WO2016192630A1 - 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途 - Google Patents

一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途 Download PDF

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WO2016192630A1
WO2016192630A1 PCT/CN2016/084356 CN2016084356W WO2016192630A1 WO 2016192630 A1 WO2016192630 A1 WO 2016192630A1 CN 2016084356 W CN2016084356 W CN 2016084356W WO 2016192630 A1 WO2016192630 A1 WO 2016192630A1
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fluoro
group
methyl
benzo
unsubstituted
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PCT/CN2016/084356
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Inventor
万惠新
耿美玉
程鹏
黄敏
江磊
曹建华
陈筑熙
李磊
唐帅
苏毅
曹文杰
刘磊
陈春麟
丁健
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中国科学院上海药物研究所
上海海和药物研究开发有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and in particular, the present invention relates to a class of compounds having a kinase inhibitory activity, a preparation method and use thereof.
  • Cyclin-dependent kinase is a type of serine/threonine kinase that plays a central role in the cell cycle, leading to the initiation and progression of the cell cycle. End.
  • the CDK family is an important signal transduction molecule in the cell, and its CDK-cyclin complex with cyclin is involved in cell growth, proliferation, dormancy and apoptosis.
  • CDK kinase As a therapeutic target for cancer has received extensive attention, such as Flavopiridol (Alvocidib), Seliciclib (CYC202), Dinaciclib (SCH727965) and Milciclib (PHA-848125). Clinical studies at different stages. However, due to the early detection of CDK inhibitors, the inhibition activity of each CDK family subtype is not high, or lack of certain selectivity, or poor absorption in vivo, which limits the clinical application. In recent years, drug discovery in this field has been made by increasing the selectivity of CDK inhibitors for each CDK family subtype or increasing the inhibitory activity of CDK kinase, especially the selective inhibitors targeting CDK4/6. Become a hot spot again.
  • CDK4/6 is overactive in many cancers, leading to uncontrolled cell proliferation. Thus, inhibition of CDK4/6 can achieve inhibition of cell proliferation downstream of the signaling pathway.
  • Pfizer's CDK4/6 inhibitor Palbociclib (trade name Ibrance)
  • Palbociclib trade name Ibrance
  • the similar drug Lilly's LY-2835219 (clinical phase III) and Novartis's LEE-011 (clinical phase III) are also expected to be available around 2017.
  • the object of the present invention is to provide a novel CDK kinase inhibitor with high efficacy, low toxicity, resistance to drug resistance and clinical application value.
  • a nitrogen-containing heterocyclic compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an enantiomer, diastereomer or tautomer thereof Isomer, solvate, polymorph or prodrug,
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl and C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-8-membered heterocyclic;
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl and C3-C8 cycloalkyl;
  • M, M 1 , M 2 , M 3 are each independently selected from: CRa or N; and Ra is H, halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl and C3-C8 cycloalkyl;
  • n is the number of substituents R 3 and is 0, 1, 2 or 3, preferably m is 0 or 1;
  • n is the number of substituents R 4 , when M 2 is CRa, n is 0, 1, 2 or 3; when M 2 is N, n is 0, 1 or 2; preferably n is 0 or 1;
  • Y is selected from the group consisting of: hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl and C3-C8 cycloalkyl;
  • Ar is selected from: a substituted or unsubstituted fused ring wherein the fused ring is a 6-8 membered aryl or heteroaryl group and is formed by 1-2 saturated or unsaturated 4-8 membered carbocyclic or heterocyclic rings;
  • the fused ring is a substituted or unsubstituted 6-8 membered aryl or heteroaryl group and formed by a 4-8 membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring; more preferably the fused ring is substituted or unsubstituted a 6-8 membered aryl or heteroaryl group formed by a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring; the above heterocyclic group, heteroaryl or heterocyclic ring containing 1-3 selected from the group consisting of Atom: N, O, S, P or B;
  • the Ar has 0-3 substituents selected from the group consisting of halogen, -OH, NH 2 , -CN, substituted or unsubstituted carbonyl, substituted amino, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl or C3 -C6 cycloalkyl or heterocycloalkyl;
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on the group are substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, -OH, NH 2 , CN, unsubstituted or halogenated C1-C8 alkyl, Unsubstituted or halogenated C3-C8 cycloalkyl, unsubstituted or halogenated C1-C8 alkoxy, unsubstituted, halogenated or C2-C6 alkenyl substituted by C2-C4 ester, unsubstituted or halogen a C2-C6 alkynyl group, an unsubstituted, halogenated or hydroxy substituted C2-C6 acyl group, an unsubstituted or halogenated C2-C6 amide group, an unsubstituted or halogenated 5- to 8-membered aryl group, unsubstituted Or halogenated 5- to 8-
  • M is N.
  • R 1 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropyl.
  • Methyl, cyclobutylmethyl, Tetrahydrofuranyl more preferably R1 is isopropyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropylmethyl or tetrahydrofuranyl, cyclopentyl, cyclohexyl; and/or
  • R 2 is H, F, Cl or CH 3 ;
  • R 3 and R 4 are each H, F, Cl, CH 3 or cyclopropyl; and/or
  • M 3 is -CF or -CH
  • M 1 and M 2 are -CF, -CH or N.
  • M 1 or M 2 is N.
  • Ar is a substituted or unsubstituted pyridotetrahydropyridine, pyrazinotetrahydropyridine, pyridazine tetrahydropyridine, pyrimidotetrahydropyridine, benzotetrahydropyridine ring or the like.
  • Ar has the structure shown by the formulas IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, IIC, IID, IIIA, IIIB, IIIC, IIID:
  • R 6 , R 7a , R 7b , R 7c , R 8a , R 8b , R 8c , R 8d , R 8e , R 8f are each independently selected from:
  • the alkyl or alkoxy group has 1 to 4 carbon atoms (preferably 1 to 3); the cycloalkyl group has 3 to 8 carbon atoms (preferably 3-6).
  • the haloalkyl group contains from 1 to 4 carbon atoms (preferably from 1 to 3); the heterocycloalkyl group contains from 1 to 3 heteroatoms including, but not limited to, N. S, P, O, B, Si.
  • the compound has the structure:
  • Compound 1a is coupled with Compound 1b under metal catalyzed or acid/base catalyzed reaction conditions to form a compound of formula I;
  • X is a leaving group and is selected from the group consisting of halogen, sulfonate, boric acid, borate;
  • compound 2a and compound 2b are coupled under metal catalyzed or acid/base catalyzed reaction conditions to form a compound of formula I;
  • X is a leaving group and is selected from the group consisting of halogen, sulfonate, boric acid, borate;
  • the steps 1) and 2) are each carried out in a solvent, and the solvent is selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, isopropanol, ethylene glycol, N-methylpyrrolidone. , dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dioxane , or a composition thereof.
  • the solvent is selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, isopropanol, ethylene glycol, N-methylpyrrolidone. , dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dioxane
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the same solvent.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in a different solvent.
  • the metal catalyst is selected from the group consisting of tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (Pd 2 (dba) 3 ), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (Pd(PPh 3 ) 4 ), palladium acetate, palladium chloride, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, palladium trifluoroacetate, palladium triphenylphosphine acetate, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] Palladium dichloride, bis(tri-o-phenylmethylphosphine)palladium dichloride, 1,2-bis(diphenylphosphino)ethanepalladium dichloride, or a combination thereof.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the presence of the same catalyst.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the presence of a different catalyst.
  • the catalyst ligand is selected from the group consisting of tri-tert-butylphosphine, tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate, tri-n-butylphosphine, triphenylphosphine, tri-p-phenylmethylphosphine, Tricyclohexylphosphine, tri-o-phenylmethylphosphine, or a combination thereof.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the presence of the same catalyst ligand.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the presence of different catalyst ligands.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the presence of a base.
  • the base includes an inorganic base and an organic base.
  • the inorganic base is selected from the group consisting of sodium hydride, potassium hydroxide, sodium acetate, potassium acetate, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, potassium fluoride, cesium fluoride, potassium phosphate, Potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, or a combination thereof.
  • the organic base is selected from the group consisting of pyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec carbon -7-ene (DBU), lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, lutidine, or a combination thereof.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the presence of the same base.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the presence of a different base.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the presence of an acid.
  • the acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, or a combination thereof.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the presence of the same acid.
  • the steps 1) and 2) are each carried out in the presence of a different acid.
  • the temperature at which each of the step 1) and the step 2) is reacted is -78 ° C to 250 ° C.
  • the steps 1) and 2) are each carried out at 1 ° C to 30 ° C.
  • the steps 1) and 2) are each carried out under heating, the heating comprising electric heating, microwave heating.
  • the CDK kinase activity or expression associated with the disease is selected from the group consisting of cancer; preferably colon cancer.
  • the CDK kinase is selected from the group consisting of CDK1, CDK4, CDK6, or a combination thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • a fifth aspect of the invention provides a method of inhibiting CDK kinase activity, the method comprising the steps of administering an inhibitory effective amount of a compound of formula I according to the first aspect of the invention to a subject, or a pharmaceutically acceptable thereof
  • the salt, or an inhibitory effective amount of a pharmaceutical composition according to the fourth aspect of the invention is administered to the subject.
  • the present inventors prepared a class of compounds having the structure shown in Formula I and found that they have CDK kinase inhibitory activity. And the compound can inhibit the activity of CDK kinase activity or expression at a very low concentration (as low as ⁇ 100 nmol/L), that is, to inhibit a series of CDK kinases, and the inhibitory activity is quite excellent. Such as tumors. Based on the above findings, the inventors completed the present invention.
  • reaction can be carried out and purified using the manufacturer's instructions for use of the kit, or in a manner well known in the art or as described in the present invention.
  • the above techniques and methods can generally be carried out according to conventional methods well known in the art, as described in the various summaries and more specific references cited and discussed in this specification.
  • group and its substituents can be selected by those skilled in the art to provide stable structural moieties and compounds.
  • substituent When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes the chemically equivalent substituent obtained when the structural formula is written from right to left.
  • substituent -CH2O- is equivalent to -OCH2-.
  • C1-6 alkyl refers to an alkyl group as defined below having a total of from 1 to 6 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms in the simplified symbol does not include carbon that may be present in the substituents of the group.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Hydroalkyl means an alkyl group as defined below which is substituted by a hydroxy group (-OH).
  • Niro means -NO2.
  • Amino means -NH2.
  • Substituted amino means an amino group substituted with one or two alkyl, alkylcarbonyl, aralkyl, heteroaralkyl groups as defined below, for example, monoalkylamino, dialkylamino, alkyl Amido, aralkylamino, heteroarylalkylamino.
  • Carboxyl means -COOH.
  • alkyl group means consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, and is not unsaturated.
  • a bond a straight or branched hydrocarbon chain group having, for example, 1 to 12 (preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6) carbon atoms and attached to the remainder of the molecule by a single bond.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2 , 2-dimethylpropyl, n-hexyl, heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, octyl, decyl and decyl.
  • alkenyl as a group or part of another group means consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, containing at least one double bond, having, for example, 2 to 14 (preferably 2 to 10) And more preferably 2 to 6) carbon atoms and a straight or branched hydrocarbon chain group attached to the remainder of the molecule by a single bond, such as, but not limited to, vinyl, propenyl, allyl, butyl- 1-Alkenyl, but-2-enyl, pent-1-enyl, pentane-1,4-dienyl and the like.
  • alkynyl as a group or part of another group means consisting solely of carbon atoms and hydrogen atoms, containing at least one triple bond and optionally one or more double bonds, having for example 2 to 14 (preferably 2 to 10, more preferably 2 to 6) carbon atoms and a straight or branched hydrocarbon chain group bonded to the remainder of the molecule by a single bond, such as, but not limited to, an ethynyl group , prop-1-ynyl, but-1-ynyl, pent-1-en-4-ynyl and the like.
  • cycloalkyl as a group or part of another group means a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon group consisting solely of carbon atoms and hydrogen atoms, which may include condensing a ring system, a bridged ring system or a spiro ring system having from 3 to 15 carbon atoms, preferably from 3 to 10 carbon atoms, more preferably from 3 to 8 carbon atoms, and which is saturated or unsaturated and may be suitably employed
  • the carbon atom is connected to the rest of the molecule by a single bond.
  • a carbon atom in a cycloalkyl group may be optionally oxidized.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 1H- Indenyl, 2,3-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl, 8,9-dihydro-7H-benzene And cyclohepten-6-yl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctenyl , fluorenyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, 7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept
  • heterocyclyl as a group or part of another group means consisting of 2 to 14 carbon atoms and 1 to 6 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, phosphorus, oxygen and sulfur.
  • a heterocyclic group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system, which may include a fused ring system, a bridged ring system or a spiro ring system;
  • the nitrogen, carbon or sulfur atom may optionally be oxidized; the nitrogen atom may optionally be quaternized; and the heterocyclic group may be partially or fully saturated.
  • the heterocyclic group may be attached to the remainder of the molecule via a carbon atom or a hetero atom and through a single bond.
  • one or more of the rings may be an aryl or heteroaryl group as defined hereinafter, provided that the point of attachment to the rest of the molecule is a non-aromatic ring atom.
  • the heterocyclic group is preferably a stable 4 to 11 membered non-aromatic monocyclic, bicyclic, bridged or spiro group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, piperidinyl, thiomorpholinyl, 2,7-diaza-spiro[3.5]fluorene.
  • Alkan-7-yl 2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptane-6-yl, 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, aza Cyclobutane, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydrofuranyl, oxazinyl, dioxocyclopentyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroisoquinolinyl, imidazolinyl, Imidazolidinyl, quinazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, indanyl, octahydroindenyl, octahydroisodecyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl , phthalimido and the like.
  • aryl as a group or part of another group means a conjugated hydrocarbon ring system group having 6 to 18 carbon atoms, preferably having 6 to 10 carbon atoms.
  • an aryl group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system, and may also be fused to a cycloalkyl or heterocyclic group as defined above, provided that the aryl group is via The atoms on the aromatic ring are connected to the rest of the molecule by a single bond.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, anthracenyl, 2,3-dihydro-1H-isoindolyl, 2-benzoxazolinone, 2H-1, 4-benzoxazine-3(4H)-one-7-yl and the like.
  • arylalkyl refers to an alkyl group as defined above substituted with an aryl group as defined above.
  • heteroaryl as a group or part of another group means having from 1 to 15 carbon atoms (preferably having from 1 to 10 carbon atoms) and from 1 to 6 selected from nitrogen in the ring. a 5- to 16-membered conjugated ring system of a hetero atom of oxygen and sulfur. Unless otherwise specifically indicated in the specification, a heteroaryl group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system, and may also be fused to a cycloalkyl or heterocyclic group as defined above, provided that The aryl group is attached to the remainder of the molecule via a single bond through an atom on the aromatic ring.
  • the nitrogen, carbon or sulfur atom in the heteroaryl group can be optionally oxidized; the nitrogen atom can optionally be quaternized.
  • the heteroaryl group is preferably a stable 5- to 12-membered aromatic group containing from 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, more preferably from 1 to 4 selected
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, Benzimidazolyl, benzopyrazolyl, fluorenyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, pyridazinyl, isodecyl, oxazolyl, isoxazolyl , fluorenyl, quinolyl, isoquinolyl, diaza naphthyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, oxazolyl, porphyrin, phenanthryl, phenanthroline, acridine Base, phenazinyl
  • heteroarylalkyl refers to an alkyl group as defined above which is substituted by a heteroaryl group as defined above.
  • optionally or “optionally” means that the subsequently described event or condition may or may not occur, and that the description includes both the occurrence and non-occurrence of the event or condition.
  • optionally substituted aryl means that the aryl group is substituted or unsubstituted, and the description includes both the substituted aryl group and the unsubstituted aryl group.
  • a chemical moiety refers to a particular fragment or functional group in a molecule.
  • a chemical moiety is generally considered to be a chemical entity that is embedded or attached to a molecule.
  • Stepoisomer refers to a compound composed of the same atoms bonded by the same bond but having a different three-dimensional structure.
  • the invention will cover various stereoisomers and mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention are intended to include E- and Z-geometric isomers unless otherwise stated.
  • Tautomer refers to an isomer formed by the transfer of a proton from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. All tautomeric forms of the compounds of the invention will also be embraced within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may contain one or more chiral carbon atoms, and thus may give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms.
  • Each chiral carbon atom can be defined as (R)- or (S)- based on stereochemistry.
  • the invention is intended to include all possible isomers, as well as racemic and optically pure forms thereof.
  • the preparation of the compounds of the invention may employ racemates, diastereomers or enantiomers as starting materials or intermediates.
  • Optically active isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, such as by crystallization and chiral chromatography.
  • pharmaceutically acceptable salt includes pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts.
  • “Pharmaceutically acceptable acid addition salt” means a salt formed with an inorganic or organic acid which retains the bioavailability of the free base without any other side effects.
  • Inorganic acid salts include, but are not limited to, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, and the like; organic acid salts include, but are not limited to, formate, acetate, 2,2-dichloroacetate , trifluoroacetate, propionate, hexanoate, octoate, decanoate, undecylenate, glycolate, gluconate, lactate, sebacate, hexane Acid salt, glutarate, malonate, oxalate, maleate, succinate, fumarate, tartrate, citrate, palmitate, stearate, oleate , cinnamate, laurate, malate, glutamate, pyroglutamate, aspartate, benzoate, me
  • “Pharmaceutically acceptable base addition salt” refers to a salt formed with an inorganic or organic base which is capable of retaining the biological effectiveness of the free acid without other side effects.
  • Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, lithium salts, ammonium salts, calcium salts, magnesium salts, iron salts, zinc salts, copper salts, manganese salts, aluminum salts, and the like.
  • Preferred inorganic salts are ammonium salts, sodium salts, Potassium, calcium and magnesium salts.
  • Salts derived from organic bases include, but are not limited to, the following salts: primary amines, secondary amines and tertiary amines, substituted amines, including naturally substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins.
  • ammonia isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, bicyclo Hexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, hydrazine, piperazine, piperazine Pyridine, N-ethylpiperidine, polyamine resin, and the like.
  • Preferred organic bases include isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline, and caffeine.
  • Polymorph refers to a different solid crystalline phase of certain compounds of the invention resulting from the presence of two or more different molecular arrangements in a solid state. Certain compounds of the invention may exist in more than one crystal form, and the invention is intended to include various crystal forms and mixtures thereof.
  • solvate refers to an aggregate comprising one or more molecules of the compound of the invention and one or more solvent molecules.
  • the solvent may be water, and the solvate in this case is a hydrate.
  • the solvent may be an organic solvent.
  • the compounds of the invention may exist as hydrates, including monohydrates, dihydrates, hemihydrates, sesquihydrates, trihydrates, tetrahydrates, and the like, as well as the corresponding solvated forms.
  • the compounds of the invention may form true solvates, but in some cases, it is also possible to retain only a defined amount of water or a mixture of water plus a portion of the indefinite solvent.
  • the compound of the present invention can be reacted in a solvent or precipitated or crystallized from a solvent. Solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.
  • the invention also includes prodrugs of the above compounds.
  • prodrug means a compound which can be converted into a biologically active compound of the invention under physiological conditions or by solvolysis.
  • prodrug refers to a pharmaceutically acceptable metabolic precursor of a compound of the invention.
  • Prodrugs may be inactive when administered to an individual in need thereof, but are converted in vivo to the active compound of the invention.
  • Prodrugs are typically rapidly converted in vivo to produce the parent compound of the invention, for example by hydrolysis in blood.
  • Prodrug compounds generally provide the advantage of solubility, tissue compatibility or sustained release in mammalian organisms.
  • Prodrugs include known amino protecting groups and carboxy protecting groups.
  • pharmaceutical composition refers to a formulation of a compound of the invention and a medium generally accepted in the art for delivery of a biologically active compound to a mammal, such as a human.
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, thereby facilitating the absorption of the active ingredient and thereby exerting biological activity.
  • pharmaceutically acceptable refers to a substance (such as a carrier or diluent) that does not affect the biological activity or properties of the compound of the invention, and is relatively non-toxic, ie, the substance can be administered to an individual without causing undesirable organisms. The reaction or in an undesirable manner interacts with any of the components contained in the composition.
  • pharmaceutically acceptable carrier includes, but is not limited to, any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetener approved by the relevant government authorities for acceptable use by humans or livestock. , diluents, preservatives, dyes/colorants, flavoring agents, surfactants, wetting agents, dispersing agents, suspending agents, stabilizers, isotonic agents, solvents or emulsifiers.
  • tumor include, but are not limited to, leukemia, gastrointestinal stromal tumor, histiocytic lymphoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, pancreatic cancer, lung squamous cell carcinoma, Lung adenocarcinoma, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, skin cancer, epithelial cell carcinoma, cervical cancer, ovarian cancer, intestinal cancer, nasopharyngeal cancer, brain cancer, bone cancer, esophageal cancer, melanoma, kidney cancer, oral cancer, etc. disease.
  • preventing include the possibility of reducing the occurrence or progression of a disease or condition by a patient.
  • treatment and other similar synonyms as used herein includes the following meanings:
  • an "effective amount,” “therapeutically effective amount,” or “pharmaceutically effective amount,” as used herein, refers to at least one agent or compound that, after administration, is sufficient to alleviate one or more symptoms of the disease or condition being treated to some extent. The amount. The result can be a reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes, or any other desired change in the biological system.
  • an "effective amount” for treatment is an amount of a composition comprising a compound disclosed herein that is required to provide a significant conditional relief effect in the clinic.
  • An effective amount suitable for any individual case can be determined using techniques such as dose escalation testing.
  • administering refers to a method of delivering a compound or composition to a desired site for biological action. These methods include, but are not limited to, oral routes, duodenal routes, parenteral injections (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion), topical administration, and rectal administration.
  • parenteral injections including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion
  • topical administration and rectal administration.
  • the techniques of administration of the compounds and methods described herein are well known to those skilled in the art, for example, in Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, those discussed in Pa.
  • the compounds and compositions discussed herein are administered orally.
  • pharmaceutical combination means a pharmaceutical treatment obtained by mixing or combining more than one active ingredient, It includes both fixed and unfixed combinations of active ingredients.
  • fixed combination refers to the simultaneous administration of at least one compound described herein and at least one synergistic agent to a patient in the form of a single entity or a single dosage form.
  • unfixed combination refers to the simultaneous administration, combination or sequential administration of at least one of the compounds described herein and at least one synergistic formulation to the patient in the form of separate entities. These are also applied to cocktail therapy, for example the administration of three or more active ingredients.
  • the intermediate compound functional groups may need to be protected by a suitable protecting group.
  • suitable protecting groups include trialkylsilyl or diarylalkylsilyl groups (e.g., tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or trimethylsilyl) , tetrahydropyranyl, benzyl, and the like.
  • Suitable protecting groups for amino, mercapto and fluorenyl include t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • Suitable mercapto protecting groups include -C(O)-R" (wherein R" is alkyl, aryl or aralkyl), p-methoxybenzyl, trityl and the like.
  • Suitable carboxy protecting groups include alkyl, aryl or aralkyl esters.
  • Protecting groups can be introduced and removed according to standard techniques known to those skilled in the art and as described herein. The use of protecting groups is described in detail in Greene, T. W. and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley.
  • the protecting group can also be a polymeric resin.
  • the present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound of the formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an enantiomer, diastereomer, tautomer thereof, solvent thereof Compound, polymorph or prodrug.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , M, M 1 , M 2 , M 3 , m, n, Y, Ar are each independently corresponding to the compounds of Example 1 - Example 107 Group.
  • the drug is preferably the compound of Example 1-Example 107.
  • the invention also provides a process for the preparation of a compound of formula I, the process comprising the steps of:
  • Compound 1a is coupled with Compound 1b under metal catalyzed or acid/base catalyzed reaction conditions to form a compound of formula I;
  • X is a leaving group and is selected from the group consisting of halogen, sulfonate, boric acid, borate;
  • compound 2a and compound 2b are coupled under metal catalyzed or acid/base catalyzed reaction conditions to form a compound of formula I;
  • X is a leaving group and is selected from the group consisting of halogen, sulfonate, boric acid, borate;
  • CDK kinase inhibitor which has high inhibitory activity against CDK kinase or Colo-205 cells, and its preparation and use.
  • a class of pharmaceutical compositions for treating diseases associated with CDK kinase activity is provided.
  • the third step 6-bromo-1-cyclobutyl-4-fluoro-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole
  • 6-Bromo-1-cyclobutyl-4-fluoro-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole 400 mg, 1.41 mmol
  • potassium acetate 414 mg
  • pinacol borate 538 mg, 2.12 mmol
  • tricyclohexylphosphine 59 mg, 0.212 mmol
  • palladium acetate 32 mg, 0.141 mmol
  • Saturated brine was added, and ethyl acetate was extracted (multiple times).
  • the third step 2-(1-benzyl-3-oxopipyridin-4-yl)acetic acid
  • Example 5 N-(4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole-6-yl) Pyrimidin-2-yl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine (12.4 mg, pale yellow solid).
  • Example 7 1-(2-(4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole- 6-yl)pyrimidin-2-yl)amine-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)propyl-2-ol (12.7 mg, pale yellow solid).
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine was added sequentially to a dry 25 mL round bottom flask.
  • 2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine 44 mg, 0.10 mmol
  • 2-bromoethyl methyl ether 32 mg, 0.22 mmol
  • potassium carbonate 42 mg, 0.30 mmol
  • acetonitrile 10 mL
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine was added sequentially to a dry 25 mL round bottom flask.
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole-6-yl) was added sequentially in a dry 25 mL round bottom flask at room temperature.
  • Pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine (43.5 mg, 0.10 mmol)
  • acetonitrile 5 ml
  • potassium carbonate 27.6 mg, 0.2 mmol
  • 2-Chloro-N-methylacetamide (21.4 mg, 0.2 mmol) was reacted at room temperature for 2 hours.
  • This example is composed of N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2-yl)-5 ,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine and 2-chloroacetic acid ethyl ester were synthesized according to the procedure of Example 15.
  • Tetrahydropyrrole 500 mg, 7.04 mmol
  • bromoacetic acid 979 mg, 7.04 mmol
  • sodium hydroxide 845 mg, 21.12 mmol
  • water 20 mL
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2- was added sequentially to a 10 mL round bottom flask.
  • -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine (20 mg, 0.046 mmol)
  • methyl 4-bromocrotonate (10 mg, 0.055 mmol)
  • triethylamine (9 mg , 0.092 mmol)
  • dichloromethane (1 mL
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole-6-yl) was added sequentially in a dry 25 mL round bottom flask at room temperature.
  • Pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine (43.5 mg, 0.10 mmol)
  • 1,2-dichloroethane (5 ml)
  • sodium triacetoxyborohydride 42.38 mg, 0.2 mmol
  • Second step 1-(2-((5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2- Amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)-2-(piperidin-1-yl)ethan-1-one
  • the third step 3-((2-((5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazolyl-6-yl)pyrimidine-2) -yl)amino)-7,8- Dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)methyl)-1-methylpyrrole-2-one
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isobutyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-2 was added sequentially in a dry microwave tube.
  • -yl)-6-(piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine 50 mg, 0.094 mmol
  • potassium carbonate 26 mg, 0.188 mmol
  • 1,2-propylene oxide 55 mg, 0.94 mmol
  • tetrahydrofuran (4 mL) and water (1 mL
  • microwave reaction at 80 ° C for 5 min.
  • Second step 1-(2-((4-(1-cyclobutyl-4-fluoro-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)-5-fluoropyrimidin-2- Amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)propan-2-ol
  • N-(4-(1-cyclobutyl-4-fluoro-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)-5-fluoropyrimidine-2 was added sequentially to a dry microwave tube.
  • -yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine 100 mg, 0.224 mmol
  • potassium carbonate 31 mg, 0.224 mmol
  • 1,2- propylene oxide 130 mg , 2.24 mmol
  • tetrahydrofuran (4 mL) and water (1 mL)
  • microwave reaction at 80 ° C for 5 min. 30 mL of water was added, extracted with dichloromethane (30 mL x 2), and the organic phases were combined.
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-2 was added sequentially to a dry round bottom flask.
  • -yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine 500 mg, 1.15 mmol
  • 1,2-dichloroethane 50 mL
  • N-tert-butoxycarbonyl 4-piperidone (1.14 g, 5.75 mmol)
  • glacial acetic acid 0.5 mL
  • sodium borohydride (1.22 g, 5.75 mmol
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-2 was added sequentially to a dry round bottom flask.
  • -Amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 50 mg, 0.081 mmol
  • methanol 5 mL
  • hydrochloric acid Methanol (6 M, 2 mL) was reacted at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced vacuo.
  • the organic phase was combined, washed with brine, and then evaporated.
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2- was added sequentially to a dry microwave tube. 6-(piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine (100 mg, 0.18 mmol), N,N-diisopropyl Ethylamine (232 mg, 1.8 mmol), N,N-dimethylformamide (2 mL) and 2-bromoethanol (0.5 mL) were reacted for 60 min. The reaction mixture was poured into aq.
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isobutyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-2 was added sequentially to a dry sealed glass tube.
  • -yl)-6-yl)pyrimidin-2-yl)-6-(piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine hydrochloride Salt 100 mg, 0.188 mmol
  • potassium carbonate 52 mg, 0.376 mmol
  • bromoacetone (20 mg, 0.150 mmol
  • acetonitrile 6 mL
  • Second step 1-(4-(2-((5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)pyrimidin-2-) Amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)piperidin-1-yl ⁇ -2-methylpropan-2-ol
  • the reaction was carried out at zero degrees Celsius for 1 hour. After completion of the reaction, 30 mL of ice water was added, and extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined. Dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and the filtrate was evaporated.
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine was added sequentially to a dry 25 mL round bottom flask.
  • 2-yl)amino)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine 52 mg, 0.12 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 62 mg, 0.48 mmol
  • chloroacetyl chloride (20 mg, 0.13 mmol) was added dropwise to the above reaction mixture.
  • Second step 2-(diethylamino)-1(2-((5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole-) 6-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)ethan-1-one
  • N-(4-(1-cyclopentyl-4-fluoro-2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)-5-fluoropyrimidin-2-yl)- was added sequentially to a 100 mL round bottom flask. 6-(piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine (100 mg 0.1006 mmol), dichloromethane (20 ml), triethylamine (5 -6 drops), 2-chloro-1-(pyrrolidin-1-yl)ethan-1-one (60 mg, 0.4081 mmol), was allowed to react at room temperature overnight.
  • the third step 1-(2-((5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2- Amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)-2-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-one
  • the microwave was heated to 130 ° C and reacted for 2 hours. 30 mL of water was added, extracted with dichloromethane (30 mL x 2), and the organic phases were combined. Dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and the filtrate was evaporated.
  • N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2- was added sequentially to the dried reaction flask.
  • -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine 500 mg, 1.15 mmol
  • 3-formylpyrrolidin-1-carboxylic acid tert-butyl ester 300 mg, 1.50 mmol
  • 1,2-dichloroethane 50 mL
  • acetic acid a few drops were added dropwise, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour, and then sodium triacetoxyborohydride (1219 mg, 5.75 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 16 hours.
  • Test Example 1 Determination of the Activity of Different CDK Kinases by the Compounds of the Invention
  • CDK1/CyclinB invitrogen
  • CDK4/Cyclin D1 invitrogen
  • CDK6/Cyclin D1 invitrogen
  • Test method The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted to each concentration gradient with buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT and 0.01% Tween 20) according to the test.
  • the concentration was 4%; the ATP and the substrate ULight-4E-BP1 were mixed with buffer to prepare a mixture of 800 ⁇ M ATP and 200 nM substrate solution for use; 2.5 ⁇ L of substrate and ATP mixture were added to the reaction well.
  • the inhibition rate of the test compound on different kinase activities was obtained by the following formula:
  • Example 1 258.8 2.8 Example 2 5.3 3.9 Example 3 834.8 4.2 Example 4 13.1 3.9 Example 5 670.2 2.6 Example 6 13.3 4.7 Example 7 874.4 3.0 Example 8 12.0 8.4 Example 9 466.6 1.5 Example 10 39.9 9.8 Example 11 507.1 3.2 Example 12 368.4 4.3 Example 13 319.8 3.6 Example 14 486.7 2.1 Example 15 635.4 7 Example 16 648.4 2.6 Example 17 5082 6.7 Example 18 600.6 2.2 Example 19 15565 7.8 Example 20 1021.6 5.7 Example 22 1344 9.5 Example 23 >100000 52.5 Example 25 390 4.7 Example 28 11495 6.4 Example 29 400.6 1.1 Example 30 805 1.3 Example 31 388.5 2.2 Example 32 327.5 2 Example 33 1179 3 Example 34 300.9 1.1 Example 35 254 1.3 Example 36 236.4 1.6 Example 37 1921 3.8 Example 38 355.2 5.2 Example 39 252.3 3.4 Example 400.6 1.1 Example 30 805 1.3 Example 31 388.5 2.2 Example 327.5 2 Example 33 1179 3 Example 34 300.9
  • Example 43 >10000 4
  • Example 44 >10000 4.3
  • Example 45 9102 2.5
  • Example 46 >100000 4.9
  • Example 47 9207 4.7
  • Example 48 5575 3
  • Example 50 10477 2.4
  • Example 51 >10000 3.3
  • Example 52 10440 3.5
  • Example 53 >10000 3.3
  • Example 54 616 3
  • Example 55 391 2.2
  • Example 56 659 3.7
  • Example 58 592 1.6
  • Example 59 1.2
  • Example 60 2.1
  • Example 62 >10000 3.9
  • Example 63 >10000 3.4
  • Example 64 1512 1.2
  • Example 65 988
  • Example 66 1003 1.5
  • Example 68 >10000 2.6
  • Example 69 >10000 2.8
  • Example 70 >10000 3.2
  • Example 71 >10000 2.9
  • Example 72 976 1.8
  • Example 73 195 1.6
  • Example 75 >100
  • Test Example 2 Inhibition of proliferation of cell line MDA-MB-468/Colo205 by the compound of the present invention
  • the proliferation inhibitory activity of the compound of the present invention against human colon cancer cell line Colo205/MDA-MB-468 was measured by the following method.
  • Colo205 cells or MDA-MB-468 cells (Chinese Academy of Sciences Type Culture Collection Cell Bank) were inoculated into 96-well culture plates at a suitable cell concentration of 2000 cells/well, 90 ⁇ L medium per well, constant temperature in carbon dioxide. After incubating at 37 ° C overnight in the chamber, different concentrations of the test compound were added for 96 hours, and a solvent control group (negative control) was set. After 96 hours, the test compound was tested for its ability to inhibit cell proliferation using the CCK8 (Cell Counting Kit-8) method. The IC50 value can be calculated from the inhibition values of the test compound for the cells at a range of different concentrations.
  • Example 1 0.785 0.218
  • Example 2 0.067 0.035
  • Example 3 0.16 0.039
  • Example 4 0.056 0.028
  • Example 5 1.108 0.129
  • Example 6 1.563 0.214
  • Example 7 1.702 0.361
  • Example 8 0.194 0.004
  • Example 9 1.186 0.189
  • Example 10 0.35 0.148
  • Example 11 1.252 0.328
  • Example 12 2.405 0.489
  • Example 13 1.415 0.523
  • Example 14 1.343 0.136
  • Example 15 4.767 0.329
  • Example 16 4.166 0.869
  • Example 17 2.692 0.302
  • Example 18 4.623 0.092
  • Example 19 >10 0.904
  • Example 20 3.744 0.374
  • Example 21 4.125 2.845
  • Example 22 2.73 0.979
  • Example 23 1.696 1.349
  • Example 24 >10 0.667
  • Example 25 1.181 0.309
  • Example 26 4.279 1.828
  • Example 27 5.099 0.87
  • Example 28 3.732 0.562
  • Example 29 1.239 0.157
  • Example 30 >10/26 0.057
  • Example 31 1.446 0.091
  • Example 32 0.63 0.119
  • Example 33 >10 0.961
  • Example 34 >10 0.097
  • Example 35 8.116 0.173
  • Example 36 1.419 0.285
  • Example 37 >10 0.898
  • Example 38 3.042 0.387
  • Example 39 0.791 0.23
  • Example 40 3.096 0.486
  • Example 41 >10 >10
  • Example 42 >10 0.581
  • Example 43 4.745 0.619
  • the inventors measured the drug concentration in plasma at different times after intragastric administration and intravenous administration of the compound of the present invention by LC/MS/MS method, and studied the pharmacokinetic behavior of the compound of the present invention in mice, and evaluated the drug. Dynamic characteristics.
  • test animals were healthy adult male ICR mice;
  • ICR mice were given intravenously (1 mg/kg) and intragastrically (5 mg/kg), respectively, before and after administration at 2-1440 min. Blood was taken from the venous plexus; a certain amount of plasma samples were taken, and the protein was precipitated by adding an internal standard acetonitrile solution, vortexed for 10 min, 6000 rpm/separated for 10 min; the supernatant was taken and centrifuged again at 6000 rpm for 10 min; the supernatant was taken for LC-MS-MS analysis.

Abstract

本发明公开了一种如通式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有较佳的CDK激酶抑制活性，具有较好的开发及应用前景。

Description

一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途 技术领域
本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途。
背景技术
细胞周期异常是癌症的一个标志性特征，周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期中起中心作用，主导细胞周期的启动、进行和结束。CDK家族是细胞内重要的信号转导分子，其与周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠和凋亡。
在过去的20年中，以CDK激酶为肿瘤治疗靶点的药物开发已经得到了广泛的关注，如Flavopiridol(Alvocidib),Seliciclib(CYC202),Dinaciclib(SCH727965)和Milciclib(PHA-848125)等都进入不同阶段临床研究。但是由于早期发现的CDK抑制剂对各CDK家族亚型抑制活性不高，或者缺乏一定的选择性，或者体内吸收不佳等情况而限制了临床应用。近几年，由于提高了CDK抑制剂对于各CDK家族亚型的选择性或者提高了CDK激酶的抑制活性，尤其是靶向CDK4/6的选择性抑制剂的发现，使得这一领域的药物研发再次成为热点。
CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。因此，抑制CDK4/6可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。目前辉瑞公司的CDK4/6抑制剂Palbociclib(商品名Ibrance)成为了第一个上市的CDK4/6抑制剂，被FDA批准其作为一线药物治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌。同类药物礼来公司的LY-2835219(临床三期)和诺华公司的LEE-011(临床三期)预计也将在2017年左右上市。
因此，本领域迫切需要研究和开发新的高效低毒、抗耐药性、具有临床应用价值的CDK激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供新的高效低毒、抗耐药性、具有临床应用价值的CDK激酶抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如通式I所示的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
Figure PCTCN2016084356-appb-000001
式中：
R1选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代或未取代的4～8元杂环基；
R2、R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
M、M1、M2、M3各自独立地选自：CRa或N；且Ra为H、卤素、取代或未取代的C1-C6 烷基和C3-C8环烷基；
m为取代基R3的数目，且为0、1、2或3,优选地m为0或1；
n为取代基R4的数目，当M2为CRa时，n为0、1、2或3；当M2为N时，n为0、1或2；优选地n为0或1；
Y选自：氢、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
Ar选自：取代或未取代的稠环，其中所述稠环为6-8元芳基或杂芳基并1-2个饱和或不饱和的4-8元碳环或杂环所形成；优选地稠环为取代或未取代的6-8元芳基或杂芳基并1个4-8元饱和或不饱和碳环或杂环所形成；更优选地稠环为取代或未取代的6-8元芳基或杂芳基并1个5-7元饱和或不饱和的杂环所形成；上述的杂环基、杂芳基或杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、S、P或B；
所述的Ar具有0-3个选自下组的取代基：卤素、-OH、NH2、-CN、取代或未取代的羰基、取代氨基、取代或未取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基或杂环烷基；
上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、NH2、CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代、卤代或被C2-C4酯基取代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代、卤代或被羟基取代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环、C2-C6醚基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基-烷基、羟基取代的C2-C6酰基、C1-C4烷氧基取代的C2-C6酰基、C2-C6醚基取代的C2-C6酰基；未取代、C1-C4烷基取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环基-酰基；未取代或被选自下组的取代基取代的4～8元饱和杂环或碳环：C2-C6醚基、-C1-C4烷基-4～8元饱和杂环或碳环、卤素、C1-C4未取代或卤代的烷基、C1-C4羟基烷基；未取代或被选自下组的取代基取代的-C1-C4烷基-4～8元饱和杂环或碳环：卤素、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、氧原子(＝O)、羟基取代的C2-C6酰基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O，S，P，B或Si。
在另一优选例中，M为N。
在另一优选例中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、
Figure PCTCN2016084356-appb-000002
四氢呋喃基，更优选地R1为异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基或四氢呋喃基、环戊基、环己基；和/或
R2为H、F、Cl或CH3；和/或
R3和R4分别为H、F、Cl、CH3或环丙基；和/或
M为N；
M3为-CF或-CH；
M1、M2为-CF、-CH或N。
在另一优选例中，M1或M2为N。
在另一优选例中，Ar为取代或未取代的吡啶并四氢吡啶、吡嗪并四氢吡啶、哒嗪并四氢吡啶、嘧啶并四氢吡啶、苯并四氢吡啶环等。
在另一优选例中，Ar具有通式IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、IIC、IID、IIIA、IIIB、IIIC、IIID所示的结构：
Figure PCTCN2016084356-appb-000003
其中，
R6,R7a,R7b,R7c,R8a,R8b,R8c,R8d,R8e,R8f分别独立地选自：
(a)H、卤素；
(b)取代或未取代的以下基团：磷酸酯基、硫酸酯基、羰基、磺酰基、-NH2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C6杂环基、C6-C8芳基或杂芳基，且所述“取代的”指R6,R7a,R7b,R7c,R8a,R8b,R8c,R8d,R8e,R8f分别任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-C4烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C6杂环基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、烷基环烷基、环烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基杂环基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基。
在另一优选例中，所述的烷基或烷氧基含有1-4个碳原子(较佳地1-3个)；所述的环烷基含有3-8个碳原子(较佳地3-6个)。
在另一优选例中，所述的卤代烷基含有1-4个碳原子(较佳地1-3个)；所述的杂环烷基含有1-3个杂原子，包括但不限于N，S，P，O，B，Si。
在另一优选例中，所述化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2016084356-appb-000004
Figure PCTCN2016084356-appb-000005
Figure PCTCN2016084356-appb-000006
Figure PCTCN2016084356-appb-000007
Figure PCTCN2016084356-appb-000008
本发明的第二方面，提供了一种制备式I化合物的方法，所述方法包括步骤：
1)化合物1a与化合物1b在金属催化或者酸/碱催化的反应条件下进行偶联，从而形成式I化合物；
Figure PCTCN2016084356-appb-000009
式中，X为离去基团，且选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯；
其他各基团R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、Ar、Y及m、n的定义如上所述；
或
2)所述反应中，化合物2a与化合物2b在金属催化或者酸/碱催化的反应条件下进行偶联，从而形成式I化合物；
Figure PCTCN2016084356-appb-000010
式中，X为离去基团，且选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯；
其他各基团R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、Ar、Y及m、n的定义如上所述。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在相同的溶剂中进行。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在不同的溶剂中进行。
在另一优选例中，所述金属催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在相同的催化剂存在下进行。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在不同的催化剂存在下进行。
在另一优选例中，所述催化剂配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦，或其组合物。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在相同的催化剂配体存在下进行。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在不同的催化剂配体存在下进行。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在碱存在下进行。
在另一优选例中，所述碱包括无机碱和有机碱。
在另一优选例中，所述无机碱选自下组：氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物。
在另一优选例中，所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶，或其组合物。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在相同的碱存在下进行。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在不同的碱存在下进行。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在酸存在下进行。
在另一优选例中，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸，或其组合物。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在相同的酸存在下进行。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在不同的酸存在下进行。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自反应的温度为-78℃～250℃。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在1℃～30℃下进行。
在另一优选例中，所述步骤1)和步骤2)各自在加热条件下进行，所述加热包括电加热、微波加热。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的用途，用于：
(a)制备治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备CDK激酶靶向抑制剂；
(c)体外非治疗性地抑制CDK激酶的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
(e)治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述的CDK激酶活性或表达量相关的疾病选自下组：癌症；优选为结肠癌。
在另一优选例中，所述CDK激酶选自下组：CDK1、CDK4、CDK6，或其组合。
本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：
(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；和
(ii)药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供了一种抑制CDK激酶活性的方法，所述方法包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第四方面所述的药物组合物。
应理解、在本发明范围内中、本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅、在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现其具有CDK激酶抑制活性。且所述的化合物在极低浓度(可低至≤100nmol/L)下，即对一系列CDK激酶产生抑制作用，抑制活性相当优异，因而可以用于治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。 本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊 二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、 钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier,M.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1985-1990；Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”，“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organi Synthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
式I化合物
本发明提供了一种如通式I所示的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。
Figure PCTCN2016084356-appb-000011
优选的R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、m、n、Y、Ar各自独立地为实施例1-实施例107中的化合物所对应的相应基团。
所述的药物优选地为实施例1-实施例107中的化合物。
式I化合物的制备
本发明还提供了一种制备式I化合物的方法，所述方法包括步骤：
1)化合物1a与化合物1b在金属催化或者酸/碱催化的反应条件下进行偶联，从而形成式I化合物；
Figure PCTCN2016084356-appb-000012
式中，X为离去基团，且选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯；
其他各基团R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、Ar、Y及m、n的定义如上所述；
或2)所述反应中，化合物2a与化合物2b在金属催化或者酸/碱催化的反应条件下进行偶联，从而形成式I化合物；
Figure PCTCN2016084356-appb-000013
式中，X为离去基团，且选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯；
其他各基团R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、Ar、Y及m、n的定义如上所述。
本发明的主要优点包括：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的CDK激酶抑制剂及其制备和应用，所述的抑制剂对CDK激酶或Colo-205细胞均有较高抑制活性。
3.提供了一类治疗与CDK激酶活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
中间体1 1-环丁基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2016084356-appb-000014
第一步：5-溴-N-环丁基-3-氟-2-硝基苯胺
在干燥的100ml茄形瓶中室温下依次加入5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(500mg，2.11mmol),碳酸钾(291mg，2.11mmol)，环丁基胺(150mg，2.11mmol)乙腈(40ml)，室温反 应2小时。反应液加饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩得到5-溴-N-环丁基-3-氟-2-硝基苯胺(570mg，红色固体)所得残余物不经纯化直接用于下一步反应,LCMS:290(M+H)。
第二步：5-溴-N1-环丁基-3-氟苯-1,2-二胺
将5-溴-N-环丁基-3-氟-2-硝基苯胺(570mg，1.97mmol)加入到50ml的乙酸溶液中，然后加入还原铁粉(1.10g,19.7mmol),40摄氏度反应2小时。过滤掉铁粉，滤液减压浓缩。所得残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钾水溶液洗涤，有机相浓缩得到5-溴-N1-环丁基-3-氟苯-1,2-二胺粗品500mg，不经纯化直接用于下一步反应,LCMS:261(M+H)。
第三步：6-溴-1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下将5-溴-N1-环丁基-3-氟苯-1,2-二胺(500mg，1.93mmol)加入到乙酸和盐酸溶液中(V:V＝1:1)，升温到100摄氏度反应6小时。反应液减压浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱法纯化得到6-溴-1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(400mg)，LCMS:284(M+H)。
第四步：1-环丁基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次将6-溴-1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(400mg，1.41mmol)，醋酸钾(414mg，0.141mmol),联硼酸频那醇酯(538mg，2.12mmol)，三环己基膦(59mg，0.212mmol),醋酸钯(32mg，0.141mmol)加入到二甲基亚砜中加热到100摄氏度反应2.5小时。加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取(多次)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。加入正己烷打浆得到1-环丁基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(400mg，土黄色粉末)，LCMS:249(M-82),331(M+H)。
中间体2 1-(3,3-二氟环丁基)-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2016084356-appb-000015
该中间体是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯与3,3-二氟环丁-1-胺参照中间体1的方法合成。LCMS:367.3(M+H)。
中间体3 4-氟-1-异丁基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2016084356-appb-000016
该中间体是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯与2-甲基丙-1-胺参照中间体1的方法合成。LCMS:333.2(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.35(d,J＝10.4Hz,1H),3.93(d,J＝7.6Hz,2H),2.62(s,3H),1.26(s,9H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H).
中间体4 1-环戊基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2016084356-appb-000017
该中间体是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯与环戊胺参照中间体1的方法合成，LCMS:345.3(M+H)。
中间体5 4-氟-2-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2016084356-appb-000018
该中间体是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯与四氢呋喃-3-胺参照中间体1的方法合成，LCMS:347.3(M+H)。
中间体6 1-(仲丁基)-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2016084356-appb-000019
该中间体是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯与丁-2-胺参照中间体1的方法合成，LCMS:333.4(M+H)。
中间体7 1-(环丙基甲基)-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2016084356-appb-000020
该中间体是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯与环丙基甲胺参照中间体1的方法合成，LCMS:331.1(M+H)。
中间体8 1-环己基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2016084356-appb-000021
该中间体是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯与环己胺参照中间体1的方法合成，LCMS:359.2(M+H)。
中间体9 5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000022
在干燥的10mL微波管中室温下依次加入4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H苯并[d]咪唑(200mg,0.63mmol),乙二醇二甲醚(1.5mL)和水(0.5mL)，4氯-5-氟嘧啶-2-胺(102mg,0.69mmol)，Pd(pph3)4(36.35mg,0.0315mmol),碳酸钾(173.9mg,1.26mmol)，氮气置换3次。升温至100摄氏度，微波搅拌反应1个小时。反应完毕后，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化所得残余物，得到产物5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺(171mg,淡黄色固体)，LCMS:304.2(M+H)。
用同样方法制备得到以下中间体：
中间体10 4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000023
该中间体是由中间体2与4-溴吡啶-2-胺参照中间体9的方法合成，LCMS:285.2(M+H)。
中间体11 6-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000024
该中间体是由中间体2与6-氯嘧啶-4-胺参照中间体9的方法合成。LCMS:286(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.10(s,1H),7.57(d,J＝12.4Hz,1H)，6.98(s,1H),6.88(s,1H),4.80-4.85(m,1H),2.62(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,6H,).
中间体12 4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000025
该中间体是由中间体2与4-氯嘧啶-2-胺参照中间体9的方法合成，LCMS:286(M+H)。
中间体13 4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000026
该中间体是由中间体5与4-氯-5-氟嘧啶-2-胺参照中间体10的方法合成，LCMS: 330.1(M+H)。
中间体14 4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000027
该中间体是由中间体1与4-氯-5-氟嘧啶-2-胺参照中间体9的方法合成，LCMS：316(M+H)。
中间体15 4-(1-(3,3-二氟环丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000028
该中间体是由中间体3与4-氯-5-氟嘧啶-2-胺参照中间体9的方法合成，LCMS:352.2(M+H)。
中间体16 5-氟-4-(4-氟-2-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000029
该中间体是由中间体6与4-氯-5-氟嘧啶-2-胺参照中间体9的方法合成，LCMS:332.1(M+H)。
中间体17 5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000030
该中间体是由中间体4与4-氯-5-氟嘧啶-2-胺参照中间体9的方法合成，LCMS:318.2(M+H)。
中间体18 4-(1-(仲丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000031
该中间体是由中间体7与4-氯-5-氟嘧啶-2-胺参照中间体9的方法合成，LCMS:318.3(M+H)。
中间体19 4-(1-(环丙基甲基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000032
该中间体是由中间体8与4-氯-5-氟嘧啶-2-胺参照中间体9的方法合成，LCMS:316.1(M+H)。
中间体20 4-(1-环己基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000033
该中间体是由中间体9与4-氯-5-氟嘧啶-2-胺参照中间体9的方法合成，LCMS:344.2(M+H)。
中间体21 叔丁基-2-氨基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2016084356-appb-000034
在干燥的250ml的茄形甁中加入叔丁基-4-氧代哌啶-1-羧酸(3g,15.1mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30ml),回流2小时。反应液减压浓缩得到黄色油状物，向黄色油状物里依次加入乙醇(100ml)，乙酸钠(10g,121.9mmol),碳酸胍(12g,66.6mmol),回流36小时。反应液过滤，乙醇洗涤滤渣，合并有机相，减压浓缩然。残余物用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化得到2-氨基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(200mg)，LCMS:317(M+H)。
中间体22 7-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪
Figure PCTCN2016084356-appb-000035
第一步：1-苄基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-哌啶酮-4-羧酸乙酯
在干燥的反应瓶中依次加入1-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯(5g,19mmol)，无水碳酸钾(5.24g,38mmol)和乙腈(100mL)，滴入2-溴乙酸乙酯(3.17g，19mmol)，室温反应16个小时。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液浓缩得粗产品1-苄基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-哌啶酮-4-羧酸乙酯(6.8g,白色固体)。
第二步：1-苄基-4-(羧甲基)-3-氧代哌啶-4-羧酸
在干燥的反应瓶中依次加入1-苄基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-哌啶酮-4-羧酸乙酯(6g,17.2mmol)，甲醇(50mL)和水(50mL)，冰浴下加入氢氧化钠(1.52g,38mmol)，升温至80度反应12小时。反应液浓缩干燥得1-苄基-4-(羧甲基)-3-氧代哌啶-4-羧酸(7g,白色固体)，LCMS:292.3(M+H)。
第三步：2-(1-苄基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸
在干燥的反应瓶中依次加入1-苄基-4-(羧甲基)-3-氧代哌啶-4-羧酸(2g,)，6N盐酸(50mL)，80度反应4小时。反应液浓缩用反相高效液相色谱纯化得2-(1-苄基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸(1g,白色固体)，LCMS:248.2(M+H)。
第四步：7-苄基-4,4a,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-3(2H)-酮
在干燥的反应瓶中依次加入2-(1-苄基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸(1g,4.05mmol)，乙醇(20mL)和85％水合肼(20mL)，升温至回流反应18小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩得7-苄基-4,4a,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-3(2H)-酮(1g)，LCMS:244.3(M+H)。
第五步：7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-c]哒嗪-3(2H)-酮
在干燥的反应瓶中依次加入7-苄基-4,4a,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-3(2H)-酮(1g,4.12mmol)，二甲基亚砜(20mL)和N-溴代丁二酰亚胺(0.74g,4.12mmol)，室温反应18小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后用反相高效液相色谱纯化得7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-c]哒嗪-3(2H)-酮(200mg,白色固体)，LCMS:242.3(M+H)。
第六步：7-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪
在干燥的反应瓶中依次加入7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-c]哒嗪-3(2H)-酮(100mg)，无水甲苯(10mL)和三氯氧磷(1mL)，80度反应6小时。反应液浓缩后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩得7-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪(100mg,白色固体)，LCMS:260.3(M+H)。
中间体23 2-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure PCTCN2016084356-appb-000036
在干燥的25mL圆底烧瓶中室温下依次加入2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(205mg,1.0mmol)，甲酸(2ml)，多聚甲醛(150.0mg,5.0mmol)，氮气置换3次。升温至100摄氏度，回流反应2个小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物2-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(124mg,白色固体)，LCMS:183.0(M+H)。
中间体24 1-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000037
在干燥的25mL圆底烧瓶中室温下依次加入2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(205mg,1.0mmol)，水(5ml)，碳酸钾(276mg,2.0mmol)1，2-环氧丙烷(116.0mg,2.0mmol)。升温至60摄氏度，反应12个小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物1-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇(138mg,白色固体)，LCMS:226.9(M+H)。
中间体25 2-氯-6-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure PCTCN2016084356-appb-000038
在干燥的50mL圆底烧瓶中室温下依次加入2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(615mg,3.0mmol)，乙腈(25ml)，无水碳酸钾(829.3mg,6.0mmol)，室温滴加碘乙烷(935.8mg，6.0mmol)。升温至80摄氏度，反应12个小时。用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相。饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物2-氯-6-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(390mg,黄色固体)，LCMS:197(M+H)。
中间体26 6-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure PCTCN2016084356-appb-000039
在单口圆底烧瓶瓶中依次加入6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(150mg,0.89mmol)，乙醛水溶液(5mL)，甲醇(3mL)和乙酸(0.01mL),室温下反应3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(570mg,2.68mmol)，室温反应16个小时。反应液减压浓缩，加水稀释(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用反相高效液相色谱纯化得6-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(30mg,黄色液体)，LCMS:196.2(M+H)。
中间体27 4-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2016084356-appb-000040
该中间体是由2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶与4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯参照中间体26的方法合成，LCMS:352.2(M+H)。
实施例1
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000041
在干燥的微波管里室温下依次加入5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺(60.6mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(18.0mg,0.02mmol)，2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(45.1mg,0.22mmol)，Xantphos(34.68mg,0.06mmol)，碳酸铯(195.5mg,0.60mmol)和干燥的二氧六环(2mL)，氮气置换3次。微波升温至120摄氏度，搅拌2个小时。反应完毕后，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相。饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。减压浓缩得粗产品，用反相高效液相色谱纯化得N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(5.2mg,淡黄色固体)；LCMS：436.3(M+H)；1H NMR:(400MHz,MeOH-d)δ8.51(s,1H),8.32(s,1H),8.20(d,1H,J＝8.4Hz),7.78(d,1H,J＝12.0Hz),7.50(d，1H,J＝8.8Hz),4.86-4.93(m,1H),4.01(s,2H),3.16(t,2H,J＝5.6Hz),2.91(t,3H,J＝5.6Hz),2.68(s,3H),1.71(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例2
N-(4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000042
采用实施例1相同的方法合成得到实施例2：LCMS：417.1(M+H)；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H，J＝5.2Hz),8.98(s,1H),7.55(s,1H),7.31(s,1H),7.23 (d,1H，J＝5.2Hz),7.50(d，1H，J＝5.2Hz),4.69-4.73(m,1H),3.96(s,2H),3.22(t,2H,J＝6.0Hz),2.87(t,3H,J＝6.0Hz),2.67(s,3H),1.69(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例3
N-(4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000043
采用实施例1相同的方法合成得到实施例3：LCMS：418.3(M+H)；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.12(s,1H),8.63(d,1H，J＝7.2Hz),8.44(s,2H),8.26(d,1H，J＝8.4Hz)，7.89(d,1H，J＝12.0Hz)，7.74(d,1H，J＝7.2Hz)，7.68(d,1H，J＝8.4Hz),4.86-4.89(m,1H),4.30(s,2H),3.51(t,2H,J＝6.0Hz),3.04(t,2H,J＝6.0Hz),2.68(s,3H),1.67(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例4
N-(4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000044
在干燥的微波管里室温下依次加入4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪啶-6-基)吡啶-2-胺(56mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(18.3mg,0.02mmol)，2-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(40.20mg,0.22mmol)，Xantphos(34.68mg,0.06mmol)，碳酸铯(130.3mg,0.40mmol)和干燥的二氧六环(2mL)，氮气置换3次。微波升温至120摄氏度，搅拌2个小时。反应完毕后，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相。饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。减压浓缩得粗产品，用反相高效液相色谱纯化得N-(4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(8.0mg,淡黄色固体)，LCMS：431.0(M+H)；1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.27(d,1H，J＝4.8Hz),8.00(s,1H),7.56(s,1H),7.29(d,2H，J＝4.8Hz),7.24(d,1H，J＝5.2Hz),7.10(s，1H),4.70-4.75(m,1H),3.57(s,2H),3.07(t,2H,J＝5.2Hz),2.82(t,3H,J＝5.2Hz),2.67(s,3H),2.51(s,3H),1.69(d,6H,J＝5.2Hz).
实施例5
N-(4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-甲基-5,6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000045
采用实施例4第二步相同的方法合成得到实施例5：N-(4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-甲基-5,6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(12.4mg, 淡黄色固体)。LCMS：432.4(M+H)；1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.54(d,1H，J＝5.6Hz),8.46(d,1H，J＝8.8Hz)，8.18(s,1H),7.56(d,1H，J＝11.2Hz),7.42(d,1H，J＝8.8Hz)，7.25(s,1H),4.72-4.76(m,1H),4.06(s,2H),3.30(s,2H),3.18(s,2H),2.82(s,3H),2.69(s,3H),1.72(d,6H,J＝7.2Hz).
实施例6
1-(2-((4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2基)胺)-7,8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙烷-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000046
采用实施例4第二步相同的方法合成得到实施例6：1-(2-((4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2基)胺)-7,8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙烷-2-醇(8.0mg,淡黄色固体)；LCMS：475.3(M+H)；1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.28(d,1H，J＝5.2Hz),7.96(s,1H),7.54(s,1H),7.27-7.29(m,3H),7.21(s，1H)，7.08(d,1H，J＝5.2Hz),4.70-4.73(m,1H),3.93-3.96(m,1H),3.78(d,1H，J＝14.4Hz),3.54(d,1H，J＝14.4Hz),2.96-3.06(m,3H),2.78-2.82(m,1H),2.67(s,3H),2.41-2.55(m,2H),1.69(d,6H,J＝5.2Hz)，1.19(d,6H,J＝6.0Hz).
实施例7
1-(2-((4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)丙基-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000047
采用实施例4第二步相同的方法合成得到实施例7：1-(2-((4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)丙基-2-醇(12.7mg,淡黄色固体)。LCMS：476(M+H)；1H NMR:(400MHz,DMSO-d)δ10.27(s,1H),8.64(d,1H，J＝4.2Hz),8.46(s,2H),8.25(d,1H，J＝8.4Hz)，7.93(d,1H，J＝12.0Hz)，7.76(d,1H，J＝4.2Hz)，7.69(d,1H，J＝8.0Hz),4.88-4.91(m,1H),4.38-4.56(m,2H),4.18(m,1H),3.80(s,1H)，3.53(s,1H)，3.14-3.27(m，4H),2.68(s,3H),1.67(d,6H,J＝9.8Hz),1.17(d，3H,J＝6.0Hz)
实施例8
6-乙基-N-(6-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000048
采用实施例4第二步相同的方法合成得到实施例8：LCMS：446.2(M+H)；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.57(d,1H，J＝10.4Hz)，7.48(s,1H)，7.36(d,1H，J＝8.4Hz)，7.24(d,1H，J＝8.4Hz),4.73-4.77(m,1H),3.61(s,2H),3.03-3.06(m，2H),2.85-2.88(m,2H),2.68(s,3H), 2.62-2.65(m,2H),1.71(d,6H,J＝9.8Hz),1.22(t，3H,J＝7.2Hz)
实施例9
6-乙基-N-(4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000049
采用实施例4第二步相同的方法合成得到实施例9：LCMS：444.5(M+H)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.79(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝11.6Hz,1H),7.2(d,J＝4.8Hz,1H),4.82-4.86(m,1H),3.60-3.76(m,2H),2.96-3.17(m,6H),2.62(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H),1.24-1.28(m,3H)。
实施例10
6-乙基-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000050
采用实施例4第二步相同的方法合成得到实施例10：LCMS：464.2(M+H)；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ：8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),3.63(s,2H),2.99(t,J＝5.6Hz,2H),2.86(t,J＝5.2Hz,2H),2.62-2.69(m,5H),1.72(d,J＝6.8Hz,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例11
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-甲氧乙基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000051
在干燥的25mL圆底烧瓶中里依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(44mg,0.10mmol)，2-溴乙基甲基醚(32mg,0.22mmol)，碳酸钾(42mg,0.30mmol)和乙腈(10mL)。加热至回流，反应6个小时。反应液减压浓缩，残余物加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用反相高效液相色谱纯化得到N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-甲氧乙基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺(11.86mg,黄色固体)，LCMS:494(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.20-8.22(m,2H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝9.6Hz,1H),7.66(d,J＝11.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.70-4.76(m,1H),3.72(s,2H),3.63-3.66(m,2H),3.43(s,3H),2.94-3.00(m,4H),2.81-2.85(m,2H),2.71(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例12
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)基)-2-甲氧基乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000052
在干燥的25mL圆底烧瓶中里依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(44mg,0.10mmol)，甲氧基乙酸(14mg,0.15mmol)，1-羟基苯并***(21mg,0.15mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(29mg,0.15mmol)，二氯甲烷(10mL)和N,N-二异丙基乙胺(39mg,0.30mmol)，室温下反应4个小时。加入15mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相。饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用反相高效液相色谱纯化得到1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)基)-2-甲氧基乙-1-酮(9.86mg,淡黄色固体)，LCMS:508(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.69(s,1H),8.31(s,1H),8.14(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.6Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),4.85(s,1H),4.61(s,1H),4.21(s,2H),3.73-3.80(m,2H),3.33(s,3H),2.81-2.90(m,2H),2.65(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例13
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000053
该实施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺与乙醇酸参照实施例12的方法合成,LCMS:494(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.42(d,J＝3.6Hz,1H),8.32-8.35(m,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H),7.98-8.10(m,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.42-7.52(m,1H),4.79(s,1H),4.70-4.76(m,1H),4.43(s,1H),4.29(d,J＝10.4Hz,2H),3.72(s,2H),4.00-4.03(t,J＝5.6Hz,1H),3.61-3.64(t,J＝5.6Hz,1H),2.97-3.00(t,J＝6.0Hz,1H),2.70(s,3H),1.72(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例14
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000054
该实施例是由-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺与1-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇参照实施例4的方法合成，LCMS: 494.4(M+H)；1H-NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),3.91(br,1H),3.85(d,J＝14.4Hz,1H),3.62(d,J＝14.4Hz,1H),3.08(br,1H),2.98(br,1H),2.88(br,1H),2.69(s,1H),2.49-2.56(m，4H,1.71(d,J＝7.2Hz,1H)1.20(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例15
2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-N-甲基乙酰胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000055
在干燥的25mL圆底烧瓶中室温下依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(43.5mg，0.10mmol),乙腈(5ml)，碳酸钾(27.6mg，0.2mmol)，2-氯-N-甲基乙酰胺(21.4mg，0.2mmol)，室温反应2小时。加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用高效液相色谱纯化得到产物2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-N-甲基乙酰胺(6.71mg)，LCMS:507.4(M+H)；1H-NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H),4.72-4.75(m,1H),3.70(s,1H),3.25(s,1H),2.93-3.00(s,4H),2.86(s,3H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,1H).
实施例16
2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2016084356-appb-000056
该实施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺与2-氯乙酸乙酯参照实施例15的方法合成，LCMS:522.2(M+H)。
实施例17
N-(4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000057
该实施例是由-4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺与2-氯-6-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶参照实施例4的方法合成，LCMS:490.4(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.87(d,J＝12.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),5.04-5.07(m,1H),4.50-4.70(m,2H),3.50-4.00(m, 2H),3.38-3.43(m,2H),3.15-3.30(m,2H),2.73(s,3H),2.23-2.31(m,4H),2.08-2.09(m,2H),1.88-1.91(m,2H),1.45-1.48(t,J＝7.6Hz,1H).
实施例18
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000058
第一步：2-(1-吡咯烷基)乙酸钠
在干燥的25mL圆底烧瓶中依次加入四氢吡咯(500mg,7.04mmol)，溴乙酸(979mg,7.04mmol)，氢氧化钠(845mg,21.12mmol)和水(20mL)，室温反应4个小时。反应液加二氯甲烷萃取(15mL×2)，将水相冻干得粗产品2-(1-吡咯烷基)乙酸钠(1.2mg,白色固体)。LCMS:130(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.47-8.58(m,2H),8.26(s,1H),7.71-7.79(m,2H),4.77(s,1H),4.65(s,1H),3.84-3.98(m,2H),3.05-3.16(m,2H),2.73(s,3H),2.47(s,2H),1.64-1.73(m,6H),1.21(s,3H).
第二步：1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，
8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
在干燥的25mL圆底烧瓶中里依次加入2-(1-吡咯烷基)乙酸钠(30mg,0.2mmol)，N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(44mg,0.1mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(76mg,0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(39mg,0.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温反应16个小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得粗产品用反相高效液相色谱纯化得到1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(3.99mg,淡黄色固体)。LCMS:547(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.52-8.53(m,1H),8.30(s,1H),8.23-8.27(m,1H),7.76(d,J＝12.0Hz,1H),7.57-7.60(m,1H),4.86-4.94(m,1H),4.74(s,1H),4.62(s,1H),4.49(s,1H),4.60(s,1H),3.94-3.97(m,1H),3.75-3.78(m,1H),3.48(s,4H),3.01-3.04(m,1H),2.89-2.95(m,1H),2.69(s,3H),2.12-2.15(m,4H),1.71-1.73(m,6H).
实施例19
N-(4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000059
该化合物的制备参照实施例4的方法合成,LCMS 476(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)8.54(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝12.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(t,J＝8.4Hz,1H),4.45(s,2H),3.65(s,2H),3.38(d,J＝8.0Hz,2H),3.23(d,J＝6.0Hz,2H),2.917(d,J＝10.0Hz,2H),2.69(m,5H),2.09(d,J＝4.4Hz,2H),1.49(t,J＝7.6Hz,2H).
实施例20
2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000060
该化合物的制备参照实施例11的方法合成,LCMS：480.42(M+H)；1H-NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.78(d,J＝12.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.74(m,1H),3.81-3.97(m,4H),3.04-3.09(m,4H),2.89(s,2H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,1H).
实施例21
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2，2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000061
该化合物的制备参照实施例15的方法合成,LCMS：518.40(M+H)；1H-NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.73(d,J＝9.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.90(d,J＝10.4Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.80-4.83(m,1H),3.91(s,2H),3.22-3.29(m,4H),3.11-3.13(m,2H),2.81(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,1H).
实施例22
(E)-4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁基-2-烯酸甲酯
Figure PCTCN2016084356-appb-000062
在10mL圆底烧瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(20mg，0.046mmol),4-溴巴豆酸甲酯(10mg,0.055mmol)，三乙胺(9mg,0.092mmol)和二氯甲烷(1mL)，室温反应4个小时。反应液减压浓缩，残余物经薄层色谱法纯化得(E)-4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁基-2-烯酸甲酯，LCMS:534.40(M+H)。
实施例23
N-(4(1-(3,3-二氟环丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基]-6-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000063
该化合物的制备参照实施例4的方法合成，LCMS:512.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.64(s,1H),8.33(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝11.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.19-5.21(m,1H),4.41(s,2H),3.37-3.73(m,8H),2.74(s,3H),1.45-1.49(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例24
6-乙基-N-(5-氟-4-(4-氟-2-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000064
该化合物的制备参照实施例4的方法合成，LCMS:492.4(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.34(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),5.16-5.17(m,1H),4.35-4.44(m,2H),4.07-4.12(m,1H),3.87-3.89(m,1H),3.61(s,1H),2.97-2.98(m,2H),2.84-2.85(m,2H),2.72(s,3H),3.57-3.65(m,3H),2.34-2.38(m,1H),1.20-1.23(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例25
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000065
该化合物的制备参照实施例12的方法合成，LCMS:492(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.47-8.58(m,2H),8.26(s,1H),7.71-7.79(m,2H),4.77(s,1H),4.65(s,1H),3.84-3.98(m,2H),3.05-3.16(m,2H),2.73(s,3H),2.47(s,2H),1.64-1.73(m,6H),1.21(s,3H).
实施例26
6-(环戊烷甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000066
在干燥的25mL圆底烧瓶中室温下依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(43.5mg，0.10mmol),1,2-二氯乙烷(5ml)，环戊烷甲基醛(19.6mg，0.2mmol)，三乙酰基硼氢化钠(42.38mg，0.2mmol)，室温反应2小时。加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物物用高效液相色谱纯化得到产物6-(环戊烷甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(15.16mg)，LCMS：518.49(M+H)； 1H-NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.77(d,J＝12.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),3.72(s,2H),2.95-3.00(m,4H),2.89(s,2H),2.69(s,3H),2.56-2.57(m,2H),2.22-2.31(m,1H),1.72-1.84(m,4H),1.71(d,J＝6.8Hz,1H),1.19-1.69(m,4H).
实施例27
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-氟乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000067
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:480.42(M+H)；1H-NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.76(m,2H),4.62-4.64(m,1H),3.73(s,2H),2.88-2.99(m,5H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,1H).
实施例28
6-乙基-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000068
该化合物的制备参照实施例-4的方法合成，LCMS:478.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝12.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.11(d,J＝7.6Hz,2H),3.49(d,J＝2.4Hz,2H),2.82～2.83(m,2H),2.72～2.77(m,2H),2.67(s,3H),2.53～2.59(m,2H),2.16～2.22(m,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(d,J＝10.4Hz,6H).
实施例29
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000069
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:492(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.20-8.21(m,1H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.70-4.77(m,1H),3.69(s,2H),3.43(s,2H),2.97-3.02(m,2H),2.89-2.92(m,2H),2.69(s,3H),2.22(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例30
6-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-二氢-1，6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000070
该化合物的制备参照实施例26的方法合成，LCMS:547(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.81-9.84(m,1H),8.73(d,J＝4.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝12.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),4.84-4.91(m,1H),4.47-4.51(m,1H),3.41-3.53(m,4H),3.07-3.14(m,4H),2.99-3.00(m,2H),2.67(s,3H),2.42-2.45(m,2H),1.96-2.02(m,2H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.22-1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；19F-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ73.96(s,15F),128.34(s,1F),147.98(s,1F).
实施例31
2-(二甲基氨基)-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000071
该化合物的制备参照实施例12的方法合成，LCMS:521(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝11.2Hz,1H),7.767-7.805(m,1H),7.442-7.474(m,1H),4.71-4.78(m,3H),3.90-3.94(m,2H),3.25(s,2H),2.96-2.99(m,2H),2.70(s,3H),2.33(s,6H),1.72(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例32
N-(4-(1-(仲丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000072
该化合物的制备参照实施例4的方法合成，LCMS:478.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.93(s,1H),7.81(d,J＝12.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.41-4.47(m,1H),3.66(s,2H),3.00-3.03(m,2H),2.87-2.90(m,2H),2.70(s,1H),2.65-2.68(m,2H),2.20-2.28(m,1H),2.00-2.07(m,1H),1.71(d,J＝6.4Hz,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例33
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000073
在干燥的15mL三口圆底烧瓶中依次加入1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-酮(10mg,0.02 mmol)和四氢呋喃(2mL)，在零摄氏度下滴加甲基溴化镁(4mg,0.03mmol)，在此温度反应1个小时。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(8mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用薄层层析制备板纯化得到1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇(4.48mg,黄色固体)，LCMS:508(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.20-8.22(m,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.70-4.77(m,1H),3.69(s,2H),3.43(s,2H),2.97-3.02(m,2H),2.89-2.92(m,2H),2.69(s,3H),2.22(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例34
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000074
第一步：2-溴-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮
在干燥的25mL圆底烧瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺(98mg,0.23mmol)，二氯甲烷(10mL)，三乙胺(47mg,0.25mmol)和溴乙酰氯(32mg,0.23mmol)，室温反应1个小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到2-溴-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮(82mg,淡黄色固体)，LCMS:558(M+2H)。
第二步：1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮
在干燥的15mL圆底烧瓶中依次加入2-溴-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮(20mg,0.04mmol)和乙腈(2mL)，室温下缓慢滴加哌啶(0.5mL)，室温反应10分钟。将混合物直接用反相高效液相色谱纯化得到产物1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮(13.42mg,白色固体)，LCMS:561(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝14.0Hz,1H),7.78(d,J＝10.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),4.72-4.84(m,3H),3.91-3.95(m,2H),3.73-3.75(m,2H),3.69(s,2H),2.99-3.01(m,1H),2.86-2.92(m,1H),2.70(s,3H),2.43(s,4H),1.72(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例35
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-吗啉乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000075
该实施例是由2-溴-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮与吗啉参照实施例34第二步的方法合成，LCMS:562(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝10.3Hz,1H),7.91(d,J＝14.4Hz,1H),7.79(d,J＝12.4Hz,1H),7.45-7.48(1,m),4.71-4.78(m,3H),3.91-3.96(m,2H),3.73-3.75(m,3H),3.64-3.67(m,1H),3.29-3.31(m,1H),3.00-3.03(m,1H),2.91-2.92(m,1H),2.70(s,3H),2.51-2.54(m,4H),1.71(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例36
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000076
该实施例是由2-溴-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮与N-甲基哌嗪参照实施例34第二步的方法合成，LCMS:576(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.6Hz,1H),7.90(d,J＝14.8Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.45-7.47(1,m),4.71-4.78(m,3H),3.90-3.93(m,2H),3.28-3.31(m,1H),3.00-3.03(m,1H),2.92(s,1H),2.70(s,3H),2.40-2.57(m,8H),2.29(s,2H),2.24-2.25(m,1H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例37
N-(4-(1-(环丙基甲基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-乙基-5，6，7，8-四氢-1,6-萘锭-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000077
该化合物的制备参照实施例4的方法合成，LCMS:476.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝12.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(d,J＝6.8Hz,2H),3.51(d,J＝8.0Hz,2H),2.82-2.85(m,2H),2.72-2.75(m,2H),2.65(s,3H),2.54～2.55(m,2H),1.23-1.30(m,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),0.52-0.58(m,2H),0.46-0.50(m,2H).
实施例38
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000078
该化合物的制备参照实施例12的方法合成，LCMS:508.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.76(d,J＝3.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝11.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.92-4.99(m,1H),4.68-4.74(m,2H),4.00-4.08(m,2H),3.19-3.20(m,2H),3.10-3.15(m,1H),2.75(d,J＝9.6Hz,1H),1.73(d,J＝6.8Hz,6H),1.35-1.41(m,3H).
实施例39
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-丙烯基-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000079
该化合物的制备参照实施例12的方法合成，LCMS:490.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.41(d,J＝4.0Hz,1H),8.30-8.32(m,1H),8.18-8.22(m,1H),7.91-7.97(m,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),6.65-6.69(m,1H),6.36(d,J＝16.4Hz,1H),5.77(d,J＝9.6Hz,1H),4.71-4.79(m,3H),3.87-4.00(m,2H),2.95-2.98(m,2H),2.70(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例40
3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-1-甲基吡咯-2-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000080
第一步：乙基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸
在250mL干燥三口烧瓶中加入无水的甲苯(160mL)，氩气保护下加入氢化钠(2.9g，120mmol,60％)，再缓慢滴加N-甲基吡咯烷酮(4g，40mmol)和二乙基碳酸酯(18.8g，160mmol)的甲苯溶液(40mL)，滴加完毕，体系升温至回流，并且在此温度下反应8小时。反应液降至室温，加入冰醋酸(5g，83mmol)，室温反应1小时，过滤，滤液加入250mL的水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得到化合物乙基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(6g，黄色油状液体)。
第二步：1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲醛
在25mL的干燥反应瓶中依次加入乙基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(200mg，1.17mmol)，二氯甲烷(10mL)，反应液冷却至-78摄氏度，慢慢滴加二异丁基氢化铝(1.75mL，1.75mmol，1M甲苯溶液)，在此温度下反应3小时。加入1mL水，再加入10ml稀盐酸(1N)溶液，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到粗产品1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲醛100mg，不经纯化直接用于下一步反应。
第三步：3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8- 二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-1-甲基吡咯-2-酮
在10mL的反应瓶中，加入1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲醛(4mg,0.028mmol)，三乙胺一滴，醋酸硼氢化钠(11.86mg，0.056mmol)，二氯甲烷2mL，室温反应10分钟，加入N-(5-氟-4(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1-H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(26.14mg，0.056mmol)，室温反应过夜。反应液浓缩后直接反相制备得到化合物3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-1-甲基吡咯-2-酮(1.2mg，黄色固体)，LCMS:547.1(M+H)。
实施例41
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-异丙基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000081
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:491(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),3.57(s,2H),2.94-2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.78-2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.30(d,J＝7.6Hz,2H),1.88-1.93(m,1H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例42
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000082
第一步：4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在干燥的30mL微波管中依次加入5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(143mg,0.45mmol)，4-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg,0.54mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(81mg,0.14mmol)，叔丁醇钾(101mg,0.90mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg,0.05mmol)和1，4-二氧六环(6mL)，氮气鼓泡一分钟，加热至120摄氏度反应2小时。冷却至室温，将反应体系缓慢滴加进冰水(30mL)中，再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用薄层层析制备板以展开剂体系(二氯甲烷:甲醇＝1:1)纯化所得残余物，得到产物4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，黄色固体)，LCMS:633(M+2)。
第二步：N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4- 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
在干燥的50mL圆底烧瓶中依次加入4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.28mmol)和二氯甲烷(6mL)，冰水浴下缓慢滴加三氟醋酸(3mL),室温反应1小时。反应液减压蒸馏，所得三分之一残余物用反相高效液相色谱纯化得到产物N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺(11mg，黄色固体)，LCMS:533(M+2)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.67(d,J＝3.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝12.0Hz,1H),7.80(d,J＝88Hz,1H),4.72(s,2H),4.23(d,J＝7.6Hz,2H),3.62-3.68(m,5H),3.12-3.18(m,2H),2.78(s,3H),2.44-2.49(m,2H),2.29-2.34(m,1H),2.06-2.14(m,2H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例43
N-(4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000083
该化合物的制备参照实施例42的方法合成，LCMS：545(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.39(d,J＝4Hz,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝11.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.23(d,J＝12.4Hz,2H),2.95(s,4H),2.58～2.69(m,6H,)2.23(t,J＝7.6Hz,4H,2.08(s,2H),1.95(d,J＝12.4Hz,2H),1.78(m,2H),1.54(m,2H).
实施例44
2-(4-(2-((4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000084
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:589(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.94(s,1H),8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.02(t,J＝6.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(t,J＝8.8Hz,1H),4.94(t,J＝8.8Hz,1H),4.42(s,2H),3.85-3.92(m,4H),3.64(s,3H),3.22(d,J＝8Hz,2H),2.82(s,3H),3.22(d,J＝8Hz,2H),2.82(s,3H),2.46(d,J＝4.8Hz,2H),2.10-2.33(m,8H),1.91(t,J＝5.2Hz,2H).
实施例45
1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-哌啶-1-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000085
在干燥的微波管里下依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺(50mg,0.094mmol)，碳酸钾(26mg,0.188mmol)，1，2-环氧丙烷(55mg,0.94mmol)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)，80摄氏度微波反应5分钟。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用反相高效液相色谱纯化所得产物1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-哌啶-1-基)丙烷-2-醇(10mg,黄色固体)，LCMS:591.6(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.22(s,1H),7.94-8.00(m,2H),7.81-7.83(m,1H),4.85(s,2H),4.23(d,J＝6.8Hz,2H),3.84(brs,2H),3.61(s,4H),3.04-3.31(m,4H),2.77(s,3H),2.19-2.47(m,6H),1.25(d,J＝5.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例46
1-(2-((4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000086
第一步：N-(4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8-二氢-1,6-萘啶-2-胺
在干燥的微波管中依次加入4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺(200mg,0.63mmol)，2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(107mg,0.63mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(58mg,0.063mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(73mg,0.126mmol),碳酸铯(410mg,1.26mmol)和二氧六环(6mL)，120摄氏度微波反应2小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得产物N-(4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8-二氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg,白色固体)，LCMS:448.3(M+H)。
第二步：1-(2-((4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇
在干燥的微波管里中依次加入N-(4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg,0.224mmol)，碳酸钾(31mg,0.224mmol)，1，2-环氧丙烷(130mg,2.24mmol)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)，80摄氏度微波反应5分钟。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。减压浓缩得粗产品用反相高效液相色谱纯化所得产物1-(2-((4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙烷-2-醇(15mg,白色固体)，LCMS:506.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41-8.42(m,1H),8.24-8.28(m,2H),7.98(s,1H),7.79(d,J＝11.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),4.92-4.99(m,1H),4.05-4.07(m,1H),3.89-3.92(m,1H),3.67-3.70(m,1H),3.13-3.14(m,1H),2.92-3.01(m,5H),2.50-2.66(m,8H),1.99-2.12(m,2H),1.21(d, J＝5.6Hz,3H).
实施例47
2-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000087
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:577.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.71(s,1H),8.28(s,1H),7.84-8.02(m,3H),4.41(s,2H),4.27(d,J＝7.6Hz,2H),3.83-3.93(m,4H),3.69-3.70(m,4H),3.34-3.37(m,3H),3.20-3.24(m,2H),2.82(s,3H),2.48-2.51(m,2H),2.24-2.35(m,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例48
N-(-5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000088
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:591.4(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.24(s,1H),7.81-8.00(m,3H),4.44-4.47(m,2H),4.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.66-3.81(m,7H),3.40-3.42(m,5H),3.30(s,2H),2.79(s,3H),2.44-2.46(m,2H),2.22-2.34(m,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例49
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000089
该化合物的制备参照实施例42的方法合成，LCMS:437(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.11(d,J＝12Hz,1H),5.03(s,1H),4.40(s,2H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),3.30(t,J＝1.6Hz,2H),2.84(s,3H),1.76(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例50
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-异丙基哌啶-4-基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000090
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:575.4(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.96-8.02(m,2H),7.82(d,J＝8.8,1H),4.45(s,2H),4.24(d,J＝7.6,2H),3.57-3.66(m,6H),3.15-3.25(m,3H),2.79(s,3H),2.51(d,J＝13.6,2H),2.31-2.35(m,1H),2.19(d,J＝12,2H),1.28-1.33(m,6H),1.04(d,J＝6.4,6H).
实施例51
N-(4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000091
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:587.4(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.71(d,J＝3.6,1H),8.32(s,1H),8.03-8.06(t,J＝5.6,2H),7.83(d,J＝8.8,1H),5.14-5.18(t,J＝8.8,1H),4.47(s,2H),3.59-3.69(m,6H),3.32(s,1H),3.17-3.24(t,J＝1.6,2H),2.85(s,3H),2.54(d,J＝12.4,2H),2.11-2.37(m,9H),1.91-1.95(m,2H),1.41(d,J＝6.8,6H).
实施例52
6-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000092
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:587(M+1)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.96-8.02(m,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(s,2H),4.24(d,J＝7.6Hz,2H),3.87-3.90(m,2H),3.64(s,4H),3.09-3.24(m,4H),2.79(s,3H),2.48-2.51(m,2H),2.30-2.36(m,1H),2.18-2.23(m,2H),1.13-1.17(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H),0.77-0.82(m,2H),0.44-0.48(m,2H).
实施例53
6-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000093
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:561(M+1)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.70(s,1H),8.25(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.40 (s,2H),4.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.78-3.80(m,2H),3.57-3.62(m,3H),3.23-3.26(m,3H),3.06-3.13(m,2H),2.79(s,3H),2.47-2.51(m,2H),2.30-2.37(m,1H),2.16-2.18(m,2H),1.36-1.39(t,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例54
2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-N-异丙基乙酰胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000094
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:535.2(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(m,1H),8.37(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),5.35(m,2H),5.04(m,1H),4.40(s,2H),3.92(s,2H),3.63(m,2H),2.68(s,3H),1.74(d,J＝7.2Hz,6H),1.18(m,6H).
实施例55
N-(环丙基甲基)-2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000095
第一步：2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸
在50mL的反应瓶中加入2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸乙酯(178mg，0.342mmol)，然后加入4N氯化氢溶液(20mL)，反应液加热至70度反应13小时。反应液减压浓缩并冻干得到化合物2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸(178mg，白色固体)，LCMS:494.2(M+H)。
第二步：N-(环丙基甲基)-2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰胺
在25mL的三口圆底烧瓶瓶中依次加入2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸(60mg，0.122mmol)，干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.366mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(20mg，0.051mmol)，反应10分钟后，加入环丙基甲胺(0.1mL)，室温反应过夜。反应液减压浓缩直接反相制备得到化合物N-(环丙基甲基)-2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰胺(48mg，黄色固体)，LCMS:547.5(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.46(d,1H),8.04(d,J＝12.4Hz,1H),8.00(m,1H),8.15(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(m,1H),4.45(s,2H),4.03(s,2H),3.67(m,2H),2.85(s,3H),2.00(m,2H),1.76(d,J＝10.8Hz,6H),0.54(m,2H),0.24(m,2H).
实施例56
2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-(吡咯-1-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000096
该实施例是由2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸参照实施例55第二步的方法合成，LCMS:547.5(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.71(s,1H),8.69(s,1H),8.05(m,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(m,1H),4.56(m,2H),4.31(m,2H),3.78(m,2H),3.54(m,2H),3.49(m,2H),2.86(s,2H),2.02(m,2H),1.92(m,2H),1.78(m,6H).
实施例57
N,N-二乙基-2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000097
该实施例是由2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸参照实施例55第二步的方法合成，LCMS:549.28(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.70(d,J＝3.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.04(m,1H),8.00(m,1H),7.79(m,1H),5.04(m,1H),4.56(s,2H),4.40(s,2H),3.76(m,2H),3.49(m,2H),3.37(m,2H),2.86(s,3H),1.78(d,J＝7.2Hz,6H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例58
2-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000098
第一步：N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在干燥的圆底烧瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺(500mg,1.15mmol)，1,2-二氯乙烷(50mL)，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.14g,5.75mmol)，冰乙酸(0.5mL)及醋酸硼氢化钠(1.22g,5.75mmol)，室温反应48个小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取两次。有机相减压浓缩，残余物用硅胶色谱柱法纯化得到N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg,灰白色固体)，LCMS:619.5(M+H)。
第二步：N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
在干燥的圆底烧瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.081mmol)，甲醇(5mL)，盐酸甲醇(6M,2mL)，室温下反应4个小时。反应液减压浓缩，残余物加入饱和碳酸钠水溶液中和(pH大于9)，二氯甲烷萃取两次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩。残余物用反相高效液相色谱纯化得到产物N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺(30mg,黄色固体)，LCMS:519.4(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.35(s,1H),7.75-7.91(m,3H),4.93(m,1H),4.42(s,2H),3.64(s,3H),3.52(s,2H),3.17(s,2H),3.03-3.06(m,2H),2.75(s,3H),2.37(s,2H),2.04(s,2H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H)第三步：2-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)乙-1-醇
在干燥的微波管中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺(100mg,0.18mmol)、N,N-二异丙基乙胺(232mg,1.8mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和2-溴乙醇(0.5mL)，80摄氏度微波反应60分钟。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用反相高效液相色谱纯化所得残余物黄色固体2-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)乙-1-醇(15mg,黄色固体)，LCMS:563.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(d,J＝3.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.00-8.01(m,1H),7.91(d,J＝11.6Hz,1H),7.80-7.82(m,1H),4.93-5.0(m,1H),4.32(s,2H),3.84-3.92(m,4H),3.48-3.54(m,3H),3.13-3.27(m,6H),2.765(s,3H),2.42-2.43(m,2H),2.14-2.17(m,2H),1.74(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例59
1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000099
该实施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺与2-甲基环氧乙烷参照实施例45的方法合成，LCMS:577.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.01-8.02(m,1H),7.91(d,J＝11.2Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),4.94-5.01(m,1H),4.34(s,2H),4.20(s,2H),3.86(s,2H),3.47-3.55(m,3H),3.04-3.30(m,5H),2.76(s,3H),2.40-2.42(m,2H),2.14-2.22(m,2H),1.74(d,J＝7.2Hz,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例60
6-(1-(环丙基甲基)-哌啶-4-基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000100
该实施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2- 基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺与溴甲基环丙烷参照实施例11的方法合成，LCMS:573.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.38(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝11.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),4.94-5.01(m,2H),4.40(s,2H),3.86-3.89(m,2H),3.55-3.65(m,3H),3.26-3.28(m,2H),3.07-3.17(m,4H),2.77(s,3H),2.47-2.50(m,2H),2.17-2.20(m,2H),1.74(d,J＝7.2Hz,6H),1.12-1.17(m,1H),0.77-0.80(m,2H),0.44-0.46(m,2H).
实施例61
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000101
该实施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺与2-溴丙烷参照实施例11的方法合成，LCMS:561(M+1)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.68(d,J＝3.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝11.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.96-5.02(m,1H),4.39(s,2H),3.61-3.69(m,2H),3.56-3.61(m,4H),3.28-3.30(m,2H),3.15-3.24(m,2H),2.80(s,3H),2.48-2.51(m,2H),2.14-2.17(m,2H),1.75(d,J＝6.8Hz,6H),1.30(d,J＝11.6Hz,6H).
实施例62
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000102
该实施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺与1-溴-2-氟乙烷参照实施例11的方法合成，LCMS:579(M+1)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.72(d,J＝3.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.03(d,J＝11.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.90-4.95(m,2H),4.81-4.82(m,1H),4.47(s,2H),4.28(d,J＝7.6Hz,2H),3.84-3.87(m,2H),3.68-3.71(m,2H),3.62-3.63(m,1H),3.55-3.57(m,1H),3.34-3.37(m,2H),3.25-3.28(m,2H),2.84(s,3H),2.49-2.52(m,2H),2.25-2.36(m,2H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例63
1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基}-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000103
第一步：1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨 基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-酮
在干燥的密封玻璃管中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺盐酸盐(100mg,0.188mmol)，碳酸钾(52mg,0.376mmol)，溴丙酮(20mg,0.150mmol)，乙腈(6mL)。升温至回流，反应2个小时。反应完毕后加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用反相高效液相色谱纯化得1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-酮(20mg,黄色固体)，LCMS:589.5(M+H)。
第二步：1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基}-2-甲基丙-2-醇
在干燥的三口瓶中依次加入1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-酮(10mg,0.0346mmol)，四氢呋喃(2mL)。置换氮气3次，在零摄氏度下滴3M甲基格式试剂的***溶液(0.2mL)。零摄氏度下反应1小时。反应完毕后加入30mL冰水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用反相高效液相色谱纯化所得1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基}-2-甲基丙-2-醇(2.9mg,黄色油状物)，LCMS:605.4(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.87(s,1H),8.19(s,1H),7.99-8.01(m,1H),7.91(d,J＝11.6Hz,1H),7.81-7.82(m,1H),4.35-4.37(m,2H),4.19-4.27(m,2H),3.92-3.94(m,1H),3.48-3.59(m,4H),3.13-3.15(m,4H),2.74(s,3H),2.25-2.36(m,5H),1.29(s,6H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例64
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000104
该实施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺与1-溴-2-氟乙烷参照实施例11的方法合成，LCMS:565.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.20-8.23(m,2H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.70-4.75(m,2H),4.60-4.61(m,1H),3.80(s,2H),3.16-3.17(m,2H),2.95-3.00(m,4H),2.74-2.85(m,2H),2.69(s,3H),2.58-2.66(m,1H),2.21-2.30(m,2H),1.80-2.00(m,4H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例65
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000105
该化合物的制备参照实施例58第一、二步的方法合成，LCMS:519.4(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.35(s,1H),7.75-7.91(m,3H),4.93(m,1H),4.42(s,2H),3.64(s,3H),3.52(s,2H),3.17(s,2H),3.03-3.06(m,2H),2.75(s,3H),2.37(s,2H),2.04(s,2H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例66
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000106
该实施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺与甲醛水溶液参照实施例26的方法合成，LCMS:533.7(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(d,J＝3.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.97-8.03(m,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.99-5.06(m,1H),4.40(s,2H),3.53-3.71(m,5H),3.13-3.30(m,4H),2.92(s,3H),2.82(s,3H),2.45(brs,2H),2.11-2.17(m,2H),1.76(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例67
N-(4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000107
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:603.6(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.68(d,1H,J＝3.6Hz),8.26(s,1H),7.97(d,2H,J＝11.6Hz),7.81(d,1H,J＝8.8Hz),5.08-5.14(m,1H),4.35(s,2H),3.73-3.79(m,3H),3.52-3.57(m,3H),3.39-3.48(m,4H),3.13-3.27(m,5H),2.80(d,3H,J＝4.0Hz),2.11-2.43(m,11H),1.90-1.93(m,2H).
实施例68
N-(4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000108
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:591.5(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.01(d,J＝11.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.11-5.15(m,1H),4.92-4.94(m,1H),4.81-4.83(m,2H),4.40(s,2H),3.82-3.85(m,2H),3.54-3.62(m,5H),3.23-3.30(m,2H),2.82(s,3H),2.46-2.49(m,2H),2.10-2.33(m,9H),1.90-1.93(m,2H).
实施例69
N-(4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000109
该化合物的制备参照实施例11的方法合成，LCMS:599.6(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.99-8.07(m,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.11-5.15(m,1H),4.42(s,2H),3.87-3.90(m,2H),3.56-3.63(m,3H),3.08-3.23(m,5H),2.81(s,3H),3.23-3.30(m,2H),2.48-2.51(m,2H),2.10-2.33(m,9H),1.90-1.93(m,2H),1.13-1.16(m,1H),0.77-0.82(m,2H),0.44-0.48(m,2H).
实施例70
N-(4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000110
该化合物的制备参照26的方法合成，LCMS:573.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.69(s,1H),8.29(s,1H),8.00-8.03(m,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),5.11-5.15(m,1H),4.77(s,2H),3.63-3.80(m,5H),3.19-3.24(m,2H),3.09-3.13(m,2H),2.82(s,3H),2.48-2.51(m,2H),2.12-2.33(m,9H),1.88-1.93(m,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),.
实施例71
N-(4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000111
该化合物的制备参照26的方法合成，LCMS:559.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.71(s,1H),8.32(s,1H),8.02-8.07(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.14-5.18(m, 1H),4.48(s,2H),3.68-3.72(m,5H),3.34-3.36(m,2H),3.17-3.19(m,2H),2.93(s,3H),2.86(s,3H),2.46-2.48(m,2H),2.34-2.34(m,2H),2.24-2.29(m,4H),2.11-2.17(m,2H),1.91-1.37(m,2H).
实施例72
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000112
该实施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺与1-溴-2甲氧基乙烷参照实施例11的方法合成，LCMS:576(M+1)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.41(s,1H),7.97(d,J＝11.6Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.99-5.03(m,1H),4.38(s,2H),3.73-3.80(m,4H),3.55-3.59(m,4H),3.42(s,3H),3.39(s,2H),3.13-3.23(m,4H),2.81(s,3H),2.44-2.25(m,2H),2.17-2.19(m,2H),1.75(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例73
2-(二乙胺基)-1(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000113
第一步：2-氯-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮
在干燥的25mL圆底烧瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺(52mg，0.12mmol),N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)和干燥的二氯甲烷(1mL)，向上述反应液中滴加氯乙酰氯(20mg,0.13mmol)。滴加完毕后室温反应18个小时。反应液减压浓缩，残余物用反相高效液相色谱纯化得2-氯-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮(16mg，黄色固体)，LCMS:512.4(M+H)。
第二步：2-(二乙胺基)-1(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮
在25mL圆底烧瓶中加入2-氯-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮(16mg,0.029mmol)，二乙胺(4mg,0.058mmol)，碳酸钾(8mg,0.058mmol)和乙腈(2mL)。室温反应5个小时。然后升温至50摄氏度反应18个小时。反应液过滤，用乙腈洗涤，滤液减压浓缩，残余物用反相高效液相色谱纯化得2-(二乙胺基)-1(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮(7.0mg，白色固体)，LCMS:549.5(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(d,J＝6.8Hz,1H),9.20(s,1H),8.71(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.20-8.10(m,1H),7.70-7.55(m,2H),4.95-4.75(m,1H),4.70(s,1H),4.63(s,1H),4.40-4.30(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.75-3.65(m,1H), 3.25-3.05(m,4H),3.0-2.85(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.66(s,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例74
1-(2-((4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000114
该实施例是由N-(4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8-二氢-1,6-萘啶-2-胺参照实施例73第二步的方法合成，LCMS:559.5(M+H)；1H-NMR(400MHz,MEOD)δ8.80(d,J＝3.2,1H),8.45(s,1H),8.06-8.10(m,1H),7.99-8.04(m,1H),7.64(d,J＝8.8,1H),5.18-5.22(t,J＝8.8,1H),4.81(s,2H),4.50(d,J＝15.6,2H),4.02-4.05(t,J＝6.0,2H),3.78-3.86(m,2H),3.17-3.27(m,4H),2.91-2.97(m,2H),2.77(s,3H),2.72-2.75(d,J＝8.8,2H),2.07-2.15(m,6H).
实施例75
N-(4-(1-环己基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000115
该化合物的制备参照实施例4的方法合成，LCMS:504.4(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.65(d,J＝3.6,1H),8.44(s,1H,),8.17(d,J＝8.4,1H),7.95(d,J＝11.6,1H),7.73(d,J＝8.8,1H),4.48-4.55(m,3H),3.73(s,2H),3.39-3.44(m,2H),3.35(s,1H),2.84(s,3H),2.28-2.32(m,2H),2.02-2.11(m,4H),1.84(s,1H),1.63(d,J＝13.2,2H),1.39-1.49(m,5H).
实施例76
1-(2-((4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000116
该化合物的制备参照实施例4的方法合成，LCMS:520.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.67(d,J＝3.2,1H),8.32(s,1H),8.12(d,J＝8.8,1H),8.05(d,J＝11.2,1H),7.76(d,J＝8.8,1H),5.14-5.18(t,J＝8.8,1H),4.54(s,2H),4.28-4.32(m,1H),3.79(s,2H),3.30-3.36(m,3H),3.19-3.25(t,J＝11.2,2H),2.86(s,3H),2.24-2.36(m,4H),2.10-2.14(t,J＝8.0,2H),1.90-1.93(t,J＝5.6,2H),1.28(d,J＝6.4,3H).
实施例77
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000117
该化合物的制备参照26的方法合成，LCMS:547(M+1)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.39(d,J＝4.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝11.2Hz,2H),7.79(d,J＝11.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),3.97(d,J＝7.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.02-3.05(m,2H),2.94(s,4H),2.67(s,3H),2.52-2.54(m,1H),2.36(s,3H),2.25-2.32(m,1H),2.13(s,2H),1.93(s,1H),1.25(s,2H),1.01(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例78
1-(4-(2-((1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000118
该化合物的制备参照实施例45的方法合成，LCMS:603.5(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.00-8.04(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.11-5.16(m,1H),4.44(s,2H),4.20(brs,1H),3.85(brs,2H),3.65-3.66(m,3H),3.31(m,2H),3.08-3.25(m,4H),2.83(s,3H),2.46(brs,2H),2.23-2.35(m,6H),2.10-2.16(m,2H),1.90-1.93(m,2H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例79
1-(4-(2-((1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000119
该化合物的制备参照实施例45的方法合成，LCMS:617.6(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.99-8.05(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.11-5.15(m,1H),4.43(s,2H),3.90-3.93(brs,2H),3.63-3.66(m,3H),3.31(m,4H),3.23(s,2H),2.82(s,3H),2.21-2.42(m,8H),2.10-2.14(m,2H),1.90-1.95(m,2H),1.37(s,6H).
实施例80
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(四氢吡咯-1-基)丙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000120
该化合物的制备参照实施例74的方法合成，LCMS:561.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.38(d,J＝3.2Hz,1H),8.21-8.24(m,1H),8.07-8.14(m,2H),7.70(d,J＝12Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),4.56-4.80(m,3H),3.82-4.03(m,2H),3.52(brs,1H),2.87-2.95(m,2H),2.46-2.62(m,7H),1.72(s,4H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.22-1.30(m,3H).
实施例81
1-(2-((4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000121
该化合物的制备参照实施例73的方法合成，LCMS:573(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.41(d,J＝3.2Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.78(t,J＝11.6Hz,1H)7.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.82(t,J＝8.8Hz,1H),4.71(s,2H),3.87(d,J＝6.0Hz,2H),3.61(m,2H),2.97(d,J＝5.6Hz,2H),2.93-2.78(m,4H),2.69(s,3H),2.23-2.16(m,4H),2.02(s,2H),1.77(s,6H).
实施例82
2-(2-((4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000122
在100mL圆底烧瓶中依次加入N-(4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1，6-萘啶-2-胺(100mg 0.1006mmol)，二氯甲烷(20ml)，三乙胺(5-6滴),2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(60mg，0.4081mmol)，室温反应过夜。加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，用pre-HPLC纯化得到2-(2-((4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮LCMS:573(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.65(d,J＝3.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝11.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(t,J＝8.8Hz,1H),4.54(s,2H),4.31(s,2H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.52(t,J＝6.4Hz,,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(s,2H),2.82(s,3H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(t,J＝5.2Hz,2H),2.13(d,J＝4.4Hz,2H),2.05-1.90(m,6H).
实施例83
2-乙基-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000123
该化合物的制备参照实施例4的方法合成，LCMS:463.5(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),8.40(s,1H),7.94(d,J＝11.6Hz,1H),7.69-7.71(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.97-5.04(m,1H),4.55-4.59(m,1H),4.25-4.29(m,1H),3.80-3.82(m,1H),3.35-3.40(m,2H),3.15-3.17(m,1H),2.82(s,3H),1.75(d,J＝6.8Hz,2H),1.46(t,J＝6.8Hz,1H).
实施例84
2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000124
该化合物的制备参照实施例34第二步的方法合成，LCMS:561(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.77(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.98-8.03(m,1H),7.91-7.94(n,1H),7.69-7.72(m,1H),4.92-4.99(m,1H),4.70-4.80(m,3H),4.39-4.44(m,2H),4.02-4.13(m,2H),3.76-3.86(m,2H),3.61-3.68(m,1H),3.47-3.48(m,1H),3.23(s,1H),3.13(s,1H),2.95(s,6H),2.77(s,3H),2.54-2.58(m,1H),2.37-2.38(m,1H),1.74(d,J＝6.8Hz,6H)；19F-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ-77.02(s,13F),-129.87(s,1F).
实施例85
2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-(1-甲基吡咯烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure PCTCN2016084356-appb-000125
该化合物的制备参照实施例12的方法合成，LCMS:547(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.79(t,J＝2.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.05(t,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝11.2Hz,1H),7.65(t,J＝8.8Hz,1H),5.02(t,J＝7.6Hz,1H),4.82-4.63(m,2H),4.26-3.84(m,2H),3.74(t,J＝7.6,1H),3.28-3.13(m,1H),2.95(s,3H),2.80(s,3H),2.80(s,3H),2.27(t,J＝4.0,1H),2.06(m,2H),2.01(d,J＝5.6,6H).
实施例86
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000126
第一步：2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸乙酯
在100mL烧瓶中依次加入四氢吡咯(2.0g,28.2mmol)，2-溴-2-甲基丙酸乙酯(5.5g,28.2mmol)，四氢呋喃(5mL)和N,N-二异丙基乙胺(10.5g,56.4mmol)，室温下反应4小时。加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品(2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸乙酯(3.0g)， LCMS:186.2(M+H)。
第二步：2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸
在100mL烧瓶中依次加入2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸乙酯(3g,16.2mmol)和氢氧化钠水溶液(1.3g,32.4mmol)，室温下反应过夜。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，水相加盐酸水溶液调PH至3-4，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，水相真空冻干得粗产品2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸(4.2g)，LCMS:158.2(M+H)。
第三步：1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
在100mL烧瓶中依次加入2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸(2.5g,16.2mmol)和N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(700mg,1.61mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，1-羟基苯并***(682mg,4.83mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(402mg,2.1mmol),N,N-二异丙基乙胺(623mg,4.83mmol)，室温下反应4小时。加入50mL饱和的碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷/异丙醇(5:1)萃取(100mL×3)，合并有机相用。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物反相制备得1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(35mg)，LCMS:575.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J＝5.2Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),5.44(d,J＝15.2Hz,1H),4.75-4.78(t,J＝6.0Hz,2H),4.52-4.58(m,1H),3.94-3.98(m,1H),2.90-2.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.53-2.65(m,4H),1.66-1.80(m,10H),1.33(s,6H).
实施例87
N-(5-氟-4-基-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000127
第一步：2-((二苯亚甲基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
在100mL的圆底烧瓶中依次加入2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.0g,3.72mmol)，二苯亚胺(1.01g,5.58mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.34g,0.37mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.64g,1.11mmol)，碳酸铯(2.4g,7.44mmol)和二氧六环(40mL)，氮气置换3次。升温至回流，反应16个小时。加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得2-((二苯亚甲基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.5g,黄色液体)，LCMS:414.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(d,2H,J＝7.6Hz),7.12-7.48(m,9H),6.31(d,1H,J＝8.0Hz),4.46(s,2H),3.69(t,2H,J＝6.0Hz),2.88(t,2H,J＝6.0Hz),1.49(s,9H).
第二步：2-氨基-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-羧酸叔丁酯
在100mL的圆底烧瓶中依次加入2-((二苯亚甲基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg,0.6mmol)，10％Pd/C(200mg)，甲醇(10mL)。反应瓶连通氢气球，氢气置换3次，反应16个小时。过滤，滤液减压浓缩得2-氨基-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘 -6(5H)-羧酸叔丁酯(150mg,棕色液体)不经纯化直接用于下一步反应，LCMS:250.3(M+H)。
第三步：2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
在干燥的微波管中依次加入2-氨基-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-羧酸叔丁酯(150mg,0.6mmol)，6-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(193mg,0.6mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(55mg,0.37mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(104mg,0.18mmol)，叔丁醇钾(134mg,1.2mmol)和二氧六环(5mL)，氮气置换3次。微波升温至130摄氏度，反应2个小时。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶板色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)纯化得2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(140mg,黄色液体)，LCMS:535.4(M+H)。
第四步：N-(5-氟-4-基-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
在圆底烧瓶中依次加入2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(90mg,0.17mmol)，甲醇(3mL)，6.8N盐酸甲醇(3mL)，室温反应1个小时。反应液减压浓缩，用反相高效液相色谱纯化所得残余物得N-(5-氟-4-基-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(49mg,绿色液体)，LCMS:435.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),7.94(s,1H),7.78-7.81(m,2H),7.45(d,J＝10.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.97-4.98(m,1H),4.38(s,2H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),3.30-3.31(m,2H),2.78(s,3H),1.72(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例88
6-乙基-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000128
该化合物的制备参照26的方法合成，LCMS:463.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(s,1H),8.02(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),7.55(d,J＝10.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.01-5.04(m,1H),4.50(s,2H),3.74-3.76(m,2H),3.41-3.46(m,4H),2.85(s,3H),1.75(d,J＝6.8Hz,6H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例89
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-亚甲基)-5，6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000129
第一步：3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在干燥的反应瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(500mg,1.15mmol)，3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.50mmol)和1,2-二氯乙烷(50mL)，滴加几滴乙酸，室温反应1个小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1219mg,5.75mmol)，室温反应16小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取三次。有机相干燥浓缩得粗产品，用***打浆纯化得3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,白色固体)，LCMS:619.5(M+H)。
第二步：N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-亚甲基)-5，6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
在干燥的反应瓶中依次加入3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.49mmol)和甲醇(10mL)，室温下滴加6N的氯化氢甲醇溶液(5mL)，室温反应2小时，大量白色固体析出。反应液减压浓缩干燥得N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-亚甲基)-5，6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(250mg,白色固体)，LCMS:519.4(M+H)。
实施例90
2-(2-((4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)-乙-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000130
该实施例是由N-(4-(1-环丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺与2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙-1-酮参照实施例82的方法合成，LCMS:559.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.64(d,J＝3.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝11.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),5.20(s,1H),4.54(s,2H),4.31(s,2H),3.74-3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.51-3.54(t,J＝7.2Hz,2H),3.45-3.49(t,J＝6.8Hz,2H),3.32(d,J＝9.6Hz,2H),2.93-2.99(m,2H),2.77(s,3H),2.74(s,2H),2.03-2.13(m,2H),1.97-2.02(m,2H),1.92-1.95(m,2H).
实施例91
1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-羟基丁-1-酮
Figure PCTCN2016084356-appb-000131
该化合物的制备参照实施例12的方法合成，LCMS:522(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.78(d,J＝2.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝11.6Hz,,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),4.96(q,J＝6.8Hz,1H),4.81-4.22(m,2H),4.00(d,J＝6.0Hz,2H),3.20(s,2H),3.11(d,J＝1.6Hz,1H),2.72-2.54(m,2H),1.73(d,J＝6.8Hz,6H),1.26(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例92
1-(3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000132
该化合物的制备参照实施例45的方法合成，LCMS:591.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.99(t,J＝10Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.98-5.05(m,1H),4.32-4.40(m,2H),3.70-3.76(m,3H),3.57-3.63(m,1H),3.44-3.50(m,2H),3.28-3.31(m,2H),3.04-3.28(m,1H),2.98(s,3H),2.82(s,3H),2.43-2.46(m,1H),1.91-1.93(m,1H),1.76(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例93
1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙烷-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000133
该化合物的制备参照实施例45的方法合成，LCMS:577.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.01-8.02(m,1H),7.91(d,J＝11.2Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),4.94-5.01(m,1H),4.34(s,2H),4.20(s,2H),3.86(s,2H),3.47-3.55(m,3H),3.04-3.30(m,5H),2.76(s,3H),2.40-2.42(m,2H),2.14-2.22(m,2H),1.74(d,J＝7.2Hz,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例94
1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000134
该化合物的制备参照实施例45的方法合成，LCMS:591.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(s,1H),8.45(s,1H),7.99-8.04(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.00-5.06(m,1H),4.48(s,2H),3.94-3.96(m,2H),3.68-3.71(m,3H),3.34-3.36(m,2H),3.23-3.24(m,2H),2.85(s,3H),2.33-2.45(m,4H),1.77(d,J＝7.2Hz,6H),1.37(s,6H).
实施例95
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000135
该化合物的制备参照实施例26第一步的方法合成，LCMS:533.5(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.99(t,J＝10Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.98-5.05(m,1H),4.32-4.40(m,2H),3.70-3.76(m,3H),3.57-3.63(m,1H),3.44-3.50(m,2H),3.28-3.31(m,2H),3.04-3.28(m,1H),2.98(s,3H),2.82(s,3H),2.43-2.46(m,1H),1.91-1.93(m,1H),1.76(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例96
(S)-1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000136
该化合物的制备参照实施例45的方法合成，LCMS:577.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.67(d,J＝3.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝12.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),4.84(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),4.24(d,J＝3.8Hz,1H),3.79-3.69(m,1H),3.66(s,2H),2.91(d,J＝11.0Hz,2H),2.87–2.73(m,4H),2.64(s,3H),2.52–2.46(m,2H),2.44-3.30(m,1H),2.22(dd,J＝12.3,7.1Hz,1H),2.13(dd,J＝12.2,5.6Hz,1H),1.97(dd,J＝19.0,9.8Hz,2H),1.77(d,J＝11.8Hz,2H),1.63(d,J＝6.9Hz,6H),1.52(d,J＝12.0Hz,2H),1.02(dd,J＝8.3,7.0Hz,3H).
实施例97
7-苄基-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000137
该化合物的制备参照实施例4的方法合成，LCMS:527.4(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.72(d,J＝3.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝12.0Hz,1H),7.28-7.40(m,5H),4.81-4.88(m,1H),3.73(d,J＝13.6Hz,4H),2.90(t,J＝5.4Hz,2H),2.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.67(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例98
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000138
在干燥的微波管里中依次加入6-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(100mg,0.20mmol)，多聚甲醛(360mg,4.0mmol)，甲酸(5mL),回流反应1小时。反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化,二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取(100ml×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用板层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1含0.5％氨水)纯化得N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基氮 杂环丁烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(55mg,黄色固体)，LCMS:519.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝12.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.91-4.93(m,1H),4.19-4.22(m,2H),3.90-3.94(m,2H),3.65(s,2H),3.21-3.24(m,1H),2.86-2.94(m,10H),2.70(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例99
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000139
该化合物的制备参照实施例98的方法合成，LCMS:547.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.91-4.93(m,1H),3.91(s,2H),3.54-3.56(m,2H),3.05-3.14(m,6H),2.88(s,3H),2.74-2.76(m,2H),2.69(s,3H),2.12-2.15(m,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H),1.53-1.54(m,2H).
实施例100
1-(4-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000140
该化合物的制备参照实施例45的方法合成，LCMS:605.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝12.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.83-4.86(m,1H),3.99(s,1H),3.50(s,2H),2.89-2.92(m,2H),2.81-2.82(m,2H),2.71-2.72(m,2H),2.67(s,3H),2.31(d,J＝7.2Hz,1H),2.16(s,2H),2.06-2.12(m,3H),1.62-1.66(m,9H),1.06(s,6H).
实施例101
1-(3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)杂氮环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016084356-appb-000141
该化合物的制备参照实施例45的方法合成，LCMS:577.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.85-9.95(m,1H),8.75(d,J＝3.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.84(m,1H),7.63-7.70(m,1H),4.90-4.97(m,1H),4.39(s,4H),4.09-4.21(m,2H),3.61-3.70(m,4H),3.36-3.40(m,1H),3.15-3.27(m,4H),2.75(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,1H),1.17(s,6H).
实施例102
6-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2- 基)氨基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺)
Figure PCTCN2016084356-appb-000142
该化合物的制备参照实施例89的方法合成，LCMS:505.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(d,J＝6.4Hz,2H),7.88(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.74(m,1H),3.74-3.78(t,J＝7.6Hz,2H),3.57(s,2H),3.45-3.49(t,J＝7.2Hz,2H),3.06-3.10(m,1H),2.92-2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.79-2.82(m,4H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例103
6-((1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺)
Figure PCTCN2016084356-appb-000143
该化合物的制备参照26的方法合成，LCMS:533.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.52(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.87-4.92(m,1H),4.15-4.20(t,J＝9.2Hz,2H),3.83-3.87(t,J＝8.8Hz,2H),3.64(s,2H),3.16-3.22(m,3H),2.93(d,J＝5.2Hz,2H),2.86-2.89(m,4H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).1.17-1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例104
N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-亚甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000144
该化合物的制备参照实施例89的方法合成，LCMS:532(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,2H),7.96(s,1H),7.79(d,J＝11.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(t,J＝6.8Hz,1H),3.57(s,2H),3.13(d,J＝8.4Hz,2H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(d,J＝7.6Hz,2H),2.64(d,J＝10.8Hz,2H),2.39(d,J＝6.8Hz,2H),1.86(d,J＝12.4Hz,2H),1.75(q,7H),1.25(q,2H).
实施例105
6-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000145
该化合物的制备参照实施例26的方法合成，LCMS:561(M+H)；1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝12.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(s,2H),3.27(s,1H),2.88-2.78(m,6H),2.67(s,3H),2.52(t,J＝12.4Hz,2H),2.43(d,J＝6.8Hz,2H),1.96(d,J＝13.2Hz,2H),1.86(s,1H),1.70(d,J＝6.8Hz,2H),1.43-1.34(m,2H),1.25(m,4H).
实施例106
(S)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000146
第一步：(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在干燥的圆底烧瓶中加入(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g,24.8mmol)，吡啶(25mL)，搅拌至溶解，反应液降至零度，加入4-甲基苯磺酰氯(9.4g,49.7mmol)，反应升温至50摄氏度并在此温度下反应5小时。反应液减压浓缩，加入水稀释(100ml)，二氯甲烷萃取(200ml×2)，饱和食盐水洗涤(200ml×2)。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化得(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.28g,白色固体)，LCMS:378.1(M+Na)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),4.00-3.90(m,2H),3.52-3.18(m,3H),3.00(dd,J＝11.1,6.9Hz,1H),2.59-2.48(m,1H),2.45(s,3H),2.04-1.85(m,1H),1.76-1.46(m,1H),1.44(s,9H).
第二步：(R)-3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在干燥的圆底烧瓶中室温依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(4.28g,9.82mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(65mL)，(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.28g,17.7mmol)，三乙胺(4.95g,49.1mmol)，碘化钠(14.7g,98.2mmol)，混合物搅拌均匀，升温至90摄氏度后反应12小时。加入水稀释(100ml)，二氯甲烷/异丙醇萃取(200ml×2)。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷：甲醇＝10:1-5:1)纯化得(S)-3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.27g,白色固体)，LCMS:619.3(M+H)。第三步：(S)-N-(5-氟-4-(1-异丙基-2,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
在干燥的圆底烧瓶中室温依次加入(S)-3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.26g,5.27mmol)，二氯甲烷(9mL)，三氟醋酸(12mL)，室温反应30分钟。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭至pH>7，二氯甲烷/异丙醇萃取(300ml×2)。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷： 甲醇＝10:1-5:1)纯化得(S)-N-(5-氟-4-(1-异丙基-2,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(2.7g,黄色固体)，LCMS:519.2(M+H)。
第四步：(S)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
在干燥的玻璃密封管中依次加入(S)-N-(5-氟-4-(1-异丙基-2,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(2.0g,3.86mmol)，多聚甲醛(174mg,5.79mmol)，甲酸(20mL),回流反应50分钟。反应液减压浓缩，加入100mL水,二氯甲烷/异丙醇萃取(100ml×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物加入甲基叔丁基醚打浆纯化得(S)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(2.4g,黄色固体)，LCMS:533.2(M+H)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝3.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.1Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),3.66(dd,J＝29.5,14.6Hz,2H),3.57-3.35(m,3H),3.23-3.09(m,1H),2.98-2.77(m,8H),2.71-2.61(m,5H),2.35-2.23(m,1H),1.76-1.92(m,1H),1.71(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例107
(R)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺
Figure PCTCN2016084356-appb-000147
该化合物的制备参照实施例106的方法合成，LCMS:533.2(M+H)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝11.9Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),4.93-4.89(m,1H),3.57-3.39(m,2H),2.89-2.71(m,5H),2.69-2.43(m,9H),2.42-2.29(m,4H),2.13-1.87(m,1H),1.68(d,J＝6.9Hz,6H),1.61-1.49(m,1H).
测试例1本发明化合物对不同CDK激酶活性的测定
本实验采用如下方法测定了实施例化合物对不同CDK激酶：CDK1/CyclinB(invitrogen)、CDK4/Cyclin D1(invitrogen)、CDK6/Cyclin D1(invitrogen)的抑制活性。
测试方法：将受试化合物溶解于二甲亚枫中，并根据试验需要用缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT and 0.01％Tween 20)稀释至各浓度梯度，二甲亚枫浓度为4％；再用缓冲液稀释ATP和底物ULight-4E-BP1配制成浓度为800μM ATP和200nM底物溶液的混合物待用；在反应孔中加上2.5μL底物和ATP混合液，再加入2.5μL化合物或者4％二甲亚枫的缓冲液(阴性对照孔)，最后加入5μL酶或者缓冲液(阴性对照孔)，室温避光孵育60分钟。每孔加入5μL 1xdetection buffer(LANCE Detection Buffer，10x，PerkinElmer)稀释的EDTA终止液(终浓度6mM)，再加入1xdetection buffer稀释的抗体(终浓度2nM)室温避光孵育60分钟。用PerkinElmer
Figure PCTCN2016084356-appb-000148
TRFRET mode(激发波长:320nm，发射波长:615nm和665nm)测板。IC50 值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
受试化合物对不同激酶活性的抑制率通过下列公式求得：
Figure PCTCN2016084356-appb-000149
表1本发明化合物对不同CDK激酶的抑制活性
化合物标号 CDK1(uM) CDK4(nM)
LY2835219 1523.0 1.9
实施例1 258.8 2.8
实施例2 5.3 3.9
实施例3 834.8 4.2
实施例4 13.1 3.9
实施例5 670.2 2.6
实施例6 13.3 4.7
实施例7 874.4 3.0
实施例8 12.0 8.4
实施例9 466.6 1.5
实施例10 39.9 9.8
实施例11 507.1 3.2
实施例12 368.4 4.3
实施例13 319.8 3.6
实施例14 486.7 2.1
实施例15 635.4 7
实施例16 648.4 2.6
实施例17 5082 6.7
实施例18 600.6 2.2
实施例19 15565 7.8
实施例20 1021.6 5.7
实施例22 1344 9.5
实施例23 >100000 52.5
实施例25 390 4.7
实施例28 11495 6.4
实施例29 400.6 1.1
实施例30 805 1.3
实施例31 388.5 2.2
实施例32 327.5 2
实施例33 1179 3
实施例34 300.9 1.1
实施例35 254 1.3
实施例36 236.4 1.6
实施例37 1921 3.8
实施例38 355.2 5.2
实施例39 252.3 3.4
实施例40 686.4 2.6
实施例41 57878 10.1
实施例42 >10000 3.8
实施例43 >10000 4
实施例44 >10000 4.3
实施例45 9102 2.5
实施例46 >100000 4.9
实施例47 9207 4.7
实施例48 5575 3
实施例50 10477 2.4
实施例51 >10000 3.3
实施例52 10440 3.5
实施例53 >10000 3.3
实施例54 616 3
实施例55 391 2.2
实施例56 659 3.7
实施例57 673 3.3
实施例58 592 1.6
实施例59 840 1.2
实施例60 1464 2.1
实施例61 1828 2.3
实施例62 >10000 3.9
实施例63 >10000 3.4
实施例64 1512 1.2
实施例65 988 1.6
实施例66 1003 1.5
实施例67 8764 2.5
实施例68 >10000 2.6
实施例69 >10000 2.8
实施例70 >10000 3.2
实施例71 >10000 2.9
实施例72 976 1.8
实施例73 195 1.6
实施例75 >10000 8.4
实施例77 >10000 1.7
实施例78 >10000 2.1
实施例79 >10000 1.9
实施例80 666.7 1.0
实施例81 1239.0 3.3
实施例82 4297.0 8.1
实施例83 7.8 1.4
实施例84 301.9 1.7
实施例85 491.8 1.9
实施例86 1006 2.7
实施例87 5.0 2.4
实施例88 12.3 2.8
实施例89 975 1.2
实施例90 3842 4.3
实施例91 288.9 3.4
实施例92 539.8 1.4
实施例93 770.9 2.1
实施例94 908.2 1.2
实施例95 1036 1.5
实施例96 700.7 2.1
实施例97 〉1000 2.3
实施例98 1074 1.7
实施例99 1826 4.1
实施例100 1583 2.1
实施例101 1047 1.8
实施例102 1311 2.1
实施例103 1528 3.2
实施例104 1915 3.8
实施例105 1351 3.1
实施例106 1090 1.8
实施例107 1611 2.8
测试例2本发明化合物对细胞株MDA-MB-468/Colo205的增殖抑制测定
本实验采用如下方法测定了本发明化合物对人结肠癌细胞株Colo205/MDA-MB-468的增殖抑制活性。
测定方法：首先将Colo205细胞或MDA-MB-468细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)以适宜细胞浓度2000个/孔接种在96孔培养板上，每孔90μL培养基，在二氧化碳恒温箱内37℃培养过夜后，加入不同浓度的受试化合物作用96小时，并设定溶剂对照组(阴性对照)。96小时后，可用CCK8(Cell Counting Kit-8)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
表2本发明部分化合物对Colo205细胞或MDA-MB-468细胞的抑制能力
No MDA-MB-468(uM) Colo-205(uM)
LY2835219 ＞10 0.46
实施例1 0.785 0.218
实施例2 0.067 0.035
实施例3 0.16 0.039
实施例4 0.056 0.028
实施例5 1.108 0.129
实施例6 1.563 0.214
实施例7 1.702 0.361
实施例8 0.194 0.004
实施例9 1.186 0.189
实施例10 0.35 0.148
实施例11 1.252 0.328
实施例12 2.405 0.489
实施例13 1.415 0.523
实施例14 1.343 0.136
实施例15 4.767 0.329
实施例16 4.166 0.869
实施例17 2.692 0.302
实施例18 4.623 0.092
实施例19 ＞10 0.904
实施例20 3.744 0.374
实施例21 4.125 2.845
实施例22 2.73 0.979
实施例23 1.696 1.349
实施例24 ＞10 0.667
实施例25 1.181 0.309
实施例26 4.279 1.828
实施例27 5.099 0.87
实施例28 3.732 0.562
实施例29 1.239 0.157
实施例30 ＞10/26 0.057
实施例31 1.446 0.091
实施例32 0.63 0.119
实施例33 ＞10 0.961
实施例34 ＞10 0.097
实施例35 8.116 0.173
实施例36 1.419 0.285
实施例37 ＞10 0.898
实施例38 3.042 0.387
实施例39 0.791 0.23
实施例40 3.096 0.486
实施例41 ＞10 ＞10
实施例42 ＞10 0.581
实施例43 4.745 0.619
实施例44 ＞10 0.669
实施例45 ＞10 0.276
实施例46 ＞10 0.575
实施例47 ＞10 0.382
实施例48 ＞10 0.232
实施例49 ＞10 2.675
实施例50 ＞10 0.335
实施例51 8.818 0.294
实施例52 9.018 0.422
实施例53 ＞10 0.299
实施例54 4.293 0.353
实施例55 3.373 0.315
实施例56 1.941 0.23
实施例57 2.063 0.455
实施例58 ＞10 0.078
实施例59 ＞10 0.079
实施例60 ＞10 0.177
实施例61 ＞10 0.169
实施例62 ＞10 0.39
实施例63 ＞10 0.24
实施例64 ＞10 0.078
实施例65 1.176 0.174
实施例66 2.536 0.096
实施例67 1.957 0.452
实施例68 1.024 0.572
实施例69 0.95 0.406
实施例70 2.346 0.434
实施例71 1.783 0.522
实施例72 3.391 0.124
实施例73 0.477 0.085
实施例74 ＞10 1.211
实施例75 2.78 1.40
实施例76 2.13 0.87
实施例77 ＞10 0.54
实施例78 4.68 0.28
实施例79 2.99 0.28
实施例80 6.04 0.06
实施例81 1.74 0.44
实施例82 8.11 1.03
实施例83 0.10 0.01
实施例84 2.57 0.15
实施例85 4.36 0.07
实施例86 ＞10 0.17
实施例87 0.06 0.02
实施例88 0.14 0.04
实施例89 2.14 0.25
实施例90 9.41 0.51
实施例91 2.89 0.46
实施例92 9.57 0.06
实施例93 ＞10 0.081
实施例94 ＞10 0.05
实施例95 ＞10 0.12
实施例96 ＞10 0.078
实施例97 ＞10 0.070
实施例98 7.11 0.08
实施例99 ＞10 0.31
实施例100 ＞10 0.24
实施例101 6.29 0.05
实施例102 1.96 0.18
实施例103 5.67 0.17
实施例104 2.75 0.44
实施例105 7.64 0.41
实施例106 8.96 0.12
实施例107 10 0.17
测试例3本发明部分化合物的药代动力学参数测定
发明人应用LC/MS/MS法测定了小鼠分别灌胃和静注给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：试验动物为健康成年雄性ICR小鼠；
给药方式及样品采集：分别给于ICR小鼠静脉注射(1mg/kg)和灌胃给药(5mg/kg)，分别于给药前和给药后2-1440min不同时间点于小鼠眼底静脉丛取血；取一定量血浆样品，分别加入含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，涡旋10min，6000转/分离心10min；取上清，以6000转/分再次离心10min；取上清液进行LC-MS-MS分析。
Figure PCTCN2016084356-appb-000150
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

  1. 一种如通式I所示的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
    Figure PCTCN2016084356-appb-100001
    式中：
    R1选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代或未取代的4～8元杂环基；
    R2、R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
    M、M1、M2、M3各自独立地选自：CRa或N；且Ra为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
    m为取代基R3的数目，且为0、1、2或3,优选地m为0或1；
    n为取代基R4的数目，当M2为CRa时，n为0、1、2或3；当M2为N时，n为0、1或2；优选地n为0或1；
    Y选自：氢、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
    Ar选自：取代或未取代的稠环，其中所述稠环为6-8元芳基或杂芳基并1-2个饱和或不饱和的4-8元碳环或杂环所形成；优选地稠环为取代或未取代的6-8元芳基或杂芳基并1个4-8元饱和或不饱和碳环或杂环所形成；更优选地稠环为取代或未取代的6-8元芳基或杂芳基并1个5-7元饱和或不饱和的杂环所形成；上述的杂环基、杂芳基或杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、S、P或B；
    所述的Ar具有0-3个选自下组的取代基：卤素、-OH、NH2、-CN、取代或未取代的羰基、取代氨基、取代或未取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基或杂环烷基；
    上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、NH2、CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代、卤代或被C2-C4酯基取代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代、卤代或被羟基取代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环、C2-C6醚基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基-烷基、羟基取代的C2-C6酰基、C1-C4烷氧基取代的C2-C6酰基、C2-C6醚基取代的C2-C6酰基；未取代、C1-C4烷基取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环基-酰基；未取代或被选自下组的取代基取代的4～8元饱和杂环或碳环：C2-C6醚基、-C1-C4烷基-4～8元饱和杂环或碳环、卤素、C1-C4未取代或卤代的烷基、C1-C4羟基烷基；未取代或被选自下组的取代基取代的-C1-C4烷基-4～8元饱和杂环或碳环：卤素、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、氧原子(＝O)、羟基取代的C2-C6酰基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O，S，P，B或Si。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、 环丙基、环丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、
    Figure PCTCN2016084356-appb-100002
    四氢呋喃基，更优选地R1为异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基或四氢呋喃基、环戊基、环己基；和/或
    R2为H、F、Cl或CH3；和/或
    R3和R4分别为H、F、Cl、CH3或环丙基；和/或
    M为N；
    M3为-CF或-CH；
    M1、M2为-CF、-CH或N。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Ar为取代或未取代的吡啶并四氢吡啶、吡嗪并四氢吡啶、哒嗪并四氢吡啶、嘧啶并四氢吡啶、苯并四氢吡啶环等。
  4. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Ar具有通式IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、IIC、IID、IIIA、IIIB、IIIC、IIID所示的结构：
    Figure PCTCN2016084356-appb-100003
    其中，
    R6,R7a,R7b,R7c,R8a,R8b,R8c,R8d,R8e,R8f分别独立地选自：
    (a)H、卤素；
    (b)取代或未取代的以下基团：磷酸酯基、硫酸酯基、羰基、磺酰基、-NH2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C6杂环基、C6-C8芳基或杂芳基，且所述“取代的”指R6,R7a,R7b,R7c,R8a,R8b,R8c,R8d,R8e,R8f分别任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-C4烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C6杂环基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、烷基环烷基、环烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基杂环基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基。
  5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
    Figure PCTCN2016084356-appb-100004
    Figure PCTCN2016084356-appb-100005
    Figure PCTCN2016084356-appb-100006
    Figure PCTCN2016084356-appb-100007
    Figure PCTCN2016084356-appb-100008
    Figure PCTCN2016084356-appb-100009
  6. 一种制备式I化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
    1)化合物1a与化合物1b在金属催化或者酸/碱催化的反应条件下进行偶联，从而形成式I化合物；
    Figure PCTCN2016084356-appb-100010
    式中，X为离去基团，且选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯；
    其他各基团R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、Ar、Y及m、n的定义如上所述；
    或
    2)所述反应中，化合物2a与化合物2b在金属催化或者酸/碱催化的反应条件下进行偶联，从而形成式I化合物；
    Figure PCTCN2016084356-appb-100011
    式中，X为离去基团，且选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯；
    其他各基团R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、Ar、Y及m、n的定义如上所述。
  7. 如权利要求1所述的式I化合物的用途，其特征在于，用于：
    (a)制备治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
    (b)制备CDK激酶靶向抑制剂；
    (c)体外非治疗性地抑制CDK激酶的活性；
    (d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
    (e)治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病。
  8. 如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述CDK激酶选自下组：CDK1、CDK4、CDK6，或其组合。
  9. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：
    (i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；和
    (ii)药学上可接受的载体。
  10. 一种抑制CDK激酶活性的方法，其特征在于，包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求9所述的药物组合物。
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