CN104520300A - 作为激酶抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物 - Google Patents

作为激酶抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供通过ROS1激酶活性抑制作用和NTRK激酶抑制作用可用于***的化合物或其药理学上可接受的盐。具有由通式(I)表示的咪唑并[1,2-b]哒嗪结构的化合物，或其药理学上可接受的盐，或包含此类化合物的药用组合物。在该式中，R1、G、T、Y1、Y2、Y3，和Y4如在本说明书中所定义。

Description

作为激酶抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物
技术领域
本发明涉及具有特定化学结构的化合物或其药理学上可接受的盐，其具有对ROS1激酶和NTRK激酶的有效抑制作用。
背景技术
ROS1基因编码受体酪氨酸激酶，后者发现为鸟肉瘤病毒UR2 (罗切斯特大学(University of Rochester)肿瘤病毒2)的癌基因产物v-ros的人直向同源物(非专利文献1)。由含有ROS1基因的染色体重排产生的ROS1融合基因和随后的ROS1基因与另一个基因的融合在成胶质母细胞瘤细胞系U118MG中被发现。在U118MG细胞中，编码高尔基蛋白FIG (在成胶质母细胞瘤中融合)的基因与ROS1基因融合，形成编码FIG-ROS1融合蛋白的基因(非专利文献2)。FIG和ROS1之间的融合引起组成性激活ROS1激酶活性的结构性改变，且FIG-ROS1融合蛋白具有由涉及STAT3、ERK和SHP2的ROS1信号传导通路激活介导的细胞转化活性和致瘤性活性(非专利文献3和4)。
ROS1基因的染色体易位也已在非小细胞肺癌细胞系HCC78和肺癌的临床样品中被确定。SLC34A2基因和ROS1基因的融合基因已在HCC78细胞中报道，而编码跨膜蛋白的CD74基因和ROS1基因的CD74-ROS1融合基因的存在已在非小细胞肺癌患者样品中报道(非专利文献5)。在23份胆管癌患者样品的2份中已发现FIG基因和ROS1基因的融合基因(非专利文献6)。
使用FISH (荧光原位杂交)大规模筛选患者样品已鉴定ROS1基因与SDC、CD74、EZR、SLC34A2、LRIG3或TPM3的融合基因。1476份非小细胞肺癌患者样品的13份中已检测出ROS1融合基因SDC-ROS1、CD74-ROS1、EZR-ROS1、SLC34A2-ROS1、LRIG3-ROS1，和TPM3-ROS1的任何一种(非专利文献7)。
同样地，使用FISH大规模筛选非小细胞肺癌患者样品已在1073个病例的18例中发现ROS1融合基因(非专利文献8)。此外，使用患者样品的分析已经表明，ROS1基因在脑瘤中高度表达(非专利文献1和9)。
已显示ROS1在表达ROS1融合基因的癌(例如，非小细胞肺癌、胆管癌或脑瘤)中被激活(非专利文献5和6)。因此，抑制ROS1激酶活性的药物可阻断ROS1通路的下游，即STAT3、ERK、SHP2，其促进肿瘤生长和肿瘤细胞存活。因此，期望ROS1用作癌的治疗药物(非专利文献1、6和8)。已报道化合物例如克唑替尼(crizotinib) (非专利文献8)、TAE684 (非专利文献6)、吡唑衍生物(非专利文献10和11)和氨基吡嗪衍生物(专利文献1)具有ROS1激酶活性抑制作用。然而，这些化合物在结构上不同于本发明的化合物。
神经营养因子酪氨酸激酶受体，也称为原肌球蛋白相关激酶(Trk)，为由称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高-亲和力受体。NTRK受体家族具有3个成员：NTRK1 (也称为TrkA)、NTRK2 (也称为TrkB)和NTRK3 (也称为TrkC)。
NT包括多个如下的蛋白：激活NTRK1的神经生长因子(NGF)、激活NTRK2的脑-衍生的神经营养因子(BDNF)和NT-4/5和激活NTRK3的NT3。每种NTRK受体含有胞外结构域(配体-结合位点)、跨膜结构域和胞内结构域(含有激酶结构域)。在结合于配体时，每种激酶催化自磷酸化，然后激活下游信号转导通路。
NTRK在其发展期间在神经组织中广泛表达并对这些细胞的维持和存活起着重要的作用。先前的研究显示出NTRK在神经***的发育和功能两方面起着重要的作用(非专利文献12)。
大量的参考文献陈述NTRK信号转导与癌有关。例如，NTRK以低表达水平在成人的非神经***区域表达，而NTRK的表达在***癌的晚期阶段增加。在正常的***组织和在早期状态的雄激素-依赖性***肿瘤中，NTRK1仅以低水平或不可检测的水平表达，但无论是NTRK2或是NTRK3均不在其中表达。然而，在晚期雄激素-非依赖性***癌中，NTRK受体及其配体的所有同种型均被过度表达。所述迹象显示出这些晚期***癌细胞为其肿瘤存活而依赖于NTRK。因此，NTRK抑制剂可诱导雄激素-非依赖性***癌的细胞凋亡(非专利文献13)。此外，最近的参考文献也显示出，NTRK的过度表达、激活、扩增、融合基因形成或突变与成神经细胞瘤(非专利文献14)、分泌性乳腺癌(非专利文献15)、结肠直肠癌(非专利文献16)、卵巢癌(非专利文献17)、头和颈癌(非专利文献18)、胰腺癌(非专利文献19)和黑素瘤(非专利文献20)相关。
已报道选择性NTRK酪氨酸激酶抑制剂，包括CEP-751、CEP-701 (非专利文献21)、吲哚并咔唑化合物(专利文献2)、羟吲哚化合物(专利参考文献3和4)、吡唑基稠环化合物(专利文献5)、异噻唑化合物(非专利文献22)，和其它各种化合物(专利参考文献6、7、8、9，和10)。然而，这些化合物在结构上不同于本发明的化合物。
Lck抑制剂(专利文献11)、PKC抑制剂(专利参考文献12和13)，和NTRK抑制剂(专利参考文献14和15)被称为具有咪唑并哒嗪骨架的化合物。然而，具有咪唑并哒嗪骨架的已知化合物没有一个表现出ROS1激酶抑制活性和NTRK抑制活性。
引用列表
专利参考文献
专利文献1：WO2012/005299
专利文献2：WO01/14380
专利文献3：WO02/20479
专利文献4：WO02/20513
专利文献5：日本专利公开号15-231687
专利文献6：WO2005/049033
专利文献7：WO2005/103010
专利文献8：WO2006/082392
专利文献9：WO2006/087530
专利文献10：WO2006/087538
专利文献11：WO2007/013673
专利文献12：WO2007/025540
专利文献13：WO2007/147646
专利文献14：WO2008/052734
专利文献15：WO2012/125667
非专利参考文献
非专利文献1：Biochim. Biophys. Acta, 1795, 37-52 (2009)
非专利文献2：Genes Chromosomes Cancer, 37, 58-71 (2003)
非专利文献3：Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 916-921 (2003)
非专利文献4：Cancer Res., 66, 7473-7481 (2006)
非专利文献5：Cell, 131, 1190-1203 (2007)
非专利文献6：PLoS One, 6 (1), e15640 (2011)
非专利文献7：Nat. Medicine, 2658 (2012)
非专利文献8：J. CliN。Oncol., 2011. 39. 4197 (2012)
非专利文献9：Cancer Res., 69, 2180-2184 (2009)
非专利文献10：Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 4720-4723 (2009)
非专利文献11：Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 5622-5626 (2009)
非专利文献12：Current Opinion in Neurobiology, 11, 272-280 (2001)
非专利文献13：Prostate, 45, 140-148 (2000)
非专利文献14：Pediatr Blood Cancer, 59, 226-232 (2012)
非专利文献15：Cancer Cell, 2, 367-376 (2002)
非专利文献16：Science, 300, 949-949 (2003)
非专利文献17：Clinical Cancer Research, 9, 2248-2259 (2003)
非专利文献18：PLos ONE 7 (1), e30246 (2012)
非专利文献21：Cancer Research, 59, 2395-2341 (1999)
非专利文献22：Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3444-3448 (2006)
发明简述
技术问题
本发明的目标是提供新的具有有效的ROS1激酶活性抑制作用和NTRK激酶抑制活性并表现出抗肿瘤作用的低分子量化合物。
问题的解决方案
本发明涉及以下(1)-(47)：
(1) 一种由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式1]
其中
R1表示氢原子、C1-C6烷基、氟代-C1-C6烷基，或羟基-C1-C6烷基；
Q表示氧原子或RaN，其中
Ra表示氢原子或C1-C6烷基；
G表示苯基或在环中具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子，和硫原子的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中
5-元杂芳基任选地具有1或2个独立地选自以下的取代基：卤原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二卤代-C1-C6烷基，和三卤代-C1-C6烷基，和
苯基和6-元杂芳基各自任选地具有1-3个独立地选自以下的取代基：在环中具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子，和硫原子的杂原子的5-或6-元杂芳基、卤原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，和三卤代-C1-C6烷基；
T表示氮原子或CRb，其中
Rb表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或氰基；
Y1和Y2各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或氰基；和
Y3和Y4各自独立地表示氢原子、选自下述组A的基团，或
由下式(II)表示的基团：
[式2]
其中
W表示氧原子或CRcRd，其中
Rc和Rd各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基，或氨基，或
Rc和Rd任选地与键合于Rc和Rd的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
n表示0、1，或2；
R2和R3各自独立地表示氢原子, 氨基、C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基，或二-C1-C6烷基氨基
(条件是Y3和Y4的任何一个必然地表示氢原子，而另一个基团表示不是氢原子的基团)，
组A：-O-M、-S-M，和-NH-M
(M表示具有1或2个独立地选自下述组B的取代基的C1-C6烷基、氨基-C3-C6环烷基、在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基，或具有1或2个独立地选自下述组D的取代基和在环中具有一个氮原子的5-或6-元脂族杂环基)，
组B：氨基、羟基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、氨基-C3-C6环烷基、羟基-C1-C6烷基氨基、在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基，和在环中具有一个氮原子和一个氧原子的6-元脂族杂环基
(在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基和在环中具有一个氮原子和一个氧原子的6-元脂族杂环基，各自任选地具有1或2个独立地选自下述组C的取代基)，
组C：卤原子、C1-C6烷基，和羟基-C1-C6烷基，和
组D：氨基和卤原子。
(2) 根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Q表示氧原子。
(3) 根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Q表示RaN，其中
Ra表示氢原子或C1-C6烷基。
(4) 根据(1)-(3)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Y3表示氢原子。
(5) 根据(1)-(4)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
G由下式(III)表示：
[式3]
其中
V表示CRe或氮原子；和
R4、R5、R6，和Re各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基，或在环中具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子，和硫原子的杂原子的5-或6-元杂芳基
(条件是当V表示CRe时，R4、R5、R6，和Re的至少一个表示氢原子)。
(6) 根据(1)-(4)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
G由下式(IV)表示：
[式4]
其中
U表示氮原子或CH；
R7表示氢原子或C1-C6烷基；和
R8表示氢原子、C1-C6烷基，或卤原子。
(7) 根据(1)-(4)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
G是以下Ga-Ge中的任何一个
[式5]
。
(8) 根据(1)-(7)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Y4表示选自组A1的基团：
组A1：-O-M1、-S-M1，和-NH-M1
(M1表示具有1或2个独立地选自下述组B1的取代基的C1-C6烷基、氨基-C3-C6环烷基、在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基，或被1或2个卤原子取代的和在环中具有一个氮原子的5-或6-元脂族杂环基)，
组B1：氨基、羟基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、氨基-C3-C6环烷基、羟基-C1-C6烷基氨基，和在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基
(在环中具有一个氮原子的、任选地具有1或2个独立地选自下述的组C1的取代基的4-至6-元脂族杂环基)，和
组C1：卤原子、C1-C6烷基，和羟基-C1-C6烷基。
(9) 根据(1)-(7)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Y4表示-O-M2，其中
M2是以下M2a至M2l中的任何一个：
[式6]
。
(10) 根据(1)-(7)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Y4由下式(V)表示：
[式7]
其中
n表示1或2；和
R21和R31各自独立地表示氢原子、氨基、C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基，或C1-C6烷基氨基。
(11) 根据(1)-(7)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Y4为以下Ya或Yb：
[式8]
。
(12) 选自下组的任何一个化合物或其药理学上可接受的盐：
N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
3-[4-[[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
3-[4-[(2S)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮，
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮，
(4S)-4-氨基-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]吡咯烷-2-酮，
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮，和
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-3-甲氧基苯基]吡咯烷-2-酮。
(13) N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺。
(14) 3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺。
(15) (4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮。
(16) (4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮。
(17) N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺马来酸盐。
(18) N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺己二酸盐。
(19) 3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺甲磺酸盐。
(20) 3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺己二酸盐。
(21) (4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮苯磺酸盐。
(22) (4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮盐酸盐。
(23) (4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮己二酸盐。
(24) (4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮乳酸盐。
(25) (4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮苯甲酸盐。
(26) (4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮苯磺酸盐。
(27) (4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮己二酸盐。
(28) (4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮樟脑酸盐。
(29) 一种ROS1激酶活性抑制剂，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(30) 一种NTRK激酶活性抑制剂，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(31) 一种药用组合物，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(32) 一种抗肿瘤剂，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(33) 根据(32)的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤是血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤，或多发性骨髓瘤)、脑瘤、头和颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、***癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、肾癌、***癌、神经内分泌瘤、黑素瘤、乳腺癌、子宫体癌、子***、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波济氏肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌，或睾丸癌。
(34) 一种治疗剂，其用于具有ROS1基因表达水平的可检测增加的肿瘤，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(35) 一种治疗剂，其用于具有NTRK基因表达水平的可检测增加的肿瘤，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(36) 一种治疗剂，其用于具有ROS1融合基因的可检测表达的肿瘤，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(37) 一种治疗剂，其用于具有NTRK融合基因的可检测表达的肿瘤，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(38) 一种治疗剂，其用于通过抑制ROS1激酶活性可治疗的肿瘤，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(39) 一种治疗剂，其用于通过抑制NTRK激酶活性可治疗的肿瘤，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(40) 一种***的方法，其包括给予根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(41) 根据(40)的***的方法，其中所述肿瘤是血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤，或多发性骨髓瘤)、脑瘤、头和颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、***癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、***癌、神经内分泌瘤、黑素瘤、乳腺癌、子宫体癌、子***、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波济氏肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌，或睾丸癌。
(42) 一种治疗具有ROS1基因表达水平的可检测增加的肿瘤的方法，其包括给予作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(43)  一种治疗具有NTRK基因表达水平的可检测增加的肿瘤的药剂，其包含作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(44) 一种治疗具有ROS1融合基因的可检测表达的肿瘤的方法，其包括给予根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(45) 一种治疗具有NTRK融合基因的可检测表达的肿瘤的方法，其包括给予根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(46) 一种治疗通过抑制ROS1激酶活性可治疗的肿瘤的方法，其包括给予根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(47) 一种治疗通过抑制NTRK激酶活性可治疗的肿瘤的方法，其包括作为活性成分的根据(1)-(28)的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
本发明的有利效果
本发明的化合物或其药理学上可接受的盐具有有效的ROS1激酶活性抑制作用和NTRK激酶抑制活性并抑制细胞生长。因此，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可用作抗肿瘤剂，特别是用于肿瘤的治疗剂，所述肿瘤例如血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤，或多发性骨髓瘤)、脑瘤、头和颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、***癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、***癌、神经内分泌瘤、黑素瘤、乳腺癌、子宫体癌、子***、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波济氏肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌，和睾丸癌。本发明的化合物或其药理学上可接受的盐作为***的药物是有效的，在这些肿瘤中，所述肿瘤具有ROS1基因表达水平的可检测增加和/或具有ROS1融合基因的可检测表达，或所述肿瘤具有NTRK基因表达水平的可检测增加和/或具有NTRK融合基因的可检测表达。
实施方案的描述
在本发明中，"卤原子"指氟原子、氯原子、溴原子，或碘原子。
在本发明中，"C1-C6烷基"指具有1-6个碳原子的线性或支链烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基，和4-甲基戊基。
在本发明中，"C1-C6烷氧基"指由上述C1-C6烷基形成的C1-C6烷氧基。其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、己氧基，和异己氧基。
在本发明中，"氨基-C1-C6烷基"意指被一个氨基取代的上述C1-C6烷基。其实例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基，和4-氨基丁基。
在本发明中，"卤代-C1-C6烷基"意指被一个上述卤原子取代的上述C1-C6烷基。其实例包括氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、2-氟代乙基、2-氯代乙基、3-氟代丙基，和3-氯代丙基。
在本发明中，"氟代-C1-C6烷基"意指被一个氟原子取代的上述C1-C6烷基。其实例包括氟代甲基、2-氟代乙基，和3-氟代丙基。
在本发明中，"二卤代-C1-C6烷基"意指被两个相同的或不同的上述卤原子取代的上述C1-C6烷基。其实例包括二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3-二氟丙基，和3,3-二氯丙基。
在本发明中，"三卤代-C1-C6烷基"意指被三个相同的或不同的上述卤原子取代的上述C1-C6烷基。其实例包括三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3,3,3-三氟丙基，和3,3,3-三氯丙基。
在本发明中，"C3-C6环烷基"的实例包括环丙基、环丁基、环戊基，和环己基。
在本发明中，"C1-C6烷基氨基"意指被一个上述C1-C6烷基取代的氨基。其实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、2-甲基丁基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、己基氨基，和异己基氨基。
在本发明中，"二-C1-C6烷基氨基"意指被两个相同的或不同的上述C1-C6烷基取代的氨基。其实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二戊基氨基、二新戊基氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-异丙基氨基、N-丁基-N-乙基氨基，和N-乙基-N-异戊基氨基。
在本发明中，"C3-C6环烷基氨基"意指被一个上述C3-C6环烷基取代的氨基。其实例包括环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基，和环己基氨基。
在本发明中，"氨基-C3-C6环烷基"意指被一个氨基取代的一个上述C3-C6环烷基。其实例包括1-氨基环丙基、2-氨基环丙基、1-氨基环丁基、2-氨基环丁基、3-氨基环丁基、1-氨基环戊基、2-氨基环戊基、3-氨基环戊基、1-氨基环己基、2-氨基环己基、3-氨基环己基，和4-氨基环己基。
在本发明中，"羟基-C1-C6烷基"意指被一个羟基取代的上述C1-C6烷基。其实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-甲基-乙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-1-甲基-丙基、1-(羟基甲基)丙基、2-羟基-1-甲基-丙基、3-羟基-1-甲基-丙基、1-羟基戊基、2-羟基戊基、3-羟基戊基、4-羟基戊基，和5-羟基戊基。
在本发明中，"羟基-C1-C6烷基氨基"意指被一个上述羟基-C1-C6烷基取代的氨基。其实例包括羟基甲基氨基、2-羟基乙基氨基，和3-羟基丙基氨基。
在本发明中，"杂芳基"意指从含有1或4个原子的5-或6-元单环芳族化合物衍生的基团，所述原子各自独立地选自作为成环非碳原子的氮原子、氧原子和硫原子。其实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，和哒嗪基。
在本发明中，"亚杂芳基"意指从上述杂芳基衍生的二价基团。其实例包括亚噻吩基、亚吡咯基、亚噻唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基，和亚哒嗪基。
在本发明中，"脂族杂环基"意指从含有1或4个原子的脂环族化合物衍生的基团，所述原子各自独立地选自作为成环非碳原子的氮原子、氧原子，和硫原子。其实例包括氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代基团、吗啉基，和哌嗪基。
在本发明中，术语"肿瘤"不限于恶性肿瘤并包括每一种类型的肿瘤，例如，癌、肉瘤，和良性肿瘤。特别地，恶性肿瘤可表示为"癌"。
在本发明中，"ROS1基因表达水平的增加"意指ROS1基因的mRNA表达水平或蛋白表达水平已通过增强的基因转录活性、促进的翻译、受抑制的蛋白水解，改善的蛋白稳定性等得到增加。
在本发明中，"ROS1融合基因的表达"意指作为ROS1基因和另一个基因(例如，FIG基因，SLC34A2基因，或CD74基因)之间融合的结果，ROS1融合基因已经形成并表达。
在本发明中，"ROS1基因的染色体易位"指在含有ROS1基因的染色体中的位置突变。
在本发明中，"ROS1通路"指一种通路，ROS1和随后的STAT3、ERK、SHP2等经此通路被磷酸化，导致癌细胞的生长、存活等。
在本发明中，"ROS1激酶活性抑制作用"通过抑制ROS1激酶和/或抑制ROS1自磷酸化活性来表明。
在本发明中，"NTRK基因的表达水平增加"意指NTRK基因的mRNA表达水平或蛋白表达水平已通过增强的基因转录活性、促进的翻译、受抑制的蛋白水解，改善的蛋白稳定性等得到增加。
在本发明中，"NTRK融合基因的表达"意指作为NTRK基因和另一个基因(例如，TPM3基因，TPR基因，或ETV6基因)之间融合的结果，NTRK融合基因已经形成并表达。
在本发明中，"NTRK激酶活性抑制作用"通过NTRK自磷酸化活性抑制作用来表明。
接着，将描述通式(I)中的每个取代基。
R1表示氢原子或C1-C6烷基。
优选地，R1是氢原子或甲基。
Q表示氧原子或RaN。
在此情况下，Ra表示氢原子或C1-C6烷基。
优选地，Ra是氢原子或甲基。
G表示苯基或在环中具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子，和硫原子的杂原子的5-或6-元杂芳基。苯基和6-元杂芳基可具有1-3个独立地选自以下的取代基：卤原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，和三卤代-C1-C6烷基。5-元杂芳基可具有1或2个独立地选自以下的取代基：卤原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单卤代-C1-C6烷基、二卤代-C1-C6烷基，和三卤代-C1-C6烷基。
在一个方面，G是苯基、吡啶基，或吡嗪基。苯基，吡啶基，或吡嗪基为未取代的或可具有1-3个独立地选自以下的取代基：卤原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，和三卤代-C1-C6烷基。
优选地，G是苯基、吡啶基或吡嗪基。苯基，吡啶基，或吡嗪基为未取代的或被一个氟原子、两个氟原子、一个氯原子、一个氟原子和一个氯原子、一个氟原子和一个甲基、氰基、甲基，或三氟甲基取代。
在另一方面，G是噻唑基，或吡唑基。噻唑基或吡唑基为未取代的或可具有1或2个独立地选自以下的取代基：卤原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单卤代-C1-C6烷基、二卤代-C1-C6烷基，和三卤代-C1-C6烷基。
优选地，G是吡唑基。吡唑基被一个氟原子、一个氯原子、一个甲基、一个二氟甲基、一个三氟甲基、两个甲基、一个氯原子和一个甲基、一个甲基和一个二氟甲基，或一个甲基和一个三氟甲基取代。
在一个更优选的方面，G是以下Ga-Ge中的任何一个：
[式9]
T表示氮原子或CRb。
在此情况下，Rb表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或氰基。
优选地，T是CRb，和Rb是氢原子或氟原子。
Y1和Y2各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或氰基。
优选地，Y1和Y2各自独立地为氢原子或氟原子。
Y3和Y4各自独立地表示氢原子、选自上述组A的基团，或由上述式(II)表示的基团，条件是Y3和Y4的任何一个必然地表示氢原子，而另一个基团表示不是氢原子的基团。
在一个优选的方面，例如，Y3表示氢原子，和Y4表示-O-M2。在此情况下，M2是以下M2a-M2l中的任何一个：
[式10]
。
在一个更优选的方面，例如，Y3表示氢原子，和Y4表示-O-M3。在此情况下，M3是以下M3a-M3q中的任何一个：
[式11]
。
在另一个优选的方面，Y3表示氢原子，和Y4为以下Ya或Yb：
[式12]
。
在一个更优选的方面，Y3表示氢原子，和Y4是以下Yc或Yd：
[式13]
。
根据一个优选的方面，由通式(I)表示的化合物是选自以下组的任何一种化合物或其药理学上可接受的盐：
N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
3-[4-[[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
3-[4-[(2S)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮，
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮，
(4S)-4-氨基-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]吡咯烷-2-酮，
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮，和
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-3-甲氧基苯基]吡咯烷-2-酮。
如果需要，由通式(I)表示的本发明化合物可形成药学上可接受的盐。术语药学上可接受的盐指没有显著毒性并可用作药物的盐。一种由通式(I)表示的本发明化合物，当具有碱性基团时，可通过与酸反应而转化为盐。
基于碱性基团的盐的实例可包括：无机酸盐例如氢卤酸盐(例如，氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐，和氢碘酸盐)、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐，和磷酸盐；有机酸盐例如C1-C6烷基磺酸盐(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐，和乙磺酸盐)、芳基磺酸盐(例如，苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐)、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、己二酸盐，和马来酸盐；和氨基酸盐例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐，和天冬氨酸盐。
由通式(I)表示的本发明化合物或其盐，当置于大气压下或再结晶时，可通过吸收水分子形成水合物。这样的水合物也包括在本发明的盐中。
由通式(I)表示的本发明化合物或其盐，当置于溶剂中或再结晶时，可通过吸收某一种类的溶剂形成溶剂合物。这样的溶剂合物也包括在本发明的盐中。
由通式(I)表示的本发明化合物或其药理学上可接受的盐涵盖所有的异构体(对映异构体、光学异构体、几何异构体、旋转异构体等)。
本发明化合物的这些异构体和这些异构体的混合物均由单一式，即通式(I)表示。因此，本发明涵盖所有这些异构体且甚至涵盖这些异构体的任何比例的混合物。
本发明化合物可含有构成这样化合物的一个或多个原子的非天然比例的同位素。同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)、碘-125 (125I)，和碳-14 (14C)。或者，化合物可用放射性同位素，例如，氚(3H)、碘-125 (125I)，或碳-14 (14C)进行放射性标记。这样的放射性标记的化合物可用作治疗剂或预防剂、研究试剂，例如，测定试剂，和诊断剂，例如，体内诊断成像剂。本发明化合物的所有同位素变体落入本发明的范围内，而不管是放射性的或不是放射性的。
本发明化合物的ROS1激酶活性抑制作用可通过试验实施例1或2的方法测定。本发明化合物的NTRK活性抑制作用可通过试验实施例3的方法测定。
本发明化合物的细胞生长抑制活性可使用本领域技术人员通常使用的生长抑制试验方法来检查。细胞生长抑制活性可例如，如在以下试验实施例4中所述，通过在试验化合物的存在和不存在下比较细胞生长的程度来确定。生长的程度可使用，例如，用于测定活细胞的试验***检查。用于测定活细胞的方法的实例包括[3H]-胸苷摄取试验、BrdU方法和MTT测定。
同样，本发明化合物的体内抗肿瘤活性可使用本领域技术人员通常使用的抗肿瘤试验方法来检查。例如，将各种肿瘤细胞移植到小鼠、大鼠等中。在确认成功植入移植的细胞后，将本发明的化合物例如，经口或静脉内给予动物。几天至几周后，未给药组的肿瘤生长可与化合物-给予组中的肿瘤生长进行比较以证实本发明化合物的体内抗肿瘤活性。
本发明的化合物可用于***，例如，血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤，或多发性骨髓瘤)、脑瘤、头和颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、***癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、肾癌、***癌、神经内分泌瘤、黑素瘤、乳腺癌、子宫体癌、子***、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波济氏肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌，或睾丸癌。优选地，本发明的化合物被用于治疗非小细胞肺癌、胆管癌，或脑瘤。
已经提示ROS1通路涉及癌的生长、存活等。因此，本发明的化合物优选地用于具有激活的ROS1通路的肿瘤。
具有激活的ROS1通路的肿瘤的实例包括具有ROS1基因表达水平增加的肿瘤、其中已经发生ROS1的染色体易位的肿瘤，和其中ROS1融合基因已由于ROS1基因和另一个基因(例如，FIG基因，SLC34A2基因，或CD74基因)之间的融合而形成和激活的肿瘤。非小细胞肺癌、胆管癌，和脑瘤被称为具有激活ROS1通路的肿瘤。
也已经提示NTRK的过度表达、融合基因，和激活等涉及癌的生长、存活等。因此，本发明的化合物优选地用于具有激活NTRK的肿瘤。
具有激活NTRK的肿瘤的实例包括具有NTRK基因的表达水平增加的肿瘤。***癌等被称为具有激活NTRK的肿瘤。
激活的ROS1通路可在患者的试验组织中(通过例如，血液采集或活组织检查收集)基于ROS1、ROS1融合基因等的基因/蛋白扩增或突变，ROS1磷酸化、STAT3磷酸化、ERK磷酸化、SHP2磷酸化、AKT磷酸化等来证实，或激活的NTRK可在患者的试验组织中(通过例如，血液采集或活组织检查收集)基于NTRK或NTRK融合基因的基因/蛋白扩增等，使用本领域已知的方法例如DNA印迹法、RNA印迹法、蛋白质印迹法、ELISA、DNA芯片、FISH测定、组织学免疫染色，和使用本领域已知的其它基因分析方法的分析{例如，PCR、LCR (连接酶链反应)、SDA (链置换扩增)、NASBA (基于核酸序列的扩增)、ICAN (等温和嵌合引物-引发的扩增)，和LAMP (环-介导的等温扩增)}，或病理学方法证实。
本发明的化合物可与另外的抗肿瘤剂联合使用。其实例包括抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物成分、BRMs (生物学反应修饰剂)、激素、维生素、抗肿瘤抗体、分子靶向药物，和其它抗肿瘤剂。
更特别地，烷化剂的实例包括：烷化剂例如氮芥、氮芥N-氧化物，和苯丁酸氮芥；氮杂环丙烷烷化剂例如卡波醌和塞替派；环氧化物烷化剂例如二溴甘露醇和二溴卫矛醇；亚硝基脲烷化剂例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀盐酸盐、链佐星、氯脲菌素，和雷莫司汀；和其它药物例如白消安、英丙舒凡甲苯磺酸盐，和达卡巴嗪。
各种代谢拮抗剂的实例包括：嘌呤代谢拮抗剂例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤，和硫肌苷；嘧啶代谢拮抗剂例如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、脱氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷，和依诺他滨；和叶酸代谢拮抗剂例如氨甲喋呤和三甲曲沙。
抗肿瘤抗生素的实例包括：抗肿瘤蒽环霉素抗生素例如丝裂霉素C、博来霉素、培洛霉素、道诺霉素、阿柔比星、多柔比星、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表阿霉素(epidoxorubicin)，和表柔比星；和其它抗生素例如色霉素A3和放射菌素D.
抗肿瘤植物成分的实例包括：长春花生物碱如长春碱、长春新碱，和长春碱；紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛；和表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷。
BRMs的实例包括肿瘤坏死因子和吲哚美辛。
激素的实例包括氢化可的松、***、甲基强的松龙、***龙、普拉睾酮(prasterone)、倍他米松、曲安西龙、羟甲烯龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、炔雌醇、氯化孕酮，和甲羟孕酮。
维生素的实例包括维生素C和维生素A。
抗肿瘤抗体和分子靶向药物的实例包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、狄诺塞麦(denosumab)、贝伐单抗、英夫利昔单抗、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼、拉帕替尼(lapatinib)，和索拉非尼。
其它抗肿瘤剂的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、他莫昔芬、喜树碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、西佐喃、溶血性链球菌制剂、丙卡巴肼、哌泊溴烷、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羟基脲、乌苯美司，和云芝多糖。
接着，将描述用于制备由通式(I)表示的化合物的典型方法。本发明的化合物可通过各种制备方法制备。为举例说明的目的，给出下文所示的制备方法。应该理解本发明不受这种实施例的限制。由通式(I)表示的化合物和用于制备其的中间体可通过使用如下文所述的本领域已知的各种反应制备。在这方面，起始原料或中间体中的官能团可用合适的保护基团保护。这样的官能团的实例可包括羟基、羧基，和氨基。对于保护基团的类型和引入和除去这些保护基团的条件，参见，例如，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis) (T.W. Greene和P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)。
[制备方法]
[式14]
在该反应流程中，Ra、G、Q、T、Y1和Y2如上文所定义。在该反应流程中，BA表示硼酸或硼酸酯、有机锡等。
在该反应流程中，R11表示氢原子、C1-C6烷基、氟代-C1-C6烷基，或R12。在此情况下，R12表示具有用保护基团保护的羟基的C1-C6烷基。保护基团的实例包括叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基，和乙酰基。
在该反应流程中，Y31表示以上提及的Y3，或当Y3具有氨基和/或羟基时，Y31表示Y3中的任选保护的氨基和/或羟基。在该反应流程中，Y41表示以上提及的Y4，或当Y4具有氨基和/或羟基时，Y41表示Y4中的任选保护的氨基和/或羟基。用于氨基的保护基团的实例包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基，和三苯甲基。用于羟基的保护基团的实例包括叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基，和乙酰基。
1. 化合物(1)向化合物(4)的转化
化合物(1)向化合物(4)的转化通过化合物(1)和醇(2)或胺(3)之间的亲核取代反应进行。在该反应中所用的醇(2)或胺(3)为可市售获得的或可通过本领域已知的方法制备。
对于使用醇(2)的取代反应，化合物(1)可在碱的存在下，用化学计量的量的醇(2)处理，得到化合物(4)。
所用碱的实例可包括无机碱(氢化钠等)。所用碱的量可以是相对于化合物(1)的1至过量的摩尔当量并优选是1-2摩尔当量。所用的醇(2)的量可以是相对于化合物(1)的1至过量的摩尔当量并优选地为1-1.5摩尔当量。
用于反应的溶剂是对该反应没有不利作用的合适溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃，或二甲亚砜)或其混合溶剂。反应温度优选地为0℃-100℃，更优选0℃至室温。反应时间通常优选地为1分钟至24小时，更优选10分钟至2小时。
对于使用胺(3)的上述反应，化合物(1)可用化学计量的量的胺(3)在碱的存在下或使用过量的胺(3)处理，得到化合物(4)。
所用碱的实例可包括有机碱(例如，三乙胺和二异丙基乙胺)和无机碱(氟化钾等)。所用碱的量优选地在相对于化合物(1)的2-10摩尔当量范围内。所用胺(3)的量可以是相对于化合物(1)的1-2摩尔当量(在碱的存在下)并优选地在2-30摩尔当量范围内(在不存在碱时)。
用于该反应的溶剂是对该反应没有不利作用的合适溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮，或二甲亚砜)或其混合溶剂。反应温度优选地在80-160℃范围内。所述反应通过在密封管中或在微波辐射下处理来进行。反应时间通常优选地为约1-24小时。
2. 化合物(4)向化合物(6)的转化
化合物(4)向化合物(6)的转化通过化合物(4)和化合物(5)之间的偶合反应，使用本领域已知的有机化学方法进行。
偶合反应在合适的有机硼酸、有机锡、有机锌，或有机镁衍生物等(例如，化合物(5))和合适的过渡金属催化剂(过渡金属催化剂优选地为钯催化剂，其实例包括[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物、二氯双(三苯膦)钯(II)，和四(三苯膦)钯(0))的存在下，通过加入(如果必要)无机碱或有机碱(其实例包括碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾、碳酸铯，和二异丙基乙胺)、配体(其实例包括有机磷化合物例如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)和三苯膦)，和本领域已知的反应-促进添加剂(其实例包括氯化锂和碘化亚铜)至化合物(4)中进行。有机硼酸衍生物(5)为可市售获得的或可通过本领域已知的方法制备。关于制备有机硼酸衍生物(5)的方法和偶合反应的参考文献的实例可包括" Chemical Reviews, 1995, 95, 2457-2483"。
用于偶合反应的溶剂是对该反应没有不利作用的合适溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环或水)或其混合溶剂。反应温度优选地为0℃-300℃，更优选室温至200℃ (最佳温度：80℃-100℃)。偶合反应可通过在密封管中或在微波辐射下处理来进行。有机硼酸等和碱各自优选地以相对于化合物(4)的1至过量的摩尔当量使用。有机硼酸等更优选地以1-1.5摩尔当量使用，和碱更优选地以1-5摩尔当量使用。反应时间优选地为1分钟至60小时，更优选5分钟至24小时。
3. 化合物(6)向化合物(I)的转化
当通过这种制备方法获得的化合物(6)中的基团Y31和/或Y41具有官能团例如氨基或羟基和/或当化合物(6)在基团R11上具有羟基时，优选地保护官能团例如氨基或羟基。因此保护基团可使用如以上提及的、通常采用的方法除去。基团Y31或/和Y41上的氨基可通过通用方法，经烷化等转化为取代的氨基。
在本发明中，由通式(I)表示的化合物的立体异构体可使用光学活性起始化合物或通过使用不对称合成或不对称诱导的方法合成根据本发明的化合物而获得。或者，如果需要，立体异构体可通过使用常规的光学拆分或分离方法，分离合成的根据本发明的化合物而获得。
在本发明中，由通式(I)表示的化合物包含用同位素或放射性同位素标记的化合物。这样的标记的化合物可例如，使用经同位素标记的起始原料代替本发明的制备方法中的起始原料来制备。
由通式(I)表示的本发明化合物在具有碱性基团时可通过与酸反应而转化为盐。
由通式(I)表示的本发明化合物或其盐，当置于大气压下或再结晶时，可通过吸收水分子形成水合物。
由通式(I)表示的本发明化合物或其盐，当置于溶剂中或在溶剂中再结晶时，可通过吸收某种溶剂形成溶剂合物。
本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可以各种形式给予。剂型的实例可包括用于口服给予的片剂、胶囊、颗粒剂、乳剂、丸剂、散剂，和糖浆剂(溶液剂)和用于胃肠外给予的注射剂(静脉内、肌内、皮下，或腹膜内给予)、滴注剂，和栓剂(直肠给予)。这样的各种制剂可根据常规方法，除了活性成分外，还使用可常规用于药物制剂技术领域的助剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫正剂、增溶剂、助悬剂，和包衣剂配制。
为用作片剂，可使用的载体实例包括：赋形剂例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素，和硅酸；粘合剂例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液剂、淀粉溶液剂、凝胶溶液剂、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾，和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、昆布糖粉(laminaran powder)、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉，和乳糖；崩解抑制剂例如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂，和氢化油；吸收促进剂例如季胺盐和十二烷基硫酸钠；润湿剂例如甘油和淀粉；吸附剂例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土，和胶态硅酸；和润滑剂例如纯化滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末，和聚乙二醇。或者，片剂以常规的方式包衣，例如，如果必要，可以制备糖衣片剂、明胶-包衣片剂、肠衣片剂、薄膜-包衣片剂、双层片剂，和多层片剂。
为用作丸剂，可以使用的载体实例包括：赋形剂例如葡萄糖、乳糖、可可酯、淀粉、氢化植物油、高岭土，和滑石粉；粘合剂例如***胶粉末、粉末状黄蓍胶、明胶，和乙醇；和崩解剂例如昆布糖和琼脂。
为用作栓剂，可广泛使用本领域已知的常规载体。其实例可包括聚乙二醇、可可酯、高级醇、高级醇的酯、明胶，和半合成甘油酯。
为用作注射剂，可使用溶液剂、乳剂，或混悬剂。这些溶液剂、乳剂，或混悬剂优选被灭菌并调节至与血液等渗。在制备这些溶液剂、乳剂，或混悬剂中，可用作药物稀释剂的任何溶剂均可使用而无需限制。其实例可包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧基化异硬脂醇(polyoxylated isostearyl alcohol)，和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。在这种情况下，每种制剂可含有足以制备等渗溶液的量的食盐、葡萄糖，或甘油。同样，每种制剂可含有常规的增溶剂、缓冲剂、缓和剂(soothing agent)等。
如果必要，这些制剂也可含有着色剂、防腐剂、增香剂、调味剂、甜味剂等，并还可含有另外的药品。
制剂中包含的活性成分化合物的量没有特别的限制并适宜地在宽范围内选择。相对于总重量，组合物通常含有0.5-70%重量，优选1-30%重量的化合物。
所用化合物的量根据患者(温血动物，特别是人)的症状、年龄等而不同。口服给予成人的日剂量为2000 mg (优选100 mg) (作为上限)和0.1 mg (优选1 mg，更优选10 mg) (作为下限)并根据症状理想地一天给药1-6次。
实施例
在下文中，将参照参考实施例、实施例，和试验实施例更详细地描述本发明。然而，并不打算使本发明的范围受到这些实施例的限制。
对在参考实施例和实施例中的柱层析的洗脱在经薄层层析(TLC)观测下进行。在TLC观测中，将Merck & Co., Inc.生产的硅胶60F254或硅胶60NH2F254S用作TLC板；在柱层析中用作洗脱溶剂的溶剂被用作展开溶剂；并采用UV检测器用于检测方法。将Merck & Co., Inc.生产的硅胶SK-85 (230-400目)或由Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的Chromatorex NH (200-350目)用作柱的硅胶。除了常规柱层析设备外，还适当地使用由Yamazen Corp.生产的自动纯化设备(YFLC-5404-FC)或由Biotage AB生产的自动纯化设备(HORIZON, SP1或Isolera)。在每个参考实施例和实施例中指定的溶剂被用作洗脱溶剂。在参考实施例和实施例中使用的缩写词具有以下意义：
mg：毫克，g：克，μl：微升，ml：毫升，L：升，和MHz：兆赫。
在以下实施例中，核磁共振(在下文中，称为1H NMR；400 MHz)光谱使用四甲基硅烷作为标准，通过化学位移δ值(ppm)表示。裂解模式如下表示：s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，和br表示宽峰。
[参考实施例1]
(2S)-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[式15]
[步骤1]
(2S)-2-[(4-溴代苯氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4-溴代苯酚(1.73 g)和(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0 g)的四氢呋喃(50 ml)溶液中，加入三苯膦(3.1 g)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.4 g)的四氢呋喃(10 ml)溶液，并将该混合物加热至回流2小时。冷却后，在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.5 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.81-2.06 (4H, m), 3.27-3.46 (2H, m), 3.70-3.94 (1H, m), 4.03-4.17 (2H, m), 6.81 (2H, br s), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
[步骤2]
(2S)-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在先前步骤1中获得的化合物(3.5 g)的1,4-二氧六环(30 ml)溶液中，加入二硼酸二频哪醇酯(3.0 g)、乙酸钾(2.9 g)，和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(0.8 g)，并在氮气氛下，将该混合物于80℃搅拌4小时。冷却后，将乙酸乙酯加入到反应溶液，并滤除不溶性物质。在减压下浓缩滤液。然后，获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.4 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.47 (9H, s), 1.79-2.08 (4H, m), 3.40 (2H, br s), 3.75-4.20 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz)。
以下化合物通过如在参考实施例1相同的程序获得。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[参考实施例25]
4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[式16]
[步骤1]
4-(甲基磺酰氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在冰冷却下，向4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5 g)的二氯甲烷(40 ml)溶液中，加入三乙胺(2.8 ml)和甲烷磺酰氯(1.2 ml)，并将该混合物于室温下搅拌3小时。将水加入到反应溶液中以分离两层。然后，用氯仿萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.8 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.29 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.74 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.86-1.97 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 12.4 Hz), 3.02 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.05-4.22 (2H, m)。
[步骤2]
4-[(4-溴代苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在先前步骤1中获得的化合物(1.9 g)的N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)溶液中，加入碘化钠(0.97 g)、碳酸铯(4.2 g)和4-溴代苯酚(0.75 g)，并将该混合物于70℃搅拌2小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物的粗产物。使标题化合物的粗产物溶于乙酸乙酯。用1 N氢氧化钠水溶液和饱和盐水这个顺序洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物(0.7 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.32 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.80 (2H, d, J = 13.3 Hz), 1.89-1.98 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.76 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, br s), 6.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
[步骤3]
4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1步骤2相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物(0.7 g)，得到标题化合物(0.9 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.46 (9H, s), 1.78-1.99 (3H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.08-4.23 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.8 Hz)。
以下化合物通过与参考实施例25中相同的程序获得。
[表2-1]
[表2-2]
[参考实施例34]
N-[顺式-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[式17]
[步骤1]
N-(反式-2-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯
向反式-2-氨基环戊醇盐酸盐(5.0 g)的四氢呋喃-水混合溶液中加入二碳酸二叔丁酯(7.92 g)和碳酸钾(10 g)，并将该混合物于室温下搅拌45分钟。将水加入到获得的反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。按照用水和饱和盐水的这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物用正己烷-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(7.21 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.59-1.81 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.98 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.04 (1H, s), 4.70 (1H, br s)。
[步骤2]
N-[顺式-2-(4-溴代苯氧基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤1中相同的程序，用4-溴代苯酚作为起始原料，使用在先前步骤1中获得的化合物(3.37 g)代替(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(1.35 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-2.11 (6H, m), 1.46 (9H, s), 4.06 (1H, br s), 4.58 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz)。
[步骤3]
N-[顺式-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物(1.35 g)，得到标题化合物(1.18 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-2.08 (6H, m), 1.26 (12H, s), 1.42 (9H, s), 4.10 (1H, br s), 4.66-4.67 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz)。
通过与参考实施例34相同的程序，获得以下化合物。
[表3]
[参考实施例36]
(2S,4S)-4-氟-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[式18]
[步骤1]
(2S,4S)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在冰冷却下，向(2S,4S)-1-叔丁氧基羰基-4-氟代吡咯烷-2-甲酸(4.7 g)的四氢呋喃(40 ml)溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(0.95 M在四氢呋喃中的溶液, 31.6 ml)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。将冰水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.2 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.91-2.32 (2H, m), 3.44-3.87 (4H, m), 4.10-4.25 (1H, m), 5.03-5.23 (1H, m)。
[步骤2]
(2S,4S)-4-氟-2-(甲基磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过与参考实施例25的步骤1中相同的程序，用在先前步骤1中获得的化合物(4.2 g)作为起始原料，得到标题化合物(5.4 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.02-2.44 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.44-3.73 (2H, m), 3.98-4.25 (2H, m), 4.45-4.51 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 53.2 Hz)。
[步骤3]
(2S,4S)-2-[(4-溴代苯氧基)甲基]-4-氟代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过与参考实施例25的步骤2中相同的程序，用在先前步骤2中获得的化合物(5.4 g)作为起始原料，得到标题化合物(2.0 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.05-2.15 (1H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 3.47-3.83 (3H, m), 4.12-4.35 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 52.4 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz)。
[步骤4]
(2S,4S)-4-氟-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤3中获得的化合物(1.9 g)，得到标题化合物(1.8 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (12H, s), 1.46 (9H, s), 2.00-2.21 (2H, m), 2.39-2.53 (1H, m), 3.46-3.92 (2H, m), 4.14-4.42 (2H, m), 5.10-5.30 (1H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz)。
[参考实施例37]
N-环丙基-N-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[式19]
[步骤1]
1-溴-4-(2-溴代乙氧基)苯
通过与参考实施例1的步骤1中相同的程序，用4-溴代苯酚作为起始原料，使用2-溴代乙醇(1.9 g)代替(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(2.7 g)
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[步骤2]
N-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-N-环丙基氨基甲酸叔丁酯
向在先前步骤1中获得的化合物(2.7 g)的N,N-二甲基甲酰胺(20 ml)溶液中加入环丙基胺(2.0 ml)，并将该混合物于室温下搅拌2.5小时。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。按照用水和饱和盐水的这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。使获得的残留物溶于乙醇(30 ml)。向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.2 g)，并将该混合物于室温下搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.0 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.78 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.56-2.63 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[步骤3]
N-环丙基-N-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物(1.0 g)，得到标题化合物(1.2 g)
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63-0.78 (4H, m), 1.33 (12H, s), 1.46 (9H, s), 2.56-2.65 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.12 (3H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.3 Hz)。
[参考实施例38]
N-甲基-N-[1-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[式20]
[步骤1]
N-[2-(4-溴代苯氧基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向通过与参考实施例1的步骤1中相同的程序，在参考实施例12的步骤1中获得的化合物(3.80 g)的N,N-二甲基甲酰胺(40 ml)的溶液中，加入氢化钠(55%油, 0.57 g)，并将该混合物于室温下搅拌20分钟。然后，将甲基碘(2.83 g)加入其中，并将该混合物于室温下进一步搅拌40分钟。在冰冷却后，将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。按照用水和饱和盐水的这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.79 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.46 (9H, s), 2.79 (3H, s), 3.87 (1H, br s), 3.93 (1H, dd, J = 9.7, 7.3 Hz), 4.41-4.57 (1H, m), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[步骤2]
N-甲基-N-[1-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤1中获得的化合物(1.29 g)，得到标题化合物(0.78 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (12H, s), 1.46 (9H, s), 2.80 (3H, s), 3.93 (1H, br s), 3.99 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.44-4.59 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[参考实施例39]
N-[1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯
[式21]
[步骤1]
N-[1-(羟基甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
将1-(N-叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸(5 g)在四氢呋喃中的溶液冷却至-20℃。向其中加入氯代甲酸异丁酯(3.24 ml)和N-甲基吗啉(2.74 ml)，并将该混合物于如上相同的温度搅拌20分钟。然后，将硼氢化钠(1.12 g)和水(1 ml)加入其中，并将该混合物于室温下进一步搅拌40分钟。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。按照用水和饱和盐水的这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.24 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-0.85 (4H, m), 1.44 (9H, s), 3.43 (1H, br s), 3.59 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.07 (1H, br s)。
[步骤2]
甲磺酸[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]甲酯
通过与参考实施例25的步骤1中相同的程序，使用在先前步骤1中获得的化合物(3.21 g)，得到标题化合物(3.93 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92-0.96 (4H, m), 1.44 (9H, s), 3.03 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.06 (1H, br s)。
[步骤3]
N-[1-[(4-溴代苯氧基)甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例25的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物(2.05 g)，得到标题化合物(0.43 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.92 (4H, m), 1.43 (9H, s), 3.94 (2H, s), 5.11 (1H, br s), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[步骤4]
N-[1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤3中获得的化合物(0.43 g)，得到标题化合物(0.39 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.92 (4H, m), 1.33 (12H, s), 1.42 (9H, s), 3.99 (2H, s), 5.14 (1H, br s), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[参考实施例40]
(2S,4S)-4-氟-2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[式22]
[步骤1]
(2S,4S)-4-氟-2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤1中相同的程序，用在参考实施例36的步骤1中获得的化合物(1.25 g)作为起始原料，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇(1.26 g)代替4-溴代苯酚，得到标题化合物(1.0 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.47 (9H, s), 2.06-2.24 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 20.0, 14.5 Hz), 3.66-3.74 (2H, m), 4.18 (1H, br s), 4.32 (1H, br s), 4.66 (1H, br s), 5.23 (1H, d, J = 52.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
以下化合物通过与参考实施例40中相同的程序获得。
[表4]
[参考实施例43]
N-[(1R,2R)-2-羟基-1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
[式23]
[步骤1]
N-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例39的步骤1中相同的程序，用(2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丁酸(3.42 g)作为起始原料，得到标题化合物(1.58 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.46 (9H, s), 2.35 (1H, br s), 2.44 (1H, br s), 3.53 (1H, br s), 3.82-3.85 (2H, br m), 4.15 (2H, br s), 5.22 (1H, br s)。
[步骤2]
N-[(1R,2R)-1-[(4-溴代苯氧基)甲基]-2-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤1中相同的程序，用4-溴代苯酚(0.87 g)作为起始原料，使用在先前步骤1中获得的化合物(1.58 g)代替(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(1.09 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.46 (9H, s), 2.30 (1H, br s), 3.81 (1H, br s), 4.07 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.18-4.21 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[步骤3]
N-[(1R,2R)-2-羟基-1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤2中相同的程序，在先前步骤2中获得的使用化合物(1.09 g)，得到标题化合物(1.07 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (12H, s), 1.46 (9H, s), 3.83 (1H, br s), 4.14 (2H, br s), 4.21 (1H, br s), 5.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
[参考实施例44]
N-[(1S,2S)-2-羟基-1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
[式24]
[步骤1]
N-[(1S,2S)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例39的步骤1中相同的程序，用(2R,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丁酸(4.28 g)作为起始原料，得到标题化合物(2.24 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.46 (9H, s), 2.41 (1H, br s), 2.49 (1H, br s), 3.52 (1H, br s), 3.83 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.15 (2H, br s), 5.21 (1H, br s)。
[步骤2]
N-[(1S,2S)-2-羟基-1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤1中相同的程序，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.54 g)作为起始原料，使用在先前步骤1中获得的化合物(2.24 g)代替(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.97 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (12H, s), 1.46 (9H, s), 2.44 (1H, br s), 3.82 (1H, br s), 4.13 (2H, br s), 4.19-4.23 (1H, m), 5.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[参考实施例45]
N-[(1R)-1-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基甲基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[式25]
[步骤1]
N-[(1R)-1-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基甲基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤1中相同的程序，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(2.86 g)作为起始原料，使用N-[(1R)-1-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基甲基]-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.0 g)代替(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(3.34 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.02 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.33 (12H, s), 1.46 (9H, s), 3.69 (1H, dd, J = 10.3, 5.4 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 10.3, 3.3 Hz), 3.98 (2H, br s), 4.11 (1H, br s), 4.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
以下化合物通过与参考实施例45中相同的程序获得。
[表5]
[参考实施例51]
(2S)-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]硫基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[式26]
[步骤1]
(2S)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过与参考实施例25的步骤1中相同的程序，用(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0 g)作为起始原料，得到标题化合物(1.4 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, br s), 1.79-2.09 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.31-3.46 (2H, m), 3.96-4.36 (3H, m)。
[步骤2]
(2S)-2-[(4-溴代苯基)硫基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在先前步骤1中获得的化合物(1.4 g)的N,N-二甲基甲酰胺(20 ml)溶液中，加入碳酸钾(1.1 g)和4-溴代苯硫酚(0.76 g)，并将该混合物于室温下搅拌19小时。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。按照用水和饱和盐水的这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.9 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.76-2.05 (4H, m), 2.61-2.83 (1H, m), 3.28-3.51 (3H, m), 3.87-4.06 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[步骤3]
(2S)-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]硫基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物(0.9 g)，得到标题化合物(0.7 g)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.45 (9H, br s), 1.75-2.04 (4H, m), 2.61-2.87 (1H, m), 3.28-3.56 (3H, m), 3.90-4.08 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
[参考实施例52]
(2R)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-(三苯甲基氨基)丙-1-醇
[式27]
[步骤1]
(2S)-3-(4-溴代苯氧基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
通过与参考实施例1的步骤1中相同的程序，用4-溴代苯酚(3.46 g)作为起始原料，使用(2S)-3-羟基-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(7.26 g)代替(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(4.80 g)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.68-3.74 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.16-7.55 (17H, m)。
[步骤2]
(2R)-3-(4-溴代苯氧基)-2-(三苯甲基氨基)丙-1-醇
在冰冷却下，向在先前步骤1中获得的化合物(4.80 g)的四氢呋喃(50 ml)溶液中，加入氢化锂铝(189 mg)，并将该混合物于0℃搅拌2小时。将水加入到反应溶液中以分离两层。然后，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.14 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 2.42 (1H, br s), 3.02-3.12 (3H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 6.55 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.17-7.59 (17H, m)。
[步骤3]
(2R)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-(三苯甲基氨基)丙-1-醇
通过与参考实施例1的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物(1.18 g)，得到标题化合物(1.08 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.83 (1H, br s), 2.46 (1H, br s), 3.06 (2H, br s), 3.17 (1H, dd, J = 9.4, 6.0 Hz), 3.58-3.61 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J = 9.4, 3.3 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.20 (3H, m), 7.22-7.30 (6H, m), 7.52-7.62 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
[参考实施例53]
N-[3-顺式-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
[式28]
[步骤1]
3-顺式-甲酰基氧基环丁烷甲酸苄酯
向3-顺式-羟基环丁烷甲酸苄酯(7.40 g)和甲酸(1.62 ml)的四氢呋喃(80 ml)溶液中，加入三苯膦(11.28 g)和偶氮二甲酸二乙酯的甲苯(40%, 19.5 ml)溶液，并将该混合物于室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.59 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.46 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.30-5.33 (1H, m), 7.32-7.40 (5H, m), 7.97 (1H, s)。
[步骤2]
3-反式-羟基环丁烷甲酸苄酯
向在先前步骤1中获得的化合物(8.59 g)中加入二甲基胺(2 M在四氢呋喃中的溶液, 50 ml)，并将该混合物于室温下搅拌5小时。在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.36 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.19-2.27 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 4.55-4.60 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m)。
[步骤3]
3-顺式-(4-溴代苯氧基)环丁烷甲酸苄酯
通过与参考实施例1的步骤1中相同的程序，用4-溴代苯酚(4.84 g)作为起始原料，使用在先前步骤2中获得的化合物(5.36 g)代替(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(6.03 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41-2.50 (2H, m), 2.69-2.77 (2H, m), 2.81-2.88 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.68 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.30-7.39 (7H, m)。
[步骤4]
3-顺式-(4-溴代苯氧基)环丁烷甲酸
向在先前步骤3中获得的化合物(6.03 g)的乙醇(40 ml)溶液中加入1 N氢氧化钠水溶液(40 ml)，并将该混合物于室温下搅拌2.5小时。将1 N盐酸(60 ml)加入到反应溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物(4.30 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43-2.52 (2H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 2.84-2.89 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
[步骤5]
N-[3-顺式-(4-溴代苯氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向在先前步骤4中获得的化合物(4.3 g)的甲苯(50 ml)溶液中加入三乙胺(2.40 g)和二苯基磷酰基叠氮化物(4.09 ml)，并将混合物于90℃加热1小时。将叔丁醇(15 ml)加入到混合物中，并将得到的混合物于如上相同的温度下进一步搅拌3小时。冷却后，将乙酸乙酯加入到反应溶液中。用水和饱和盐水这种顺序先后洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.11 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.91-2.96 (2H, m), 3.91 (1H, br s), 4.29-4.36 (1H, m), 4.68 (1H, br s), 6.67 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[步骤6]
N-[3-顺式-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例1的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤5中获得的化合物(0.85 g)，得到标题化合物(0.84 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (12H, s), 1.44 (9H, s), 1.95-2.03 (2H, m), 2.95 (2H, br s), 3.91 (1H, br s), 4.38-4.45 (1H, m), 4.67-4.69 (1H, br m), 6.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz)。
[参考实施例54]
(+)-1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇
[式29]
[步骤1]
2,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺
向2,5-二氟吡啶-3-甲酸(3.00 g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.34 g)、1-羟基苯并***(127 mg)，和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.93 g)的N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(7.42 ml)，并将混合物于室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液以分离水层和有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.42 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (3H, s), 3.59 (3H, s), 7.64 (1H, td, J = 6.7, 3.0 Hz), 8.11-8.13 (1H, m)。
ESI-MS (m/z) : 203 (M+H)+.
[步骤2]
1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙酮
使在先前步骤1中获得的化合物(2.40 g)溶于四氢呋喃(50 ml)。在冰冷却下，向该溶液中加入甲基溴化镁(1 M在四氢呋喃中的溶液, 17.8 ml)，然后将该混合物于室温下搅拌45分钟。向其中进一步加入甲基溴化镁(1 M在四氢呋喃中的溶液, 5.9 ml)，并将该混合物于室温下搅拌30分钟，接着加入饱和氯化铵水溶液。将乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离水层和有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.36 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (3H, d, J = 4.8 Hz), 8.05 (1H, td, J = 7.3, 3.9 Hz), 8.22-8.24 (1H, m)。
[步骤3]
1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇
用四氢呋喃(25 ml)稀释(+)-B-二异松蒎基氯硼烷(Chlorodiisopinocampheylborane) (1.6 M在正己烷中的溶液, 7.7 ml)。在冰冷却下，向该稀释液中加入在先前步骤2中获得的化合物(878 mg)在四氢呋喃(10 ml)中的溶液。于0℃搅拌5小时后，在减压下蒸馏掉溶剂，并将***(100 ml)加入到残留物中。将二乙醇胺(1.29 g)加入其中，并将该混合物于室温下搅拌2.5小时。通过过滤收集沉淀的固体。使获得的固体溶于水，接着用乙酸乙酯萃取。合并萃取液和滤液，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯；和随后的碱性硅胶, 正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(647 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.03 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.09-5.15 (1H, m), 7.73 (1H, td, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.91-7.93 (1H, m)。
[步骤4]
3-[1-[[(3aS,6aS)-3a-烯丙基-3,4,5,6-四氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-6a-基]氧基]乙基]-2,5-二氟吡啶
使在先前步骤3中获得的化合物(644 mg)和(3aS)-3a-烯丙基-2,3,4,5-四氢环戊二烯并[b]呋喃(730 mg)溶于甲苯(20 ml)。向该溶液中加入对甲苯磺酸吡啶盐(712 mg)，并将该混合物于室温下搅拌3天。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中以分离水层和有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(926 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.49-1.74 (6H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 3.33 (1H, q, J = 7.9 Hz), 3.64 (1H, td, J = 8.5, 4.2 Hz), 5.02-5.15 (3H, m), 5.82-5.92 (1H, m), 7.62 (1H, td, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.88-7.89 (1H, m)。
[步骤5]
(+)-1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇
使在先前步骤4中获得的化合物(902 mg)溶于甲醇(20 ml)。向该溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(55 mg)，并将该混合物于50℃搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入反应溶液中，以分离水层和有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(375 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.21 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.08-5.15 (1H, m), 7.73 (1H, td, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.91-7.92 (1H, m)。
[α]D +55.90° (c = 0.916, 甲醇, 25.0℃)
[参考实施例55]
(+)-1-(5-氯-1-甲基吡唑-3-基)乙醇
[式30]
[步骤1]
5-氯-N-甲氧基-N,1-二甲基吡唑-3-甲酰胺
将5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(982 mg)加入到1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.39 g)、1-羟基苯并***(252 mg)，和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.21 g)的二氯甲烷(50 ml)溶液中。将三乙胺(2.4 ml)滴加入混合物中，并将得到的混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷(20 ml)稀释。将水(50 ml)加入到稀释液中，以分离水层和有机层。有机层用水(50 ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.14 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (3H, s), 3.71-3.71 (3H, m), 3.87-3.88 (3H, m), 6.67 (1H, s)。
ESI-MS (m/z) : 203 (M+H)+.
[步骤2]
1-(5-氯-1-甲基吡唑-3-基)乙酮
将在先前步骤1中获得的化合物(1.14 g)在四氢呋喃(15 ml)中的溶液在冰中冷却，并经5分钟将甲基溴化镁(0.99 M在四氢呋喃中的溶液, 12.5 ml)滴加入其中。在冰冷却下将反应溶液搅拌2小时，然后于室温下搅拌30分钟。反应溶液用乙酸乙酯(30 ml)稀释。在冰冷却后，将1 N盐酸(6.7 ml)滴加入反应溶液中。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液(12 ml)和氢氧化钠水溶液(4 ml)进一步加入到该混合物中，并将得到的混合物于室温下搅拌30分钟。通过硅藻土滤除不溶性物质，然后将滤液分离成水层和有机层。水层经用乙酸乙酯(20 ml)萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(752 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.68 (1H, s)。
[步骤3]
1-(5-氯-1-甲基吡唑-3-基)乙醇
将在先前步骤2中获得的化合物(741 mg)在甲醇(12 ml)中的溶液在冰中冷却，并将硼氢化钠(230 mg)加入其中。在冰冷却下将该混合物搅拌4小时。将饱和氯化铵溶液(0.8 ml)滴加入反应溶液中，并将混合物搅拌5分钟，然后于室温下进一步搅拌10分钟。在减压下蒸馏掉溶剂，且残留物用乙酸乙酯(50 ml)稀释。将饱和碳酸氢钠水溶液(15 ml)加入到稀释液中，以分离水层和有机层。水层经用乙酸乙酯(20 ml)萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷:乙酸乙酯)，得到标题化合物(685 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.43 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.76 (3H, s), 4.81-4.83 (1H, m), 6.13 (1H, s)。
[步骤4]
3-[1-[[(3aR,6aR)-3a-烯丙基-3,4,5,6-四氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-6a-基]氧基]乙基]-5-氯-1-甲基吡唑
向在先前步骤3中获得的化合物(1.355 g)的甲苯(36 ml)溶液中加入(3aR)-3a-烯丙基-2,3,4,5-四氢环戊二烯并[b]呋喃(1.52 g)在甲苯(6 ml)中的溶液。向该溶液中加入对甲苯磺酸吡啶盐(1.48 g)，并将混合物搅拌3小时。反应溶液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分馏。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在滤除不溶性物质后，减压下蒸馏掉滤液中的溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到低极性异构体A (1.108 g)和高极性异构体B (1.017 g)。
低极性异构体A (Rf = 0.60, 正己烷:乙酸乙酯= 3:1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.59 (5H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.67-1.74 (1H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.09 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 2.32 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81-3.90 (2H, m), 4.89 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.00-5.10 (2H, m), 5.81-5.91 (1H, m), 6.15 (1H, s)。
高极性异构体B (Rf = 0.51, 正己烷:乙酸乙酯= 3:1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.48-1.71 (6H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.13 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 2.17-2.22 (1H, m), 2.28 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 3.58 (1H, q, J = 7.9 Hz), 3.72 (1H, td, J = 7.9, 4.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.87 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.01-5.10 (2H, m), 5.80-5.91 (1H, m), 6.16 (1H, s)。
[步骤5]
(+)-1-(5-氯-1-甲基吡唑-3-基)乙醇
使在先前步骤4中获得的低极性异构体A (1.48 g)溶于甲醇(45 ml)。于室温下向该溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(91 mg)。于室温下搅拌3小时后，在减压下蒸馏掉溶剂。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，以分离水层和有机层。有机层经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(647 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.37 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.79 (3H, s), 4.84-4.89 (1H, m), 6.16 (1H, s)。
[α]D +16.7° (c = 1.08, 氯仿, 25.0℃)
以下化合物通过与参考实施例55中相同的程序获得。
[表6]
[参考实施例58]
1-[5-氟-2-(***-2-基)苯基]乙醇
[式31]
[步骤1]
1-[5-氟-2-(***-2-基)苯基]乙酮
使1-(2,5-二氟苯基)乙酮(3.00 g)和1H-***(1.99 g)溶于N-甲基吡咯烷酮(5 ml)。向该溶液中加入碳酸钾(2.66 g)，并将该混合物于140℃搅拌4.5小时。静止冷却后，将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，以分离水层和有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤3次，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.05 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (3H, s), 7.22-7.31 (2H, m), 7.83-7.87 (3H, m)。
[步骤2]
1-[5-氟-2-(***-2-基)苯基]乙醇
使在先前步骤1中获得的化合物(310 mg)溶于甲醇(10 ml)。向该溶液中加入硼氢化钠(86 mg)，并将该混合物于室温下搅拌15分钟。反应溶液通过加入丙酮猝灭。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，以分离水层和有机层。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(296 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.83-4.89 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 9.7, 3.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 9.1, 5.4 Hz), 7.88 (2H, s)。
[参考实施例59]
1-[1-(二氟甲基)***-4-基]乙醇
[式32]
[步骤1]
1-[1-(二氟甲基)***-4-基]乙醇
将叔丁醇(17.4 ml)、水(17.4 ml)，和1 M硫酸铜(II)水溶液(4.64 ml)加入到氯代二氟乙酸纳(3.54 g)、丁-3-炔-2-醇(2.00 ml)、叠氮化纳(1.66 g)、碳酸铯(11.3 g)和铜(1.18 g)中，并使用微波反应设备(300 W, 125℃)使该混合物反应30分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释。在洗涤的同时，过滤稀释液以除去水层。有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(196 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.35-2.39 (1H, m), 5.11-5.19 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 59.2 Hz), 7.90 (1H, s)。
[参考实施例60]
(+)-5-(1-羟基乙基)-2-甲基吡唑-3-甲腈
[式33]
[步骤1]
5-乙酰基-2-甲基吡唑-3-甲酸乙酯
使3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(Chem. Commun., 2004, 394-395) (4.82 g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80 ml)。在冰冷却下向该溶液中加入碳酸钾(4.39 g)和碘代甲烷(1.98 ml)，并将该混合物于室温下搅拌3小时和50分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水、水和饱和盐水依次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.38 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H, s), 4.24 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.32 (1H, s)。
[步骤2]
5-乙酰基-2-甲基吡唑-3-甲腈
使在先前步骤1中获得的化合物(3.38 g)溶于四氢呋喃(170 ml)。在冰冷却下，向该溶液中加入氢氧化锂单水合物(1.45 g)的水溶液(35 ml)，并将该混合物于室温下搅拌2小时45分钟。通过在冰冷却下加入1 N盐酸使反应溶液呈现酸性，接着用二氯甲烷萃取。经无水硫酸钠干燥萃取物。在减压下蒸馏掉溶剂。使获得的残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺(60 ml)。向该溶液中加入1-羟基苯并***(3.49 g)。随后，在冰冷却下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.95 g)和氨水溶液(28%, 2.79 ml)加入到混合物中，并将得到的混合物于室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯和饱和盐水加入到反应溶液中以分离两层。然后，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。使获得的残留物溶于四氢呋喃(70 ml)。于-5℃、氮气氛下，向该溶液中加入三乙胺(6.24 ml)和三氟乙酸酐的四氢呋喃(22 ml)溶液，并在冰冷却下将混合物搅拌3小时40分钟。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.36 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.26 (1H, s)。
[步骤3]
5-(1-羟基乙基)-2-甲基吡唑-3-甲腈
使在先前步骤2中获得的化合物(2.36 g)溶于甲醇(170 ml)。向该溶液中加入硼氢化钠(658 mg)，并将混合物搅拌50分钟。在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.75 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.03 (3H, s), 4.92-4.99 (1H, m), 6.74 (1H, s)。
[步骤4]
5-[1-[[(3aR,6aR)-3a-烯丙基-3,4,5,6-四氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-6a-基]氧基]乙基]-2-甲基吡唑-3-甲腈
使在先前步骤3中获得的化合物(1.75 g)溶于二氯甲烷(60 ml)。在冰冷却下，向该溶液中加入对甲苯磺酸吡啶盐(232 mg)。将(3aR)-3a-烯丙基-2,3,4,5-四氢环戊二烯并[b]呋喃(2.09 g)在二氯甲烷(35 ml)中的溶液进一步加入到混合物中，并将得到的混合物于室温下搅拌2小时20分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用二氯甲烷萃取。经无水硫酸钠干燥萃取物。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到低极性异构体A (1.56 g)和高极性异构体B (1.62 g)。
低极性异构体A (Rf = 0.70, 正己烷:乙酸乙酯= 7:3)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.37 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.47-1.62 (4H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.93-2.11 (3H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 3.80-3.91 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.97-5.10 (3H, m), 5.79-5.90 (1H, m), 7.26 (1H, s)。
高极性异构体B (Rf = 0.63, 正己烷:乙酸乙酯= 7:3)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.47-1.73 (6H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.10-2.31 (3H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.96 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.02-5.11 (2H, m), 5.80-5.90 (1H, m), 6.73 (1H, s)。
[步骤5]
(+)-5-(1-羟基乙基)-2-甲基吡唑-3-甲腈
使在先前步骤4中获得的低极性异构体A (1.56 g)溶于甲醇(52 ml)。于室温下向该溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(1.48 g)。于50℃搅拌2小时后，在减压下蒸馏掉溶剂。将二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，以分离水层和有机层。有机层经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(709 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.03 (3H, s), 4.92-4.99 (1H, m), 6.74 (1H, s)。
[α]D +19.0° (c = 1.05, 氯仿, 25.0℃)
[参考实施例61]
N-[5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[式34]
[步骤1]
1-(4-溴代苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
将4-溴代苯胺(8.6 g)和衣康酸(6.5 g)的混合物于130℃搅拌50分钟。冷却后，将正己烷-乙酸乙酯的混合溶液加入到所得固体中。通过过滤收集化合物，得到标题化合物(13.5 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89-3.03 (2H, m), 3.38-3.47 (1H, m), 4.02-4.16 (2H, m), 7.49 (4H, s)。
[步骤2]
N-[1-(4-溴代苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向在先前步骤1中获得的化合物(2.8 g)的叔丁醇(40 ml)溶液中加入三乙胺(2.1 ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.6 ml)，并将该混合物于室温下搅拌1小时，然后于80℃搅拌3小时。冷却后，在减压下浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿)，得到标题化合物(2.0 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.48 (1H, dd, J = 17.2, 4.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.70 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.41 (1H, br s), 4.85 (1H, br s), 7.46-7.52 (4H, m)。
[步骤3]
N-[5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向在先前步骤2中获得的化合物(0.9 g)的1,4-二氧六环(20 ml)溶液中，加入二硼酸二频哪醇酯(0.77 g)、乙酸钾(0.75 g)，和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(0.21 g)，并在氮气氛下将该混合物于80℃搅拌6小时。冷却后，将乙酸乙酯加入到反应溶液中，并滤除不溶性物质。在减压下浓缩滤液。然后，获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.0 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.45 (9H, s), 2.49 (1H, dd, J = 17.8, 4.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.74 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.15-4.21 (1H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 4.85 (1H, br s), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz)。
[参考实施例62]
N-[(3R)-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[式35]
[步骤1]
N-[(3R)-1-(4-溴代苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(8 ml)加入到1,4-二溴苯(176 mg)、N-[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100 mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (23 mg)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(29 mg)和碳酸铯(244 mg)中，并在氩气氛下将该混合物于90℃搅拌1小时，然后进一步加热至回流1小时。将二氯甲烷和水加入到反应溶液中以分离水层和有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(24 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.49 (1H, dd, J = 17.2, 4.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 10.0, 3.2 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 10.0, 7.2 Hz), 4.41 (1H, br s), 4.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.46-7.50 (4H, m)。
ESI-MS (m/z) :355, 357 (M+H)+.
[参考实施例63]
N-[[5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
[式36]
[步骤1]
1-(4-溴代苯基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮
在冰冷却下，向在参考实施例61的步骤1中获得的化合物(2.8 g)的四氢呋喃(30 ml)溶液中，加入硼烷-四氢呋喃复合物(0.98 M在四氢呋喃中的溶液, 20.4 ml)，并将该混合物于如上相同的温度搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.3 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (1H, br s), 2.39-2.49 (1H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 3.67-3.81 (3H, m), 3.93 (1H, dd, J = 9.6, 7.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
[步骤2]
甲磺酸[1-(4-溴代苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]甲酯
在冰冷却下，向在先前步骤1中获得的化合物(1.3 g)的二氯甲烷(30 ml)溶液中，加入三乙胺(1.3 ml)和甲烷磺酰氯(0.56 ml)，并将该混合物于室温下搅拌4小时。将水加入到反应溶液中以分离两层。然后，用氯仿萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物(1.6 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (1H, dd, J = 17.8, 6.9 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.2, 9.2 Hz), 2.91-3.00 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.73 (1H, dd, J = 10.3, 5.7 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.7, 8.0 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.0, 7.7 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 10.3, 5.7 Hz), 7.46-7.53 (4H, m)。
[步骤3]
2-[[1-(4-溴代苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮
向在先前步骤2中获得的化合物(0.5 g)的N,N-二甲基甲酰胺(20 ml)溶液中，加入碘化钠(0.26 g)和邻苯二甲酰亚胺钾(0.32 g)，并将该混合物于70℃搅拌4小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水以这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物用乙酸乙酯-***混合溶剂洗涤，得到标题化合物(0.38 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (1H, dd, J = 17.0, 7.3 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.0, 8.7 Hz), 2.88-3.01 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 10.1, 6.0 Hz), 3.82-3.91 (3H, m), 7.43-7.51 (4H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 7.85-7.91 (2H, m)。
[步骤4]
N-[[1-(4-溴代苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向在先前步骤3中获得的化合物(0.38 g)的乙醇(20 ml)溶液中，加入肼水合物(0.11 ml)，并将该混合物于室温下搅拌24小时。在减压下浓缩反应溶液。然后，将氯仿加入到残留物中，并滤除不溶性物质。在减压下浓缩滤液。将乙醇(10 ml)和二碳酸二叔丁酯(0.33 g)加入到获得的残留物中，并将该混合物于室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液。然后，获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.31 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.34-2.40 (1H, m), 2.65-2.76 (2H, m), 3.27 (2H, br s), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 9.7, 6.9 Hz), 4.75 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.2 Hz)。
[步骤5]
N-[[5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例61的步骤3中相同的程序，使用在先前步骤4中获得的化合物(0.31 g)，得到标题化合物(0.33 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (12H, s), 1.44 (9H, s), 2.39 (1H, dd, J = 16.0, 5.7 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.27 (2H, br s), 3.63 (1H, dd, J = 9.7, 5.7 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.7, 8.0 Hz), 4.75 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
[参考实施例64]
N-[2-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[式37]
[步骤1]
2,4-二溴-N-(4-溴代苯基)丁酰胺
在冰冷却下，向4-溴代苯胺(1.73 g)的二氯甲烷(40 ml)溶液中，加入三乙胺(2.8 ml)和2,4-二溴丁酰氯(3.2 g)的二氯甲烷(10 ml)溶液，并将该混合物于室温下搅拌5小时。在加入1 N盐酸至反应溶液后，将该混合物分离为两层。用氯仿萃取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物的粗产物，其无须纯化而用于下一反应。
[步骤2]
3-溴-1-(4-溴代苯基)吡咯烷-2-酮
在冰冷却下，向在先前步骤1中获得的化合物的N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)溶液中，加入氢化钠(55%油, 0.65 g)，并将该混合物于如上相同的温度搅拌1小时。将饱和氯化钠水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水以这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，然后用正己烷洗涤，得到标题化合物(1.2 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43-2.50 (1H, m), 2.69-2.77 (1H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.2 Hz)。
[步骤3]
2-[1-(4-溴代苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮
向在先前步骤2中获得的化合物(0.7 g)的N,N-二甲基甲酰胺(20 ml)溶液中，加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.51 g)，并将该混合物于70℃搅拌1小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水以这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物用***洗涤，得到标题化合物(0.35 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.53-2.67 (2H, m), 3.87-4.02 (2H, m), 5.14 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.85-7.90 (2H, m)。
[步骤4]
N-[1-(4-溴代苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例63的步骤4中相同的程序，使用在先前步骤3中获得的化合物(0.35 g)，获得标题化合物(0.39 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.96-2.07 (2H, m), 2.79 (1H, br s), 3.74-3.80 (1H, m), 4.34 (1H, br s), 5.20 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.7 Hz)。
[步骤5]
N-[2-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例61的步骤3中相同的程序，使用在先前步骤4中获得的化合物(0.39 g)，得到标题化合物(0.52 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (12H, s), 1.47 (9H, s), 1.96-2.04 (1H, m), 2.80 (1H, br s), 3.80 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.83 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.36 (1H, br s), 5.22 (1H, br s), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.2 Hz)。
[参考实施例65]
N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[式38]
[步骤1]
N-[(1S)-3-(4-溴代苯胺基)-1-(羟基甲基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
使4-溴代苯胺(172 mg)溶于二氯甲烷(5 ml)。向该溶液中加入三甲基铝(1.8 M在甲苯中的溶液, 0.556 ml)，并将该混合物于室温下搅拌15分钟。将N-[(3S)-5-氧代四氢呋喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(201 mg)加入到反应溶液中，并于室温下将该混合物搅拌过夜，然后于60℃搅拌1小时，然后进一步加热至回流1小时。
使用4-溴代苯胺(2.56 g)进行如上相同的程序，并合并这两批。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯从水层萃取。通过硅藻土过滤水层。在用二氯甲烷从滤液萃取后，合并这样的两个有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.82 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (9H, s), 2.39 (1H, dd, J = 14.9, 7.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 14.9, 5.7 Hz), 3.28-3.35 (1H, m), 3.36-3.41 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 4.70-4.78 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45-7.48 (2H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 9.97 (1H, s)。
ESI-MS (m/z) : 373, 375 (M+H)+.
[步骤2]
N-[(3S)-1-(4-溴代苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使在先前步骤1中获得的化合物(100 mg)溶于四氢呋喃(5 ml)。向该溶液中加入偶氮二甲酸二-叔丁酯(74 mg)和三丁基膦(80μl)，并将该混合物于60℃搅拌1小时，然后加热至回流2小时。向其中进一步加入偶氮二甲酸二-叔丁酯(148 mg)和三丁基膦(160μl)，并将混合物进一步加热至回流1.5小时。
使用在先前步骤1中获得的化合物(3.09 g)进行如上相同的程序，并合并这两批。在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.78 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.49 (1H, dd, J = 17.5, 4.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.5, 8.0 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10.3, 3.4 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.42 (1H, br s), 4.87 (1H, br s), 7.46-7.51 (4H, m)。
ESI-MS (m/z) : 355, 357 (M+H)+.
[步骤3]
N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例61的步骤3中相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物(0.200 g)，得到标题化合物(0.148 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.45 (9H, s), 2.49 (1H, dd, J = 17.2, 4.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 10.3, 3.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 4.42 (1H, br s), 4.85 (1H, br s), 7.59-7.62 (2H, m), 7.80-7.82 (2H, m)。
ESI-MS (m/z) : 403 (M+H)+.
以下化合物通过与参考实施例65相同的程序获得。
[表7]
[参考实施例70]
N-[(3S)-5-氧代-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[式39]
[步骤1]
N-[(1S)-3-[(5-溴代-2-吡啶基)氨基]-1-(羟基甲基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例65的步骤1中相同的程序，使用2-氨基-5-溴代吡啶(0.66 g)代替4-溴代苯胺，获得标题化合物(0.53 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 2.76-2.80 (2H, m), 3.56 (1H, br s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 5.64-5.67 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.87 (1H, s)。
ESI-MS (m/z) : 374, 376 (M+H)+.
[步骤2]
N-[(3S)-1-(5-溴代-2-吡啶基)-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例65的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤1中获得的化合物(0.53 g)，得到标题化合物(0.59 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J = 17.6, 4.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.6, 7.8 Hz), 3.91-3.97 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 11.9, 6.8 Hz), 4.37 (1H, br s), 4.81 (1H, br s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 356, 358 (M+H)+.
[参考实施例71]
N-甲基-N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[式40]
[步骤1]
N-甲基-N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向在参考实施例65的步骤3中获得的化合物(500 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10 ml)溶液中，加入碳酸铯(405 mg)和碘代甲烷(77μl)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。将氢化钠(55%油, 60 mg)加入其中，并将该混合物于室温下搅拌2小时。向其中进一步加入氢化钠(60 mg)和碘代甲烷(77μl)，并将该混合物于室温下进一步搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，以分离水层和有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(192 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.47 (9H, s), 2.68 (1H, dd, J = 17.5, 5.4 Hz), 2.85 (3H, s), 2.89-2.96 (1H, m), 3.73-3.79 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 4.41-4.83 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 417 (M+H)+.
[参考实施例72]
N-[(3S)-1-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[式41]
[步骤1]
N-[(3S)-1-(4-溴代-3-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将2-溴代-5-碘代甲苯(1.5 g)、((S)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.7 g)、碘化亚铜(95 mg)、氟化铯(1.9 g)和N,N-二甲基乙二胺(0.11 ml)在乙腈(20 ml)中的悬浮液于100℃搅拌3小时。冷却后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用10%硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水依次洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿-甲醇)，得到标题化合物(1.8 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.2, 4.5 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 3.69 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.41 (1H, br s), 4.83 (1H, br s), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.52 (2H, m)。
[步骤2]
N-[(3S)-1-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例61的步骤3中相同的程序，使用在先前步骤1中获得的化合物(1.0 g)，得到标题化合物(1.5 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.45 (9H, s), 2.48 (1H, dd, J = 17.2, 4.5 Hz), 2.54 (3H, s), 2.97 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 3.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.10-4.18 (1H, m), 4.42 (1H, br s), 4.85 (1H, br s), 7.34-7.44 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz)。
以下化合物通过与参考实施例72相同的程序获得。
[表8]
[参考实施例75]
N-[3-甲基-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[式42]
[步骤1]
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯
将(4-甲氧基苯基)甲胺(6.9 g)和衣康酸二甲酯(7.9 g)的混合物于120℃搅拌2小时。冷却后，将乙酸乙酯加入到反应溶液中。有机层用1 N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液，和饱和盐水依次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物(12.7 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.62-2.77 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.76 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
[步骤2]
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯
向在先前步骤1中获得的化合物(9.8 g)的N,N-二甲基甲酰胺(100 ml)溶液中，加入甲基碘(23.2 ml)和氢化钠(55%油, 6.5 g)，并将该混合物于室温下搅拌7.5小时。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水以这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物的粗产物，其直接用于下一反应。
[步骤3]
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
向在先前步骤2中获得的化合物的甲醇(50 ml)-四氢呋喃(50 ml)混合溶液中加入1 N氢氧化钠水溶液(50 ml)，并将该混合物于室温下搅拌3.5小时。在减压下浓缩反应溶液。然后，通过加入浓盐酸使残留物呈酸性，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物用正己烷-***混合溶液洗涤，得到标题化合物(7.3 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, s), 2.38 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.02 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.66 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[步骤4]
4-氨基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-2-酮
向在先前步骤3中获得的化合物(4.5 g)的甲苯(50 ml)溶液中，加入三乙胺(4.8 ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(4.4 ml)，并将该混合物加热至回流3小时。冷却后，在减压下浓缩反应溶液。将1,4-二氧六环(40 ml)、水(20 ml)和浓盐酸(20 ml)加入到获得的残留物中，并将该混合物于50℃搅拌5小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯洗涤水层。通过加入10 N氢氧化钠水溶液使水层呈碱性，接着用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物的粗产物(4.0 g)，其直接用于下一反应。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, s), 1.57 (2H, br s), 2.39 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.46 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.35 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[步骤5]
N-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向在先前步骤4中获得的化合物(4.0 g)的乙醇(50 ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.6 g)，并将该混合物于室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.8 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, s), 1.40 (9H, s), 2.40 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.78 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.15 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.57 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.79 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.61 (1H, br s), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[步骤6]
N-(3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向在先前步骤5中获得的化合物(0.55 g)的甲苯(20 ml)溶液中加入甲烷磺酸(0.43 ml)，并将该混合物加热至回流5小时。冷却后，在减压下浓缩反应溶液。使获得的残留物溶于1,4-二氧六环(10 ml)。向该溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液以使溶液呈碱性。然后，将二碳酸二叔丁酯(0.53 g)加入到混合物中，并将得到的混合物于室温下搅拌22小时。在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿-甲醇)，得到标题化合物(0.2 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.28 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.74 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.70 (1H, br s), 5.47 (1H, br s)。
[步骤7]
N-[1-(4-溴代苯基)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例72的步骤1中相同的程序，使用在先前步骤6中获得的化合物(0.9 g)，得到标题化合物(0.65 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.72 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.75 (1H, br s), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[步骤8]
N-[3-甲基-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例61步骤3相同的程序，使用在先前步骤7中获得的化合物(0.65 g)，得到标题化合物的粗产物(1.0 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.58 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.78 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.76 (1H, br s), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[参考实施例76]
N-[(3S)-1-(4-溴代-2-氰基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[式43]
[步骤1]
N-[(3S)-1-(4-溴代-2-氰基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下，向((S)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g)的N,N-二甲基甲酰胺(50 ml)溶液中加入氢化钠(55%油,0.65 g)，并将该混合物于如上相同的温度搅拌10分钟。将5-溴-2-氟代苯甲腈(3.0 g)加入到反应溶液中，并将该混合物于室温下搅拌1小时。将冰水和饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水以这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.5 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.52 (1H, dd, J = 17.5, 4.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.5, 7.9 Hz), 3.81 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.49 (1H, br s), 4.98 (1H, br s), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
[参考实施例77]
1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸叔丁酯
[式44]
[步骤1]
1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
将(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(7.6 g)和衣康酸(6.5 g)的混合物于130℃搅拌1小时。冷却后，将氯仿加入到反应溶液中。用1 N盐酸和饱和盐水依次洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物的3-位有关的立体异构混合物(12.7 g)。
[步骤2]
1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-甲酸叔丁酯
在先前步骤1中获得的化合物(12.7 g)的四氢呋喃(50 ml)-叔丁醇(50 ml)混合溶液中加入二碳酸二叔丁酯(16.4 g)和4-二甲基氨基吡啶(1.2 g)，并将该混合物于室温下搅拌4小时。在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物的3-位有关的立体异构混合物(13.9 g)。
[步骤3]
1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸叔丁酯
向在先前步骤2中获得的化合物(13.9 g)的N,N-二甲基甲酰胺(100 ml)溶液中加入甲基碘(27.1 ml)和氢化钠(55%油, 7.6 g)，并将该混合物于室温下搅拌19小时。在冰冷却下，将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水以这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到低极性异构体A (3.9 g)和高极性异构体B (5.0 g)。
低极性异构体A (Rf = 0.45, 正己烷:乙酸乙酯= 1:1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.66 (1H, d, J = 9.7 Hz), 2.90 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.81 (3H, s), 5.46 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
高极性异构体B (Rf = 0.35, 正己烷:乙酸乙酯= 1:1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.90 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.79 (3H, s), 5.45 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[参考实施例78]
N-[3-甲基-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[0150]
[式45]
[步骤1]
1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
向参考实施例77的步骤3中获得的低极性异构体A (3.8 g)的二氯甲烷(50 ml)溶液中加入三氟乙酸(10 ml)，并将该混合物于室温下搅拌24小时。将水加入到反应溶液中以分离两层。然后，用氯仿萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物用正己烷洗涤，得到标题化合物(2.7 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.36 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.74 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.01 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.72 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.81 (3H, s), 5.47 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[步骤2]
4-氨基-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基吡咯烷-2-酮
向在先前步骤1中获得的化合物(2.7 g)的甲苯(30 ml)溶液中加入三乙胺(2.7 ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.5 ml)，并将该混合物加热至回流3小时。冷却后，在减压下浓缩反应溶液。将1,4-二氧六环(10 ml)、水(5 ml)和浓盐酸(5 ml)加入到获得的残留物中，并将该混合物于50℃搅拌2.5小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯洗涤水层。通过加入10 N氢氧化钠水溶液使水层呈碱性，接着用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物的粗产物，其直接用于下一反应。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.64 (2H, br s), 2.37 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 5.50 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
[步骤3]
N-[1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向在先前步骤2中获得的化合物的乙醇(30 ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.3 g)，并将该混合物于室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.2 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.9 Hz), 2.34 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.76 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.88 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.62 (1H, br s), 5.49 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[步骤4]
N-(3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将三氟乙酸(10 ml)加入到在先前步骤3中获得的化合物(1.2 g)中，并将该混合物于80℃搅拌7小时。冷却后，在减压下浓缩反应溶液。使获得的残留物溶于1,4-二氧六环(20 ml)。向该溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以使溶液呈碱性。然后，将二碳酸二叔丁酯(1.1 g)加入到混合物中，并将得到的混合物于室温下搅拌23小时。在减压下浓缩反应溶液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿-甲醇)，得到标题化合物(0.65 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.28 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.74 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.71 (1H, br s), 5.52 (1H, br s)。
[步骤5]
N-[1-(4-溴代苯基)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例72的步骤1中相同的程序，使用在先前步骤4中获得的化合物(0.65 g)，得到标题化合物(0.8 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.72 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.73 (1H, br s), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[步骤6]
N-[3-甲基-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例61的步骤3中相同的程序，使用在先前步骤5中获得的化合物(0.8 g)，得到标题化合物(0.65 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.56 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.58 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.78 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.74 (1H, br s), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[参考实施例79]
N-[3-甲基-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[式46]
[步骤1]
1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
通过与参考实施例78的步骤1中相同的程序，使用参考实施例77的步骤3中获得的高极性异构体B (5.0 g)，得到标题化合物(2.7 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.36 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.96 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.07 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.33 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.78 (3H, s), 5.46 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[步骤2]
4-氨基-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮
通过与参考实施例78的步骤2中相同的程序，使用在先前步骤1中获得的化合物(2.7 g)，得到标题化合物的粗产物，并直接用于下一反应。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.32 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.47 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.74 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.18 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 5.49 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[步骤3]
N-[1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例78的步骤3中相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物，得到标题化合物(1.0 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.64 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.18-3.30 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.54 (1H, br s), 5.47 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
[步骤4]
N-(3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例78的步骤4中相同的程序，使用在先前步骤3中获得的化合物(1.0 g)，得到标题化合物(0.4 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.28 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.74 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.70 (1H, br s), 5.46 (1H, br s)。
[步骤5]
N-[1-(4-溴代苯基)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例72的步骤1中相同的程序，使用在先前步骤4中获得的化合物(0.4 g)，获得标题化合物(0.4 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.72 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.73 (1H, br s), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[步骤6]
N-[3-甲基-5-氧代-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与参考实施例61的步骤3中相同的程序，使用在先前步骤5中获得的化合物(0.4 g，得到标题化合物(0.35 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.58 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.78 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.73 (1H, br s), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
将参照下示实施例具体地描述本发明。然而，这些实施例既不意欲限制本发明，也不视为在任何意义上的限制。在本说明书中，试剂、溶剂和起始原料可从市售获得的供应源容易地获得或可通过本领域已知的方法生产，除非另外指明。
[实施例1]
N-苄基-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
[式47]
[步骤1]
N-苄基-3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
使3-溴-6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪(20.0 g)、苯基甲胺(11.3 ml)和氟化钾(12.0 g)溶于二甲亚砜(400 ml)，并将溶液于130℃搅拌24小时。在静置冷却至室温后，将反应溶液倾入冰水(2.0 L)中。所得固体通过过滤收集并在减压下干燥。使获得的固体溶于热乙酸乙酯中，并在加热下过滤不溶性物质。在蒸馏掉溶剂后，从乙酸乙酯再结晶固体，得到标题化合物(21.0 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.61 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.75 (1H, br s), 6.45 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.31 (1H, td, J = 6.4, 2.9 Hz), 7.36-7.39 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
[步骤2]
(2S)-2-[[4-[6-(苄基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(10 ml)和水(5 ml)加入到在先前步骤1中获得的化合物(107 mg)、在参考实施例1的步骤2中获得的化合物(170 mg)、碳酸钠(56 mg)，和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(29 mg)中，并在氮气氛下将该混合物加热至回流1小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(65 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.81-2.13 (4H, m), 3.29-3.51 (2H, m), 3.75-4.02 (1H, m), 4.09-4.26 (2H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.46 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.44 (5H, m), 7.65-7.73 (2H, m), 7.88 (2H, br s)。
[步骤3]
N-苄基-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
向在先前步骤2中获得的化合物(65 mg)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入三氟乙酸(1 ml)，并将该混合物于室温下搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 氯仿-甲醇)，得到标题化合物(40 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-2.02 (3H, m), 2.91-3.09 (2H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.87-4.00 (2H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.69 (1H, br s), 6.46 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.44 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 7.8 Hz)。
以下化合物通过与实施例1中相同的程序，用实施例1的步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用参考实施例中获得的化合物(栏"参考实施例"表示每种用于合成相应实施例化合物的化合物的参考实施例号)获得。
[表9]
[实施例6]
N-苄基-3-[4-[2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
[式48]
[步骤1]
N-苄基-3-[4-[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例1的步骤2中相同的程序，用实施例1步骤1中获得的化合物(606 mg)作为起始原料，使用[4-[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基苯基]硼酸(327 mg)，得到标题化合物(634 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24 (6H, s), 1.01 (9H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.86-6.89 (2H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.72 (1H, s), 7.83-7.86 (2H, m)。
ESI-MS (m/z) : 431 (M+H)+.
[步骤2]
4-[6-(苄基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯酚
使在先前步骤1中获得的化合物(634 mg)溶于四氢呋喃(5 ml)。向该溶液中加入四丁基氟化铵(1.0 M在四氢呋喃中的溶液, 1.5 ml)，并将该混合物于室温下搅拌30分钟。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，以分离水层和有机层。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和正己烷加入获得的残留物中，并通过过滤收集固体，得到标题化合物(439 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.47 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.75-6.79 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.75-7.78 (2H, m), 9.54 (1H, s)。
ESI-MS (m/z) : 317 (M+H)+.
[步骤3]
(2S)-2-[2-[4-[6-(苄基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯氧基]乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将二异丙基乙基胺(575μl)加入到2-[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]乙酸(688 mg)的四氢呋喃(15 ml)溶液中，并将混合物冷却至-20℃。将氯代甲酸异丁酯(428μl)加入其中，并将该混合物于-20℃搅拌45分钟。滤除所得固体，并用四氢呋喃洗涤固体。将硼氢化钠(227 mg)加入到滤液中，并将该混合物于室温下搅拌5分钟。然后，将甲醇(5 ml)加入其中，并将该混合物于室温下搅拌5分钟。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，以分离水层和有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到(2S)-2-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(606 mg)。
使先前步骤2中获得的化合物(150 mg)、(2S)-2-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(153 mg)，和氰基亚甲基三丁基正膦(172 mg)悬浮于甲苯(8 ml)中，并将悬液加热至回流45分钟。向其中进一步加入氰基亚甲基三丁基正膦(86 mg)，并将混合物进一步加热至回流1小时。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇)，得到作为粗产物的标题化合物，其直接用于下一反应。
ESI-MS (m/z) : 514 (M+H)+.
[步骤4]
N-苄基-3-[4-[2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
使在先前步骤3中获得的粗产物溶于二氯甲烷(5 ml)。向该溶液中加入4 N盐酸的二氧六环(5 ml)溶液，并将该混合物于室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏掉溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷加入残留物中，以分离水层和有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 二氯甲烷-甲醇)。将***加入到残留物中，并通过过滤收集固体，得到标题化合物(110 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.41 (1H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 1.91-2.01 (3H, m), 2.86-2.91 (1H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 4.12 (2H, td, J = 6.3, 1.7 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.36-7.42 (4H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.86-7.89 (2H, m)。
ESI-MS (m/z) : 414 (M+H)+.
[实施例7]
2-[(2S)-2-[[3-[6-(苄基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯氧基]甲基]吡咯烷-1-基]乙醇
[式49]
[步骤1]
2-[(2S)-2-[[3-[6-(苄基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯氧基]甲基]吡咯烷-1-基]乙醇
向在实施例2中获得的化合物(100 mg)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入三乙胺(0.07 ml)和2-碘代乙醇(0.024 ml)，并将该混合物于室温下搅拌4小时，然后加热至回流7小时。将三乙胺(0.07 ml)和2-碘代乙醇(0.024 ml)进一步加入反应溶液中，并将混合物进一步加热至回流2小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶，氯仿-甲醇)，得到标题化合物(55 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.81 (3H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.34 (1H, q, J = 8.3 Hz), 2.60 (1H, dt, J = 12.7, 3.6 Hz), 2.80 (1H, br s), 2.97-3.18 (3H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 8.9, 6.2 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.74 (1H, br s), 6.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27-7.44 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.4, 1.1 Hz), 7.80 (1H, br s), 7.82 (1H, s)。
ESI-MS (m/z) : 444 (M+H)+.
[实施例8]
N-苄基-3-[3-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
[式50]
[步骤1]
N-苄基-3-[3-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
向在实施例2中获得的化合物(90 mg)的四氢呋喃(10 ml)溶液中加入35%甲醛水溶液(1 ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(72 mg)，并将该混合物于室温下搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 氯仿-甲醇)，得到标题化合物(65 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.83 (3H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.27 (1H, td, J = 9.6, 7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.60-2.67 (1H, m), 3.07 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.2, 5.7 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.2, 5.7 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 3.4 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 6.9, 1.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, s)。
ESI-MS (m/z) : 414 (M+H)+.
[实施例9]
N-[(3-氟代苯基)甲基]-N-甲基-3-[4-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
[式51]
[步骤1]
3-溴-N-[(3-氟代苯基)甲基]-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例1的步骤1中相同的程序，使用1-(3-氟代苯基)-N-甲基-甲胺代替苯基甲胺，获得标题化合物(4.04 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.10-7.11 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
[步骤2]
(3R)-3-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过与实施例1的步骤2相同的程序，使用在先前步骤1中获得的化合物(250 mg)和在参考实施例3中获得的化合物(371 mg)，得到标题化合物(276 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.10-2.23 (2H, m), 3.49-3.67 (4H, m), 4.74 (2H, s), 4.93 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 10.3 Hz), 7.87-7.91 (2H, m)。
[步骤3]
N-[(3-氟代苯基)甲基]-N-甲基-3-[4-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例1的步骤3中相同的程序，用在先前步骤2中获得的化合物(276 mg)作为起始原料，得到标题化合物(241 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94-2.06 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.74-2.95 (2H, m), 3.02-3.22 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.74 (2H, s), 4.83-4.89 (1H, m), 6.72-6.75 (1H, m), 6.86-6.90 (2H, m), 6.95-6.99 (2H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.27-7.33(1H, m), 7.74-7.76 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 9.2 Hz)。
通过与实施例9中相同的程序，用实施例9的步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用在参考实施例中获得的化合物，得到以下化合物。
[表10]
[实施例11]
6-[(3-氟代苯基)甲氧基]-3-[4-[[(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
[式52]
[步骤1]
3-溴-6-[(3-氟代苯基)甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在冰冷却下，向3-氟代苄基醇(0.59 g)的N,N-二甲基甲酰胺(20 ml)溶液中加入氢化钠(55%油, 0.26 g)，并将该混合物于如上相同的温度搅拌10分钟。将3-溴-6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪(1 g)加入到反应溶液中，并将该混合物于如上相同的温度搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水以这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物用正己烷洗涤，得到标题化合物(1.2 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.45 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.02-7.08 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 9.6 Hz)。
[步骤2]
(2R)-2-[[4-[6-[(3-氟代苯基)甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(10 ml)和水(5 ml)加入到在先前步骤1中获得的化合物(0.26 g)、在参考实施例6中获得的化合物(0.4 g)、碳酸钠(0.13 g)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(68 mg)中，并在氮气氛下，将该混合物加热至回流1.5小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.35 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.85-2.13 (4H, m), 3.32-3.49 (2H, br m), 3.83-4.03 (1H, br m), 4.14-4.29 (2H, m), 5.40 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.79-7.89 (4H, m)。
[步骤3]
6-[(3-氟代苯基)甲氧基]-3-[4-[[(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向在先前步骤2中获得的化合物(0.35 g)的二氯甲烷(10 ml)溶液中加入三氟乙酸(3 ml)，并将该混合物于室温下搅拌5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。将乙酸乙酯加入到获得的残留物中，通过过滤收集沉淀物，得到标题化合物(65 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-2.21 (5H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 4.21-4.25 (2H, m), 5.35 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.9, 5.8 Hz), 7.76 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.6 Hz)。
以下化合物通过与实施例11中相同的程序，用实施例11的步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用在参考实施例中获得的化合物获得。
[表11]
[实施例15]
6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]-3-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
[式53]
[步骤1]
3-溴-6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
通过与实施例11的步骤1中相同的程序，使用(1R)-1-(3-氟代苯基)乙醇(1.54 g)代替3-氟代苄基醇，得到标题化合物(3.3 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 6.12 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.93-7.01 (1H, m), 7.22-7.34 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz)。
[步骤2]
4-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(10 ml)和水(5 ml)加入到在先前步骤1中获得的化合物(200 mg)、在参考实施例8中获得的化合物(290 mg)、碳酸钠(73 mg)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(49 mg)中，并在氮气氛下将该混合物加热至回流1小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(240 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.76-1.88 (2H, br m), 1.94-2.04 (2H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 5.92 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95-7.02 (3H, m), 7.13 (1H, dt, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, td, J = 7.8, 6.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9.6 Hz)。
[步骤3]
6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]-3-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向在先前步骤2中获得的化合物(240 mg)的二氯甲烷(10 ml)溶液中，加入三氟乙酸(2 ml)，并将该混合物于室温下搅拌4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液，接着用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。将乙酸乙酯加入到获得的残留物中，通过过滤收集沉淀物，得到标题化合物(20 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.85 (1H, br s), 2.08-2.18 (2H, br m), 2.25-2.35 (2H, br m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 10.3 Hz), 4.70 (1H, br s), 5.91 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.94-7.02 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.39 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz)。
以下化合物通过与实施例15中相同的程序，用实施例15的步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用在参考实施例中获得的化合物获得。
[表12]
[实施例18]
3-[4-[[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲氧基]苯基]-6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪盐酸盐
[式54]
[步骤1]
(2S)-2-[[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯氧基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(20 ml)和水(10 ml)加入到实施例15的步骤1中获得的化合物(0.8 g)、在参考实施例26中获得的化合物(1.1 g)、碳酸钠(0.38 g)，和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(0.19 g)中，并在氮气氛下将该混合物加热至回流40分钟。冷却后，将水加入到反应溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.85 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.89-3.99 (2H, m), 3.89-3.99 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J = 10.0, 2.7 Hz), 4.34 (1H, br s), 4.52-4.61 (1H, m), 5.94 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.95-7.03 (3H, m), 7.14 (1H, dt, J = 9.7, 2.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, td, J = 8.0, 5.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.75 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
[步骤2]
3-[4-[[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲氧基]苯基]-6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪盐酸盐
向在先前步骤1中获得的化合物(0.85 g)的二氯甲烷(10 ml)溶液中加入三氟乙酸(3 ml)，并将该混合物于室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。将2 N盐酸的乙醇(5 ml)溶液加入到获得的残留物中，并将混合物在减压下浓缩。使获得的残留物溶于乙醇。向该溶液中加入乙酸乙酯，通过过滤收集沉淀物，得到标题化合物(0.61 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.37-2.60 (2H, m), 3.88-4.01 (3H, m), 4.35 (1H, dd, J = 10.9, 3.6 Hz), 4.45-4.54 (1H, m), 4.77 (1H, br s), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.11-7.17 (3H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.32 (1H, d, J = 10.3 Hz), 8.38 (1H, s), 9.34 (1H, br s), 9.52 (1H, br s)。
ESI-MS (m/z) : 419 (M+H)+.
[实施例19]
N-[(1R)-1-苯基乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
[式55]
[步骤1]
3-溴-N-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例1的步骤1中相同的程序，使用(1R)-1-苯基乙胺(0.71 ml)代替苯基甲胺，得到标题化合物(1.07 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, s), 4.83 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.01-5.07 (1H, m), 6.40 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.27 (1H, tt, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.35 (2H, td, J = 7.7, 3.2 Hz), 7.45 (3H, td, J = 4.6, 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
[步骤2]
(2S)-2-[[4-[6-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(20 ml)和水(10 ml)加入到在先前步骤1中获得的化合物(0.72 g)，在参考实施例1的步骤2中获得的化合物(1.1 g)、碳酸钠(0.36 g)，和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(185 mg)中，并在氮气氛下将该混合物加热至回流2小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，且混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.85 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.87-2.12 (4H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 3.78-4.27 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.96 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.22-7.44 (5H, m), 7.62-7.71 (4H, m)。
[步骤3]
N-[(1R)-1-苯基乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
向在先前步骤2中获得的化合物(0.85 g)的二氯甲烷(10 ml)溶液中加入三氟乙酸(3 ml)，并将该混合物于室温下搅拌1.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。将氯仿加入到获得的残留物中，通过过滤收集沉淀物，得到标题化合物(0.3 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.74-1.83 (1H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 3.17-3.35 (3H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.18 (1H, br s), 4.32 (1H, dd, J = 10.9, 3.6 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.65 (1H, br s), 7.74 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 414 (M+H)+.
通过与实施例19相同的程序，用在实施例19的步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用在参考实施例中获得的化合物，得到以下化合物。
[表13]
[实施例21]
3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
[式56]
[步骤1]
3-溴-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例1的步骤1中相同的程序，使用(1R)-1-(3-氟代苯基)乙胺(0.39 g)代替苯基甲胺，获得标题化合物(0.59 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.83 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.01-5.06 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.17 (1H, dt, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30 (1H, td, J = 7.9, 5.9 Hz), 7.46 (1H, s), 7.57 (1H, t, J = 4.6 Hz)。
[步骤2]
N-[(1R)-2-[4-[6-[[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯氧基]-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(25 ml)和水(5 ml)加入到在先前步骤1中获得的化合物(0.34 g)、在参考实施例15中获得的化合物(0.39 g)、碳酸钾(0.55 g)，和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(81 mg)中，并在氮气氛下将该混合物加热至回流1.5小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯-甲醇)，得到标题化合物(0.39 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.99 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.10-4.13 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.83 (1H, br s), 4.92 (1H, dq, J = 4.8, 6.7 Hz), 6.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.97 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.9, 6.0 Hz), 7.61-7.62 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.7 Hz)。
[步骤3]
3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
向在先前步骤1中获得的化合物(0.39 g)的甲醇(3 ml)溶液中加入4 N盐酸在1,4-二氧六环(8 ml)中的溶液，并将该混合物于室温下搅拌40分钟。在减压下浓缩反应溶液。将1 N氢氧化钠水溶液加入到获得的残留物中，接着用氯仿-甲醇萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 氯仿-甲醇)，得到标题化合物(0.09 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.37-3.41 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J = 9.1, 7.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.92 (1H, dq, J = 4.8, 6.7 Hz), 6.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.89-6.92 (2H, m), 6.97 (1H, td, J = 8.5, 3.2 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.60-7.63 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.65 (2H, br s), 3.12-3.21 (1H, m), 4.19-4.19 (2H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.70-7.77 (4H, m)。
ESI-MS (m/z) : 406 (M+H)+.
通过与实施例21中相同的程序，用实施例21的步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用在参考实施例中获得的化合物获得以下化合物。
[表14-1]
[表14-2]
[表14-3]
[表14-4]
[表14-5]
[表14-6]
[表14-7]
[表14-8]
[表14-9]
[表14-10]
[表14-11]
[表14-12]
[实施例69]
3-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
[式57]
[步骤1]
3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例8步骤1中相同的程序，使用在实施例29中获得的化合物(0.28 g)，得到标题化合物(0.24 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.37 (6H, s), 2.77 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.92 (1H, dq, J = 5.1, 7.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.91-6.98 (3H, m), 7.12 (1H, dt, J = 9.5, 2.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 7.61 (2H, dt, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.66-7.68 (2H, m)。
ESI-MS (m/z) : 420 (M+H)+.
[实施例70]
3-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
[式58]
[步骤1]
3-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例8步骤1中相同的程序，使用在实施例31中获得的化合物(0.28 g)，得到标题化合物(0.26 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.98-2.02 (2H, m), 2.29 (6H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.90-4.96 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.12 (1H, dt, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 434 (M+H)+.
[实施例71]
3-[6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
[式59]
[步骤1]
3-[6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例8步骤1中相同的程序，使用实施例46中获得的化合物，得到标题化合物(0.10 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.37 (6H, s), 2.76 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.87-4.93 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.07-7.11 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (1H, td, J = 8.0, 5.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 10.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
[实施例72]
4-氨基-1-[4-[6-(苄基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式60]
[步骤1]
N-[1-[4-[6-(苄基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(10 ml)和水(5 ml)加入到实施例1的步骤1中获得的化合物(100 mg)、参考实施例61步骤3中获得的化合物(160 mg)、碳酸钠(52 mg)，和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(27 mg)中，并在氮气氛下将该混合物加热至回流40分钟。冷却后，将水加入到反应溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物用乙酸乙酯-***混合溶液洗涤，得到标题化合物(125 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.51 (1H, dd, J = 17.2, 4.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 17.4, 7.8 Hz), 3.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.76 (1H, t, J = 5.0 Hz), 4.90 (1H, br s), 6.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.29-7.43 (5H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.78 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
[步骤2]
4-氨基-1-[4-[6-(苄基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
向在先前步骤1中获得的化合物(125 mg)的二氯甲烷(10 ml)溶液中加入三氟乙酸(2 ml)，并将该混合物于室温下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 氯仿)，得到标题化合物(20 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (1H, dd, J = 17.0, 5.0 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 17.0, 7.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.1, 4.1 Hz), 3.81-3.89 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 9.9, 6.6 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.75 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.28-7.44 (5H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
[实施例73]
4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式61]
[步骤1]
N-[1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例72步骤1相同的程序，使用实施例11的步骤1中获得的化合物(100 mg)和参考实施例61步骤3中获得的化合物(140 mg)，得到标题化合物(100 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.53 (1H, dd, J = 17.2, 4.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.8, 8.0 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.9 Hz), 4.20-4.27 (1H, m), 4.46 (1H, br s), 4.88 (1H, br s), 5.40 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.05 (1H, td, J = 8.3, 3.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, td, J = 8.0, 5.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz)。
[步骤2]
4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
通过与实施例72的步骤2相同的程序，用在先前步骤1中获得的化合物(100 mg)作为起始原料，得到标题化合物(35 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.44 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 17.0, 6.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 9.9, 2.5 Hz), 3.84-3.92 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.87-7.90 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 9.2 Hz)。
通过与实施例73中相同的程序，用实施例11的步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用在参考实施例中获得的化合物，得到以下化合物。
[表15-1]
[表15-2]
[实施例78]
(4R)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式62]
[步骤1]
N-[(3R)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环加入到参考实施例62步骤1中获得的化合物(91 mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(10 mg)、二硼酸二频哪醇酯(65 mg)，和乙酸钾(50 mg)中，并在氩气氛下将该混合物于90℃搅拌1小时，然后加热至回流1小时。
使反应溶液临时回温至室温。将实施例15的步骤1中获得的化合物(86 mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(10 mg)、磷酸三钾(109 mg)，和水(0.5 ml)加入其中，并在氩气氛下将该混合物加热至回流1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，以分离水层和有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 正己烷-乙酸乙酯→ 二氯甲烷-甲醇)，得到标题化合物(31 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.2, 4.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.0, 3.4 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.45-4.51 (1H, m), 5.03-5.07 (1H, m), 5.93 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.72-7.75 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 532 (M+H)+.
[步骤2]
(4R)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
使在先前步骤1中获得的化合物(31 mg)溶于二氯甲烷(3 ml)。向该溶液中加入4 N盐酸的二氧六环(3 ml)溶液，并将该混合物于室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏掉溶剂。将二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，以分离水层和有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 二氯甲烷-甲醇)，得到标题化合物(23 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.2, 5.2 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.2, 7.4 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.87-3.92 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 10.0, 6.6 Hz), 5.93 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.69-7.75 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 432 (M+H)+.
[实施例79]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式63]
[步骤1]
N-[(3S)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(8 ml)和水(0.8 ml)的混合溶剂加入到实施例15的步骤1中获得的化合物(501 mg)、参考实施例65的步骤3中获得的化合物(600 mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(122 mg)，和磷酸三钾(633 mg)中，并在氩气氛下将该混合物加热至回流1.5小时。然后向其中进一步加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(122 mg)，并将混合物进一步加热至回流1小时。静置冷却后，将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，以分离水层和有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 二氯甲烷-甲醇)，得到标题化合物(607 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.67 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 17.8, 4.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.8, 8.6 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.3, 3.4 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 5.41 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.97 (1H, td, J = 8.0, 2.9 Hz), 7.13 (1H, dt, J = 9.7, 2.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.9, 5.9 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.70-7.72 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 532 (M+H)+.
[步骤2]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
使在先前步骤1中获得的化合物(13.90 g)溶于二氯甲烷(200 ml)。在冰冷却下，向该溶液中加入4 N盐酸的1,4-二氧六环(133 ml)溶液，并将该混合物于0℃搅拌2小时。在减压下蒸馏掉溶剂。将二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，以分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。
使用在先前步骤1中获得的化合物(12.42 g)，进行如上相同的程序。合并获得的粗产物并经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶，二氯甲烷-甲醇；和随后的硅胶，二氯甲烷-甲醇)，得到标题化合物(20.30 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 7.6 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 9.7, 4.2 Hz), 3.86-3.92 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 5.93 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, td, J = 8.0, 5.8 Hz), 7.68-7.75 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.93 (2H, br s), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 4.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.6, 7.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 9.7, 3.0 Hz), 3.65-3.71 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
通过与实施例79相同的程序，用实施例15的步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用在参考实施例中获得的化合物，得到以下化合物。
[表16]
[实施例81]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式64]
[步骤1]
N-[(3S)-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例72步骤1中相同的程序，用实施例9步骤1中获得的化合物(0.25 g)和参考实施例65的步骤3中获得的化合物(0.36 g)作为起始原料，得到标题化合物(0.22 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.53 (1H, dd, J = 17.4, 4.5 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 3.25 (3H, s), 3.76-3.81 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 4.47 (1H, br s), 4.77 (2H, s), 4.89 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.85 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
[步骤2]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
通过与实施例72的步骤2相同的程序，用在先前步骤1中获得的化合物(0.22 g)作为起始原料，得到标题化合物(0.15 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.8, 7.4 Hz), 3.25 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.85-3.91 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 9.8, 6.3 Hz), 4.77 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.85 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.89 (2H, br s), 2.22 (1H, dd, J = 16.3, 4.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 9.7, 3.6 Hz), 3.62-3.68 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 4.83 (2H, s), 7.05-7.14 (4H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
通过与实施例81相同的程序，用实施例9步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用在参考实施例中获得的化合物，得到以下化合物。
[表17-1]
[表17-2]
[实施例88]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式65]
[步骤1]
N-[(3S)-5-氧代-1-[4-[6-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例72步骤1相同的程序，用实施例19步骤1中获得的化合物(0.31 g)作为起始原料，使用参考实施例65的步骤3中获得的化合物(0.47 g)，得到标题化合物(0.42 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 17.4, 4.5 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.6, 7.8 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 4.14-4.23 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.66 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.85 (1H, br s), 4.88-4.97 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.22-7.40 (5H, m), 7.57 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
[步骤2]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
通过与实施例72步骤2中相同的程序，用在先前步骤1中获得的化合物(0.42 g)作为起始原料，得到标题化合物(0.17 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (2H, br s), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 17.0, 7.2 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.81-3.86 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.67 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.89-4.96 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.24-7.41 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
通过与实施例88相同的程序，用在实施例19步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用在参考实施例中获得的化合物，得到以下化合物。
[表18]
[实施例90]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式66]
[步骤1]
N-[(3S)-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(10 ml)和水(3 ml)加入到实施例21的步骤1中获得的化合物(0.31 g)、参考实施例65步骤3中获得的化合物(0.31 g)、碳酸钾(0.43 g)，和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(89 mg)中，并在氮气氛下将该混合物加热至回流1小时。冷却后，将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯-甲醇)，得到标题化合物(0.31 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.3, 4.3 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.3, 8.0 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 10.6, 3.5 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.47 (1H, br s), 4.71 (1H, br s), 4.89-4.94 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.97 (1H, td, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.68-7.74 (4H, m)。
[步骤2]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
向在先前步骤1中获得的化合物(0.31 g)的甲醇(3 ml)溶液中加入4 N盐酸的1,4-二氧六环(5 ml)溶液，并将该混合物于室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液。将1 N氢氧化钠水溶液加入到获得的残留物中，接着用氯仿-甲醇萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 氯仿-甲醇)，得到标题化合物(0.16 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 4.3 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.8, 7.2 Hz), 3.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 9.6, 3.9 Hz), 3.66-3.68 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 9.6, 6.1 Hz), 4.87 (1H, dq, J = 5.1, 7.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.65 (2H, dd, J = 5.5, 3.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.81-7.86 (3H, m)。
通过与实施例90中相同的程序，用实施例21步骤1中获得的化合物作为起始原料，使用在参考实施例中获得的化合物，得到以下化合物。
[表19]
[实施例94]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[苄基(甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式67]
[步骤1]
N-苄基-3-溴代-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例1的步骤1相同的程序，使用N-甲基-1-苯基-甲胺代替苯基甲胺，得到标题化合物(0.43 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
[步骤2]
N-[(3S)-1-[4-[6-[苄基(甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例72步骤1中相同的程序，用在先前步骤1中获得的化合物(0.22 g)和参考实施例65步骤3中获得的化合物(0.33 g)作为起始原料，得到标题化合物(0.36 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.51 (1H, dd, J = 17.2, 4.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 17.5, 7.9 Hz), 3.22 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J = 10.3, 3.0 Hz), 4.13-4.23 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.76 (2H, s), 4.88 (1H, br s), 6.77 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.65 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.83 (1H, s), 8.05-8.09 (2H, m)。
[步骤3]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[苄基(甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
通过与实施例72步骤2中相同的程序，用在先前步骤2中获得的化合物(0.36 g)作为起始原料，获得标题化合物(0.18 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 4.8 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 17.2, 7.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 9.7, 4.2 Hz), 3.82-3.88 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.76 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.25-7.31 (3H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.83 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
通过与实施例94中相同的程序，获得以下化合物。
[表20]
[实施例96]
4-氨基-1-[4-[6-[(3-氯代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式68]
[步骤1]
1-(3-氯代苯基)-N-甲基甲胺
向甲基胺(2.0 M在四氢呋喃中的溶液, 30 ml)的N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)溶液中加入3-氯代苄基氯(2.5 ml)，并将该混合物于室温下搅拌4.5小时。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水以这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物的粗产物，其无须纯化而用于下一反应。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 3.69 (2H, s), 7.14-7.36 (4H, m)。
[步骤2]
3-溴-N-[(3-氯代苯基)甲基]-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例1的步骤1中相同的程序，使用在先前步骤1中获得的化合物代替苯基甲胺，得到标题化合物(1.7 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.16-7.32 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz)。
[步骤3]
N-[1-[4-[6-[(3-氯代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例72步骤1中相同的程序，用在先前步骤2中获得的化合物(0.20 g)和参考实施例61步骤3中获得的化合物(0.30 g)作为起始原料，得到标题化合物(0.26 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.52 (1H, dd, J = 17.4, 4.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.4, 8.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.75-3.81(1H, m), 4.18-4.25 (1H, m), 4.45 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 4.95 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.13-7.17 (1H, m), 7.26-7.33 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.83 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
[步骤4]
4-氨基-1-[4-[6-[(3-氯代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
通过与实施例72步骤2中相同的程序，用在先前步骤3中获得的化合物(0.26 g)作为起始原料，得到标题化合物(0.16 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (1H, dd, J = 17.2, 5.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 17.2, 7.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz), 3.79-3.85 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.69 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.11-7.13 (1H, m), 7.20-7.27 (3H, m), 7.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
通过与实施例96中相同的程序，获得以下化合物。
[表21]
[实施例101]
3-[[3-[4-[(4S)-4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基甲基]苯甲腈
[式69]
[步骤1]
3-[(3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基甲基]苯甲腈
通过与实施例11的步骤1相同的程序，使用3-(羟基甲基)苯甲腈(1.50 g)代替3-氟代苄基醇，得到标题化合物(1.75 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.45 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 7.87 (1H, t, J = 1.4 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 329, 331 (M+H)+.
[步骤2]
N-[(3S)-1-[4-[6-[(3-氰基苯基)甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例72步骤1中相同的程序，使用在先前步骤1中获得的化合物(250 mg)和参考实施例65步骤3中获得的化合物(306 mg)，得到标题化合物(286 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J = 17.6, 4.3 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.6, 7.8 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 10.4, 3.3 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.4, 6.8 Hz), 4.44-4.49 (1H, m), 4.98-5.02 (1H, m), 5.43 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 7.75-7.78 (3H, m), 7.87 (1H, s), 7.88-7.93 (3H, m)。
ESI-MS (m/z) : 525 (M+H)+.
[步骤3]
3-[[3-[4-[(4S)-4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基甲基]苯甲腈
通过与实施例79步骤2相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物(286 mg)，得到标题化合物(194 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.63 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 16.8, 4.7 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.8, 7.4 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.85-3.91 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 5.43 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.72 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.75-7.79 (3H, m), 7.86-7.91 (4H, m)。
ESI-MS (m/z) : 425 (M+H)+.
通过与实施例101中相同的程序，获得以下化合物。
[表22]
[实施例106]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式70]
[步骤1]
3-溴-6-[1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
通过与实施例11的步骤1中相同的程序，使用在参考实施例54步骤5中获得的化合物(0.35 g)代替3-氟代苄基醇，得到标题化合物(0.74 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 6.23 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, td, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.96-7.98 (1H, m)。
[步骤2]
N-[(3S)-1-[4-[6-[1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例72步骤1中相同的程序，用在先前步骤1中获得的化合物(290 mg)作为起始原料，使用参考实施例65步骤3中获得的化合物(329 mg)，得到标题化合物(154 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 17.5, 4.8 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 10.3, 4.2 Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 4.43-4.53 (1H, m), 5.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.13 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58 (1H, td, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.65-7.73 (4H, m), 7.84 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.93-7.95 (1H, m)。
ESI-MS (m/z) : 551 (M+H)+.
[步骤3]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
通过与实施例79步骤2中相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物(154 mg)，得到标题化合物(81 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.9, 5.1 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10.0, 3.9 Hz), 3.85-3.91 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 6.16 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58 (1H, td, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.69-7.75 (4H, m), 7.86 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.95-7.96 (1H, m)。
ESI-MS (m/z) : 451 (M+H)+.
通过与实施例106相同的程序，获得以下化合物。
[表23-1]
[表23-2]
[表23-3]
[实施例117]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式71]
[步骤1]
N-甲基-1-(3-吡啶基)甲胺
向3-吡啶-甲醛(0.24 g)的甲醇溶液中加入甲基胺(2.0 M在四氢呋喃中的溶液, 6 ml)，并将该混合物于室温下搅拌23小时。然后，将硼氢化钠(0.22 g)加入其中，并将混合物搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液。残留物经反相硅胶柱部分纯化。通过倾析得到粗产物，直接用于下一反应。
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.75 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.33-7.46 (1H, m), 7.78-7.89 (1H, m), 8.44-8.59 (2H, m)。
[步骤2]
3-溴-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例1的步骤1中相同的程序，使用在先前步骤1中获得的化合物代替苯基甲胺，得到标题化合物(0.07 g)。
ESI-MS (m/z) : 318 (M+H)+.
[步骤3]
N-[(3S)-1-[4-[6-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例72步骤1相同的程序，用在先前步骤2中获得的化合物(0.07 g)和参考实施例65步骤3中获得的化合物(0.11 g)作为起始原料，得到标题化合物(0.06 g)。
ESI-MS (m/z) : 514 (M+H)+.
[步骤4]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
通过与实施例72的步骤2相同的程序，用在先前步骤3中获得的化合物(0.06 g)作为起始原料，得到标题化合物(0.037 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 4.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 9.7, 4.2 Hz), 3.82-3.88 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.79 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.59-7.62(1H, m), 7.65 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.83 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.53-8.59 (2H, m)。
以下化合物通过与实施例117中相同的程序获得。
[表24-1]
[表24-2]
[实施例126]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(4-氯-5-氟-3-吡啶基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式72]
[步骤1]
4-氯-5-氟代吡啶-3-甲醛
使4-氯-3-氟代吡啶(1 g)溶于四氢呋喃(15 ml)，然后使溶液冷却至-78℃。将二异丙基氨化锂(1.1 M在四氢呋喃中和正己烷的溶液, 7.6 ml)滴加入其中，并将该混合物于如上相同的温度搅拌5小时。然后，将N,N-二甲基甲酰胺(1 ml)加入其中，并将混合物进一步搅拌30分钟同时加热至室温。将饱和盐水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水以这个顺序先后洗涤萃取物，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残留物经硅胶层析纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(521 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.47 (1H, s)。
[步骤2]
1-(4-氯-5-氟-3-吡啶基)-N-甲基-甲胺
通过与实施例117的步骤1中相同的程序，在先前步骤1中获得的使用化合物(521 mg)代替3-吡啶-甲醛，得到标题化合物(258 mg)。
ESI-MS (m/z) : 175 (M+H)+.
[步骤3]
3-溴-N-[(4-氯-5-氟-3-吡啶基)甲基]-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
通过与实施例1的步骤1相同的程序，使用在先前步骤2中获得的化合物(258 mg)代替苯基甲胺，得到标题化合物(140 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.30 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.44 (1H, s), 8.52 (1H, s)。
[步骤4]
N-[(3S)-1-[4-[6-[(4-氯-5-氟-3-吡啶基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例72步骤1中相同的程序，用在先前步骤3中获得的化合物(140 mg)作为起始原料，使用在参考实施例65步骤3中获得的化合物(210 mg)，得到标题化合物(187 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.51 (1H, dd, J = 17.2, 4.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.5, 7.9 Hz), 3.30 (3H, s), 3.74-3.79 (1H, m), 4.18-4.23 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.83-4.90 (3H, m), 6.79 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81-7.84 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.25 (1H, s), 8.44 (1H, s)。
[步骤5]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(4-氯-5-氟-3-吡啶基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
通过与实施例72步骤2相同的程序，用在先前步骤4中获得的化合物(185 mg)作为起始原料，得到标题化合物(73 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.22 (1H, dd, J = 16.6, 4.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.6, 7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 9.7, 3.6 Hz), 3.63-3.68 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 4.93 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.89-7.97 (4H, m), 8.26 (1H, s), 8.64 (1H, s)。
[实施例127]
(4S)-4-氨基-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]吡咯烷-2-酮
[式73]
[步骤1]
N-[(3S)-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-5-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将1,4-二氧六环(15 ml)加入到在参考实施例70步骤2中获得的化合物(1.12 g)、二硼酸二频哪醇酯(0.838 g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(0.257 g)，和乙酸钾(0.617 g)中，并将该混合物于90℃搅拌1小时，然后在氮气氛下于100℃搅拌1.5小时。
使反应溶液回温至室温。将实施例15的步骤1中获得的化合物(1.06 g)、磷酸三钾(1.33 g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(0.257 g)，和水(1.5 ml)加入其中，并在氮气氛下将混合物于100℃加热1.5小时，然后加热至回流1小时。反应溶液用乙酸乙酯和水稀释以分离水层和有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 正己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.839 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, br s), 1.69 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 17.5, 3.6 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.5, 7.9 Hz), 4.08-4.12 (1H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.90 (1H, br s), 5.92 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 533 (M+H)+.
[步骤2]
(4S)-4-氨基-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]吡咯烷-2-酮
通过与实施例79步骤2相同的程序，使用在先前步骤1中获得的化合物(804 mg)，得到标题化合物(430 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 17.0, 4.2 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.85-3.90 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J = 11.5, 4.2 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 5.93 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.12-7.16 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.0, 5.6 Hz), 7.83 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 433 (M+H)+.
以下化合物通过与实施例127相同的程序获得。
[表25-1]
[表25-2]
[实施例133]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮盐酸盐
使实施例79步骤2中获得的化合物(15.65 g)溶于乙醇(400 ml)和甲醇(10 ml)的混合溶剂中。向该溶液中加入1 N盐酸的乙醇(74.4 ml)溶液，并将该混合物于室温下搅拌10分钟。然后，在减压下蒸馏掉溶剂。将***加入到残留物中，并通过过滤收集固体，得到标题化合物(17.16 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 17.5, 3.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 11.5, 7.0 Hz), 6.07 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.12 (1H, td, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.43 (1H, td, J = 8.3, 6.0 Hz), 7.78-7.82 (2H, m), 7.93-7.97 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.34 (1H, s), 8.58-8.68 (3H, m)。
ESI-MS(m/z) : 432 (M+H)+.
[实施例134]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮盐酸盐
使实施例106步骤3中获得的化合物(567 mg)溶于二氯甲烷。向该溶液中加入1 N盐酸的乙醇(2.77 ml)溶液。在减压下蒸馏掉溶剂。将***加入到残留物中，并通过过滤收集固体，得到标题化合物(643 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 17.5, 3.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 10.9, 2.4 Hz), 4.06-4.13 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 10.9, 7.0 Hz), 6.16 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 7.89-7.92 (2H, m), 8.08 (1H, td, J = 7.6, 3.0 Hz), 8.20-8.22 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.32 (1H, s), 8.52 (3H, br s)。ESI-MS(m/z) : 451 (M+H)+.
[实施例135]
(4S)-4-(二甲基氨基)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
[式74]
[步骤1]
(4S)-4-(二甲基氨基)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮
使实施例131获得的化合物(127 mg)悬浮于二氯甲烷(5 ml)中。向该悬浮液中加入35%甲醛水溶液(47μl)、三乙胺(82μl)，和三乙酰氧基硼氢化钠(149 mg)，并将该混合物于室温下搅拌1.5小时。将二氯甲烷和水加入其中，以分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化(碱性硅胶, 乙酸乙酯)。加入正己烷后，通过过滤收集固体，得到标题化合物(86 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.33 (6H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 8.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 7.8 Hz), 3.12-3.19 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 9.5, 6.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 9.5, 7.4 Hz), 5.93 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.15 (1H, dt, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 7.68-7.75 (4H, m), 7.81 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.4 Hz)。
ESI-MS (m/z) : 460 (M+H)+.
[实施例136]
N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺单马来酸盐
[式75]
于室温下，向在实施例24中获得的N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(105 mg)中加入水(1.8 ml)和1 mol/l马来酸水溶液(242μl)。然后，将该混合物于40℃搅拌20小时并于室温下进一步搅拌0.5小时。然后，沉淀的固体通过过滤收集，得到标题化合物(112 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.71-1.81 (1H, m), 1.87-2.04 (2H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 4.12 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 10.6, 3.3 Hz), 4.80-4.89 (1H, m), 6.02 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.04 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.75-7.84 (4H, m), 8.84 (1H, br s)。
C25H26FN5O·C4H4O4分析计算值：C, 63.61；H, 5.52；F, 3.47；N, 12.79。实测值：C, 62.26；H, 5.45；F, 4.25；N, 12.54。
[实施例137]
N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺单己二酸盐单水合物
[式76]
于室温下，向在实施例24中获得的化合物(104 mg)中加入己二酸(38 mg)和水(2 ml)。然后，将该混合物于40℃搅拌20小时并于室温下进一步搅拌0.5小时。然后，沉淀的固体通过过滤收集，得到标题化合物(125 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.55 (5H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.63-1.81 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.16-2.21 (4H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.71-7.77 (4H, m)。
C25H26FN5O·C6H10O4·H2O的分析计算值: C, 62.51；H, 6.43；F, 5.32；N, 11.76。实测值: C, 61.01；H, 6.16；F, 5.32；N, 11.45。
[实施例138]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮单苯磺酸盐
[式77]
于室温下，向实施例81步骤2中获得的化合物(102 mg)中加入丙酮(1.8 ml)、水(146μl)，和4 mol/l苯磺酸水溶液(59μl)。然后，将该混合物于室温下搅拌3小时。然后，沉淀的固体通过过滤收集，得到标题化合物(121 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.54 (1H, dd, J = 17.5, 3.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J = 11.2, 2.1 Hz), 4.04-4.10 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 10.9, 7.3 Hz), 4.84 (2H, s), 7.05-7.15 (4H, m), 7.27-7.41 (4H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.97 (1H, s), 8.11 (3H, br s), 8.12 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
C24H23FN6O·C6H6O3S的分析计算值: C, 61.21；H, 4.97；F, 3.23；N, 14.28, S；5.45。实测值: C, 60.84；H, 5.04；F, 3.40；N, 14.13, S；5.40。
[实施例139]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮单己二酸盐
[式78]
于室温下，向实施例81的步骤2中获得的化合物(105 mg)中加入己二酸(39 mg)和丙酮(1 ml)。将该混合物于40℃搅拌20小时。然后，将乙酸乙酯(3.2 ml)加入其中，并将该混合物于室温下进一步搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(124 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.53 (4H, m), 2.17-2.26 (5H, m), 2.75 (1H, dd, J = 16.6, 7.0 Hz), 3.24 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 9.7, 3.6 Hz), 3.63-3.70 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.83 (2H, s), 7.05-7.15 (4H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
C24H23FN6O·C6H10O4的分析计算值：C, 62.49；H, 5.77；F, 3.29；N, 14.57。实测值：C, 62.08；H, 5.70；F, 3.76；N, 14.32。
[实施例140]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮单樟脑酸盐单水合物
[式79]
于室温下，向实施例81步骤2中获得的化合物(100 mg)中加入樟脑酸(39 mg)、丙酮(1.8 ml)，和水(200μl)。将该混合物于40℃搅拌20小时并于室温下进一步搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(93 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.33-1.40 (1H, m), 1.66-1.77 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.3, 4.2 Hz), 2.29-2.39 (1H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 9.7, 3.6 Hz), 3.64-3.70 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 4.83 (2H, s), 7.05-7.15 (4H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
C24H23FN6O·C10H16O4·H2O的分析计算值：C, 62.95；H, 6.37；F, 2.93；N, 12.95。实测值：C, 62.44；H, 6.25；F, 3.37；N, 13.01。
[实施例141]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮单苯磺酸盐单水合物
 [式80]
于室温下，向实施例79步骤2中获得的化合物(101 mg)中加入丙酮(202μl)、水(574μl)，和1 mol/l苯磺酸水溶液(233μl)。将该混合物于40℃搅拌20小时并于室温下进一步搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(131 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 17.8, 2.7 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 18.1, 8.5 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.2, 2.1 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 11.2, 7.0 Hz), 6.05 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.29-7.44 (6H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.07 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 10.9 Hz), 8.16 (3H, br s)。
C24H22FN5O2·C6H7O3S·H2O的分析计算值：C, 59.30；H, 4.98；F, 3.13；N, 11.53；S, 5.28。实测值：C, 59.10；H, 5.01；F, 3.25；N, 11.37；S, 5.15。
[实施例142]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮单己二酸盐
[式81]
于室温下，向实施例79步骤2中获得的化合物(101 mg)中加入己二酸(37 mg)和1,2-甲氧基乙烷(1 ml)。将该混合物于40℃搅拌3小时。然后，将乙酸乙酯(1 ml)加入其中，并将该混合物于室温下搅拌3小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(126 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.52 (4H, m), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.17-2.22 (4H, m), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.0 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.6, 7.0 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 9.7, 3.6 Hz), 3.66-3.73 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, td, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
C24H22FN5O2·C6H10O4的分析计算值：C, 62.38；H, 5.58；F, 3.29；N, 12.12。实测值：C, 62.25；H, 5.57；F, 3.38；N, 12.05。
[实施例143]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮单乳酸盐单水合物
[式82]
于室温下，向实施例79步骤2中获得的化合物(103 mg)中加入丙酮(924μl)、水(43μl)，和4 mol/l乳酸水溶液(59μl)。将该混合物于40℃搅拌20小时并于室温下进一步搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(95 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 16.9, 4.2 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.0, 3.3 Hz), 3.76-3.82 (1H, m), 3.91 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
C24H22FN5O2·C3H6O3·H2O的分析计算值：C, 60.10；H, 5.60；F, 3.52；N, 12.98。实测值：C, 59.71；H, 5.57；F, 3.81；N, 12.85。
[实施例144]
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮单苯甲酸盐单水合物
[式83]
于室温下，向实施例79步骤2中获得的化合物(101.01 mg)中加入苯甲酸(31 mg)、丙酮(916μl)，和水(102μl)。将该混合物于40℃搅拌24小时并于室温下进一步搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(119 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 16.6, 3.9 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 9.7, 3.6 Hz), 3.71-3.77 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, tt, J = 7.3, 1.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz)。
C24H22FN5O2·C7H6O2·H2O的分析计算值：C, 65.14；H, 5.29；F, 3.32；N, 12.25。实测值：C, 64.91；H, 5.29；F, 3.62；N, 12.16。
[实施例145]
3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺二甲磺酸盐
[式84]
于室温下，向实施例21步骤3中获得的化合物(503 mg)中加入甲烷磺酸(169μl)和1-丙醇(5 ml)。将该混合物于40℃搅拌24小时并于室温下进一步搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(642 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.32 (6H, s), 3.63-3.74 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 10.3, 7.3 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 10.0, 3.9 Hz), 4.81-4.89 (1H, m), 7.04-7.10 (3H, m), 7.22-7.29 (3H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (3H, br s), 8.06 (1H, d, J = 10.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 6.0 Hz)。
C23H24FN5O·2CH4O3S的分析计算值：C, 50.24；H, 5.40；N, 11.72。实测值：C, 49.68；H, 5.30；N, 11.55。
[实施例146]
3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺单己二酸盐
[式85]
于室温下，向实施例21步骤3中获得的化合物(500 mg)中加入己二酸(181 mg)和1-丙醇(5 ml)。将该混合物于40℃搅拌24小时并于室温下进一步搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(622 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.46-1.51 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.15-2.21 (4H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.77-3.86 (2H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.70-7.77 (4H, m)。
C23H24FN5O·C6H10O4的分析计算值：C, 63.14；H, 6.21；N, 12.70。实测值：C, 62.97；H, 6.29；N, 12.59。
[试验实施例1]
ROS1激酶抑制活性评价
将100 mM HEPES (pH 7.4)、0.003% Brij-35、0.004%吐温-20、1 mM DTT、ROS1 (Carna Biosciences #08-163, 最终浓度：25 pg/μL)，和MgCl (最终浓度：10 mM)混合以制备ROS1激酶溶液。
其次，制备底物反应溶液。组成如下：100 mM HEPES (pH 7.4)、0.003% Brij-35、0.004%吐温-20、1 mM DTT、FL-肽22 (Caliper Life Sciences #760366, 最终浓度：1.5μM)，和ATP (最终浓度：Km = 55μM或1 mM)。制备反应终止溶液。组成如下：100 mM HEPES (pH 7.4)、0.015% Brij-35、40 mM EDTA，和0.1%包被试剂3 (Caliper Life Sciences #760050)。
将ROS1激酶溶液以19μL/孔的浓度加入到96-孔板中。将用于评价的溶于DMSO以达到各自最终浓度的每种化合物加入到板中，使用板混合器混合，然后于室温下预孵育20分钟。将底物反应溶液以5μL/孔的浓度进一步加入其中，以引起酶促反应(28℃，在ATP = Km的条件下90分钟或在1 mM ATP的条件下45分钟)。然后，将反应终止溶液以40μL/孔的浓度加入其中。底物磷酸化强度使用EZ读出仪II (Caliper Life Sciences)测量。通过使用Microsoft Excel 2010，基于从3个单独的测量获得的数据进行曲线拟合，计算IC50值。
实施例16、18、21-24、26、28-30、32-50、52-56、59、62-63、69-70、72、76-77、79-82、88、90、92-93、104、106-107、114、120、127-128和133的化合物显示出低于1 nM的IC50的ROS1激酶抑制活性。实施例1-15、17、19-20、25、27、31、51、57-58、60-61、64-68、71、73-75、78、83-87、91、94-103、108、110-113、117-119、121-122、124-126、129、131-132，和134-135的化合物显示出1 nM或更高且低于10 nM的IC50的ROS1激酶抑制活性。实施例89、105、109、115-116、123，和130的化合物显示出10 nM或更高且低于60 nM的IC50的ROS1激酶抑制活性。这提示本发明的化合物可通过抑制ROS1通路抑制具有激活的ROS1通路的细胞的生长。
[试验实施例2]
ROS1自磷酸化抑制活性评价
将50 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.01% Brij-58，和2.5 mM DTT混合以制备酶促反应溶液。将用于评价的溶于DMSO以达到各自最终浓度的每种化合物加入到含有200 nM无活性ROS1的酶促反应溶液中，并将混合物以2.5μL/孔的浓度加入到384-孔板(小体积黑底板, Grainer #784900)中。将ATP (最终浓度：1 mM)以2.5μL/孔的浓度进一步加入其中。将得到的板于25℃静置1.5小时以引起酶促反应。在酶促反应完成后，将ADP-Glo试剂-1 (Promega, V9103)以2.5μL/孔的浓度加入其中，并将板于室温下静置60分钟。然后，将ADP-Glo试剂-2 (Promega) 以5μL/孔的浓度加入其中，并将板于室温下静置60分钟。由ROS1的自磷酸化生成的ADP的量使用EnVision (PerkinElmer Japan)测量。在4次独立的测量中生成的ADP的量定义为ROS1的自磷酸化强度。IC50值通过使用GraphPad Prism版本4 (GraphPad软件)进行曲线拟合来计算。
实施例19、21-36、38-56、58-61、63、65-73、76、78-82、85-86、88、90-93、98、100、102、104、106-107、110、112-114、118-120、124、127-128、131，和133-134的化合物显示出低于20 nM的IC50的ROS1自磷酸化抑制活性。实施例1-3、5-6、8、10-12、14-15、17-18、20、37、57、62、75、77、83-84、87、89、94-97、99、101、103、105、108、111、117、121-122、125-126、129-130、132，和135的化合物显示出20 nM或更高且低于100 nM的IC50的ROS1自磷酸化抑制活性。实施例4、7、9、13、64、74、109、115-116，和123的化合物显示出100 nM或更高且低于150 nM的IC50的ROS1自磷酸化抑制活性。这提示本发明的化合物可通过抑制ROS1通路抑制具有激活的ROS1通路的细胞的生长。
[试验实施例3]
NTRK激酶抑制活性评价
各自制备NTRK1、NTRK2，和NTRK3激酶溶液。组成如下：100 mM HEPES (pH 7.4)、0.003% Brij-35、0.004%吐温-20、1 mM DTT、NTRK (对于NTRK1, Carna Biosciences #08-186, 最终浓度：140 ng/mL；对于NTRK2, Carna Biosciences #08-187, 最终浓度：100 ng/mL；和对于NTRK3, Carna Biosciences #08-197, 最终浓度：50 ng/mL)，和MgCl (最终浓度：10 mM)。
其次，制备底物反应溶液。组成如下：100 mM HEPES (pH 7.4)、0.003% Brij-35、0.004%吐温-20、1 mM DTT、FL-肽27 (Caliper Life Sciences #760424, 最终浓度：1.5μM)，和ATP (对于NTRK1, 最终浓度：Km = 33μM；对于NTRK2, 最终浓度：Km = 63μM；和对于NTRK3, 最终浓度：Km = 32μM)。
随后，制备反应终止溶液。组成如下：100 mM HEPES (pH 7.4)、0.015% Brij-35、40 mM EDTA，和0.1%包被试剂3 (Caliper Life Sciences #760050)。
将NTRK1、NTRK2和NTRK3激酶溶液各自以19μL/孔的浓度加入到96-孔板中。将用于评价的溶于DMSO以达到各自最终浓度的每种化合物加入到板中，使用板混合器混合，然后于室温下预孵育20分钟。将底物反应溶液以5μL/孔的浓度进一步加入其中，以引起酶促反应(28℃，在ATP = Km的条件下90分钟或在1 mM ATP的条件下45分钟)。然后，将反应终止溶液以40μL/孔的浓度加入其中。底物磷酸化强度使用EZ读出仪II (Caliper Life Sciences)测量。通过使用Microsoft Excel 2010，基于从3个单独的测量获得的数据进行曲线拟合，计算IC50值。
实施例21、24、29、30、41、79、81、85，和90的化合物显示出低于5 nM的IC50的NTRK1抑制活性。实施例127的化合物显示出10 nM或更高且低于15 nM的IC50的NTRK1抑制活性。实施例21、24、29、30、41、79、81、85，和90的化合物显示出低于10 nM的IC50的NTRK2抑制活性。实施例127的化合物显示出20 nM或更高且低于25 nM的IC50的NTRK2抑制活性。实施例21、24、29、30、41、79、81、85，和90的化合物显示出低于5 nM的IC50的NTRK3抑制活性。实施例127的化合物显示出5 nM或更高且低于10 nM的IC50的NTRK3抑制活性。这提示本发明的化合物可通过抑制NTRK抑制具有激活的NTRK的细胞的生长。
[试验实施例4]
HCC78细胞生长测定
使用具有ROS1融合基因的HCC78细胞，测定本发明的每种化合物的细胞生长抑制作用。
使HCC78细胞(ATCC)悬浮于含有2% FBS (HyClone, Cat No ANC18297)的RPMI 1640 (Invitrogen, Cat No 11875-093) (在下文中，称为培养基)中以调节其浓度至3 × 104细胞/mL。使该悬液以100μL/孔的浓度分配于96-孔培养板中用于细胞培养(SUMITOMO BAKELITE, Cat No MS-0096S) (在下文中，称为测定板)。将用于评价的含有最终浓度0、0.15、0.61、2.4、10、39、156、625，或2,500 nM的每种化合物的培养基以25μL/孔的浓度分配于测定板中。在这种情况下，DMSO的最终浓度设定为0.4%。然后，将细胞在CO2培养箱中培养72小时。
CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂(Promega, Cat No G7571)以100μL/孔的浓度分配于测定板。使每孔中的内容物于室温下反应10分钟，同时使用板混合器搅拌。将每种反应溶液的100μL等分试样分配于96-孔黑色测定板(CORNING, Cat No 3650)的各孔中。使用EnVision测量每孔的发光强度。以4次独立的测量获得的每孔发光强度被定义为细胞的数目。使用GraphPad Prism版本4进行曲线拟合来计算IC50值。
实施例21、26、29-30、35、38、40-49、53-56、59、63、69、71-72、79、81、88、90、92-93、97、106-107、113、118-120、124-125，和133-134的化合物对具有ROS1融合基因的HCC78细胞显示出低于20 nM的IC50的生长抑制作用.实施例1、3、5-8、16、18、22、24-25、28、31-33、37、39、50-52、57-58、60-62、65-68、70、73、76-78、80、82-87、91、98-100、103-104、108-112、114、117、121-123、126-129，和131-132的化合物对具有ROS1融合基因的HCC78细胞显示出20 nM或更高且低于100 nM的IC50的生长抑制作用。实施例2、4、9-15、17、19-20、23、27、34、36、64、74-75、89、94-96、101-102、105、115-116、130，和135的化合物对具有ROS1融合基因的HCC78细胞显示出100 nM或更高且低于600 nM的IC50的生长抑制作用。这提示本发明的化合物对具有ROS1融合基因的肿瘤是有效的。
工业适用性
由通式(I)表示的本发明化合物或其药理学上可接受的盐具有极好的ROS1激酶抑制作用和NTRK激酶抑制作用，因此可用作具有激活ROS1通路的肿瘤和具有激活NTRK通路的肿瘤的治疗药物。

Claims (47)

1.一种由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式1]
其中
R1表示氢原子、C1-C6烷基、氟代-C1-C6烷基，或羟基-C1-C6烷基；
Q表示氧原子或RaN，其中
Ra表示氢原子或C1-C6烷基；
G表示苯基或在环中具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子，和硫原子的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中
5-元杂芳基任选地具有1或2个独立地选自以下的取代基：卤原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二卤代-C1-C6烷基，和三卤代-C1-C6烷基，和
苯基和6-元杂芳基各自任选地具有1-3个独立地选自以下的取代基：在环中具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子，和硫原子的杂原子的5-或6-元杂芳基、卤原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，和三卤代-C1-C6烷基；
T表示氮原子或CRb，其中
Rb表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或氰基；
Y1和Y2各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或氰基；和
Y3和Y4各自独立地表示氢原子、选自下述组A的基团，或
由下式(II)表示的基团：
[式2]
　其中
　W表示氧原子或CRcRd，其中
　Rc和Rd各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基，或氨基，或
　Rc和Rd任选地与键合于Rc和Rd的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
n表示0、1，或2；
　R2和R3各自独立地表示氢原子、氨基、C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基，或二-C1-C6烷基氨基
(条件是Y3和Y4的任何一个必然地表示氢原子，而另一个基团表示不是氢原子的基团)，
组A：-O-M、-S-M，和-NH-M
　(M表示具有1或2个独立地选自下述组B的取代基的C1-C6烷基；氨基-C3-C6环烷基、在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基，或具有1或2个独立地选自下述组D的取代基和在环中具有一个氮原子的5-或6-元脂族杂环基)，
组B：氨基、羟基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、氨基-C3-C6环烷基、羟基-C1-C6烷基氨基、在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基，和在环中具有一个氮原子和一个氧原子的6-元脂族杂环基
　(在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基和在环中具有一个氮原子和一个氧原子的6-元脂族杂环基，各自任选地具有1或2个独立地选自下述组C的取代基)，
组C：卤原子、C1-C6烷基，和羟基-C1-C6烷基，和
组D：氨基和卤原子。
2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Q表示氧原子。
3.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Q表示RaN，其中
　Ra表示氢原子或C1-C6烷基。
4.权利要求1-3的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Y3表示氢原子。
5.权利要求1-4的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
G由下式(III)表示：
[式3]
　其中
　V表示CRe或氮原子；和
　R4、R5、R6，和Re各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基，或在环中具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子，和硫原子的杂原子的5-或6-元杂芳基
　(条件是当V表示CRe时，R4、R5、R6，和Re的至少一个表示氢原子)。
6.权利要求1-4的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
G由下式(IV)表示：
[式4]
　其中
　U表示氮原子或CH；
　R7表示氢原子或C1-C6烷基；和
　R8表示氢原子、C1-C6烷基，或卤原子。
7.权利要求1-4的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
G是以下Ga至Ge中的任何一个：
[式5]
。
8.权利要求1-7的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Y4表示选自组A1的基团：
组A1：-O-M1、-S-M1，和-NH-M1
　(M1表示具有1或2个独立地选自下述组B1的取代基的C1-C6烷基、氨基-C3-C6环烷基、在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基，或被1或2个卤原子取代的和在环中具有一个氮原子的5-或6-元脂族杂环基)，
组B1：氨基、羟基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、氨基-C3-C6环烷基、羟基-C1-C6烷基氨基，和在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基
　(在环中具有一个氮原子的4-至6-元脂族杂环基任选地具有1或2个独立地选自下述组C1的取代基)，和
组C1：卤原子、C1-C6烷基，和羟基-C1-C6烷基。
9.权利要求1-7的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Y4表示-O-M2，其中
M2是以下M2a至M2l中的任何一个：
[式6]
。
10.权利要求1-7的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Y4由下式(V)表示：
[式7]
其中
n表示1或2；和
R21和R31各自独立地表示氢原子、氨基、C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基，或C1-C6烷基氨基。
11.权利要求1-7的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
Y4为以下Ya或Yb：
[式8]
。
12.选自以下组的任何一种化合物或其药理学上可接受的盐：
N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
3-[4-[[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
3-[4-[(2S)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮，
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮，
(4S)-4-氨基-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]吡咯烷-2-酮，
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮，和
(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-3-甲氧基苯基]吡咯烷-2-酮。
13.N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺。
14.3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺。
15.(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮。
16.(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮。
17.N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺马来酸盐。
18.N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]-3-[4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺己二酸盐。
19.3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺甲磺酸盐。
20.3-[4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基]-N-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺己二酸盐。
21.(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮苯磺酸盐。
22.(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮盐酸盐。
23.(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮己二酸盐。
24.(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮乳酸盐。
25.(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-氟代苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮苯甲酸盐。
26.(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮苯磺酸盐。
27.(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮己二酸盐。
28.(4S)-4-氨基-1-[4-[6-[(3-氟代苯基)甲基-甲基氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯基]吡咯烷-2-酮樟脑酸盐。
29.一种ROS1激酶活性抑制剂，其包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
30.一种NTRK激酶活性抑制剂，其包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
31.一种药用组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
32.一种抗肿瘤剂，其包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
33.权利要求32的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤是血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤，或多发性骨髓瘤)、脑瘤、头和颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、***癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、肾癌、***癌、神经内分泌瘤、黑素瘤、乳腺癌、子宫体癌、子***、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波济氏肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌或睾丸癌。
34.一种治疗剂，其用于具有ROS1基因表达水平的可检测增加的肿瘤，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
35.一种治疗剂，其用于具有NTRK基因表达水平的可检测增加的肿瘤，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
36.一种治疗剂，其用于具有ROS1融合基因的可检测表达的肿瘤，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
37.一种治疗剂，其用于具有NTRK融合基因的可检测表达的肿瘤，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
38.一种治疗剂，其用于通过抑制ROS1激酶活性可治疗的肿瘤，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
39.一种治疗剂，其用于通过抑制NTRK激酶活性可治疗的肿瘤，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
40.一种***的方法，其包括给予权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
41.权利要求40的***的方法，其中所述肿瘤是血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤)、脑瘤、头和颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、***癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、***癌、神经内分泌瘤、黑素瘤、乳腺癌、子宫体癌、子***、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波济氏肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌或睾丸癌。
42.一种***的方法，所述肿瘤具有ROS1基因表达水平的可检测增加，该方法包括给予作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
43.一种治疗具有NTRK基因表达水平的可检测增加的肿瘤的药剂，其包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
44.一种治疗具有ROS1融合基因的可检测表达的肿瘤的方法，其包括给予权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
45.一种治疗具有NTRK融合基因的可检测表达的肿瘤的方法，其包括给予权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
46.一种治疗通过抑制ROS1激酶活性可治疗的肿瘤的方法，其包括给予权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
47.一种治疗通过抑制NTRK激酶活性可治疗的肿瘤的方法，其包含作为活性成分的权利要求1-28的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
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