KR20050122210A - 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 - Google Patents

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제이슨 더블류 브라운
쉘던 엑스. 카오
안쏘니 알. 강글로프
앤드류 제이. 제닝스
제프리 에이. 스태포드
퐁 에이치. 부
샤오-이 샤오
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다케다 샌디에고, 인코포레이티드
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Abstract

히스톤 탈아세틸화 효소를 억제하는데 이용될 수 있는, 다음 식을 갖는 화합물들:
식 중, M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고; L은 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이며; Z와 Q는 상기 정의한 바와 같다.

Description

히스톤 탈아세틸화 효소 억제제{HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS}
본 발명은 탈아세틸화 효소, 특히 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDACs)를 억제하는데 이용 가능한 화합물 및 이 화합물들을 함유하는 조성물 및 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HDAC와 같은 탈아세틸화 효소의 억제 방법 및 본 발명에 따른 화합물들을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다.
진핵 세포의 DNA는 단백질 (히스톤)과 타이트하게 복합되어 염색질을 형성한다. 히스톤은 DNA의 포스포네이트기 (생리적 pH에서 음전하를 띤다)와 접해 있는 염기성 아미노산 (생리적 pH에서 양전하를 띤다)이 풍부한 양전하를 띤 소형 단백질이다. 히스톤에는 5가지 주요 클래스가 있는데, H1, H2A, H2B, H3 및 H4가 그것이다. H2A, H2B, H3 및 H4의 아미노산 서열은 종들 간에 대단히 잘 보존되어 있는 반면, H1은 다소 가변적이고 몇몇 경우에는 다른 히스톤, 예컨대 H5로 대체되기도 한다. H2A, H2B, H3 및 H4 각각의 4쌍은 함께 디스크형의 팔량체 (옥토머) 단백질 코어를 형성하는데, 그 주변에 DNA (약 140개 염기쌍)가 감겨져 있어서 뉴클레오좀을 형성한다. 개개의 뉴클레오좀들은 다른 히스톤 분자와 연결된 링커 DNA의 짧은 스트렛치에 의해 연결되어 구슬 목걸이 비슷한 구조를 형성하며, 이것은 다시 솔레노이드로 알려진 나선형 스택으로 배열된다.
대부분의 히스톤은 세포 주기의 S상 중에 합성되고, 새로 합성된 히스톤은 신속하게 핵 내부로 들어가 DNA와 결합되게 된다. 합성된지 수분 이내에, 새로운 DNA는 뉴클레오좀 구조 중에서 히스톤과 결합된다.
히스톤의 소부분, 보다 구체적으로는, 그의 아미노산 측쇄는 메틸, 아세틸, 또는 포ㅡ포네이트기의 번역후 첨가에 의해 효소적으로 변형되어 측쇄의 양전하를 중화시키거나 이를 음전하로 변환시킨다. 예컨대, 라이신기와 아르기닌기는 메틸화될 수 있고, 라이신기는 아세틸화될 수 있으며 세린기는 포스포릴화될 수 있다. 라이신의 경우, -(CH2)4-NH2 측쇄가 예컨대 아세틸트랜스퍼라제 효소에 의해 아세틸화되어 아미드인 -(CH2)4-NHC(=O)CH3가 될 수 있다. 뉴클레오좀의 코어로부터 연장되는 히스톤의 히스톤의 아미노 말단을 메틸화, 아세틸화 및 포스포릴화 시키면 염색질의 구조와 유전자 발현에 영향을 받게 된다. Spencer 및 Davie 1999. Gene 240:1 1-12.
히스톤의 아세틸화 및 탈아세틸화는 세포 증식 및/또는 분화에 선행하는 전사 이벤트과 연관이 있다. 전사 인자의 기능을 조절하는 것도 아세틸화에 의해 매개된다. 히스톤의 탈아세틸화에 대한 최근의 연구물로 Kouzarides, 외, 1999. Curr. Opin. Genet. Dev. 9:1, 40-48 및 Pazin, 외 1997. 89:3 325-328을 들 수 있다.
히스톤의 아세틸화 상태와 유전자의 전사 간의 상관 관계가 알려진지는 꽤 오래되었다. 어떤 효소들, 특히 히스톤의 아세틸화 상태를 제어하는 아세틸화 효소 (예컨대, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT))와 탈아세틸화 효소 (히스톤 탈아세틸화 효소 또는 HDACs)는 많은 생명체에서 동정된 바 있으며 수많은 유전자의 제어와 관련되어 있는데, 이는, 아세틸화와 전사 간의 링크를 확인하여 주는 것이다. 일반적으로, 히스톤 아세틸화는 전사 활성화와 관련이 있는 것으로 믿어지는 반면, 히스톤 탈아세틸화는 유전자 억제와 관련이 있는 것으로 믿어진다.
히스톤 탈아세틸화 효소 (HDACs)의 수는 점점 많아지는 것으로 동정되었다. HDAC는 프로모터와 억제 전사에 연관된 대형 멀티단백질 복합체의 일부로서 기능한다. MAD, 핵 수용체 및 YY1와 같은 잘 특징화된 전사 억제자 (transcriptional repressors)는 HDAC 복합체와 연계하여 그의 억제능을 발휘한다.
HDAC 억제제에 관한 연구 결과 이들 효소들은 세포 증식과 분화에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. HDAC는 세포 증식성 질환 및 증상 (Marks, P.A., Richon, V.M., Breslow, R. 및 Rifkind, R.A., J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 92, 1210-1215, 2000), 예컨대 백혈병 (Lin 외 1998. Nature 391: 811-814; Grignani, 외 1998. Nature 391: 815-818; Warrell 외 1998. J. Natl. Cancer Inst. 90:1621-1625; Gelmetti 외 1998. Mol. Cell Biol. 18:7185-7191; Wang 외 1998. PNAS 951 0860-10865), 흑색종/편평세포암종 (Gillenwater, 외, 1998, Int. J. Cancer 75217-224; Saunders, 외, 1999, Cancer Res. 59:399-404), 유방암, 전립선암, 방광암 (Gelmetti 외 1998. Mol. Cell Biol. 18:7185-7191; Wang 외 1998. PNAS 951 0860-10865), 폐암, 난소암 및 결장암 (Hassig, 외, 1997, Chem. Biol. 4:783-789; Archer, 외, 1998, PNAS, 956791-6796; Swendeman, 외, 1999, Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 40, Abstract #3836)을 비롯한 다양한 여러가지 질병 상태에 연관이 있는 것으로 믿어진다.
히스톤 탈아세틸화 효소 억제제는 배양중의 다양한 형질전환 세포 및 종양을 앓는 동물에 있어 성장 정지, 분화 또는 세포자멸사적 (apoptotic) 세포 사멸의 강력한 유발인자이다 (Histone deacetilase inhibitors as new cancer drugs, Marks, P.A., Richon, V.M., Breslow, R. 및 Rifkind, R.A., Current Opinions in Oncology, 2001, Nov. 13 (6): 477-83; Histone deacetylase 및 cancer: causes 및 therapies, Marks, P., Rifkind, R.A., Richon, V.M., Breslow, R., Miller, T. 및 Kelly, W.K., Nat. Rev. Cancer 2001 Dec.1 (3):194-202). 또한, HDAC 억제제는 원충병 (미국특허 5,922,837호) 및 건선 (PCT 공개번호 제WO02/26696호)을 치료 또는 예방하는데도 효과적이다.
HDAC의 다양한 억제제들이 보고된 바 있다. 이들 억제제들 중 몇가지를 다음 표에 설명하였다.
HDAC 억제제의 부가적인 예는 Marks PA, 외, J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92:1210 1216 & Weidle UH, 외, Anticancer Res. 2000, 20:1471 1486 및 PCT 공개 Nos. WO 02/26696, WO 02/062773, 및 WO 01/18171에서 찾아볼 수 있다.
현재까지 많은 HDAC 억제제가 보고되었음에도 불구하고, 새롭고도 보다 효과적인 HDAC의 억제제에 대한 필요성은 계속되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 HDAC의 억제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 제조 물품 및 키트에 관한 것이다.
한가지 구체예에서, 활성 성분으로서 본 발명에 따른 HDAC 억제제를 함유하는 약학적 조성물이 제공된다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 1종 이상의 HDAC 억제제를 필요에 따라 0.001% 내지 100%의 양으로 함유할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 예컨대, 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 징장내, 볼내, 비내, 리포좀내, 흡입에 의해, 질내, 눈속, 국소 전달 (예컨대 카테테르 또는 스텐트에 의해), 피하, 지방내, 관절내, 또는 경막내를 비롯한 다양한 경로로 투여 또는 공동투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 서방형 제형으로 투여 또는 공동투여될 수 있다.
본 발명은 또한 HDAC와 연관된 질병 상태의 치료를 위한 키트 및 기타 제조 물품에 관한 것이기도 하다.
일례로, 본 발명의 HDAC 억제제 1종 이상을 함유하는 조성물이 사용안내서와 함께 제공되는 키트를 들 수 있다. 이러한 사용안내서는 조성물을 투여하여 치료하고자 하는 질병의 상태, 보관 정보, 투여량 정보 및/또는 조성물의 투여 경로를 설명할 수 있다. 이러한 키트는 또한 포장재도 포함할 수 있다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 또한 필요에 따라 부가 요소, 예컨대 조성물의 투여를 위한 시린지도 포함할 수 있다. 키트는 조성물을 1회 또는 복수 투여 제형으로 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 포장재와 조합하여 본 발명의 HDAC 억제제를 적어도 1종 함유하는 조성물로 된 제조 물품이 제공된다. 이러한 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 이러한 용기는 조성물을 투여하여 치료하고자 하는 질병 상태, 보관 정보, 투여량 정보 및/또는 조성물의 투여와 관련한 지침을 가리키는 라벨을 포함할 수 있다. 키트는 필요에 따라 조성물의 투여를 위한 시린지와 같은 부가적인 요소를 함유할 수 있다. 키트는 조성물을 1회 또는 복수 투여 제형으로서 포함할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 키트의 제조 방법도 제공된다. 예컨대, 본 발명에 따른 화합물 합성을 위한 몇가지 합성도가 제공된다.
또한 본 발명에 따른 화합물, 조성물, 키트 및 제조 물품의 사용 방법이 제공된다.
일례로, 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 제조 물품은 HDAC를 억제하는데 이용된다.
일례에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 제조 물품은 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 관계된 활성을 HDAC가 갖는 질병 상태를 치료하는데 이용된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하여 대상자의 HDAC 활성을 변경, 바람직하게는 저하시킨다.
또 다른 구체예에서, 생체내에서 HDAC를 억제하는 화합물로 변환되는 전구약물을 대상자에게 투여한다.
또 다른 구체예에서는 HDAC를 본 발명에 따른 화합물과 접촉시킴을 특징으로 하는 HDAC의 억제 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서는, 생체내에서 HDAC를 억제하기 위해, 본 발명에 따른 화합물을 대상자 체내에 존재시킴을 특징으로 하는, HDAC의 억제 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서는, 생체내에서 두번째 화합물로 전환되는 첫번째 화합물을 대상자에게 투여함을 특징으로 하는 HDAC의 억제 방법이 제공되며, 여기서 전술한 두번째 화합물은 생체내에서 HDAC를 억제하는 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물을 투여함을 특징으로 하는 치료 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 세포와 접촉시킴을 특징으로 하는, 세포 증식의 억제 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에 있어서 세포 증식을 억제하는 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 전술한 환자에 있어서, HDAC에 의해 매개되는 것으로 알려지거나 또는 HDAC 억제제에 의해 치료되는 것으로 알려진 증상의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, HDAC에 의해 매개되는 것으로 알려지거나, 또는 HDAC 억제제에 의해 치료되는 것으로 알려진 질병 상태의 치료에 사용되는 약품을 제조하기 위해, 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서는, HDAC가 문제의 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 책임이 있는 질병 상태의 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 본 발명에 따른 화합물을, 그 질병 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 대상자의 체내에 존재시킴을 특징으로 하는 것이다.
또 다른 구체예에서는 HDAC가 문제의 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 책임이 있는 질병 상태의 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 첫번째 화합물을 대상자에게 투여함을 특징으로 하는 것으로서 이 첫번째 화합물은 생체내에서 두번째 화합물로 전환되고 이 두번째 화합물이, 전술한 질병 상태에 대한 치료적 유효량으로 대상자 체내에 존재하게 됨을 특징으로 하는 것이다.
또 다른 구체예에서는 HDAC가 문제의 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 책임이 있는 질병 상태의 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 본 발명에 따른 화합물을 대상자에게 투여하여, 이 화합물이 전술한 질병 상태의 치료적 유효량으로서 대상자 체내에 존재하게 됨을 특징으로 하는 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물을 항증식성 제제와 병용하여 세포를 처리함으로써 세포 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법에서는 세포를 항증식성 제제로 치료하기 전, 치료와 동시 및/또는 치료 후에 본 발명에 따른 화합물로 세포를 치료하는 것으로, 이하에서는 이 방법을 복합 요법 (combination therapy)이라 칭한다. 이 때, 제제들을 동시에 투여하기도 한다고 하여도, 한 제제를 다른 제제 사용 전에 사용할 경우에는, 본 명세서에서는 이를 순차 요법 (sequential therapy) 라고 칭함을 주의해야 한다. 복합 요법은 제제들을 동시 투여하는 것은 물론 제제들을 서로의 사용 전후에 투여하는 경우 (순차 요법)도 아우르도록 의도된다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있는 질병의 예로는 원충병 및 세포 증식성 질환 및 증상, 예컨대, 백혈병, 흑색종, 편평세포암종, 유방암, 전립선암, 방광암, 비소형 세포 폐암과 소형 세포 폐암을 비롯한 폐암, 및 난소암, 결장암, 편평세포암종, 별아교세포종, 카포시 육종, 아교모세포종, 방광암, 두부 및 경부암, 신경아교종, 직장결장암, 비뇨생식암 및 위장관암을 들 수 있으며 이에 한정되지 않는다.
전술한 모든 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 생체가수분해 가능한 에스테르, 생체가수분해 가능한 아미드, 생체가수분해 가능한 카바메이트 및 용매 화합물 (예컨대 수화물)을, 이들 염, 에스테르, 아미드, 카바메이트 및 용매화합물들의 특정 여부와 관게없이 모두 포함하여 이는, 당업자에게 염, 에스테르, 아미드, 카바메이트 또는 용매화된 형태로 약품을 투여하는 것은 익히 알려져 있기 때문이다. 생체내에서 변경되어 본 발명에 따른 화합물이 되는 전구약물 역시 투여 가능함을 이해하여야 한다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 필요에 따라 수소와 같은 다른 치환기로 생체내에서 전환가능한 치환기를 포함하기도 한다. 따라서, 예컨대, 히드록시기를 포함하는 억제제를 에스테르로서 투여하고 이를 가수분해에 의해 생체내에서 히드록시 화합물로 전환시킬 수 있다. 생체내에서 히드록시 화합물로 전환될 수 있는 적절한 에스테르의 예로는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 아미노산의 에스테르 등을 들 수 있다. 마찬가지로, 아민기를 함유하는 억제제를 아미드로서 투여하고 이것은 생체내에서 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환될 수 있다.
전구 약물 전달의 특정 여부과 관계 없이 본 발명의 화합물을 이용하는 다양한 방법이 본 발명에 포함되므로, 생체내에서 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 전구약물의 투여도 본 발명에 포괄된다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서와 특허청구의 범위에서 사용되는 다음 용어들은 본 출원에 관한 한 다음의 의미를 갖는다.
"비고리식 (alicyclic)"이라 함은 비방향족 고리 구조로 된 모이어티를 의미한다. 비고리식 모이어티는 또한 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 필요에 따라 포함할 수도 있다. 비고리식 모이어티의 예로는 시클로프로필, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵탄, 시클로헵타디엔, 시클로옥탄, 시클로옥텐 및 시클로옥타디엔과 같은 C3-C8 고리를 갖는 모이어티를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"Aliphatic" means a moiety characterized by a straight or branched chain arrangement of constituent carbon atoms 및 may be saturated or partially unsaturated with one or more double or triple bonds.
"지방족"이라 함은 구성 탄소 원자가 직쇄상 또는 분지쇄상의 배열을 갖는다는 특징이 있고 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수도 있다.
"알케닐"은 단독으로, 인접한 탄소 원자들 간에 적어도 한개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소 원자들의 사슬을 갖는 직쇄, 분지쇄의 불포화 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알케닐과 CX-Y 알케닐에서 X와 Y는 흔히 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C2-6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 사슬을 갖는 알케닐을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 치환기를 추가로 갖는 산소 모이어티를 의미한다.
"알킬"은 단독으로, 탄소 원자들의 사슬을 갖는 직쇄상, 분지쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미하며, 필요에 따라 탄소 원자들 사이에 산소 ("옥사알킬" 참조) 또는 질소 원자 ("아미노알킬" 참조)를 포함할 수 있다. CX 알킬과 CX-Y 알킬에서 X와 Y가 흔히, 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 사슬을 갖는 알킬을 포함한다 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 등). 알킬이 다른 래디칼과 함께 표시되는 경우 (예컨대 아릴알킬에서와 같이)에는 표시된 수의 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상의 포화 또는 부포화 지방족 2가 래디칼을 의미하거나, 또는 원자가 표시되지 않을 경우에는 결합을 의미한다 (예컨대, (C6-10)아릴(C0-3)알킬은 페닐, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸 3-페닐프로필 등을 포함한다).
"알킬렌"은 달리 언급하지 않는 한, 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 2가 래디칼을 의미한다. CX 알킬렌 및 CX-Y 알킬렌에서 X와 Y는 흔히 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C1-6 알킬렌으로 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 트리메틸렌 (-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 2-부테닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있다).
"알킬리덴"은 일반식이 =CRaRb로서 직쇄상 또는 분지쇄상의 불포화 지방족 2가 라대칼을 의미한다. CX 알킬리덴과 CX-Y 알킬리덴에서 X와 Y는 흔히, 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C1-6 알킬리덴에는 메틸리덴 (=CH2), 에틸리덴 (=CHCH3), 이소프로필리덴 (=C(CH3)2), 프로필리덴 (=CHCH2CH3), 알릴리덴 (=CH-CH=CH2) 등이 포함된다).
"알키닐"이란 단독으로, 인접한 탄소 원자들 사이에 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 탄소 원자들의 사슬을 갖는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 불포화 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알키닐과 CX-Y 알키닐에서 X와 Y는 흔히 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C2-6 알키닐에는 2 내지 6개의 탄소로 된 사슬을 갖는 알키닐이 포함된다.
"아미노"라 함은 두개의 부가적인 치환기를 갖는 질소 모이어티로서, 여기서 각각의 치환기는 질소에 알파 결합된 수소 또는 탄소 원자를 갖는 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 아미노 모이어티를 함유하는 본 발명의 화합물들은 그의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 모이어티의 적절한 보호기로는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 등을 들 수 있다.
"아미노알킬"이라 함은, 알킬의 탄소 원자들 사이에 치환 또는 비치환 질소 원자 (-N-)이 하나 이상 위치한 것을 제외하고는, 전술한 정의와 같이 알킬을 의미하는 것이다. 예컨대, (C2-6) 아미노알킬이라 함은 2 내지 6개의 탄소와, 탄소 원자들 사이에 위치한 1개 이상의 질소 원자로 된 사슬을 가리키는 것이다.
"동물"이라 함은 인간, 비인간 포유동물 (예컨대, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비포유동물 (예컨대 조류 등)을 가리킨다.
"방향족"이란 구성 원자들이 불포화 고리계를 형성하고, 고리계의 모든 원자들은 sp 2 하이브리다이즈 되어 있으며 파이 전자의 총 수는 4n+2임인 모이어티를 의미한다. 방향족 고리는 고리 원자들이 탄소 원자들만일 수도 있고 또는 탄소와 비탄소 원자 (예컨대 헤테로아릴)일 수도 있다.
"아릴"이란 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리 어셈블리를 의미하는 것으로 여기서 각각의 고리는 방향족이거나 또는 두번째 고리와 융합하여 방향족 고리 어셈블리를 형성한다. 하나 이상의 고리 원자가 탄소가 아닐 경우 (예컨대 N, S), 그 아릴은 헤테로아릴이다. CX 아릴 및 CX-Y 아릴에서 X와 Y는 흔히 고리 내의 원자들의 수를 가리킨다.
"바이시클로알킬"이라 함은 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합 바이시클릭 또는 브릿지된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다.
"바이시클로아릴"이라 함은 고리들이 단일 결합에 의해 연결되어 있거나 또는 융합된 바이시클릭 고리 어셈블리를 의미하며 이 때 이 어셈블리를 이루는 고리들 중 적어도 하나는 방향족이다. CX 바이시클로아릴 및 CX-Y 바이시클로아릴에서 X 와 Y는 흔히 그 바이시클릭 고리 어셈블리 중, 고리에 직접 부착된 탄소 원자의 수를 가리킨다.
"카바모일"이라 함은 -OC(O)NRaRb 라디칼을 의미하며 여기서 Ra와 Rb는 각각 서로 독립적인 두개의 부가적인 치환기들로서 여기서 수소 또는 탄소 원자는 질소 원자에 대해 알파 결합된 것이다. 카바모일 부분은 그의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 카바모일 부분의 적절한 보호기의 예로는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 등을 들 수 있다. 보호되지 않은 유도체와 보호된 유도체 모두 본 발명의 범위에 속하는 것이다.
"카르보사이클"이라 함은 탄소 우너자들만으로 이루어진 고리를 의미한다.
"카르보시클릭 케톤 유도체"라 함은 -C(O)-치환기를 갖는 카르보시클릭 유도체를 의미한다.
"카르보닐"이라 함은 -C(O)- 라디칼을 의미한다. 카르보닐 라디칼은 여러가지 다양한 치환기들에 의해 부가적으로 치환됨으로 해서 산, 산 할라이드, 아미드, 에스테르 및 케톤을 비롯한 다른 카르보닐기를 형성할 수 있다.
"카르복시"라 함은 -C(O)O- 라디칼을 의미한다. 카르복시 모이어티를 함유하는 본 발명의 화합물들은 예컨대, 산소가 보호기로 치환된 것과 같은, 그의 보호된 유도체도 포괄한다. 카르복시 모이어티의 적절한 보호기로는 벤질, 3차-부틸, 등을 들 수 있다.
"시아노" 라 함은 -CN 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"이라 함은 비방향족의 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 브릿지된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. CX 시클로알킬과 CX-Y 시클로알킬에서 X와 Y는 고리 어셈블리의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C3-10 시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카히드로나프틸, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실, 2-옥소바이시클로[2.2.1]헵트-1-일, 등이 포함된다.
"시클로알킬렌"이라 함은 2가의 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 고리 또는 브릿지된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. CX 시클로알킬렌과 CX-Y 시클로알킬렌에서 X와 Y는 대개, 고리 어셈블리 중의 탄소 원자들의 수를 가리킨다.
"질병"이라 함은 동물 또는 그의 신체 일부에서 건강하지 못한 상태를 가리키는 것으로서 어떤 동물에 대해 행하여진 의료 또는 수의적 치료에 기인하거나, 그로부터 발생한 건강하지 못한 증상, 즉 그러한 치료의 "부작용"도 포함한다.
"할로"라 함은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 가리킨다.
"할로 치환 알킬"은 보다 큰 관능기의 일부로서 또는 분리된 관능기로서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "할로" 원자에 의해 치환된 "알킬"을 의미한다. 할로-치환 알킬에는 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 과할로알킬 등이 포함된다 (예컨대, 할로 치환 (C1-3)알킬로는 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 과플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸, 등을 들 수 있다).
"헤테로원자"라 함은 탄소 원자가 아닌 원자를 가리킨다. 헤테로원자의 특정예로 질소, 산소, 황 및 할로겐을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로원자 모이어티"는 그 모이어티가 부착된 원자가 탄소가 아닌 모이어티이다. 헤테로원자 모이어티의 예로는 -N=, -NRc-, -N+(O-)=, -O-, -S- or -S(O)2-를 들 수 있고 여기서 Rc는 부가적인 치환기이다.
"헤테로바이시클로알킬"이라 함은 본 출원 발명의 정의 상, 그 고리를 형성하는 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자인 바이시클로알킬을 의미한다. 예컨대, 본 출원 발명에서 Z를 정의하는데 사용된 헤테로(C9-12)바이시클로알킬로는 3-아자-바이시클로[4.1.0]헵-3-틸, 2-아자-바이시클로[3.1.0]헥-2-실, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥-3-실 등을 들 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클로알킬렌"은 본 출원 발명의 정의 상, 하나 이상의 고리 멤버 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 시클로알킬렌을 의미한다.
"헤테로아릴"이란 본 출원 발명의 정의 상, 고리를 형성하는 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자인 아릴 고리를 의미한다.
"헤테로바이시클로아릴"은 본 출원 발명의 정의 상, 고리를 형성하는 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자인 바이시클로아릴을 의미한다. 예컨대, 본 출원 발명에서 헤테로(C8-10)바이시클로아릴로서, 2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클로알킬"이란 본 출원 발명의 정의 상, 고리를 형성하는 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자인 시클로알킬을 의미한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다.
"이민 유도체"는 -C(NR)- 모이어티를 포함하는 유도체를 의미하며 여기서 R은 질소에 알파 결합된 수소 또는 탄소 원자를 가리킨다.
"이성질체"라 함은 분자식을 동일하나 원자들의 결합 특성이나 배열 또는 그들의 공간에서의 원자 배치를 달리하는 화합믈을 가리킨다. 원자들의 공간 배치가 다른 이성질체들을 "입체이성질체"라 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성질체들은 "부분입체이성질체"라 하고, 서로 포개지지 않은 거울상 이미지 관계인 입체이성질체들은 "에난티오머" 또는 때로 "광학 이성질체"라 칭한다. 4개의 서로 다른 치환기들이 결합되어 있는 탄소 원자를 "부제 탄소"라 칭한다. 부제 탄소를 하나 갖는 화합물은 키랄성이 서로 반대인 두개의 에난티오머형을 갖는다. 두개의 에난티오머 형의 혼합물은 "라세미 혼합물"이라 칭한다. 복수개의 부제 탄소를 갖는 화합물은 2n-1개의 에난티오머 쌍을 가지며 여기서 n은 부제 탄소의 수를 가리킨다. 부제 탄소를 복수개 갖는 화합물들은 개개의 부분입체이성질체로서 존재하거나 또는 부분입체이성질체들의 혼합물, 즉 "부분입체이성질체 혼합물"로서 존재할 수 있다. 부제 탄소가 하나인 입체이성질체는 그 부제 탄소의 절대 배열 (absolute configuration)에 의해 특징화될 수 있다. 절대 배열이란 부제 탄소에 부착된 치환기들의 공간상의 배치를 가리킨다. 에난티오머는 그의 부제 탄소의 절대 배열에 의해 특징지어지며 Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-배열에 의해 설명된다. 입체화학적 명명법, 입체화학성의 결정 및 입체이성질체의 분리에 관한 전통적 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있다 (예컨대 "Advanced Organic Chemistry", 제4판, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참조).
"니트로"는 -NO2 라디칼을 가리킨다.
"옥사알킬"이라 함은 알킬의 탄소 원자들 사이에 산소 원자 (-O-)가 하나 이상 존재하는 것을 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예컨대, (C2-6)옥사알킬이라 함은 탄소 2 내지 6개와 이들 탄소 원자들 사이에 위치한 1개 이상의 산소 원자로 된 사슬을 가리킨다.
"옥소알킬"이라 함은 카르보닐기로 추가 치환된 알킬을 가리킨다. 카르보닐기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산 또는 산 클로라이드이다.
"약학적으로 허용가능하다"라 함은 일반적으로 안정하고, 비독성이며 생물학적으로나 다른 의미로 바람직하지 않은 것이 아닌 것으로 약학적 조성물 제조시 이용가능한 것을 의미하며, 사람을 위한 의약 용도 뿐만 아니라 수의용 용도도 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 상기 정의한 바와 같이 약학적으로 허용되며 소망되는 약학적 활성을 갖는, 본 발명의 억제제의 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]옥-2-텐-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산부가염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우, 형성될 수 있는 염기부가염도 포함한다. 허용되는 무기 염기에는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 포함된다. 허용되는 유기 염기로는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 들 수 있다.
"전구약물"이라 함은, 본 발명에 따른 억제제로 생체내에서 대사적으로 전환되는 화합물을 가리킨다. 전구약물은 그 자체로는 HDAC 억제 활성을 가질수도 있고, 갖지 않을 수도 있다. 예컨대, 히드록시기를 갖는 억제제를 에스테르로서 투여하면 이 에스테르가 생체내에서 가수분해에 의해 히드록시 화합물로 전환될 수 있다. 생체내에서 히드록시 화합물로 전환가능한 적절한 에스테르로는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 들 수 있다.
"보호된 유도체"라 함은 반응부 또는 반응부들이 보호기로 차단된 억제제의 유도체를 가리킨다. 보호된 유도체는 억제제 제조시 유용하며 또는 그 자체로 억제제 활성을 가질 수도 있다. T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에는 적절한 보호기의 포괄적인 목록이 제시되어 있다.
"치환 또는 비치환"이라 함은, 주어진 모이어티의 이름을 달리 특정하지 않는 한, 주어진 모이어티가 이용가능한 원자가에 대해 오직 수소 치환기로만 구성되거나 (비치환) 또는 이용가능한 원자가에 대해 하나 이상의 비수소 치환기를 부가적으로 포함하는 경우 (치환)를 가리키는 것이다. 예컨대, 이소프로필은 -CH3으로 치환된 에틸렌 모이어티의 일례이다. 일반적으로, 비수소 치환기는 치환된 것으로 명시된 주어진 모이어티의 원자에 결합될 수 있는 것이면 어느 치환기이든 무방하다. 치환기의 비제한적인 예로 알데히드, 비고리식, 지방족, 알킬, 알킬렌, 알킬리덴, 아미드, 아미노, 아미노알킬, 방향족, 아릴, 바이시클로알킬, 바이시클로아릴, 카바모일, 카르보사이클, 카르복시, 카르보닐기, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 에스테르, 할로, 헤테로바이시클로알킬, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로바이시클로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 이미노케톤, 케톤, 니트로, oxa알킬, 및 옥소알킬 모이어티를 들 수 있으며 이들 각각은 필요에 따라 치환될수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
"설피닐"이란 -S(O)- 라디칼을 의미한다. 설피닐 라디칼은 여러가지 치환기들로 부가적으로 치환되어 설핀산, 설핀아미드, 설피닐 에스테르 및 설폭사이드를 비롯한 다른 설피닐기를 형성할 수 있다.
"설포닐"이란 -S(O)(O)- 라디칼을 의미한다. 설포닐 라디칼은 여러가지 치환기들로 부가적으로 치환되어 설폰산, 설폰아미드, 설포네이트 에스테르 및 설폰을 비롯한 다른 설포닐기를 형성할 수 있다.
"치료적 유효량"이라 함은 질병을 치료하고자 하는 동물에게 투여될 경우, 그 질병의 치료에 충분한 효과를 발휘하는 양을 가리킨다.
"티오카르보닐"은 -C(S)- 라디칼을 의미한다. 티오카르보닐 라디칼은 여러가지 치환기들로 부가적으로 치환되어 티오산, 티오아미드, 티오에스테르 및 티오케톤을 비롯한 다른 티오카르보닐기를 형성할 수 있다.
"치료" 또는 "치료하다"라는 표현은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미하며 다음의 태양을 포함한다:
(1) 어떤 질병에 걸리기 쉬우나 아직까지는 그 질병에 걸리지 않았거나 그 질병의 증상이나 병리학을 나타내지 않은 동물에 있어서 그 질병을 예방하는 것;
(2) 그 질병에 걸렸거나 그 질병의 증상이나 병리학을 나타내는 동물에 있어서 그 질병을 억제하는 것 (즉, 그 병리학 및/또는 증상을 추가적인 발달을 정지시키는 것), 또는
(3) 그 질병에 걸렸거나 그 질병의 병리학 또는 증상을 나타내는 동물에 있어서 그 질병을 완화시키는 것 (즉, 그 병리학 및/또는 증상을 역전시키는 것).
전술한 용어들의 정의와 관련해서, 이러한 정의에는, 특별히 명시되지 않은 치환기들도 부가적으로 포함될 수 있다는 견지로 포괄적으로 해석되어야 한다. 따라서, C1 알킬은 탄소 원자가 하나라는 것을 가리키는 것이지 탄소 원자 상의 치환기들이 무엇인지를 가리키는 것은 아니다. 또한, C1 알킬은 메틸 (즉, -CH3) 뿐만 아니라 -CRaRbRc도 나타낸다 (여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소에 알파 결합하는 원자가 헤테로원자 또는 시아노인 그 밖의 치환기일 수 있다). 따라서, CF3, CH2OH 및 CH2CN는 모두 C1 알킬이다.
도 1은 HDAC8의 구조의 리본 다이아그램 개략도로서, 단백질의 2차 구조 요소를 하일라이트 처리 하였다.
도 2A는 Z 모이어티에 사용될 수 있는 치환기 R1의 특정예를 도시한 것이다.
도 2B는 본 발명의 화합물들을 구성할 수 있는 Z 모이어티의 특정예를 도시한 것이다.
도 2C는 선도기 (L: leader group)를 화합물의 나머지 부분과 연결시키도록, 선도기가 포함할 수 있는 Q 모이어티의 예시 도면이다.
도 2D는 선도기들이 포함할 수 있는 모이어티들의 특정예를 도시한 것이다.
도 2A-2D와 관련해서 파선은 인접한 모이어티와의 결합을 가리키도록 의도된 것이다. 또한, 도시된 치환기들은 필요에 따라, 도시되지 않은 추가의 치환기들로 치환될 수도 있음을 명심하여야 한다. 뿐만 아니라, 하나 이상의 헤테로원자들은 필요에 따라, 도시된 탄소 원자로 치환될 수 있다. 도 2D와 관련해서는, 선도기들 모이어티들이 가능한 어떤 방향으로든 선도기 내로 통합될 수 있다.
도 3은 N 말단에서의 6-히스티딘 태그와 HDAC1의 잔기 1-482를 도시한 것이다 (SEQ I.D. No. 1).
도 4는 SEQ I.D. No. 1을 코딩하는데 이용된 DNA 서열 (SEQ I.D. No. 2)을 도시한 것이다.
도 5는 C 말단에서의 6-히스티딘 태그와 HDAC2의 잔기 1-488을 도시한 것이다 (SEQ I.D. No. 3).
도 6은 SEQ I.D. No. 3을 코딩하는데 이용된 DNA 서열 (SEQ I.D. No. 4)를 도시한 것이다.
도 7은 C 말단에서의 6-히스티딘 태그와 HDAC6의 잔기 73-845를 도시한 것이다 (SEQ I.D. No. 5).
도 8은 SEQ I.D. No. 5를 코딩하는데 이용된 DNA 서열 (SEQ I.D. No. 6)를 도시한 것이다.
도 9는 N 말단에서의 6-히스티딘 태그와 HDAC8의 잔기 1-377을 도시한 것이다 (SEQ I.D. No. 7).
도 10은 SEQ I.D. No. 7을 코딩하는데 이용된 DNA 서열 (SEQ I.D. No. 8)를 도시한 것이다.
본 발명은 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC라 칭함)를 억제하는데 이용될 수 있는 화합물, 조성물, 키트 및 제조 물품에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 필요에 따라 특히 HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8과 같은 클래스 IHDAC의 억제제로서 이용될 수 있다.
입증되거나 추정적인 HDAC를 코딩하는 사람의 유전자 중 적어도 17가지가 현재까지 동정되었으며, 이들 중 일부는 Johnstone, R. W., "Histone-Deacetylase Inhibitors: Novel Drugs for the Treatment of Cancer", Nature Reviews, Volume I, pp. 287-299, (2002) 및 PCT 공개번호 제 00/10583, 01/18045, 01/42437 및 02/08273에 설명되어 있다.
HDAC는 그의 상대적인 크기와 서열 상동성을 기초로 세가지 별개의 클래스로 분류되어 왔다. 상이한 HDAC (호모 사피엔스), HDAC 클래스, 서열 및 참고문헌들에 관한 설명을 표 1-3에 요약하였다.
특히 주목할 것은 클래스 I HDAC이다. 모든 클래스 I HDAC는 트리코스타틴 A (TSA)에 의한 억제에 대해 민감한 것으로 나타났다. HDAC8 역시 주목되는데, 이 것은 본 출원인이 그의 결정 구조를 규명하여 본 발명에 도달한 것이다.
HDAC8은 몇가지 인간 종양 세포주 뿐만 아니라 광범한 조직의 핵에 국지적으로 존재하는 377개의 잔기로 된 42 kDa의 단백질이다. 전장 길이의 HDAC8의 야생형은 GanBank 수탁번호 NP 060956이며, Buggy,J.J.,Sideris,M.L., Mak,P., Lorimer,D.D., McIntosh,B. 및 Clark,J.M., Cloning 및 characterization of a novel human histone deacetylase, HDAC8, Biochem. J. 350 Pt 1, 199-205 (2000)에 설명되어 있다. Zn2+는 이 단백질에 천연적인 것으로 보이며 HDAC8 활성에 필요하다.
1. HDAC의 결정 구조
캘리포니아 샌디에고에 소재하는 시릭스, 인코포레이티드 (Syrrx, Inc.)는 최근 HDAC8의 결정 구조를 규명하였다. 이 결정 구조에 대한 정보는 본 발명에 제공된 HDAC 억제제를 설계하는데 이용되었다.
도 1은 HDAC8의 구조의 리본 다이아그림 개략도로서, 이 단백질의 2차 구조 요소가 하이라이트 되어 있다. HDAC8은 오픈 α/β 클래스 폴드에 속하는 단일 도메인 구조를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 구조는 α 헬릭스 층들 사이에, 중심의 8쇄형 평행 β시트가 샌드위치된 구조를 갖는다.
리간드 결합 클레프트는 거의 중심의 β 시트 면에 위치하며, 주로 시트를 이루는 β 스트랜드의 카르복시 말단으로부터 발해지는 루프에 의해 형성된다. 두개의 커다른 구조적 익스텐젼이 있는데, 이들은α/β 모티프의 코어, 중심의 β 시트의 두번째 및 마지막 β 스트랜드 밖에서 일어난다. 두번째 β 스트랜드 밖의 익스텐젼에 포함된 잔기들은 이 단백질의 코어를 덮는 구형 "캡"을 형성하여, 리간드 결합 포켓의 형상을 결정하는 중요한 역할을 하며, 결합된 리간드와의 핵심적인 몇가지 상호 반응과 관계가 있다.
2. HDAC 억제제
일 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다.
식 중,
Z는 다음 기, 즉
중에서 선택되고, 여기서,
X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로, O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
Q는 치환 또는 비치환 방향족 고리이다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체 (complex)를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자로 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다.
식 중,
Z는 다음 기, 즉,
중에서 선택되고, 여기서,
X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로, O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
Q는 치환 또는 비치환 방향족 고리이다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로, O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R6, R7, R8, 및 R는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환 또는 비치환될 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환 또는 비치환될 수 있다; 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는 R12는 할로, 시아노, 니트로 및 티오가 아니다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 이 화합물의나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 이 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다.
식 중,
Z는 다음 기, 즉,
중에서 선택되고, 여기서,
X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R10 및 R11은 함께 치환되거나 또는 치환되지 않은 방향족 고리를 형성한다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z-Q는
중에서 선택되며, 여기서,
R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
R2, R3, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z-Q는
중에서 선택되며, 여기서,
R1은 (C1-4)알킬, 페닐, 1-피페리딘-4-일메틸, 2-모르폴리-4-일-에틸, 2-할로-페닐, 2-할로-펜(C1-4)알킬, 3-할로-펜(C1-4)알킬, 2-CF3O-펜(C1-4)알킬, 3-CF3O-펜(C1-4)알킬, 3-할로-페닐, 4-할로-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-페녹시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-피라졸-1-일-벤질, 1-p-톨릴-에틸, 피롤리딘-3-일, 1-(C1-4)알킬-피롤리딘-2-일, 1-(C1-4)알킬-피롤리딘-2-일; 2-디(C1-4)알킬아미노-에틸, 2-디(C1-4)알킬아미노-1-메틸-에틸, 2-디(C1-4)알킬아미노-에틸, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-피리딘-2-일-에틸, 2-피리딘-3-일-에틸, 2-피리딘-4-일-에틸, 2-(1H-인돌-3-일)-에틸, 3-인돌릴(C1-4)알킬, 1-인단-2-일, R-α-(HOCH2)-펜(C1-4)알킬, S-α-(HOCH2)-펜(C1-4)알킬, S-β-(HOCH2)-펜(C1-4)알킬, R-β-(CH3)-펜(C1-4)알킬, 6-프로필설파닐, 트랜스-4-히드록시-시클로헥실, 1-아자-바이시클로[2.2.2]옥-2-틸, 1-(C1-4)알킬-피페리딘-3-일, 1-(2,2-디플루오로-에틸)-피페리딘-3-일, (2-디(C1-4)알킬아미노-2-페닐-에틸), 1-벤질-피페리딘-3-일, 1-알릴-피페리딘-3-일, 1-아세틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 및 펜(C1-4)알킬 중에서 선택되고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 시아노, 및 니트로 중에서 선택되며;
M은
중에서 선택되고;
L은 E, Z 또는 E/Z-CH2=CH2-의 혼합물이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z는
중에서 선택되고, 여기서,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z는
중에서 선택되고, 여기서,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z는
중에서 선택되고, 여기서,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R6, R7, R8, 및 R은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R6, R7, R8, 및 R은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z는
중에서 선택되고, 여기서,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R10과 R11은 함께 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리를 형성하고;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이고;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z-Q는
중에서 선택되고,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 2 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z-Q는
중에서 선택되고, 여기서,
V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 시아노, 및 니트로 중에서 선택되며;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
M은
중에서 선택되고,
L은 E, Z, 또는 E/Z -CH2=CH2- 혼합물이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z는
중에서 선택되고, 여기서,
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z는
중에서 선택되고, 여기서,
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
Q 는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이며;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z는
중에서 선택되고, 여기서,
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R2, R3, R4 및 R5는 각각, 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
Q 는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이며;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R6, R7, R8 및 R9는 각각, 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R6, R7, R8 및 R9는 각각, 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 각각, 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중, Z는
중에서 선택되고, 여기서,
X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
R10 및 R11은 함께 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리를 형성하며;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이고;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되고, 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z-Q는
중에서 선택되고, 여기서,
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고, 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 2 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 다음 식을 갖는 본 발명의 HDAC 억제제가 제공된다:
식 중,
Z-Q는
중에서 서택되고, 여기서,
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 시아노, 및 니트로 중에서 선택되고;
R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
M은
중에서 선택되고,
L은 E, Z 또는 E/Z -CH2=CH2-의 혼합물이다.
Q를 포함하는 전술한 구체예들의 일 변형예에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이다. Q를 포함하는 전술한 구체예들의 또 다른 변형예에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. Q를 포함하는 전술한 구체예들의 또 다른 변형예에서, Q는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소벤즈아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 프탈라진, 벤티아졸, 및 트리아진 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이다.
X를 포함하는 전술한 구체예들의 일 변형예 및 변형예들에서, 6원 고리 중의 적어도 하나의 X는 치환된 탄소 원자이다. X를 포함하는 전술한 구체예들의 또 다른 변형예에서, 6원 고리 중의 적어도 하나의 X는 -CF이다.
X를 포함하는 전술한 구체예들의 일 변형예 및 변형예들에서, 인접한 두개의 X 모이어티들은 필요에 따라 CR12일 수 있으며, 여기서 R12 치환기는 함께 취해져서 고리를 형성한다.
M을 포함하는 전술한 구체예들의 일 변형예 및 변형예들에서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함한다. M을 포함하는 전술한 구체예들의 일 변형예 및 변형예들에서, M은 히드록삼산을 포함한다. M을 포함하는 전술한 구체예들의 일 변형예 및 변형예들에서, M은 다음 중에서 선택된다:
QLM을 포함하는 전술한 구체예의 일 변형예 및 변형예들에서, QLM은 다음과 같다:
QLM을 포함하는 전술한 구체예의 또 다른 변형예 및 변형예들에서, QLM은 다음과 같다:
LM을 포함하는 전술한 구체예의 일 변형예 및 변형예들에서, LM은 다음과 같다:
LM을 포함하는 전술한 구체예의 또 다른 변형예 및 변형예들에서, LM은 다음과 같다:
R2, R3, R4, 및 R5를 포함하는 전술한 구체예의 일 변형예 및 변형예들에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소이다.
R6, R7, R8, 및 R9 를 포함하는 전술한 구체예의 일 변형예 및 변형예들에 있어서 R6, R7, R8, 또는 R9 중 적어도 하나는 불소이다.
R6, R7, R8, 및 R9 를 포함하는 전술한 구체예의 일 변형예 및 변형예들에 있어서 R6, R7, R8, 또는 R9 는 5원 고리와 L기를 연결하는 페닐 고리가 하기 서브유닛 구조에 도시되니 바와 같이 하나 또는 두개의 불소를 포함하도록 선택될 수 있다:
R6, R7, R8, 및 R9 를 포함하는 전술한 구체예의 일 변형예 및 변형예들에 있어서, 이와 관련하여 R6, R7, R8, 및 R9 치환기들은 인접한 치환기들과 함께 고리를 형성할 수도 있다.
R10 및 R11을 포함하는 전술한 구체예의 일 변형예 및 변형예들에 있어서, R10 및 R11이 함께 취해질 경우 형성된 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리는, 필요에 따라 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.
V를 포함하는 전술한 구체예의 일 변형예 및 변형예들에 있어서, 각각의 V는 그 고리가 치환 또는 치환되지 않은 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택된다.
R14를 포함하는 전술한 구체예의 일 변형예 및 변형예들에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기 중에서 선택되는 요소를 포함한다.
R14를 포함하는 전술한 구체예의 또 다른 변형예 및 변형예들에 있어서, R14는 치환 또는 비치환 C1-6 알킬이다. R14를 포함하는 전술한 구체예의 또 다른 변형예 및 변형예들에 있어서, R14는 치환 또는 비치환 C(O)C1-6 알킬이다. R14를 포함하는 전술한 구체예의 또 다른 변형예 및 변형예들에 있어서, R14는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 여기서 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. R14를 포함하는 전술한 구체예의 또 다른 변형예 및 변형예들에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸, 및 BOC 중에서 선택된다.
전술한 구체예들 각각과 관련해서, 주어진 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노, 티오, 또는 카르보닐기 치환기는 필요에 따라 부가적으로 더 치환될 수 있다. 또한, 이러한 두개의 치환기들은 함께 취해져서 고리를 형성할 수도 있다. 부가적으로 치환된 알킬기의 예로는 할로알킬, 시클로알킬, 아미노알킬, 옥사알킬, 헤테로아르알킬, 및 아르알킬을 들 수 있으며, 이들은 필요에 따라 더욱 치환될 수 있다. 부가적으로 치환된 알콕시 아릴옥시, 및 헤테로아릴옥시기로는할로알콕시, 할로아릴옥시, 및 할로헤테로아릴옥시를 들 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 이들은 각각 필요에 따라 부가적으로 치환될 수 있다. 부가적으로 치환된 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐기로는 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 및 아르알킬설포닐을 들 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 이들은 각각 필요에 따라 부가적으로 더욱 치환될 수 있다. 부가적으로 치환된 아미노기의 예로는 알킬아미노, 아릴아미노, 및 아실아미노를 들 수 있으나 이에 한정되지 않으며 이들은 각각 필요에 따라 부가적으로 더욱 치환될 수 있다. 부가적으로 치환된 티오기로는 알킬티오, 아릴티오, 및 헤테로아릴티오를 들 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 이들은 각각 필요에 따라 부가적으로 더욱 치환될 수 있다. 부가적으로 치환된 카르보닐기로는 산, 산할라이드, 아미드, 에스테르, 및 케톤을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 예컨대, 카르보닐기는 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 또는 헤테로아르알콕시카르보닐일 수 있으며, 이들은 필요에 따라 부가적으로 더욱 치환될 수 있다.
전술한 예시 목록은 이러한 치환기들을 한정하려는 의도로 제시된 것이 아니며, 다른 형태의 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노, 및 티오기 역시 베이스기에 다른 치환기들을 부가함으로써 형성될 수 있고, 이들 중 몇가지는 본 명세서에 설명되어 있으며 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
치환기 R 1
도 2A는 R1 치환기로서 사용될 수 있는 모이어티들의 특정예를 도시한 것이다. 다음의 표는 다른 R1 치환기를 갖는 다른 화합물의 예들도 제공한다.
R1 치환기가 다양한 상기 표에 설명된 화합물들은 구조식에 암시적으로 그려진 하나 이상의 수소를 비수소 치환기로 대체함으로써 부가적으로 더욱 치환시킬 수 있음을 인식하여야 한다. 이러한 부가적 치환기들은 필요에 따라 부가적인 융합 고리를 형성할 수 있으며 이에 관해서도 설명한다.
일 변형예에서, R1은 R1 고리 원자에 대한 R1 알파의 탄소가 3차 탄소, 즉, 고리 원자에 대한 결합에 더해, 탄소 원자가 2개의 비수소 치환기를 갖는 치환된 알킬이다. 이러한 방식으로 고리 원자에 대한 탄소 알파의 치환은 특히 고리 원자가 질소인 경우 알파 탄소의 산화를 감소시킴으로 해서, 화합물의 안정성을 증대시키는 것으로 믿어진다.
치환기 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 9
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택될 수 있으며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
R2과 R3; R3와 R4; 및 R4와 R5는 각각 필요에 따라 함께 취해져서 고리를 형성할 수 있다. 이렇게 형성된 고리는 5원 또는 6원 고리일 수 있다. 일 변형예에서, 형성된 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다.
치환기 Z
도 2B는 본 발명의 화합물이 포함할 수 있는 Z 모이어티의 특정예를 도시한 것이다. 한가지 특정 구체예에서, Z 모이어티는 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸 또는 이미다졸이다.
도 2B에 도시된 Z 모이어티의 예는 본 명세서에 명시된 바와 같이, 필요에 따라 더욱 치환될 수 있다. 예컨대, 고리에 부착될 수도 있는 여러가지 R1 치환기들은 도 2B에는 도시하지 않았다.
또한, 도 2B는 오직 예시 목적을 위해 제공된 것으로 본 명세서의 설명과 잘 부합되게 본 발명에 따른 화합물에서 다른 Z 치환기도 사용될 수 있다.
치환기 Q
전술한 바와 같이, Q는 치환 또는 비치환된 방향족 고리일 수 있다. 방향족 고리의 치환기들은 광범위하며 필요에 따라, 이러한 하나 이상의 부가적인 고리들이 Q의 코어 방향족 고리에 융합될 수 있다.
Q는 필요에 따라 5원 또는 6원 방향족 고리일 수 있다. Q가 6원 방향족 고리이면, Z 및 L 모이어티들은 그 6원 방향족 고리 상에서 서로 상대적으로 메타 또는 파라 치환기들일 수 있다. 일 변형예에서, Z 및 L 모이어티들은 서로 메타 치환될 수 있다.
일 변형예에서, Q는 페닐 고리이며, 이 페닐 고리는 R6, R7, R8, 및 R9로 치환될 수 있다. 전술한 바와 같이, 이러한 치환기들은 서로 독립적으로 필요에 따라 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택될 수 있으며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본 발명의 의도된 범위를 일탈함이 없이 다른 치환기들도 페닐 고리에 부가적으로 부착될 수 있다.
또 다른 변형예에서, Q는 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리, 즉, 헤테로아릴이다. 예컨대, 헤테로아릴 고리는 임의로 다음 구조식을 가질 수 있다.
또는
식 중, a, b, c, d 및 e는 각각 독립적으로 질소 (N) 또는 탄소 (C)이며, 다만, a와 c가 두가지 모두 질소이면, c는 탄소이다. a, b, c, d 및/또는 e가 탄소일 경우, 주어진 탄소 원자는 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기를 들 수 있으나 이에 한정되지 않으며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다른 치환기들 역시 본 발명의 의도된 범위를 일탈함이 없이 헤테로아릴 고리에 부가적으로 부착될 수 있다.
헤테로원자를 함유하는 5원 및 6원 방향족 고리를 비롯한, 헤테로원자를 포함하는 고리의 예를 도 2C에 도시하였다. 도 2C에 도시된 고리들은 치환되지 않은 것들이며 필요에 따라 부가적인 치환기들을 부가시킬 수 있다.
Q 치환기에 포함될 수 있는 고리의 부가적인 특정 예로는 티오펜, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이속옥사졸, 옥사졸, 티아졸, 치소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소벤즈아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 프탈라진, 벤티아졸 및 트리아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
놀랍게도, Q기가 메타 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기인 경우, 결과적인 억제제는 파라 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기에 대응하는 억제제보다 개선된 생물학적 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다. 바람직하게는, 메타 치환된 아릴이 치환 또는 비치환된 메타 치환된 페닐 모이어티인 것이 좋다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 메타 치환은 아연 복합 치환기가 아연 이온과 상호 반응하도록 하는 한편, 화합물의 나머지 부분은 히스톤 탈아세틸화 효소의 결합 포켓 중에서 소수성 대역을 유지시키도록, 아연 복합 치환기 M을 보다 좋은 위치로 지향시키는 역할을 하는 것으로 믿어진다.
금속 이온 복합 치환기, M
전술한 각각의 구체예에서, 치환기 M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온 (임의로, 더욱 구체적으로는 아연 이온있는데, 이는, 탈아세틸화 효소의 촉매 부위에 아연 이온이 존재하는 것으로 알려져 있기 때문이다)과 복합체를 형성할 수 있는 치환기일 수 있다. 따라서, M 치환기는 탈아세틸화 효소의 촉매 부위에 존재하는 아연 이온과 복합체를 형성함으로 해서 억제제 결합을 용이하게 할 수 있다. 한가지 특정 변형예에서, M은 히스톤 탈아세틸화 효소 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이다.
M 치환기로 사용될 수 있는 아연 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기의 예로는 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서 R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알킬옥시기이다)로 표시되는 카르보닐기를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이러한 치환기들의 특정예를 다음과 같다:
한가지 특정 변형예에서, M은 상기에도 나타낸 바와 같은 히드록삼산 (-C(O)-NHOH)이다. 트리코스타틴 A와 같은 히드록삼산은 히스톤 탈아세틸화 효소의 촉매 부위에 존재하는 아연 이온과 복합체를 형성함으로써, 히스톤 탈아세틸화 효소에 대한 효과적인 억제제인 것으로 나타났다.
선도기 (Leader group), L
전술한 각각의 구체예와 관련해서, 선도기 L은 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이를 0-10개 원자만큼 이격시키는 치환기이면 어느 것이든 무방하다. 치환기 M과 화합물의 나머지 부분을 이격시키는 원자들의 수는 아연 복합 치환기, M을 화합물의 나머지 부분과 충분한 거리만큼 격리시키는 역할을 하기 때문에, 아연 복합화된 치환기가 아연 이온과 상호반응하는 한편, 화합물의 나머지 부분은 탈아세틸화 효소의 결합 포켓 내의 소수성 대역과 상호반응하도록 해준다.
일 구체예에서, 선도기 L은 치환기 M으로부터 화합물의 나머지 부분으로 연장된 1 내지 10개의 원자, 필요에 따라서는 3 내지 9개의 원자, 임의로 4 내지 8개의 원자를 제공해준다. 일 변형예에서, 치환기 M을 화합물의 나머지 부분으로부터 이격시키는 원자의 수는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 원자이다.
치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이에 걸쳐진 선도기의 원자들은 탄소 원자만으로 이루어질 수 있다. 또는, 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이에 걸쳐진 선도기의 원자들은 질소, 산소 및 황과 같은 비탄소 원자들도 함유할 수 있다.
치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이에 걸쳐진 선도기의 원자들 간의 결합은 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화일 수 있다. 예컨대, 선도기는 알켄 (-CH=CH-) 또는 알킨 (-C=C-) 결합을 하나 이상 포함할 수 있다.
여러가지 상이한 모이어티들이 본 발명의 HDAC 억제제의 선도기 내에 통합될 수 있다. 이러한 모이어티의 예를 도 2D에 도시하였다.
선도기 L의 기본 골격 (backbone)을 형성하는 원자들은 필요에 따라 다음 중에서 선택된 것들을 하나 이상 포함할 수 있다: -(CH2)n-, (n은 1 내지 10의 정수임); -CH(CH3)-; -CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH3)-; -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, 및 -CH2CH2CH (CH3)-; -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH(CH3)-; -CH(CH3)CH2CH2CHCH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-; -CH(CH2CH3)-; -CH(CH2CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH2CH3)-; -CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-, 및 -CH2CH2CH(CH2CH3)-; -CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-; -CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, 및 -CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CHCH(CH2CH3); -CH=CH-; -CH=CHCH2- 및 -CH2CH=CH-; -CH=CHCHCH2-, -CH2CH=CHCH2-, 및 -CH2CH2CH=CH-; -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2-, 및 -H2CH2CH2CH=CH-; -CH=CHCHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH=CHCH2-, 및 -CH2CH2CH2CHCH=CH-; -C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-; -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, 및 -CH=CHCH(CH3)-; -CH(CH3)CH=CH-, -CH2C(CH3)=CH-, 및 -CH2CH=C(CH3)-; -CH=CHCH=CH-; -CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH=CH-, 및 -CH=CHCH2CH=CH-; -CH=CHCH=CHCH2CH2-, -CH=CHCH2CH=CHCH2-, 및 -CH=CHCH2CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2CH=CH-, 및 -CH2CH2CH=CHCH=CH-; -C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH =CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, 및 -CH=CHCH=C(CH3)- ; -C=C-; -C=CCH2-, -CH2C=C-; -C=CCH(CH3)-, 및 -CH(CH3)C=C-; -C=CCH2CH2-, -CH2C-CCH2-, 및 -CH2CH2C=C-; -C=CCH(CH3)CH2- 및 -C=CCH2CH(CH3)-; -CH(CH3)C=CCH2- 및 -CH2C=CCH(CH3)-; -CH(CH3)CH2C=C- 및 -CH2CH(CH3)C=C-; -C=CCH=CH-, -CH=CHC=C-, 및 -C=CC=C-; -C=CCH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2C=C-; -C=CCH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2C=C-; -C=CCH=CHCH=CH-, -CH=CHC=C-CH=CH-, 및 -CH=CHCH=CHC=C-; -C(CH3 )=CHC=C-, -CH=C(CH3)C=C-, -C=CC(CH3)=CH-, 및 -C=CCH=C(CH3). L은 또한 E, Z 또는 E/Z -CH2=CH2-의 혼합물일 수도 있다. 선도기의 전술한 가능한 부분들의 수소 원자들은 임의로 부가적인 치환기들로 더욱 치환될 수도 있다.
선도기는 선도기의 기본 골격의 원자들 중 하나 이상으로부터 출발하는 치환기들을 하나 이상 포함할 수도 있다. 일 변형예에서, 선도기의 탄소 알파와 치환기 M 사이에 걸쳐진 원자들로부터 출발하는 두개의 치환기들은 하나 이상의 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원 또는 9원 고리를 형성한다. 고리를 형성하는 선도기의 원자들은 서로에 대해 0, 1, 2, 3 또는 4개 원자만큼 이격될 수 있다.
고리는 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다 (즉, 하나 또는 두개의 이중 결합을 함유함). 고리는 또한 아릴 및 헤테로아릴 고리로 칭해지는, 방향족일 수 있다. 고리는 또한 필요에 따라 부가적으로 치환될 수도 있다. 이러한 추가적인 고리 치환기들은 서로 결합하여 기본 골격의 일부를 형성하는 고리들에 융합되는 부가적인 고리들을 형성할 수도 있다. 예컨대, 바이시클로아릴 및 바이시클로헤테로아릴.
하나 이상의 선도기 기본 골격 원자들에 의해 형성될 수 있는 시클로알킬 고리의 예로는: 시클로프로필, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로펜텐 시클로펜타디엔, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 페닐, 시클로펩탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥탄, 시클로옥텐 및 시클로옥타디엔을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
하나 이상의 선도기 기본 골격 원자들에 의해 형성될 수 있는 헤테로아릴 고리의 예로는: 퓨란, 티오퓨란, 피롤, 이소피롤, 3-이소피롤, 피라졸, 이소이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오퓨란, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소벤즈아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 나프티리딘 및 피리도피리딘을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
억제제들은 부제 탄소를 하나 이상 포함할 수 있다. 부제 탄소는 치환기 종류에 따라 R 또는 S 에난티오머일 수 있다.
여러가지 구체예에 따른 화합물들을 합성하기 위한 합성 반응식을 실시예에 제시하였다. 이러한 구체예들에 따른 HDAC 억제제의 특정예들을 실시예에 설명한다.
A. HDAC 억제제의 염, 수화물, 및 전구약물
본 발명의 화합물들은 생체내에서 본 발명의 화합물들로 전환되는 전구약물, 수화물 및 염의 형태로 존재할 수 있으며 필요에 따라 이러한 형태로 투여될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물을 기술 분야에 잘 알려진 공정에 따라 여러가지 다양한 유기 및 무기산과 유기 및 무기 염기로부터 유래하는 약학적으로 허용가능한 그들의 염의 형태로 전환시켜 이용하는 것도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태일 수 있으며 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산과 화합물의 유리 염기 형태를 반응시킴으로써 약학적으로 허용가능한 산부가염, 즉, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드와 같은 히드로할라이드류; 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등과 같은 기타 미네랄산 및 그의 대응하는 염; 및 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트와 같은 알킬설포네이트 및 모노아릴설포네이트; 및 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트와 같은 기타 유기산 및 이들의 대응 염류와 같은 약학적으로 허용가능한 산부가염으로서 제조할 수 있다. 본 발명의 부가적인 산부가염의 예로는 다음을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다: 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (뮤식산 (music acid)로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵토에이트, 클로코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤키숙시네이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프오피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 유리산 형태는 일반적으로 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 물리적 특성이 그의 대응하는 염 형태와 다소 다르긴 하지만, 다른 면에서는 본 발명의 목적 상, 염은 그의 대응하는 유리산 형태와 동등하다.
본 발명의 화합물이 유리 염기 형태를 취하는 경우, 화합물의 유리산 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로서 약학적으로 허용가능한 염기부가염을 제조할 수 있다. 이러한 염기의 예로는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 비롯한 알칼리금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 포타슘 에타놀레이트 및 소듐 프로파놀레이트와 같은 알칼리금속 알콕사이드; 및 수산화암모늄, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기를 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 알루미늄염도 포함된다. 본 발명의 부가적인 염기염으로는: 구리염, 제이철염, 제일철염, 리튬염, 마그네슘염, 제이망간염, 제일망간염, 칼륨염, 나트륨염 및 아연염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 유기 염기염으로는 일차, 이차 및 삼차 아민, 천연 발생적인 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온교환 수지의 염, 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 유리 염기 형태는 일반적으로 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 물리적 특성이 그들의 대응하는 염 형태와 다소 상이하기는 하나, 그 밖의 다른 점에서는 본 발명의 목적상 염류는 그들의 대응하는 염기 형태와 동등하다.
염기성 질소 함유기를 포함하는 본 발명의 화합물들은 (C1-4) 알킬 할라이드, 예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3차-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-4) 알킬 설페이트, 예컨대, 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C10-18) 알킬 할라이드, 예컨대, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴 (C1-4) 알킬 할라이드, 예컨대, 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 제제를 이용하여 4차화시킬 수 있다. 이러한 염들을 이용하여 수용성 및 지용성인 본 발명의 화합물들을 제조할수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드는 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, N-옥사이드는 약 0℃에서 적절한 불활성 유기 용매 (예컨대, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 중에서, 산화되지 않은 형태의 화합물을 산화제 (예컨대, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 또는, 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물의 전구약물 유도체는 본 발명의 화합물들의 치환기를 변형시키고 이를 생체내에서 다른 치환기로 변환시킴으로써 제조할 수 있다. 많은 경우, 전구약물들 역시 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 범주에 포괄된다. 예컨대, 화합물을 카바밀화제 (예컨대, 1,1-아실옥시알킬카본클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트, 등) 또는 아실화제와 반응시킴으로써 전구약물을 만들 수 있다. 전구약물의 또 다른 합성 방법은 Saulnier 외(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985.에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체 역시 만들 수 있다.보호기의 제조 및 이들의 제거에 응용될 수 있는 기술의 예는 T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 간편하게 제조되거나 또는 본 발명의 용매화합물 (예컨대 수화물)로서 본 발명의 방법을 수행하는 중에 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물들은 디옥산, 테트라히드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 이용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정시킴으로써 간편하게 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 염 형태로 사용되는 본 발명의 모든 화합물 (특히 그 염이 그 화합물의 다른 염 형태나 화합물의 유리 형태에 비해 개선된 약동학적 특성을 그 화합물에게 부여하는 경우)을 포괄하는 것으로 의도된다. 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 그 화합물이 이전에는 지니지 못하였던 바람직한 약동학적 특성을 부여해줄 수 있고, 심지어는 체내에서의 그의 치료적 활성 측면에서도 그 화합물에 긍정적인 약역학적 영향을 미칠 수 있다. 약동학적 특성의 바람직한 예는 그 화합물이 세포막을 통과할 때 나타날 수 있고, 이는 그 화합물의 흡수, 분산, 생전화 및 분비에 직접적으로 긍저적인 영향을 미칠 수 있다. 약학적 조성물의 투여 경로 역시 중요하며, 여러가지 해부학적, 생리적 및 병리학적 인자가 생체이용성에 중요한 영향을 미칠 수 있고, 그 화합물의 용해도는 대개 그것이 이용되는 특정 염 형태의 특성에 좌우된다. 당업자라면 본 발명의 화합물의 적절한 수용액은 치료 대상자의 체내로 화합물의 흡수를 가장 신속하게 수행하는 반면, 지질 용액과 현탁액 및 고형 투여제형의 경우에는 그보다 화합물을 덜 신속하게 흡수시키리라는 것을 이해할 것이다.
3. HDAC 억제제의 제조
본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위한 다양한 방법이 개발될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하기 위한 대표적인 방법을 이하의 실시예에 제시한다. 그러나, 본 발명의 화합물들은 다른 이들이 창출할 수도 있는 별도의 합성 경로에 의해서도 합성될 수도 있을 것이다.
본 발명에 따른 특정 화합물들은 다른 원자와의 결합에 의해 그 화합물에 특정한 입체화학성을 부여하는 원자들 (예컨대 부제 탄소)을 가질 수 있다는 것이 쉽사리 인식된다. 본 발명의 화합물의 합성에 의해 여러가지 입체이성질체들 (에난티오머, 부분입체이성질체)의 혼합물이 얻어질 수 있다. 특정한 입체화학성을 명시하지 않는 한, 어떤 화합물을 인용할 경우 가능한 모든 입체이성질체가 그 화합물에 포괄되도록 의도되는 것이다.
여러가지 입체이성질체들의 혼합물을 분리하기 위한 다양한 방법이 기술분야에 알려져 있다. 예컨대, 어떤 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제 (resolving agent)와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물 쌍을 만들 수 있다. 이어서 이 부분입체이성질체들을 분리하여 광학적으로 순수한 에난티오머들을 회수한다. 해리가능한 복합체들 역시 에난티오머를 분할하는데 이용될 수 있다 (예컨대 결정성 부분입체이성질체 염). 일반적으로 부분입체이성질체들은 충분히 구별되는 물리적 특성 (예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖기 때문에 이러한 차이점을 이용함으로써 쉽게 분리할 수 있다. 예컨대, 부분입체이성질체들은 크로마토그래피 또는 용해도차를 이용한 분리/분할 기술에 의해 분리할 수 있다. 화합물들의 입체이성질체들을 그의 라세미 혼합물로부터 분할시키는데 이용될 수 있는 기술에 관한 상세한 설명은 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾아볼 수 있다.
4. HDAC 억제제의 사용 지침
HDAC는 여러가지 질환의 병리학 및/또는 증상학에 기여하므로 대상자에 있어서 HDAC를 억제시켜 HDAC의 활성을 감소시키면 이러한 질병 상태를 치료하는데 효과가 있을 것으로 믿어진다. 본 발명의 HDAC 억제제를 이용하여 치료될 수 있는 여러가지 질병들의 예를 이하에 설명한다. 이하에 설명된 질병 이외의 다른 질병들도 여러가지 경로에서 HDAC가 수행하는 생물학적 역할이 보다 충분히 이해되면 차차 밝혀질 것이다.
A. 바람직하지 못한 또는 조절되지 않은 세포 증식
본 발명의 HDAC 억제제를 이용하여 치료될 수 있는 질병 부류 중 하나는 바람직하지 못한 또는 조절되지 않은 세포 증식과 관련된 것이다. 이러한 증상에는 양성 종양, 원발 종양 및 종양 전이, 재협착 (예컨대, 관상, 경동맥 및 뇌의 병변), 상피세포의 비정상적 자극 (동맥경화증), 외과 수술에 기인한 신체 조직의 발작, 비정상적인 상처 치유, 비정상적인 혈관 형성, 조직의 섬유증을 생성시키는 질환, 반복적 운동 장해, 고도로 혈관화되지 않은 조직의 질환 및 장기 이식과 연관된 증식성 응답이 포함된다. HDAC 억제제의 보다 구체적인 용도로는 전립선암, 폐암, 급성백혈병, 다발성 골수종, 방광암종, 신장암종, 유방암종, 직장결장암종, 심경모세포종 및 흑색종의 치료를 들 수 있다.
일 구체예에서, 바람직하지 못하거나 조절되지 않은 세포 증식과 관련된 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 조절되지 않은 세포 증식을 앓고 있는 대상에게 본 발명에 따른 HDAC 억제제의 치료적 유효량, 즉, 상기 조절되지 않은 세포 증식을 감소시키는 유효량을 투여하는 것을 특징으로 한다. 사용되는 억제제의 특정 투여량은 질병 상태의 위중도, 투여 경로, 주치의가 결정할 수 있는 관련 인자들에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 허용가능한 1일 유효 투여량은 조절되지 않은 세포 증식을 효과적으로 둔화 또는 제거하는데 충분한 양이다.
본 발명에 따른 HDAC 억제제는 또한 바람직하지 못한 조절되지 않은 세포 증식을 억제하기 위한 다른 제제와 병용될 수도 있다. 본 발명의 HDAC 억제제와 병용될 수 있는 이러한 다른 항세포증식성 제제의 예로는 레티노이드산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, ANGIOSTATINTM 단백질, ENDOSTATINTM 단백질, 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로네이나제-I의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골 유래된 억제제, 파클리탁셀, 혈소판 인자 4, 프로타민 설페이트 (클루페인), 황산화 키틴 유도체 (퀸 크랩 껍데기로부터 제조됨), 황산화 다당류 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 매트릭스 대사의 조절제, 예컨대, 프롤린 유사체 ((1-아제티딘-2-카르복실산 (LACA), 시스히드록시피롤린, d,l-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린), 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론; 메토트렉세이트, 미토잔트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글루불린 혈청, 침프-3, 키모스타틴, 베타-시클로덱스트린 테트라카설페이트, 에포네마이신; 푸마길린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민 (CDPT), 베타-1-안티콜라게나제-혈청, 알파 2-안티플라즈민, 비산트렌, 로벤자리트 이나트륨, n-(2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 이나트륨 또는 "CCA", 탈리도마이드; 안지오스타틱 스테로이드, 카르복시아미노이미다졸; BB94와 같은 메탈로프로테이나제 억제제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 사용될 수 있난 기타의 항혈관형성제의 예로는 항체, 바람직하게는 이들 혈관형성 생장 인자에 대한 모노클로날 항체: bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF 이소형태, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2을 들 수 있다. Ferrara N. and Alitalo, K. Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
일반적으로, 양성 종양의 세포들은 그들의 분화된 특성을 유지하며, 완전히 조절되지 않은 방식으로는 분할되지 않는다. 양성 종양은 일반적으로 국소화되며 전이되지 않는다. 본 발명의 HDAC 억제제를 이용하여 치료될 수 있는 양성 종양의 특정 유형으로는 혈관종, 간세포선암종, 해면혈관종, 초점성 결절성 과증식, 청신경초종, 신경섬유종증, 담관 선암종, 담관 시스타노마, 섬유종, 지방종, 평활근종, 중피종, 기형종, 점액종, 결절 재생성 과증식, 트라코마 및 화농육아종을 들 수 있다.
악성 종양의 경우, 세포들이 분화되지 않고, 신체의 성장 조절 신호에 반응하지 않은채 비조절적으로 증식한다. 악성 종양은 침입성이며 멀리 떨어진 곳까지 퍼질 수 있다 (전이), 악성 종양은 일반적으로 두가지 카테고리: 즉, 원발성 및 속발성의 두가지 카테고리로 나뉜다. 원발성 종양은 이들이 발견되 바로 그 조직으로부터 직접 발생한다. 속발성 종양 또는 전이성 종양은 체내의 다른 부분으로부터 기원하지만 멀리 떨어진 기관까지 퍼진 종양을 가리킨다. 전이의 일반적 경로는 인접 구조로의 직접 성장, 혈관계 또는 임파계를 통한 확산, 및 조직판 및 신체 공간을 타고 가는 트랙킹 (말초액, 뇌척수액 등)이다.
본 발명의 HDAC를 이용하여 치료될 수 있는 원발성 또는 속발성의 암 또는 악성 종양의 특정 유형으로는 백혈병, 유방암, 피부암, 골암, 전립선암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두암, 담낭암, 췌장암, 직장암, 부갑상선암, 갑상선암, 부신암, 신경조직의 암, 두부 및 경부의 암, 결장암, 위암, 기관지암, 신장암, 기저세포암종, 궤양성 및 유두상의 편평세포암종, 전이성 피부암종, 골육종, 어윙 육종, 베티콜럼 세포암종, 골수종, 거대세포 종양, 소세포 폐암, 담석, 섬세포 종양, 원발성 뇌종양, 급성 및 만성 임파종 및 과립세포 종양, 모발 세포 종양, 선암종, 과증식증, 수질성 암종, 크롬친화세포종, 점막신경종, 내장성 신경절신경종, 과증식성 각막 신경 종양, 자궁경부이상 및 인 시투 암종, 신경모세포종, 망막모세포종, 연조직 암종, 악성 카르시노이드, 국소 피부병변, 균상식육종, 횡문근육종, 카포시 육종, 골육종 및 기타 육종, 악성 고칼슘혈증, 신장 세포 종양, 진성적혈구 증가증, 선암종, 다형성 아교모세포종, 백힐병, 임파종, 악성 흑색종, 편평세포암종 및 기타 암종과 육종을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 HDAC 억제제는 또한 외과수술 중 신체 조직에 대한 발작으로 인한 비정상적인 세포 증식을 치료하는데 이용될 수도 있다. 이러한 발작은 관절 외과수술, 장 외과수술 및 켈로이드 흉터와 같은 여러가지 외과적 프로세스의 결과로서 일어날 수 있다. 본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 반복적인 운동 장해로는 손목굴 증후군을 들 수 있다. 본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 세포 증식성 장해의 예로는 골종양을 들 수 있다.
본 발명의 HDAC 억제제를 이용하여 치료될 수 있는 장기 이식과 관련된 증식성 반응에는 잠재적인 장기 거부 또는 연관된 합병증에 기여하는 증식성 응답이 포함된다. 특히, 이러한 증식성 응답은 심장, 폐, 간, 신장 및 다른 장기 또는 장기 시스템의 이식 중에 일어날 수 있다.
본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 비정상적인 혈관형성으로는 류마치스성 관절염, 허혈성 재관류와 관련된 뇌부종 및 손상, 피질성 허혈, 난소 과증식증 및 혈관과다증 (다낭난소 증후군), 자궁내막증, 건선, 당뇨성망막병증 (수정체후부섬유증), 반상 퇴행, 각막이식 거부증, 뉴로스큘라 녹내장 및 오스터 웨버 증후군을 들 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 조절되지 않은 혈관형성과 관련한 질병의 예로는 망막/맥락막 신생혈관형성 및 각막의 신생혈관형성을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 각막/맥락막 신생혈관형성의 예로는 베스트병, 근시, 시와(視窩), 스타가르트 병, 파제트 병, 정맥 폐쇄, 동맥 폐쇄, 겸상 적혈구 빈혈증, 유육종, 매독, 탄성섬유가황색종 경동맥 아포 스트럭티브병(pseudoxanthoma elasticum carotid apo structive diseases), 만성 포도막염/ 유리체염, 미코박테리아 감염, 라임 병, 전신성홍반성낭창, 미숙아 망막병증, 연소성 재발성 망막출혈증, 당뇨망막병증, 황반변성, 베체트 병, 망막염 또는 크로이디티스 (chroitis)을 유발하는 감염, (추정) 눈히스토플라스마증, 주변포도막염, 만성 망막 박리, 과다점성증후군, 톡소포자충증, 외상 및 레이저 시술 후의 합병증, 루베시스(앞방각혈관신생)에 관련된 질병 및 증식유리체망막병증의 모든 형태를 포함하는 섬유상조직 또는 섬유혈관의 비정상적인 증식에 의하여 유발되는 질병을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 각막혈관신생의 예로는 유행각막결막염, 비타민A결핍증, 콘택트렌즈 과도착용(contact lens overwear), 아토피 각막염, 위각막가장자리각막염, 건성익상편각막염 (pterygium ketitis sicca), 쇼그렌, 장미여드름, 필렉네튤로시스 (phylectenulosis), 당뇨망막병증, 미숙아망막병증, 각막이식편거부, 무렌 궤양, 테리엔변연각막변성, 가장자리각질용해증, 다발동맥염, 베게너 코이드증, 공막염, 페리피고이드 사상각막절개 (periphigoid radial keratotomy), 신생혈관녹내장 및 수정체뒤섬유증식, 메독, 항산균감염, 지질 변성, 화학화상, 세균성궤양, 진균성궤양, 단순헤르페스감염, 대상포진감염, 원충감염 및 카포시육종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
조절되지 않은 혈관신생과 관련된 만성 염증성 질병 역시 본 발명의 HDAC 억제제를 이용하여 치료될 수 있다. 만성 염증은 염증성 세포의 유입을 유지시키기 위해 모세혈관 스프라우트가 지속적으로 형성되는지에 의존한다. 염증성 세포의 유입 및 존재로 인해 과립종이 생기기 때문에 만성 염증성 상태가 지속되게 된다. HDAC 억제제를 단독으로 또는 다른 항염증성 제제와 병용하여 혈관형성을 억제하면 과립종의 형성을 방지할 수 있으므로 이 질환도 경감시킬 수 있다. 만성 염증성 질환의 예로는 염증성 장질환, 예컨대 크론씨병 및 궤양성 대장염, 건선, 사코이드증 및 류마치스성 관절염을 들 수 있다.
크론씨병 및 궤냥성 결장염과 같은 염증성 장질환은 위장관의 여러 곳에서의 만성 염증 및 혈관형성에 의해 특징지어진다. 예컨대, 크론씨병은 원위 회장 및 결정에 일반적으로 영향을 미치며 구강부터 항문 및 항문 주변 영역에 이르기까지의 위장관의 모든 부분에서도 일어날 수 있다. 크론씨 질병을 앓는 환자들은 일반적으로 복통을 동반한 만성 설사, 발열, 식욕부진, 체중감소 및 복부팽만과 같은 증상을 겪는다. 궤양성 대장염은 또한 대장 점막에서 일어나는 만성의 비특정적, 염증성 및 궤양성 질환으로, 혈변성 설사와 같은 증상으로 특징지어진다. 이러한 염증성 장질환은 일반적으로 위장관 전반에 걸친 만성 육아좀 염증에 의해 발생되며, 염증성 세포 실린더로 둘러싸인 새로운 모세관 스프라우트와 관련이 있다. 이러한 억제제에 의한 혈관형성의 억제는 스프라우트 형성을 억제하고 육아종의 형성을 방지한다. 염증성 장질환은 또한 피부 병변과 같은 장외 발현을 나타내기도 한다. 이러한 병변은 염증 및 혈관형성에 의해 특징지어지며 위장관 이외의 많은 부위에서 발생할 수 있다. 본 발명에 따른 HDAC 억제제에 의한 혈관형성의 억제는 염증성 세포의 유입을 감소시키고 병변 형성을 방지시킬 수 있다.
또 다른 만성 염증성 질환인 사르코이드증은 멀티시스템적인 육아종 질환으로 특징지어진다. 이 질환의 육아종은 체내 어떤 부위에서든 발생할 수 있다. 따라서, 그 증상은 육아종 부위에 따라, 그리고 그 질환이 활성적인지에 따라 달라진다. 육아종은 염증성 세포의 지속적인 공급을 제공하는 혈관형성성 모세관 스프라우트에 의해 발생된다. 혈관형성을 억제하기 위해 본 발명에 따른 HDAC 억제제를 사용함으로써 이러한 육아종 형성을 억제할 수 있다. 만성이면서 재발성인 또 다른 염증성 질환인 건선은 여러가지 크기의 플라크 및 구진 증상을 나타낸다. 본 발명의 억제제를 단독으로 또는 다른 항염제와 병용하여 치료하면 이러한 특징적인 병변을 유지하는데 필요한 새로운 혈관 형성이 방지되어 환자들의 이러한 증상이 완화된다.
류마치스성 관절염 (RA) 역시 말초 관절의 비특이적 염증에 의해 특징지어지는 만성 염증성 질환이다. 관절의 윤활내층의 혈관이 혈관형성을 수행하는 것으로 믿어진다. 새로운 혈관 네트웍을 형성하는데 더해서, 상피 세포들은 판누스 성장 및 연골 파괴를 일으키는 인자들 및 반응성 산소종을 방출시킨다. 혈관형성과 관련된 인자들은 류마치스성 관절염의 만성적인 염증 상태에 활성적으로 기여하면서 이를 유지시키는 역할을 하는 것일 수 있다. 본 발명에 따른 HDAC 억제제를 단독으로 또는 기타의 항RA제와 병용하여 치료하면 이러한 만성 염증을 유지하는데 필요한 새로운 혈관형성을 방지하므로 RA 환자들의 이러한 증상이 완화된다.
5. HDAC 억제제를 함유하는 조성물
본 발명의 HDAC 억제제를 이용한 여러가지 조성물 및 투여 방법이 이용될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 HDAC 억제제에 더하여, 통상적인 약학적 부형제 및 기타의 통상적이고 약학적으로 불활성적인 제제들을 함유할 수 있다. 또한, 이 조성물은 본 발명의 HDAC 억제제에 더하여 다른 활성제를 함유할 수도 있다. 이러한 부가적인 활성제들로는 본 발명에 따른 부가적인 화합물 또는 1종 이상의 다른 약학적으로 활성적인 제제들을 수 있다.
본 발명의 조성물은 기상, 액상 반액상 또는 고상일 수 있으며, 의도된 투여 경로에 적합한 방식으로 조제될 수 있다. 경구 투여의 경우, 캡슐제와 정제가 일반적으로 사용된다. 비경구 투여의 경우에는, 일반적으로 본 명세서에 설명된 바와 같이 제조된 동결건조 분말을 재조성시켜 사용한다.
본 발명의 HDAC 억제제를 함유하는 조성물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 징장내, 볼내, 비내, 리포좀내, 흡입에 의해, 질내, 눈속, 국소 전달 (예컨대 카테테르 또는 스텐트에 의해), 피하, 지방내, 관절내, 또는 경막내를 비롯한 다양한 경로로 투여 또는 공동투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 또한 서방형 제형으로 투여 또는 공동투여될 수 있다.
HDAC 억제제 및 이들을 함유하는 조성물은 여러가지 통상적인 투여 제형으로서 투여 또는 공동투여될 수 있다. 본 발명에서 공동투여 (coadministration)라 함은 개선된 임상결과를 얻기 위해 조화된 방식으로 치료하는 과정에서 본 발명의 HDAC 억제제를 비롯한 복수 종류의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 이러한 공동투여는 또한 동일한 시간대, 즉 중복되는 기간에 걸쳐 수행할 수 있다.
비경구, 피내, 피하 또는 구소적 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은 임의로 다음 성분들 중 1종 이상을 함유할 수 있다: 멸균희석제, 예컨대 주사용수, 식염용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항미생물제제, 예컨대 벤질 알코올 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 및 소듐 바이설파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 등장성 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스 및 조성물의 산도나 알칼리도를 조정하기 위한 제제, 예컨대 알칼리화제 또는 산성화제 또는 완충액, 예컨대, 카보네이트, 바이카보네이트, 포스페이트, 염산 및 아세트산 및 시트르산과 같은 유기산. 비경구용 제제는 임의로 앰퓰, 1회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 적절한 재질로 만들어진 단일 또는 다회 투여용 바이알 중에 봉입시킬 수 있다.
본 발명에 따른 HDAC 억제제의 용해도가 불충분한 경우에는, 화합물을 용해시키기 위한 방법이 이용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며 예컨대 디메틸설폭사이드 (DMSO)와 같은 공용매의 사용, TWEEN과 같은 계면활성제의 사용, 또는 중탄산나트륨 수용액에서의 용해등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이 화합물의 전구약물과 같은 화합물의 유도체 역시 효과적인 약학적 조성물을 조제하는데 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 HDAC 억제제를 혼합 또는 첨가하면 조성물, 용액, 현탁액, 에멀젼 등이 형성될 수 있다. 얻어진 조성물의 형태는 의도한 투여 경로 및 선택된 캐리어나 비히클에 대한 그 화합물의 용해도를 비롯한 여러가지 인자들에 따라 달라진다. 치료하고자 하는 질병을 경감시키는데 필요한 유효 농도는 실험적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 그의 나트륨염을 적정량으로 함유하는 정제, 캡슐제, 알약, 분말제, 흡입용 건조 분말제, 과립제, 멸균된 비경구용 용액 또는 현탁액 및 경구용 용액 또는 현탁액 및 유수형 에멀젼과 같은 단위 투여제형을 인간 및 동물에게 투여하기 위한 본 발명에 따른 조성물이 제공된다. 약학적 치료학적 활성 화합물 및 그의 유도체들은 일반적으로 단위투여 제형 또는 복수 투여제형으로서 조성 및 투여된다. 본 명세서에서 단위투여 제형이라 함은 사람과 동물 대상자에게 투여하기에 적합한 물리적으로 격리된 단위로서, 기술 분야에 알려진 바와 같이 개별 포장된 것이다. 각각의 단위투여 제형은 필요한 약학적 캐리어, 비히클 또는 희석제와 함께 소망되는 치료 효과를 달성하는데 충분한 소정량의 치료적 활성 화합물을 함유한다. 단위투여 제형의 예로는 개별 포장된 정제 또는 캡슐제와 앰퓰, 시린지를 들 수 있다. 단위투여 제형은 여러 차례로 나누어서 또는 이들을 복수개 투여할 수 있다. 복수투여 제형은 동일한 단위 투여 제형들이 동일한 용기 내에 포장된 단위투여 제형들이 복수개 모인 것으로서 이것은 단위투여 제형으로서 투여된다. 복수투여 제형의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐 보틀, 파인트 또는 갤론 단위의 보틀을 들 수 있다. 따라서, 복수투여 제형은 포장 상태로는 격리되지 않은 단위투여 제형이 복수개 모인 것이다.
본 발명에 따른 1종 이상의 HDAC 억제제에 더해, 조성물은 더음 성분들을 함유할 수 있다:락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트 또는 카르복시메틸셀룰로스와 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 윤활제; 및 전분, 천연검, 예컨대 아카시아젤라틴, 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로스 및 이들의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈과 같은 결합제 및 당업자에게 알려진 기타 결합제. 약학적으로 투여가능한 액상 조성물은 예컨대 전술한 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 약학적 보조제를 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등과 같은 캐리어 중에 용해, 분산 또는 혼합함으로써 용액 또는 현탁액을 형성시키는 방식으로 조제할 수 있다. 소망하는 경우, 투여하고자 하는 약학적 조성물은 보습제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예컨대 아세테이트, 시트르산 나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 기타의 이러한 제제와 같은 보조 물질도 소량 함유할 수 있다. 이러한 투여 제형을 제조하는 실질적인 방법이 기술분야에 공지이거나 당업자에게 자명할 것이다: 예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro 편집, 제20판, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2000 참조. 투여하고자 하는 조성물 또는 포뮬레이션은 어떤 경우든 생체내에서 HDAC 활성을 경감시킴으로써 대상자의 질병 상태를 치료하는데 충분한 양의 본 발명의 HDAC 억제제를 함유할 것이다.
투여 제형 또는 조성물은 필요에 따라 본 발명의 HDAC 억제제 1종 이상을 0.005% 내지 100% (중량/중량)의 양으로 함유하며 그 잔량은 전술한 바와 같은 부가적인 물질로 채워진다. 경구 투여의 경우, 흔히, 약학적으로 허용가능한 조성물은 필요에 따라 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈컴, 셀룰로스 유도체, 클로스카르멜로스 나트륨, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘, 사카린나트륨, 탈컴과 같은 부형제를 한가지 이상 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 용액제, 현탁제, 정제, 캡슐제, 분말제, 흡입용 건조 분말제 및 지속방출형 포뮬레이션, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐형 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리악트산 등을 함유할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이러한 포뮬레이션을 제조하기 위한 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이 조성물은 필요에 따라 1종 이상의 HDAC 억제제를 0.01% -100% (중량/중량), 필요에 따라 0.1-95% 및 예컨대 1-95%의 양으로 함유할 수 있다.
HDAC 억제제의 염류, 바람직하게는 나트륨염은 화합물이 체외로 급속히 배출되는 것을 방지하기 위한 캐리어와 함께 제조될 수 있으며, 타임 릴리즈 포뮬레이션 또는 코팅이 그 예이다. 이 포뮬레이션은 또한 목적하는 특성들으르 복합적으로 달성하기 위해 다른 활성 화합물들도 함유할 수 있다.
A. 경구 투여용 포뮬레이션
경구용 약학적 투여 제형은 고상, 젤 또는 액상일 수 있다. 고제 투여 제형의 예로는 정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크 분말제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 경구용 정제의 보다 구체적인 예로는 압축된 씹을 수 있는 로젠지 및 장용코팅 정제, 당의정 또는 막코팅제를 들 수 있다. 캡슐의 예로는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 들 수 있다. 과립제 및 분말제는 비발포형 또는 발포형으로서 제공될 수 있다. 이들은 각각 당업자에게 공지인 다른 성분들과 함께 제공될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 HDAC 억제제는 고체 투여 제형, 바람직하게는 캡슐이나 정제로서 제공된다. 정제, 알약, 캡슐제, 트로키제 등은 필요에 따라 다음 성분들, 또는 이와 유사한 특성을 갖는 화합물을 1종 이상 함유할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활택제; 감미료; 및 향미료.
결합제의 예로는 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸트검, 글루코스 용액, 아카시아점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
윤활제의 예로는 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 석송 및 스테아르산을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
희석제의 예로는 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨, 및 디칼슘 포스페이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
활택제의 예로는 콜로이드상 이산화실리콘을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
붕해제의 예로는 크로스카르멜로스 나트륨, 글리콜산나트륨 전분, 알긴산, 옥수수전분, 감자전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
사용가능한 색소로는 인증된 수용성 FD 염료 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 비수용성 FD 및 C 염료를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
감미료의 예로는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 소듐 시클라메이트 및 사카린과 같은 인공감미료, 및 다수의 분무건조형 항미료를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
향미료의 예로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같이 기분 좋은 감각을 불러 일으키는 화합물들의 합성 혼합물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
보습제의 예로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
구토방지제의 예로는 지방산, 지방, 왁스, 셜랙, 암모니아화 셜랙 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
막코팅제의 예로는 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
경구 투여제가 소망되는 경우, 위장의 산성 환경으로부터 보호 효과를 나타내는 화합물의 염을 필요에 따라 조성물에 제공할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 위에서 그의 통합성 (integrity)를 유지시켜주는 장용코팅 형태로 조성될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 제산제 또는 기타 그러한 성분들과 함께 조제될 수도 있다.
투여 제형이 캡슐일 경우, 필요에 따라 지방유와 같은 액상 캐리어를 부가적으로 포함시킬 수 있다. 또한, 투여 제형은 필요에 따라 투여 제형의 물리적 형태를 변형시키는 다른 여러가지 물질, 예컨대 당의 및 기타 장용 제제를 부가적으로 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 또한 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수도 있다. 시럽은 필요에 따라 활성화합물에 더해, 감미료로서 수크로스 및 특정 방부제, 염료 및 색소와 향료를 함유할 수 있다.
본 발명의 HDAC 억제제는 또한 소망되는 활성을 손상시키지 않는 다른 활성 물질 또는 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 같이 목적하는 활성을 보강시켜주는 물질들과 함께 혼합될 수도 있다. 예컨대, 그 화합물이 천식이나 고혈압 치료에 사용될 경우, 각각 다른 기관지확장제 및 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 HDAC 억제제를 함유하는 정제에 포함될 수 있는 약학적으로 허용가능한 캐리어의 예로는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 색소, 향미료 및 보습제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 장용코팅 정제는 장용코팅 때문에, 위산의 작용을 막아주고 중성 또는 알칼리성인 소장에서 용해되거나 붕해된다. 당의정은 약학적으로 허용가능한 물질들의 여러가지 상이한 층들이 적층된 압착형 정제일 수 있다. 막코팅된 정제는 폴리머나 기타 적절한 코팅제로 코팅된 압착형 정제일 수 있다. 다중 압착형 정제는 전술한 약학적으로 허용가능한 물질들을 이용함으로써 복수회의 압착 사이클에 의해 만들어진 압착형 정제일 수 있다. 색소 역시 정제에 이용될 수 있다. 향미료와 감미료를 정제에 사용할 수 있으며, 특히 씹을 수 있는 정제와 로젠지를 만드는데 유용하다.
액상 경구 투여 제형의 예로는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 발포성 과립으로부터 재조성된 발포성 제제 및 비발포성 과립으로부터 재조성된 현탁액을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
수용액의 예로는 엘릭시르제와 시럽을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서, 엘릭시르라 함은 투명하고 달콤한 히드로알코올성 제제를 가리킨다. 엘릭시르에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 캐리어의 예로는 용매를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 사용가능한 용매의 특정예로는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 들 수 있다. 본 명세서에서 시럽이라 함은 설탕, 예컨대 수크로스의 농축 수용액을 가리킨다. 시럽은 필요에 따라 방부제를 함유할 수도 있다.
에멀젼이라 함은 하나의 액상이 다른 액상 중에 작은 방울 형태로 분산되어 있는 2상 시스템을 가리킨다. 에멀젼을 임의류 수중유형 또는 유중수형 에멀젼일 수 있다. 에멀젼에서 사용가능한 약학적으로 허용되는 캐리어의 예로는 비수성 액제, 유화제 및 방부제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
액상 경구 투여 제형 중에 재조성될 비발포성 과립에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 물질의 예로는 희석제, 감미료 및 보습제를 들 수 있다.
액상 경구 투여 제형 중에 재조성될 발포성 과립제에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 물질의 예로는 유기 첨가물과 이산화탄소 소스를 들 수 있다.
전술한 투여 제형에 색소 및 향미료를 필요에 따라 사용할 수 있다.
사용가능한 방부제의 특정예로는 글리세린, 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알코올을 들 수 있다.
에멀젼에 사용되리 수 있는 비수성 액체의 특정예로는 미네랄 오일과 면실유를 들 수 있다.
사용가능한 유화제의 특정예로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 계면활성제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
사용가능한 현탁화제의 특정예로는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 펙틴, 트라가칸트, 비검 및 아카시아를 들 수 있다. 희석제로는 락토스와 수크로스를 들 수 있다. 감미료에는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 소듐 사이클라메이트 및 사카린과 같은 인공감미료가 포함된다.
사용가능한 보습제의 특정예로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 들 수 있다.
유기산의 특정예로는 시트르산과 타르타르산을 들 수 있다.
발포성 조성물에 사용가능한 이산화탄소 소스로는 중탄산나트륨과 탄산나트륨을 들 수 있다. 색소는 인증된 수용성 FD 및 C 염료 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
사용가능한 향미료의 특정예로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료, 기분 좋은 맛 감각을 제공해주는 화합물들의 합성 혼합물을 들 수 있다.
고형 투여 제형의 경우, 예컨대 프로필렌 카르보네이트, 채소유 또는 트리글리세라이드 중 용액 또는 현탁액을 젤라틴 캡슐에 봉입시키는 것이 바람직하다. 이러한 용액, 및 제조방법 및 캡슐화 방법은 미국특허 제4,328,245호; 4,409,239호; 및 4,410,545호에 개시되어 있다. 액상 투여 제형의 경우, 용액, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액을 약학적으로 허용가능한 액상 캐리어, 예컨대 물로 희석하여 투여를 용이화시킬 수 있다.
또는, 액상 또는 반고상 경구용 포뮬레이션은 채소유, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예컨대, 프로필렌 카보네이트) 및 이러한 기타 유형의 캐리어 중에 활성 화합물을 용해 또는 붕해시키고 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍데기 속에 봉입시킴으로써 제조할 수 있다. 기타 유용한 포뮬레이션이 미국특허 Re 제28,819호 및 4,358,603호에 설명되어 있다.
B. 주사가능한 용액 및 에멀젼
본 발명은 또한 비경구 투여, 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 특징지어지는 비경구 투여 방식으로 본 발명의 HDAC 억제제를 투여하도록 설계된 조성물에 관한 것이기도 하다. 주사물질은 통상적인 모든 형태, 예컨대 액상 용액 또는 현탁액, 주사전 액상 용액 또는 현탁액에 적합한 고상 형태, 또는 에멀젼 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 주사가능한 물질과 함께 사용될 수 있는 부형제의 예로는 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 주사가능한 조성물은 또한 필요에 따라 보습제나 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 개선제 및 예컨대 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 시클로덱스트린과 같은 무독성의 보조물질을 소량 함유할 수도 있다. 투여량을 일정 수준으로 유지시켜주는 서방형 또는 지속방출형 임플란트 이식 역시 본 발명의 범위에 속한다 (예컨대 미국특허 제3,710,795호 참조). 이러한 비경구용 조성물에 함유된 활성 화합물의 백분율은 화합물의 활성 및 대상자의 요구도 뿐만 아니라 그의 특성에 의해서도 크게 좌우된다.
포뮬레이션의 비경구 투여의 예로는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 들 수 있다. 비경구 투여용 제제로는 주사용 멸균용액, 멸균된 건조한 가용성 생성물, 예컨대 본 명세서에서 설명되는 동결건조된 분말, 피하용 정제, 주사용 멸균 현탁액, 사용직전 결합시키는 건조한 멸균 불용성 생성물 및 멸균 에멀젼을 들 수 있다.
정맥내로 투여할 경우, 적절한 담체의 예로는, 생리적 식염수 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 및 농후제, 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
비경구용 제제에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 캐리어의 예로는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물 제제, 등장제, 완충액, 항산화제, 국소마취제, 현탁제 및 붕해제, 유화제, 격절형성제 또는 킬레이트화제 및 기타 약학적으로 허용가능한 물질을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
임의로 사용될 수 있는 수성 비히클의 예로는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수액, 덱스트로스 및 락테이트화된 링커 주사액을 들 수 있다.
필요에 따라 사용할 수 있는 비수성 경구용 담체의 예로는 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유, 야채 기원의 고정화유를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
정균 또는 정진균 농도의 항미생물 제제는 이 제제들이 특히 복수 투여용 용기에 포장, 보관되어 제거될 다중 분주액으로서 설계되도록 포장된 비경구용 제제에 첨가될 수 있다. 사용가능한 항미생물제의 예로는 페놀 또는 크레솔, 머큐리얼, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
사용가능한 등장제의 예로는 염호나트륨과 덱스트로스를 들 수 있다. 사용가능한 완충제의 예로는 포스페이트와 시트레이트를 들 수 있다. 항산화제의 예로는 소듐 바이설페이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 사용가능한 국소용 마취제의 예로는 프로카인 히드로클로라이드를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 사용가능한 현탁제 및 분산제의 예로는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시메프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 사용가능한 유화제의 예로는 폴리소르베이트 80(Tween 80)을 들 수 있다. 금속 이온의 킬레이트화제 또는 격절형성제로는 EDTA를 들 수 있다.
약학적 캐리어로는 물과 혼합가능한 비히클로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을, pH 조절용으로 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 들 수 있다.
비경구 포뮬레이션 중의 HDAC 억제제의 농도는 주사제가 소망되는 약학적 효과를 거두는데 충분한 약학적 유효량을 제공하도록 조절될 수 있다. HDAC 억제제 및/또는 투여량의 정확한 농도는 궁극적으로 연령, 체중 및 환자 또는 동물의 상태에 따라 달라질 수 있으며 이러한 사항은 모두 기술 분야에 알려져 있는 것들이다.
단위 투여 비경구 제제는 앰퓰, 바이알 또는 바늘달린 시린지 중에 포장될 수 있다. 비경구 투여를 위한 모든 제제들은 기술 분야에 공지이며 실시되는 바와 같이 멸균된 것이어야 한다.
주사제는 국소 및 전신 투여용으로 설계될 수 있다. 일반적으로 치료적으로 유효한 투여량에 치료하고자 하는 조직(들)에 대해 HDAC 억제제를 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 또는 그 이상, 바람직하게는 1% w/w를 초과하는 양으로 조성시킨다. HDAC 억제제는 한꺼번에 투여되거나 또는 몇차례에 걸쳐 시간 간격을 두고, 투여량을 나누어 투여될 수도 있다. 정확한 투여량과 치료 기간은 그 조성물을 비경구적으로 투여할 장소, 캐리어 및 공지의 테스트 프로토콜에 따라 실험적으로 구할 수 있거나 또는 생체내 또는 시험관내 테스트 데이터로부터 외삽에 의해 구할 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여값 역시 처리하고자 하는 개별적인 연령에 따라 함께 변한다. 특정 대상자에 따라, 그리고 개개인 마다의 요구사항과 포뮬레이션 투여를 감독하거나 투여하는 담당자의 전문적 소견에 따라, 구체적인 투여 요법도 알맞게 조절되어야 할 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명에 제시된 농도 범위는 청구된 포뮬레이션의 범위 또는 실시 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
HDAC 억제제는 필요에 따라 마이크로화 또는 기타 적절한 형태로 현탁되거나 또는 보다 잘 녹는 활성 생성물을 제조하도록 또는 전구약물 제조를 위해 유도시킬 수 있다. 얻어진 혼합물의 형태는 선택된 캐리어 또는 비히클 중의 화합물의 용해도와 의도된 투여 형태를 비롯한 여러가지 인자들에 따라 달라진다. 유효 농도는 질병 상태의 증상을 완화시키는데 충분한 양이며 실험적으로 구할 수 있다.
C. 동결건조된 분말
본 발명의 HDAC 억제제는 동결건조된 분말로서도 제조 가능하며, 이는 용액, 에멀젼 및 기타 혼합물로서 투여되도록 재조성될 수 있다. 동결건조된 ㅜㄴ말은 또한 고체 또는 젤로서 조성될 수도 있다.
멸균, 동결건조된 분말은 덱스트로스 또는 기타 적절한 부형제를 함유하는 소듐 포스페이트 완충액에 나트륨염을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서 이 용액의 멸균 여액을 당업자에게 알려진 표준 조건 하에서 동결건조 초리하여 소망하는 포뮬레이션을 얻는다. 요약하면, 동결건조된 분말은 필요에 따라 덱스트로스, 소르비톨, 프럭토스, 콘 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 기타 적절한 제제 약 1-20%, 바람직하게는 약 5-15%를 적절한 완충액, 예컨대 시트레이트, 소듐 또는 포타슘 포스페이트 또는 기타 당업자에게 알려진 이러한 완충액 (전형적으로는 대략 중성의 pH를 갖는다)에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, HDAC 억제제를 얻어진 혼합물에 첨가하고, 바람직하게는 실온 이상, 더욱 바람직하게는 약 30-35℃에서 첨가하고 용해될 때까지 교반한다. 얻어진 혼합물은 소망되는 농도가 되도록 완청액을 추가로 첨가함으로써 희석한다. 얻어진 혼합물을 멸균 여과시키거나 또는 입자 제거 처리하여 멸균성을 확보하고 동결건조용 바이알에 분주한다. 각각의 바이알은 HDAC 억제제의 단일 투여 또는 다중 투여량을 포함할 수 있다.
D. 국소 투여
본 발명의 HDAC 억제제는 또한 국소용 혼합물로서 투여될 수도 있다. 국소용 혼합물은 국소 투여 및 전신 투여에 사용될 수 있다. 얻어진 혼합물은 용액제, 현탁제, 에멀젼제 등일 수 있으며 크림, 젤, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트제, 발포제, 에어로졸제, 관주제, 스프레이제, 좌약제, 붕대, 피부부착용 팻치, 또는 국소 투여에 적합한 기타 제형일 수 있다.
HDAC 억제제는 흡입에 의해서와 같은 국소 적용을 위한 에어로졸로서 조성될 수 있다 (염증성 질환, 특히 천식 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸제를 설명하고 있는 예컨대 미국특허 4,044,126호와 4,414,209호 및 4,364,923호 참조). 호흡기관에 투여될 이들 포뮬레이션들은 분무기용 에어로졸 또는 용액 제형, 또는 흡입용 미세분말의 제형일 수 있으며 락토스와 같은 불활성 담체와 함께 또는 단독으로 사용될 수 있다. 이 경우, 포뮬레이션의 입자 직경은 대개 50 마이크론 미만, 바람직하게는 10 마이크론 미만이다.
HDAC 억제제는 또한 눈과 같은 적막 및 피부에 국소 투여하기 위한 젤, 크림 및 로션제 형태, 및 눈이나 수조내 또는 척추관내 투여를 위한 국소 투여용 제제로서 조성될 수도 있다. 경피 전달을 위한 국소 투여가 고려되며 흡입 요법용 또는 눈이나 점막에 적용하기 위한 국소 투여도 고려된다. HDAC 억제제를 단독으로 또는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와 병용하여 코에 투여하기 위한 용액제 역시 투여가능하다.
E. 기타 투여 경로용 포뮬레이션
치료하고자 하는 질병 상태, 기타 투여 경로, 예컨대 국소 적용인지에 따라, 경피용 팻치, 직장 투여도 이용될 수 있다. 예컨대, 직장 투여를 위한 약학적 제형은 직장용 좌제, 캡슐제 및 전신 효과를 위한 정제를 들 수 있다. 직장용 좌제는 본 발명에서 체온에서 녹거나 연화되어 1종 이상의 약학적 또는 치료적 활성 성분을 방출시키는, 직장 내로 삽입시키는 고형체를 가리킨다. 직장용 좌제에 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 베이스 또는 비히클 및 융점을 높이기 위한 제제이다. 베이스의 예로는 코코아 버터 (테오브로마유), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스, (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노, 디 및 트리글리세라이드늬 적절한 혼합물일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 좌약의 융점을 높이기 위한 제제로는 스퍼르마세티 및 왁스를 들 수 있다. 직장용 좌제는 악착법 또는 성형법에 의해 제조할 수 있다. 직장용 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 gm이다. 직장 투여용 정제 및 캡슐제는 경구 투여용 포뮬레이션의 제조방법과 동일한, 그리고 동일한 약학적 허용가능한 물질을 이용하여 제조할 수 있다.
F. 포뮬레이션의 예
다음에 본 발명의 화합물이 함께 사용될 수 있는 경구용, 정맥내 및 정제용 포뮬레이션의 특정예를 설명한다. 이러한 포뮬레이션은 사용되는 특정 화합물 및 사용될 포뮬레이션의 용도에 따라 달라질 수 있다.
경구용 포뮬레이션
본 발명의 화합물 10-100 mg
시트르산 모노히드레이트 105 mg
수산화나트륨 18 mg
향미료
물 도합 100 mL 되는 양
정맥 투여용 포뮬레이션
본 발명의 화합물 0.1-10 mg
덱스트로스 모노히드레이트 등장성을 제공하는 양
시트르산 모노히드레이트 1.05 mg
수산화나트륨 0.18 mg
주사용수 1,0 ml 되는 양
정제용 포뮬레이션
본 발명의 화합물 1%
미세결정성 셀룰로스 73%
스테아르산 25%
콜로이드상 실리카 1%.
6. HDAC 억제제를 포함하는 키트
본 발명은 또한 HDAC와 관련된 질병으르 치료하기 위한 키트 및 기타 제조 물품에 관한 것이기도 하다. 여기서 질병은 HDAC가 그 질병의 병리학 및/또는 그 증상의 징후에 기여하는 활성을 갖는 모든 조건을 포괄하는 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 사용법과 함께 HDAC 억제제를 적어도 1종 함유하는 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 사용법은 동 조성물의 투여 대상 질병 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 이 조성물을 어떻게 투여하는지에 관하여 설명한 것일 수 있다. 키트는 또한 포장재도 포함할 수 있다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기도 포함할 수 있다. 키트는 또한 필요에 따라 조성물을 투여하기 위힌 시린지와 같은 부가적 요소도 포함할 수 있다. 키트는 단일 또는 복수 투여 제형으로 조성물을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 포장재와 함께 본 발명의 HDAC 억제제를 1종 이상 함유하는 조성물을 포함하는 제조 물품이 제공된다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 용기는 필요에 따라 투여하고자 하는 조성물의 치료목적 질병 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법과 관련한 지침을 기재한 라벨을 포함할 수 있다. 키트는 또한 부가적인 성분들, 예컨대 조성물 투여용 시린지도 포함할 수 있다. 키트는 단일 또는 복수 투여 제형으로 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 키트 및 기타의 제조 물품에 사용되는 포장재는 분할된 보틀 또는 분할된 호일 패킷과 같은 분할된 용기를 복수개 형성할 수 있다. 이 용기는 예컨대 종이나 카드보드 상자, 유리 또는 플라스틱 보틀 또는 단지, 재봉합가능한 백 (예컨대 다른 용기에 정제를 옮기기 위한 정제의 "리필"를 간수하기 위한 것), 또는 치료 스케쥴에 따른 팩을 프레스 아웃하기 위한 개별적인 투여량을 갖는 블리스터 팩과 같이, 약학적으로 허용되는 재질로 만들어진 기술 분야에 알려진 통상적인 형태 또는 형상을 띤 것일 수 있다. 사용되는 용기는 관련된 정확한 제형, 예컨대 통상적인 카드보다 상자에 따라 달라질 것이나, 일반적으로 액상 현탁액을 보관하는데 사용되는 것은 아니다. 복수개의 용기를 단일 포장에 함께 사용하여 단일 투여 제형으로 시판하는 경우가 많을 것이다. 일반적으로, 키트는 별도 성분들의 투여 지침도 함유한다. 키트 형태는 특히 별도의 성분들을 다른 투여 제형 (예컨대, 경구, 국소, 경피 및 비경구)으로 투여할 때, 상이한 투여 시간 간격으로 투여할 때, 또는 개별적인 조합 성분들의 적정이 제약사에게 필요할 경우 특히 유용하다.
본 발명에 따른 키트의 일 특정예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장산업 분야에서 잘 알려져 있으며 약학적 단위 투여 제형 (정제, 캡슐제 등)을 포장하는데 널리 이용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 호일, 바람직하게는 투명한 플라스틱재로 된 호일로 덮인 비교적 뻣뻣한 재질의 시트로 구성된다. 포장 공정 중, 플라스틱 호일에 수납공간 (recess)가 형성된다. 수납공간은 포장될 개개의 정제나 캡슐의 크기와 형상을 가지며, 포장하고자 하는 정제 및/또는 캡슐을 복수개 수용할 수 있는 크기와 형상을 가질 수도 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐제를 수납공간 내에 넣고, 수납공간이 형성된 것과 반대 방향으로 호일의 전면에서 플라스틱 호일에 대해 비교적 뻣뻣한 재질을 밀봉시킨다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 수납 공간 중에 원하는 만큼 개별적으로 밀봉 또는 집합적으로 밀봉된다. 시트의 바람직한 강도는 정제 또는 캡슐제가 수납공간 상에 손으로 압력을 가해서 블리스터 팩으로부터 정제나 캡슐을 제거할 수 있을 정도인 것이며 이에 따라 수납공간의 시트에 개구부가 형성된다. 이어서 정제 또는 캡슐제를 상기 개구부를 통해 정제나 캡슐제를 제거할 수 있다.
키트의 또 다른 특정 구체예는 1일 투여량을 그들의 의도된 용도를 위해 한번씩 투여하도록 설계된 디스펜서이다. 바람직하게는, 이 디스펜서에 간편한 치료를 용이하게 해주도록, 메모리 에이드를 장착시키는 것이 좋다. 이러한 메모리 에이드의 예는 분배된 1일 투여량의 수를 가리키는 것이다. 이러한 메모리 에이드의 또 다른 예는 액정 판독부 또는 최종 투여일을 판독하고/판독하거나 다음 투여 일정을 상기시켜주는 음향 리마인더 시그널이 커플링된 배터리 구동형 마이크로칩 메모리이다.
7. 복합 요법
광범한 치료제가 본 발명에 따른 HDAC 억제제의 치료적으로 부가적이거나 상승적인 효과를 가질 수 있다. 이러한 치료제들은 HDAC 억제제와 결합하여 바람직하지 못한 세포 성장, 예컨대 바람직하지 못한 양성 상태 또는 종양 성장을 일으키는 부적절한 세포 성장을 부가적으로 또는 상승적으로 억제할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물을 항증식제와 조합하여 세포를 치료하는 것을 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 방법이 제공되며, 여기서 본 발명에 따른 화합물로 처리된 세포들은 그 세포를 항증식제로 하는 것과 동시에, 및/또는 치료전 또는 치료 후에 치료되는 것으로, 이를 본 발명에서 복합 요법이라 칭한다. 제제들이 동시 투여되는 경우라도, 한가지 제제로 먼저 처리하고 이어서 다른 제제로 처리하는 것을 본 발명에서 순차 요법이라 칭한다. 복합 요법은 제제들으르 동시에 투여하는 경우 뿐만 아니라, 순차적으로 전후 시간 간격으로 투여하는 경우를 모두 포괄하는 것으로 의도된다.
HDAC 억제제와 병용될 수 있는 치료제의 예로는 항암제, 알킬화제, 항생제, 항대사성 제제, 호르몬제, 식물 유래제, 및 생물학적 제제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
알킬화제는 수소 이온을 알킬기로 대체할 수 있는 다관능성 화합물이다. 알킬화제의 예로는 비스클로로에틸아민 (질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드), 아지리딘 9예컨대 티오테파), 알킬 알콘 설포네이트 (예컨대, 부설판), 니트로소우레아 (예컨대, 카르무스틴, 로무스티, 스트렙토조신), 비전통적 알킬화제 (알트레타민, 다카르바진, 및 프로카르바진), 백금 화합물 (카르보플라스틴 및 시스플라틴)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이 화합물들은 포스페이트, 아미노, 히드록실, 설프히드릴, 카르복실, 및 이미다졸기와 반응한다. 생리적 조건 하에서, 이 약물들은 이온화하여 감작성 핵산 및 단백질에 부착하는 양하전된 이온을 생성하여, 세포 주기를 정지시키고/정지시키거나 세포 사멸을 유발시킨다. HDAC 억제제와 알킬화제를 이용하는 복합 요법은 암에 대해 치료적 상승 효과를 거둘 수 있으며 이러한 화학요법제와 관련된 부작용도 감소된다.
항생 제제 (antibiotic agensts)은 천연 생성물의 변형으로서 항생제 (antibiotics)와 유사하게 생산된 일군의 약물들이다. 항생 제제의 예로는 안트라사이클린 (예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라센디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신을들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이들 항생제는 다른 세포 성분을 표적화함으로써 세포 성장을 간섭한다. 예컨대, 안트라사이클린은 일반적으로 전사 활성적인 DNA 대역 중 DNA 토포이소머라제 II의 작용을 방해함으로써, DNA 가닥의 절단을 일으키는 것으로 믿어진다. 블레오마이신은 대체로 철을 킬레이트시켜 활성화된 착물 (복합체)을 만들고 이는 DNA의 염기와 결합하여, DNA 가닥의 절단 및 세포 사멸을 일으키는 것으로 믿어진다. HDAC 억제제 및 항생제와 관련된 복합 요법은 암에 대한 치료적 상승 효과를 제공할 뿐만 아니라 이들 화학요법제와 연계된 부작용을 감소시켜 준다.
항대사성 제제는 암세포의 생리학 및 증식에 필수적인 대사 과정을 방해하는 일군의 약물이다. 활발하게 증식하는 암세포들은 핵산, 단백질, 지질 및 기타 필수적인 세포 구성요소들의 대량, 지속적 합성을 필요로 한다. 항대사물질의 대다수는 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오사이드의 합성을 저해하거나 또는 DNA 복제 효소를 저해한다. 어떤 항대사물질들은 또한 리보뉴클레오사이드의 합성 및 RNA 및/또는 아미노산 대사 및 단백질 합성 역시 방해한다. 필수적인 세포 구성성분들의 합성을 방해함으로써, 항대사물질들은 암세포의 성장을 지연시키거나 또는 정지시킬 수 있다. 항대사성 제제의 예로는 플루오로우라실 (5-FU), 플록스우리딘 (5-FUdR), 메토트렉세이트, 류코보린, 히드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 머캅토퓨린 (6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나제 및 젬시타빈을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. HDAC 억제제와 항대사성 제제를 이용하는 복합 요법은 암에 대한 치료적 상승 효과를 제공할 뿐만 아니라 이들 화학요법제와 연계된 부작용을 감소시켜 준다.
호르몬 제제는 이들의 표적 기관의 성장 및 발달을 조절하는 일군의 약물들이다. 대부분의 호르몬 제제는 성스테로이드 및 이들의 유도체 및 유사체, 예컨대, 에스트로겐, 안드로겐 및 프로제스틴이다. 이 호르몬 제제들은 성스테로이드에 대한 수용체의 길항제 역할을 하여 수용체 발현 및 바이탈 (vital) 유전자의 전사를 하향 조절한다. 이러한 호르몬 제제의 예로는 합성 에스트로겐 (예컨대, 디에틸스티베스트롤), 항에스트로겐 (예컨대, 타목시펜, 토레미펜, 플루옥시메스테롤, 및 랄록시펜), 항안드로겐 (비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드), 아로마타제 억제제 (예컨대, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 및 테트라졸), 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 메게스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. HDAC 억제제와 호르몬 제제를 이용하는 복합 요법은 암에 대한 치료적 상승 효과를 제공할 뿐만 아니라 이들 화학요법제와 연계된 부작용을 감소시켜 준다.
식물 유래성 제제들은 식물로부터 유도되거나 그 제제의 분자 구조에 기초해서 변형된 일군의 약물이다. 식물 유래성 제제의 예로는 빈카 알칼로이드 (예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 포도필로톡신 (예컨대, 에토포사이드 (VP-16) 및 테니포시드 (VM-26)), 탁산 (예컨대, 패클리탁셀 및 도세탁셀)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이들 식물 유래성 제제들은 일반적으로 튜불린에 결합해서 유사분열을 억제하는 항유사분열제이다. 에토포사이드와 같은 포로필로톡신은 토포이소머라제 II와 상호반응함으로써 DNA 합성을 방해하여 DNA 가닥을 절단시키는 것으로 믿어진다. HDAC 억제제 및 식물 유래성 제제를 이용하는 복합 요법은 암에 대한 치료적 상승 효과를 제공할 뿐만 아니라 이들 화학요법제와 연계된 부작용을 감소시켜 준다.
생물 제제는 단독으로 또는 화학요법 및/또는 방사선요법과 병용시 암/종양의 퇴행을 유발하는 일군의 바이오분자들이다. 생물 제제의 예로는 시토카인과 같은 면역조절 단백질, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 종양 억압자 유전자 및 암 백신을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. HDAC 억제제 및 생물 제제를 비롯한 복합 요법은 암에 대한 치료적 상승 효과를 제공할 뿐만 아니라, 이들 화ㅏㄱ요법제와 연계된 부작용을 감소시켜 준다.
시토카인은 고도의 면역조절 활성을 나타낸다. 인터류킨-2 (IL2, 알데스류킨) 및 인터페론과 같은 몇가지 시토카인들은 항종양 활성이 있는 것으로 입증되었으며 전이성 신장 세포 암종 및 전이성 악성 흑색종을 앓는 환자들을 치료하는데 인증되었다. IL-2는 T 세포 매개성 면역 반응에 중추적인 T 세포 성장 인자이다. 몇몇 환자들에 미치는 IL-2의 선택적인 항종양 효과는 자기와 비자기를 구별하는 세포 매개성 면역 반응의 결과인 것으로 믿어진다. HDAC 억제제와 함꼐 사용될 수 있는 인터류킨의 예로는 인터류킨 2(IL-2), 및 인터류킨 4(IL-4), 인터류킨 12(IL-12)를 를 들 수 있다.
인터페론은 활성이 서로 중복되는 23가지를 초과하는 관련 서브타입을 포함하여, 이들 모든 IFN 서브타입들은 본 발명의 범위에 포괄된다. IFN은 많은 고형 및 혈액암에 대해 활성이 있는 것으로 입증된 바 있고, 여기서 후자는 특히 감수성이 있는 것으로 나타났다.
HDAC 억제제와 병용될 수 있는 기타의 시토카인으로는 조혈 및 면역 기능에 커다란 영향을 미치는 시토카인을 들 수 있다. 이러한 시토카인의 예로는 에리ㅡ로포이에틴, 과립구-CSF (과립구집락자극인자), 및 과립구, 대식세포-CSF (사르그라모스팀)을 들 수 있다. 이들 시토카인들은 HDAC 억제제와 연계적으로 사용되어 화학요법-유발된 골수구형성을 감소시키는데 이용될 수 있다.
시토카인 이외의 다른 면역 조절제들 역시 HDAC 억제제와 조합적으로 사용하여 비정상적인 세포 성장을 억제할 수 있다. 이러한 면역조절제의 예로는 바실러스 칼메트-게린, 레바미솔 및 옥트레오타이드, 천연 발생적인 호르몬 소마토스타틴의 효과를 모방하는 장기간 작용하는 옥타펩타이드를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체들은 종양, 바람직하게는 종양 특이적 항원에 의해 발현된 항원에 대하여 유발된 항체들이다. 예컨대, 모노클로날 항체HERCEPTIN(Trastruzumab)은 전이성 유방암을 비롯한 몇가지 유방 종양에서 과발현된 인간의 표피성 성장 인자 수용체2 (HER2)이다. HER2 단백질의 과발현은 보다 공격적인 질환 및 저조한 임상적 예후와 관련이 있다. HERCEPTIN은 전이성 유방암종으르 앓는 환자들을 치료하기 위한 단일 제제로서 사용되며, 상기 종양은 HER2 단백질을 과발현시키는 것이다. HDAC 억제제 HERCEPTIN의 복합 요법은 종양, 특히 전이성 종양에 대해 상승적인 치료 효과를 나타낸다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체의 또 다른 예는 임파종 세포 상의 CD20에 대해 발생되어 정상 및 악성 CD20+ 프리-B 및 성숙한 B 세포를 선택적으로 고갈시키는 RITUXAN(Rituximab)이다. RITUXAN는 재발성 또는 불응성의 저급 또는 소포성 CD20+, B 세포 비호지킨씨 임파종이다. HDAC 억제제와 RITUXAN을 비롯한 복합 요법은 임파종 뿐만 아니라 다른 유형의 악성 종양에도 치료적 상승 효과를 가질 수 있다.
종양 억제자 유전자는 세포 성장 및 분할 주기를 억제하는 기능을 하기 때문에, 신생물의 발달을 예방해준다. 종약 억제자 유전자의 변이는 세포로 하여금 억제 신호 네트워크의 성분들 한가지 이상을 무시하고, 세포 주기 체크 포인트를 극복하여 조절된 세포 성장 (암세포)을 고도로 결과시킨다. 종양 억압자 유전자의 예는 DPC-4, NF-1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1 및 BRCA2를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
DPC-4는 췌장암과 관련이 있고 세포 분할을 억제하는 세포질 경로에 참여한다. NF-1은 세포질 억제 단백질인 Ras를 억제하는 단백질을 코딩한다. NF-1은 신경섬유종증과 관련이 있고 신경계 및 골수성 백혈병의 크롬친화세포종과 관련이 있다. NF-2는 신경계의 수막종, 신경초종 및 뇌실막세포종과 관련이 있다. RB는 세포 주기의 주요 억제제인 핵 단백질인 pRB 단백질을 코딩한다. RB는 골암, 방광암, 소세포 폐암 및 유방암 뿐만 아니라 망막모세포종과도 연관이 있다. p53은 세포 분할을 조절하고 세포자멸사를 유발시킬 수 있는 p53 단백질을 코딩한다. p53의 돌연변이 및/또는 활동저하는 광범위한 암에서 발견되고 있다. WT1은 신장의 빌름 종양과 관련이 있다. BRCA1은 유방암 및 난소암과 관련이 있고, BRCA2는 유방암과 관련이 있다. 이들 종양 억제자 유존자는 종양 세포로 이전되어 그의 종양 억제 기능을 발휘한다. HDAC 억제제 및 종양 억제제와 관련된 복합 요법은 여러가지 유형의 암을 앓고 있는 환자들에 대해 치료적 상승 효과를 가질 수 있다.
암 백신은 종양에 대한 신체의 특이적 면역 반응을 유발하는 일군의 제제들이다. 연구 개발 및 임상 시험 중에 있는 대부분의 암 백신들은 종양 관련 항원 (TAAs)이다. TAA는 종양 세포 상에 존재하고 정상적인 세포상에는 상대적으로 부재하거나 적게 존재하는 구조물 (즉, 단백질, 효소 또는 탄수화물)이다. 종양세포에 대해 상당히 특이적이기 때문에, TAA는 면역계에 대한 표적을 제공하여 이들의 파괴를 인식 및 유발하는 면역계에 대한 표적을 제공해준다. TAA의 예로는 강글리오사이드(GM2), 전립선 특이항원 (PSA), 알파-페토단백질 (AFP), 암배아항원 (CEA) (결장암 및 다른 선암종, 예컨대 유방, 폐, 위, 및 췌장암으로부터 생성됨), 흑색종 관련 항원 (MART-1, gp100, MAGE 1,3 티로시나제), 파필로마바이러스 E6 및 E7 단편, 자가 종양 세포 및 동종이형성 종양 세포의 전세포 또는 일부/용해물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
TAA에 대한 면역 반응을 개시하는데 어쥬번트가 이용될 수 있다. 어쥬번트의 예로는 바실러스 Calmette-Guerin (BCG), 내독소 리포폴리사카라이드, 키홀 림펫 헤모시아닌 (GKLH), 인터류킨-2 (IL-2), 과립구-대식세포 콜로니 형성자극인자(GM-CSF) 및 소량 제공될 경우 종양에 의해 유발된 억제를 감소시키는 것으로 믿어지는 화학요법제인 사이톡산을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
8. HDAC 활성 분석
본 발명에 따른 화합물은 1종 이상의 HDAC들에 대한 활성에 대한 스크리닝에 이용될 수 있다. 이 실시예에 제공된 것은 HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8에 대한 활성 분석이다.
정제된 HDAC1, HDAC2, HDAC6, 및 HDAC8은 다음과 같이 얻을 수 있다.
HDAC1의 경우, 인간 효소의 전장 서열의 잔기 1-482를 코딩하는 DNA를 PCR로 증폭시켜 N-말단의 6-히스티딘 태그를 통합하는 pFastbac (Invitrogen)의 BamHI/XbaI 자리에 클로닝시킬 수 있다. SEQ. I.D. No. 1은 N-말단 6-히스티딘 태그를 갖는 잔기 1-482에 대응하며 SEQ. I.D. No. 2는 SEQ. I.D. No. 1을 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.
HDAC2의 경우, 인간 효소의 전장 서열의 잔기 1-488을 코딩하는 DNA를 PCR로 증폭시켜 N-말단의 6-히스티딘 태그를 통합하는 pFastbac (Invitrogen)의 BamHI/SmaI 자리에 클로닝시킬 수 있다. SEQ. I.D. No. 3은 N-말단 6-히스티딘 태그를 갖는 잔기 1-488에 대응하며 SEQ. I.D. No. 4는 SEQ. I.D. No. 3을 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.
HDAC6의 경우, 인간 효소의 잔기 73-845를 코딩하는 DNA를 PCR로 증폭시켜 C-말단의 6x히스티딘 태그를 통합하는 pFastbac (Invitrogen)의 SmaI 자리에 클로닝시킬 수 있다. SEQ. I.D. No. 5는은 C-말단 6-히스티딘 태그를 갖는 잔기 73-845에 대응하며 SEQ. I.D. No. 6은 SEQ. I.D. No. 5를 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.
HDAC8의 경우, 인간 효소의 전장 서열의 잔기 1-377을 코딩하는 DNA를 PCR로 증폭시켜 N-말단의 6-히스티딘 태그를 통합하는 pFastbac (Invitrogen)의 BamHI/SmaI 자리에 클로닝시킬 수 있다. SEQ. I.D. No. 7은 N-말단 6-히스티딘 태그를 갖는 잔기 1-377에 대응하며 SEQ. I.D. No. 8은 SEQ. I.D. No. 7을 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.
HDAC 구조물이 통합된 재조합 배큘로바이러스는 Bac-to-Bac 시스템 (Invitrogen)을 이용하여 트랜스포지션에 의해 생산될 수 있다. 고역가 바이러스 원액은 Spodoptera frugiperda Sf9 세포의 감염에 의해 생산될 수 있다; 재조합 단백질의 발현은 10L Wave Bioreactors (Wave Biotech) 중 Spodoptera frugiperda Sf9 또는 Trichoplusia ni Hi5 세포 (Invitrogen)의 감염에 의해 수행할 수 있다.
재조합 단백질은 ProBond 수지 (Invitrogen)의 계대에 의해 세포 추출물로부터 분리될 수 있다. 이어서 HDAC1 및 HDAC6을 N-말단의 6X히스티딘 친화도 태그 제거를 위해 TEV 프로테아제로 처리할 수 있다 (나머지 미절단 단백질은 Probond Resin에 2번째 게대시킴으로써 제거할 수 있다). 모든 HDAC의 부분 정제된 추출물을 BioSep S3000 gel 여과 수지를 이용하여 고압 액체 크로마토그래피로 추가 정제할 수 있다. HDAC 단백질의 순도는 변성 SDS-PAGE 젤을 이용하여 측정할 수 있다. 이어서, 정제된 HDAC를 HDAC의 경우 최종 농도 4.0 mg/ml, HDAC의 경우 10 mg/ml, HDAC6의 경우 4.0 mg/ml, 및 HDAC8의 경우 3 mg/ml로 농축하였다. 글리세롤 존재 하에 (최종 글리세롤 농도 50%) 단백질들을 25mM TRIS-HCl pH 7.6, 150mM NaCl, 0.1mM EDTA 및 0.25 mM TCEP에서 -78℃에서 보관하거나 또는 -20℃에서 0.25 mM TCEP 에서 보관할 수 있다.
HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8에 대한 상대적인 화합물들의 억제 특성은 다음 반으으 조건 하에서 화이트 또는 블랙 3840웰 플레이트 포맷을 이용함으로써 측정할 수 있다: 25 mM Tris pH 8.0, 100 mM NaCl, 50 mM KCl, 0.1 mM EDTA, 0.01% Brij35, 0.1 mM TCEP. 50 uM tBoc-Lys(Ac)-AMC, 2% DMSO. 여기 파장 370 nm 및 방출 파장 480 nm (백색 플레이트) 또는 465 nm (흑색 플레이트)에서, 반응 산물을 형광 플레이트 판독기 (Molecular Devices Gemini)를 이용하여 형광 강도에 의해 정량적으로 측정할 수 있다.
이 분석 반응은 다음과 같이 개시될 수 있다: 150 uM tBoc-Lys(Ac)AMC 5 ul를 플레이트의 각 웰에 첨가한 다음 6% DMSO를 함유하는 억제제 5 ul (각각의 억제제마다 11가지 데이타 포인트에 대해 2배 시리얼 희석함)를 첨가하였다. HDAC1, HDAC2, HDAC6 또는 HDAC8 용액 5 ul을 첨가하여 반응을 개시할 수 있다 (최종 효소 농도는 HDAC1의 경우 2.5 nM, HDAC의경우 1 nM, HDAC6의 경우 2.5 nM 및 HDAC8의 경우 10 nM). 이어서 반응 혼합물을 실온에서 60분간 인큐베이션시키고 5 ul의 10mM 페난트롤린 및 4 mg/ml 트립신 (페난트롤린의 최종 농도는 2.5 mM, 트립신의 최종 농도는 1 mg/ml)을 첨가함으로써 급냉 및 전개시켰다. 얻어진 반응 혼합물들의 형광 강도는 실온에서 인큐베이션한지 30분 후에 측정할 수 있다.
IC50값은 표준 IC50 방정식에 대한 화합물 농도의 비선형 곡선 피팅 및 형광 광도에 의해 산출할 수 있다. 이 분석을 위한 레퍼런스 포인트로서, 수베라닐로히드록삼산 (SAHA)는 HDAC1의 경우 63 nM, HDAC의 경우 69 nM, HDAC6의 경우 108 nM 및 HDAC8의 경우 242 nM의 IC50을 나타내었다.
후술하는 섹션은 전술한 분석법에 따라 측정한 HDAC 억제제들의 예를 나타낸 것으로 HDAC1, HDAC2, HDAC6, 및 HDAC8에 대해 1000 nM 활성보다 우수한 것으로 나타났다.
1. HDAC 억제제의 합성 반응식
본 발명에 따른 HDAC 억제제는 여러가지 반응에 의해 합성될 수 있다. 그 중 몇가지 합성예를 실시예에 제시한다. 다른 반응식 역시 당업자라면 쉽게 도출할 수 있을 것이다.
N 1 -치환-페닐-1,2-디아민 (2)의 일반적인 합성 공정.
DMF (5.0 ml) 중 적절한 1-플루오로-2-니트로벤젠 (1, 1.77 mmol)과 적절한 아민 (1.77 mmol)의 용액에 DIEA (1.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50-100℃에서 24-48시간 동안 가열한 다음 주변 온도로 식혔다. 얻어진 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출한 다음 염수로 세정하고 MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 증발 건조시키고, 얻어진 물질을 필요에 따라 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제시켜 소망되는 2-니트로페닐아민을 얻었다. 적절한 N-치환-2-니트로페닐아민 (1.10 mmol)을MeOH/AcOH (4:1, 5.0 mL)에 용해시키고 100℃로 가열하였다. 거품이 사라질 때까지 아연 가루 (5.50 mmol)를 반응물에 조금씩 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과 및 증발 건조시켰다. 얻어진 N 1-치환-페닐-1,2-디아민 (2) 추가 정제하지 않고 사용하였다.
3-[3-(1-치환-1 H- 벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴산 (4)의 일반적인 합성 공정.
EtOH (5.0 mL) 중 적절한 3-포르밀-신남산 (3, 0.57 mmol) 과 적절한N1-치환-페닐-1,2-디아민 (2, 0.57 mmol)의 용액을 24-48시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각, 증발 건조시켜 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 소망되는 3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴산 (4)을 얻었다.
N -히드록시-3-[3-(1-치환-1 H -벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (5)의 일반적인 합성 공정.
DMF (5.0 mL) 중 적절한 3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴산 (4, 0.25 mmol), 및 HOBt (0.38 mmol) 의 용액에 EDCI (0.38mmol), O-(테트라히드로-피란-2-일)-히드록실아민 (0.38 mmol), 및 DIEA (0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 H2O에 붓고 EtOAc로 추출한 다음 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 증발 건조시키고 얻어지 물질을 MeOH (2 mL) 중에서 재조성시켰다. CSA (0.28 mmol)를 이 용액에 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 2시간 교반하고, 추가의 워크업 없이 예비 LCMS로 정제시켜 목적하는 N-히드록시-3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (5)를 얻었다.
N -(2-아미노-페닐)-3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (6)의 일반적인 합성 공정.
DMF (5.0 mL) 중 적절한 3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴산 (5, 0.25 mmol), 및 HOBt (0.38 mmol)의 용액에 EDCI (0.38mmol), 1,2-페닐렌디아민 (0.38 mmol), 및 DIEA (0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 H2O에 붓고 EtOAc로 추출한 다음 염수로 세정하고 MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 증발 건조시키고 얻어진 물질을 MeOH (2 mL)중에서 재조성시킨 다음 예비 LCMS를 이용하여 정제시켜 목적하는 N-(2-아미노-페닐)-3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (6)을 얻었다.
N -히드록시-3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-프로피온아미드 (7)의 일반적인 합성 공정.
MeOH (1.0 mL) 중 적절한 N-히드록시-3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (6; 0.65 mmol) 용액에 Pd/C (10%; 2.5 mg)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반하면서 H2(g)를 기포 발생 시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 예비 LCMS를 통해 정제하여 목적하는시-3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-프로피온아미드 (7)를 얻었다.
3-[3-(1-치환-1 H -벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴산 (9)의 일반적인 합성 공정.
에탄올 (2.0 mL) 중 적절한 3-포르밀-신남산 메틸 에스테르 (8, 0.75 mmol) 및 적절한 N1-치환-페닐-1,2-디아민 (2, 0.75 mmol) 용액을 80℃에서 24-48시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 증발 건조시켜 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제시켜 목적하는 아크릴산 에스테르를 얻었다. MeOH (1.0 mL) 중 적절한 아크릴산 메틸 에스테르 (0.50 mmol)의 용액에 LiOH (1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 2시간 교반하고, H2O에 부은 다음 HCl (6N)을 이용하여 pH = 2로 산성화시켰다. 얻어진 비균질 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 결합시켜 염수로 세정하고 MgSO4로 건조시킨 다음 여과 및 증발 건조시켜 적절한 3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴산 (9)을 얻고 이를 추가 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]- N -히드록시아크릴아미드 (10)의 일반적인 합성 공정.
N-히드록시-3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (5)의 일반적인 합성 공정을 이용하였다.
3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]- N -(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드 (11)의 일반적인 합성 공정.
EtOH (5.0 mL) 중 적절한 3-포르밀-신남산 (3, 0.57 mmol)과 적절한 치환-페닐-1,2-디아민 (0.57 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각, 증발 건조시키고, 얻어진 아크릴산을 추가 정제하지 않고 사용하였다. DMF (5.0 ml) 중 아크릴산 (0.25 mmol) 와 HOBt (0.38 mmol)의 용액에 EDCI (0.38mmol), O-(테트라히드로-피란-2-일)-히드록실아민 (0.38 mmol), 및 DIEA (0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출한 다음 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음 건조 농축시켰다. 얻어진 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드 (11)를 얻었다.
3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]- N -히드록시-아크릴아미드 (12)의 일반적인 합성 공정.
MeOH (2 mL) 중 적절한 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드 (11, 0.25mmol)의 용액에 CSA (0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 2시간 교반하고, 추가 워크업 없이 예비 LCMS에 의해 정제하여 목적하는 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (12)을 얻었다.
N -히드록시-3-[3-(1-치환-1 H -벤조이미다졸-2-일)-페닐]- 아크릴아미드 (13)의 일반적인 합성 공정.
무수 DMF (1 mL) 중 NaH (20 mg, 0.83 mmol)의 용액에 무수 DMF 중 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드 (11, 0.28 mmol) 용액을 주변 온도에서 적가하였다. 반응물으르 30분간 교반한 다음 적절한 알킬 브로마이드 (0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반하고, MeOH (200 ㎕)를 이용하여 반응을 정지시키고 H2O 및 EtOAc를 이용하여 분별시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 얻어진 물질을 MeOH (2 mL) 중에서 재조성시켰다. CSA (0.31 mmol)를 이 용액에 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 2시간 교반하고, 추가 워크업 없이, 예비 LCMS에 의해 정제하여 목적하는 N-히드록시-3-[3-(1-치환-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (13)을 얻었다.
전술한 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 굉장히 다양한 여러가지 HDAC 억제제를 이러한 반응식에 의해 합성할 수 있다. 본 발명은 이 실시예에 제공된 특정 화합물로 한정되는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 오히려, HDAC 억제 활성을 갖는 본 발명의 광범위한 다른 화합물들도 실시예에 제시된 반응식 및, 본 발명의 교시에 의해 당업자가 고안할 수 있는 기타의 반응식에 의해 얼마든지 합성될 수 있다.
2. 본 발명에 따른 억제제의 예
실시예 2에 제시된 분석법에 기초하여 HDAC8 활성을 갖는 것으로 밝혀진 특정 화합물들이 이 실시예에 제공된다. 이 화합물들은 다른 HDAC들에 대해서도 활성을 가질 수 있다. 또한, 이 화합물들은 본 발명에 따른 여러가지 HDAC 억제제들을 설명하기 위해 제시된 것일 뿐, 본 발명이 이들 화합물로 한정되는 것을 아님을 이해하여야 한다:
본 명세서에서 여러가지 공정, 반응식 및 실시예에서 사용된 기호와 개념들은 현행의 과학 기술 문헌, 예컨대, Journal of the American Chemical Scoeity 또는 Journal of Biological Chemistry와 같은 문헌에서 사용되는 것과 일치한다. 달리 언급하지 않는 한 L-배열인 것으로 추정되는 아미노산을 표시하는데는 단일 문자 또는 3문자 약어를 일반적으로 사용한다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질들은 시판품이었으며 추가 정제하지 않고 사용하였다. 특히, 본 명세서와 실시예 전반에 걸쳐 다음의 약어들이 사용될 수 있다:
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
㎕ (마이크로리터); psi (제곱인치 당 파운드);
M (몰 농도); mM (밀리몰 농도);
i.v. (정맥내); Hz (Hertz);
MHz (메가헤르츠); mol (몰);
mmol (밀리몰); RT (주변 온도);
min (분); h (시);
mp (융점); TLC (박층 크로마토그래피);
Tr (체류 시간); RP (역상);
MeOH (메탄올); i-PrOH (이소프로판올);
TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산);
TFAA (트리플루오로아세트산); THF (테트라히드로퓨란);
DMSO (디메틸설폭사이드); EtOAc (에틸 아세테이트);
DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (디클로로메탄);
DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드);
DMPU (N,N'디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카르보닐디이미다졸);
IBCF (이소부틸 클로로포르메이트); HOAc (아세트산);
HOSu (N-히드록시숙신이미드); HOBT (1-히드록시벤조트리아졸);
Et2O (디에틸에테르); EDCI (에틸카르보디이미드 히드로클로라이드);
BOC (3차-부틸옥시카르보닐); FMOC (9-플루오레닐l메톡시카르보닐);
DCC (디시클로헥실카르보디이미드); CBZ (벤질옥시카르보닐);
Ac (아세틸); atm (기압);
TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴);
TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘); Me (메틸);
OMe (메톡시); Et (에틸);
Et (에틸); tBu (3차-부틸);
HPLC (고압 액체 크로마토그래피);
BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드);
TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드);
mCPBA (메타-클로로과벤조산).
에테르 또는 Et2O에 관한 모든 언급은 디에틸 에테르를 가리키는 것이며; 염수라 함은 NaCl의 포화수용액을 가리키는 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨) 기준이다. 모든 반응들은 달리 언급하지 않는 한 주변 온도에서 불활성 분위기 중에서 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400을 이용하여 기록하였다. 화학적 시프트는 피피엠 단위 (ppm: parts per million)로 표시하였다. 커플링 상수는 헤르츠 (Hz) 단위로 나타낸 것이다. 쪼개짐 패턴은 겉보기 다중성을 설명한 것으로 s(단일), d(이중), t(삼중), q(사중), m(다중), br (브로드)로서 표시하였다.
저해상도 질량 스펙트럼 (MS)와 화합물 순도 데이터는 전자스프레이 이온화 (ESI: electrospray ionization) 소스, UV 검출기 (220 nm 및 254 nm), 및 증발 광산란 검출기 (ELSD: evaporative light scattering detector)가 장착된 Waters ZQ LC/MS 단일 4종 시스템을 이용하여 측정하였다. 박층 크로마토그래피는 0.25 mm E에서 수행하였다. Merck 실리카겔 플레이트 (60F-254), UV광선에 의한 가시화, 5% 에탄올성 포스포몰리브드산, 닌히드린 또는 p-아니스알데히드 용액을 이용하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (230-400 메쉬, Merck) 상에서 수행하였다.
당업자들에게는 본 발명의 정신이나 범위를 일탈함이 없이, 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 방법에 대해 다양한 변형과 변경을 가할 수 있음이 명확히 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가범위 내에서 도출되는 여하한 모든 변형 및 변경 역시 포괄하는 것이다.
<110> SYRRX, INC. <120> HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS <130> KP-CH-056430 <150> US 50/455,437 <151> 2003-03-17 <150> US 60/531,203 <151> 2003-12-19 <160> 8 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Residues 1-482 of HDAC1 with a "MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMEPGGS" tag at the N-terminus <400> 1 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1 5 10 15 Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Glu Pro Gly Gly Ser Met 20 25 30 Ala Gln Thr Gln Gly Thr Arg Arg Lys Val Cys Tyr Tyr Tyr Asp Gly 35 40 45 Asp Val Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Gln Gly His Pro Met Lys Pro His 50 55 60 Arg Ile Arg Met Thr His Asn Leu Leu Leu Asn Tyr Gly Leu Tyr Arg 65 70 75 80 Lys Met Glu Ile Tyr Arg Pro His Lys Ala Asn Ala Glu Glu Met Thr 85 90 95 Lys Tyr His Ser Asp Asp Tyr Ile Lys Phe Leu Arg Ser Ile Arg Pro 100 105 110 Asp Asn Met Ser Glu Tyr Ser Lys Gln Met Gln Arg Phe Asn Val Gly 115 120 125 Glu Asp Cys Pro Val Phe Asp Gly Leu Phe Glu Phe Cys Gln Leu Ser 130 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220 Tyr Tyr Ala Val Asn Phe Pro Met Arg Asp Gly Ile Asp Asp Glu Ser 225 230 235 240 Tyr Gly Gln Ile Phe Lys Pro Ile Ile Ser Lys Val Met Glu Met Tyr 245 250 255 Gln Pro Ser Ala Val Val Leu Gln Cys Gly Ala Asp Ser Leu Ser Gly 260 265 270 Asp Arg Leu Gly Cys Phe Asn Leu Thr Val Lys Gly His Ala Lys Cys 275 280 285 Val Glu Val Val Lys Thr Phe Asn Leu Pro Leu Leu Met Leu Gly Gly 290 295 300 Gly Gly Tyr Thr Ile Arg Asn Val Ala Arg Cys Trp Thr Tyr Glu Thr 305 310 315 320 Ala Val Ala Leu Asp Cys Glu Ile Pro Asn Glu Leu Pro Tyr Asn Asp 325 330 335 Tyr Phe Glu Tyr Phe Gly Pro Asp Phe Lys Leu His Ile Ser Pro Ser 340 345 350 Asn Met Thr Asn Gln Asn Thr Pro Glu Tyr Met Glu Lys Ile Lys Gln 355 360 365 Arg Leu Phe Glu Asn Leu Arg Met Leu Pro His Ala Pro Gly Val Gln 370 375 380 Met Gln Ala Ile Pro Glu Asp Ala Val His Glu Asp Ser Gly Asp Glu 385 390 395 400 Asp Gly Glu Asp Pro Asp Lys Arg Ile Ser Ile Arg Ala Ser Asp Lys 405 410 415 Arg Ile Ala Cys Asp Glu Glu Phe Ser Asp Ser Glu Asp Glu Gly Glu 420 425 430 Gly Gly Arg Arg Asn Val Ala Asp His Lys Lys Gly Ala Lys Lys Ala 435 440 445 Arg Ile Glu Glu Asp Lys Lys Glu Thr Glu Asp Lys Lys Thr Asp Val 450 455 460 Lys Glu Glu Asp Lys Ser Lys Asp Asn Ser Gly Glu Lys Thr Asp Thr 465 470 475 480 Lys Gly Thr Lys Ser Glu Gln Leu Ser Asn Pro Gly His His His His 485 490 495 His His <210> 4 <211> 1497 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA sequence encoding residues 1-488 of HDAC2 with a "GHHHHHH" tag at the C-terminus and a "MGS" tag at the N-terminus <400> 4 atgggatcca tggcgtacag tcaaggaggc ggcaaaaaaa aagtctgcta ctactacgac 60 ggtgatattg gaaattatta ttatggacag ggtcatccca tgaagcctca tagaatccgc 120 atgacccata acttgctgtt aaattatggc ttatacagaa aaatggaaat atataggccc 180 cataaagcca ctgccgaaga aatgacaaaa tatcacagtg atgagtatat caaatttcta 240 cggtcaataa gaccagataa catgtctgag tatagtaagc agatgcagag atttaatgtt 300 ggagaagatt gtccagtgtt tgatggactc tttgagtttt gtcagctctc aactggcggt 360 tcagttgctg gagctgtgaa gttaaaccga caacagactg atatggctgt taattgggct 420 ggaggattac atcatgctaa gaaatcagaa gcatcaggat tctgttacgt taatgatatt 480 gtgcttgcca tccttgaatt actaaagtat catcagagag tcttatatat tgatatagat 540 attcatcatg gtgatggtgt tgaagaagct ttttatacaa cagatcgtgt aatgacggta 600 tcattccata aatatgggga atactttcct ggcacaggag acttgaggga tattggtgct 660 ggaaaaggca aatactatgc tgtcaatttt ccaatgagag atggtataga tgatgagtca 720 tatgggcaga tatttaagcc tattatctca aaggtgatgg agatgtatca acctagtgct 780 gtggtattac agtgtggtgc agactcatta tctggtgata gactgggttg tttcaatcta 840 acagtcaaag gtcatgctaa atgtgtagaa gttgtaaaaa cttttaactt accattactg 900 atgcttggag gaggtggcta cacaatccgt aatgttgctc gatgttggac atatgagact 960 gcagttgccc ttgattgtga gattcccaat gagttgccat ataatgatta ctttgagtat 1020 tttggaccag acttcaaact gcatattagt ccttcaaaca tgacaaacca gaacactcca 1080 gaatatatgg aaaagataaa acagcgtttg tttgaaaatt tgcgcatgtt acctcatgca 1140 cctggtgtcc agatgcaagc tattccagaa gatgctgttc atgaagacag tggagatgaa 1200 gatggagaag atccagacaa gagaatttct attcgagcat cagacaagcg gatagcttgt 1260 gatgaagaat tctcagattc tgaggatgaa ggagaaggag gtcgaagaaa tgtggctgat 1320 cataagaaag gagcaaagaa agctagaatt gaagaagata agaaagaaac agaggacaaa 1380 aaaacagacg ttaaggaaga agataaatcc aaggacaaca gtggtgaaaa aacagatacc 1440 aaaggaacca aatcagaaca gctcagcaac cccgggcatc accatcacca tcactaa 1497 <210> 5 <211> 782 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Residues 73-845 of HDAC6 with a "GHHHHHH" tag at the C-terminus and a "MP" tag at the N-terminus <400> 5 Met Pro Gly Met Asp Leu Asn Leu Glu Ala Glu Ala Leu Ala Gly Thr 1 5 10 15 Gly Leu Val Leu Asp Glu Gln Leu Asn Glu Phe His Cys Leu Trp Asp 20 25 30 Asp Ser Phe Pro Glu Gly Pro Glu Arg Leu His Ala Ile Lys Glu Gln 35 40 45 Leu Ile Gln Glu Gly Leu Leu Asp Arg Cys Val Ser Phe Gln Ala Arg 50 55 60 Phe Ala Glu Lys Glu Glu Leu Met Leu Val His Ser Leu Glu Tyr Ile 65 70 75 80 Asp Leu Met Glu Thr Thr Gln Tyr Met Asn Glu Gly Glu Leu Arg Val 85 90 95 Leu Ala Asp Thr Tyr Asp Ser Val Tyr Leu His Pro Asn Ser Tyr Ser 100 105 110 Cys Ala Cys Leu Ala Ser Gly Ser Val Leu Arg Leu Val Asp Ala Val 115 120 125 Leu Gly Ala Glu Ile Arg Asn Gly Met Ala Ile Ile Arg Pro Pro Gly 130 135 140 His His Ala Gln His Ser Leu Met Asp Gly Tyr Cys Met Phe Asn His 145 150 155 160 Val Ala Val Ala Ala Arg Tyr Ala Gln Gln Lys His Arg Ile Arg Arg 165 170 175 Val Leu Ile Val Asp Trp Asp Val His His Gly Gln Gly Thr Gln Phe 180 185 190 Thr Phe Asp Gln Asp Pro Ser Val Leu Tyr Phe Ser Ile His Arg Tyr 195 200 205 Glu Gln Gly Arg Phe Trp Pro His Leu Lys Ala Ser Asn Trp Ser Thr 210 215 220 Thr Gly Phe Gly Gln Gly Gln Gly Tyr Thr Ile Asn Val Pro Trp Asn 225 230 235 240 Gln Val Gly Met Arg Asp Ala Asp Tyr Ile Ala Ala Phe Leu His Val 245 250 255 Leu Leu Pro Val Ala Leu Glu Phe Gln Pro Gln Leu Val Leu Val Ala 260 265 270 Ala Gly Phe Asp Ala Leu Gln Gly Asp Pro Lys Gly Glu Met Ala Ala 275 280 285 Thr Pro Ala Gly Phe Ala Gln Leu Thr His Leu Leu Met Gly Leu Ala 290 295 300 Gly Gly Lys Leu Ile Leu Ser Leu Glu Gly Gly Tyr Asn Leu Arg Ala 305 310 315 320 Leu Ala Glu Gly Val Ser Ala Ser Leu His Thr Leu Leu Gly Asp Pro 325 330 335 Cys Pro Met Leu Glu Ser Pro Gly Ala Pro Cys Arg Ser Ala Gln Ala 340 345 350 Ser Val Ser Cys Ala Leu Glu Ala Leu Glu Pro Phe Trp Glu Val Leu 355 360 365 Val Arg Ser Thr Glu Thr Val Glu Arg Asp Asn Met Glu Glu Asp Asn 370 375 380 Val Glu Glu Ser Glu Glu Glu Gly Pro Trp Glu Pro Pro Val Leu Pro 385 390 395 400 Ile Leu Thr Trp Pro Val Leu Gln Ser Arg Thr Gly Leu Val Tyr Asp 405 410 415 Gln Asn Met Met Asn His Cys Asn Leu Trp Asp Ser His His Pro Glu 420 425 430 Val Pro Gln Arg Ile Leu Arg Ile Met Cys Arg Leu Glu Glu Leu Gly 435 440 445 Leu Ala Gly Arg Cys Leu Thr Leu Thr Pro Arg Pro Ala Thr Glu Ala 450 455 460 Glu Leu Leu Thr Cys His Ser Ala Glu Tyr Val Gly His Leu Arg Ala 465 470 475 480 Thr Glu Lys Met Lys Thr Arg Glu Leu His Arg Glu Ser Ser Asn Phe 485 490 495 Asp Ser Ile Tyr Ile Cys Pro Ser Thr Phe Ala Cys Ala Gln Leu Ala 500 505 510 Thr Gly Ala Ala Cys Arg Leu Val Glu Ala Val Leu Ser Gly Glu Val 515 520 525 Leu Asn Gly Ala Ala Val Val Arg Pro Pro Gly His His Ala Glu Gln 530 535 540 Asp Ala Ala Cys Gly Phe Cys Phe Phe Asn Ser Val Ala Val Ala Ala 545 550 555 560 Arg His Ala Gln Thr Ile Ser Gly His Ala Leu Arg Ile Leu Ile Val 565 570 575 Asp Trp Asp Val His His Gly Asn Gly Thr Gln His Met Phe Glu Asp 580 585 590 Asp Pro Ser Val Leu Tyr Val Ser Leu His Arg Tyr Asp His Gly Thr 595 600 605 Phe Phe Pro Met Gly Asp Glu Gly Ala Ser Ser Gln Ile Gly Arg Ala 610 615 620 Ala Gly Thr Gly Phe Thr Val Asn Val Ala Trp Asn Gly Pro Arg Met 625 630 635 640 Gly Asp Ala Asp Tyr Leu Ala Ala Trp His Arg Leu Val Leu Pro Ile 645 650 655 Ala Tyr Glu Phe Asn Pro Glu Leu Val Leu Val Ser Ala Gly Phe Asp 660 665 670 Ala Ala Arg Gly Asp Pro Leu Gly Gly Cys Gln Val Ser Pro Glu Gly 675 680 685 Tyr Ala His Leu Thr His Leu Leu Met Gly Leu Ala Ser Gly Arg Ile 690 695 700 Ile Leu Ile Leu Glu Gly Gly Tyr Asn Leu Thr Ser Ile Ser Glu Ser 705 710 715 720 Met Ala Ala Cys Thr Arg Ser Leu Leu Gly Asp Pro Pro Pro Leu Leu 725 730 735 Thr Leu Pro Arg Pro Pro Leu Ser Gly Ala Leu Ala Ser Ile Thr Glu 740 745 750 Thr Ile Gln Val His Arg Arg Tyr Trp Arg Ser Leu Arg Val Met Lys 755 760 765 Val Glu Asp Arg Glu Gly Pro Gly His His His His His His 770 775 780 <210> 6 <211> 2349 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA encoding residues 73-845 of HDAC6 with a "GHHHHHH" tag at the C-terminus and a "MP" tag at the N-terminus <400> 6 atgcccggga tggatctgaa ccttgaggct gaagcactgg ctggcactgg cttggtgttg 60 gatgagcagt taaatgaatt ccattgcctc tgggatgaca gcttcccgga aggccctgag 120 cggctccatg ccatcaagga gcaactgatc caggagggcc tcctagatcg ctgcgtgtcc 180 tttcaggccc ggtttgctga aaaggaagag ctgatgttgg ttcacagcct agaatatatt 240 gatctgatgg aaacaaccca gtacatgaat gagggagaac tccgtgtcct agcagacacc 300 tacgactcag tttatctgca tccgaactca tactcctgtg cctgcctggc ctcaggctct 360 gtcctcaggc tggtggatgc ggtcctgggg gctgagatcc ggaatggcat ggccatcatt 420 aggcctcctg gacatcacgc ccagcacagt cttatggatg gctattgcat gttcaaccac 480 gtggctgtgg cagcccgcta tgctcaacag aaacaccgca tccggagggt ccttatcgta 540 gattgggatg tgcaccacgg tcaaggaaca cagttcacct tcgaccagga ccccagtgtc 600 ctctatttct ccatccaccg ctacgagcag ggtaggttct ggccccacct gaaggcctct 660 aactggtcca ccacaggttt cggccaaggc caaggatata ccatcaatgt gccttggaac 720 caggtgggga tgcgggatgc tgactacatt gctgctttcc tgcacgtcct gctgccagtc 780 gccctcgagt tccagcctca gctggtcctg gtggctgctg gatttgatgc cctgcaaggg 840 gaccccaagg gtgagatggc cgccactccg gcagggttcg cccagctaac ccacctgctc 900 atgggtctgg caggaggcaa gctgatcctg tctctggagg gtggctacaa cctccgcgcc 960 ctggctgaag gcgtcagtgc ttcgctccac acccttctgg gagacccttg ccccatgctg 1020 gagtcacctg gtgccccctg ccggagtgcc caggcttcag tttcctgtgc tctggaagcc 1080 cttgagccct tctgggaggt tcttgtgaga tcaactgaga ccgtggagag ggacaacatg 1140 gaggaggaca atgtagagga gagcgaggag gaaggaccct gggagccccc tgtgctccca 1200 atcctgacat ggccagtgct acagtctcgc acagggctgg tctatgacca aaatatgatg 1260 aatcactgca acttgtggga cagccaccac cctgaggtac cccagcgcat cttgcggatc 1320 atgtgccgtc tggaggagct gggccttgcc gggcgctgcc tcaccctgac accgcgccct 1380 gccacagagg ctgagctgct cacctgtcac agtgctgagt acgtgggtca tctccgggcc 1440 acagagaaaa tgaaaacccg ggagctgcac cgtgagagtt ccaactttga ctccatctat 1500 atctgcccca gtaccttcgc ctgtgcacag cttgccactg gcgctgcctg ccgcctggtg 1560 gaggctgtgc tctcaggaga ggttctgaat ggtgctgctg tggtgcgtcc cccaggacac 1620 cacgcagagc aggatgcagc ttgcggtttt tgctttttca actctgtggc tgtggctgct 1680 cgccatgccc agactatcag tgggcatgcc ctacggatcc tgattgtgga ttgggatgtc 1740 caccacggta atggaactca gcacatgttt gaggatgacc ccagtgtgct atatgtgtcc 1800 ctgcaccgct atgatcatgg caccttcttc cccatggggg atgagggtgc cagcagccag 1860 atcggccggg ctgcgggcac aggcttcacc gtcaacgtgg catggaacgg gccccgcatg 1920 ggtgatgctg actacctagc tgcctggcat cgcctggtgc ttcccattgc ctacgagttt 1980 aacccagaac tggtgctggt ctcagctggc tttgatgctg cacgggggga tccgctgggg 2040 ggctgccagg tgtcacctga gggttatgcc cacctcaccc acctgctgat gggccttgcc 2100 agtggccgca ttatccttat cctagagggt ggctataacc tgacatccat ctcagagtcc 2160 atggctgcct gcactcgctc cctccttgga gacccaccac ccctgctgac cctgccacgg 2220 cccccactat caggggccct ggcctcaatc actgagacca tccaagtcca tcgcagatac 2280 tggcgcagct tacgggtcat gaaggtagaa gacagagaag gacccgggca tcaccatcac 2340 catcactaa 2349 <210> 7 <211> 385 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Residues 1-377 of HDAC8 with a "MHHHHHHP" tag at the N-terminus <400> 7 Met His His His His His His Pro Met Glu Glu Pro Glu Glu Pro Ala 1 5 10 15 Asp Ser Gly Gln Ser Leu Val Pro Val Tyr Ile Tyr Ser Pro Glu Tyr 20 25 30 Val Ser Met Cys Asp Ser Leu Ala Lys Ile Pro Lys Arg Ala Ser Met 35 40 45 Val His Ser Leu Ile Glu Ala Tyr Ala Leu His Lys Gln Met Arg Ile 50 55 60 Val Lys Pro Lys Val Ala Ser Met Glu Glu Met Ala Ala Phe His Thr 65 70 75 80 Asp Ala Tyr Leu Gln His Leu Gln Lys Val Ser Gln Glu Gly Asp Asp 85 90 95 Asp His Pro Asp Ser Ile Glu Tyr Gly Leu Gly Tyr Asp Cys Pro Ala 100 105 110 Thr Glu Gly Ile Phe Asp Tyr Ala Ala Ala Ile Gly Gly Ala Thr Ile 115 120 125 Thr Ala Ala Gln Cys Leu Ile Asp Gly Met Cys Lys Val Ala Ile Asn 130 135 140 Trp Ser Gly Gly Trp His His Ala Lys Lys Asp Glu Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Cys Tyr Leu Asn Asp Ala Val Leu Gly Ile Leu Arg Leu Arg Arg Lys 165 170 175 Phe Glu Arg Ile Leu Tyr Val Asp Leu Asp Leu His His Gly Asp Gly 180 185 190 Val Glu Asp Ala Phe Ser Phe Thr Ser Lys Val Met Thr Val Ser Leu 195 200 205 His Lys Phe Ser Pro Gly Phe Phe Pro Gly Thr Gly Asp Val Ser Asp 210 215 220 Val Gly Leu Gly Lys Gly Arg Tyr Tyr Ser Val Asn Val Pro Ile Gln 225 230 235 240 Asp Gly Ile Gln Asp Glu Lys Tyr Tyr Gln Ile Cys Glu Ser Val Leu 245 250 255 Lys Glu Val Tyr Gln Ala Phe Asn Pro Lys Ala Val Val Leu Gln Leu 260 265 270 Gly Ala Asp Thr Ile Ala Gly Asp Pro Met Cys Ser Phe Asn Met Thr 275 280 285 Pro Val Gly Ile Gly Lys Cys Leu Lys Tyr Ile Leu Gln Trp Gln Leu 290 295 300 Ala Thr Leu Ile Leu Gly Gly Gly Gly Tyr Asn Leu Ala Asn Thr Ala 305 310 315 320 Arg Cys Trp Thr Tyr Leu Thr Gly Val Ile Leu Gly Lys Thr Leu Ser 325 330 335 Ser Glu Ile Pro Asp His Glu Phe Phe Thr Ala Tyr Gly Pro Asp Tyr 340 345 350 Val Leu Glu Ile Thr Pro Ser Cys Arg Pro Asp Arg Asn Glu Pro His 355 360 365 Arg Ile Gln Gln Ile Leu Asn Tyr Ile Lys Gly Asn Leu Lys His Val 370 375 380 Val 385 <210> 8 <211> 1158 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA encoding residues 1-377 of HDAC8 with a "MHHHHHHP" tag at the N-terminus <400> 8 atgcaccatc accatcacca tcccatggag gagccggagg aaccggcgga cagtgggcag 60 tcgctggtcc cggtttatat ctatagtccc gagtatgtca gtatgtgtga ctccctggcc 120 aagatcccca aacgggccag tatggtgcat tctttgattg aagcatatgc actgcataag 180 cagatgagga tagttaagcc taaagtggcc tccatggagg agatggccgc cttccacact 240 gatgcttatc tgcagcatct ccagaaggtc agccaagagg gcgatgatga tcatccggac 300 tccatagaat atgggctagg ttatgactgc ccagccactg aagggatatt tgactatgca 360 gcagctatag gaggggctac gatcacagct gcccaatgcc tgattgacgg aatgtgcaaa 420 gtagcaatta actggtctgg agggtggcat catgcaaaga aagatgaagc atctggtttt 480 tgttatctca atgatgctgt cctgggaata ttacgattgc gacggaaatt tgagcgtatt 540 ctctacgtgg atttggatct gcaccatgga gatggtgtag aagacgcatt cagtttcacc 600 tccaaagtca tgaccgtgtc cctgcacaaa ttctccccag gatttttccc aggaacaggt 660 gacgtgtctg atgttggcct agggaaggga cggtactaca gtgtaaatgt gcccattcag 720 gatggcatac aagatgaaaa atattaccag atctgtgaaa gtgtactaaa ggaagtatac 780 caagccttta atcccaaagc agtggtctta cagctgggag ctgacacaat agctggggat 840 cccatgtgct cctttaacat gactccagtg ggaattggca agtgtcttaa gtacatcctt 900 caatggcagt tggcaacact cattttggga ggaggaggct ataaccttgc caacacggct 960 cgatgctgga catacttgac cggggtcatc ctagggaaaa cactatcctc tgagatccca 1020 gatcatgagt ttttcacagc atatggtcct gattatgtgc tggaaatcac gccaagctgc 1080 cggccagacc gcaatgagcc ccaccgaatc caacaaatcc tcaactacat caaagggaat 1140 ctgaagcatg tggtctag 1158

Claims (306)

  1. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z는 다음 기, 즉
    중에서 선택되고, 여기서,
    X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로, O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    Q는 치환 또는 비치환 방향족 고리이다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체 (complex)를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자로 이격시키는 치환기이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 식으로 표시되는 화합물:
  3. 제1항에 있어서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소벤즈아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 프탈라진, 벤티아졸, 및 트리아진 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 6원 고리의 X들 중 적어도 하나는 치환된 탄소 원자인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 6원 고리의 X들 중 적어도 하나는 -CF인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 화합물:
  10. 제1항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, -Q-L-M은
    인 것인 화합물.
  12. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z는 다음 기, 즉
    중에서 선택되고, 여기서,
    X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로, O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    Q는 치환 또는 비치환 방향족 고리이다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  13. 제12항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  14. 제12항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  16. 제12항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  17. 제12항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  18. 제12항에 있어서, -Q-L-M은
    인 화합물.
  19. 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로, O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환 또는 비치환될 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R6, R7, R8, 및 R는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환 또는 비치환될 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환 또는 비치환될 수 있다; 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는 R12는 할로, 시아노, 니트로 및 티오가 아니다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 이 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  20. 제19항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  21. 제19항에 있어서, R6, R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  24. 제19항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  25. 제19항에 있어서, -L-M은 다음 식을 갖는 것인 화합물.
  26. 다음 중에서 선택되는 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 이 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  27. 제26항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  28. 제26항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  29. 제26항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  30. 제26항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  31. 제26항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  32. 제26항에 있어서, R6, R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  33. 제26항에 있어서, 6원 고리의 X들 중 적어도 하나는 치환된 탄소 원자인 화합물.
  34. 제26항에 있어서, 6원 고리의 X 치환기들 중 적어도 하나는 -CF인 화합물.
  35. 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  36. 제35항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  37. 제35항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  38. 제35항에 있어서, R6, R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  39. 제35항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  40. 제35항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  41. 제35항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  42. 제35항에 있어서, -L-M은 다음으로 표시되는 것인 화합물:
  43. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z는 다음 기, 즉,
    중에서 선택되고, 여기서,
    X는 각각 독립적으로 CR12 및 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R10 및 R11은 함께 치환되거나 또는 치환되지 않은 방향족 고리를 형성한다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  44. 제43항에 있어서, R10 및 R11이 함께 형성하는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 것인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  46. 제43항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  47. 제43항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 갖는 것인 화합물.
  48. 제43항에 있어서, -L-M은 다음으로 표시되는 것인 화합물:
  49. 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R1에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R1은 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  50. 제49항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  51. 제49항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  52. 제49항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  53. 제49항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  54. 제49항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  55. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    -Z-Q는
    중에서 선택되며, 여기서,
    R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    R2, R3, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  56. 제55항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  57. 제55항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  58. 제55항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  59. 제55항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  60. 제55항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  61. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z-Q는
    중에서 선택되며, 여기서,
    R1은 (C1-4)알킬, 페닐, 1-피페리딘-4-일메틸, 2-모르폴리-4-일-에틸, 2-할로-페닐, 2-할로-펜(C1-4)알킬, 3-할로-펜(C1-4)알킬, 2-CF3O-펜(C1-4)알킬, 3-CF3O-펜(C1-4)알킬, 3-할로-페닐, 4-할로-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-페녹시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-피라졸-1-일-벤질, 1-p-톨릴-에틸, 피롤리딘-3-일, 1-(C1-4)알킬-피롤리딘-2-일, 1-(C1-4)알킬-피롤리딘-2-일; 2-디(C1-4)알킬아미노-에틸, 2-디(C1-4)알킬아미노-1-메틸-에틸, 2-디(C1-4)알킬아미노-에틸, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-피리딘-2-일-에틸, 2-피리딘-3-일-에틸, 2-피리딘-4-일-에틸, 2-(1H-인돌-3-일)-에틸, 3-인돌릴(C1-4)알킬, 1-인단-2-일, R-α-(HOCH2)-펜(C1-4)알킬, S-α-(HOCH2)-펜(C1-4)알킬, S-β-(HOCH2)-펜(C1-4)알킬, R-β-(CH3)-펜(C1-4)알킬, 6-프로필설파닐, 트랜스-4-히드록시-시클로헥실, 1-아자-바이시클로[2.2.2]옥-2-틸, 1-(C1-4)알킬-피페리딘-3-일, 1-(2,2-디플루오로-에틸)-피페리딘-3-일, (2-디(C1-4)알킬아미노-2-페닐-에틸), 1-벤질-피페리딘-3-일, 1-알릴-피페리딘-3-일, 1-아세틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 및 펜(C1-4)알킬 중에서 선택되고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 시아노, 및 니트로 중에서 선택되며;
    M은
    중에서 선택되고;
    L은 E, Z 또는 E/Z-CH2=CH2-의 혼합물이다.
  62. 제61항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  63. 제61항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  64. 제61항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  65. 제61항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  66. 제61항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  67. 다음 군 중에서 선택된 화합물:
    3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-(1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    (±)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-(1-피페리딘-4-일메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(4-페녹시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    3-{3-[1-(4-벤질옥시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[3-(1-벤질-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-[1-(2-클로로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-[1-(3-클로로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-[1-(4-클로로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (R)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (S)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (R)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-p-톨릴-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (R)-3-(3-{1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-(1-페네틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    3-(3-{1-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-(3-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-(3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-(3-{1-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-(3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-아크릴아미드;
    3-(3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-(3-{1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-(3-{1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-3-(3-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-N-히드록시-3-{3-[1-(2-페닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (S)-N-히드록시-3-{3-[1-(2-페닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (S)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-히드록시메틸-2-페닐에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (R)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-히드록시메틸-2-페닐에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (R)-N-히드록시-3-{3-[1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-(3-{1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-(1-인단-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(3-페닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    3-[3-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-(6-프로필설파닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    2-[3-(2-히드록시카바모일-비닐)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
    3-[3-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴산;
    3-{3-[1-(4-벤질옥시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴산;
    (R)-3-(3-{1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-아크릴산;
    (R)-3-{3-[1-(1-p-톨릴-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴산;
    3-{3-[1-(4-페녹시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴산;
    N-(2-아미노-페닐)-3-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-(2-아미노-페닐)-3-{3-[1-(4-벤질옥시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-(2-아미노-페닐)-3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (R)-N-(2-아미노-페닐)-3-(3-{1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-아크릴아미드;
    (R)-N-(2-아미노-페닐)-3-{3-[1-(1-p-톨릴-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-(2-아미노-페닐)-3-{3-[1-(4-페녹시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[4-(1-페네틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    N-(2-아미노-페닐)-3-[4-(1-페네틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    3-[4-(1-페네틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴산;
    N-히드록시-3-{3-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{3-[1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    3-[3-(1-3차-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-3-[3-(1-시클로헥실-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{2-[3-(2-히드록시카바모일-비닐)-페닐]-벤조이미다졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산3차-부틸 에스테르;
    (±)-N-히드록시-3-[3-(1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    3-{3-[1-(2-Di에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (±)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (±)-N-히드록시-3-(3-{1-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-3-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-아크릴아미드;
    (±)-3-{3-[1-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-3-{3-[1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-{3-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-3-{3-[1-(2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-3-{3-[1-(2-Di이소프로필아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-3-{3-[1-(1-아자-바이시클로[2.2.2]oct-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드-트리플루오로아세트산;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-4-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[4-플루오로-1-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[5-플루오로-1-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[4-플루오로-1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[5-플루오로-1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{5-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-2-플루오로-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-플루오로-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-{4-플루오로-3-[5-플루오로-1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-3-(3-{1-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-피페리딘-3-일]-4-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-3-{3-[1-(2-디메틸아미노-2-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-3-{3-[1-(1-벤질-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-프로필-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (±)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (±)-3-{3-[1-(1-알릴-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (±)-3-{3-[1-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (S)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (S)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    (R)-N-히드록시-3-{3-[3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (S)-N-히드록시-3-[3-(1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    (R)-N-히드록시-3-[3-(1-피페리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아크릴아미드;
    (±)-N-히드록시-3-{3-[1-(1-프로필-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
    (±)-3-{3-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-N-히드록시-프로피온아미드;
    N-히드록시-3-[3-(1-페네틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-프로피온아미드;
    N-히드록시-3-{3-[3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드;
    (R)-3-{3-[3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[5-(1-페네틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-3-일]-아크릴아미드;
    (R)-N-히드록시-3-{5-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피리딘-3-일}-아크릴아미드; 및
    (R)-N-히드록시-3-{5-[3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-피리딘-3-일}-아크릴아미드.
  68. 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  69. 제68항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  70. 제68항에 있어서, V는 고리가 치환되지 않거나 치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택된 것인 화합물.
  71. 제68항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  72. 제68항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  73. 제68항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  74. 제68항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  75. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z는
    중에서 선택되고, 여기서,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  76. 제75항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  77. 제75항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택된 것인 화합물.
  78. 제75항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  79. 제75항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  80. 제75항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  81. 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  82. 제81항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  83. 제81항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택된 것인 화합물.
  84. 제81항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  85. 제81항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  86. 제81항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  87. 제81항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시된느 것인 화합물:
  88. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z는
    중에서 선택되고, 여기서,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  89. 제88항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  90. 제88항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택된 것인 화합물.
  91. 제88항에 있어서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리인 화합물.
  92. 제88항에 있어서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
  93. 제88항에 있어서, Q는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소벤즈아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 프탈라진, 벤티아졸, 및 트리아진 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
  94. 제88항에 있어서, 6원 고리의 X 중 적어도 하나는 치환된 탄소 원자인 화합물.
  95. 제88항에 있어서, 6원 고리의 X 치환기들 중 적어도 하나는 -CF인 화합물.
  96. 제88항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  97. 제88항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  98. 제88항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  99. 제88항에 있어서, -Q-L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물.
  100. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z는
    중에서 선택되고, 여기서,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  101. 제100항에 잇어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  102. 제100항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택된 것인 화합물.
  103. 제100항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  104. 제100항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  105. 제100항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  106. 제100항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  107. 제100항에 있어서, -Q-L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  108. 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R6, R7, R8, 및 R은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  109. 제108항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  110. 제108항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택된 것인 화합물.
  111. 제108항에 있어서, R6, R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  112. 제108항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  113. 제108항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  114. 제108항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  115. 제108항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  116. 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R6, R7, R8, 및 R은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  117. 제116항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  118. 제116항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택된 것인 화합물.
  119. 제116항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  120. 제116항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  121. 제116항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  122. 제116항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  123. 제116항에 있어서, R6, R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  124. 제116항에 있어서, 6원 고리의 X들 중 적어도 하나는 치환된 탄소 원자인 화합물.
  125. 제116항에 있어서, 6원 고리의 X 치환기들 중 적어도 하나는 -CF인 화합물.
  126. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  127. 제126항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  128. 제126항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택되는 것인 화합물.
  129. 제126항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 것인 화합물.
  130. 제126항에 있어서, R6, R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 불소인 것인 화합물.
  131. 제126항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  132. 제126항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  133. 제126항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  134. 제126항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  135. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z는
    중에서 선택되고, 여기서,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R10과 R11은 함께 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리를 형성하고;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이고;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  136. 제135항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택된 것인 화합물.
  137. 제135항에 있어서, R10 및 R11이 함께 형성한 치환 또는 치환되지 않은 방향족 고리는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 것인 화합물.
  138. 제135항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  139. 제135항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  140. 제135항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  141. 제135항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  142. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  143. 제142항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택되는 것인 화합물.
  144. 제142항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 것인 화합물.
  145. 제142항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  146. 제142항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  147. 제142항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  148. 제142항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  149. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z-Q는
    중에서 선택되고,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 2 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  150. 제149항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택된 것인 화합물.
  151. 제149항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  152. 제149항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  153. 제149항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  154. 제149항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  155. 제149항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  156. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z-Q는
    중에서 선택되고, 여기서,
    V는 각각 C(R12)2 및 NR12 중에서 선택되고, 여기서 V들 중 적어도 하나는 NR12이다;
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 시아노, 및 니트로 중에서 선택되며;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    M은
    중에서 선택되고,
    L은 E, Z, 또는 E/Z -CH2=CH2- 혼합물이다.
  157. 제156항에 있어서, V는 고리가 N-치환된 피페리딘-3-일 모이어티가 되도록 선택되는 것인 화합물.
  158. 제156항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  159. 제156항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  160. 제156항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  161. 제156항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  162. 제156항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  163. 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  164. 제163항에 있어서, 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  165. 제163항에 있어서, 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  166. 제163항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  167. 제163항에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환가능한 치환기 중에서 선택되는 것인 화합물.
  168. 제163항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C16 알킬인 화합물.
  169. 제163항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  170. 제163항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택된 것인 화합물.
  171. 제163항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  172. 제163항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 식을 갖는 것인 화합물:
  173. 제163항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  174. 제163항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  175. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z는
    중에서 선택되고, 여기서,
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  176. 제175항에 있어서, 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  177. 제175항에 있어서, 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  178. 제175항에 이어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  179. 제175항에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기 중에서 선택되는 것인 화합물.
  180. 제175항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  181. 제175항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  182. 제175항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택된 것인 화합물.
  183. 제175항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  184. 제175항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  185. 제175항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  186. 제175항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  187. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z는
    중에서 선택되고, 여기서,
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    Q 는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이며;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  188. 제187항에 있어서, 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  189. 제187항에 있어서, 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  190. 제187항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  191. 제190항에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기 중에서 선택되는 것인 화합물.
  192. 제190항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  193. 제190항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  194. 제190항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택되는 화합물.
  195. 제187항에 있어서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리인 화합물.
  196. 제187항에 있어서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
  197. 제187항에 있어서, Q는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소벤즈아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 프탈라진, 벤티아졸, 및 트리아진 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
  198. 제187항에 있어서, 6원 고리의 X들 중 적어도 하나는 치환된 탄소 원자인 화합물.
  199. 제187항에 있어서, 6원 고리의 X 치환기들 중 적어도 하나는 -CF인 화합물.
  200. 제187항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  201. 제187항에 있어서, M은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
  202. 제187항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  203. 제187항에 있어서, -Q-L-M은 다음 식으로 표시된느 것인 화합물:
  204. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z는
    중에서 선택되고, 여기서,
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각, 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    Q 는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이며;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  205. 제204항에 있어서, 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  206. 제204항에 있어서, 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  207. 제204항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  208. 제204항에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기 중에서 선택된 것인 화합물.
  209. 제204항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  210. 제204항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  211. 제204항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택된 화합물.
  212. 제204항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  213. 제204항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  214. 제204항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  215. 제204항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물,
  216. 제204항에 있어서, -Q-L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  217. 다음 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R6, R7, R8 및 R9는 각각, 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  218. 제217항에 있어서, 다음에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  219. 제217항에 있어서, 다음에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  220. 제217항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  221. 제217항에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기인 것인 화합물.
  222. 제217항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  223. 제217항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  224. 제217항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택된 것인 화합물.
  225. 제217항에 있어서, R6, R7, R8, and R9 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  226. 제217항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  227. 제217항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  228. 제217항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  229. 제217항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  230. 다음 군에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R6, R7, R8 및 R9는 각각, 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  231. 제230항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  232. 제230항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  233. 제230항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  234. 제230항에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기 중에서 선택되는 것인 화합물.
  235. 제230항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  236. 제230항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  237. 제230항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택된 것인 화합물.
  238. 제230항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  239. 제230항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  240. 제230항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  241. 제230항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  242. 제230항에 있어서, R6, R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  243. 제230항에 있어서, 6원 고리의 X들 중 적어도 하나는 치환된 탄소 원자인 화합물.
  244. 제230항에 있어서, 6원 고리의 X 치환기들 중 적어도 하나는 -CF인 화합물.
  245. 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 각각, 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 고리 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  246. 제245항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  247. 제245항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  248. 제245항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:
  249. 제245항에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기 중에서 선택된 것인 화합물.
  250. 제245항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  251. 제245항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  252. 제245항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택된 것인 화합물.
  253. 제245항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  254. 제245항에 있어서, R6, R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  255. 제245항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  256. 제245항에 있어서 M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  257. 제245항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  258. 제245항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  259. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중, Z는
    중에서 선택되고, 여기서,
    X는 각각 독립적으로 CR12와 N 중에서 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 O, S 및 NR12 중에서 선택되며;
    R10 및 R11은 함께 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리를 형성하며;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다만, R12에 결합된 고리 원자가 질소인 경우에는, R12는 할로, 시아노, 니트로, 및 티오가 아니다;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    Q는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이고;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  260. 제259항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  261. 제259항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  262. 제259항에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기인 것인 화합물.
  263. 제259항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  264. 제259항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  265. 제259항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택된 것인 화합물.
  266. 제259항에 있어서, R10과 R11이 함께 형성하는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 것인 화합물.
  267. 제259항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  268. 제259항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  269. 제259항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  270. 제259항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  271. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되고, 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 화합물의 나머지 부분 사이를 0 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  272. 제271항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합묾:
  273. 제271항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  274. 제271항에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기인 화합물.
  275. 제271항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  276. 제271항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  277. 제271항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택된 것인 화합물.
  278. 제271항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  279. 제271항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  280. 제271항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것인 화합물:
  281. 제271항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  282. 제271항에 있어서, -L-M은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물:
  283. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z-Q는
    중에서 선택되고, 여기서,
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 및 카르보닐기 중에서 선택되고, 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    M은 탈아세틸화 효소의 촉매 부위 및/또는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 치환기이고;
    L은 치환기 M과 치환기 Q 사이를 2 내지 10개의 원자만큼 이격시키는 치환기이다.
  284. 제283항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  285. 제283항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  286. 제283항에 있어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기인 화합물.
  287. 제283항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  288. 제283항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  289. 제283항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택된 것인 화합물.
  290. 제283항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  291. 제283항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  292. 제283항에 있어서, M은 다음 중에서 선택된 것이니 화합물.
  293. 제283항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  294. 제283항에 있어서, -L-M은 다음 식을 갖는 것인 화합물:
  295. 다음 식을 갖는 화합물:
    식 중,
    Z-Q는
    중에서 서택되고, 여기서,
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 시아노, 및 니트로 중에서 선택되고;
    R14는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 및 카르보닐기 중에서 선택되며 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다;
    M은
    중에서 선택되고,
    L은 E, Z 또는 E/Z -CH2=CH2-의 혼합물이다.
  296. 제295항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  297. 제295항에 있어서, 다음 군 중에서 선택된 식을 갖는 화합물:
  298. 제295항에 이어서, R14는 수소 및 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기인 화합물.
  299. 제295항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  300. 제295항에 있어서, R14는 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)C1-6 알킬인 화합물.
  301. 제295항에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아세틸 및 BOC 중에서 선택된 것인 화합물.
  302. 제295항에 있어서, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 불소인 화합물.
  303. 제295항에 있어서, M은 트리플루오로아세틸 (-C(O)-CF3), -NH-P(O)OH-CH3, 설폰아미드 (-SO2NH2), 히드록시설폰아미드 (-SO2NHOH), 티올(-SH), 및 -C(O)-R13 (여기서, R13은 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알콕시기이다)로 표시되는 카르보닐기 중에서 선택된 구성원을 포함하는 것인 화합물.
  304. 제295항에 있어서, M은 다음 군 중에서 선택된 것인 화합물:
  305. 제295항에 있어서, M은 히드록삼산 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  306. 제295항에 있어서, -L-M은 다음으로 표시되는 것인 화합물:
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