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(d,J＝1.9Hz,1H),6.84(d,J＝1.9Hz,1H),3.82-3.74(m,5H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H),2.77(s,1H),2.43(t,J＝6.0Hz,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝242.1。

步骤47-4：4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉和N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备标题化合物(100mg，55％)。LC-MS(M+H)⁺＝581.4。

步骤47-5：4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例19、步骤19-8中类似的方式，从4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备标题化合物(97mg，97％)。LC-MS(M+H)⁺＝595.5。

步骤47-6：4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例47(25mg，34％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.60-8.55(m,1H),8.45(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),3.89(s,3H),3.53(s,2H),3.01(s,6H),2.73-2.64(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.35(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝441.4。

实例48：4-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

步骤48-1：4-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7- 基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例26、步骤26-1中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和2-(二甲基氨基)乙醛制备标题化合物(38mg，34％)。LC-MS(M+H)⁺＝636.5。

步骤48-2：4-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从4-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例48(2mg，6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),7.99(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.41(s,1H),7.29(s,1H),3.66(s,2H),3.04-2.99(m,7H),2.78-2.68(m,5H),2.63-2.55(m,2H),2.27(s,3H),2.20(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺＝482.3。

实例49：4-(5-(8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

步骤49-1：叔丁基(新戊酰氧基)氨基甲酸酯

在0℃，向新戊酰酸酐(17.0g，86.7mmol)在CHCl₃(300mL)中的搅拌溶液里滴加叔丁基N-羟基氨基甲酸酯(10.0g，71.3mmol)。将反应混合物加热至70℃持续16h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物在EtOAc(500mL)和水(500mL)之间分配。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供标题化合物(7.2g，46％)。

步骤49-2：O-新戊酰羟基胺

在室温，向叔丁基(新戊酰氧基)氨基甲酸酯(26.4g，97mmol)在无水二***(240mL)中的溶液里缓慢添加TFA(9.6g，99mmol)。将所得混合物搅拌1h，然后添加己烷(250mL)。将所得混合物快速搅拌10min。通过过滤收集沉淀物，用己烷(20mL x 3)漂洗,并在真空烘箱中干燥过夜，以给出标题化合物(24.8g，91％)。LC-MS(M+H)⁺＝118.2。

步骤49-3：4-溴-2-甲氧基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺

在氮气氛下在0℃，向4-溴-2-甲氧基苯甲酸(10.0g，43.3mmol)在THF(150mL)中的溶液里添加T₃P(27.6g，86.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌0.5h。然后在室温分批添加DIPEA(17.1g，132mmol)和O-新戊酰羟基胺(12.0g，103mmol)。将反应混合物再搅拌16h。将反应通过添加水(300mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(500mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/己烷(0:1至1:10)洗脱)纯化以给出标题化合物(9.83g，69％)。LC-MS(M+H)⁺＝330.2。

步骤49-4：6-溴-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在室温在氮气氛下，向4-溴-2-甲氧基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺(10.0g，29.8mmol)和KOAc(6.67g，64.6mmol)在MeCN(200mL)中的搅拌溶液里添加二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体(968mg，1.489mmol)。在-30℃，向混合物中通入乙烯鼓泡1h。将所得混合物在室温在3巴的乙烯气氛下再搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(2.3g，28％)。LC-MS(M+H)⁺＝256.1。

步骤49-5：6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；三氟乙酸

在70℃在氮气氛下，向6-溴-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(400mg，1.56mmol)在THF(20.0mL)中的搅拌溶液里添加BH₃-Me₂S(8.00mL，84.3mmol)。将所得混合物在70℃搅拌12h然后冷却至室温。将反应用冰水淬灭。向上述混合物中添加NaOH(5M，30mL)。将所得混合物在70℃再搅拌30min然后冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过C18色谱法(用乙腈/水(含有0.05％TFA)(0:1至3:7)洗脱)纯化以给出标题化合物(240mg，43％)。LC-MS(M+H)⁺＝242.0。

步骤49-6：6-溴-8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

以与实例26、步骤26-1中类似的方式，从6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；三氟乙酸和1-甲基哌啶-4-酮制备标题化合物(111mg，64％)。LC-MS(M+H)⁺＝341.1。

步骤49-7：4-(5-(8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)- 1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和6-溴-8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(100mg，44％)。LC-MS(M+H)⁺＝678.4。

步骤49-8：4-(5-(8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从4-(5-(8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例49(22mg，29％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.58(s,1H),8.44(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.12-7.06(m,2H),3.89(s,3H),3.62(s,2H),3.01(s,6H),2.87-2.81(m,4H),2.77-2.70(m,2H),2.41-2.36(m,1H),2.18(s,3H),1.98-1.87(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.61-1.48(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺＝524.3。

实例50A/50B：(S)-4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和(R)-4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺

步骤50-1：4-溴-N-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺

在室温在氮气氛下，向4-溴苯甲酸(700.00mg，3.48mmol)和1-(氧戊环-3-基)甲胺(387mg，3.830mmol)在DMF中的溶液里添加HATU(1986mg，5.22mmol)和DIPEA(1350mg，10.4mmol)，并将混合物搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/EtOAc(5:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(900mg，91％)。LCMS(M+H)⁺＝284.1。

步骤50-2：4-溴-N-甲基-N-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺

以与实例51、步骤51-2中类似的方式，从4-溴-N-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物(2.30g，70％)。LCMS(M+H)+＝298.2。

步骤50-3：N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺

以与实例51、步骤51-5中类似的方式，从4-溴-N-甲基-N-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺制备标题化合物(粗制)。LCMS(M+H)⁺＝346.1。

步骤50-4：4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N- ((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-3中类似的方式，从N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(2.80g，经2个步骤50％)。LCMS(M+H)⁺＝568.1。

步骤50-5：N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-4中类似的方式，从4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和BPD(1.50g，57％)制备标题化合物(1.50g，57％)。LC-MS(M+H)⁺＝616.2。

步骤50-6：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(223mg，91％)制备标题化合物(223mg，91％)。LC-MS(M+H)⁺＝649.5。

步骤50-7：(S)-4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和(R)-4-(5-(2,5-二甲基-1, 2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从4-(5-(2-(4-羟基-4-甲基环己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例50A/50B。通过手性HPLC分离两个立体异构体。分析型手性HPLC条件：Repaired IC(0.46*10cm；5μm)；在52％己烷中0.14％异丙胺+33％DCM+15％MeOH等度；流速：1.0mL/min。

实例50A(R-异构体)：(33mg，22％)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.57-8.52(m,1H),8.45-8.40(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52-7.38(m,3H),7.29(s,1H),3.84-3.61(m,3H),3.61-3.37(m,5H),3.00(s,3H),2.76-2.62(m,5H),2.36(s,3H),2.27(s,3H),2.10-1.95(m,1H),1.64-1.30(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺＝495.4。手性HPLC：tR＝6.46min。

实例50B(S-异构体)：(26mg，17％)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.57-8.52(m,1H),8.45-8.40(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.54-7.38(m,3H),7.31-7.26(m,1H),3.86-3.58(m,3H),3.60-3.37(m,5H),3.00(s,3H),2.78-2.55(m,5H),2.36(s,3H),2.27(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.64-1.60(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺＝495.5。手性HPLC：tR＝7.69min。

实例51：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤51-1：4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]苯甲酰胺

向4-溴苯甲酸(11.80g，55.8mmol)在DMF(120mL)中的溶液里添加DIPEA(10.50g，104mmol)、HATU(22.40g，58.9mmol)和(2S)-1-氨基丙-2-醇(4.00g，53.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌6h。通过添加水将反应淬灭。将所得混合物用EtOAc(600mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/EtOAc(30:70)洗脱)纯化以给出标题化合物(12.0g，88％)。LC-MS(M+H)⁺＝258.1

步骤51-2：4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺

在0℃，向4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]苯甲酰胺(12.0g，46.7mmol)和TBSCl(15.0g，59.0mmol)在DCM(150mL)中的搅拌混合物里滴加Et₃N(15.0g，1.49mmol)。将所得混合物在室温搅拌15h。通过添加水将反应淬灭。将所得混合物用DCM(500mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供标题化合物(19.0g，粗制)。将粗产物不经进一步纯化而直接用于步骤51-3。LC-MS(M+H)⁺＝372.2。

步骤51-3：4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺

在0℃在氮气氛下，向4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺(19.0g，来自2个步骤，粗制)在DMF(120mL)中的搅拌溶液里分批添加NaH(5.10g，60％，127mmol)。将所得混合物搅拌30min，然后在0℃滴加CH₃I(9.50g，63.6mmol)。将所得混合物在室温在氮气氛下搅拌3h。将反应在0℃用冰水淬灭。将所得混合物用EtOAc(700mLx 3)提取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以给出标题化合物(18.0g，粗制)。将粗产物不经进一步纯化而直接用于步骤4。LC-MS(M+H)⁺＝386.3。

步骤51-4：4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺

向4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺(18.0g，来自步骤51-3的粗制品)在THF(200mL)中的溶液里添加TBAF(1.0M于THF中，70mL，70mmol)。将所得混合物在室温搅拌15h。将反应混合物在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc洗脱)纯化以给出标题化合物(8.3g，经3个步骤65％)。LC-MS(M+H)⁺＝272.0。

步骤51-5：N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺

向4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺(8.3g，30.5mmol)和BPD(12.0g，44.9mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液里添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(2.60g，3.02mmol)和KOAc(9.30g，90.0mmol)。将反应混合物在100℃在氮气氛下搅拌3h。将混合物冷却至室温、然后过滤。将滤饼用二噁烷(10mL x 3)漂洗。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc洗脱)纯化以给出标题化合物(7.8g，80％)。LC-MS(M+H)⁺＝320.2。

步骤51-6：(S)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-3中类似的方式，从N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(3.8g，55％)。LC-MS(M+H)⁺＝542.2。

步骤51-7：(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-4中类似的方式，从(S)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(5.8g，77％)。LC-MS(M+H)⁺＝590.2。

步骤51-8：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉- 6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(43mg，54％)。LC-MS(M+H)⁺＝639.3。

步骤51-9：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉- 6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺制备实例51(12mg，42％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.60-8.55(m,1H),8.47-8.43(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.88-7.82(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.11(s,2H),4.89-4.80(m,1H),4.05-3.85(m,4H),3.38-3.15(m,4H),3.04(s,3H),2.93-2.86(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.39(s,3H),1.18-0.89(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝485.3。

实例52：4-(5-(5-异丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

步骤52-1：(E)-2-溴-4-氯-1-(2-硝基乙烯基)苯

在90℃在氮气氛下，将2-溴-4-氯苯甲醛(1.14g，4.9mmol)、硝基甲烷(0.80mL，14.2mmol)和NH₄OAc(920mg，11.3mmol)在AcOH(13.00mL，95％)中的混合物搅拌2h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩、然后重新溶解于DCM(30mL)。将溶液用水(20mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用MeOH研磨以给出标题化合物(703mg，55％)。LC-MS(M+H)⁺＝262.0。

步骤52-2：2-(2-溴-4-氯苯基)乙烷-1-胺

在室温在氮气氛下，向LiBH₄(2M于THF中，10.9mL，21.8mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液里滴加TMSCl(4.95g，43.3mmol)。将混合物在40℃搅拌30min，然后用N₂鼓泡15min。在室温，经5min向混合物中滴加在THF(25mL)中的(E)-2-溴-4-氯-1-(2-硝基乙烯基)苯(1.90g，7.25mmol)。将混合物在75℃再搅拌2h然后冷却至0℃。将反应在0℃用MeOH淬灭。将混合物在减压下浓缩。向残余物中添加20％水性KOH(20mL)。将混合物用EtOAc(25mL x 2)提取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩，以给出标题化合物(1.13g，67％)。LC-MS(M+H)⁺＝234.0。

步骤52-3：N-(2-溴-4-氯苯乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺

以与实例40、步骤40-2中类似的方式，从2-(2-溴-4-氯苯基)乙胺制备标题化合物(1.70g，91％)。LC-MS(M+H)⁺＝330.0。

步骤52-4：1-(5-溴-7-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮

以与实例40、步骤40-3中类似的方式，从N-(2-溴-4-氯苯乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺制备标题化合物(650mg，38％)。LC-MS(M+H)⁺＝342.0。

步骤52-5：5-溴-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉

以与实例40、步骤40-4中类似的方式，从1-(5-溴-7-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮制备标题化合物(420mg，94％)。LC-MS(M+H)⁺＝246.1。

步骤52-6：5-溴-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

以与实例40、步骤40-5中类似的方式，从5-溴-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(388mg，96％)。LC-MS(M+H)⁺＝260.0。

步骤52-7：7-氯-2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

以与实例19、步骤19-9中类似的方式，从5-溴-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物(256mg，77％)。LC-MS(M+H)⁺＝222.1。

步骤52-8：7-氯-5-异丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

在室温在氮气氛下，向7-氯-2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉(256mg，1.154mmol)在DCM(10mL)中的溶液里添加Rh(PPh₃)₃Cl(62mg，0.067mmol)。将反应烧瓶抽真空并用氢气冲洗。然后将反应混合物在室温在氢气囊下搅拌16h。将固体过滤出并将溶液在减压下浓缩。将残余物通过C18柱、并通过快速色谱法(用在10mM NH₄HCO₃中的MeCN(50％至70％)洗脱)纯化以给出标题化合物(114mg，44％)。LC-MS(M+H)⁺＝224.2。

步骤52-9：5-异丙基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-3,4-二氢-1H-异喹啉

在室温，向7-氯-5-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉(105mg，0.470mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液里添加BPD(181mg，0.711mmol)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(31mg，0.042mmol)和KOAc(152mg，1.55mmol)。将混合物在100℃在氮气氛下搅拌4h。将混合物冷却至室温，并且然后用水(30mL)稀释。将混合物依次用DCM(50mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以给出标题化合物(190mg，粗制)。将粗产物不经进一步纯化而直接用于步骤52-10。LC-MS(M+H)⁺＝316.2。

步骤52-10：4-(5-(5-异丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例19、步骤19-9中类似的方式，从5-异丙基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺制备标题化合物(142mg，经2个步骤50％)。LC-MS(M+H)⁺＝607.4。

步骤52-11：4-(5-(5-异丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从4-(5-(5-异丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例52(34mg，32％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(s,1H),7.26(s,1H),3.58(s,2H),3.20-3.08(m,1H),3.01(s,6H),2.88-2.81(m,2H),2.69-2.61(m,2H),2.36(s,3H),1.28-1.22(m,6H)。LC-MS(M+H)⁺＝453.4。

实例53：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤53-1：4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]苯甲酰胺

以与实例51、步骤51-1中类似的方式，从4-溴苯甲酸和(2R)-1-氨基丙-2-醇制备标题化合物(4.63g，67％)。LC-MS(M+H)⁺＝258.1。

步骤53-2：4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺

以与实例51、步骤51-2中类似的方式，从4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]苯甲酰胺和TBSCl制备标题化合物(12.14g，60％)。LC-MS(M+H)⁺＝372.3。

步骤53-3：4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺

以与实例51、步骤51-3中类似的方式，从4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺和MeI制备标题化合物(9.79g，53％)。LC-MS(M+H)⁺＝386.1。

步骤53-4：4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺

以与实例51、步骤51-4中类似的方式，从4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(5.48g，70％)。LC-MS(M+H)⁺＝272.0。

步骤53-5：(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺

以与实例51、步骤51-5中类似的方式，从4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(3.75g，47％)。LC-MS(M+H)⁺＝320.1。

步骤53-6：(R)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-3中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(353mg，39％)。LC-MS(M+H)⁺＝542.2。

步骤53-7：(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-4中类似的方式，从(R)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(365mg，62％)。LC-MS(M+H)⁺＝590.3。

步骤53-8：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉- 6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(42mg，53％)。LC-MS(M+H)⁺＝639.4。

步骤53-9：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉- 6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺制备实例53(12mg，41％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.58(s,1H),8.46(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.11(s,2H),4.92-4.78(m,1H),4.05-3.82(m,4H),3.38-3.28(m,4H),3.03(s,3H),2.93-2.86(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.39(s,3H),1.17-0.89(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝485.4。

实例54A/54B：(S)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和(R)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺

步骤54-1：4-(5-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(64mg，24％)。LC-MS(M+H)⁺＝651.3。

步骤54-2：4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺

以与实例26、步骤26-1中类似的方式，从4-(5-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺制备标题化合物(32mg，52％)。LC-MS(M+H)⁺＝665.3。

步骤54-3：(S)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和(R)-4-(5-(8-甲氧基- 2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺制备实例54A/54B。通过手性HPLC分离两个立体异构体。分析型手性HPLC条件：Repaired IC(0.46*10cm；5μm)；在52％己烷中0.14％异丙胺+33％DCM+15％MeOH等度；流速：1.0mL/min。

实例54A(S-异构体)：(6mg，8％)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.01(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.13-7.08(m,2H),3.90(s,3H),3.82-3.59(m,3H),3.51-3.38(m,5H),3.00(s,3H),2.93-2.86(m,2H),2.63-2.56(m,3H),2.39(s,3H),2.10-1.90(m,1H),1.75-1.50(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺＝511.5。手性HPLC：tR＝8.44min。

实例54B(R-异构体)：(9mg，12％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.01(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.11(s,2H),3.90(s,3H),3.83-3.38(m,8H),3.00(s,3H),2.94-2.87(m,2H),2.66-2.61(m,3H),2.41(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.69-1.55(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺＝511.5。手性HPLC：tR＝7.00min。

实例55：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤55-1：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)- 1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(57mg，74％)。LC-MS(M+H)⁺＝625.3。

步骤55-2：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例26、步骤26-1中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(47mg，76％)。LC-MS(M+H)⁺＝639.4。

步骤55-3：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺制备实例55(15mg，38％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.59(s,1H),8.46(s,1H),8.01(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.11(s,1H),7.05(s,1H),4.95-4.80(m,1H),4.03-3.83(m,4H),3.54(s,2H),3.34-3.12(m,2H),3.04(s,3H),2.73-2.65(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.36(s,3H),1.15-0.89(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝485.5。

实例56：8-甲氧基-2-甲基-6-(3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

步骤56-1：1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***

在室温，向1-叠氮基-4-溴苯(1.25g，6.38mmol)在MeCN(20mL)中的溶液里添加1,1,3,3-四甲基胍(2.20g，19.1mmol)和二甲基2-氧代丙基膦酸酯(1.16g，7.02mmol)。在80℃在氮气氛下，将混合物搅拌16h。将混合物冷却至室温并用水(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶快速色谱法(用在己烷中的EtOAc(0％至50％)洗脱)纯化以给出标题化合物(0.84g，55％)。LC-MS(M+H)⁺＝238.0。

步骤56-2：5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)- 1H-1,2,3-***

以与实例18、步骤18-2中类似的方式，从1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***和BPD制备标题化合物(135mg，48％)。LC-MS(M+H)⁺＝286.3。

步骤56-3：5-溴-3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶

以与实例18、步骤18-3中类似的方式，从5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-***制备标题化合物(268mg，53％)。LC-MS(M+H)⁺＝508.1。

步骤56-4：3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

以与实例18、步骤18-4中类似的方式，从5-溴-3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和BPD制备标题化合物(150mg，99％)。LC-MS(M+H)⁺＝556.2。

步骤56-5：8-甲氧基-2-甲基-6-(3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-1- 甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(80mg，37％)。LC-MS(M+H)⁺＝605.3。

步骤56-6：8-甲氧基-2-甲基-6-(3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

以与实例18、步骤10中类似的方式，从8-甲氧基-2-甲基-6-(3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备实例56(9mg，11％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.11-8.00(m,3H),7.74-7.65(m,3H),7.12(s,2H),3.90(s,3H),3.42(s,2H),2.93-2.85(m,2H),2.62-2.53(m,2H),2.41-2.36(m,6H)。LC-MS(M+H)⁺＝451.3。

实例57：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤57-1：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)- 1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-9中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(37mg，36％)。LC-MS(M+H)⁺＝625.4。

步骤57-2：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例26、步骤26-1中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺和***制备标题化合物(37mg，90％)。LC-MS(M+H)⁺＝639.4。

步骤57-3：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺制备实例57(6mg，19％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.58(s,1H),8.45(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(s,1H),7.05(s,1H),4.91-4.78(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.90(s,3H),3.55(s,2H),3.50-3.46(m,1H),3.21-3.17(m,1H),3.03(s,3H),2.71-2.65(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.36(s,3H),1.17-0.90(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝485.4。

实例58：4-(5-(2-(2-(环丙烷甲酰氨基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

步骤58-1：叔丁基2-(7-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基氨基甲酸酯

以与实例26、步骤26-1中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和叔丁基2-氧代乙基氨基甲酸酯制备标题化合物(165mg，49％)。LC-MS(M+H)⁺＝708.4。

步骤58-2：4-(5-(2-(2-氨基乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例1、步骤1-6中类似的方式，从叔丁基2-(7-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基氨基甲酸酯制备标题化合物(136mg，96％)。LC-MS(M+H)⁺＝608.3。

步骤58-3：4-(5-(2-(2-(环丙烷甲酰氨基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例3、步骤3-5中类似的方式，从4-(5-(2-(2-氨基乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺和环丙烷甲酸制备标题化合物(88mg，55％)。LC-MS(M-H)⁺＝676.6。

步骤58-4：4-(5-(2-(2-(环丙烷甲酰氨基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

以与实例18、步骤18-10中类似的方式，从4-(5-(2-(2-(环丙烷甲酰氨基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例58(21mg，31％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.55(s,1H),8.43(s,1H),8.07-7.98(m,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(s,1H),7.31(s,1H),3.68(s,2H),3.33-3.27(m,2H),3.02(s,6H),2.79-2.70(m,4H),2.59-2.51(m,2H),2.28(s,3H),1.62-1.51(m,1H),0.71-0.58(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺＝522.3。

实例59：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤59-1：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

将4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(1.8g，4.2mmol)和NaOH(0.85g，21mmol)在EtOH(50mL)和水(20mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发乙醇。将剩余溶液的pH用水性HCl(4M)酸化到2至3。通过过滤收集沉淀物以给出标题化合物(1.5g，90％)。LC-MS(M+H)⁺＝398.0。

步骤59-2：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺

将4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(300mg，0.76mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(154mg，1.51mmol)、HATU(433mg，1.14mmol)和TEA(0.33mL，2.28mmol)溶解于DMF(10mL)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝5:1)纯化以给出实例59(6mg，2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.41(s,1H),7.28(s,1H),3.60-3.52(m,3H),3.42-3.36(m,1H),2.99(s,3H),2.76-2.70(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.52-2.50(m,2H),2.36(s,3H),2.27(s,3H),2.22(s,3H),2.02(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝481.9。

实例60：(R)-4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺

以与实例59、步骤2中类似的方式，从4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和(R)-1-(甲基氨基)丙-2-醇制备实例60(40mg，9％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.48(s,1H),8.46(s,1H),7.87-7.78(m,3H),7.61-7.52(m,2H),7.46(s,1H),7.31(s,1H),4.23-3.98(m,3H),3.73-3.40(m,2H),3.24-3.19(m,2H),3.16(s,3H),3.04-2.95(m,2H),2.77(s,3H),2.36(s,3H),1.31-1.01(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝469.0。

实例61：N,N-二甲基-4-(5-(2,4,4,5-四甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

步骤61-1：2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈

在N₂下在0℃，向2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈(3.45g，164mmol)在DMF(50mL)中的溶液里添加KOt-Bu(4.42g，39.4mmol)。10分钟后，在0℃滴加MeI(5.35g，37.2mmol)。45分钟后，添加水(150mL)，并将混合物用MTBE(60mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在PE中的EtOAc(5％至10％)洗脱)纯化以给出标题化合物(2.0g，51％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.20-7.14(m,1H),2.62(s,3H),1.77(s,6H)。

步骤61-2：2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙-1-胺

在氮气下在0℃，向2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈(2.0g，8.4mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加在THF中的BH₃(1.0M，25.2mL，25.2mmol)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，然后冷却至0℃。在0℃滴加MeOH(25mL)，随后滴加6N HCl溶液(25mL)。将混合物加热至75℃持续2h，然后冷却至室温。添加饱和NaHCO₃(150mL)，并将混合物用EtOAc(50mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物(2.1g，100％)。LC-MS(M+H)⁺＝241.9,243.9。

步骤61-3：N-(2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙基)-2,2,2-三氟乙酰胺

在0℃，向2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙-1-胺(2.1g，8.68mmol)和Et₃N(3.7mL，26mmol)在DCM(30mL)中的溶液里滴加TFAA(1.7mL，12.1mmol)。1h后，添加水(30mL)，并将混合物用DCM(30mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在PE中的EtOAc(3％至10％)洗脱)纯化以给出标题化合物(1.7g，60％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34-7.29(m,1H),7.16-7.13(m,1H),5.89(s,1H),3.69(d,J＝6.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.44(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺＝337.8,339.8。

步骤61-4：1-(7-溴-4,4,5-三甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮

在室温，向N-(2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.1g，3.25mmol)在预混合的AcOH(6.6mL)和H₂SO₄(4.4mL)中的混合物里添加多聚甲醛(146mg，4.89mmol)，并将混合物搅拌过夜。添加冷水(20mL)，并将混合物用EtOAc(30mL x 2)提取。将合并的有机层依次用饱和NaHCO₃(50mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在PE中的EtOAc(3％至10％)洗脱)纯化以给出标题化合物(160mg，14％)。LC-MS(M+H)⁺＝349.8,351.8。

步骤61-5：7-溴-4,4,5-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

将1-(7-溴-4,4,5-三甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(160mg，0.46mmol)和K₂CO₃(315mg，2.28mmol)在EtOH(20mL)和水(10mL)中的混合物在75℃搅拌1h。将混合物冷却至室温并真空蒸发EtOH。将混合物用EtOAc(20mL x 2)提取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃(50mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物(120mg，100％)。LC-MS(M+H)⁺＝253.9,255.9。

步骤61-6：7-溴-2,4,4,5-四甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

在室温，向7-溴-4,4,5-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(120mg，0.472mmol)在DCM(10mL)中的溶液里添加37％***(0.38mL，4.72mmol)和NaBH(OAc)₃(200mg，0.944mmol)。将混合物搅拌1h然后用水(10mL)淬灭。将混合物用DCM(20mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物(120mg，95％)。LC-MS(M+H)⁺＝267.9,269.9。

步骤61-7：N,N-二甲基-4-(5-(2,4,4,5-四甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺

以与实例15、步骤15-5中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和7-溴-2,4,4,5-四甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备实例61(70mg，35％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.53(s,1H),8.43(s,1H),8.00(s,1H),7.86-7.82(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.35(s,1H),7.25(s,1H),3.56(s,2H),3.02-2.94(m,8H),2.53(s,2H),2.32(s,3H),1.37(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺＝453.0。

实例62：2-(7-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)- 5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯

步骤62-1：叔丁基5-溴-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯

将叔丁基5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(4.0g，9.5mmol)、(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(1.8g，9.5mmol)、Pd(dppf)Cl₂(350mg，0.47mmol)和K₂CO₃(2.0g，14.2mmol)添加至二噁烷(100mL)和水(20mL)中。将反应混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc洗脱)纯化以给出标题化合物(1.86g，56％)。LC-MS(M+H)⁺＝444.0。

步骤62-2：叔丁基3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯

在氮气下，将叔丁基5-溴-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(1.86g，5.4mmol)、BPD(1.65g，6.5mmol)、Pd(dppf)Cl₂(200mg，0.27mmol)和AcOK(800mg，8.1mmol)添加至二噁烷(50mL)中，并将混合物加热至回流过夜。在冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的MeOH(5％)洗脱)纯化以给出标题化合物(1.0g，50％)。LC-MS(M+H)⁺＝492.0。

步骤62-3：2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇

向7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.5g，2.21mmol)和2-溴乙烷-1-醇(415mg，3.32mmol)在MeCN(20mL)中的溶液里添加K₂CO₃(610mg)。将混合物在室温搅拌过夜。添加水(20mL)，并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以给出标题化合物(564mg，95％)。LC-MS(M+H)⁺＝296.9,271.9。

步骤62-4：2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯

向2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇(564mg，2.09mmol)和NaOH(84mg，2.09mmol)在CCl₄(20mL)中的混合物里滴加乙酰氯(164mg，2.09mmol)在CCl₄(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌8h。添加水(20mL)，并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在PE中的EtOAc(50％)洗脱)纯化以给出标题化合物(400mg，61％)。LC-MS(M+H)⁺＝311.8,313.8。

步骤62-5：2-(7-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯

向叔丁基3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(314mg，0.641mmol)和2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯(200mg，0.641mmol)在二噁烷(10mL)和H₂O(10mL)中的溶液里添加XPhos Pd G2(50mg，0.064mmol)和K₃PO₄(272mg，1.282mmol)。将混合物在60℃在N₂下搅拌过夜并冷却至室温。添加水(20mL)，并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的MeOH(5％)洗脱)纯化，然后进一步通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化以给出实例62(8mg，3％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(s,1H),7.29(s,1H),4.22(t,J＝5.7Hz,2H),3.69(s,2H),3.01(s,6H),2.83-2.76(m,2H),2.76-2.65(m,4H),2.27(s,3H),2.03(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺＝496.9

生物学测定

在1mM ATP下的HPK激酶活性测定

在基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中，测试本文披露的化合物对HPK1激酶(aa1-346，生命科技公司(Life Technologies))活性的抑制。所述测定在384孔小体积黑色板中、在缓冲液中的反应混合物中进行，所述反应混合物含有HPK1激酶、1mM ATP、0.5μM STK1底物和0-10μM化合物，所述缓冲液含有50mM HEPES、0.01％BSA、0.1mM原钒酸盐、10mM MgCl₂、1mM DTT(pH＝7.0)、0.005％Tween-20)。将激酶与本文披露的化合物或DMSO在室温孵育60分钟，并通过添加ATP和STK1底物来引发反应。在室温反应120分钟后，根据制造商(CisBio公司)的说明添加等体积的终止/检测溶液。所述终止/检测溶液含有在检测缓冲液中的STK抗体-穴状化合物和XL665-缀合的链霉亲和素。在PHERAstar FS酶标仪(BMG Labtech公司)上记录TR-FRET信号(用337nm波长激发后，665nm处的荧光发射与620nm处的荧光发射的比率)。STK1底物的磷酸化导致STK抗体-穴状化合物与生物素化的STK1底物结合，这使得荧光供体(Eu3+穴状化合物)紧邻受体(链霉亲和素-XL665)，从而产生高程度荧光共振能量转移。基于665nm处与620nm处的荧光比率，计算化合物在浓度渐增情况下对HPK1的抑制。通过Graphpad Prism软件将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出每种化合物的IC50。本文披露的化合物显示出如表1所示的酶活性值。

表1.本文披露的化合物的酶活性IC₅₀(nM)

*--指示没有可用的数据。

应当理解，即使本文提到了现有技术出版物，但所述提及并不构成承认出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。

本文通过标识引用(identifying citation)提到的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的披露内容通过引用以其全文特此并入本文。

虽然出于清楚理解的目的，已经通过说明以及实例的方式相当详细地描述了前述发明，本领域普通技术人员将清楚的是，可以实施某些微小修改或修饰。因此，本说明和实例不应当被解释为限制本发明的范围。

Claims

1.一种式(I)化合物

或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，

其中

n是0或1；

在每次出现时，R⁴和R⁵独立地是卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(＝NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4aSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^4d取代；或当在苯基环的相邻碳原子上时，R⁴和R⁵与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代；

L¹是单键、亚烷基、环亚烷基、*¹-O-亚烷基-**¹、*¹-亚烷基-O-**¹、*¹-NH-亚烷基-**¹、*¹-亚烷基-NH-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、*¹-C(O)NH-**¹、亚烯基、或亚炔基；其中*¹是指附接到Cy1的位置，并且**¹是指附接到主链的位置；

m是0、1、2、3或4；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹、R²和R³各自是氢或-C_1-8烷基(优选甲基)。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0，并且R⁴是-C_1-8烷基或-CONR^4aR^4b，其中所述-C_1-8烷基任选地被至少一个取代基R^4d取代，并且R^4a和R^4b是如所定义的。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0，并且R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b各自独立地是氢或-C_1-8烷基，优选甲基或乙基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0，并且R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b与它们所附接的氮原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中n是0，并且R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b与它们所附接的氮原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元单环，所述环包含0或1个另外的杂原子作为环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0，并且R⁴是任选地被至少一个取代基R^4d取代的-C_1-8烷基，优选甲基或乙基。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1，并且当在苯基环的相邻碳原子上时，R⁴和R⁵与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含1个氮原子作为环成员的5元、6元、7元或8元环，所述环任选地被至少一个取代基R^4e取代，其中R^4e是如针对式(I)所定义的。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中L¹是单键。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中Cy1是各自任选地被R⁶取代的双环稠合杂环基、双环稠合杂芳基、双环稠合芳基、双环稠合环烷基、双环稠合环烯基、或双环稠合环炔基。

11.一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述化合物选自

12.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

13.一种用于在受试者中治疗或预防对HPK1活性的抑制有响应的障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐作为HPK1激酶抑制剂。