CN107400082A - 一种取代哌啶衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代哌啶衍生物4‑((2‑(氨基甲基)‑6‑甲基苯氧基)甲基)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法，以2‑羟基‑3‑甲基苯甲醛为起始原料，经过肟化、消除、醚化、催化加氢反应得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种取代哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法。
技术背景
化合物4-((2-(氨基甲基)-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，结构式为：
本化合物4-((2-(氨基甲基)-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-((2-(氨基甲基)-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种取代哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，以2-羟基-3-甲基苯甲醛为起始原料，经过肟化、消除、醚化、催化加氢反应得到目标产物5，合成步骤如下：
(1)以2-羟基-3-甲基苯甲醛为起始原料，经过肟化反应得到2；
(2)把2进行消除反应，得到3；
(3)把3进行醚化反应得到4；
(4)把4进行催化加氢反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的肟化反应制备化合物2所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的消除反应制备化合物3所用的试剂选自乙酸酐；所述的醚化反应制备化合物4所用的试剂选自4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的催化剂选自钯碳。
在一优选的实施方式中，所述的肟化反应制备化合物2所用的溶剂选自乙醇；所述的消除反应制备化合物3所用的溶剂选自醋酸酐；所述的醚化反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的肟化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的消除反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的醚化反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种取代哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-羟基-3-甲基苯甲醛甲醛肟的合成
把30g 2-羟基-3-甲基苯甲醛加入到270ml乙醇中，加入17g盐酸羟胺,室温搅拌过夜,冷却，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到23g 2-羟基-3-甲基苯甲醛肟。
(2)2-羟基-3-甲基苄腈的合成
把23g 2-羟基-3-甲基苯甲醛肟加入到195ml醋酸酐中，加热回流搅拌2小时，浓缩，把剩余物倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到17g 2-羟基-3-甲基苄腈。
(3)4-((2-氰基-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
把15g 2-羟基-3-甲基苄腈加入到2000ml四氢呋喃中,再依次加入20g 4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,45g三苯基膦，38g偶氮二甲酸二异丙酯，室温搅拌22小时，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得18g 4-((2-氰基-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
(4)4-((2-(氨基甲基)-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
把18g 4-((2-氰基-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯加入到180ml甲醇中，加入1g 10％钯碳，通氢气，室温搅拌24小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到9g 4-((2-(氨基甲基)-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
Claims (5)
1.一种取代哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-6-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，以2-羟基-3-甲基苯甲醛为起始原料，经过肟化、消除、醚化、催化加氢反应得到目标产物5，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的肟化反应制备化合物2所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的消除反应制备化合物3所用的试剂选自乙酸酐、三氯氧磷中的一种或两种的混合物；所述的醚化反应制备化合物4所用的试剂选自4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的肟化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸中的一种或几种的混合物；所述的消除反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、醋酸酐、三氯氧磷、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的醚化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的肟化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的消除反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的醚化反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的肟化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的消除反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的醚化反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是室温。
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| WO2012136111A1 (zh) * | 2011-04-02 | 2012-10-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途 |
| CN103930416A (zh) * | 2011-09-09 | 2014-07-16 | 默克专利股份公司 | 作为激酶抑制剂的苄腈衍生物 |
| CN104520300A (zh) * | 2012-06-04 | 2015-04-15 | 第一三共株式会社 | 作为激酶抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物 |
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| CN103930416A (zh) * | 2011-09-09 | 2014-07-16 | 默克专利股份公司 | 作为激酶抑制剂的苄腈衍生物 |
| CN104520300A (zh) * | 2012-06-04 | 2015-04-15 | 第一三共株式会社 | 作为激酶抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 姚其正等: "氰基的还原", 《药物合成反应》 * |
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