KR20210106506A - Ripk2의 티에노피리딘 억제제 - Google Patents

Ripk2의 티에노피리딘 억제제 Download PDF

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KR20210106506A
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커트 암브러스트
페도르 로마노프 미카일리디스
카린 이름가르드 웜
존 마이클 엘리스
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셀진 코포레이션
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Abstract

본 발명은 화합물, 그의 약제학적으로 허용 가능한 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다. 본 출원은 RIPK2를 억제하는 데 유용한 기술을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 무엇보다도 염증성 장 질환과 같은 염증성 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 유용한 기술을 제공한다. 무엇보다도, 본 출원은 본원에 보고된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, 및/또는 IV'), 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

RIPK2의 티에노피리딘 억제제
수용체 상호 작용 단백질 키나제 2 (RIPK2)는 면역 세포의 중추 신경계로의 침투를 촉진하는 것과 관련이 있다. Nachbur, et al., Nature Communications, 6:6442 (2015). 특히, RIPK2는 단백질 1과 2 (NOD1 및 NOD2)를 함유하는 뉴클레오타이드 결합 올리고머화 도메인으로부터 전-염증 신호 전달을 매개하며 수많은 자가 염증 장애와 관련이 있다. Canning, et al., Chemistry and Biology, 22(9):1174-1184 (2015년 9월 17일). 염증성 장 질환 (IBD)과 같은 자가 염증성 질환은 쇠약해지게 할 수 있으며 때로는 생명을 위협하는 합병증으로 이어질 수 있다. 2011년, 연구에 따르면 약 160만 명의 미국인이 IBD를 앓고 있다. 따라서, RIPK2의 억제는 자가 염증 장애와 관련된 특정 질환 및 장애를 치료하는 데 유용하다.
본 출원은 RIPK2를 억제하는 데 유용한 기술을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 제공된 기술은 무엇보다도 염증성 장 질환과 같은 염증성 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 화학식 I에 제시된 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00001
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
여기서:
R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 11-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R1은 (R2)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -OR, -N(R)2,
-C(O)R, -C(O)OR, -SO2R, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, CN, -N(R)2, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 화학식 I'에 제시된 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00002
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
여기서:
R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 11-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R1은 (R2)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -OR, -N(R)2,
-C(O)R, -C(O)OR, -SO2R, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, CN, -N(R)2, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
X는 수소 또는 할로겐이고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.
정의
지방족: 용어 "지방족"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아니고 (본원에서 "지환족"이라고도 함), 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 12개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 지방족 기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자 (예를 들어, C1-6)를 함유한다. 일부 실시 양태에서, 지방족 기는 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자 (예를 들어, C1-5)를 함유한다. 다른 실시 양태에서, 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자 (예를 들어, C1-4)를 포함한다. 또 다른 실시 양태에서, 지방족 기는 1 내지3개의 지방족 탄소 원자 (예를 들어, C1-3)를 포함하고, 또 다른 실시 양태에서, 지방족 기는 1 내지 2개의 지방족 탄소 원자 (예를 들어, C1-2)를 포함한다. 일부 실시 양태에서, "지환족"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고, 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 C3-8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C7-10 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이들의 하이브리드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 지방족 기는 C1-6 알킬이다.
알킬: 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 용어 "알킬"은 (달리 명시되지 않는 한) 1 내지 12, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자 (예를 들어 C1-12, C1-10, C1-8, C1-6, C1-4, C1-3, 또는 C1-2)를 갖는 포화, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 고리 탄소 원자의 임의로 치환된 포화 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
알킬렌: 용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 의미한다. 일부 실시 양태에서, "알킬렌"은 2가 직쇄 또는 분지형 알킬기이다. 일부 실시 양태에서, "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 기, 즉 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 양의 정수, 예를 들어 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 임의로 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 임의로 치환기로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 아래에 기재된 것들을 포함하고 또한 본원 명세서에 기재된 것들을 포함한다. 알킬렌기의 2개의 치환기를 함께 취하여 고리 시스템을 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특정 실시 양태에서, 2개의 치환기를 함께 취하여 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다. 치환기는 동일하거나 다른 원자에 있을 수 있다.
알케닐: 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 (달리 명시되지 않는 한) 2 내지 12, 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자 (예를 들어, C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, C2-4, 또는 C2-3)를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 및 헵테닐을 포함한다. 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
알키닐: 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고 (달리 명시되지 않는 한) 2 내지 12, 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자 (예를 들어, C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, C2-4, 또는 C2-3)를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 헵티닐을 포함한다
아릴 : 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 고리 구성원 (예를 들어, C5-14)을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이고 시스템의 각 고리는 3- 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 양태에서, "아릴"은 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴" 기는 탄화수소이다.
생물학적 샘플: 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 전형적으로 본원에 기재된 바와 같이 관심있는 생물학적 공급원 (예를 들어, 조직 또는 유기체 또는 세포 배양물)로부터 수득되거나 유래된 샘플을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 관심 공급원은 동물 또는 인간과 같은 유기체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 조직 또는 체액이거나 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 생물학적 샘플은 골수; 혈액; 혈액 세포; 복수; 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플; 세포 함유 체액; 자유 부동 핵산; 담; 타액; 소변; 뇌척수액, 복막 액; 흉막액; 대변; 림프; 부인과 체액; 피부 면봉물; 질 면봉물; 구강 면봉물; 비강 면봉물; 유관 세척물 또는 기관지 폐포 세척물과 같은 세척물 (washing) 또는 세척물 (lavage); 흡인물; 스크래핑한 것; 골수 표본; 조직 생검 표본; 수술 표본; 대변, 기타 체액, 분비물 및/또는 배설물; 및/또는 그로부터의 세포 등이거나 이들을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 생물학적 샘플은 개체로부터 수득된 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 수득된 세포는 샘플을 수득한 개체의 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 관심 공급원으로부터 직접 얻은 "1차 샘플"이다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 1차 생물학적 샘플은 생검 (예를 들어, 미세 바늘 흡인 또는 조직 생검), 수술, 체액 수집 (예를 들어, 혈액, 림프, 대변 등) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 획득된다. 일부 실시 양태에서, 문맥에서 명백한 바와 같이, 용어 "샘플"은 1차 샘플을 처리 (예를 들어, 하나 이상의 성분을 제거하고/하거나 하나 이상의 제제를 첨가함으로써)하여 수득되는 제제를 지칭한다. 예를 들어, 반투과성 막을 사용하여 필터링한다. 이러한 "처리된 샘플"은 예를 들어 샘플에서 추출되거나 1차 샘플을 mRNA의 증폭 또는 역전사, 특정 성분의 분리 및/또는 정제 등과 같은 기술에 적용하여 얻은 핵산 또는 단백질을 포함할 수 있다.
담체: 본원에 사용된 용어 "담체"는 조성물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 의미한다. 일부 예시적인 실시 양태에서, 담체는 예를 들어, 물, 및 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함하는 오일과 같은 멸균 액체를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 담체는 하나 이상의 고체 성분이거나 이를 포함한다.
병용 요법: 본원에 사용된 용어 "병용 요법"은 대상체가 둘 이상의 치료 요법 (예를 들어, 둘 이상의 치료제)에 동시에 노출되는 상황을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 2개 이상의 요법이 동시에 투여될 수 있으며; 일부 실시 양태에서, 이러한 요법은 순차적으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 제1 요법의 모든 "용량"을 제2 요법의 임의의 용량 투여 전에 투여함); 일부 실시 양태에서, 이러한 제제는 중복 투여 요법으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 병용 요법의 "투여"는 다른 제제(들) 또는 양식(들)을 받는 대상체에게 하나 이상의 제제(들) 또는 양식(들)을 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 명확성을 위해, 병용 요법은 개별 제제가 단일 조성물로 함께 (또는 반드시 동시에) 투여될 것을 요구하지 않지만, 일부 실시 양태에서 둘 이상의 제제 또는 이의 활성 모이어티가 조합 조성물, 또는 조합 화합물 (예를 들어, 단일 화학적 복합체 또는 공유 실체의 일부)로 함께 투여될 수 있다.
조성물: 당업자는 용어 "조성물"이 하나 이상의 특정된 구성 요소를 포함하는 별개의 물리적 실체를 지칭하기 위해 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적으로 달리 명시되지 않는 한, 조성물은 예를 들어 기체, 겔, 액체, 고체 등 임의의 형태일 수 있다.
투여 형태 또는 단위 투여 형태: 당업자는 "투여 형태"라는 용어가 대상체에게 투여하기 위한 활성제 (예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적으로 분리된 단위를 지칭하기 위해 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적으로, 이러한 각 단위는 소정된 양의 활성제를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 이러한 양은 관련 집단에 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관 관계가 있는 것으로 결정된 투여 요법 (즉, 치료적 투여 요법)에 따른 투여에 적합한 단위 투여량 (또는 이의 전체 분획)이다. 당업자는 특정 대상체에게 투여되는 치료 조성물 또는 제제의 총량은 한 명 이상의 주치의에 의해 결정되고 다중 투여 형태의 투여를 포함할 수 있음을 인식한다.
투여 요법 또는 치료 요법: 당업자는 "투여 요법" 및 "치료 요법"이라는 용어가 일반적으로 시간에 의해 분리된, 대상체에게 개별적으로 투여되는 일련의 단위 용량 (전형적으로 하나 이상)을 지칭하는 데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 실시 양태에서, 주어진 치료제는 1회 이상의 용량을 포함할 수 있는 권장된 투여 요법을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 각각이 다른 용량으로부터 시간적으로 분리되는 복수의 용량을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 개별 용량은 동일한 길이의 기간에 의해 서로 분리되고; 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 복수의 용량 및 개별 용량을 분리하는 적어도 2개의 상이한 기간을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법 내의 모든 투여는 동일한 단위 투여량이다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법 내의 상이한 투여는 상이한 양이다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 제1 투여량의 제1 투여에 이어 제1 투여량과 상이한 제2 투여량의 하나 이상의 추가 투여를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 제1 투여량의 제1 투여에 이어 제1 투여량과 동일한 제2 투여량의 하나 이상의 추가 투여를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 관련 집단에 걸쳐 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관된다 (즉, 치료적 투여 요법임).
부형제: 본원에 사용된 용어 "부형제"는 예를 들어 원하는 일관성 또는 안정화 효과를 제공하거나 이에 기여하도록 제약 조성물에 포함될 수 있는 비-치료제를 지칭한다. 적합한 약제학적 부형제는 예를 들어 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
헤테로아릴: 단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들어, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고; 6, 10 또는 14개의 π 전자가 순환 배열에서 공유되고; 탄소 원자에 추가하여 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 기 (예를 들어, 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴)를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하고, 산화된 형태의 질소 또는 황, 및 임의의 4차화된 형태의 염기성 질소를 포함한다. 헤테로아릴 기는 제한없이 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티에노피리미디닐, 트리아졸로피리디닐, 및 벤조이속사졸릴을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로 방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합되고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로 방향족 고리 (즉, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리) 상에 있는 기를 포함한다. 비제한적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노프타지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온, 및 벤조이속사졸릴을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로 방향족"과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 중 임의의 용어는 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
헤테로원자: 본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하고, 산화된 형태의 질소 또는 황, 및 임의의 4차화된 형태의 염기성 질소를 포함한다.
헤테로사이클: 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호 교환적으로 사용되며, 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자에 추가하여 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자를 하나 이상, 예컨대 1 내지 4개를 갖는 안정한 3- 내지 8-원 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예를 들어, 산소, 황 또는 질소에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이), 또는 NR- (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 제한없이 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 티아모폴리닐을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭, 더 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴 알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭하고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 또한 헤테로사이클릭 고리가 하나 이상의 아릴 고리에 융합된 기를 포함한다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조디옥솔릴, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및
Figure pct00003
를 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 또한 스피로사이클릭 고리 시스템 (예를 들어, 탄소 원자에 더하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 갖는 7- 내지 11-원 스피로사이클릭 융합 헤테로사이클릭 고리)일 수 있다. 예시적인 스피로사이클릭 융합 헤테로사이클릭 고리 시스템은
Figure pct00004
및
Figure pct00005
를 포함한다.
억제제: 본원에 사용된 용어 "억제제"는 존재, 수준 또는 정도가 표적의 감소된 수준 또는 활성과 상관 관계가 있는 실체, 조건 또는 사건을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 억제제는 직접 작용할 수 있다 (이 경우, 예를 들어 표적에 결합함으로써 표적에 직접 영향을 발휘함); 일부 실시 양태에서, 억제제는 간접적으로 작용할 수 있다 (이 경우, 표적의 조절자와 상호 작용 및/또는 달리 변경함으로써 그 영향을 발휘하여 표적의 수준 및/또는 활성이 감소됨). 일부 실시 양태에서, 억제제는 존재 또는 수준이 특정 참조 수준 또는 활성 (예를 들어, 공지된 억제제의 존재, 또는 문제의 억제제 부재 등과 같은 적절한 참조 조건 하에서 관찰되는 것)에 비해 감소된 표적 수준 또는 활성과 관련이 있는 것이다.
경구 : 본원에 사용된 "경구 투여" 및 "경구 투여된"이라는 문구는 화합물 또는 조성물의 입을 통한 투여를 지칭하는 당 업계에서 이해된 의미를 갖는다.
비경구 : 본원에 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"이라는 문구는 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하는 당 업계에서 이해된 의미를 가지며, 비제한적으로 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 척추강 내, 캡슐 내, 안와 내, 심장 내, 피내, 복강 내, 경기관, 피하 (subcutaneous), 피하 (subcuticular), 관절 내, 피막 하, 지주막 하, 척추 내, 및 흉골 내 주입 및 주입을 포함한다.
부분 불포화 : 본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 고리 원자들 사이에 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하도록 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 방향족 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴) 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
환자 또는 대상체 : 본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는 제공된 조성물이 예를 들어 실험, 진단, 예방, 미용 및/또는 치료 목적을 위해 투여되거나 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 환자 또는 대상체는 동물 (예를 들어, 마우스, 쥐, 토끼, 인간이 아닌 영장류, 및/또는 인간과 같은, 포유류)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시 양태에서, 환자 또는 대상체는 하나 이상의 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이에 민감하다. 일부 실시 양태에서, 환자 또는 대상체는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 환자 또는 대상체는 하나 이상의 장애 또는 상태로 진단되었다. 일부 실시 양태에서, 환자 또는 대상체는 질환, 장애 또는 병태를 진단 및/또는 치료하기 위해 특정 요법을 받고 있거나 받은 적이 있다.
제약 조성물 : 본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 활성제를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 활성제는 관련 집단에 투여될 때 소정의 치료 효과를 달성할 통계적으로 유의한 확률을 나타내는 치료 또는 투여 요법으로 투여하기에 적합한 단위 용량으로 존재한다. 일부 실시 양태에서, 제약 조성물은 다음에 적합한 것을 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 예를 들어 협측, 설하, 및 전신 흡수용 정제, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방형 제형으로서 피하, 근육 내, 정맥 내 또는 경막 외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 크림, 연고 또는 제어 방출 패치 또는 스프레이로 피부, 폐 또는 구강에 적용되는 국소 적용; 예를 들어 페서리, 크림 또는 폼으로서 질내 또는 직장 내; 설하로; 안구로; 경피적으로; 또는 비강, 폐 및 기타 점막 표면.
약제학적으로 허용 가능한 : 본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한"이라는 어구는 건전한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 : 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 또는 용매 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미하며, 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터, 다른 기관 또는 신체의 일부로 대상 화합물을 운반 (carry) 또는 운송 (transport)하는 데 관여한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수 유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리 무수물; 및 제약 제형에 사용되는 기타 무독성 양립성 물질.
약제학적으로 허용 가능한 염 : 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적 맥락에서 사용하기에 적합한 이러한 화합물의 염, 즉 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)에서 약제학적으로 허용 가능한 염에 대해 자세히 설명하였다. 일부 실시 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 비독성 산 부가 염을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로, 또는 이온 교환과 같은 당 업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 일부 실시 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절한 경우, 할라이드, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
예방하다 또는 예방 : 본원에 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 질환, 장애 및/또는 병태 발생과 관련하여 사용될 때 질환, 장애 및/또는 병태의 발병 위험을 감소시키고/거나 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 특징 또는 증상의 발병을 지연시키는 것을 의미한다. 사전 정의된 기간 동안 질환, 장애 또는 병태의 발병이 지연된 경우 예방이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
특이적 :　 활성을 갖는 제제와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "특이적"은 제제가 잠재적인 표적 실체 또는 상태를 구별한다는 것을 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 작용제는 하나 이상의 경쟁하는 대체 표적의 존재하에 그 표적과 우선적으로 결합하는 경우 그 표적에 "특이적으로" 결합한다고 한다. 많은 실시 양태에서, 특정 상호 작용은 표적 실체 (예를 들어, 에피토프, 틈새, 결합 부위)의 특정 구조적 특징의 존재에 의존한다. 특이성이 절대적일 필요는 없음을 이해해야 한다. 일부 실시 양태에서, 특이성은 하나 이상의 다른 잠재적 표적 실체 (예를 들어, 경쟁자)에 대에 대해 결합제의 그것과 비교하여 평가될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 특이성은 기준 특이적 결합제의 것과 비교하여 평가된다. 일부 실시 양태에서, 특이성은 기준 비특이적 결합제의 것과 비교하여 평가된다. 일부 실시 양태에서, 제제 또는 실체는 그의 표적 실체에 결합하는 조건 하에서 경쟁하는 대체 표적에 검출 가능하게 결합하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 결합제는 경쟁하는 대체 표적(들)과 비교하여 그의 표적 실체에 대해 더 높은 온-레이트, 더 낮은 오프-레이트, 증가된 친화성, 감소된 해리 및/또는 증가된 안정성으로 결합한다.
치환된 또는 임의로 치환된 : 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되는지 여부에 관계없이 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. "치환된"은 구조에서 명시적이거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다 (예:
Figure pct00006
는 적어도
Figure pct00007
를 지칭하고;
Figure pct00008
는
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
를 지칭함). 달리 표시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 다를 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 본원에 제공된 하나 이상의 목적을 위해 생성, 검출, 및 특정 실시 양태에서 회수, 정제 및 사용을 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. "치환된" 것으로 기재된 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 갖는다. "임의로 치환된" 것으로 기재된 기는 비치환되거나 상기 기재된 바와 같이 "치환"될 수 있다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4P; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°은 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 또는, 위의 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R°의 발생은, 그들 사이의 원자(들)과 함께, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R° (또는 2개의 독립적인 R°의 발생을 그들 사이의 원자들과 함께 취함으로써 형성된 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2, -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고 여기서 각각의 R●는 비치환되거나, "할로"가 앞에 오는 곳은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자상의 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O ("옥소"), =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 인접 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-,여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"가 앞에 오는 곳은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 또는, 위의 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R†의 발생은 그들 사이의 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 3- 내지 12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"가 앞에 오는 곳은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
치료제 :　 본원에 사용된 용어 "치료제"는 일반적으로 유기체에 투여될 때 원하는 약리학적 효과를 유발하는 임의의 제제를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 제제는 적절한 집단에 걸쳐 통계적으로 유의한 효과를 나타내는 경우 치료제로 간주된다. 일부 실시 양태에서, 적절한 집단은 모델 유기체의 집단일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 적절한 집단은 특정 연령 그룹, 성별, 유전적 배경, 기존 임상 상태 등과 같은 다양한 기준에 의해 정의될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료제는 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생의 완화 (alleviate), 개선, 완화 (relieve), 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소 및/또는 발생 감소에 사용될 수 있는 물질이다. 일부 실시 양태에서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 판매되기 전에 정부 기관에 의해 승인되었거나 승인을 받아야 하는 제제이다. 일부 실시 양태에서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 의학적 처방이 필요한 제제이다.
치료하다 : 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료"또는 "치료하는"은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생의 부분적인 또는 완전한 완화 (alleviate), 개선, 완화 (relieve), 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소 및/또는 발생 감소에 사용되는 임의의 방법을 지칭한다. 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 치료제를 투여할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료는 질환, 장애 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게, 예를 들어 질환, 장애 및/또는 병태와 관련된 병리 발생 위험을 감소시키기 위한 목적으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이
Figure pct00011
로 표시된 결합은 일부 실시 양태에서 단일 (예를 들어, 포화) 결합이고, 일부 실시 양태에서 이중 (예를 들어, 불포화) 결합인 결합을 지칭한다. 예를 들어 다음 구조:
Figure pct00012
는
Figure pct00013
을 둘 다 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용되는
Figure pct00014
기호는 두 원자 사이의 부착 지점을 지칭한다.
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 용매화물 형태로 제공한다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우 용매화물은 수화물로 불린다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반 수화물, 세스퀴 수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함하는 수화물로 존재할 수 있다.
당업자는 본 발명이 임의의 또는 모든 원자에서 자연적으로 발생하는 동위 원소 비율 이상의, 중수소 (2H 또는 D)와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 동위 원소로 농축될 수 있는 본원에 제공된 임의의 화합물을 또한 포함한다는 것을 이해한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 달리 명시되지 않는 한, (R) 또는 (S) 배열 중 하나일 수 있거나 이들의 혼합물을 포함할 수 있는 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 본 출원은 적용 가능한 경우 개별적으로 또는 임의의 비율로 혼합된 본원에 기재된 화합물의 입체 이성질체를 포함한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미 혼합물 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 입체 이성질체는 거울상 이성질체 출발 물질을 반응시키거나 본 출원의 화합물의 이성질체를 분리함으로써 통상적인 기술을 사용하여 제조 및 분리될 수 있다.
RIPK2 억제 및 관련 장애
자가 염증 장애는 선천성 면역계의 이상으로 인한 전신 및 유기 특이적 염증을 특징으로 하는 질환이다. 이러한 이상은 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 대장염 포함), 유육종증, 염증성 관절염, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증과 같은 수많은 염증성 질환과 관련이 있다. 이러한 장애는 수백만 명의 사람들에게 영향을 미친다.
NOD1 및 NOD 2 (뉴클레오타이드 결합 올리고머화 도메인 1 및 2)는 NLR (NOD-LRR) 계열의 가장 두드러진 구성원 중 하나이며, 이는 포유류 선천성 면역계의 중요한 구성 요소를 나타내며 병원체 및 조직 손상에 의해 정교해진 내인성 분자에 대한 세포 내 수용체 역할을 한다. Correa, et al., Biosci. Rep., 32:597-608 (2012). NOD1 및 NOD2를 코딩하는 유전자의 유전 다형성은 염증성 질환과 관련이 있다. 활성화되면 NOD 신호 전달은 NF-κB 및 MAP 키나제의 활성화를 유도하여 전 염증성 키나제의 전사와 자가 포식의 유도를 초래한다. Nachbur, et al., Nature Communication, 6:6442 (2015).
수용체-상호 작용 단백질 키나제 2 (RIPK2)는 NOD1 및 NOD2로부터 전 염증 신호 전달을 매개한다. Canning, et al., Chemistry & Biology, 22(9):1174-1184 (2015년 9월 17일). 특히 RIPK2는 NF-κB 활성화 및 사이토카인 생산에 중요하다. 연구자들은 RIPK2의 억제가 장 염증과 같은 비정상적인 염증 상태를 해결한다는 것을 밝혔다Salla, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 365:354-367 (2018년 5월). 이러한 유망한 결과를 감안할 때, RIPK2 억제제는 예를 들어 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 대장염 포함), 유육종증, 염증성 관절염, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증과 같은 염증성 질환에 대한 염증을 감소 또는 해결하는 치료제로 작용할 가능성이 있다.
따라서, 본 출원은 RIPK2 억제제로서 작용하는 특정 화합물 및/또는 조성물 및 이와 관련된 기술을 제공한다.
화합물
일부 실시 양태에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00015
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 11-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R1은 (R2)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -SO2R, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R)2, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 화학식 I'에 제시된 바와 같은 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00016
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
여기서:
R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 11-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R1은 (R2)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -SO2R, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, CN, -N(R)2, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
X는 수소 또는 할로겐이고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 11-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R1은 (R2)p로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 4-원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노사이클릭 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 모노사이클릭 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된, 부분 불포화 피페르디닐이다. 일부 실시 양태에서, R1은 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1은 1 또는 2개의 R2기로 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐이다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 7-원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 7-원 모노사이클릭 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 아제파닐 또는 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제피닐이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00017
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00018
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00019
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00020
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00021
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00022
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00023
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00024
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00025
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00026
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00027
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00028
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00029
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00030
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00031
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00032
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00033
이다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 11-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 10-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 11-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R1은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00034
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00035
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00036
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00037
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00038
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00039
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00040
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00041
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00042
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00043
Figure pct00044
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00045
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00046
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00047
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00048
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00049
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00050
이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R2는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족, -OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -SO2R, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다.
일부 실시 양태에서, 임의로 치환된 R2기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는: 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 및 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택되고, 여기서 R°는 수소, C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
일부 실시 양태에서, 임의로 치환된 R2기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는: 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 및 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택되고; 여기서R°는 수소 또는 C1-6　지방족이다.
일부 실시 양태에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R°는 수소 또는 -OR●로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서 R●는 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R2는 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-2 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R2는 할로겐, -OR°, 또는 -N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-2 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R2는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-2 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R2는 -OR° 또는 -N(R°)2로 치환된 C1-3 알킬이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R°는 수소이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -CH2CH2OH이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -CH2CH2NH2 또는 -CH2CH2CH2NH2이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -OR° 또는 -N(R°)2로 치환된 C1-2 알킬이고, 여기서 R°는 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -OR° 또는 -N(R°)2로 치환된 C1-2 알킬이고, 여기서 R°는 C1-2 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -OR°로 치환된 C1-2 알킬이고, 여기서 R°는 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2OCH2CH3이다.
일부 실시 양태에서, R2는 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시 양태에서, R2는 이소프로필이다.
일부 실시 양태에서, R2는 -OR이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -OR이고, 여기서 R는 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -OR이고, 여기서 R는 C1-2 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -OCH3이다.
일부 실시 양태에서, R2은 -N(R)2이다. 일부 실시 양태에서, R2은 -N(R)2이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2은 -N(R)2이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-2 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -N(R)2이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -NH2이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -N(CH3)2이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -NH(CH3)이다.
일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)R이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)R이고, 여기서 R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2은 -C(O)R이고, 여기서 R은 -(CH2)0-4OR°로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고, 여기서 R°은 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)R이고, 여기서 R은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)R이고, 여기서 R은 임의로 치환된 C1-2 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)R이고, 여기서 R은 임의로 치환된 C1-2 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)R이고, 여기서 R은 메틸이다 (예를 들어, R2는 -C(O)CH3임).
일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)R이고, 여기서 R은 -(CH2)0-4OR°으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서 R°는 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)R이고, 여기서 R은 -(CH2)0-4OR°으로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고, 여기서 R°는 C1-2 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)R이고, 여기서 R은 -(CH2)0-4OR°으로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고, 여기서 R°는 C1-4 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)R이고, 여기서 R은 -(CH2)0-4OR°으로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고, 여기서 R°은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)CH2OCH3이다
일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)OR이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)OR이고, 여기서 R은 C1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)OR이고, 여기서 R은 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)OR이고, 여기서 R은 C1-4 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)OR이고, 여기서 R는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)OR이고, 여기서 R은 에틸이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)OR이고, 여기서 R은 프로필이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)OR이고, 여기서 R은 이소프로필이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)OR이고, 여기서 R은 부틸이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -C(O)OR이고, 여기서 R은 t-부틸 (즉, R2는 -C(O)OC(CH3)3)이다.
일부 실시 양태에서, R2는 -SO2R이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -SO2R이고, 여기서 R은 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -SO2R이고, 여기서 R은 C1-2 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R2는 -SO2CH3이다.
일부 실시 양태에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 3-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 4-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R2는 옥세타닐이다. 일부 실시 양태에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는 질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, 임의로 치환된 R기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는: 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 및 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택되고, 여기서 R°은 수소, C1-6　지방족 또는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다.
일부 실시 양태에서, 임의로 치환된 R기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는: 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4OR° 및 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택되고; 여기서 R°는 수소 또는 C1-6　지방족이다.
일부 실시 양태에서, R은 수소이다.
일부 실시 양태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R은 임의로 치환된 C1-2 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R은 임의로 치환된 C1-2 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, R은 에틸이다. 일부 실시 양태에서, R은 프로필이다. 일부 실시 양태에서, R은 이소프로필이다. 일부 실시 양태에서, R은 부틸이다. 일부 실시 양태에서, R은 t-부틸이다. 일부 실시 양태에서, R은 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R°는 수소 또는 -OR*으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서R*는 C1-4 지방족이다.
일부 실시 양태에서, R은 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R°는 수소 또는 -OR●으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서 R●는 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R은 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-2 지방족이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R°는 수소 또는 -OR●으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서 R●는 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R는 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-2 알킬이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R°는 수소 또는 -OR●으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서 R●는 C1-4 지방족이다.
일부 실시 양태에서, R은 할로겐, -OR°, 또는 -N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R°은 수소 또는 -OR●으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서 R●는 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R은 할로겐, -OR°, 또는 -N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R°는 수소 또는 -OR●으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서 R●는 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R은 할로겐, -OR°, 또는 -N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-2 지방족이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R°는 수소 또는 -OR●으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서 R●는 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R은 할로겐, -OR°, 또는 -N(R°)2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-2 알킬이다. 이러한 일부 실시 양태에서, R°는 수소 또는 -OR●으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서 R●는 C1-4 지방족이다.
일부 실시 양태에서, R은 임의로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리 이다.
일부 실시 양태에서, 질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 4-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, R1은 피페리디닐이고 R2는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, R1은 피페리디닐이고, p는 1이고, 각각의 R2는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00051
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00052
이다. 일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00053
이다. 일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00054
이다. 일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00055
이다. 일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00056
이다.
일부 실시 양태에서, R1은 다음에서 선택된다:
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
일부 실시 양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R)2, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
일부 실시 양태에서, 임의로 치환된 R3기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는: 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 및 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택되고; 여기서 R°는 수소, C1-6　지방족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
일부 실시 양태에서, 임의로 치환된 R3기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는: 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 및 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 선택되고; 여기서 R°는 수소, C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
일부 실시 양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시 양태에서, R3은 브로모, 클로로, 또는 플루오로로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R3은 브로모이다. 일부 실시 양태에서, R3은 클로로이다. 일부 실시 양태에서 R3은 플루오로이다. 일부 실시 양태에서, R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R3은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R3은 임의로 치환된 C1-2 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R3은 임의로 치환된 C1-2 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R3은 메틸이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, p는 0 내지 4이다. 일부 실시 양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시 양태에서, p는 0이다. 일부 실시 양태에서, p는 1이다. 일부 실시 양태에서, p는 2이다. 일부 실시 양태에서, p는 3이다. 일부 실시 양태에서, p는 4이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, q는 0 내지 4이다. 일부 실시 양태에서, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시 양태에서, q는 0이다. 일부 실시 양태에서, q는 1이다. 일부 실시 양태에서, q는 2이다. 일부 실시 양태에서, q는 3이다. 일부 실시 양태에서, q는 4이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, X는 수소 또는 할로겐이다. 일부 실시 양태에서, X는 수소이다. 일부 실시 양태에서, X는 할로겐이다. 이러한 일부 실시 양태에서, X는 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시 양태에서, X는 플루오로이다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물:
Figure pct00062
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R3은 각각 상기에서 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 화학식 II'의 화합물:
Figure pct00063
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 R1, R3, 및 X는 각각 상기에서 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 화학식 III의 화합물:
Figure pct00064
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R3은 각각 상기에서 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 화학식 III'의 화합물:
Figure pct00065
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 R1, R3, 및 X는 각각 상기에서 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00066
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R3은 각각 상기에서 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 화학식 IV'의 화합물:
Figure pct00067
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R3, 및 X은 각각 상기에서 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
각각의 모든 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것처럼 상기 실시 양태는 함께 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 다음에서 선택된다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 다음과 같다:
N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-1)
(R)-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-1-i)
(S)-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-1-ii)
N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-2)
(R)-N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-2-i)
(S)-N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-2-ii)
N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-3)
N-(2-((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-3-i)
N-(2-((2S,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-3-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-3-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-3-iv)
N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-4)
N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-4-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-4-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-4-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-4-iv)
N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-5)
(R)-N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-5-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-5-ii)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-6)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-6-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-6-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-6-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-6-iv)
N-(2-(1-이소프로필-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-7)
(R)-N-(2-(1-이소프로필-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-7-i)
(S)-N-(2-(1-이소프로필-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-7-ii)
N-(2-(1-이소프로필-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-8)
N-(2-((2R,3R)-1-이소프로필-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-8-i)
N-(2-((2S,3R)-1-이소프로필-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-8-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-이소프로필-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-8-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-이소프로필-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-8-iv)
1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온 (I-9)
(R)-1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온 (I-9-i)
(S)-1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온 (I-9-ii)
1-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온 (I-10)
1-((2R,3R)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온 (I-10-i)
1-((2S,3R)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온 (I-10-ii)
1-((2R,3S)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온 (I-10-iii)
1-((2S,3S)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온 (I-10-iv)
1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-메톡시에탄-1-온 (I-11)
(R)-1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-메톡시에탄-1-온 (I-11-i)
(S)-1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-메톡시에탄-1-온 (I-11-ii)
N-(2-(1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-12)
(R)-N-(2-(1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-12-i)
(S)-N-(2-(1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-12-ii)
N-(2-(1-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-13)
N-(2-((2R,3R)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-13-i)
N-(2-((2S,3R)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-13-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-13-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-13-iv)
N-(2-(1-(2-플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-14)
N-(2-((2R,3R)-1-(2-플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-14-i)
N-(2-((2S,3R)-1-(2-플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-14-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-(2-플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-14-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-(2-플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-14-iv)
N-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-15)
N-(2-((2R,3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-15-i)
N-(2-((2S,3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-15-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-15-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-15-iv)
N-(2-(2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-16)
N-(2-((2R,3R)-2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-16-i)
N-(2-((2S,3R)-2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-16-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-16-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-16-iv)
N-(2-(2-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-17)
N-(2-((2R,3R)-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-17-i)
N-(2-((2S,3R)-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-17-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-17-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-17-iv)
N-(2-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-18)
N-(2-((2R,3R)-1-(3-아미노프로필)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-18-i)
N-(2-((2S,3R)-1-(3-아미노프로필)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-18-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-(3-아미노프로필)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-18-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-(3-아미노프로필)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-18-iv)
N-(2-(1-(2-에톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-19)
N-(2-((2R,3R)-1-(2-에톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-19-i)
N-(2-((2S,3R)-1-(2-에톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-19-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-(2-에톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-19-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-(2-에톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-19-iv)
2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-올 (I-20)
2-((2R,3R)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-올 (I-20-i)
2-((2S,3R)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-올 (I-20-ii)
2-((2R,3S)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-올 (I-20-iii)
2-((2S,3S)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-올(I-20-iv)
N-(2-(옥타하이드로-2H-퀴놀리진-1-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-21)
N-(2-((1R)-옥타하이드로-2H-퀴놀리진-1-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-21-i)
N-(2-((1S)-옥타하이드로-2H-퀴놀리진-1-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-21-ii)
N-(2-(2-에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-22)
N-(2-((2R,3R)-2-에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-22-i)
N-(2-((2S,3R)-2-에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-22-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-22-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-22-iv)
N-(2-(2-에틸-1-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-23)
N-(2-((2R,3R)-2-에틸-1-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-23-i)
N-(2-((2S,3R)-2-에틸-1-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-23-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-에틸-1-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-23-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-에틸-1-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-23-iv)
N-(2-(1,2-디에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-24)
N-(2-((2R,3R)-1,2-디에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-24-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-디에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-24-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-디에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-24-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-디에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-24-iv)
N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-25)
(R)-N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-25-i)
(S)-N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-25-ii)
N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-26)
N-(2-((2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-26-i)
N-(2-((2S,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-26-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-26-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-26-iv)
N-(2-(1,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-27)
(R)-N-(2-(1,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-27-i)
(S)-N-(2-(1,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-27-ii)
N-(2-(1,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-28)
N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-28-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-28-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-28-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-28-iv)
N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-29)
(R)-N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-29-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-29-ii)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-29)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-30-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-30-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-30-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-30-iv)
2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-31)
2-((2R,3R)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-31-i)
2-((2S,3R)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-31-ii)
2-((2R,3S)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-31-iii)
2-((2S,3S)-3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-31-iv)
N-(2-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-32)
N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-33)
(R)-N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-33-i)
(S)-N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-33-ii)
N-(2-(1,2,2-트리메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-34)
N-(2-(1,2,2-트리메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-35)
(R)-N-(2-(1,2,2-트리메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-35-i)
(S)-N-(2-(1,2,2-트리메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-35-ii)
N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-36)
N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-37)
(R)-N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-37-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-37-ii)
2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-38)
(R)-2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-38-i)
(S)-2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-38-ii)
N-(2-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-엔-8-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-39)
N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-40)
(S)-N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-40-i)
(R)-N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-40-ii)
N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-41)
(S)-N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-41-i)
(R)-N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-41-ii)
N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-42)
N-(2-((4R,5S)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-42-i)
N-(2-((4R,5R)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-42-ii)
N-(2-((4S,5S)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-42-iii)
N-(2-((4S,5R)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-42-iv)
N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-43)
N-(2-((4R,5S)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-43-i)
N-(2-((4R,5R)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-43-ii)
N-(2-((4S,5S)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-43-iii)
N-(2-((4S,5R)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-43-iv)
N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-44)
(S)-N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-44-i)
(R)-N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-44-ii)
N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-45)
N-(2-((4R,5S)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-45-i)
N-(2-((4R,5R)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-45-ii)
N-(2-((4S,5S)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-45-iii)
N-(2-((4S,5R)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-45-iv)
N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-46)
N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-47)
N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-48)
(R)-N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-48-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-48-ii)
6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-49)
(R)-6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-49-i)
(S)-6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-49-ii)
6-플루오로-N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-50)
6-플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-50-i)
6-플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-50-ii)
6-플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-50-iii)
6-플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-50-iv)
N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-51)
(R)-N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-51-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-51-ii)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-52)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-52-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-52-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-52-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-52-iv)
tert-부틸 5-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (I-53)
tert-부틸 (R)-5-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (I-53-i)
tert-부틸 (S)-5-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (I-53-ii)
4-플루오로-N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-54)
4-플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-54-i)
4-플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-54-ii)
4-플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-54-iii)
4-플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-54-iv)
N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-55)
N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-55-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-55-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-55-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-55-iv)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-56)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-56-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-56-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-56-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-56-iv)
4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-57)
(R)-4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-57-i)
(S)-4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-57-ii)
4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-58)
4,6-디플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-58-i)
4,6-디플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-58-ii)
4,6-디플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민(I-58-iii)
4,6-디플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-58-iv)
N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-59)
(R)-N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-59-i)
(S)-N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-59-ii)
N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-60)
N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-60-i)
N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-60-ii)
N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-60-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-60-iv)
N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-61)
(R)-N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-61-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민(I-61-ii)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-62)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-62-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-62-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-62-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-62-iv)
2-(3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-63)
2-((2R,3R)-3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-63-i)
2-((2S,3R)-3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-63-ii)
2-((2R,3S)-3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-63-iii)
2-((2S,3S)-3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-63-iv)
4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-64)
4,6-디플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-64-i)
4,6-디플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-64-ii)
4,6-디플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-64-iii)
4,6-디플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-64-iv)
4-플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-65)
4-플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-65-i)
4-플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-65-ii)
4-플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-65-iii)
4-플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-65-iv)
N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-66)
(R)-N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-66-i)
(S)-N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-66-ii)
6-플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-67)
6-플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-67-i)
6-플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-67-ii)
6-플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-67-iii)
6-플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-67-iv)
2-(3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-68)
(R)-2-(3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-68-i)
(S)-2-(3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-68-ii)
2-(3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-69)
(R)-2-(3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-69-i)
(S)-2-(3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-69-ii)
N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-70)
(R)-N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-70-i)
(S)-N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-70-ii)
N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-71)
(R)-N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-71-i)
(S)-N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-71-ii)
2-(3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-72)
(R)-2-(3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-72-i)
(S)-2-(3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-72-ii)
N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-73)
(R)-N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-73-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-73-ii)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-74)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-74-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-74-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-74-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-74-iv)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-75)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-75-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-75-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-75-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-75-iv)
2-(3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-76)
2-((2R,3R)-3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-76-i)
2-((2S,3R)-3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-76-ii)
2-((2R,3S)-3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-76-iii)
2-((2S,3S)-3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-76-iv)
N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-77)
(R)-N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-77-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-77-ii)
N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-78)
(R)-N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-78-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-78-ii)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-79)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-79-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-79-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-79-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-79-iv)
2-(3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-80)
2-((2R,3R)-3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-80-i)
2-((2S,3R)-3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-80-ii)
2-((2R,3S)-3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-80-iii)
2-((2S,3S)-3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (I-80-iv)
N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-81)
(R)-N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-81-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-81-ii)
4,6-디플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-82)
(R)-4,6-디플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-82-i)
(S)-4,6-디플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-82-ii)
N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-83)
(R)-N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-83-i)
(S)-N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-83-ii)
6-플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-84)
(R)-6-플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-84-i)
(S)-6-플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-84-ii)
N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-85)
(R)-N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-85-i)
(S)-N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-85-ii)
N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-86)
(R)-N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-86-i)
(S)-N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-86-ii)
6-플루오로-N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-87)
6-플루오로-N-(2-((4R,5S)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-87-i)
6-플루오로-N-(2-((4R,5R)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-87-ii)
6-플루오로-N-(2-((4S,5R)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-87-iii)
6-플루오로-N-(2-((4S,5S)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-87-iv)
N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-88)
N-(2-((4R,5S)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-88-i)
N-(2-((4R,5R)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-88-ii)
N-(2-((4S,5R)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-88-iii)
N-(2-((4S,5S)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-88-iv)
N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-89)
N-(2-((4R,5S)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-89-i)
N-(2-((4R,5R)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-89-ii)
N-(2-((4S,5S)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-89-iii)
N-(2-((4S,5R)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-89-iv)
N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-90)
N-(2-((4R,5S)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-90-i)
N-(2-((4R,5R)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-90-ii)
N-(2-((4S,5S)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-90-iii)
N-(2-((4S,5R)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-90-iv)
4,6-디플루오로-N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-91)
4,6-디플루오로-N-(2-((4R,5S)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-91-i)
4,6-디플루오로-N-(2-((4R,5R)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-91-ii)
4,6-디플루오로-N-(2-((4S,5S)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-91-iii)
4,6-디플루오로-N-(2-((4S,5R)-1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-91-iv)
N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-92)
N-(2-((4R,5S)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-92-i)
N-(2-((4R,5R)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-92-ii)
N-(2-((4S,5S)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-92-iii)
N-(2-((4S,5R)-1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-92-iv)
N-(2-(1-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-93)
(R)-N-(2-(1-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-93-i)
(S)-N-(2-(1-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-93-ii)
N-(2-(피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-94)
(R)-N-(2-(피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-94-i)
(S)-N-(2-(피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-94-ii)
N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-95)
N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-95-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-95-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-95-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-95-iv)
4-플루오로-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-96)
4-플루오로-N-(5-플루오로-2-((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-96-i)
4-플루오로-N-(5-플루오로-2-((2S,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-96-ii)
4-플루오로-N-(5-플루오로-2-((2R,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-96-iii)
4-플루오로-N-(5-플루오로-2-((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-96-iv)
N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-97)
N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-97-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-97-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-97-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-97-iv)
N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-98)
N-(5-플루오로-2-((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-98-i)
N-(5-플루오로-2-((2S,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-98-ii)
N-(5-플루오로-2-((2R,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-98-iii)
N-(5-플루오로-2-((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-98-iv)
N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-99)
N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-99-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-99-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-99-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-99-iv)
6-플루오로-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-100)
6-플루오로-N-(5-플루오로-2-((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-100-i)
6-플루오로-N-(5-플루오로-2-((2S,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-100-ii)
6-플루오로-N-(5-플루오로-2-((2R,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-100-iii)
6-플루오로-N-(5-플루오로-2-((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-100-iv)
N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-101)
N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-101-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-101-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-101-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-101-iv)
4,6-디플루오로-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-102)
4,6-디플루오로-N-(5-플루오로-2-((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-102-i)
4,6-디플루오로-N-(5-플루오로-2-((2S,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-102-ii)
4,6-디플루오로-N-(5-플루오로-2-((2R,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-102-iii)
4,6-디플루오로-N-(5-플루오로-2-((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-102-iv)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-103)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-103-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-103-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-103-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-103-iv)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-104)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-104-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-104-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-104-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-104-iv)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-105)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-105-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-105-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-105-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-105-iv)
N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-106)
N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-106-i)
N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-106-ii)
N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-106-iii)
N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (I-106-iv)
N-(2-(2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-107)
1-(6-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)에탄-1-온 (I-108)
N-(2-(1-(메틸설포닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-109)
N-(2-(1-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-110)
6-플루오로-N-(2-(2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-111)
6-플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-111-i)
6-플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-111-ii)
6-플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-111-iii)
6-플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-111-iv)
4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-112)
4,6-디플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-112-i)
4,6-디플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-112-ii)
4,6-디플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-112-iii)
4,6-디플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-112-iv)
N-(2-(1,2-디메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-113)
N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-113-i)
N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-113-ii)
N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-113-iii)
N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-113-iv)
6-플루오로-N-(2-(2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-114)
6-플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-114-i)
6-플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-114-ii)
6-플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-114-iii)
6-플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-114-iv)
N-(2-(2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-115)
N-(2-((2R,3R)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-115-i)
N-(2-((2S,3R)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-115-ii)
N-(2-((2R,3S)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-115-iii)
N-(2-((2S,3S)-2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-115-iv)
N-(2-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-116)
N-(2-(1-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-117)
1-(4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)에탄-1-온 (I-118)
N-(2-(아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-119)
(R)-N-(2-(아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-119-i)
(S)-N-(2-(아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-119-ii)
N-(2-(1-메틸아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-120)
(R)-N-(2-(1-메틸아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-120-i)
(S)-N-(2-(1-메틸아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-120-ii)
N-(2-(1-에틸아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-121)
(R)-N-(2-(1-에틸아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-121-i)
(S)-N-(2-(1-에틸아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (I-121-ii)
1-(4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)아제판-1-일)에탄-1-온 (I-122)
(R)-1-(4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)아제판-1-일)에탄-1-온 (I-122-i)
(S)-1-(4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)아제판-1-일)에탄-1-온 (I-122-ii).
일부 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은:
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00095
이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00096
이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00097
이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00098
이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00099
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
합성 공정
일부 실시 양태에서, 화학식 I 화학식 I'의 화합물은 반응식 I에 따라 제조한다:
반응식 I
Figure pct00100
여기서 X 및 Y는 이탈기 (예를 들어, 브로모, 클로로 및 요오도를 포함한 할로겐)이고 동일하거나 상이할 수 있으며, "Het"은 (R3)q로 치환된 9-원 헤테로아릴이며, 여기서 R1, R3 및 q는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
따라서, 일부 실시 양태에서, X 및 Y는 각각 할로겐이다. 일부 실시 양태에서, X는 브로모, 클로로, 및 요오도로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, X는 브로모이다. 일부 실시 양태에서, X는 클로로이다. 일부 실시 양태에서, X는 요오도이다. 일부 실시 양태에서, Y는 브로모, 클로로, 및 요오도로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, Y는 브로모이다. 일부 실시 양태에서, Y는 클로로이다. 일부 실시 양태에서, Y는 요오도이다. 일부 실시 양태에서, X는 클로로이고 Y는 요오도이다. 일부 실시 양태에서, "Het"는 0 내지 4개의 R3기로 치환된 벤조티아졸릴이다. 일부 실시 양태에서, "Het"는 1개의 R3기로 치환된 벤조티아조일이다. 일부 실시 양태에서, "Het"는 2개의 R3기로 치환된 벤조티아졸릴이다. 일부 실시 양태에서, "Het" 는 3개의 R3기로 치환된 벤조티아졸릴이다. 일부 실시 양태에서, "Het" 는 4개의 R3기로 치환된 벤조티아졸릴이다. 일부 실시 양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R3은 플루오로의 브로모, 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, R3은 브로모이다. 일부 실시 양태에서, R3은 클로로이다. 일부 실시 양태에서, R3은 플루오로이다. 일부 실시 양태에서, "Het"는:
Figure pct00101
이다.
일부 실시 양태에서, "Het"는:
Figure pct00102
또는
Figure pct00103
이다.
일부 실시 양태에서, "Het"는:
Figure pct00104
이다.
일부 실시 양태에서, 화합물 D는 제1 팔라듐 촉매 및 제1 염기의 존재하에 중간체 3을 화합물 B와 접촉시킴으로써 제조된다. 일부 실시 양태에서, 제1 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이다. 일부 실시 양태에서, 제1 염기는 Cs2CO3이다. 일부 실시 양태에서, 화합물 B는 다음에서 선택된다:
Figure pct00105
.
여기서 R3은 할로겐이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 플루오로의 브로모, 클로로로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R3은 브로모이다. 일부 실시 양태에서, R3은 클로로이다. 일부 실시 양태에서, R3은 플루오로이다. 일부 실시 양태에서, 화합물 B는 다음과 같다:
Figure pct00106
.
일부 실시 양태에서, 중간체 3은 제2 팔라듐 촉매 및 제2 염기의 존재하에 중간체 1을 화합물 C와 접촉시킴으로써 제조되며, 여기서 R1은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시 양태에서, 제2 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다. 일부 실시 양태에서, 제2 염기는 t-BuONa이다.
일부 실시 양태에서, 중간체 1은 화합물 A를 제3 염기의 존재하에 X2와 반응시켜 제조된다. 일부 실시 양태에서, 제3 염기는 리튬 디이소프로필아미드이다. 일부 실시 양태에서, X2는 I2이다.
일부 실시 양태에서, 화합물 D는 제4 팔라듐 촉매 및 제4 염기의 존재하에 중간체 2를 화합물 C와 접촉시킴으로써 제조되며, 여기서 R1은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시 양태에서, 제4 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3이다. 일부 실시 양태에서, 제4 염기는 KOH이다.
일부 실시 양태에서, 중간체 2는 산의 존재하에 중간체 1을 화합물 B와 접촉시킴으로써 제조된다. 일부 실시 양태에서, 산은 p-TsOH이다. 일부 실시 양태에서, 화합물 B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00107
.
여기서 R3은 할로겐이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 플루오로의 브로모, 클로로로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R3은 브로모이다. 일부 실시 양태에서, R3은 클로로이다. 일부 실시 양태에서, R3은 플루오로이다. 일부 실시 양태에서, 화합물 B는 다음과 같다:
Figure pct00108
.
조성물
일부 실시 양태에서, 본원에 보고된 화합물은 하나 이상의 다른 성분과 함께 (예를 들어, 조합하여) 조성물로 제공될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 예를 들어, 시스템 또는 환경, 예를 들어 RIPK2 활성을 포함할 수 있는 어떤 시스템 또는 환경과 접촉하거나 달리 투여될 때, 본원에 보고된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, 및/또는 IV'의 화합물), 또는 이의 활성 대사 산물을 포함 및/또는 전달하는 조성물을 제공한다; 일부 실시 양태에서, 이러한 조성물을 시스템 또는 환경에 투여하면 본원에 기재된 바와 같은 RIPK2 활성의 억제를 달성한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제공된 조성물은 활성제 (예를 들어, 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, 및/또는 IV'의 화합물) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물일 수 있다; 일부 이러한 실시 양태에서, 제공된 제약 조성물은 본원에 보고된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, 및/또는 IV'의 화합물), 또는 그의 활성 대사 산물을 본원에 기술된 바와 같은 관련 시스템 또는 환경 (예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체)에 포함 및/또는 전달한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 보고된 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, 및/또는 IV'의 화합물)이 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 제공 및/또는 사용된다.
무엇보다도, 본 출원은 본원에 보고된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, 및/또는 IV'의 화합물), 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 제공된 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 RIPK2를 측정 가능하게 억제하는 데 효과적인 양이다. 특정 실시 양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 본 출원의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애를 치료하거나 그 중증도를 완화시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 제공된 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 환자에 적합한 물리적으로 분리된 제제 단위를 지칭한다. 그러나 제공된 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 임의의 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 그 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물 및 투여 경로; 환자의 종, 연령, 체중, 성별 및 식이; 대상체의 일반적인 상태; 투여 시간; 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물 등을 포함하는 다양한 요인에 따라 대상체마다 다를 수 있다.
제공된 조성물은 치료되는 상태의 중증도에 따라 경구, 비경구, 흡입 또는 비강 스프레이, 국소 (예: 분말, 연고 또는 점적), 직장, 협측, 질내, 복강 내, 낭내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강 내 또는 정맥 내로 투여된다. 특정 실시 양태에서, 제공된 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 1일 1회 이상 대상체 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 척수강 내, 간내, 병변 내 및 두 개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 제공된 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당 업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장 성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 부드러운 고정 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시 에틸화된 버전에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용 가능한 천연 오일과 같이 주사제 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 생체 이용률 향상제와 같은 다른 일반적으로 사용되는 계면 활성제도 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
주사 가능한 제형은 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매체에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
제공된 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 좋지 않은 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 저장소 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 화합물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 저장소 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 호환되는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여 제조된다.
본원에 기재된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 정상적인 관행과 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 기타 정제 보조제를 포함할 수 있다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합된다. 원하는 경우 특정 감미료, 향료 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제 (humectant), d) 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제 (wetting agent), h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및/또는 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 활성 화합물은 또한 전술한 바와 같이 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 (milk sugar) 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅제 (즉, 완충제) 및 약제학적 제형화 분야에서 잘 알려진 기타 코팅제와 같은 코팅제 및 외피로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을, 우선적으로 장의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 임베딩 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투여 형태는 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히 면화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 참기름), 글리세롤, 테트라 하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당 업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향료 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 본 출원의 화합물을 실온에서 고체이지만 체온 (예를 들어 직장 또는 질)에서 액체인 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있으므로 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출한다. 이러한 재료에는 코코아 버터, 좌약 왁스 (예를 들어, 밀랍) 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 명세서에 기재된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장의 질환을 포함하여 국소적용에 의해 쉽게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소적으로 투여될 수 있다. 하부 장관에 대한 국소적용은 직장 좌약 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제제로 수행될 수 있다.
제공된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 필요에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충액과 혼합된다. 안과용 제형, 점이액 및 점안액도 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 출원은 화합물을 신체로 제어 전달하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해시키거나 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시키는 데 사용할 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
국소적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 출원의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과용으로, 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 등장성, pH 조정된 멸균 식염수에서 미분화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는 벤질 알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 포함하거나 포함하지 않는 등장성, pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용으로, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 출원의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로 카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 용액으로 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 출원의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
적용 및 용도
본 출원은, 예를 들어, 본원에 기술된 활성 및/또는 특성에 비추어 본원에 기술된 화합물 및/또는 조성물에 대한 다양한 용도 및 적용을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 이러한 용도는 치료 및/또는 진단 용도를 포함할 수 있다. 대안적으로, 일부 실시 예에서 그러한 용도는 연구, 생산 및/또는 다른 기술적 용도를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 출원은 예를 들어 NOD1, NOD2 및/또는 RIPK2와 관련된 장애 (예를 들어, 염증성 또는 자가 염증성 장애)를 치료, 예방 또는 발생시킬 위험을 감소시키기 위해 본 출원의 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, 및/또는 IV'의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 따라서, 일부 실시 양태에서, 본 출원의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, 및/또는 IV'의 화합물)은 RIPK2의 억제제이다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 RIPK2를 억제하는 방법에 관한 것이다.
생물학적 샘플에서 효소의 억제는 당업자에게 알려진 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는 생물학적 검정, 유전자 발현 연구 및 생물학적 표적 식별이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 생물학적 샘플을 본원에 보고된 화합물 또는 조성물 (예를 들어, 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, 및/또는 IV'의 화합물)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 염증성 장애, 자가 면역 장애, 또는 NOD1, NOD2 및/또는 RIPK2와 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물은 예를 들어 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 RIPK2에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법으로서 유용하다. 일부 실시 양태에서, 장애는 염증성 장애, 자가 면역 장애, 또는 NOD1, NOD2 및/또는 RIPK2와 관련된 장애이다. 일부 실시 양태에서, 장애는 염증성 장애이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 염증성 장 질환이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 유육종증이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 염증성 관절염이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 크론병이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 복막염이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 다발성 경화증이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 류마티스성 관절염이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 베게너 육아 종증이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물은 의약에서 유용하다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 환자에서 RIPK2를 억제하기 위한, 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, RIPK2에 의해 매개되는 장애는 염증성 장애, 자가 면역 장애, 또는 NOD1 및/또는 NOD2 수용체와 관련된 장애이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 RIPK2를 억제하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, RIPK2에 의해 매개되는 장애는 염증성 장애, 자가 면역 장애, 또는 NOD1 및/또는 NOD2 수용체와 관련된 장애이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, RIPK2에 의해 매개되는 장애는 염증성 장애, 자가 면역 장애, 또는 NOD1 및/또는 NOD2 수용체와 관련된 장애이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 염증성 장애, 자가 면역 장애, 또는 NOD1 및/또는 NOD2 수용체와 관련된 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 장애는 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택된다.
예시적인 실시 양태
이하에 제시된 실시 양태는 본 출원에 기재된 화합물, 조성물, 방법 및 용도의 예이다.
실시 양태 1. 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00109
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
여기서
R1 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 11-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R1은 (R2)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -SO2R, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, CN, -N(R)2, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4인, 화합물.
실시 양태 2. 실시 양태 1에 있어서, R1이 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R1은 (R2)p로 치환된, 화합물.
실시 양태 3. 실시 양태 1 또는 2에 있어서, R1이
Figure pct00110
인, 화합물.
실시 양태 4. 실시 양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00111
인, 화합물.
실시 양태 5. 실시 양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00112
인, 화합물.
실시 양태 6. 실시 양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00113
인, 화합물.
실시 양태 7. 실시 양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00114
인, 화합물.
실시 양태 8. 실시 양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00115
인, 화합물.
실시 양태 9. 실시 양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00116
인, 화합물.
실시 양태 10. 실시 양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00117
인, 화합물.
실시 양태 11. 실시 양태 1 내지 3 또는 5 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00118
인, 화합물.
실시 양태 12. 실시 양태 1 내지 3 또는 5 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00119
인, 화합물.
실시 양태 13. 실시 양태 1 내지 3 또는 5 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00120
인, 화합물.
실시 양태 14. 실시 양태 1 내지 3 또는 5 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00121
인, 화합물.
실시 양태 15. 실시 양태 1 내지 3 또는 5 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00122
인, 화합물.
실시 양태 16. 실시 양태 1 또는 2에 있어서, R1이
Figure pct00123
인, 화합물.
실시 양태 17. 실시 양태 1 내지 2 또는 16 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00124
인, 화합물.
실시 양태 18. 실시 양태 1 내지 2, 또는 16 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00125
인, 화합물.
실시 양태 19. 실시 양태 1 내지 2, 또는 16 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00126
인, 화합물.
실시 양태 20. 실시 양태 1 내지 2, 또는 16 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00127
인, 화합물.
실시 양태 21. 실시 양태 1 내지 2, 또는 16 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00128
인, 화합물.
실시 양태 22. 실시 양태 1 내지 2, 또는 16 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00129
인, 화합물.
실시 양태 23. 실시 양태 1 내지 2 또는 16 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00130
인, 화합물.
실시 양태 24. 실시 양태 1 내지 2, 16, 또는 23 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00131
인, 화합물.
실시 양태 25. 실시 양태 1 내지 2, 16, 또는 23 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00132
인, 화합물.
실시 양태 26. 실시 양태 1 내지 2, 16, 또는 23 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00133
인, 화합물.
실시 양태 27. 실시 양태 1 내지 2, 16, 또는 23 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00134
인, 화합물.
실시 양태 28. 실시 양태 1 내지 2, 16, 또는 23 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00135
인, 화합물.
실시 양태 29. 실시 양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
실시 양태 30. 실시 양태 1 내지 3, 7, 또는 29 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00136
인, 화합물.
실시 양태 31. 실시 양태 1 내지 3, 7, 29, 또는 30 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00137
인, 화합물.
실시 양태 32. 실시 양태 1에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
실시 양태 33. 실시 양태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 것:
Figure pct00142
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
실시 양태 34. 실시 양태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 것:
Figure pct00143
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
실시 양태 35. 실시 양태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV의 것:
Figure pct00144
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
실시 양태 36. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
실시 양태 37. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은, 화합물:
Figure pct00155
Figure pct00156
실시 양태 38. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이
Figure pct00157
인, 화합물.
실시 양태 39. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이
Figure pct00158
인, 화합물.
실시 양태 40. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이
Figure pct00159
인, 화합물.
실시 양태 41. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이
Figure pct00160
인, 화합물
실시 양태 42. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이
Figure pct00161
인, 화합물
실시 양태 43. 실시 양태 1 내지 42 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
실시 양태 44. 치료적 유효량의 실시 양태 1 내지 42 중 어느 하나 또는 이의 조성물을 생물학적 샘플에 접촉시키거나 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자에서 RIPK2를 억제하는 방법.
실시 양태 45. 환자에게 치료적 유효량의 실시 양태 1 내지 42 중 어느 하나 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
실시 양태 46. 실시 양태 45에 있어서, 상기 RIPK2에 의해 매개되는 장애가 염증성 장애, 자가 면역 장애, 또는 NOD2 수용체와 관련된 장애인, 방법.
실시 양태 47. 실시 양태 46에 있어서, 싱기 염증성 장애가 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택되는 것인, 방법.
실시 양태 48. 실시 양태 46 또는 47에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환인, 방법.
실시 양태 49. 의약에 사용하기 위한, 실시 양태 1 내지 42 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물.
실시 양태 50. 생물학적 샘플 또는 환자에서 RIPK2를 억제하기 위한, 실시 양태 1 내지 42 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 51. RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 실시 양태 1 내지 42 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 52. 실시 양태 51에 있어서, 상기 RIPK2에 의해 매개되는 장애가 염증성 장애, 자가 면역 장애 또는 NOD2 수용체와 관련된 장애인, 용도.
실시 양태 53. 실시 양태 52에 있어서, 염증성 장애가 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 베게너육아 종증으로부터 선택되는 것인, 용도.
실시 양태 54. RIPK2를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 실시 양태 1 내지 42 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 55. RIPK2에 의해 매개된 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 실시 양태 1 내지 42 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 56. 실시 양태 55에 있어서, 상기 RIPK2에 의해 매개되는 장애가 염증성 장애, 자가 면역 장애, 또는 NOD2 수용체와 관련된 장애인, 용도.
실시 양태 57. 실시 양태 56에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택되는 것인, 용도.
실시 양태 58. 실시 양태 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, p가 1, 2, 또는 3인, 화합물.
실시 양태 59. 실시 양태 58에 있어서, p가 1인, 화합물.
실시 양태 60. 실시 양태 58에 있어서, p가 2인, 화합물.
실시 양태 61. 실시 양태 58에 있어서, p가 3인, 화합물.
실시 양태 62. 실시 양태 29에 있어서, R2가 C1-6 지방족인, 화합물.
실시 양태 63. 실시 양태 62에 있어서, R2가 메틸 또는 에틸인, 화합물.
실시 양태 64. 실시 양태 63에 있어서, R2가 메틸인, 화합물.
실시 양태 65. 화학식 I'의 화합물:
Figure pct00162
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
여기서:
R1는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 11-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R1는 (R2)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -SO2R, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, CN, -N(R)2, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
X는 수소 또는 할로겐이고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4인, 화합물.
실시 양태 66. 실시 양태 65에 있어서, R1이 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R1은 (R2)p로 치환된, 화합물.
실시 양태 67. 실시 양태 65 또는 66에 있어서, R1이
Figure pct00163
인, 화합물.
실시 양태 68. 실시 양태 67에 있어서, R1이
Figure pct00164
인, 화합물.
실시 양태 69. 실시 양태 67에 있어서, R1이
Figure pct00165
인, 화합물.
실시 양태 70. 실시 양태 69에 있어서, R1이
Figure pct00166
인, 화합물.
실시 양태 71. 실시 양태 67에 있어서, R1이
Figure pct00167
인, 화합물.
실시 양태 72. 실시 양태 71에 있어서, R1이
Figure pct00168
인, 화합물.
실시 양태 73. 실시 양태 70에 있어서, R1이
Figure pct00169
인, 화합물.
실시 양태 74. 실시 양태 70에 있어서, R1이
Figure pct00170
인, 화합물.
실시 양태 75. 실시 양태 70에 있어서, R1이
Figure pct00171
인, 화합물.
실시 양태 76. 실시 양태 70에 있어서, R1이
Figure pct00172
인, 화합물.
실시 양태 77. 실시 양태 70에 있어서, R1이
Figure pct00173
인, 화합물.
실시 양태 78. 실시 양태 72에 있어서, R1이
Figure pct00174
인, 화합물.
실시 양태 79. 실시 양태 72에 있어서, R1이
Figure pct00175
인, 화합물.
실시 양태 80. 실시 양태 72에 있어서, R1이
Figure pct00176
인, 화합물.
실시 양태 81. 실시 양태 72에 있어서, R1이
Figure pct00177
인, 화합물.
실시 양태 82. 실시 양태 72에 있어서, R1이
Figure pct00178
인, 화합물.
실시 양태 83. 실시 양태 65 또는 66에 있어서, R1이
Figure pct00179
인, 화합물.
실시 양태 84. 실시 양태 83에 있어서, R1이
Figure pct00180
인, 화합물.
실시 양태 85. 실시 양태 84에 있어서, R1이
Figure pct00181
인, 화합물.
실시 양태 86. 실시 양태 85에 있어서, R1이
Figure pct00182
인, 화합물.
실시 양태 87. 실시 양태 86에 있어서, R1이
Figure pct00183
인, 화합물.
실시 양태 88. 실시 양태 86에 있어서, R1이
Figure pct00184
인, 화합물.
실시 양태 89. 실시 양태 86에 있어서, R1이
Figure pct00185
인, 화합물.
실시 양태 90. 실시 양태 86에 있어서, R1이
Figure pct00186
인, 화합물.
실시 양태 91. 실시 양태 86에 있어서, R1이
Figure pct00187
인, 화합물.
실시 양태 92. 실시 양태 84에 있어서, R1이
Figure pct00188
인, 화합물.
실시 양태 93. 실시 양태 92에 있어서, R1이
Figure pct00189
인, 화합물.
실시 양태 94. 실시 양태 93에 있어서, R1이
Figure pct00190
인, 화합물.
실시 양태 95. 실시 양태 93에 있어서, R1이
Figure pct00191
인, 화합물.
실시 양태 96. 실시 양태 93에 있어서, R1이
Figure pct00192
인, 화합물.
실시 양태 97. 실시 양태 93에 있어서, R1이
Figure pct00193
인, 화합물.
실시 양태 98. 실시 양태 93에 있어서, R1이
Figure pct00194
인, 화합물.
실시 양태 99. 실시 양태 65 또는 66에 있어서, R1이
Figure pct00195
인, 화합물.
실시 양태 100. 실시 양태 99에 있어서, R1이
Figure pct00196
인, 화합물.
실시 양태 101. 실시 양태 99에 있어서, R1이
Figure pct00197
인, 화합물.
실시 양태 102. 실시 양태 100에 있어서, R1이
Figure pct00198
인, 화합물.
실시 양태 103. 실시 양태 100에 있어서, R1이
Figure pct00199
인, 화합물.
실시 양태 104. 실시 양태 100에 있어서, R1이
Figure pct00200
인, 화합물.
실시 양태 105. 실시 양태 100에 있어서, R1이
Figure pct00201
인, 화합물.
실시 양태 106. 실시 양태 100에 있어서, R1이
Figure pct00202
인, 화합물.
실시 양태 107. 실시 양태 100에 있어서, R1이
Figure pct00203
인, 화합물.
실시 양태 108. 실시 양태 101에 있어서, R1이
Figure pct00204
인, 화합물.
실시 양태 109. 실시 양태 101에 있어서, R1이
Figure pct00205
인, 화합물.
실시 양태 110. 실시 양태 101에 있어서, R1이
Figure pct00206
인, 화합물.
실시 양태 111. 실시 양태 101에 있어서, R1이
Figure pct00207
인, 화합물.
실시 양태 112. 실시 양태 101에 있어서, R1이
Figure pct00208
인, 화합물.
실시 양태 113. 실시 양태 101에 있어서, R1이
Figure pct00209
인, 화합물.
실시 양태 114. 실시 양태 65 또는 66에 있어서, R1이
Figure pct00210
인, 화합물.
실시 양태 115. 실시 양태 114에 있어서, R1이
Figure pct00211
인, 화합물.
실시 양태 116. 실시 양태 114에 있어서, R1이
Figure pct00212
인, 화합물.
실시 양태 117. 실시 양태 115에 있어서, R1이
Figure pct00213
인, 화합물.
실시 양태 118. 실시 양태 115에 있어서, R1이
Figure pct00214
인, 화합물.
실시 양태 119. 실시 양태 115에 있어서, R1이
Figure pct00215
인, 화합물.
실시 양태 120. 실시 양태 115에 있어서, R1이
Figure pct00216
인, 화합물.
실시 양태 121. 실시 양태 115에 있어서, R1이
Figure pct00217
인, 화합물.
실시 양태 122. 실시 양태 115에 있어서, R1이
Figure pct00218
인, 화합물.
실시 양태 123. 실시 양태 116에 있어서, R1이
Figure pct00219
인, 화합물.
실시 양태 124. 실시 양태 116에 있어서, R1이
Figure pct00220
인, 화합물.
실시 양태 125. 실시 양태 116에 있어서, R1이
Figure pct00221
인, 화합물.
실시 양태 126. 실시 양태 116에 있어서, R1이
Figure pct00222
인, 화합물.
실시 양태 127. 실시 양태 116에 있어서, R1이
Figure pct00223
인, 화합물.
실시 양태 128. 실시 양태 116에 있어서, R1이
Figure pct00224
인, 화합물.
실시 양태 129. 실시 양태 65 내지 128 중 어느 하나에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
실시 양태 130. 실시 양태 65 내지 70 또는 74 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct00225
인, 화합물.
실시 양태 131. 실시 양태 130에 있어서, R1이
Figure pct00226
인, 화합물.
실시 양태 132. 실시 양태 65에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물.
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
실시 양태 133. 실시 양태 65 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II'의 것:
Figure pct00231
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
실시 양태 134. 실시 양태 65 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III'의 것:
Figure pct00232
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
실시 양태 135. 실시 양태 65 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV'의 것:
Figure pct00233
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
실시 양태 136. 실시 양태 65에 있어서, 상기 화합물이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
.
실시 양태 137. 실시 양태 65 내지 136 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
실시 양태 138. 치료적 유효량의 실시 양태 65 내지 136 중 어느 하나 또는 이의 조성물을 생물학적 샘플에 접촉시키거나 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자에서 RIPK2를 억제하는 방법.
실시 양태 139. 환자에게 치료적 유효량의 실시 양태 65 내지 136 중 어느 하나 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
실시 양태 140. 실시 양태 139에 있어서, 상기 RIPK2에 의해 매개되는 장애가 염증성 장애, 자가 면역 장애 또는 NOD2 수용체와 관련된 장애인, 방법.
실시 양태 141. 실시 양태 140에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택되는 것인, 방법.
실시 양태 142. 실시 양태 140 또는 141에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환인, 방법.
실시 양태 143. 의약에 사용하기 위한, 실시 양태 65 내지 136 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물.
실시 양태 144. 생물학적 샘플 또는 환자에서 RIPK2를 억제하기 위한, 실시 양태 65 내지 136 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 145. RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 실시 양태 65 내지 136 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 146. 실시 양태 145에 있어서, 상기 RIPK2에 의해 매개되는 장애가 염증성 장애, 자가 면역 장애 또는 NOD2 수용체와 관련된 장애인, 용도.
실시 양태 147. 실시 양태 146에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택되는 것인, 용도.
실시 양태 148. RIPK2를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서, 실시 양태 65 내지 136 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 149. RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 실시 양태 65 내지 136 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 150. 실시 양태 149에 있어서, 상기 RIPK2에 의해 매개되는 장애가 염증성 장애, 자가 면역 장애 또는 NOD2 수용체와 관련된 장애인, 용도.
실시 양태 151. 실시 양태 150에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택되는 것인, 용도.
실시 양태 152. 실시 양태 65 내지 101, 103 내지 107, 109 내지 116, 118 내지 122, 및 124 내지 129 중 어느 하나에 있어서, p가 1, 2, 또는 3인, 화합물.
실시 양태 153. 실시 양태 152에 있어서, p가 1인, 화합물.
실시 양태 154. 실시 양태 152에 있어서, p가 2인, 화합물.
실시 양태 155. 실시 양태 152에 있어서, p가 3인, 화합물.
실시 양태 156. 실시 양태 129에 있어서, R2가 C1-6 지방족인, 화합물.
실시 양태 157. 실시 양태 156에 있어서, R2가 메틸 또는 에틸인, 화합물.
실시 양태 158. 실시 양태 157에 있어서, R2가 메틸인, 화합물.
실시 양태 159. 실시 양태 1 또는 실시 양태 65에 있어서, R1이 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고, R1이 (R2)p로 치환된, 화합물.
실시 양태 160. 실시 양태 159에 있어서, R1이
Figure pct00254
인, 화합물.
실시 양태 161. 실시 양태 160에 있어서, R1이
Figure pct00255
인, 화합물.
실시 양태 162. 실시 양태 160에 있어서, R1이
Figure pct00256
인, 화합물.
실시 양태 163. 실시 양태 161 또는 실시 양태 162에 있어서, R1이
Figure pct00257
인, 화합물.
실시 양태 164. 실시 양태 163에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00258
.
실시 양태 165. 실시 양태 160에 있어서, R1이
Figure pct00259
인, 화합물.
실시 양태 166. 실시 양태 161 또는 실시 양태 165에 있어서, R1이
Figure pct00260
인, 화합물.
실시 양태 167. 실시 양태 166에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00261
.
실시 양태 168. 실시 양태 159에 있어서, R1이
Figure pct00262
인, 화합물.
실시 양태 169. 실시 양태 168에 있어서, R1이
Figure pct00263
인, 화합물.
실시 양태 170. 실시 양태 168에 있어서, R1이
Figure pct00264
인, 화합물.
실시 양태 171. 실시 양태 169 또는 실시 양태 170에 있어서, R1이
Figure pct00265
인, 화합물.
실시 양태 172. 실시 양태 171에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00266
.
실시 양태 173. 실시 양태 168에 있어서, R1이
Figure pct00267
인, 화합물.
실시 양태 174. 실시 양태 169 또는 실시 양태 173에 있어서, R1이
Figure pct00268
인, 화합물.
실시 양태 175. 실시 양태 174에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00269
.
실시 양태 176. 실시 양태 159에 있어서, R1이
Figure pct00270
인, 화합물.
실시 양태 177. 실시 양태 176에 있어서, R1이
Figure pct00271
인, 화합물.
실시 양태 178. 실시 양태 177에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00272
.
실시 양태 179. 실시 양태 176에 있어서, R1이
Figure pct00273
인, 화합물.
실시 양태 180. 실시 양태 179에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물
Figure pct00274
.
실시 양태 181. 실시 양태 159에 있어서, R1이
Figure pct00275
인, 화합물.
실시 양태 182. 실시 양태 181에 있어서, R1이
Figure pct00276
인, 화합물.
실시 양태 183. 실시 양태 182에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00277
.
실시 양태 184. 실시 양태 181에 있어서, R1이
Figure pct00278
인, 화합물.
실시 양태 185. 실시 양태 184에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00279
.
실시 양태 186. 실시 양태 159 내지 185 중 어느 하나에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
실시 양태 187. 실시 양태 159에 있어서, R1이
Figure pct00280
인, 화합물.
실시 양태 188. 실시 양태 187에 있어서, R1이
Figure pct00281
인, 화합물.
실시 양태 189. 실시 양태 159에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
실시 양태 190. 실시 양태 159 내지 189 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 II'의 것:
Figure pct00286
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
실시 양태 191. 실시 양태 159 내지 189 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식III 또는 III'의 것:
Figure pct00287
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
실시 양태 192. 실시 양태 159 내지 189 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV 또는 IV'의 것:
Figure pct00288
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
실시 양태 193. 실시 양태 159 내지 192 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
실시 양태 194. 치료적 유효량의 실시 양태 159 내지 192 중 어느 하나 또는 이의 조성물을 생물학적 샘플에 접촉시키거나 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자에서 RIPK2를 억제하는 방법.
실시 양태 195. 환자에게 치료적 유효량의 실시 양태 159 내지 192 중 어느 하나 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
실시 양태 196. 실시 양태 195에 있어서, 상기 RIPK2에 의해 매개되는 장애가 염증성 장애, 자가 면역 장애 또는 NOD2 수용체와 관련된 장애인, 방법.
실시 양태 197. 실시 양태 196에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택되는 것인, 방법.
실시 양태 198. 실시 양태 196 또는 197에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환인, 방법.
실시 양태 199. 의약에 사용하기 위한, 실시 양태 159 내지 192 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물.
실시 양태 200. 생물학적 샘플 또는 환자에서 RIPK2를 억제하기 위한, 실시 양태 159 내지 192 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 201. RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 실시 양태 159 내지 192 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 202. 실시 양태 201에 있어서, 상기 RIPK2에 의해 매개되는 장애가 염증성 장애, 자가 면역 장애 또는 NOD2 수용체와 관련된 장애인, 용도.
실시 양태 203. 실시 양태 202에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택되는 것인, 용도.
실시 양태 204. RIPK2를 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서, 실시 양태 159 내지 192 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 205. RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 실시 양태 159 내지 192 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
실시 양태 206. 실시 양태 205에 있어서, 상기 RIPK2에 의해 매개되는 장애가 염증성 장애, 자가 면역 장애 또는 NOD2 수용체와 관련된 장애인, 용도.
실시 양태 207. 실시 양태 206에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 베게너 육아 종증으로부터 선택되는 것인, 용도.
실시 양태 208. 실시 양태 159 내지 192 중 어느 하나에 있어서, p가 1, 2, 또는 3인, 화합물.
실시 양태 209. 실시 양태 208에 있어서, p가 1인, 화합물.
실시 양태 210. 실시 양태 208에 있어서, p가 2인, 화합물.
실시 양태 211. 실시 양태 208에 있어서, p가 3인, 화합물.
실시 양태 212. 실시 양태 186에 있어서, R2가 C1-6 지방족인, 화합물.
실시 양태 213. 실시 양태 212에 있어서, R2가 메틸 또는 에틸인, 화합물.
실시 양태 214. 실시 양태 213에 있어서, R2가 메틸인, 화합물.
실시예
본 교시는 임의의 청구항의 범위를 제한하도록 의도되지 않은 실시예에 제공된 설명을 포함한다. 과거 시제로 구체적으로 제시되지 않는 한, 실시예에 포함된 것은 실험이 실제로 수행되었음을 의미하는 것은 아니다. 다음의 비제한적인 예는 본 교시를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 본 출원에 비추어 당업자는 본 명세서에 제공된 특정 실시 양태에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 본 교시의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 여전히 유사하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해할 것이다.
Figure pct00289
Figure pct00290
합성예
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정 예시적 실시 양태에서, 화합물은 하기 일반 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 묘사하지만, 다음의 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스 및 종에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00291
4-클로로티에노[2,3-b]피리딘 (290 mg, 1.710 mmol, 1.00 당량)을 THF (8 mL)에 용해시키고, 리튬 디이소프로필아미드 (1.3 mL, 2.560 mmol, 1.50 당량)를 -78℃℃에서 N2 분위기 하에 적가했다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 5 ml THF 중 디요오드 (456 mg, 1.800 mmol, 1.05 당량)를 -78℃에서 첨가했다. 반응 온도를 실온으로 가온하고 30분 동안 교반했다. 반응 용액을 NH4Cl (aq) (20 ml)로 켄칭시키고 EA (4 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 4-클로로-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘 (470 mg, 93%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 296 [M+H]+.
실시예 1: N -(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00292
단계 1
Figure pct00293
4-클로로-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘 (250 mg, 0.850 mmol, 1.00 당량) 및 1,3-벤조티아졸-5-아민 (127 mg, 0.850 mmol, 1.00 당량) 및 촉매 p-톨루엔설폰산을 이소-프로판올 (10 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 케이크를 건조시켜 N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (250 mg, 72%)을 회색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 410 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00294
1,4-디옥산/H2O　(10 mL/2 ml) 중 N-(1,3-벤조티아졸-5-일)-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘-4-아민 (500 mg, 1.22 mmol, 1.00 당량)의 용액에 벤질 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (436.45 mg, 1.22 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (26.82 mg, 0.037 mmol, 0.03 당량) 및 Cs2CO3 (1.19 g, 3.66 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 혼합물을 질소 하에 90℃에서　 2시간 동안 교반했다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고　물로 세척하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다.　 생성물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 벤질 5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 황색 고체 (실시예 1, 400 mg, 0.78 mmol, 64% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00295
벤질 5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (500 mg, 1.22 mmol, 1.00 당량)를 HBr (AcOH 중 40%)로 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하여 원하는 생성물 N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (510 mg, 조질)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]+.
실시예 2: N -(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00296
N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 1, 200 mg, 0.530 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 메탄올 (5 mL) 중 포름알데하이드 (0.3 mL, 10.890 mmol, 20.55 당량)를 첨가했다. 30분 후에, NaBH3CN (40 mg, 0.630 mmol, 1.19 당량)를 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 2, 101.8 mg, 49%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 6.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+. 분리 조건: 컬럼: XBridge C18 OBD Prep Column 100 Å, 10 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 20 mL/min; 구배: 8분 내에 48% B에서 60% B로; 210/254 nm; Rt: 6.85 min.
실시예 3: N -(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00297
에탄올 (10 mL) 중 N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 1, 110 mg, 0.290 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2/C (110 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 수소 (30 atm)의 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 15분 내에 35% B에서 40% B로; 254/210 nm; Rt: 9.00; 14.10 min)로 정제하여 생성물 N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (21.1 mg, 19%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.61 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
실시예 4: N -(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00298
에탄올 (10 mL) 중 N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 2, 200 mg, 0.510 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2/C (200 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 수소 (30 atm.) 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을분취 HPLC (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 45% B에서 63% B로; 254/210 nm; Rt: 7 min)로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 4, 120.7 mg, 60%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.20 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 - 1.95 (m, 4H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+.
키랄 SFC 분리: Column Lux Cellulose-4, 4.6 x 150mm, 5μm, 공용매: EtOH (0.1% DEA), 구배 (B%) 4.0분 내에 10에서 50으로, 50% B에서 2.0분 유지, 배압 1500.000 psi, 4 mL/min, 35℃, Rt = 4.136 (실시예 4a), 4.296 (실시예 4b), 4.703 (실시예 4c), 및 5.218 (실시예 4d).
실시예 5: N -(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00299
메탄올 (5 mL) 중 N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 1, 80 mg, 0.210 mmol, 1.00 당량)의 용액에 아세트알데하이드 (70 mg, 0.630 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 30분 후, NaBH3CN (40 mg, 0.630 mmol, 3.00 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EA/PE = 1/1를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (20.4 mg, 19%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.35 - 8.20 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 3.90 - 3.35 (m, 4H), 2.95 - 2.60 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (t, 3H), 1.49 (d, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
실시예 6: N -(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00300
에탄올 (5 mL) 중 N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 5, 60 mg, 0.150 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2/C (60 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 밤새 65℃에서 H2 (3 atm.) 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 6, 12.9 mg, 16%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+.
실시예 7: N -(2-(1-이소프로필-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00301
메탄올 (5 mL) 중 N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 1, 60 mg, 0.160 mmol, 1.00 당량)의 용액에 아세톤 (0.2 mL, 1.600 mmol, 10.00 당량)을 첨가했다. 30분 후에, NaBH3CN (30 mg, 0.480 mmol, 3.00 당량)을 반응에 첨가하고 40℃에서 밤새 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EA/PE = 1/1를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-이소프로필-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 7, 27 mg, 31%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.50 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.30 (m, 3H), 2.90 - 2.60 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
실시예 8: N -(2-(1-이소프로필-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00302
에탄올 (10 mL) 중 화합물 N-(2-(1-이소프로필-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 7, 60 mg, 0.140 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (60 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 60℃에서 H2 분위기 (1 내지 3 atm.) 하에 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC (DCM/MeOH = 5/1) 및 분취 HPLC (컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm,19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 30% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min)로 정제하여 N-(2-(1-이소프로필-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 TFA 염 (실시예 8, 15.9 mg, 20%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.54 (dq, J = 11.0, 5.4, 4.5 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 10.5 Hz, 3H), 2.02 (q, J = 18.0, 17.1 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 6H), 1.31 (dd, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
실시예 9: 1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00303
DCM (8 mL) 중 N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 1, 80 mg, 0.210 mmol, 1.00 당량), CH3COOH (17 mg, 0.270 mmol, 1.30 당량) 및 HATU (121 mg, 0.320 mmol, 1.50 당량)의 용액에 DIEA (0.2 mL, 0.850 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 적가했다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 건조하고 농축시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온 (실시예 9, 25.5 mg, 수율 22%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.49 - 6.45 (m, 1H), 5.64 - 5.62 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.48 - 2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.58 - 1.44 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+
실시예 10: 1-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00304
에탄올 (8 mL) 중 화합물 1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온 (실시예 9, 100 mg, 0.240 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (100 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 60℃에서 H2 분위기 (1 내지 3 atm.) 하에 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC 및 분취 HPLC (컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm,19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 30% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min)로 정제하여 1-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온 (실시예 10, 9.7 mg, 8%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.35 - 8.20 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.60 - 4.35 (m, 1H), 3.86 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.30 (m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.45 - 1.00 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
실시예 11: 1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로-피리딘-1(2H)-일)-2-메톡시에탄-1-온의 합성
Figure pct00305
DCM (5 mL) 중 2-메톡시아세트산 (21 mg, 0.240 mmol, 1.20 당량)의 교반한 용액에 HATU (90 mg, 0.240 mmol, 1.20 당량) 및 TEA (60 mg, 0.590 mmol, 3.00 당량) 를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그런 다음 N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 1, 75 mg, 0.200 mmol, 1.00 당량)를 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 x 250 mm,10 μm; 이동상 A: ACN, 이동상 B: 물 (5 mmol/L TFA); 유속: 20 mL/min; 구배: 7분 내에 35% B에서 90% B로; 210/254 nm; Rt: 6.67 min. 정제하여 1-(5-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-메톡시에탄-1-온 (실시예 11, 34 mg, 38%)을 백색 고체로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 4H), 2.70 - 2.50 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.59 - 1.47(m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
실시예 12: N -(2-(1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00306
MeCN (3 mL) 중 N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 1, 120 mg, 0.320 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (134 mg, 1.270 mmol, 3.97 당량)의 교반한 혼합물에 1-브로모-2-메톡시-에탄 (48 mg, 0.340 mmol, 1.06 당량)을 첨가하고 80℃에 3시간 동안 가열했다. 이어서, 추가의 1-브로모-2-메톡시-에탄 (48 mg, 0.340 mmol, 1.06 당량)을 첨가하고 추가 3시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 12, 39.3 mg, 28%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.29 (s, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 6.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 437 [M+H]+.
키랄 분리
N-(2-(1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 12, 200 mg, 0.460 mmol)을 다음 구배 조건을 사용하여 SFC로 정제했다: 컬럼: CHIRALPAK AS-H, 2x25 cm (5 μm); 이동상 A: CO2: 60, 이동상 B: MeOH (2 mM NH3-MeOH): 40; 유속: 40 mL/min; 220 nm; RT1: 3.94 (실시예 12a); RT2: 6.39 (실시예 12b). 이어서 각 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 추가로 정제했다: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 10% B에서 30% B; 254/210 nm; Rt: 8.70 min. 정제하여 실시예 12a (61 mg, 30%, 100% ee) 및 실시예 12b (55.3 mg, 27%, 99.1% ee)를 담황색 고체로서 생성하였다.
실시예 13: N -(2-(1-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00307
에탄올 (8 mL) 중 N-(2-(1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 12, 80 mg, 0.180 mmol, 1.00 당량)의 용액에 PdOH2 /C (80 mg, w/w = 1/1)를 첨가했다. 혼합물을 65℃에서 밤새 수소 (1 내지 3 atm.) 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 x 250 mm,10 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 16분 내에 29% B에서 52% B로; 254/210 nm; Rt: 15.52 min )로 정제하여 N-(2-(1-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 13, 15.3 mg, 18%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (s, 2H), 1.97 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+
실시예 14: N -(2-(1-(2-플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00308
MeCN (5 mL) 중 N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 3, 80 mg, 0.210 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 1-플루오로-2-요오도에탄 (55 mg, 0.320 mmol, 1.50 당량) 및 DIEA (0.15 mL, 0.840 mmol, 4.00 당량)을 첨가했다. 생성된 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column , 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 10% B에서 40% B로; 254/210 nm; Rt: 7.68 min. 정제하여 N-(2-(1-(2-플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 14, 20.2 mg, 22%)을 TFA 염 형태로 황색 고체로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.21 - 3.39 (m, 6H), 2.32 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 1.32 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예 15: N -(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00309
MeCN (4 mL) 중 N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 3, 80 mg, 0.210 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로-메탄설포네이트 (45 mg, 0.210 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA (0.15mL, 0.840 mmol, 4.00 당량)를 첨가했다. 생성된 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 5% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 9.52 min. 정제하여 N-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 15, 15.5 mg, 16%)을 TFA 염 형태로 백색 고체로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.50 - 8.23 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.30 (m, 1H), 4.08 - 3.55 (m, 4H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 2.30 - 2.00 (m, 4H), 1.47 - 1.32 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
실시예 16: N -(2-(2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00310
ACN (1 mL) 중 N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 3, 100 mg, 0.260 mmol, 1.00 당량) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (61 mg, 0.260 mmol, 1.00 equuiv)의 용액에 DIEA (0.07 mL, 0.530 mmol, 2.00 당량)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하고 조 생성물을 분취 HPLC (컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 15% B에서 45% B로; 254/210 nm; Rt: 8.63,9.40 min)로 정제하여 N-(2-(2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 16, 8.5 mg, 7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]+.
실시예 17: N -(2-(2-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00311
10-mL 밀봉된 튜브에 N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 3, 50 mg, 0.130 mmol, 1.00 당량), 옥세탄-3-온 (10 mg, 0.140 mmol, 1.00 당량) 및 메탄올 (2 mL)을 넣었다. 10분 동안 교반한 후, NaBH3CN (25 mg, 0.400 mmol, 3.00 당량)를 분할하여 첨가했다. 생성된 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 10% B에서 40% B로; 254/210 nm; Rt: 6.12 min. 정제하여 N-(2-(2-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 17, 8.5 mg, 15%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5, 1H), 7.05 (dd, J = 7.0, 2.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 4H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 437 [M+H]+.
실시예 18: tert -부틸 (3-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-피페리딘-1-일)프로필)카바메이트의 합성
Figure pct00312
단계 1
Figure pct00313
10-mL 밀봉한 튜브에 N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 3, 30 mg, 0.080 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 N-(3-옥소프로필)카바메이트 (14 mg, 0.080 mmol, 1.00 당량) 및 메탄올 (1 mL)을 넣었다. 10분 동안 교반한 후, NaBH3CN (15 mg, 0.240 mmol, 3.00 당량)를 분할하여 첨가했다. 생성된 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 20% B에서 40% B로; 254/210 nm; Rt: 5.93 min. 정제하여 원하는 생성물 tert-부틸 (3-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노-[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-피페리딘-1-일)프로필)카바메이트 (실시예 18-1, 7 mg, 35%)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.29 - 8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.35 (m, 4H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 2.35 - 1.91 (m, 6H), 1.52 - 1.44 (m, 9H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 538 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00314
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 (3-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)프로필)카바메이트 (실시예 18-1, 80 mg, 0.150 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거했다. 반응 혼합물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 11분 내에 5% B에서 25% B로; 254/210 nm; Rt: 10.83 min. 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 18, 28.0 mg, 42%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 - 3.41 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.39 - 1.95 (m, 6H), 1.45 - 1.25 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 438 [M+H]+.
실시예 19: N -(2-(1-(2-에톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00315
10-mL 밀봉한 튜브에 Cs2CO3 (129 mg, 0.395 mmol, 3.00 당량), N-(2-(2-메틸-피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 3, 50 mg, 0.130 mmol, 1.00 당량), 1-브로모-2-에톡시-에탄 (20 mg, 0.130 mmol, 1.00 당량) 및 DMF (1 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 1시간 동안 110℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 15% B에서 27% B로; 254/210 nm; Rt: 5.3 min. 정제하여 N-(2-(1-(2-에톡시에틸)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]-피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 19, 26.3 mg, 45%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.54 (m, 7H), 3.54 - 3.36 (m, 3H), 2.41 - 1.92 (m, 4H), 1.52 - 1.19 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 453 [M+H]+.
실시예 20: 2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00316
단계 1
Figure pct00317
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (5 mL) 중 4-클로로-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘 (2.0 g, 6.770 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.5 g, 0.680 mmol, 0.10 당량), t-BuONa (1.9 g, 20.300 mmol, 3.00 당량) 및 tert-부틸 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (2.2 g, 6.770 mmol, 1.00 당량)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 5-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 20-1, 1.6 g, 65%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00318
DCM (12 mL) 중 tert-부틸 5-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로-피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 20-1, 1.6 g, 4.380 mmol, 1.00 당량) 교반한 용액에 TFA (6 mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 감압 하에 농축시켜 4-클로로-2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 20-2, 1.1 g, 조질)을 TFA 염 형태로 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 265 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00319
DMF (10 mL) 중 4-클로로-2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 20-2, 500 mg, 1.890 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-피란 (592 mg, 2.830 mmol, 1.50 당량), K2CO3 (600 mg, 5.670 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 20-3, 650 mg, 88%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00320
1,4-디옥산 (15 mL) 중 4-클로로-2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 20-3, 650 mg, 1.650 mmol, 1.00 당량), 1,3-벤조-티아졸-5-아민 (248 mg, 1.650 mmol, 1.00 당량) 및 Cs2CO3 (1.6 g, 4.960 mmol, 3.00 당량)의 용액에 Pd(OAc)2 (37 mg, 0.170 mmol, 0.10 당량) 및 BINAP (206 mg, 0.330 mmol, 0.20 당량)를 N2 분위기 하에 첨가했다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반했다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 20-4, 300 mg, 36%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00321
에탄올 (15 mL) 중 N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 20-4, 200 mg, 0.100 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 Pd(OH)2/C (200 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 65℃에서 수소 (2 atm.) 분위기 하에 밤새 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올/디클로로메탄 (1:15)을 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-에틸)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 20-5, 60 mg, 30%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 509 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00322
DCM (4 mL) 중 N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 20-5, 60 mg, 0.120 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 TFA (2 ml)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 10% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min. 정제하여 2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-올 (실시예 20, 34.2 mg, 38%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.37 (s, 1H), 8.25 - 8.23 (m, 2H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 -7.56 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.71 - 2.03 (m, 4H), 1.73 - 1.23 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
실시예 21: N -(2-(옥타하이드로-2H-퀴놀리진-1-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00323
단계 1
Figure pct00324
MeCN (200 ml) 중 에틸 피페리딘-2-카복실레이트 (2.0 g, 12.739 mmol, 1.00 당량), Br(CH2)3COOC2H5 (2.8 g, 14.508 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (5.6 g, 40.580 mmol, 3.00 당량)를 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 10시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)피페리딘-2-카복실레이트 (실시예 21-1)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용했다. LCMS (ESI, m/z): 272 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00325
THF (10 ml) 중 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소-부틸)피페리딘-2-카복실레이트 (실시예 21-1, 조질, 1.8 g, 6.617 mmol, 1.00 당량) 및 t-BuOK (2.5 g, 22.321 mmol, 3.00 당량)를 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 용액을 천천히 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 물 (100 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 역 크로마토그래피 (H2O/ACN = 5/1)로 정제하여 원하는 생성물 에틸 9-하이드록시-1,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-2H-퀴나졸린-8-카복실레이트 (실시예 21-2, 0.7 g, 47%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 226 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00326
염산 (농축된 것, 2 ml) 및 H2O (2 ml) 중 에틸 9-하이드록시-1,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-2H-퀴나졸린-8-카복실레이트 (실시예 21-2, 700 mg, 3.097 mmol, 1.00 당량)를 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 헥사하이드로-2H-퀴놀리진-1(6H)-온 (실시예 21-3, 500 mg)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 154 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00327
THF (20 ml) 중 헥사하이드로-2H-퀴놀리진-1(6H)-온 (실시예 21-3, 350 mg, 2.272 mmol, 1.00 당량)의 용액을 NaHMDS (THF 중 2 mol/mL, 2 mL, 4.000 mmol, 1.75 당량)로 -78℃에서 0.5시간 동안 처리했다. 코민스 시약 (Comins' reagent) (896 mg, 2.286 mmol, 2.50 당량)을 N2 분위기 하에 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응을 얼음-물 (50 mL)로 켄칭시켰다. 수성층을 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 1/10)로 정제하여 1,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-2H-퀴놀리진-9-일 트리플루오로메탄설포네이트 (실시예 21-4, 300 mg, 46%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 286 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00328
1,4-디옥산 (20 ml) 중 1,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-2H-퀴놀리진-9-일 트리플루오로메탄설포네이트 (실시예 21-4, 300 mg, 1.049 mmol, 1.00 당량), (Bpin)2 (346 mg, 1.362 mmol, 1.30 당량), Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.052 mmol. 0.50 당량) 및 칼륨 아세테이트 (308 mg, 3.142 mmol, 3.00 당량)의 용액을 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 20 ml의 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 원하는 생성물 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-2H-퀴나졸린 (실시예 21-5, 200 mg, 72%)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 264 [M+H]+
단계 6
Figure pct00329
1,4-디옥산 (20mL) 및 물 (2mL) 중 4-클로로-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘 (1.g, 3.38mmol) 및 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-1H-퀴나졸린 (실시예 21-5, 0.89g, 3.38mmol),Pd(dppf)Cl2 (0.25g, 0.3400mmol), t-BuONa (0.97g, 10.15mmol)의 혼합물을 100ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 탈기시키고, 질소로 3회 플러싱한 다음 질소로 플러싱했다. 생성된 용액을 오일 조에서 1시간 동안 90℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 50 ml의 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 합하고, 탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 4-클로로-2-(1,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-2H-퀴놀리진-9-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 21-6, 800 mg, 77% 수율)을 담갈색 고체로 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]+.
단계 7
Figure pct00330
t-BuOH (5 ml) 중 4-클로로-2-(1,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-2H-퀴놀리진-9-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 21-6, 100 mg, 0.329 mmol, 1.00 당량), 벤조[d]티아졸-5-아민 (55 mg, 0.294 mmol, 1.00 당량), K2CO3(135 mg, 0.967 mmol, 3.00 당량) 및 G3-Brettphos Pd (30 mg, 0.033 mmol, 0.10 당량)의 용액을 25-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-2H-퀴놀리진-9-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 21-7, 60 mg, 36%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
단계 8
Figure pct00331
N-(2-(1,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-2H-퀴놀리진-9-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 21-7, 100.0 mg, 0.240 mmol, 1.00 당량)의 용액에 에탄올 (10 mL) 중 Pd(OH)2 (100 mg, 1.00 w/w)을 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 15시간 동안 H2 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 70% B에서 90% B로; 254/210 nm; Rt: 6.95 min)로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(옥타하이드로-2H-퀴놀리진-1-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 21, 19.2 mg , 19%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.27 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 2H),7.99 (s, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.42 - 1.95 (m, 4H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 3H), 1.44-1.28(m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
실시예 22: N -(2-(2-에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00332
단계 1
Figure pct00333
1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (1mL) 중 4-클로로-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘 (660 mg, 2.233 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 벤질 6-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1.0 g, 2.693 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (175 mg, 0.224 mmol, 0.10 당량) 및 t-BuONa (680 mg, 7.0833 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (EA/PE=20/80)로 정제하여 벤질 5-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-에틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 22-1, 330 mg, 36%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00334
DMF (5 mL) 중 벤질 5-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-에틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 22-1, 330 mg, 0.799 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 (E)-벤즈알데하이드 옥심 (290 mg, 2.397 mmol, 3.00 당량), K2CO3 (330 mg, 2.397 mmol, 3.00 당량) 및 Rockphos (33 mg, 0.040 mmol, 0.05 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 조 생성물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래프 (MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 벤질 6-에틸-5-(4-하이드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 22-2, 170 mg, 54%)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00335
EtOH (20 mL) 중 벤질 6-에틸-5-(4-하이드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 22-2, 150 mg, 0.380 mmol, 1.00 당량) 교반한 용액에 Pd(OH)2 (150 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 H2 분위기 (1 내지 3 atm) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축시켜 벤질 2-에틸-3-(4-하이드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 22-3, 140 mg, 조질)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00336
벤질 2-에틸-3-(4-하이드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 22-3, 160 mg, 0.404 mmol, 1.00 당량)를 POCl3 (4 mL, 1.21 mmol, 3.00 당량)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 NaHCO3 (aq., 10 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 75/25)로 정제하여 벤질 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-에틸-피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 22-4, 80 mg, 48%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00337
t-BuOH (3 mL) 중 벤질 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-에틸-피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 22-4, 80 mg, 0.193 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 1,3-벤조티아졸-5-아민 (29 mg, 0.193 mmol, 1.00 당량), G3-Brettphos Pd (17.4 mg, 0.019 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3 (80 mg, 0.578 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 실리카 컬럼 (MeOH/DCM = 1/10)으로 정제하여 벤질 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-에틸피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 22-5, 50 mg, 50%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 529 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00338
HBr (8 mL) 및 H2O (12 mL) 벤질 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-에틸피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 22-5, 50 mg, 0.095 mmol)의 교반한 용액에 실온에서 1.5시간 동안. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거했다. 조질의 N-(2-(2-에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 22)의 수득된 주황색 점착성 고체를 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 추가로 정제했다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD Column, 19Х150 mm 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3 H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 30% B에서 58% B로; 254 nm; Rt: 6.03/6.55 min. 정제하여 다음을 얻었다: 실시예 22a (6.4 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.53 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 1.31 (dq, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+; 및 실시예 22b (3.2 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.05 - 8.15 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.71 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.56 (m, 4H), 1.34 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+.
실시예 23: N -(2-(2-에틸-1-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00339
MeOH (3 mL) 중 조질의 N-(2-(2-에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 22, 80 mg, 0.203 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 TEA (cat.)를 첨가하여 유리 염기를 제조한 다음, HCHO (12 mg, 0.406 mmol, 2.00 당량)를 첨가했다. HOAc로 산성화 한 후, NaBH3CN (25 mg, 0.406 mmol, 2.00 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 생성물 N-(2-(2-에틸-1-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 23)을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD Column, 19Х150 mm, 5 μm; 이동상 A:물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3 H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 13분 내에 30% B에서 52% B로; 254 nm; Rt: 9.40/11.92 min. 정제하여 실시예 23a (11.5 mg, 14%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.80 - 1.60 (s, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+. 또한 실시예 23b (7.7 mg, 9%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.50 - 2.30 (m, 5H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.65 (m, 4H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+.
실시예 24: N -(2-(1,2-디에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00340
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(2-(2-에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 22, 70 mg, 0.180 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 메탄올 (5 mL), 20 μL TEA (cat.) 및 CH3CHO (16 mg, 0.350 mmol, 2.00 당량)를 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, HOAc (50 μL) 및 NaBH3CN (22 mg, 0.350 mmol, 2.00 당량)를 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Atlantis HILIC OBD Column, 19 x 150 mm, 5 μm; 상 A: 물 (0.05% TFA), 상 B: ACN; 유속:25 mL/min; 파장: 254/210. 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1,2-디에틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 24, 22 mg, 29%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.39 - 8.21 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.45 (m, 3H), 3.44 - 25 (m, 3H), 2.53 - 1.92 (m, 5H), 1.88 - 1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
실시예 25: N -(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00341
단계 1
Figure pct00342
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (450 mg, 0.770 mmol, 1.00 당량)의 용액에 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (266 mg, 0.770 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (63 mg, 0.080 mmol,0.10 당량) 및 t-BuONa (223 mg, 2.320 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 벤질 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (실시예 25-1, 260 mg, 68%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00343
벤질 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (실시예 25-1, 540 mg, 1.080 mmol, 1.00 당량)를 HBr (AcOH 중 40%, 5 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 (aq.)로 켄칭시키고 EA로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 500 mg의 조 생성물을 얻었다. 80 mg의 조 생성물을 분취 HPLC (컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 9% B에서 30% B로; 254 nm; Rt: 6.12 min)로 정제하여 N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 25, 21.5 mg, 6%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 1H), 4.47 - 4.21 (m, 2H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
실시예 26: N -(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00344
에탄올 (10 mL) 중 화합물 N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 25, 110 mg, 0.300 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (110 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 수소 (1 내지 3 atm.) 분위기 하에 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 30% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min)로 정제하여 N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 26, 22.2 mg, 21%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.40 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.02 (m, 1H), 3.86 - 3.45 (m, 3H), 2.80 - 2.31 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 367 [M+H]+.
실시예 27: N -(2-(1,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00345
메탄올 (10 mL) 중 N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 25, 395 mg, 1.080 mmol, 1.00 당량)의 용액에 AcOH (0.01 mL, 0.110 mmol, 0.10 당량), HCHO (97 mg, 3.250 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반했다. 이어서 NaBH3CN (204 mg, 3.250 mmol, 3.00 당량)를 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 EA로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (컬럼: XBridge Prep C18 OBD Column, 19Х150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 30% B에서 45% B로; 254/220 nm; Rt: 6.75 min)로 정제하여 N-(2-(1,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 27, 33.6 mg, 8%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.45 (brs, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]+.
실시예 28: N -(2-(1,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00346
에탄올 (10 mL) 중 N-(2-(1,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 27, 80 mg, 0.210 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (80 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 수소 (1 내지 3 atm.) 분위기 하에 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (컬럼: XBridge Prep C18 OBD Column, 19Х150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 30% B에서 50% B로; 254/220 nm; Rt: 7.65 min)로 정제하여 N-(2-(1,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]-피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 28, 12.1 mg, 15%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.40 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.39 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.35 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
실시예 29: N -(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00347
MeOH (5 mL) 중 N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 25, 120 mg, 0.328 mmol, 1.00 당량)의 용액에 CH3CHO (29 mg, 0.658 mmol, 2.00 당량)를 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 NaBH3CN (62 mg, 0.986 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 29, 100 mg, 78%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
실시예 30: N -(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00348
에탄올 (10 mL) 중 N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 29, 100 mg, 0.254 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(OH)2 (100 mg)의 용액을 실온에서 3시간 동안 H2 분위기 (1 내지 3 atm.) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 잔류물을 분취 HPLC (컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 10% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min)로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 30, 32.4 mg , 32%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 2H),8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 3.92 (m, 2H), 3.84 - 3.48 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H), 1.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.54-1.43 (m, 3H), 1.41-1.26 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+.
실시예 31: 2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00349
단계 1
Figure pct00350
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-클로로-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘 (2.0 g, 6.770 mmol, 1.00 당량), t-BuONa (1.9 g, 20.300 mmol, 3.00 당량) 및 벤질 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트 (2.5 g, 7.440 mmol, 1.10 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2＊CH2Cl2 (552 mg, 0.680 mmol, 0.10 당량)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여 벤질 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (실시예 31-1, 2.4 g, 91%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00351
벤질 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (실시예 31-1, 420 mg, 1.090 mmol, 1.00 당량)를 HBr (AcOH 중 40%, 10 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 제거하여 4-클로로-2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 31-2, 273 mg, 조질)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 251 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00352
DMF (7 mL) 중 4-클로로-2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 31-2, 350 mg, 1.400 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (577 mg, 4.190 mmol, 3.00 당량)의 용액에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (437 mg, 2.090 mmol, 1.50 당량)을 첨가했다. 이어서 TEA를 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조정했다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 분취 TLC (PE:EA = 1:1)로 정제하여 4-클로로-2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 31-3, 30 mg, 6%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00353
4-클로로-2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 31-3, 140 mg, 0.370 mmol, 1.00 당량), 벤조[d]티아졸-5-아민 (83 mg, 0.550 mmol, 1.49 당량), G3-BrettPhos Pd (33 mg, 0.040 mol, 0.10 당량) 및 K2CO3 (143 mg, 1.110 mmol, 3.00 당량)을 tert-부탄올 (10 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반했다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC (MeOH:DCM = 1:15)로 정제하여 N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 31-4, 50 mg, 23%)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 493 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00354
N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노-[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 31-4, 50 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량)을 에탄올 (50 mL)에 용해시킨 후, 10% Pd(OH)2 (50 mg, 1.00 w/w)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 H2 분위기 (5 atm.) 하에 3시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 여액을 농축하여 N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 31-5, 50 mg, 조질)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 495 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00355
N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 31-5, 50 mg, 0.100 mmol, 1.00 당량)을 DCM (10 mL)에 용해시키고 TFA (5 mL)를 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 제거하고 잔류물을 분취 HPLC (분리 조건: 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm,19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 9분 내에 10% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 8.65 min.)로 정제하여 2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (실시예 31, 10.6 mg, 26%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.36 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28- 4.13 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.70 - 3.31 (m, 4H), 2.80 - 2.50 (m, 2H), 1.56 - 1.20 (d, 3H). LCMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+.
실시예 32: N -(2-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00356
단계 1
Figure pct00357
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 벤질 2,2-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (300 mg, 0.840 mmol, 1.00 당량)의 용액에 N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (378 mg, 0.920 mmol, 1.10 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (69 mg, 0.080 mmol, 0.10 당량) 및 Cs2CO3 (1.6 g, 5.040 mmol, 6.00 당량)를 N2 분위기 하에 첨가했다. 반응물을 4시간 동안 85℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC (PE/EA = 1/1)로 정제하여 벤질 3-(4-(벤조[d]-티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (실시예 32-1, 100 mg, 23%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00358
HBr (AcOH 중 33%) (1 mL)의 교반한 용액에 벤질 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (실시예 32-1, 60 mg, 0.120 mmol, 1.00 당량)를 첨가했다. 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 진공 하에 농축시키고 다음 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD Column; 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.05 % TFA) 및 ACN (8분 내에 30%에서 60%로); 검출기, 254/210 nm. 혼합물을 동결 건조하여 N-(2-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노-[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 32, 26.5 mg, 60 %)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.87 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]+.
실시예 33: N -(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00359
에탄올 (15 mL) 중 N-(2-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 32, 100 mg, 0.260 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (200 mg, 2.00 w/w)를 질소 분위기 하에 첨가했다. 반응 용액을 탈기시키고, 수소로 다시 충전했다. 반응물을 2일 동안 60℃에서 H2 분위기 (1 내지 3 atm.) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 농축시키고 잔류물을 다음 조건을 사용하여 분취 TLC (PE/EA=1/1) 및 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD Column; 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.05 % TFA) 및 ACN (7분 내에 15%에서 18%로); 검출기, 254/210 nm. 혼합물을 동결 건조하여 N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 33, 5.2 mg, 5 %)을 담황색 반-고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.36 (s, 1H), 8.30 - 8.15 (m, 2H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.49 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
실시예 34: N -(2-(1,2,2-트리메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00360
메탄올 (10 mL) 중 N-(2-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 32, 200 mg, 0.530 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCHO (64 mg, 0.790 mmol, 1.50 당량)를 첨가하고 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, NaBH3CN (100 mg, 1.590 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 반응을 0.5시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭시키고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼, Sunfire Prep C18 OBD Column; 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상, 물 (0.05% TFA) 및 ACN (8분 내에 20%에서 40%로); 검출기, 254 / 210 nm. 혼합물을 동결 건조하여 원하는 화합물 N-(2-(1,2,2-트리메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 34, 22.8 mg, 11%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 2H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.85 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
실시예 35: N -(2-(1,2,2-트리메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00361
에탄올 (20 mL) 중 N-(2-(1,2,2-트리메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 34, 95 mg, 0.240 mmol, 1.00 당량) 용액에 건조 Pd(OH)2 (95 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 용액을 탈기하고 수소로 다시 충전했다. 반응을 72시간 동안 60℃에서 H2 분위기 (1 내지 3 atm.) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈고 고체를 여과했다. 여액을 농축시키고 다음 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column; 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.05% TFA) 및 ACN (8분 내에 15%에서 50%로); 검출기, 254/210 nm. 혼합물을 동결 건조하여 원하는 화합물 N-(2-(1,2,2-트리메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 35, 26.3 mg, 28%)을 황색 반고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.35 - 8.20 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.79 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+.
실시예 36: N -(2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00362
CH3OH (5 mL) 중 N-(2-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 32, 50 mg 0.130 mmol, 1.00 당량)의 용액에 CH3CHO (6 mg, 0.130 mmol, 1.00 당량) 및 NaBH3CN (25 mg, 0.390 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 15:1)로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 36, 20 mg, 37%)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
실시예 37: N -(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00363
에탄올 (5 mL) 중 N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 36, 20 mg, 0.050 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (20 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 수소 (2 내지 3 atm.) 분위기 하에 24시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과하고 여액을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 15% B에서 27% B로; 254/210 nm; Rt: 5.3 min. 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸-피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 37, 16.2 mg, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.53 - 3.42(m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+.
실시예 38: 2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00364
단계 1
Figure pct00365
1,4-디옥산 (30 mL) 및 H2O (5 mL) 중 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘 (4.5 g, 15.227 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 tert-부틸 5,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)-2H-피롤-1-카복실레이트 (5.9 g, 18.270 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (1.1 g, 1.520 mmol, 0.10 당량) 및 t-BuONa (4.4 g, 45.680 mmol, 3.00 당량)를 70℃에서 4시간 동안 N2 분위기 하에 첨가했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 EA로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE=1/1)로 정제하여 원하는 생성물 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (실시예 38-1, 4.4 g, 79%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00366
tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (실시예 38-1, 700 mg, 1.750 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 DCM (4 mL) 및 TFA (2 mL)를 첨가했다. 생성된 용액 실온에서 밤새 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물 4-클로로-2-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 38-2, 400 mg)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 265 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00367
DMF (5 mL) 중 4-클로로-2-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 38-2, 400 mg, 1.510 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란 (474 mg, 2.267 mmol, 1.50 당량), K2CO3 (625 mg, 4.530 mmol, 3.00 당량) 및 Et3N (168 mg, 1.660 mmol, 1.10 당량)을 80℃에서 밤새 첨가했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 EA로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 4-클로로-2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (실시예 38-3, 200 mg, 34%)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00368
질소의 불활성 분위기 하에서 퍼징되고 유지된 25-mL 밀봉 튜브에, 4-클로로-2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노-[2,3-b]피리딘 (실시예 38-3, 105 mg, 0.270 mmol, 1.00 당량), 벤조[d]티아졸-5-아민 (40 mg, 0.270 mmol, 1.00 당량), K2CO3 (111 mg, 0.800 mmol, 3.00 당량), G3-brettphos Pd (24 mg, 0.030 mmol, 0.10 당량) 및 tert-부탄올 (5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반했다. 용액을 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 2/1)로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 38-4, 65 mg, 48%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00369
EtOH (2 mL) 중 N-(2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 38-4, 25 mg, 0.049 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(OH)2/C (25 mg, 1.00 w/w)의 혼합물을 밤새 65℃에서 H2 분위기 (1 내지 3 atm.) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 DCM (2 mL)로 용해시키고 TFA (1 mL)를 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하고 조 생성물을 분취 HPLC (컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 9분 내에 10% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 8.65 min)로 정제하여 원하는 생성물 2-(3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (실시예 38, 7.4 mg, 36%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.34 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 4H), 3.65 - 3.50(m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.83 - 2.31 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
실시예 39: N -(2-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-엔-8-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00370
단계 1
Figure pct00371
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-아미노옥세탄-3-카복실산 (9.0 g, 76.860 mmol, 1.00 당량), 아크릴로니트릴 (8.2 g, 153.710 mmol, 2.00 당량), NaOH (3.4 g, 84.540 mmol, 1.20 당량) 및 물 (20 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 3-((2-시아노에틸)아미노)옥세탄-3-카복실산 (실시예 39-1)을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용했다. LCMS (ESI, m/z): 171 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00372
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-시아노에틸아미노)옥세탄-3-카복실산 (실시예 39-1, 13.1 g, 76.980 mmol, 1.00 당량), 벤질 카보노클로리데이트 (15.8 g, 92.380 mmol, 1.20 당량), K2CO3 (16.3 g, 153.960 mmol, 2.00 당량), THF (50 mL) 및 물 (50 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 역 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 정제하여 원하는 생성물 3-[벤질옥시카보닐(2-시아노에틸)아미노]옥세탄-3-카복실산 (실시예 39-2, 2.9 g, 12%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00373
3-[벤질옥시카보닐(2-시아노에틸)아미노]옥세탄-3-카복실산 (실시예 39-2, 22.0 g, 72.300 mmol, 1.00 당량), KOH (20.3 g, 361.490 mmol, 5.00 당량) 및 물 (100 mL)의 혼합물을 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 역 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 3-[벤질옥시카보닐(2-카복시에틸)아미노]옥세탄-3-카복실산 (실시예 39-3, 17.0 g, 72%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 324 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00374
3-[벤질옥시카보닐(2-카복시에틸)아미노]옥세탄-3-카복실산 (실시예 39-3, 16.0 g, 49.490 mmol, 1.0 당량), 요오도메탄 (15.4 g, 108.880 mmol, 2.20 당량) 및 DMF (50 mL)의 혼합물을 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 역 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 메틸 3-[벤질옥시카보닐-(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]옥세탄-3-카복실레이트 (실시예 39-4, 3.7 g, 21%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 352 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00375
THF (30 mL) 중 메틸 3-[벤질옥시카보닐-(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]옥세탄-3-카복실레이트 (실시예 39-4, 3.7 g, 10.530 mmol, 1.00 당량)의 용액에 LiHMDS (3.5 g, 21.06 mmol, 2.00 당량)를 -78℃에서 적가했다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 역 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 5-벤질 7-메틸 8-하이드록시-2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥트-7-엔-5,7-디카복실레이트 (실시예 39-5, 3 g, 89%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 320 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00376
O5-벤질 O7-메틸 8-하이드록시-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-엔-5,7-디카복실레이트 (실시예 39-5, 3.7 g, 11.590 mmol, 1.00 당량), HCl (물 중 12M, 3 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물을 25-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여 원하는 생성물 벤질 8-옥소-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트 (실시예 39-6, 577 mg, 19%) 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 262 [M+H]+.
단계 7
Figure pct00377
DCM (2 mL) 중 벤질 8-옥소-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트 (실시예 39-6, 100 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (1.0 mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 1/20)로 정제하여 원하는 생성물 벤질 8-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-2-옥사-5-아자스피로-[3.4]옥트-7-엔-5-카복실레이트 (실시예 39-7, 66.5 mg, 44%) 생성물을 반 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 394 [M+H]+.
단계 8
Figure pct00378
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사-보롤란 (482 mg, 1.900 mmol, 1.20 당량), 벤질 8-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-2-옥사-5-아자스피로-[3.4]옥트-7-엔-5-카복실레이트 (실시예 39-7, 622 mg, 1.580 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (116 mg, 0.160 mmol, 0.10 당량), CH3COOK (399 mg, 4.740 mmol, 3.00 당량) 및 1,4-디옥산 (15 mL)의 혼합물을 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 질소 분위기 하에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 원하는 생성물 벤질 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-엔-5-카복실레이트 (실시예 39-8, 375 mg, 82%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+.
단계 9
Figure pct00379
벤질 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-엔-5-카복실레이트 (실시예 39-8, 375 mg, 1.010 mmol, 1.00 당량), N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (409 mg, 1.000 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.100 mmol, 0.10 당량), Cs2CO3 (977 mg, 3.000 mmol, 3.00 당량), 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물을 50-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 질소 하에 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 원하는 생성물 벤질 8-(4-(벤조-[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-엔-5-카복실레이트 (실시예 39-9, 90 mg, 17%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 527 [M+H]+.
단계 10
Figure pct00380
벤질 8-[4-(1,3-벤조티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-엔-5-카복실레이트 (실시예 39-9, 70 mg, 0.130 mmol, 1.00 당량), TMSI (70 mg, 0.870 mmol, 7.00 당량) 및 ACN (15 mL)의 혼합물을 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 TEA로 켄칭시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm; 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7.5분 내에 20% B에서 38% B로; 210/254 nm; Rt: 7.15 min. 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-엔-8-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 39, 19.6 mg, 38%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.48 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 17.9, 2.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.70 (s, 1H). LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
실시예 40: N -(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00381
단계 1
Figure pct00382
물 (33 mL) 중 메틸 3-아미노테트라하이드로푸란-3-카복실레이트 (15.0 g, 103.330 mmol, 1.00 당량), 프로프-2-엔니트릴 (11.0 g, 206.670 mmol, 2.00 당량) 및 NaOH (4.1 g, 103.330 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 500-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하여 20 g의 조 생성물 3-((2-시아노에틸)아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실산 (실시예 40-1)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 185 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00383
3-(2-시아노에틸아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실산 (실시예 40-1, 20 g, 108.580 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (150 mL) 및 H2SO4 (30 mL)의 혼합물을 250-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 NaHCO3로 켄칭시키고, DCM으로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 원하는 생성물 메틸 3-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실레이트 (실시예 40-2, 10.5 g, 2단계 동안 44%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 232 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00384
메틸 3-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]테트라하이드로푸란-3-카복실레이트 (실시예 40-2, 10.5 g, 45.410 mmol, 1.00 당량), LiHMDS (15.2 g, 90.810 mmol, 2.00 당량) 및 THF (91 mL)의 혼합물을 500-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 HCl (1N, 136 mL)로 켄칭시키고 DCM (3 x 200 mL)으로 추출했다. 합한 유기상을 농축하여 15 g의 조 생성물 메틸 4-하이드록시-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-3-카복실레이트 (실시예 40-3)를 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 200 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00385
메틸 4-하이드록시-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-3-카복실레이트 (실시예 40-3, 15.0 g, 75.300 mmol, 1.00 당량) 및 HCl (물 중 4N, 95 mL)의 혼합물을 250-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈고, 혼합물을 농축하여 11 g의 조 생성물 7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-온 (실시예 40-4)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 142 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00386
7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-온 (실시예 40-4, 11.0 g, 77.920 mmol, 1.00 당량), 벤질 카보노클로리데이트 (15.9 g, 93.500 mmol, 1.20 당량), K2CO3 (24.8 g, 233.760 mmol, 3.00 당량), THF (120 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물을 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물로 켄칭시키고 EA로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 80/1)로 정제하여 원하는 생성물 벤질 4-옥소-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-카복실레이트 (실시예 40-5, 4.5 g, 21%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 276 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00387
벤질 4-옥소-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-카복실레이트 (실시예 40-5, 4.5 g, 16.160 mmol, 1.00 당량), NaHMDS (3.8 g, 21.010 mmol, 1.30 당량) 및 THF (80 mL)의 혼합물을 100-ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반했다. N-(5-클로로-2-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드 (8.2 g, 21.010 mmol, 1.30 당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반했다. 이어서 반응 온도를 실온으로 가온하고 혼합물을 밤새 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물로 켄칭시키고 EA로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 40/1)로 정제하여 원하는 생성물 벤질 4-(((트리플루오로-메틸)설포닐)-옥시)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 40-6, 6.6 g, 99%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 408 [M+H]+.
단계 7
Figure pct00388
1,4-디옥산 (80 mL) 중 벤질 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 40-6, 6.6 g, 16.200 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (4.9 g, 19.440 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (1.2 g, 1.620 mmol, 0.10 당량) 및 CH3COOK (4.1 g, 48.610 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 25-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 질소 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 조질의 혼합물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)로 정제하여 원하는 생성물 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-옥사-1-아자-스피로[4.4]논-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 40-7, 2.6 g, 42%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
단계 8
Figure pct00389
N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (1.1 g, 2.600 mmol, 1.00 당량), 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 40-7, 1.0 g, 2.600 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (190 mg, 0.2600 mmol, 0.10 당량), Cs2CO3 (2.5 g, 7.790 mmol, 3.00 당량), 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물을 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 질소 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실시카겔 (EA/PE = 1/1) 상에서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 벤질 4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 40-8, 700 mg, 50%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 541 [M+H]+.
단계 9
Figure pct00390
벤질 4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 40-8, 100 mg, 0.180 mmol, 1.00 당량) 및 HBr (물 중 40%, 5 mL)의 혼합물을 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하고 조 생성물을 다음 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 19Х150 mm, 5 μm, 13 nm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 30% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 9.65 min. 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 40, 33.4 mg, 46%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 13.1, 9.2 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 13.0, 6.1, 2.6 Hz, 1H). LCMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
실시예 41: N -(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00391
메탄올 (5mL) 중 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 40, 100 mg, 0.250 mmol, 1.00 당량), TEA (0.1mL, 0.740 mmol, 3.00 당량), HCHO (74 mg, 2.460 mmol, 1.50 당량), AcOH (0.14mL, 2.460 mmol, 10.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, NaBH3CN (46 mg, 0.740 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 켄칭시키고 EA (3 x 10 ml)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축시키고 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 41, 26 mg, 25%)을 황색 고체로서 얻었다. 컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 19 x 150 mm, 5 μm, 13 nm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 10% B에서 40% B로; 254/210 nm; Rt: 6.95 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.30 - 8.27 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.24 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.13 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.91 - 2.58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+ .
실시예 42: N -(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00392
단계 1
Figure pct00393
에탄올 (15mL) 중 벤질 4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7-옥사-1-아자스피로-[4.4]논-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 40-8, 200 mg, 0.370 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(OH)2 (200 mg, 1.00 w/w) 혼합물을 25-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 36시간 동안 수소 분위기 (1 내지 3 atm.) 하에 60℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 벤질 4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일-아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-카복실레이트 (실시예 42-1, 105 mg, 52%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 543 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00394
HBr (물 중 40%, 5 mL) 중 벤질 4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난-1-카복실레이트 (실시예 42-1, 105 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량)의 용액을 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈고 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC (컬럼: XBridge Prep C18 OBD Column, 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 9분 내에 20% B에서 45% B로; 254/210 nm; Rt: 7.95 min)로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 42, 34 mg, 44%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.73 (m, 3H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.30 - 3.01 (m, 1H), 2.60 - 1.62 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+.
실시예 43: N -(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00395
에탄올 (4mL) 중 N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 41, 50 mg, 0.120 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(OH)2 (50 mg, 1.00 w/w)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 H2 분위기 (1 내지 3 atm.) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트의 도움을 받아 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로-[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 43, 26.7 mg, 53%)을 황색 고체로서 얻었다. 컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 19Х150 mm, 5 μm, 13 nm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA ), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 10% B에서 40% B로; 254/210 nm; Rt: 6.95 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.44 - 8.21 (m, 3H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.53 - 3.94 (m, 4H), 3.91 - 3.53 (m, 3H), 3.03 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.89 - 2.09 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+ .
실시예 44: N -(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00396
메탄올 (5 mL) 중 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 40, 100 mg, 0.250 mmol, 1.00 당량), TEA (0.1 mL, 0.740 mmol, 3.00 당량), CH3CHO (THF 중 5M, 0.5 mL) 및 AcOH (0.14 mL, 2.460 mmol, 10.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, NaBH3CN (46 mg, 0.740 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 켄칭시키고 EA (3 x 10 ml)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축시키고 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 44, 33.9 mg, 32%)을 황색 고체로서 얻었다. 컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 19Х150 mm, 5 μm, 13 nm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 10% B에서 35% B로; 254/210 nm; Rt: 9.56 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.72 - 3.97 (m, 6H), 3.72 - 3.45 (m, 2H), 3.01 - 2.47 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 435[M+H]+ .
실시예 45: N -(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00397
에탄올 (4 mL) 중 N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 44, 50 mg, 0.120 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(OH)2 (50 mg, 1.00 w/w)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 H2 분위기 (1 내지 3 atm.) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)-티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 45, 16.2 mg, 50%)을 황색 고체로서 얻었다. 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물(0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 15% B에서 20% B로; 254/210 nm; Rt: 5.76 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 - 3.80 (m, 5H), 3.69 - 3.42 (m, 4H), 2.90 - 2.08 (m, 4H), 1.58 - 1.25 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 437[M+H]+ .
실시예 46: N -(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00398
단계 1
Figure pct00399
물 (3 mL) 중 메틸 4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 (2.0 g, 12.560 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaOH (0.5 g, 12.560 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 첨가하고, 프로프-2-엔니트릴 (0.7 mL, 12.560 mmol, 1.00 당량)을 적가했다. 반응 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 이어서 추가 분량의 프로프-2-엔니트릴 (0.7 mL, 12.560 mmol, 1.00 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액 농축시켰다. 조 생성물 메틸 4-((2-시아노에틸)-아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 (실시예 46-1)를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용했다. LCMS (ESI, m/z): 213 [M+H]+
단계 2
Figure pct00400
메탄올 (15 mL) 중 메틸 4-((2-시아노에틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 (실시예 46-1, 2.2 g, 10.220 mmol, 1.00 당량)의 용액에 H2SO4 (3.5 mL, 71.570 mmol, 7.00 당량)를 첨가했다. 생성된 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 NaHCO3 (sat. aq., 60 mL)로 켄칭시키고 DCM (3 x 50 mL)으로 추출했다. 합한 유기층(lawyer)을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH (10:1)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 (실시예 46-2, 1.73 g, 69% 수율)를 주황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 246 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00401
THF (15 mL) 중 메틸 4-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 (실시예 46-2, 1.7 g, 7.050 mmol, 1.00 당량)의 용액에 THF (1 mol/mL, 14 mL, 14.100 mmol, 2.00 당량) 중 LiHMDS를 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 질소 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 1N HCl (50 mL)로 켄칭시키고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 메틸 4-하이드록시-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-3-카복실레이트 (실시예 46-3)를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용했다. LCMS (ESI, m/z): 214 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00402
물 (20 mL) 중 메틸 4-하이드록시-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-3-카복실레이트 (실시예 46-3, 조질, 1.5 g, 7.030 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산 (농축한 것, 15 mL)을 첨가했다. 생성된 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 제거하고 조 생성물 8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-온 (실시예 46-4)을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용했다. LCMS (ESI, m/z): 156 [M+H]+
단계 5
Figure pct00403
THF/물 (15 mL/15 mL) 중 8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-온 (실시예 46-4, 조질, 1.1 g, 7.020 mmol, 1.00 당량)의 용액에 K2CO3 (3.9 g, 28.090 mmol, 4.00 당량) 및 벤질 카보노클로리데이트 (1.4 g, 8.430 mmol, 1.20 당량)를 첨가하고 생성된 용액을 30분 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭시키고 EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층 (lawyer)을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 HPLC (0% ACN에서 100% ACN)로 정제하여 벤질 4-옥소-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트 (실시예 46-5, 1.03 g, 3.560 mmol, 50%)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 290 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00404
THF (5 mL) 중 벤질 4-옥소-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트 (실시예 46-5, 1.0 g, 3.560 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaHMDS (THF 중 2.5 M, 2 mL, 4.500 mmol, 1.30 당량)를 -78℃에서 적가했다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 질소 분위기 하에 교반했다. 이어서 THF (5 mL) 중 코민스 시약 (1.8 g, 4.500 mmol, 1.30 당량)의 용액을 적가하고 -78℃에서 10분 동안 교반했다. 반응 용액을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 NH4Cl (sat. aq, 20 mL)로 켄칭시키고 EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (100% PE에서 30% EtOAc로)로 정제하여 벤질 4-(((트리플루오로메틸)-설포닐)옥시)-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 46-6, 1.3 g, 3.080 mmol, 86% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 422 [M+H]+.
단계 7
Figure pct00405
질소의 불활성 분위기 하에서 퍼징되고 유지된 40-mL 밀봉된 튜브에 벤질 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 46-6, 1.3 g, 3.090 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사-보롤란 (783 mg, 3.090 mmol, 1.00 당량), KOAc (908 mg, 9.260 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (226 mg, 0.310 mmol, 0.10 당량) 및 1,4-디옥산 (4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 5시간 동안 교반했다. 생성된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (PE: EA = 8:1)로 정제하여 1.0 g (81%)의 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 46-7)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 400 [M+H]+.
단계 8
Figure pct00406
질소의 불활성 분위기 하에서 퍼징되고 유지된 40-mL 밀봉된 튜브에 N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (300 mg, 0.730 mmol, 1.00 당량), 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 46-7, 293 mg, 0.730 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3 (717 mg, 2.200 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (54 mg, 0.070 mmol, 0.10 당량) 및 1,4-디옥산/물 (5 mL/1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 90℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA = 4:1)로 정제하여 210 mg (51%)의 벤질 4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 46-8)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]+.
단계 9
Figure pct00407
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-카복실레이트 (실시예 46-8, 100 mg, 0.180 mmol, 1.00 당량), HBr (물 중 ~30%, 6 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을30분 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 6.95 min. 정제하여 N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 46, 28.2 mg, 37%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 13.6, 11.7 Hz, 2H), 2.69 (td, J = 14.0, 13.4, 5.6 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 14.8 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
실시예 47: N -(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00408
10-mL 밀봉한 튜브에 N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 46, 80 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량), CH3CHO (17 mg, 0.380 mmol, 2.00 당량) 및 메탄올 (2 mL)을 넣었다. 10분 동안 교반한 후, NaBH3CN (23.9 mg, 0.380 mmol, 2.00 당량)을 분할하여 첨가했다. 생성된 용액 1시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액 농축시켰다. 잔류물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 19 x 150 mm, 5 μm, 13 nm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 30% B에서 60% B로; 254/210 nm; Rt: 6.95 min. 정제하여 N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 47, 23.5 mg, 27%)을 옅은 분홍색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 449 [M+H]+.
실시예 48: N -(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00409
에탄올 (8 mL) 중 N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 47, 30 mg, 0.070 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (30 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 탈기하고 수소 (1 내지 3 atm)로 다시 충전했다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 13분 내에 12% B에서 18% B로; 254/210 nm; Rt: 12.57 min. 정제하여 N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로-[4.5]-데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 48, 7.9 mg, 26%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.92 - 3.67(m, 4H), 3.67 - 3.36 (m, 3H), 2.97 - 1.82 (m, 7H), 1.47 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]+
실시예 49: 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00410
단계 1
Figure pct00411
t-BuOH (20 mL) 중 tert-부틸 5-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 20-1, 1.4 g, 3.790 mmol, 1.00 당량), 6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (701 mg, 4.170 mmol, 1.10 당량) 및 K2CO3 (1.6 g, 11.370 mmol, 3.00 당량)의 용액에 Brettphos-G3 Pd (344 mg, 0.380 mmol, 0.10 당량)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 tert-부틸 5-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로-피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 49-1, 1.68 g, 89%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 497 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00412
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 5-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 49-1, 1.0 g, 2.010 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 49, 750 mg, 조질)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
키랄 분리
6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 49, 770 mg, 1.940 mmol, 1.00 당량)은 다음 구배 조건을 사용하여 SFC로 분리하였다: 컬럼: CHIRALPAK AD-H SFC, 5x25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2: 50, 이동상 B: MeOH (2 mM NH3-MeOH): 50; 유속: 200 mL/min; 220 nm; RT1: 3.13 (실시예 49a); RT2: 5.76 (실시예 49b). 이어서 각각의 분획을 합하고 동결 건조하여 원하는 생성물 (실시예 49a, 352 mg, 46%; 실시예 49b, 268mg, 35%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 2H), 4.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
실시예 50: 6-플루오로-N-(2-((2R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00413
에탄올 (20 mL) 중 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 49a, 250 mg, 0.630 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2 (250 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 65℃에서 수소 (1 내지 3 atm.) 분위기 하에 4일 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 분취 TLC (MeOH: DCM = 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 6-플루오로-N-(2-((2R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 50, 60 mg, 24%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
키랄 분리
N-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-일)-2-(2-메틸-3-피페리딜)티에노[2,3-b]피리딘-4-아민 (실시예 50, 60 mg, 0.150 mmol, 1.00 당량)을 다음 구배 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3·MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유속: 17 mL/min; 구배: 12분 내에 50% B에서 50% B로; 220/254 nm; RT1: 9.922을 사용하여 SFC로 정제하여 원하는 생성물 (실시예 50b, 24.8 mg, 41%, 99.1%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 10, 9.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+. 미량의 추가 이성질체 실시예 50a가 검출되었다.
실시예 51: 6-플루오로-N-(2-((2S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00414
에탄올 (20 mL) 중 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 49b, 240 mg, 0.610 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2 (240 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 65℃에서 수소 (1 내지 3 atm) 분위기 하에 4일 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 분취 TLC (MeOH: DCM = 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 6-플루오로-N-(2-((2S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 51, 90 mg, 37%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
키랄 분리
6-플루오로-N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 51, 60 mg, 0.150 mmol, 1.00 당량)을 다음 구배 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3.MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유속: 17 mL/min; 구배: 12분 내에 50% B에서 50% B로; 220/254 nm; RT1: 9.922를 사용하여 SFC로 정제하여 원하는 생성물 (실시예 51b, 33.2 mg, 41%, 98.6% ee)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 10.0, 9.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+. 미량의 추가 이성질체 실시예 51a가 검출되었다.
실시예 52: N -(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00415
MeOH (10 mL) 중 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 49, 750 mg, 1.890 mmol, 1.00 당량)의 용액에 아세트알데하이드 (물 중 40%, 625 mg, 5.670 mmol, 3.00 당량) 및 NaBH3CN (357 mg, 5.670 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 52, 680 mg, 85%)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
키랄 분리
N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 52, 680 mg, 1.640 mmol, 1.00 당량)을 다음 구배 조건: 컬럼: CHIRALPAK AS-H, 5 x 25 cm,5 μm; 이동상 A: CO2: 50, 이동상 B: EtOH (2 mmol NH3-MeOH)-HPLC: 50; 유속: 150 mL/min; 220 nm; RT1: 3.41; RT2: 4.90을 사용하여 SFC로 분리하여 원하는 생성물 (실시예 52a, 236 mg, 33% 및 실시예 52b, 250 mg, 35%))을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.20 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.54 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
실시예 53: N-(2-((2R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조-[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00416
에탄올 (20 mL) 중 N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 52a, 220 mg, 0.520 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2 (220 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 수소 (1 내지 3 atm.) 분위기 하에 4일 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 구배 조건: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7.5분 내에 8% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 6.28 min을 사용하여 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-((2R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 53, 130 mg, 59%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
키랄 분리
2-(1-에틸-2-메틸-3-피페리딜)-N-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-아민 (실시예 53, 130 mg, 0.300mmol, 1.00 당량)을 다음 구배 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-03, 2.0 cm I.D x 25 cm L (5 μm); 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3·MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 16분 내에 30 B%에서 30 B%로; 254/220 nm을 사용하여 SFC로 정제하여 원하는 생성물 (실시예 53b; 53.0 mg, 40%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.33 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 10.0, 9.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.90 (m, 2H), 3.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 4H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+. 미량의 실시예 53a가 검출되었다.
실시예 54: N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00417
에탄올 (20 mL) 중 N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 52b, 240 mg, 0.570 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2 (240 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 수소 (1 내지 3 atm.) 분위기 하에 4일 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 구배 조건: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7.5분 내에 8% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 6.28 min을 사용하여 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 54, 120 mg, 50%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
키랄 분리
2-(1-에틸-2-메틸-3-피페리딜)-N-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-아민 (실시예 54, 120 mg, 0.282 mmol, 1.00 당량)을 다음 구배 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-03, 2.0cm I.D x 25 cm L (5 μm); 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3.MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 16분 내에 30% B에서 30% B로; 254/220 nm을 사용하여 SFC로 정제하여 원하는 생성물 (실시예 54b; 53.0 mg, 40%, 99.3% ee)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.32 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 4.20 - 3.90 (m, 1H), 3.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.15 (m, 3H), 2.27-2.22 (m, 4H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+. 미량의 추가 이성질체 실시예 54a가 검출되었다.
실시예 55: tert -부틸 5-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00418
질소의 불활성 분위기 하에서 퍼징되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 5-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 20-1, 2.7 g, 7.440 mmol, 1.00 당량)，4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (1.3 g, 7.440 mmol, 1.00 당량), K2CO3 (3.1 g, 22.330 mmol, 3.00 당량), G3-Brettphos Pd (0.7 g, 0.740 mmol, 0.10 당량) 및 tert-부탄올 (25 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE: EA = 1:1)로 정제하여 tert-부틸 5-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 55, 2.8 g, 77%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 497 [M+H]+.
키랄 분리
tert-부틸 5-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 55, 2.8 g, 5.74 mmol)를 다음 구배 조건을 사용하여 SFC로 정제했다: 컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA S-5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: CO2: 65, 이동상 B: EtOH (2 mM NH3-MeOH): 35; 유속: 40 mL/min; 254 nm; RT1: 6.86; RT2: 9.45. 정제하여 원하는 이성질체 (실시예 55a, 1.2 g, 42%; 및 실시예 55b, 1.3g)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 497 [M+H]+.
실시예 56: 4-플루오로- N -(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00419
단계 1
Figure pct00420
에탄올 (35 mL) 중 tert-부틸 5-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 55a, 1.2 g, 2.420 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (2.4 g, 1.00 w/w)를 첨가했다. 혼합물을 탈기하고 수소 (1 내지 3 atm)로 다시 충전했다. 생성된 용액을 16시간 동안 60℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Xselect CSH OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 10% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min. 정제하여 tert-부틸 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 56-1, 620 mg, 51%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00421
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 56-1, 620 mg, 1.240 mmol, 1.00 당량), TFA (7 mL) 및 DCM (14 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하여 400 mg (조질)의 4-플루오로-N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 56)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
키랄 분리
4-플루오로-N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 56, 100 mg, 0.250 mmol)을 다음 구배 조건을 사용하여 Pre-SFC-HPLC로 정제했다: 컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 μm-02, 250*20 mm; 이동상 A: CO2: 60, 이동상 B: EtOH (0.1% DEA)--HPLC: 40; 유속: 50 mL/min; 254 nm; RT1: 3.98 (실시예 56a); RT2: 5.43 (실시예 56b).
실시예 56a를 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 추가로 정제했다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 x 250 mm,10 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 15% B에서 28% B로; 254 /210 nm; Rt: 5.43 min. 정제하여 49.2 mg (49%, 99.1% ee)의 4-플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸-피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민) (실시예 56a)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.42 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
실시예 56b를 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 추가로 정제했다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 15% B에서 35% B로; 254 /210 nm; Rt: 4.78 min. 정제하여 10.4 mg (10%, 100% ee)의 4-플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸-피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 56b)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
실시예 57: 4-플루오로- N -(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00422
단계 1
Figure pct00423
에탄올 (35 mL) 중 tert-부틸 5-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 55b, 1.3 g, 2.560 mmol, 1.00 당량) 용액에 Pd(OH)2/C (2.6 g, 2.00 w/w)를 첨가했다. 반응 혼합물을 탈기하고 수소 (1 내지 3 atm)로 다시 충전했다. 생성된 용액을 16시간 동안 60℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Xselect CSH OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 20% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min. 정제하여 tert-부틸 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 57-1, 620 mg, 48%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00424
DCM (14 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 57-1, 620 mg, 1.240 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (7 mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Xselect CSH OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 20% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min. 정제하여 4-플루오로-N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노-[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 57, 400 mg, 77%)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
키랄 분리
4-플루오로-N-[2-(2-메틸-3-피페리딜)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민 (실시예 57, 100 mg, 0.250 mmol)을 다음 구배 조건을 사용하여 Pre-SFC-HPLC로 정제했다: 컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB S-5μm-02, 250x20 mm; 이동상 A: CO2: 60, 이동상 B: EtOH (0.1% DEA)--HPLC: 40; 유속: 50 mL/min; 254 nm; RT1: 3.98 (실시예 57a); RT2: 5.43 (실시예 57b).
실시예 57a를 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 추가로 정제했다: 컬럼: Xselect CSH OBD Column 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 5% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 6.95 min. 정제하여 38.9 mg (39%, 99.3% ee)의 4-플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노-[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 57a)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.31 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
실시예 57b를 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 추가로 정제했다: 컬럼: Xselect CSH OBD Column 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min. 정제하여 21.6 mg (21%, 91.9% ee)의 4-플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노-[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 57b)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.34 - 2.14 (m, 3H), 2.05 - 1.84 (m,1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
실시예 58 내지 61: N -(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00425
다음의 일반적인 절차를 사용하여 실시예 58, 59, 60, 및 61을 제조했다. 10-mL 밀봉한 튜브에 4-플루오로-N-[2-(2-메틸-3-피페리딜)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민 (60 mg, 0.150 mmol, 1.00 당량), HCHO (10 mg, 0.320 mmol, 2.00 당량) 및 에탄올 (3 mL)을 넣었다. 10분 동안 교반한 후, NaBH3CN (19 mg, 0.300 mmol, 2.00 당량)을 분할하여 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취 HPLC로 정제했다.
실시예 58: N -(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민
실시예 56a (60 mg, 0.150 mmol)에서 시작하여, 상기 일반적인 절차에 따라, 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19x250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 15% B에서 25% B로; 254 /210 nm; Rt: 6.1 min. 정제하여 49.6 mg (80%, 100% ee)의 N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 58)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.42 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.37(m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+..
실시예 59: N -(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민
실시예 57a (60 mg, 0.150 mmol)에서 시작하여, 상기 일반적인 절차에 따라, 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19x250 mm, 10 μm; 이동상 A: IPA (0.1% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 18% B에서 31% B로; 254 /210 nm; Rt: 5.82 min. 정제하여 43.9 mg (70%, 100% ee)의 N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 59)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.0, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79- 7.71 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 3.67- 3.51 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.31- 2.91 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
실시예 60: N -(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민
실시예 56b (30 mg, 0.080 mmol)에서 시작하여, 상기 일반적인 절차에 따라, 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Xselect CSH OBD Column 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min. 정제하여 9.8 mg (32%, 100% ee)의 N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 60)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.33 - 3.15( m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.21 (dt, J = 9.4, 4.4 Hz, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]+.
실시예 61: N -(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민
실시예 57b (30 mg, 0.080 mmol)에서 시작하여, 상기 일반적인 절차에 따라, 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm, 19x250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 5% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 6.95 min. 정제하여 9.9 mg (32%, 100% ee)의 N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 61)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.24 - 1.98 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
실시예 62 내지 65: N -(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00426
10-mL 밀봉한 튜브에 4-플루오로-N-[2-(2-메틸-3-피페리딜)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민 (1.00 당량), CH3CHO (2.00 당량) 및 메탄올 (2 mL)을 넣었다. 10분 동안 교반한 후, NaBH3CN (2.00 당량)를 분할하여 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제했다.
실시예 62: N -(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민
실시예 56a (60 mg, 0.150 mmol)에서 시작하여, 상기 일반적인 절차에 따라, 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19x250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 15% B에서 25% B로; 254 /210 nm; Rt: 6.38 min. 정제하여 44.4 mg (72%, 100% ee)의 N-(2-((2R,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 62)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 3H), 2.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예 63: N -(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민
실시예 57a (60 mg, 0.150 mmol)에서 시작하여, 상기 일반적인 절차에 따라, 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19x250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 15% B에서 40% B로; 254 /210 nm; Rt: 6.13 min. 정제하여 57 mg (89%, 100% ee)의 N-(2-((2S,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 63)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.42 (s, 1H), 8.30-8.26 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 3.68 - 3.35 (m, 6H), 2.29 - 1.97 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예 64: N -(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민
실시예 56b (30 mg, 0.080 mmol)에서 시작하여, 상기 일반적인 절차에 따라, 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Xselect CSH OBD Column 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min. 정제하여 19.1 mg (62%, 100% ee)의 N-(2-((2R,3R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 64)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.42 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.45 (m, 4H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.28 - 1.44 (m, 4H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예 65: N -(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민
실시예 57b (30 mg, 0.080 mmol)에서 시작하여, 상기 일반적인 절차에 따라, 조 생성물을 다음 구배 조건을 사용하여 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: Xselect CSH OBD Column 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min. 정제하여 원하는 생성물 9.4 mg (30%, 100% ee)의 N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 65)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 4.10 - 3.41 (m, 3H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 2.23 - 2.03 (m, 4H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예 66: 4,6-디플루오로- N -(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00427
단계 1
Figure pct00428
피리딘 (100mL) 중 2,6-디플루오로-3-니트로아닐린 (실시예 66-1, 40g, 229.75mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (32.03mL, 275.7mmol)를 적가했다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈고, 혼합물을 물로 켄칭시키고 EA로 추출했다. 유기층을 5% HCl(aq) 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8/1)로 정제하여 N-(2,6-디플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드 (실시예 66-2, 44 g, 68%)를 담황색 고체로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00429
메탄올 (500 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드 (실시예 66-2, 44 g, 158.3mmol)의 용액에 Pd/C (2g)를 첨가했다. 수소 기체를 혼합물에 도입했다. 혼합물을 4시간 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 진공 하에 농축시켜 N-(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)벤즈아미드 (실시예 66-3, 32 g, 81%)를 회백색 고체로서 얻었다.
단계 3
Figure pct00430
아세트산 (800 mL) 중 N-(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)벤즈아미드 (실시예 66-3, 32 g, 129.0 mmol) 및 KSCN (31.26g, 322.28 mmol)의 용액에 아세트산 (100 mL) 중 Br2 (13.3 mL, 258.1 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과로 수집하고 농축시켰다. NH3·H2O를 사용하여 pH를 10으로 조정하고, 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 N-(2-아미노-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)벤즈아미드 (실시예 66-4, 26 g, 66%)를 담황색 고체로서 얻었다.
단계 4
Figure pct00431
THF (400mL) 중 N-(2-아미노-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)벤즈아미드 (실시예 66-4, 26 g, 85.25 mmol)의 용액에 t-BuONO (13.49 g, 131.02 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 농축하고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1)로 정제하여 N-(4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)벤즈아미드 (실시예 66-5, 21 g, 85%)를 적색 고체로서 얻었다.
단계 5
Figure pct00432
70% H2SO4 (100.mL) 중 N-(4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)벤즈아미드 (실시예 66-5, 21.g, 72.4mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 포화 Na2CO3로 pH를 10으로 조정했다. 고체를 수집하고, 건조한 후, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)로 정제하여 4,6-디플루오로벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 66-6, 11.4 g, 84%)을 담황색 고체로서 얻었다.
단계 6
Figure pct00433
tert-부탄올 (150 mL) 중 tert-부틸 5-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 20-1, 7.0 g, 19.180 mmol, 1.00 당량), 4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 66-6, 3.9 g, 21.100 mmol, 1.10 당량) 및 K2CO3 (7.9 g, 57.550 mmol, 3.00 당량)의 용액에 BrettPhos-G3 Pd (1.7 g, 1.920 mmol, 0.10 당량)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 질소 분위기 하에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 5-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 66-7, 9.1 g, 93%)를 담황색 고체를 제공했다. LCMS (ESI, m/z): 515 [M+H]+.
단계 7
Figure pct00434
1,4-디옥산 (30 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 중 tert-부틸 5-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 66-7, 4.3 g, 8.320 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl(g) (디옥산 중 4M, 30 mL)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 Et2O로 희석했다. 고체를 여과를 수집하고, Et2O로 세척하고 감압 하에 건조시켜 4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 66, 3.9 g, 96%)을 담황색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.
키랄 분리
4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 66, 790 mg, 1.910 mmol)을 다음 구배 조건: 컬럼: CHIRALPAK AS-H, 5x25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2: 50, 이동상 B: MeOH (2 mM NH3-MeOH): 50; 유속: 180 mL/min; 220 nm ; RT1: 3.81 (실시예 66a); RT2: 5.2 (실시예 66b)을 사용하여 SFC로 정제하여 (R)-4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 66a 29.8 mg, 4%, >99% ee) 및 (S)-4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 66b 20.6 mg, 3%, >99% ee)을 회백색 고체로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.32 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.34 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.50 - 2.20 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.
실시예 67: 4,6-디플루오로-N-(2-((2R)-2-메틸-피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00435
에탄올 (20 mL) 중 (R)-4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 66a, 310 mg, 0.750 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (310 mg, w/w = 1/1)를 첨가했다. 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 수소 (1 내지 3 atm.) 분위기 하에 교반했다. LCMS는 원하는 생성물이 형성되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 구배 조건: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/ min; 구배: 7.5분 내에 16% B에서 18% B로; 254/210 nm; Rt: 6.38 min을 사용하여 분취 HPLC로 정제하여 4,6-디플루오로-N-(2-((2R)-2-메틸-피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 67, 100 mg, 32%)을 회백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI, m/z): 417[M+H]+.
키랄 분리
4,6-디플루오로-N-(2-((2R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 67, 300 mg)을 다음 구배 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG UL001, 20x250 mm,5 μm; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3·MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 12.5분 내에 50% B에서 50% B로; 220/254 nm; RT1: 6.535, 4,6-디플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 67a, 50 mg, 17%); RT2: 9.344 4,6-디플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 67b, 191mg, 65%)을 사용하여 분취 SFC로 정제하여 원하는 생성물을 회백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
실시예 67a를 다음 구배 조건: 컬럼: Xselect CSH OBD Column 30x150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 20% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 7.66 min을 사용하여 분취 HPLC로 추가로 정제하여 원하는 생성물 4,6-디플루오로-N-(2-((2R,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 67a, 82.2 mg, 82%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 18 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 12.9, 6.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 1H), 2.40 - 1.86 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 67b를 다음 구배 조건: 컬럼: CHIRALPAK AD-3 3x100 mm, 3 μm; 공용매: EtOH (0.1% DEA); 구배 (B%): 4.0분 내에 10%에서 50%로, 50%에서 2.0분 유지; 배압 (psi): 1500.000; 흐름 (ml/min): 2; 온도: 35; 검출기: 220 nm을 사용하여 분취 HPLC로 추가로 정제하여 원하는 생성물 4,6-디플루오로-N-(2-((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 67b, 65 mg, 65%, >95% ee)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 2H), 2.35 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
실시예 68: 합성 또는 4,6-디플루오로-N-[2-[(2S)-2-메틸-3-피페리딜]-티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민
Figure pct00436
에탄올 (20 mL) 중 (S)-4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 66b, 330 mg, 0.800 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (330 mg, w/w = 1/1)를 첨가했다. 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 수소 (1 내지 3 atm.) 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 구배 조건: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7.5분 내에 16% B에서 18% B로; 254/210 nm; Rt: 6.38 min을 사용하여 분취 HPLC로 정제하여 4,6-디플루오로-N-[2-[(2S)-2-메틸-3-피페리딜]-티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민 (실시예 68, 110 mg, 33%)을 회백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
키랄 분리
실시예 68을 SFC로 정제했다 (컬럼: CHIRALPAK AD-H SFC, 5x25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2: 50, 이동상 B: EtOH (2 mM NH3-MeOH): 50; 유속: 180 mL/min; 220 nm; RT1: 4.2, 실시예 68a; RT2: 6.0, 실시예 68b.
실시예 68a를 분취 HPLC로 추가로 정제했다 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 Column, 30x150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmoL/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 23 B에서 43 B로; 254/210 nm; RT1: 6.73). 정제하여 4,6-디플루오로-N-(2-((2S,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 68a, 23.3 mg, 수율: 22%, 99% ee)을 회백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.33 (dt, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.60 (m, 3H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
실시예 68b를 분취 HPLC, 컬럼: CHIRALPAK AD-3 3*100 mm, 3 μm; 공용매: EtOH(0.1% DEA); 구배 (B%): 4.0분 내에 10%에서 50%로, 50%에서 2.0분 유지; 배압(psi): 1500.000; 흐름 (ml/min): 2; 온도 : 35; 검출기: 220 nm로 추가로 정제하여 4,6-디플루오로-N-(2-((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 68b, 6 mg, 5%, 99% ee)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.31 - 2.14 (m, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+
실시예 69: (R)-N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00437
메탄올 (15 mL) 중 (R)-4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 66a, 400 mg, 0.970 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCHO (391 mg, 4.830 mmol, 5.00 당량) 및 NaBH3CN (182 mg, 2.900 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. 생성된 용액을 1시간 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 물로 켄칭시키고 EA로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (1:1)를 사용하는 분취 TLC로 정제하여 (R)-N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 69, 320 mg, 78%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+
실시예 70: N-(2-((2R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조-[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00438
에탄올 (20 mL) 중 (R)-N-(2-(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 69, 320 mg, 0.750 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (320 mg, w/w = 1/1)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 수소 (1 내지 3 atm.) 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm, 19*250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 30% B에서 60% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min으로 정제하여 N-(2-((2R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 70, 80 mg, 25%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
키랄 분리
N-(2-((2R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조-[d]티아졸-5-아민 (실시예 70, 80 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량)을 다음 구배 조건을 사용하여 키랄 HPLC로 정제했다: 컬럼: CHIRALPAK IG UL001, 20x250 mm, 5 μm; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 12.5분 내에 50% B에서 50% B로; 220/254 nm; RT1: 6.535, 미량의 N-(2-((2R,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 70a); RT2: 9.344, N-(2-((2R,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 70b, 50.3 mg, 62%)을 회백색 고체로서 단리했다. LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 - 2.00 (m, 4H), 1.39 - 1.20 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
실시예 71: N-(2-((2S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노-[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00439
메탄올 (16 mL) 중 (S)-4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 66b, 400 mg, 0.970 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCHO (391 mg, 4.830 mmol, 5.00 당량) 및 NaBH3CN (182 mg, 2.90 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. 생성된 용액을 1 시간 실온에서 교반했다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭시키고 EA로 추출했다. 합한 유기상을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (1:1)을 사용하여 분취 TLC로 정제하여 N-(2-((2S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노-[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 71-1, 300 mg, 73%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+.
Figure pct00440
에탄올 (20 mL) 중 N-(2-((2S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로-벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 71-1, 300 mg, 0.700 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (300 mg, w/w = 1/1)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 수소 (1 내지 3 atom.) 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과했다. 여액을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 μm,19x250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 30% B에서 60% B로; 254/210 nm; Rt: 7.65 min으로 정제하여 N-[2-[(2S)-1,2-디메틸-3-피페리딜]-티에노-[2,3-b]피리딘-4-일]-4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (실시예 71, 90 mg, 30%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
키랄 분리
N-[2-[(2S)-1,2-디메틸-3-피페리딜]-티에노-[2,3-b]피리딘-4-일]-4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (실시예 71, 90 mg, 0.210 mmol, 1.00 당량)을 다음 구배 조건을 사용하여 키랄 HPLC로 정제하였다: 컬럼: CHIRALPAK IG UL001, 20x250 mm, 5 μm; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 12.5분 내에 50% B에서 50% B로; 220/254 nm; RT1: 6.535 미량 N-(2-((2S,3R)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 71a); RT2: 9.344, N-(2-((2S,3S)-1,2-디메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 71b, 57.7 mg, 63%)을 회백색 고체로서. [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.50 - 3.20 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 - 1.95 (m, 4H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431[M+H]+.
실시예 72: N -(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00441
메탄올 (15 mL) 중 4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 66, 1.1 g, 2.650 mmol, 1.00 당량) 및 CH3CHO (875 mg, 7.951 mmol, 3.00 당량)의 용액에 NaBH3CN (510 mg, 7.951 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석했다. 고체를 여과를 수집하고, 건조시키고 DCM/MeOH (8:1)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(4,6-디플루오로벤조-[d]티아졸-5-일)-2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-아민 (실시예 72, 1.1 g, 90%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
키랄 분리
이성질체 (실시예 72, 1.1 g, 2.365 mmol)의 혼합물을 다음 구배 조건을 사용하여 SFC로 정제했다: 컬럼: CHIRALPAK AS-H SFC, 5x25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2: 50, 이동상 B: MeOH (2 mMNH3-MeOH): 50; 유속: 150 mL/min; 220 nm; RT1: 4.09 (실시예 72a); RT2: 7.39 (실시예 72b). 정제하여 실시예 72a (60.2 mg, 6%, 100% ee) 및 실시예 72b (57.0 mg, 6%, 100% ee)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.29 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
실시예 73: N -(2-((2R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]-피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조-[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00442
에탄올 (30 mL) 중 (R)-N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]-피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 72a, 360 mg, 0.810 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2 (360 mg, 1.00 w/w)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 65℃에서 수소 (10 atm.) 분위기 하에서 24시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트의 도움을 받아 여과했다. 여액을 농축하고 잔류물을 DCM/MeOH (7:1)를 사용하여 분취 TLC로 정제하여 N-(2-((2R)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-티에노[2,3-b]-피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 73, 140 mg, 39%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
키랄 분리
N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 73, 140 mg, 0.315 mmol)을 다음 구배 조건을 사용하여 SFC로 정제했다: 컬럼: CHIRALPAK IG HPLC, 20x250 mm, 5 μm; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3.MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 17 mL/min; 구배: 13분 내에 50% B에서 50% B로; 220/254 nm; RT1: 9.434. 정제하여 N-[2-((2R,3R)1-에틸-2-메틸-3-피페리딜)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (실시예 73b, 70 mg, 50%, 100% ee)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 3H), 2.26 - 2.01 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+. 미량의 추가 이성질체 실시예 73a가 검출되었다.
실시예 74: N -[2-[(2S)-1-에틸-2-메틸-3-피페리딜]티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00443
에탄올 (30 mL) 중 (S)-N-(2-(1-에틸-2-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 72a, 370 mg, 0.835 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2 (360 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 65℃에서 수소 (10 atm.) 분위기 하에서 24시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트의 도움을 받아 여과했다. 여액을 농축하고 잔류물을 DCM/MeOH (8:1)를 사용하여 분취 TLC로 정제하여 N-[2-[(2S)-1-에틸-2-메틸-3-피페리딜]-티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (실시예 74, 130 mg, 35%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
키랄 분리
실시예 74 (130 mg, 0.293 mmol)를 다음 구배 조건을 사용하여 SFC로 정제했다: 컬럼: CHIRALPAK IG HPLC, 20x250 mm, 5 μm; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 17 mL/min; 구배: 12분 내에 50% B에서 50% B로; 220/254 nm; RT1: 16.078. 정제하여 N-(2-((2S,3S)-1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 74b, 70 mg, 54%, 99.8% ee)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+. 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-3 0.46x5 cm, 3 μm; 이동상: Hex (0.2% DEA) : EtOH = 50: 50; 흐름 (ml/min) : 1; 온도: 25; 검출기: 254 nm. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 2.31 - 2.02 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 - 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+. 미량의 추가 이성질체 실시예 74a가 검출되었다.
실시예　75:　 6-플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00444
벤질 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00445
1,4-디옥산 (20.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 4-클로로-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘 (중간체 I, 1.9 g, 6.440 mmol, 1.00 당량), 벤질-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-피롤-1-카복실레이트 (2.2 g, 6.440 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.4 g, 0.644 mmol, 0.10 당량 ) 및 t-BuONa (1.8 g, 19.320 mmol, 3.00 당량)의 용액을 250-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 탈기시키고 질소로 3회 플러싱했다. 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/4)로 용출하여 원하는 생성물 벤질 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (75-1, 2.2 g, 89%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
벤질 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00446
1,4-디옥산 (10.0 mL) 중 벤질 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트 (75-1, 300 mg, 0.780 mmol, 1.00 당량), 6-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (131 mg, 0. 780 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3 (762 mg, 2.340 mmol, 3.00 당량), Pd(OAc)2 (18 mg, 0.078 mmol, 0.10 당량) 및 BINAP (97 mg, 0.390 mmol, 0.20 당량)의 용액을 50-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 탈기시키고 질소로 3회 플러싱했다. 생성된 용액을 90℃에서 15시간 동안 오일 조에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/5)로 용출하여 원하는 생성물 벤질 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (75-2, 170 mg, 42%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+.
벤질 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00447
에탄올 (10.0 mL) 중 벤질 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (75-2, 170 mg, 0.330 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (170 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 플라스크를 탈기시키고 질소로 3회 플러싱한 후, 수소로 플러싱했다. 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 오일 조에서 수소 분위기 (풍선) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조질의 벤질 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 75-3를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. LCMS (ESI, m/z): 519 [M+H]+.
6-플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00448
HBr (H2O 중 40%, 3.0 ml) 중 벤질 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (75-3, 105 mg, 0.200 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 prep-HPLC (컬럼: X Bridge Prep C18 OBD 19Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3·H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7.5분 내에 5% B에서 52% B로; 254/210 nm; Rt: 7.17 min)로 정제하여 원하는 생성물 6-플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 75, 21 mg, 27%)을 무색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.23 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.56 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.03 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+. 분석 조건: 컬럼: XBridge BEH Shield RP18 Column 2.1Х50 mm, 2.5 um; 이동상 A: 물+6.5 mM NH4HCO3 (pH=10), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 0.8000 mL/min; 구배: 2.0분 내에 10% B에서 95% B로; 254 nm; Rt: 1.378 min.
키랄 분리:
이성질체의 혼합물을 키랄-HPLC로 분리했다 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2.0 Х25 cm (5 um); 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3·MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/min; 30% B에서 23분 동안 유지.
실시예 75a: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.49 (m, 4H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALCEL OD-3, 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상: EtOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10% B에서 50% B로; 220 nm; Rt: 3.386 min.
실시예 75b: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.45 (m, 4H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+. 분석 조건: 컬럼: Shim-pack XR-ODS 3.0Х50 mm, 2.2 um; 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴/0.05% TFA; 유속: 1.2000 mL/min; 구배: 2.0분 내에 5% B에서 100% B로; 254 nm; Rt: 1.283 min. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALCEL OD-3, 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상: EtOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10% B에서 50% B로; 220 nm; Rt: 3.224 min.
실시예 75c: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALCEL OD-3, 4.6Х100mm, 3um; 이동상: EtOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10% B에서 50% B로; 220 nm; Rt: 3.669 min.
실시예 75d: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALCEL OD-3, 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2; 이동상 B: EtOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10% B에서 50% B로; 220 nm; Rt: 3.864 min.
실시예 76: N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00449
6-플루오로-N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00450
40% HBr (6.0 mL, 0.370 mmol, 1.00 당량) 중 벤질 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (75-2, 190 mg, 0.370 mmol, 1.00 당량)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 생성된 혼합물에 아세톤 (20.0 mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하여 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (76-1, 100 mg, 71%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 383 [M+H]+.
N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00451
메탄올 (10.0 mL) 중 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (76-1, 100 mg, 0.260 mmol, 1.00 당량)의 용액에 CH3CHO (144 mg, 1.310 mmol, 5.00 당량) 및 NaBH3CN (49 mg, 0.780 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 실온에서 질소 분위기 하에 교반했다. 생성된 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (15:1)을 사용하여 prep-TLC로 정제하여 N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (76-2, 60 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+.
N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00452
에탄올 (10.0 mL) 중 N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (76-2, 60 mg, 0.150 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (60 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 수소 분위기 (풍선) 하에 교반했다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제했다. 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD, 19Х250 mm, 10 um; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 10% B에서 50% B로; 254/210 nm; RT: 6.95 min. 정제하여 N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 76, 8.8 mg, 14%)을 회백색 고체로서 생성했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.29 (s, 1H), 8.31 - 8.12 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.77 - 3.48 (m, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.80 - 2.46 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
실시예 77: 2-(3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00453
4-클로로-2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00454
HBr (AcOH 중 40%, 5.0 mL) 중 벤질 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (75-1, 340 mg, 0.880 mmol, 1.00 당량)의 용액을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물에 아세톤 (20.0 mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하여 4-클로로-2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (77-1, 150 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 251 [M+H]+.
4-클로로-2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00455
DMF (10.0 mL) 중 4-클로로-2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (77-1, 180 mg, 0.702 mmol, 1.00 당량)의 용액에 K2CO3, (198 mg, 1.440 mmol, 2.00 당량)를 첨가하고, Et3N으로 pH를 8 내지 9로 조정했다. 5분 후, 2-(2-브로모-에톡시)테트라하이드로피란 (225 mg, 1.080 mmol, 1.50 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 질소 분위기 하에 교반했다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 prep-TLC로 정제하여 4-클로로-2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (77-2, 200 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]+.
6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00456
1,4-디옥산 (6.0 mL) 중 4-클로로-2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (77-2, 150 mg, 0.400 mmol, 1.00 당량)의 용액에 6-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (80 mg, 0.480 mmol, 1.20 당량), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.040 mmol, 0.10 당량), BINAP (49 mg, 0.080 mmol, 0.20 당량) 및 Cs2CO3 (387 mg, 1.190 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 질소 분위기 하에 교반했다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석했다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 prep-TLC로 정제하여 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (77-3, 120 mg, 59%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 511 [M+H]+.
6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00457
에탄올 (20.0 mL) 중 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (77-3, 120 mg, 0.230 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (120 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 수소 분위기 (풍선) 하에 교반했다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (5:1)을 사용하여 prep-TLC로 정제하여 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (77-4, 60 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
2-(3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00458
DCM (5.0 mL) 중 6-플루오로-N-(2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (77-4, 60 mg, 0.120 mmol, 1.00 당량) 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 생성된 용액 감압 하에 농축시키고 prep-HPLC로 정제했다. 컬럼: Xselect CSH OBD 30Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 10% B에서 30% B로; 254/210 nm; RT: 6.95 min. 정제하여 2-(3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (실시예 77, 17.5 mg, 35%)을 회백색 고체로서 생성했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.29 (s, 1H), 8.35 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 28.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 3.83 - 3.38 (m, 4H), 2.82 - 2.39 (m, 2H), 1.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H). LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+.
실시예 78: N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00459
tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00460
1,4-디옥산 (20.0 mL) 및 물 (5.0 mL) 중 4-클로로-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘 (중간체 I, 2.5 g, 8.470 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 Pd(dppf)Cl2 (692 mg, 0.850 mmol, 0.10 당량), t-BuONa (2.4 g, 25.410 mmol, 3.00 당량) 및 tert-부틸 2,2-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (2.8 g, 8.470 mmol, 1.00 당량)를 질소 분위기 하에 첨가했다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:9)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로로 정제하여 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (78-1, 1.8 g, 58%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
tert-부틸 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00461
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100-mL 밀봉 튜브에, tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (78-1, 300 mg, 0.820 mmol, 1.00 당량), 6-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (138 mg, 0.820 mmol, 1.00 당량), K2CO3 (340 mg, 2.470 mmol, 3.00 당량), G3-brettphos (74 mg, 0.080 mmol, 0.10 당량) 및 tert-부탄올 (10.0 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 4시간 동안 60℃에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (78-2, 260 mg, 64%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 497 [M+H]+.
tert-부틸 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00462
에탄올 (10.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (78-2, 260 mg, 0.520 mmol, 1.00 당량)의 용액에 10% Pd(OH)2/C (260 mg, 1.00 w/w)를 질소 분위기 하에 첨가했다. 반응 용액을 탈기시키고 수소로 다시 충전했다. 반응을 7일 동안 60℃에서 H2 분위기 (풍선) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (78-3, 200 mg, 조질)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]-티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00463
DCM (4.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (78-3, 85 mg, 0.170 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 TFA (2.0 mL)를 실온에서 첨가하고 30분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고 분취 HPLC로 정제했다. 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD, 10 um, 19Х250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 5% B에서 25% B로; 254/210 nm; Rt: 6.95 min. 정제하여 N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 78, 64.6 mg, 92%)을 백색 고체로서 생성했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.27 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 10.2, 9.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
키랄 분리
이성질체의 혼합물을 키랄 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG, 2.0 Х25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3.MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/min; 30% B에서 17분 동안 유지; 220/254 nm; RT: 10.39; RT2: 14.274; 주입 부피: 0.8 ml; 실행 횟수: 9)로 분리하여 원하는 생성물을 얻었다.
피크 1 - 실시예 78a: (27.6 mg, 28%, 99.1% ee) 백색 고체로서. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.36 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). 키랄 분석 조건: CHIRALPAK IG-3, 0.46Х5 cm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):EtOH = 70:30; 유속: 1 mL/min; 254 nm; RT: 2.435min.
피크 2 - 실시예 78b: (29.9 mg, 30%, 100% ee) 백색 고체로서. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.36 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). 키랄 분석 조건: CHIRALPAK IG-3, 0.46Х5 cm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):EtOH = 70:30; 유속: 1 mL/min; 254 nm; RT: 3.000 min.
실시예 79: N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00464
4-클로로-2-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00465
메탄올 (5.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (78-1, 600 mg, 1.640 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 1.5 mL)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액 감압 하에 농축시켜 4-클로로-2-(5,5-디메틸-1,2-디하이드로피롤-4-일)티에노[2,3-b]피리딘 (79-1, 450 mg, 조질)을 HCl 염 형태로 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 265 [M+H]+.
4-클로로-2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00466
메탄올 (5.0 mL) 중 4-클로로-2-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b] 피리딘 (79-1, 90 mg, 0.340 mmol, 1.00 당량)의 용액에 아세트알데하이드 (75 mg, 0.680 mmol, 2.00 당량)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고 NaBH3CN (66 mg, 1.020 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 4-클로로-2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (79-2, 90 mg, 90%)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 293 [M+H]+.
N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00467
tert-부탄올 (3.0 mL) 중 4-클로로-2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (79-2, 90 mg, 0.310 mmol, 1.00 당량)의 용액에 K2CO3 (128 mg, 0.930 mmol, 3.00 당량), 6-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (57 mg, 0.341 mmol, 1.20 당량) 및 G3-BrettPhos (56 mg, 0.062 mmol, 0.02 당량)를 질소 분위기 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 prep-TLC (DCM/MeOH=8/1)로 정제하여 N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (79-3, 80 mg, 61%)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+
N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00468
에탄올 (20.0 mL) 중 N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (79-3, 80 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량)의 용액에 10% Pd(OH)2/C (80 mg, 1.00 w/w)를 질소 분위기 하에 첨가했다. 생성된 용액을 탈기시키고 수소로 3회 다시 충전했다. 반응 혼합물을 90시간 동안 60℃에서 H2 (2 atm) 하에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제했다. 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD, 10 um, 19Х250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 5% B에서 25% B로; 254/210 nm; Rt: 6.95 min. 정제하여 N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 79, 30.0 mg, 37%)을 백색 고체로서 생성했다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 6.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.60 - 3.37 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예 80: 2-(3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00469
N-(2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00470
tert-부탄올 (10.0 mL) 중 4-클로로-2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (38-3, 200 mg, 0.510 mmol, 1.00 당량), 6-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (86 mg, 0.510 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (162 mg, 1.530 mmol, 3.00 당량)의 교반한 용액에 G3-Brettphos (46 mg, 0.050 mmol, 0.10 당량)를 질소 분위기 하에 첨가했다. 생성된 혼합물을 밤새 60℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:1)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (80-1, 130 mg, 48%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 525 [M+H]+.
N-(2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00471
에탄올 (25.0 mL) 중 N-(2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (80-1, 130 mg, 0.250 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 Pd(OH)2/C (130 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 수소 (2 atm) 분위기 하에 24시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH (10:1)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (80-2, 120 mg, 92%)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 527 [M+H]+.
2-(3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00472
DCM (4.0 mL) 중 N-(2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (80-2, 120 mg, 0.230 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 TFA (2.0 mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD, 19Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3 ·H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7.5분 내에 15% B에서 51% B로; 254/210 nm; RT: 7.62 min. 정제하여 2-(3-(4-((6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (실시예 80, 69.0 mg, 65%)을 백색 고체로서 생성했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.22 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.56 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
실시예 81: N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00473
6-플루오로-N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (81-1)은 실시예 1에 기재된 N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성과 유사한 방식으로 제조되었다.
N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (81-3)은 실시예 40에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-플루오로-N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (81-1)으로부터 제조되었다.
에탄올 (10.0 mL) 중 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (81-3, 100 mg, 0.240 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2/C (100 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 65℃에서 3일 동안 수소 분위기 (2 atm.) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 구배 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제했다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD, 19Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7.5분 내에 15% B에서 48% B로; 254/210 nm; RT: 6.65. 정제하여 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 81, 25.8 mg, 25%)을 백색 고체로서 생성했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.22 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 10.2, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.72 (m, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.28 - 3.01 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예 82: 6-플루오로-N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00474
6-플루오로-N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (82-1)은 실시예 41에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (81-3)으로부터 제조되었다.
에탄올 (10.0 mL) 중 6-플루오로-N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (82-1, 100 mg, 0.230 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 건조 Pd(OH)2/C (100 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 3일 동안 65℃에서 수소 분위기 (2 atm) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시키고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제했다. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD, 19Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 25% B에서 42% B로. 정제하여 6-플루오로-N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 82, 21.2 mg, 21%)을 백색 고체로서 생성했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.22 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 10.2, 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
실시예 83: N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00475
N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (83-1)은 실시예 44에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (81-3)으로부터 제조되었다.
에탄올 (10.0 mL) 중 N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (83-1, 60 mg, 0.131 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (60 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 H2 분위기 (풍선) 하에 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 30 mg의 담황색 고체를 얻었다. 생성된 고체를 Prep-HPLC로 추가 정제했다. 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD, 10 um, 19Х250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 20% B에서 30% B로; N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 83, 16.8 mg, 28%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.62 - 3.80 (m, 5H), 3.72 - 3.42 (m, 4H), 2.90 - 1.91 (m, 4H), 1.45 (td, J = 7.2, 3.7 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
실시예 84: N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00476
N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (84-2)은 실시예 46에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-플루오로-N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (81-1)으로부터 제조되었다.
에탄올 (10 mL) 중 N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (84-2, 100 mg, 0.230 mmol, 1.00 당량)의 용액에 건조 Pd(OH)2/C (100 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 65℃에서 수소 분위기 (2 atm) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시키고, Prep-HPLC로 정제했다. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD, 19Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7.5분 내에 8% B에서 55% B로; 254/210 nm; RT: 6.98. 정제하여 N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 84, 31.1 mg, 31%)을 백색 고체로서 생성했다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.20 (s, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 10.2, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.60 (m, 4H), 3.29 - 3.02 (m, 3H), 2.5 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.33 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
실시예 85: 6-플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00477
6-플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (85-1)은 실시예 41에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (84-2)으로부터 제조되었다.
에탄올 (20.0 mL) 중 6-플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (85-1, 90 mg, 0.200 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (90 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 수소 분위기 (풍선) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제했다. 컬럼: Xselect CSH OBD 30Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 10% B에서 40% B로; 254/210 nm; RT: 6.95 min. 정제하여 6-플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 85, 41.9 mg, 46%)을 회백색 고체로서 생성했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 1H), 4.09 - 3.80 (m, 4H), 3.68 - 3.45 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
실시예 86: N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00478
N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (86-1)은 실시예 47에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (84-2)으로부터 제조되었다.
에탄올 (20.0 mL) 중 N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (86-1, 100 mg, 0.211 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (100 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 H2 분위기 (풍선) 하에 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 Prep-HPLC로 정제했다. 컬럼: Xselect CSH BD 30Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 10% B에서 30% B로; N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 86, 48.8 mg, 48%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.32 - 8.11 (m, 2H), 7.94 -7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 6.64 - 6.44 (m, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.84 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 3H), 3.34 - 3.11 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 1.85 (m, 4H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
실시예 87: 4-플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00479
벤질 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00480
벤질 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (75-1, 384 mg, 1.000 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (184 mg, 1.100 mmol, 1.10 당량), G3-BrettPhos (90 mg, 0.100 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3 (386 mg, 2.990 mmol, 3.00 당량)를 tert-부탄올 (10.0 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 N2 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 prep-TLC (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1 : 1)로 정제하여 벤질 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (87-1, 220 mg, 43%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+.
벤질 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00481
벤질 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (87-1, 220 mg, 0.430 mmol, 1.00 당량)를 에탄올 (42.0 mL)에 용해시킨 후, Pd(OH)2/C (212 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 H2 (풍선) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 prep-TLC (에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1: 1)로 정제하여 벤질 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (87-2, 90 mg, 41%)를 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 519 [M+H]+.
4-플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00482
벤질 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (87-2, 80 mg, 0.150 mmol, 1.00 당량)를 브롬화수소산 (물 중 40%, 5.0 mL)에 용해시키고 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 증발시키고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제했다. 컬럼: Xselect CSH OBD 30Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% TFA ), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 5% B에서 30% B로 8분 내에; 4-플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 87, 41.3 mg, 70%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d) δ 9.41 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 4.33 - 3.45 (m, 4H), 2.84 - 2.23 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
실시예 88: N -(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00483
4-플루오로-N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00484
HBr (H2O 중 40%, 10.0 mL) 중 벤질 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (87-1, 210 mg, 0.411 mmol, 1.00 당량)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 증발시켜 건조시키고 아세톤으로 세척하여 4-플루오로-N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (88-1, 220 mg, 조질)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+.
N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00485
메탄올 (10.0 mL) 중 4-플루오로-N-(2-(2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (88-1, 190 mg, 0.412 mmol, 1.00 당량)의 용액에 CH3COOH (한 방울), CH3CHO (90 mg, 2.051 mmol, 5.00 당량) 및 NaBH3CN (77 mg, 1.232 mmol, 3.00 당량)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat. aq, 100 ml)로 켄칭시키고, DCM (3 x 100 ml)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 prep-TLC (DCM/MeOH=8/1)로 정제하여 N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (88-2, 80 mg, 48%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 411[M+H]+.
N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00486
에탄올 (20.0 mL) 중 N-(2-(1-에틸-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (88-2, 80 mg, 0.191 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (80 mg, 1.00 w/w)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 H2 분위기 (풍선) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (DCM/MeOH=8/1) 및 prep-HPLC (컬럼: Xselect CSH OBD 30Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10% B에서 30% B로 8분 내에)로 정제하여 N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 88, 8.4 mg, 10%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.30 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 1.45 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
실시예 89: 2-(3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00487
실시예 89 는 실시예 77에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-클로로-2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (77-2)으로부터 제조하여 2-[3-[4-[(4-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-2-메틸피롤리딘-1-일]에탄올 (실시예 89)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ 9.41 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 6.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.89 (m, 3H), 3.80 - 3.40 (m, 4H), 2.80 - 2.40 (m, 2H), 1.59 (d, J = 2.4 Hz , 1H), 1.30 (brs, 2H). LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+.
실시예 90: N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00488
tert-부틸 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00489
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100-mL 밀봉 튜브에 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (78-1, 300 mg, 0.820 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (138 mg, 0.820 mmol, 1.00 당량), K2CO3 (340 mg, 2.470 mmol, 3.00 당량), G3-brettphos (74 mg, 0.080 mmol, 0.10 당량) 및 tert-부탄올 (10.0 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 4시간 동안 60℃에서 교반했다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시키고 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (90-1, 280 mg, 69%)를　황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 497 [M+H]+.
tert-부틸 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00490
에탄올 (10.0 mL) 중에 tert-부틸 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (90-1, 260 mg, 0.520 mmol, 1.00 당량)의 용액에 10% Pd(OH)2/C (260 mg, 1.00 w/w) 질소 분위기 하에 첨가했다. 용액을 탈기시키고 수소로 다시 충전했다. 반응 혼합물을 7일 동안 60℃에서 H2 분위기 (2.0 atm.) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (90-2, 200 mg, 조질)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]-티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00491
DCM (4.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (90-2, 85 mg, 0.170 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 TFA (2.0 mL)를 실온에서 30분 동안 첨가했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제했다. 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD, 10 um, 19Х250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 5% B에서 25% B로. 정제하여 N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 90, 21.8 mg, 32%)을 백색 고체로서 생성했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.32 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.53 - 2.30 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
실시예 91: N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00492
실시예 91는 실시예 79에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-클로로-2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (79-2)으로부터 제조하여 N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예 92: 2-(3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성의 합성
Figure pct00493
실시예 92는 실시예 80에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-클로로-2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (38-3)으로부터 제조하여 2-(3-(4-((4-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (실시예 92)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 4H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
실시예 93: 4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00494
벤질 3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00495
t-BuOH (10.0 mL) 중 벤질 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (75-1, 300 mg, 0.781 mmol, 1.00 당량), 4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (145 mg, 0.781 mmol, 1.00 당량), G3-BrettPhos Pd (80 mg, 0.078 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3 (247 mg, 2.343 mmol, 3.00 당량)의 용액을 50-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 탈기시키고 질소로 3회 플러싱했다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응을 물 (10.0 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20.0 mL)로 추출했다. 유기층을 합하고, 탄산나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/10)로 용출하여 원하는 생성물 벤질 3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (93-1, 190 mg, 46%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H]+.
벤질 3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00496
에탄올 (20.0 mL) 중 벤질 3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (93-1, 190 mg, 0.360 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(OH)2/C (190 mg, 1.00 w/w)의 용액을 탈기시키고 수소로 3회 플러싱했다. 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 수소 분위기 (풍선) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 93-2을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. LCMS (ESI, m/z): 537 [M+H]+.
4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00497
HBr (H2O 중 3.0 ml) 중 벤질 3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (조질의 93-2, 90 mg, 0.170 mmol, 1.00 당량 )의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: XB ridge Prep OBD C18 30Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 10% B에서 52% B로; 254/210 nm; Rt: 6.22 min)로 정제하여 원하는 생성물 4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 93, 30.0 mg, 45%)을 무색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.32 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 6.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.26 - 2.87 (m, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
키랄 분리:
컬럼: CHIRALPAK IG, 2.0 Х25 cm (5 um); 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3 ·MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/min; 30% B에서 18분 유지.
실시예 93a: 담황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Reg-AD 0.46Х10 cm, 5 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20; 유속: 1.00 mL/min; 254/210 nm; Rt: 6.367 min.
실시예 93b: 담황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 6.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -122.08, -127.00. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Reg-AD 0.46Х10 cm, 5 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20; 유속: 1.00 mL/min; 254/210 nm; Rt: 6.848 min.
실시예 93c: 담황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Reg-AD 0.46Х10 cm, 5 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20; 유속: 1.00 mL/min; 254/210 nm; Rt: 7.676 min.
실시예 93d: 담황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Reg-AD 0.46Х10 cm, 5 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20; 유속: 1.00 mL/min; 254/210 nm; Rt: 9.287 min.
실시예 94: N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00498
tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (94-1)는 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (78-1)에 대해 실시예 78에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 94는 실시예 79에 기재된 절차와 유사한 방식으로 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (94-1)로부터 제조하여 N-(2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]-티아졸-5-아민을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.37 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.66 (dq, J = 6.5, 1.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.45 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.36 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.15 (m, J = 38.7 Hz, 1H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
실시예 95: 2-(3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00499
실시예 95는 실시예 77에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-클로로-2-(2-메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (77-2)으로부터 제조하여 원하는 생성물 2-(3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올을 무색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 3.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.81 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 2.87 - 2.33 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.31 (s, 2H). LCMS (ESI, m/z): 447 [M+H]+.
실시예 96: N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00500
tert-부틸 3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00501
t-BuOH (15.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (78-1, 150 mg, 0.411 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-5-아민 (76 mg, 0.411 mmol, 1.00 당량), Brettphos-G3 Pd (37 mg, 0.0411mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3 (170 mg, 1.233 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조시키고 분취 TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-((4,6-디플루오로-벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (96-1, 140 mg, 66%)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 515 [M+H]+.
N-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00502
실시예 96는 실시예 90에 기재된 절차를 따라 제조하여N-[2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (73.1 mg, 52%)를 TFA 염 형태로 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.36 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
키랄 분리:
컬럼: CHIRALPAK ID-2, 2Х25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3 ·MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 18 mL/min; 50% B에서 21분 동안 유지; 220/254 nm; RT1: 10.822; RT2: 14.989; 주입 부피:0.6 ml; 실행 횟수:10) 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 96a: 백색 고체. LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0 Hz, 1.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m , 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK ID-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):IPA = 50:50; 유속: 1 mL/min; 254 nm; RT1: 1.491 min.
실시예 96b: 백색 고체. LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0 Hz, 1.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m , 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK ID-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):IPA = 50:50; 유속: 1 mL/min; 254 nm; RT: 2.087 min.
실시예 97: N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00503
실시예 97는 실시예 79에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-클로로-2-(1-에틸-2,2-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (79-2)으로부터 제조하여 N-(2-(1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.36 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
실시예 98: 2-(3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00504
실시예 98는 실시예 80에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-클로로-2-(2,2-디메틸-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘 (38-3)으로부터 제조하여 2-(3-(4-((4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-일)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-올을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.35 (s, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.84 (m, 4H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]+.
실시예 99: N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00505
4,6-디플루오로-N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (99-1)는 실시예 1에 기재된 N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (99-3)는 실시예 40에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4,6-디플루오로-N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (99-1)으로부터 제조되었다.
실시예 99는 실시예 81에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (99-3)으로부터 제조하여 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
실시예 100: 4,6-디플루오로-N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00506
실시예 100은 실시예 82에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (99-3)으로부터 제조하여 4,6-디플루오로-N-(2-(1-메틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (31.5 mg, 38%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.72 (dt, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.05 (m, 3H), 3.97 - 3.50 (m, 3H), 3.03 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.80 - 2.47 (m, 3H), 2.45 - 2.17 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 459[M+H]+.
실시예 101: N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00507
실시예 101은 실시예 83에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (99-3)으로부터 제조하여 N-(2-(1-에틸-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.36 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.62 (dt, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 3.84 (m, 4H), 3.78 - 3.41 (m, 4H), 2.82 - 2.19 (m, 4H), 1.47 - 1.42 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 473[M+H]+.
실시예 102: N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00508
N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (102-2)은 실시예 46에 기재된 절차를 따라 제조되었다.
실시예 102은 실시예 84에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (102-2)으로부터 제조되어 N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.34 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 4H), 3.31 - 3.08 (m, 3H), 2.58 - 2.42 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
실시예 103: 4,6-디플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00509
실시예 103은 실시예 85에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (102-2)으로부터 제조하여 4,6-디플루오로-N-(2-(1-메틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (21.1 mg, 16%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
실시예 104: N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00510
실시예 104는 실시예 86에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민 (102-2)으로부터 제조하여 N-(2-(1-에틸-8-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4,6-디플루오로벤조[d]티아졸-5-아민을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.33 (m, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 487 [M+H]+.
실시예 105: N-(2-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00511
tert-부틸 4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00512
1,4-디옥산 (5.0 mL) 및 물 (0.5 mL) N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (1-2, 844 mg, 2.100 mmol, 1.10 당량), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트 (600 mg, 1.860 mmol, 1.00 당량) 및 Cs2CO3 (1.8 g, 5.570 mmol, 3.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 ·DCM (151 mg, 0.190 mmol, 0.10 당량)를 질소 분위기 하에 첨가했다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 Prep-TLC로 정제하여 tert-부틸 4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (105-1, 650 mg, 73%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 479 [M+H]+.
N-(2-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00513
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(1,3-벤조티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트 (105-1, 80 mg, 0.170 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 5 mL)을 첨가했다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 교반했다. 고체를 여과하여 수집하고 조 생성물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Shield RP 18 OBD 19Х250 mm, 10 um; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내에 45% B에서 55% B로; 254/210 nm; Rt: 7 min)로 정제하여 N-(2-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 105, 37.9 mg, 45%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.37 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 - 6.42 (m, 1H), 4.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]+.
실시예 106: N-(2-(1-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00514
실시예 106은 실시예 2에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 105)으로부터 제조하여 N-(2-(1-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.88 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
실시예 107: 1-(4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00515
실시예 107은 실시예 9에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 105)으로부터 제조하여 1-(4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)에탄-1-온 (43.4 mg, 22%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.00 - 2.62 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
실시예 108: N -(2-(아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성의 합성
Figure pct00516
에탄올 (5 mL) 중 N-(2-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민 (실시예 105, 500 mg, 1.320 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(OH)2/C (500 mg, 3.570 mmol, 1.00 w/w)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 H2 분위기 (1 내지 3 atm) 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 108, 200 mg, 40%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.35 - 8.22 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 5H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.33 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+ .
실시예 109: N-(2-(1-메틸아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00517
실시예 109는 실시예 2에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 108)으로부터 제조하여 원하는 생성물 N-(2-(1-메틸아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (7.9 mg, 15%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+ .
실시예 110: N-(2-(1-에틸아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00518
실시예 110은 실시예 5에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 108)으로부터 제조하여 원하는 생성물 N-(2-(1-에틸아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (30.7 mg, 28%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.36 - 8.22 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.38 (m, 7H), 2.72 - 1.72 (m, 6H), 1.58 - 1.30 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+ .
실시예 111: 1-(4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)아제판-1-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00519
실시예 111은 실시예 9에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(아제판-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 108)으로부터 제조하여 원하는 생성물 1-(4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)아제판-1-일)에탄-1-온을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, ,1H), 4.00-3.82 (m ,1H), 3.73 - 3.50 (m, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+
실시예 112: N-(2-(2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00520
벤질 6-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00521
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 N-(2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (1-2, 500 mg, 0.730 mmol, 1.00 당량), 벤질 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,7-테트라-하이드로아제핀-1-카복실레이트 (262 mg, 0.730 mmol 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (26.8 mg, 0.040 mmol, 0.10 당량), Cs2CO3 (716 mg, 2.20 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축시키고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 벤질 6-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (112-1, 320 mg, 50% )를 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
N-(2-(2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00522
벤질 6-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (112-1, 80 mg, 0.160 mmol 1.00 당량) 및 HBr (아세트산 중 30%, 4 mL)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (50 ml)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축시키고 Prep-HPLC로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-(2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 112, 24.9 mg, 41%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 2H), 1.85 (dt, J = 10.1, 4.9 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]+.
실시예 113: N -(2-(1-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00523
실시예 113은 실시예 2에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 112)으로부터 제조하여원하는 생성물 N-(2-(1-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (s, 1H), 3.68 - 3.63 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.72 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.20 - 1.90 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -77.06. LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
실시예 114: 1-(6-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00524
실시예 114는 실시예 9에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(2-(2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 112)으로부터 제조하여 생성물 1-(6-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)에탄-1-온 (20.6 mg, 25%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.25-8.11 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m,1H), 6.95 - 6.92 (m ,1H), 6.56물 - 6.28 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 3H). 2.01 - 1.87 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
실시예 115: N-(2-(2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00525
tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-메틸아제판-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00526
THF (120.0 mL) 중 4-클로로-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘 (중간체 I, 2.0 g, 6.770 mmol, 1.00 당량)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 7.6 mL, 6.770 mmol, 1.00 당량)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가했다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. THF (20.0 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-3-옥소아제판-1-카복실레이트 (5.2 g, 935.600 mmol, 2.00 당량)의 용액을 적가하고 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 NH4Cl (sat. aq, 300.0 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 200.0 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제하고 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:15)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-메틸아제판-1-카복실레이트 (115-1, 2.7 g, 97%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
1-(tert-부톡시카보닐)-3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸아제판-3-일 메틸 옥살레이트의 합성
Figure pct00527
DCM (50.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-메틸아제판-1-카복실레이트 (115-1, 5.6 g, 14.110 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 메틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트 (3.4 g, 28.220 mmol, 2.00 당량), TEA (5.9 mL, 42.320 mmol, 3.00 당량) 및 DMAP (0.1 g, 0.710 mmol, 0.05 당량)를 실온에서 첨가했다. 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (16:1)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부톡시카보닐)-3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸아제판-3-일 메틸 옥살레이트 (115-2, 6.1 g, 51%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H]+.
tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸아제판-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00528
톨루엔 (20.0 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)-3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-아제판-3-일 메틸 옥살레이트 (115-2, 0.5 g, 1.040 mmol, 1.00 당량) 및 트리부틸주석 수화물 (0.6 g, 2.070 mmol, 2.00 당량)의 용액을 N2로 15분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 이어서 생성된 혼합물을 90℃에서 교반하고 AIBN (0.2 g, 1.040 mmol, 0.25 당량)를 매시간 첨가했다. 2시간 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 재용해키시고, KF (aq., 150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (33: 1)를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸아제판-1-카복실레이트 (115-3, 205 mg, 59%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-아제판-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00529
tert-부탄올 (1.5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸아제판-1-카복실레이트 (115-3, 0.1 g, 0.360 mmol, 1.00 당량), K2CO3 (0.3 g, 1.780 mmol, 5.00 당량), 1,3-벤조티아졸-5-아민 (0.1 g, 0.360 mmol, 1.05 당량)의 용액에 G3-Brettphos (0.1 g, 0.360 mmol, 0.10 당량)를 N2 분위기 하에 첨가했다. 생성된 혼합물을 밤새 65℃에서 교반했다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 Prep-TLC로 정제하여 tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸아제판-1-카복실레이트 (115-4, 295 mg, 78%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 495 [M+H]+.
N-(2-(2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00530
DCM (10.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸아제판-1-카복실레이트 (115-4, 295 mg, 0.600 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (5.0 mL)를 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 생성물을 키랄 HPLC 로 정제했다 (컬럼: Chrial pak IC, 2Х25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3 ·MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/min; 30% B에서 16분 동안 유지; 220/254 nm).
실시예 115a: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Chiralpak IC-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA) : EtOH = 70 : 30; 유속: 1.00 mL/min; 254/210 nm; Rt: 1.916 min.
실시예 115b: 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.30 - 2.80 (m, 4H), 2.20 - 1.70 (m, 6H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 393 [M-H]-. 키랄 분석 조건: 컬럼: IC-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30; 유속: 1 mL/min; Rt: 2.089 min.
실시예 115c: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.19 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Chiralpak IC-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA) : EtOH = 70 : 30; 유속: 1.00 mL/min; 254/210 nm; Rt: 2.370 min.
실시예 115d: 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: IC-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 Hex (0.1% DEA): EtOH=70:30; 유속: 1 mL/min; Rt: 2.948 min.
실시예 116: N-(2-(1,2-디메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00531
실시예 116a 내지 d는 실시예 2에 기재된 절차에 따라 단일 거울상 이성질체 실시예 115a 내지 d 로부터 제조하였다.
실시예 116a: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Chiralpak IA-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA) : EtOH = 80 : 20; 유속: 1.00 mL/min; 254/210 nm; Rt: 2.837 min.
실시예 116b: 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.43 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.71 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.05 (d, J = 38.3 Hz, 3H), 2.57 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.00 (m, 4H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK AD 3 3Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 2.00 mL/min; 구배: 4분 내에 10% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 4.157 min.
실시예 116c: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.32 (s, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.28 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Chiralpak IA-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA) : EtOH=80 : 20; 유속: 1.00 mL/min; 254/210 nm; Rt: 3.230 min.
실시예 116d: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.21 - 3.82 (m, 2H), 3.78 - 3.43 (m, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.97 (d, J = 42.5 Hz, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 1.94 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+ . 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK AD 3 3Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 2.00 mL/min; 구배: 4분 내에 10% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 3.561 min.
실시예 117: 6-플루오로-N-(2-(2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00532
실시예 117는 실시예 115에 기재된 절차와 유사한 방식으로 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸아제판-1-카복실레이트 (115-3)으로부터 제조하였다.
다음 조건을 사용하여 Prep 키랄-HPLC에 의해 이성질체를 분리하였다: 컬럼: CHIRALPAK IA, 2Х25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3 ·MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/min; 30% B에서 11.5분 동안 유지.
실시예 117a: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 34.6, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.18 (dtd, J = 18.8, 9.8, 9.1, 3.9 Hz, 2H), 2.22 - 1.75 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+. 키랄 분석 조건: CHIRALPAK IA-3, 0.46Х50 cm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20; 유속: 1 mL/min; 254 nm; RT: 2.701 min.
실시예 117b: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 - 4.90 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.40 - 1.85 (m, 6H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -76.974, -124.840. LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+. 키랄 분석 조건: CHIRALPAK IA-3, 0.46Х5 cm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA): EtOH=80:20; 유속: 1 mL/min; 254 nm; RT: 4.696 min.
실시예 117c: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.27 (s, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 3H), 7.38 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: DAICEL DCpak SFC-B 4.6Х150 mm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.2% NH4OH); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4분 내에 10% B에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2분 동안 유지; 254/210 nm; Rt: 3.283 min.
실시예 117d: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: DAICEL DCpak SFC-B 4.6Х150 mm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.2% NH4OH); 유속: 4.00 mL/min; 50% B에서 등용매 용출; 254/210 nm; Rt: 3.616 min.
실시예 118: 4,6-디플루오로-N-(2-(2-메틸아제판-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00533
실시예 118은 실시예 115에 기재된 절차와 유사한 방식으로 tert-부틸 3-(4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸아제판-1-카복실레이트 (115-3)으로부터 제조되었다.
키랄 HPLC으로 이성질체를 분리했다: 컬럼: (R,R)-WHELK-O1-Kromasil(02), 5Х25 cm (5 um); 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH: ACN=2: 8 (0.1% NH3 ·H2O); 유속: 40 mL/min; 50% B에서 동안 유지.
실시예 118a: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: DAICEL DCpak SFC-B 4.6Х150 mm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 : MeOH (0.2% NH4OH); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4분 내에 10% B에서 50% B로; 254/210 nm; Rt: 3.507 min.
실시예 118b: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: DAICEL DCpak SFC-B, 4.6Х150 mm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.2% NH4OH); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4분 내에 10% B에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2분 동안 유지; 254/210 nm; Rt: 3.841 min.
실시예 118c: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.34 (dt, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: CHIRALPAK IA-3, 0.46Х5 cm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20; 유속: 1 mL/min; 254 nm; RT: 2.529 min.
실시예 118d: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.32 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -76.940, -121.312, -127.896. LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: CHIRALPAK IA-3, 0.46Х5 cm, 3 um; 이동상: Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20; 유속: 1 mL/min; 254 nm; RT: 2.838 min.
실시예 119: N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00534
tert-부틸 3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 II)의 합성
Figure pct00535
3-(1-에톡시비닐)-2-니트로티오펜의 합성
Figure pct00536
MeCN (500.0 mL) 중 3-브로모-2-니트로티오펜 (119-1, 14.6 g, 70.180 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (5.1 g, 7.020 mmol, 0.10 당량) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (27.0 mL, 77.200 mmol, 1.10 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 10％ KF 수용액 (500 mL) 및 셀라이트를 첨가하고 용액을 여과하고 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 3-(1-에톡시비닐)-2-니트로-티오펜 (119-2, 10.9 g, 78%)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 200 [M+H]+.
2-플루오로-1-(2-니트로티오펜-3-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00537
MeCN (400.0 mL) 중 Selectfluor (22.3 g, 62.920 mmol, 1.15 당량)의 용액에 3-(1-에톡시비닐)-2-니트로-티오펜 (119-2, 10.9 g, 54.710 mmol, 1.00 당량)을 얼음/물 조에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq., 200 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 2-플루오로-1-(2-니트로티오펜-3-일)에탄-1-온 (119-3, 8.2 g, 79%)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 190 [M+H]+.
(Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(2-니트로티오펜-3-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure pct00538
톨루엔 (50.0 mL) 중 2-플루오로-1-(2-니트로티오펜-3-일)에탄-1-온 (119-3, 8.2 g, 43.350 mmol, 1.00 당량)의 용액에 DMF-DMA (30.0 mL, 216.750 mmol, 5.00 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:7)로 정제하여 (Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(2-니트로티오펜-3-일)프로프-2-엔-1-온 (119-4, 6.6 g, 62%)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 245 [M+H]+.
5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-올의 합성
Figure pct00539
메탄올/THF = 10:1 (100.0 mL) 중 (Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(2-니트로티오펜-3-일)프로프-2-엔-1-온 (119-4, 5.5 g, 22.52 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (2.0 g, w/w = 2.0:5.5)를 수소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 =1:1)로 정제하여 5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-올 (119-5, 4.6 g, 84%) 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 170 [M+H]+.
4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00540
POCl3 (8.0 mL) 중 5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-올 (119-5, 4.6 g, 27.190 mmol, 1.00 당량)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 얼음물 (200 mL)로 켄칭시켰다. 수성 Na2CO3를 사용하여 용액의 pH 값을 10으로 조정한 후 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =1:4)로 정제하여 4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘 (119-6, 2.7 g, 53%)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 188 [M+H]+.
tert-부틸 3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00541
THF (40.0 mL) 중 4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘 (119-6, 3.0 g, 15.990 mmol, 1.00 당량)의 용액을 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응 용액을 탈기시키고 질소로 3회 플러싱하고, n-BuLi (헥산 중 2.5M, 9.0 mL, 22.500 mmol, 1.40 당량)를 -75℃에서 적가했다. -75℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 2-메틸-3-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 (6.9 g, 31.200 mmol, 1.95 당량)를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 -75℃에서 10분 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 계속 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 얼음물 (100 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =1:2)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (119-7, 2.1 g, 33%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+.
1-(tert-부톡시카보닐)-3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-3-일 메틸 옥살레이트 의 합성
Figure pct00542
DCM (20.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (119-7, 1.5 g, 3.620 mmol, 1.20 당량)의 용액에 트리에틸아민 (2.0 mL, 10.850 mmol, 3.00 당량) 및 DMAP (44 mg, 0.360 mmol, 0.10 당량)를 첨가했다. 메틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트 (1.0 mL, 4.340 mmol, 1.00 당량)를 얼음/물 조에서 냉각시키면서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 메탄올 (100 mL)로 켄칭시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 1-(tert-부톡시카보닐)-3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-3-일 메틸 옥살레이트 (119-8, 1.6 g, 91%)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 487 [M+H]+.
tert-부틸 3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00543
톨루엔 (10.0 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)-3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-3-일 메틸 옥살레이트 (119-8, 900 mg, 1.890 mmol, 1.00 당량)의 용액에 nBu3SnH (60 mg, 3.670 mmol, 0.20 당량) 및 AIBN (213 mg, 0.640 mmol, 0.50 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가했다. 용액을 탈기시키고 질소로 3회 충전했다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 22%의 원하는 생성물이 생성되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 상에서 건조하고 Na2SO4, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 II, 300 mg, 35%)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00544
tert-부탄올 (3.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 II, 220 mg, 0.570 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1,3-벤조티아졸-5-아민 (94 mg, 0.630 mmol, 1.50 당량), K2CO3 (237 mg, 1.710 mmol, 3.00 당량) 및 G3-Brettphos Pd 전촉매 (78 mg, 0.090 mmol, 0.10 당량)를 질소 분위기 하에 첨가했다. 반응을 3시간 동안 60℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, Prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (119-9, 210 mg, 66%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00545
DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (119-9, 55 mg, 0.110 mmol, 1.00 당량) 용액에 TFA (1.0 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제했다: 컬럼: Sunfire prep C18 30Х150, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 17% B에서 27% B로; 254 nm; Rt: 6.13 min. 용액을 동결 건조하여 N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 119, 41.5 mg, 94%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.07 -1.84 (m, 4H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
키랄 분리
키랄 HPLC (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 um, 2Х25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3 ·MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 20 mL/min; 30% B에서 18분 동안 유지.
실시예 119a: 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.48 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IE-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 30% B에서 동안 유지; 254 nm; Rt: 2.747 min.
실시예 119b: 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.47 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 2.94 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IE-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 30% B에서 동안 유지; 254 nm; Rt: 3.351 min.
실시예 119c: 황색 고체. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.50 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.04 - 1.77 (m, 4H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IE-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 30% B에서 동안 유지; 254 nm; Rt: 3.799 min.
실시예 119d: 황색 고체. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.60 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 4H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IE-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 30% B에서 동안 유지; 254 nm; Rt: 4.622 min.
실시예 120: N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]-티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00546
실시예 120은 실시예 2에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 119)으로부터 제조되었다.
실시예 120a: 담황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.45 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.09 - 1.77 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 220 nm; Rt: 4.166 min.
실시예 120b: 담황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.44 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.77 (m, 3H), 1.32 - 1.15 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 220 nm; Rt: 4.430 min
실시예 120c: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.33 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 220 nm; Rt: 4.707 min.
실시예 120d: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 26.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.07 - 1.74 (m, 4H), 1.28 - 1.09 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 220 nm; Rt: 5.527 min.
실시예 121: N-(2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00547
실시예 121은 실시예 5에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 119)으로부터 제조하여 N-(1,3-벤조티아졸-5-일)-2-(1-에틸-2-메틸-3-피페리딜)-5-플루오로-티에노[2,3-b]피리딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.25 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (dt, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.40 (m, 4H), 1.82 - 1.60 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예 122: 6-플루오로-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일) 벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00548
실시예 122는 실시예 119에 기재된 절차와 유사한 방식으로 tert-부틸 3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 II)로부터 제조되었다. 조 생성물을 키랄-SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H-TC001 SFC, 2Х25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (8 mmol/L NH3.MeOH); 유속: 40 mL/min; 35% B에서 등용매 용출, 및 분취 HPLC (컬럼: Sunfire prep C18, 30Х150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% HCl), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 5% B 내지 29% B로.로 정제했다
실시예 122a: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.18 (s, 1H), 8.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 20% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 2.491 min.
실시예 122b: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.18 (s, 1H), 8.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 20% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 3.301 min.
실시예 122c: 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.2, 9.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 3H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 20% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 4.175 min.
실시예 122d: 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.32 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.2, 9.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 20% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 6.248 min.
실시예 123: N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00549
실시예 123은 실시예 2에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-플루오로-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 122)으로부터 제조되었다.
실시예 123a: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.20 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 4H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.19 - 1.02 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 254 nm; Rt: 3.350 min.
실시예 123b: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.20 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 4H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.21 - 1.02 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 254 nm; Rt: 3.597 min.
실시예 123c: 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.21 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.07 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 254 nm; Rt: 3.862 min.
실시예 123d: 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.21 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.07 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.73 (m, 3H), 1.15 - 1.01 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 254 nm; Rt: 4.275 min.
실시예 124: 4-플루오로-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00550
실시예 124는 실시예 119에 기재된 절차와 유사한 방식으로 tert-부틸 3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 II)로부터 제조되었다. 조 생성물을 키랄 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG, 2Х25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3 ·MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 20 mL/min; 24분 후 30% B에서 등용매 용출) 및 분취 HPLC (컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19Х250 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% HCl), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 8% B에서 38% B로)로 정제했다.
실시예 124a: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 50% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 1.407 min.
실시예 124b: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 50% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 1.633 min.
실시예 124c: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 4H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 50% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 2.136 min.
실시예 124d: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 4H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 50% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 3.554 min.
실시예 125: N-(2-(1,2-디메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00551
실시예 125는 실시예 2에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-플루오로-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 124)으로부터 제조되었다.
실시예 125a: 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.92 (d, J = 31.0 Hz, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50%로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 220 nm; Rt: 4.069 min.
실시예 125b: 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.41 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.92 (d, J = 31.7 Hz, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.79 (m, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50%로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 220 nm; Rt: 4.290 min.
실시예 125c: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 6.93 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50%로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 220 nm; Rt: 4.562 min.
실시예 125d: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.33 - 1.10 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10%에서 50%로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 220 nm; Rt: 5.202 min.
실시예 126: 4,6-디플루오로-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00552
실시예 126은 실시예 119에 기재된 절차와 유사한 방식으로 tert-부틸 3-(4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 II)으로부터 제조되었다. 조 생성물을 키랄 HPLC로 정제했다 (컬럼: CHIRALPAK ID-2, 2Х25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex (8 mmol/L NH3.MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/min; 30% B에서 26분 동안 등용매 용출.
실시예 126a: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.20 - 2.91 (m, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK ID-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 30% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 2.179 min.
실시예 126b: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK ID-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 30% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 2.571 min.
실시예 126c: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK ID-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 30% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 3.057 min.
실시예 126d: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.30 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK ID-3 4.6Х50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 1.00 mL/min; 30% B에서 등용매 용출; 254 nm; Rt: 4.658 min.
실시예 127: 4,6-디플루오로-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00553
실시예 127은 실시예 2에 기재된 절차와 유사한 방식으로4,6-디플루오로-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 126)으로부터 제조되었다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제했다 (컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19Х250 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% HCl), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 15% B에서 36% B로
실시예 127a: 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.95 (d, J = 25.9 Hz, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.84 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 449 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10% B에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 254 nm; Rt: 3.403 min.
실시예 127b: 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.37 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.84 (m, 3H), 1.27 (dd, J = 43.9, 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 449 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10% B에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 254 nm; Rt: 3.577 min.
실시예 127c: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.35 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.15 - 1.90 (m, 4H), 1.25 (dd, J = 48.7, 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 449 [M+H]+.. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10% B에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 254 nm; Rt: 3.861 min.
실시예 127d: 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.35 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.34 - 1.15 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 449 [M+H]+. 키랄 분석 조건: 컬럼: Lux 3um Cellulose-4 4.6Х100 mm, 3 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% DEA); 유속: 4.00 mL/min; 구배: 4.0분 내에 10% B에서 50% B로, 그 후 50% B에서 2.0분 동안 유지; 254 nm; Rt: 4.226 min.
실시예 128: N-(2-(1-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00554
tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00555
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40-mL 밀봉 튜브에 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 N-(1,3-벤조티아졸-5-일)-2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘-4-아민 (1-2, 1.0 g, 2.440 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트 (0.7 g, 2.440 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3 (2.4 g, 7.330 mmol, 5.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.3 g, 0.370 mmol, 0.15 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응 용액을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (128-1, 900 mg, 82%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
N-(2-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00556
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (128-1, 100 mg, 0.220 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 TFA (1 mL)를 첨가했다. 반응을 15분 동안 실온에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 농축하고 다음 조건을 사용하여 Prep HPLC로 정제했다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD; 5 um, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.05% TFA) 및 ACN (10분 내에 40%에서 60%로); 검출기: 254/210 nm. 생성물을 동결 건조하여 원하는 화합물 N-(2-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (128-2, 57.2 mg, 74%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.37 (s, 1H), 8.30 - 8.20 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 4.59 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 2.5 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 351 [M+H]+.
N-(2-(1-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조-[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00557
메탄올 (2 mL) 중 N-(2-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조[d]티아졸-5-아민 (128-2, 60 mg, 0.170 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 HCHO (21 mg, 0.260 mmol, 1.50 당량)를 첨가했다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN (32 mg, 0.510 mmol, 3.00 당량)를 첨가했다. 반응을 5분 동안 실온에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 농축하고 EA (2 x 200 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 사용하여 Prep HPLC로 정제했다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD; 5 um, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.05% TFA) 및 ACN (10분 내에 30%에서 40%로); 검출기: 254/210 nm. 이어서, 생성물을 동결 건조하여 원하는 화합물 N-(2-(1-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (128-3, 36.4 mg, 58%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.37 (s, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.69 - 4.46 (m, 4H), 3.18 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
N-(2-(1-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00558
에탄올 (5 mL) 중 N-(2-(1-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (128-3, 50 mg, 0.140 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (100 mg, 2.00 w/w)를 질소 분위기 하에 첨가했다. 반응 용액을 탈기시키고 수소로 다시 충전했다. 반응을 48시간 동안 60℃에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 농축시키고 다음 조건을 사용하여 Prep HPLC로 정제했다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD; 5 um, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.05% TFA) 및 ACN (10분 내에 7%에서 28%로); 검출기: 254/210 nm. 이어서, 혼합물을 동결 건조하여 N-(2-(1-메틸피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조[d]-티아졸-5-아민 (26.1 mg, 52%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.44 - 3.63 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 367 [M+H]+.
실시예 129: N-(2-(피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00559
tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00560
에탄올 (6 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (128-1, 180 mg, 0.400 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (360 mg, 2.00 w/w)를 첨가했다. 플라스크를 탈기시키고 질소로 3회 플러싱한 후, 수소로 플러싱했다. 혼합물을 밤새 60℃에서 수소 (1 내지 3 atm) 분위기 하에 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켜 (52 mg, 조질) tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (129-1)를 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 453 [M+H]+.
N-(2-(피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민의 합성
Figure pct00561
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (129-1, 52 mg, 0.110 mmol, 1.00 당량)의 교반한 용액에 TFA (1 mL)를 첨가했다. 반응을 15분 동안 실온에서 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 다음 조건을 사용하여 Prep HPLC로 정제했다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD; 5 um, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN (10분 내에 20%에서 40%로); 검출기: 254/210 nm. 이어서, 혼합물을 동결 건조하여 원하는 화합물 N-(2-(피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-아민 (실시예 129, 9.5 mg, 74%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 11.1, 8.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 353 [M+H]+.
생물학적 활성
생물학적 데이터:
모든 데이터는 표준 TR-FRET 스크리닝 검정을 사용하여 수집되었다 : 50nM에서 LanthaScreen Tracer 199, 2nM에서 Eu-anti-His 항체, 5nM RIPK2 효소 및 1x 키나제 반응 완충액. 판독 전에 1 시간 배양이 있었다. 상호 작용의 TR-FRET 신호 (340Ex/665Em/615Em)는 표준 설정으로 실온에서 판독되었다. 배경은 효소를 함유하지 않는 웰에서 제외되었다. 억제율은 억제되지 않은 대조군 로그 (억제제) 대 반응을 기반으로 했다. 제약 조건없이 가변 기울기 방정식이 사용되었다: Log Y=바닥 + (꼭대기-바닥)/(1+10^((LogIC50-X)*언덕경사)).
분석 기기:
NMR: Bruker UltraShieldTM-300 또는 Bruker AscendTM-400 분광계.
LCMS: Shimadzu LCMS-2020 또는 Agilent technologies 1260 Infinity-6120 Quadrupole LC/MS.
정제:
TLC 플레이트: E. Merck 실리카겔 60 F254 사전 코팅된 플레이트 (0.25 mm)를 사용한 박층 크로마토그래피.
플래쉬 크로마토그래피: Agela Technologies CHEETAH-MP200 CH16200 2T-A0099 또는 Biotage Isolera ISO-PSV ISPS 1832112.
표 1은 RIPK2 억제 검정에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 보여준다. 화합물 번호는 상기 화합물 번호에 해당한다. "++++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≤10.00 nM의 IC50을 제공했다. "+++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 10.01 내지 20.00 nM의 IC50을 제공했으며; "++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 20.01 내지 50.00 nM의 IC50을 제공했으며; "+"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥50.01 nM의 IC50을 제공했다.
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
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Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
Figure pct00590

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I'의 화합물:
    Figure pct00591

    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
    여기서:
    R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 11-원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R1은 (R2)p로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -SO2R, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
    질소 원자 상의 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, CN, -N(R)2, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
    X는 수소 또는 할로겐이고;
    p는 0 내지 4이고;
    q는 0 내지 4인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, R1이 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고, R1이 (R2)p로 치환된, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00592
  4. 제2항에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00593
  5. 제2항에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00594

    Figure pct00595
  6. 제2항에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00596
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00597

    Figure pct00598

    Figure pct00599

    Figure pct00600

    Figure pct00601
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00602
    인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 II'의 것:
    Figure pct00603

    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III 또는 III'의 것:
    Figure pct00604

    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV 또는 IV'의 것:
    Figure pct00605

    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00606

    Figure pct00607

    Figure pct00608

    Figure pct00609

    Figure pct00610

    Figure pct00611

    Figure pct00612

    Figure pct00613

    Figure pct00614

    Figure pct00615

    Figure pct00616

    Figure pct00617

    Figure pct00618

    Figure pct00619

    Figure pct00620

    Figure pct00621

    Figure pct00622

    Figure pct00623

    Figure pct00624

    Figure pct00625
    .
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학상 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  16. 의약에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 조성물.
  17. RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
  18. RIPK2에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 조성물의 용도.
  19. 제17항 또는 18항에 있어서, 상기 RIPK2에 의해 매개되는 장애가 염증성 장애, 자가 면역 장애, 또는 NOD2 수용체와 관련된 장애인, 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 장 질환, 유육종증, 염증성 관절염, 크론병, 복막염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 및 베게너 육아 종증으로부터 선택되는 것인, 용도.
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