CN104136399B - 泛素活化酶的吡唑并嘧啶基抑制剂 - Google Patents

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CN104136399B CN201380009784.8A CN201380009784A CN104136399B CN 104136399 B CN104136399 B CN 104136399B CN 201380009784 A CN201380009784 A CN 201380009784A CN 104136399 B CN104136399 B CN 104136399B
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因杜·T·巴拉坦
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杰弗里·L·戈兰
马里奥·吉拉德
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弗朗索瓦·R·苏西
王楚秦
叶迎春
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明揭示抑制泛素活化酶UAE的化学实体，其中的每一者为式(I)化合物：或其医药上可接受的盐，其中Y为式(II)且W、Z、XY、RY1、RY2和RY3定义于本文中；包括所述化学实体的医药组合物；和使用所述化学实体的方法。这些化学实体可用于治疗病症、特定来说细胞增殖病症(包含癌症)。

Description

泛素活化酶的吡唑并嘧啶基抑制剂
背景技术
本申请案主张2012年2月17日提出申请的美国临时专利申请案第61/600,070号的优先权。
泛素为76个氨基酸的小蛋白质，其为称为泛素样蛋白(Ubl)的转译后修饰剂家族的基础成员。Ubl在控制许多生物过程(包含细胞***、细胞信号传导和免疫反应)中发挥关键作用。Ubl为通过与ubl的C端甘氨酸的异肽链接以共价方式附接到靶蛋白上的赖氨酸的小蛋白质。Ubl分子改变靶蛋白的分子表面，并可影响靶的诸如蛋白质-蛋白质相互作用、酶活性、稳定性和细胞定位等性质。
存在8种已知的人类Ubl活化酶(称为E1)(舒尔曼B.A.(Schulman，B.A.)和J.W.哈珀(J.W.Harper)，2009，通过E1酶进行的泛素样蛋白活化：下游信号传导路径的顶点(Ubiquitin-like protein activation by E1 enzymes：the apex for downstreamsignalling pathways)，自然评论：分子细胞生物学(Nat Rev Mol Cell Biol)10：319-331)。泛素和其它ub1是由特异性E1酶活化，所述特异性E1酶催化具有ub1的C端甘氨酸的酰基-腺苷酸中间体的形成。然后通过形成硫酯键中间体将经活化ub1分子转移到E1酶内的催化半胱氨酸残基。E1-ub1中间体与E2相互作用，从而导致硫酯交换，其中将ub1转移到E2的活性位点半胱氨酸。然后直接地或结合E3连接酶将ub1偶联到靶蛋白，此是通过与靶蛋白中的赖氨酸侧链的氨基形成异肽键来达成。真核细胞拥有约35种泛素E2酶和＞500种泛素E3酶。E3酶为泛素路径的调介特定细胞底物蛋白的选择性靶向的特异性因子(德沙伊R.J.(Deshaies，R.J.)和C.A.佐杰鲁(C.A.Joazeiro)，2009，RING结构域E3泛素连接酶(RINGdomain E3 ubiquitin ligases)，生物化学年评(Annu Rev Biochem)78：399-434；利普S.(Lipkowitz，S.)和A.M.魏斯曼(A.M.Weissman)，2011，良好与有害的RING：在肿瘤阻抑与肿瘤形成的交叉口处的RING指泛素连接酶(RINGs of good and evil：RING fingerubiquitin ligases at the crossroads of tumour suppression and oncogenesis)，自然评论：癌症(Nat Rev Cancer)11：629-643；罗丹D.(Rotin，D.)和S.库马尔(S.Kumar)，2009，泛素连接酶的HECT家族的生理学功能(Physiological functions of the HECTfamily of ubiquitin ligases)，自然评论：分子细胞生物学，10：398-409)。
已鉴别出泛素的两种E1酶，即UAE(泛素活化酶)和UBA6(金J.(Jin，J.)等人，2007，用于泛素的双重E1活化***以不同方式调控E2酶负载(Dual E1 activation systems forubiquitin differentially regulate E2 enzyme charging)，自然(Nature)447：1135-1138)。UAE是负责细胞内的大部分泛素通量的E1。UAE能够负载大约35种E2酶中的每一者，但Use1除外，其为已知单独与UBA6一起发挥作用的唯一E2(金(Jin)等人，2007)。抑制UAE足以显著破坏大部分泛素依赖性细胞过程(切哈诺沃A.(Ciechanover，A.)等人，1984，哺乳动物细胞周期突变体ts85中所显示的选择性蛋白质降解的泛素依赖性(Ubiquitindependence of selective protein degradation demonstrated in the mammaliancell cycle mutant ts85)，细胞(Cell)37：57-66；芬利D.，A.(Finley，D.，A.)等人，1984，来自哺乳动物细胞周期突变体ts85的泛素活化酶的不耐热性(Thermolability ofubiquitin-activating enzyme from the mammalian cell cycle mutant ts85)，细胞37：43-55)。
泛素生成的细胞信号为多种多样的。泛素可以单一实体或聚泛素聚合物形式附接到底物，聚泛素聚合物是通过一个泛素的C端与第二泛素上的许多赖氨酸中的一者间的异肽链接生成。这些不同修饰转译成各种细胞信号。举例来说，与赖氨酸48连接的聚泛素链与底物蛋白的偶联主要与靶向所述蛋白质以用于通过26S蛋白酶体去除有关。单一泛素修饰或单泛素化通常影响蛋白质的定位和/或功能。举例来说，单泛素化调变组蛋白2a和2b的功能(钱德拉萨朗M.B.(Chandrasekharan，M.B.)等人，2010，组蛋白H2B泛素化和其它：核小体稳定性、染色质动力学和转组氨酸H3甲基化的调控(Histone H2B ubiquitination andbeyond：Regulation of nucleosome stability，chromatin dynamics and the trans-histone H3 methylation)，实验胚胎学(Epigenetics)5：460-468)，控制PTEN的核质穿梭(特罗特曼L.C.(Trotman，L.C.)等人，2007，泛素化调控PTEN核输入和肿瘤阻抑(Ubiquitination regulates PTEN nuclear import and tumor suppression)，细胞128：141-156)，驱动FANCD2蛋白定位到DNA损害的位点(格雷格里R.C.(Gregory，R.C.)等人，2003，通过单泛素化来调控范科尼贫血路径(Regulation of the Fanconi anemiapathway by monoubiquitination)，癌生物学文辑(Semin Cancer Biol)13：77-82)，且促进诸如EGFR等一些细胞表面受体的内在化和内体/溶酶体周转(莫塞松Y.(Mosesson，Y.)和Y.雅登(Y.Yarden)，2006，单泛素化：膜蛋白转运中的重复主题(Monoubiquitylation：arecurrent theme in membrane protein transport)。以色列医学学会期刊(Isr MedAssoc J)8：233-237)。其它聚泛素化形式包含赖氨酸11、29和63链，其在细胞中发挥各种作用，包含细胞循环、DNA修复和自体吞噬(贝伦兹C(Behrends，C)和J.W.哈珀，2011，构筑和解码非常规泛素链(Constructing and decoding unconventional ubiquitin chains)，天然结构分子生物学(Nat Struct Mol Biol)18：520-528；贝内特E.J.(Bennett，E.J.)和J，W.哈珀，2008，DNA损害：泛素标记斑点(DNA damage：ubiquitin marks the spot)，天然结构分子生物学15：20-22；柯马德D.(Komander，D.)，2009，蛋白质泛素化的新现复杂性(Theemerging complexity of protein ubiquitination)，生物化学会汇刊(Biochem SocTrans)37：937-953)。
UAE引发的泛素偶联在蛋白质稳态、细胞表面受体运输、转录因子周转和细胞循环进展中发挥重要作用。许多这些过程对于癌细胞存活来说很重要，且认为肿瘤细胞可因其快速生长速率、增加的代谢需求和癌基因推动的蛋白质应激而对于UAE抑制具有增加的敏感性。破坏蛋白质稳态为治疗癌症的有效治疗方式。(硼替佐米(bortezomib))会破坏细胞蛋白稳态且已批准用于治疗多发性骨髓瘤和外套细胞淋巴瘤。MLN4924为当前用于临床肿瘤学试验中的Nedd8活化酶(NAE)的E1抑制剂(苏西T.A.(Soucy，T.A.)等人，2009，作为治疗癌症的新方式的NEDD8活化酶的抑制剂(An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer)，自然458：732-736；苏西T.A.等人，2009，靶向NEDD8活化的cullin-RING连接酶以用于治疗癌症(Targeting NEDD8-activated cullin-RING ligases for the treatment of cancer)，临床癌症研究(ClinCancer Res)15：3912-3916)，且泛素/蛋白质稳态区域内的许多其它靶为肿瘤学所关注(纳莱帕G.(Nalepa，G.)等人，2006，泛素蛋白酶体***中的药物开发(Drug discovery in theubiquitin-proteasome system)，自然-药物开发评论(Nat Rev Drug Discov)5：596-613)。使用PYZD-4409(一种UAE抑制剂)的临床前研究展示，其在白血病和骨髓瘤细胞系中诱导细胞死亡且在小鼠急性骨髓样白血病(AML模型)中显示抗肿瘤活性。(徐W.G.(Xu，W.G.)等人，2010，作为用于治疗白血病和多发性骨髓瘤的治疗靶的泛素活化酶E1(Theubiquitin-activating enzyme E1 as a therapeutic target for the treatment ofleukemia and multiple myeloma)，血液(Blood)，115：2251-59)。因此，UAE代表了可能用于治疗癌症的新颖蛋白质稳态靶。
认为UAE抑制剂还可适于治疗除肿瘤学以外的其它疾病和病状，这是由于泛素在细胞过程中具有重要作用；举例来说，蛋白酶体抑制剂像UAE抑制剂一样改变细胞蛋白稳态，其展示用于治疗以下疾病的前景：抗体介导的移植物排斥(沃德尔E.S.(Woodle，E.S.)等人，2011，抗体调介的异体移植物排斥的蛋白酶体抑制剂治疗(Proteasome inhibitortreatment of antibody-mediated allograft rejection)，器官移植新见(Curr OpinOrgan Transplant)16：434-438)、缺血性脑损伤、感染和自体免疫病症(基塞勒夫A.F.(Kisselev，A.F.)等人，2012，蛋白酶体抑制剂：攻击独特靶的扩展群体(Proteasomeinhibitors：an expanding army attacking a unique target)，化学生物(Chem Biol)19：99-115)。泛素依赖性信号传导和降解对于促发炎路径(例如NF-kB路径)的活化来说很重要，此意味着UAE抑制剂可作为潜在抗发炎剂(维特斯I.E.(Wertz，I.E.)和迪希特V.M.(Dixit，V.M.)，2010，到NF-κB的信号传导：通过泛素化进行调控(Signaling to NF-kappaB：regulation by ubiquitination)，冷泉港实验室生物学展望(Cold Spring HarbPerspect Biol)，2：a003350)。
发明内容
在一方面中，本发明涉及化学实体，所述化学实体中的每一者为式I化合物：
或其医药上可接受的盐，其中W、Y和Z如下文所定义。
在一方面中，本发明涉及包括一或多种化学实体和一或多种医药上可接受的载体的组合物。
在一方面中，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的患者投与一或多种化学实体。
附图说明
图1展示结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的x射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2展示结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的示差扫描热量测定(DSC)热分析图。
图3展示结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的热重分析(TGA)热分析图。
图4展示结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的拉曼图案(ramanpattern)。
图5A展示结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的1450cm-1到1520cm-1区域中的拉曼图案。
图5B展示结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的1450cm-1到1520cm-1区域中的拉曼图案。
图6A展示结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的1100cm-1到1240cm-1区域中的拉曼图案。
图6B展示结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的1100cm-1到1240cm-1区域中的拉曼图案。
图7A展示结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的约700cm-1到约1100cm-1区域中的拉曼图案。
图7B展示结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的约700cm-1到约1100cm-1区域中的拉曼图案。
图8展示结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的x射线粉末衍射(XRPD)图案。
图9展示结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的示差扫描热量测定(DSC)热分析图。
图10展示结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的热重分析(TGA)热分析图。
图11展示结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的拉曼图案。
具体实施方式
定义
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“烷基”是指具有1到8个碳原子的直链或具支链饱和烃基。在一些实施例中，烷基可具有1到6个碳原子。在一些实施例中，烷基可具有1到4个碳原子。在一些实施例中，烷基可具有1到3个碳原子。C1-3烷基的实例包含甲基、乙基、丙基和异丙基。C1-4烷基的实例包含上文所提及C1-3烷基以及丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。C1-6烷基的实例包含上文所提及C1-4烷基以及戊基、异戊基、新戊基、己基和诸如此类。烷基的其它实例包含庚基、辛基和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“烯基”是指具有2到8个碳原子和一或多个碳-碳双键的直链或具支链烃基。在一些实施例中，烯基可具有2到6个碳原子。在一些实施例中，烯基可具有2到4个碳原子。一或多个碳-碳双键可位于内部(例如在2-丁烯基中)或末端(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、丁二烯基和诸如此类。C2-6烯基的实例包含上文所提及C2-4烯基以及戊烯基、戊二烯基、己烯基和诸如此类。烯基的其它实例包含庚烯基、辛烯基、辛三烯基和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“炔基”是指具有2到8个碳原子和一或多个碳-碳三键的直链或具支链烃基。在一些实施例中，炔基可具有2到6个碳原子。在一些实施例中，炔基可具有2到4个碳原子。一或多个碳-碳三键可位于内部(例如在2-丁炔基中)或末端(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包含乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-1-基和诸如此类。C2-6炔基的实例包含上文所提及C2-4炔基以及戊炔基、己炔基和诸如此类。炔基的其它实例包含庚炔基、辛炔基和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“脂肪族基团”是指如上文所定义的烷基、烯基和炔基。举例来说，如果一个部分可经“C1-6脂肪族基团”取代，则其可经C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基取代。
除非另有所指，否则“任选地经取代”的烷基、烯基或炔基(统称为“任选地经取代”的脂肪族基团)中的每一情形独立地未经取代或经1-3个、1-2个或1个取代基取代：
在一些实施例中，m1+m2+m3≤2。在一些实施例中，m1+m2+m3≤1。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“亚烷基”是指具有1到6个碳原子的直链或具支链饱和烃基团的双自由基。在一些实施例中，亚烷基可具有1到4个碳原子。在一些实施例中，亚烷基可具有1到2个碳原子。C1-2亚烷基的实例包含亚甲基和亚乙基。C1-4亚烷基的实例包含上文所提及C1-2亚烷基以及三亚甲基(1，3-丙二基)、亚丙基(1，2-丙二基)、四亚甲基(1，4-丁二基)、亚丁基(1，2-丁二基)、1，3-丁二基、2-甲基-1，3-丙二基和诸如此类。C1-6亚烷基的实例包含上文所提及C1-4亚烷基以及五亚甲基(1，5-戊二基)、亚戊基(1，2-戊二基)、六亚甲基(1，6-己二基)、亚己基(1，2-己二基)、2，3-二甲基-1，4-丁二基和诸如此类。在一些实施例(“α，ω-亚烷基”)中，亚烷基为α，ω-双自由基。α，ω-亚烷基的实例包含亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“亚烯基”是指具有2到6个碳原子和一或多个碳-碳双键的直链或具支链烃基团的双自由基。在一些实施例中，亚烯基可具有2到4个碳原子。在一些实施例中，亚烯基可具有2个碳原子，即乙烯二基。一或多个碳-碳双键可位于内部(例如在1，4-丁-2-烯二基中)或末端(例如在1，4-丁-1-烯二基中)。C2-4亚烯基的实例包含乙烯二基、1，2-丙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁-1-烯二基、1，4-丁-2-烯二基和诸如此类。C2-6亚烯基的实例包含上文所提及C2-4亚烯基以及1，5-戊-1-烯二基、1，4-戊-2-烯二基、1，6-己-2-烯二基、2，5-己-3-烯二基、2-甲基-1，4-戊-2-烯二基和诸如此类。在一些实施例(“α，ω-亚烯基”)中，亚烯基为α，ω-双自由基。α，ω-亚烯基的实例包含乙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁-2-烯二基、1，5-戊-1-烯二基、1，6-己-3-烯二基和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“亚炔基”是指具有2到6个碳原子和一或多个碳-碳三键的直链或具支链烃基团的双自由基。在一些实施例中，亚炔基可具有2到4个碳原子。在一些实施例中，亚炔基可具有2个碳原子，即乙炔二基。一或多个碳-碳三键可位于内部(例如在1，4-丁-2-炔二基中)或末端(例如在1，4-丁-1-炔二基中)。C2-4亚炔基的实例包含乙炔二基、1，3-丙炔二基、1，4-丁-1-炔二基、1，4-丁-2-炔二基和诸如此类。C2-6亚炔基的实例包含上文所提及C2-4亚炔基以及1，5-戊-1-炔二基、1，4-戊-2-炔二基、1，6-己-2-炔二基、2，5-己-3-炔二基、3-甲基-1，5-己-1-炔二基和诸如此类。在一些实施例(“α，ω-亚炔基”)中，亚炔基为α，ω-双自由基。α，ω-亚炔基的实例包含乙炔二基、1，3-丙炔二基、1，4-丁-2-炔二基、1，5-戊-1-炔二基、1，6-己-3-炔二基和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“亚杂烷基”是指具有结构Cn1亚烷基[Ψ]Cn2亚烷基的双自由基，其中n1和n2为整数，其中的至少一者不为零(C0亚烷基为共价键)，且Ψ为-O-、-NH-、-N(CH3)-或-S-。C0-3，0-3亚杂烷基是指Cn1亚烷基[Ψ]Cn2亚烷基，其中n1和n2中的每一者独立地为0、1、2或3，前提为n1+n2为1、2、3或4。C0-2，0-2亚杂烷基是指Cn1亚烷基[Ψ]Cn2亚烷基，其中n1和n2中的每一者独立地为0、1或2，前提为n1+n2为1、2、3或4。亚杂烷基的实例包含-OCH2-、-NHCH2CH2-、SCH2CH2CH2、-OCH(CH3)CH2-、-CH2N(CH3)-、-CH2OCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2SCH2CH2CH2-、CH2OCH(CH3)CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH(CH3)CH2S-、CH(CH3)CH2OCH2-和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“卤烷基”是指一或多个氢原子各自独立地经卤基代替的烷基。在一些实施例(“全卤烷基”)中，所有氢原子各自经氟或氯代替。在一些实施例(“全氟烷基”)中，所有氢原子各自经氟代替。全氟烷基的实例包含-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3和诸如此类。全卤烷基的实例包含上文所提及全氟烷基以及-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl、-CCl2CCl3和诸如此类。卤烷基的实例包含上文所提及全卤烷基以及-CH2F、-CHF2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH(Cl)CH2Br、-CH2CH(F)CH2Cl和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“烷氧基”或“烷基氧基”是指具有1到8个碳原子的-O-烷基。在一些实施例中，烷氧基可具有1到6个碳原子。在一些实施例中，烷氧基可具有1到4个碳原子。C1-4烷氧基的实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔氧基和诸如此类。C1-6烷氧基的实例包含上文所提及C1-4烷氧基以及戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和诸如此类。烷氧基的其它实例包含庚氧基、辛氧基和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“卤烷氧基”是指一或多个氢原子各自独立地经卤基代替的烷氧基。在一些实施例(“全卤烷氧基”)中，所有氢原子各自经氟或氯代替。在一些实施例(“全氟烷氧基”)中，所有氢原子各自经氟代替。全氟烷氧基的实例包含-OCF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3和诸如此类。全卤烷氧基的实例包含上文所提及全氟烷氧基以及-OCCl3、-OCFCl2、-OCF2Cl、-OCCl2CCl3和诸如此类。卤基烷氧基的实例包含上文所提及全卤烷氧基以及-OCH2F、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH(Cl)CH2Br、-OCH2CH(F)CH2Cl和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“烷硫基”是指具有1到8个碳原子的-S-烷基。在一些实施例中，烷硫基可具有1到6个碳原子。在一些实施例中，烷硫基可具有1到4个碳原子。C1-4烷硫基的实例包含甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基和诸如此类。C1-6烷硫基的实例包含上文所提及C1-4烷硫基以及戊硫基、异戊硫基、己硫基和诸如此类。烷硫基的其它实例包含庚硫基、辛硫基和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“卤烷硫基”是指一或多个氢原子各自独立地经卤基代替的烷硫基。在一些实施例(“全卤烷硫基”)中，所有氢原子各自经氟或氯代替。在一些实施例(“全氟烷硫基”)中，所有氢原子各自经氟代替。全氟烷硫基的实例包含-SCF3、-SCF2CF3、-SCF2CF2CF3和诸如此类。全卤烷硫基的实例包含上文所提及全氟烷硫基以及-SCCl3、-SCFCl2、-SCF2Cl、-SCCl2CCl3和诸如此类。卤烷硫基的实例包含上文所提及全卤烷硫基以及-SCH2F、-SCHF2、-SCH2Cl、-SCH2Br、-SCH(Cl)CH2Br、-SCH2CH(F)CH2Cl和诸如此类。
芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、稠合芳基、稠合碳环基、稠合杂芳基和稠合杂环基的阐释性实例展示于下表中，其中X代表诸如N、O或S等杂原子。这些实例仅打算阐释基团之间的差异且并不打算以任一方式限制所展示的任一其它特征(例如，附接位置(稠合环中除外，其中附接点必须位于所展示类型环上)、杂原子位置、杂原子数量、环大小、环数量等)。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“芳基”是指具有6到10个环碳原子的芳族单环或双环环***的基团。所述芳基的实例包含苯基、1-萘基和2-萘基和诸如此类。
除非另有所指，否则每一情形的“任选地经取代”的芳基独立地未经取代或经1-4个、1-3个、1-2个或1个取代基取代：
在一些实施例中，m7+m7”+m8+m9≤3。在一些实施例中，m7+m7”+m8+m9≤2。在一些实施例中，m7+m7”+m8+m9≤1。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“碳环基”是指具有3到10个环碳原子的非芳族环状烃基团的基团。在一些实施例(“C3-8碳环基”)中，碳环基具有3到8个环碳原子。在一些实施例(“C3-6碳环基”)中，碳环基具有3到6个环碳原子。C3-6碳环基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和诸如此类。C3-8碳环基的实例包含上文所提及C3-6碳环基以及环庚基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和诸如此类。C3-10碳环基的实例包含上文所提及C3-8碳环基以及八氢-1H-茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸烷基和诸如此类。如前述实例所阐释，碳环基可为单环或双环(举例来说，含有稠合、桥接或螺环***)，且可为饱和基团或可含有一或多个碳-碳双键或三键。
在一些实施例(“环烷基”)中，碳环基为单环饱和基团且具有3到8个环碳原子。在一些实施例(“C3-6环烷基”)中，环烷基具有3到6个环碳原子。在一些实施例(“C5-6环烷基”)中，环烷基具有5或6个环碳原子。C5-6环烷基的实例包含环戊基和环己基。C3-6环烷基的实例包含上文所提及C5-6环烷基以及环丙基和环丁基。C3-8环烷基的实例包含上文所提及C3-6环烷基以及环庚基和环辛基。
除非另有所指，否则每一情形的“任选地经取代”的碳环基独立地未经取代或经1-3个、1-2个或1个取代基取代：
在一些实施例中，m4+m5+m6≤2。在一些实施例中，m4+m5+m6≤1。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“杂芳基”是指具有环碳原子和1到4个环杂原子的5元到10元芳族环***的基团，每一杂原子独立地选自N、O和S。所述杂芳基的实例包含吡咯基、呋喃基(furanyl、furyl)、苯硫基(噻吩基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基(苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、呔嗪基、萘啶基和诸如此类。
如前述实例所阐释，杂芳基可为单环或双环。在一些实施例中，杂芳基为单环且具有5到6个环原子。在一些实施例中，杂芳基为单环且具有5到6个环原子(其中的1或2个为杂原子)。在一些实施例中，杂芳基为双环且具有8到10个环原子。在一些实施例中，杂芳基为双环且具有9到10个环原子(其中的1-3个为杂原子)。在一些实施例中，杂芳基为双环且具有9到10个环原子(其中的1或2个为杂原子)。
除非另有所指，否则每一情形的“任选地经取代”的杂芳基独立地未经取代或经1-4个、1-3个、1-2个或1个取代基取代：
在一些实施例中，m7+m7”+m8+m9≤3。在一些实施例中，m7+m7”+m8+m9≤2。在一些实施例中，m7+m7”+m8+m9≤1。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“杂环基”是指具有环碳原子和1到3个环杂原子的单环3员到7员非芳族环***的基团，每一杂原子独立地选自N、O和S，其中每一键结到环杂原子的环碳原子还可键结到氧代(＝O)基团(从而环碳原子为羰基-C(＝O)-基团的碳原子)。杂环基的实例包含环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂丁环基、氮杂环丁基、吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、异噁唑啶基、噻唑啶基、***啶基、噁二唑啶基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、四氢哌喃基、二噁烷基、吗啉基、三嗪烷基(triazinanyl)、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氮呯基、氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、氧杂氮呯基和诸如此类。在一些实施例中，杂环基具有1或2个环杂原子。在一些实施例中，杂环基具有5到6个环原子(其中的1或2个为杂原子)。
除非另有所指，否则每一情形的“任选地经取代”的杂环基独立地未经取代或经1-3个、1-2个或1个取代基取代：
在一些实施例中，m4+m5+m6≤2。在一些实施例中，m4+m5+m6≤1。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“稠合芳基”是指两个毗邻环原子与其它原子一起形成碳环或杂环的芳基(如分别参照“碳环基”和“杂环基”所定义)。稠合芳基的实例包含1，2，3，4-四氢萘-5-基、1，2，3，4-四氢萘-6-基、2，3-二氢-1H-茚-4-基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、1H-茚-4-基、2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基、1，1-二甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基、1，2，3，4-四氢喹噁啉-5-基、2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基和诸如此类。
除非另有所指，否则每一情形的“任选地经取代”的稠合芳基独立地未经取代或经1-4个、1-3个、1-2个或1个取代基取代：
在一些实施例中，m4+m5+m8+m9≤3。在一些实施例中，m4+m5+m8+m9≤2。在一些实施例中，m4+m5+m8+m9≤1。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“稠合碳环基”是指两个毗邻环原子与其它原子一起形成芳族或杂芳族环(如分别参照“芳基”和“杂芳基”所定义)或两个环原子与其它原子一起形成杂环(如参照“杂环基”所定义)的碳环基。稠合碳环基的实例包含1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、1H-茚-1-基、5，6，7，8-四氢喹啉-5-基、5，6，7，8-四氢喹啉-7-基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-6-基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃-7-基和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“稠合杂芳基”是指两个毗邻环原子与其它原子一起形成碳环或杂环的杂芳基(如分别参照“碳环基”和“杂环基”所定义)。稠合杂芳基的实例包含4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃-3-基、4，5，6，7-四氢苯并噻吩-2-基、4，5，6，7-四氢苯并噻吩-3-基、4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯-2-基、1，4，5，7-四氢-吡喃并[3，4-b]吡咯-3-基、4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基、6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃-2-基、6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃-3-基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-b]吡啶-3-基、5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基、5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-基和诸如此类。
除非另有所指，否则如本文中所使用(单独或作为另一基团的一部分)，“稠合杂环基”是指两个毗邻环原子与其它原子一起形成芳族或杂芳族环(如分别参照“芳基”和“杂芳基”所定义)或两个环原子与其它原子一起形成碳环或杂环(如分别参照“碳环基”和“杂环基”所定义)的杂环基。稠合杂环基的实例包含二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚-3-基、四氢异吲哚-1-基、四氢异吲哚-2-基、二氢苯并呋喃-2-基、二氢苯并呋喃-3-基、二氢苯并噻吩-2-基、二氢苯并噻吩-3-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-3-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、色原烷-2-基、色原烷-3-基、色原烷-4-基、色原烯-2-基、色原烯-3-基、色原烯-4-基、硫代色原烷-3-基、异色原烷-4-基、1H-苯并[e][1，4]二氮呯-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基、5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-3-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色原烯基、八氢异色原烯基、十氢萘啶基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-6-基、3，3-二甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基、2，3-二氢苯并呋喃-3-基、6-((三氟甲基)硫代)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基、2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-3-基、2，3，4，5-四氢苯并[b]-氧呯-5-基和诸如此类。
除非另有所指-否则
每一情形的RS1独立地选自-H、(a)卤基、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和
每一情形的RS2独立地选自-H、(a)卤基、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2；
每一情形的RS3独立地选自(a)卤基、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4、(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2、(aa)C3-6碳环基、(cc)5元到6元杂环基、(ee)C6芳基和(gg)5元到6元杂芳基；其中(aa)和(cc)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且其中(ee)和(gg)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和的基团取代；
每一情形的RS4独立地选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和
每一情形的RS5独立地选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(f)C1-3卤烷基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2；
每一情形的RS6独立地选自(a)卤基、(b1)C1-6脂肪族基团、(b2)R^6-3、(c)-OR*6、(d)-N(R*6)2、(f)C1-3卤烷基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*6、(l)-C(O)-N(R*6)2、 (o)-O-C(O)-OR*6、(p)-O-C(O)-N(R*6)2、(q)-N(R*6)-C(O)-OR*6、(r)-N(R*6)-C(O)-N(R*6)2、(aa)C3-6碳环基、(bb)-A-(C3-6碳环基)、(cc)5元到6元杂环基、(dd)-A-(5元到6元杂环基)、(ee)C6芳基、(ff)-A-(C6芳基)、(gg)5元到6元杂芳基和(hh)-A-(5元到6元杂芳基)；其中每一情形的A独立地选自C1-3亚烷基、C0-2，0-2亚杂烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C(O)-；且其中(aa)-(dd)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且其中(ee)-(hh)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和的基团取代；
每一情形的RS7独立地选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和
每一情形的RS8独立地选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(f)C1-3卤烷基、(g1)C1-3卤烷氧基、(g2)C1-3卤烷硫基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2；且
每一情形的RS9独立地选自-H、(a)卤基、(b1)C1-6脂肪族基团、(b2)R^6-3、(c)-OR*6、(d)-N(R*6)2、(f)C1-3卤烷基、(g1)C1-3卤烷氧基、(g2)C1-3卤烷硫基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*6、(l)-C(O)-N(R*6)2、 (o)-O-C(O)-OR*6、(p)-O-C(O)-N(R*6)2、(q)-N(R*6)-C(O)-OR*6、(r)-N(R*6)-C(O)-N(R*6)2、(aa)C3-8碳环基、(bb)-A-(C3-8碳环基)、(cc)5元到10元杂环基、(dd)-A-(5元到10元杂环基)、(ee)C6-10芳基、(ff)-A-(C6-10芳基)、(gg)5元到10元杂芳基和(hh)-A-(5元到10元杂芳基)；其中每一情形的A独立地选自C1-3亚烷基、C0-3，0-3亚杂烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C(O)-；且其中(aa)-(dd)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且其中(ee)-(hh)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和的基团取代。
每一情形的
每一情形的
如下表中所指定，每一情形的
其中 代表烷基。
如下表中所指定，每一情形的
其中 代表烷基。
在这些基团中的每一者中，在多次出现中指定子基团时，每次出现为独立地进行选择。举例来说，在-N(R*6)2中，R*6基团可相同或不同。
通篇采用各种基团的下列常用名称和缩写。
化学实体
除非另有所述，否则本文所绘示的结构打算包含仅在一或多种同位素富集原子存在下有所不同的化学实体。举例来说，具有本发明结构但氢原子由氘或氚代替或碳原子由13C-或14C富集碳代替的化学实体属于本发明范围内。
除非指示立体化学配置，否则本文所绘示的结构打算包含结构的所有立体化学形式，即每一不对称中心的R和S配置。因此，除非另外指定，否则本发明化学实体的单一立体化学异构体以及对映异构体、外消旋和非对映异构体混合物属于本发明范围内。作为用于阐述本发明中所例示化合物的命名的进一步阐明，举例来说，名称为“(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(萘-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯”的化合物阐述“rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(萘-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯”和“rel-氨基磺酸((1S，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-(萘-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯”的外消旋混合物，而(例如)“(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯”表示具有指定立体化学配置的化合物的单一对映异构体。
如本文中所使用，“结晶”是指固体，其中构成原子、分子或离子以具有高度规则化学结构的通常有序、重复的三维图案填充。特定来说，结晶化合物或盐可以一或多种结晶形式产生。出于本申请案的目的，术语“结晶形式”和“多晶型”为同义；所述术语区分具有不同性质(例如，不同XRPD图案，不同DSC扫描结果)的晶体。假多晶型通常为材料的不同溶剂合物，且由此假多晶型的性质彼此不同。因此，每一不同多晶型和假多晶型在本文中视为不同结晶形式。
“实质上结晶”是指至少特定重量百分比结晶的化合物或盐。在一些实施例中，化合物或盐实质上为结晶的。结晶形式或实质上结晶形式的实例包含单一结晶形式或不同结晶形式的混合物。特定重量百分比包含50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。在一些实施例中，实质上结晶是指至少70％结晶的化合物或盐。在一些实施例中，实质上结晶是指至少80％结晶的化合物或盐。在一些实施例中，实质上结晶是指至少85％结晶的化合物或盐。在一些实施例中，实质上结晶是指至少90％结晶的化合物或盐。在一些实施例中，实质上结晶是指至少95％结晶的化合物或盐。
代表性溶剂合物包含(例如)水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指溶剂分子为以经界定化学计量量存在的H2O的溶剂合物，且包含(例如)半水合物、单水合物、二水合物和三水合物。
术语“加晶种”是指将结晶材料添加到溶液或混合物中以引发结晶。
本发明的一些实施例涉及一种化合物或盐，其中至少特定重量百分比的化合物或盐为结晶的。本发明的一些实施例涉及一种化合物或盐，其中至少特定重量百分比的化合物或盐为结晶的。特定重量百分比包含10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。在特定重量百分比的化合物或盐为结晶的时，其余化合物或盐为不定型形式的化合物或盐。在特定重量百分比的化合物或盐是指定结晶形式时，其余化合物或盐为不定型形式的化合物或盐与一或多种不包含指定结晶形式的结晶形式的化合物或盐的某一组合。
在使用一或多个以角度2θ形式给出的XRPD峰鉴别化合物或盐的结晶形式时，除非另有表示(例如给出值±0.3)，否则每一2θ值应理解为意指给出值±0.2度。
在使用一或多个来自DSC谱图的温度(例如，吸热转变、熔化等的起始温度)鉴别化合物或盐的结晶形式时，每一温度值应理解为意指给出值±2℃。
在使用一或多个来自拉曼图案的表示为cm-1的峰鉴别化合物或盐的结晶形式时，除非另有表示，否则应将所述表示理解为意指给出值±0.2cm-1。
本发明的每一化学实体为式I化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
W为-N(R*3)-；
Y为
RY1、RY2和RY3中的每一者独立地选自-H、(a)卤基、(b1)C1-3脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*3、(d)-N(R*3)2、(f)C1-2卤烷基和(g)C1-2卤烷氧基；
Z为
(1)任选地经取代的芳基：
其中代表芳基；
(2)任选地经取代的稠合芳基：
其中 代表芳基，
且代表碳环或杂环；
(3)任选地经取代的杂芳基：
其中 代表杂芳基；
或
其中
X4为-O-、-N(R*3)-、-S-或-C(O)-；且
n1和n2中的每一者为独立地为0、1或2，前提为n1+n2＝0、1或2。
在一些实施例中，W为-N(R*1)-。在一些实施例中，W为-NH-。
在一些实施例中，RY1、RY2和RY3中的每一者独立地选自-H、(a)卤基和(b1)C1-3烷基。在一些实施例中，RY1、RY2和RY3中的每一者独立地选自-H、(a)-F、-Cl和(b1)甲基。在一些实施例中，RY1、RY2和RY3中的每一者为-H。
在一些实施例中，Z为任选地经取代的芳基。
在一些实施例中，Z为任选地经取代的苯基：
其中代表苯基，
RS7.1a和RS7.1b中的每一者独立地选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和
RS8.1是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(f)C1-3卤烷基、(g1)C1-3卤烷氧基、(g2)C1-3卤烷硫基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2；
RS9.1是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-6脂肪族基团、(b2)R^6-3、(c)-OR*6、(d)-N(R*6)2、(f)C1-3卤烷基、(g1)C1-3卤烷氧基、(g2)C1-3卤烷硫基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*6、(l)-C(O)-N(R*6)2、 (o)-O-C(O)-OR*6、(p)-O-C(O)-N(R*6)2、(q)-N(R*6)-C(O)-OR*6、(r)-N(R*6)-C(O)-N(R*6)2、(aa)C3-8碳环基、(bb)-A-(C3-8碳环基)、(cc)5元到10元杂环基、(dd)-A-(5元到10元杂环基)、(ee)C6-10芳基、(ff)-A-(C6-10芳基)、(gg)5元到10元杂芳基和(hh)-A-(5元到10元杂芳基)；其中A是选自C1-3亚烷基、C0-3，0-3亚杂烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C(O)-；且其中(aa)-(dd)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且其中(ee)-(hh)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和的基团取代。
在一些实施例中，RS7.1a、RS7.1b、RS8.1和RS9.1中的至少一者为-H。在一些实施例中，RS7.1a、RS7.1b、RS8.1和RS9.1中的至少两者为-H。
在一些实施例中，RS9.1是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-6脂肪族基团、(b2)R#6-3、(c)-OR*6、(d)-N(R*6)2、(f)C1-3卤烷基、(g1)C1-3卤烷氧基、(g2)C1-3卤烷硫基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*6、(l)-C(O)-N(R*6)2、 (o)-O-C(O)-OR*6、(p)-O-C(O)-N(R*6)2、(q)-N(R*6)-C(O)-OR*6、(r)-N(R*6)-C(O)-N(R*6)2、(aa)C3-6碳环基、(bb)-A-(C3-6碳环基)、(cc)5元到6元杂环基、(dd)-A-(5元到6元杂环基)、(ee)C6-10芳基、(ff)-A-(C6-10芳基)、(gg)5元到10元杂芳基和(hh)-A-(5元到10元杂芳基)；其中A是选自C1-3亚烷基、C0-2，0-2亚杂烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C(O)-；且其中(aa)-(dd)中的每一者任选地经1-2个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且其中(ee)-(hh)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和的基团取代。
在一些实施例中，(aa)-(dd)中的每一者任选地经1个选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且(ee)-(hh)中的每一者任选地经1-2个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和的基团取代。
在一些实施例中，RS8.1和RS9.1中的每一者独立地选自-H、(a)-F、-Cl、(b1)C1-2烷基、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2、(f)-CF3、(g1)-O-CF3和(g2)-S-CF3。在一些实施例中，RS8.1和RS9.1中的每一者独立地选自-H、(a)-F、-Cl、(b1)-CH3、(c)-OMe、(f)-CF3、(g1)-O-CF3和(g2)-S-CF3。
在一些实施例中，RS7.1b为-H。在一些实施例中，RS7.1a和RS7.1b中的每一者为-H。
在一些实施例中，RS9.1独立地选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#6-3、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(f)C1-3卤烷基、(g1)C1-3卤烷氧基、(g2)C1-3卤烷硫基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4、(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2、(aa)C3-6碳环基、(bb)-A-(C3-6碳环基)、(cc)5元到6元杂环基、(dd)-A-(5元到6元杂环基)、(ee)C6芳基、(ff)-A-(C6芳基)、(gg)5元到6元杂芳基和(hh)-A-(5元到6元杂芳基)；其中A是选自C1-3亚烷基、C0-2，0-2亚杂烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C(O)-；且其中(aa)-(dd)中的每一者任选地经1个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且其中(ee)-(hh)中的每一者任选地经1-2个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和的基团取代；且
R#6-3为其中
代表C1-6烷基；且
m1、m2和m3中的每一者独立地为0或1。
在一些实施例中，RS9.1是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#6-3、(c)-OR*4、(f)C1-3卤烷基、(g1)C1-3卤烷氧基、(g2)C1-3卤烷硫基、(aa)C3-6碳环基、(bb)-A-(C3-6碳环基)、(cc)5元到6元杂环基、(ee)C6芳基、(ff)-A-(C6芳基)和(gg)5元到6元杂芳基；其中A是选自-CH2-、C0-1，0-1亚杂烷基、-O-、-S-、-NH-和-C(O)-；且其中(aa)-(cc)中的每一者任选地经1个选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且其中(ee)-(gg)中的每一者任选地经1个选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代。在一些实施例中，RS9.1是选自-H、(a)-Cl、-Br、(b1)tBu、-C≡C、(b2)-C(CH3)2-CF3、-C(CH3)2-O-Me、-C(CH3)2-O-Et、-C(CH3)2-O-Pr、-C(CH3)(CH2-OH)(CH2-Cl)、(c)-OMe、(f)-CF3、(g1)-O-CHF2、-O-CF3、(g2)-S-CF3、(s)-Si(CH3)3、(aa)环戊基、环戊烯-1-基、(bb)-S-环丙基甲基、(cc)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、吗啉-4-基、(ee)苯基、(ff)苄基、-O-Ph、-C(O)-Ph、(gg)吡啶-2-基和1-甲基-1H-吡唑-2-基。
在一些实施例中，RS8.1是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R^2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2、(f)C1-3卤烷基、(g1)C1-3卤烷氧基、(g2)C1-3卤烷硫基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*2、(l)-C(O)-N(R*2)2、 (o)-O-C(O)-OR*2、(p)-O-C(O)-N(R*2)2、(q)-N(R*2)-C(O)-OR*2和(r)-N(R*2)-C(O)-N(R*2)2。在一些实施例中，RS8.1为-H。
在一些实施例中，RS7.1b为-H；且RS8.1为-H。在一些实施例中，RS7.1a和RS7.1b中的每一者为-H；且RS8.1为-H。
在一些实施例中，Z为任选地经取代的萘基：
其中代表萘基；
RS7.1a和RS7.1b中的每一者独立地选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和
RS8.1是选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、 (f)C1-3卤烷基、(g)C1-3卤烷氧基、(h)-NO2、(k)-C(O)-OR*4、(1)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2；
RS9.1是选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、 (f)C1-3卤烷基、(g)C1-3卤烷氧基、(h)-NO2、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2、(aa)C3-6碳环基、(cc)5元到6元杂环基、(ee)C6芳基和(gg)5元到6元杂芳基；其中(aa)和(cc)中的每一者任选地经1-2个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且其中(ee)和(gg)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；
前提为RS7.1a、RS7.1b、RS8.1和RS9.1中的至少一者为-H。
在一些实施例中，RS7.1a、RS7.1b、RS8.1和RS9.1中的至少两者为-H。
在一些实施例中，RS9.1是选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(f)C1-3卤烷基、(g)C1-3卤烷氧基、(h)-NO2、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2。
在一些实施例中，RS7.1a为-H；且RS7.1b是选自-H、(a)卤基和(b1)C1-2脂肪族基团。
在一些实施例中，RS7.1a和RS7.1b中的每一者为-H；RS8.1是选自-H、(a)卤基和(b1)C1-2脂肪族基团；且RS9.1是选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(f)C1-3卤烷基、(g)C1-3卤烷氧基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2。在一些实施例中，RS7.1a和RS7.1b中的每一者为-H；RS8.1为-H；且RS9.1是选自(a)-F、-Cl、(b1)C1-2烷基、(c)-OR*4、(d)-N(R*2)2、(f)C1-2卤烷基、(g)C1-2卤烷氧基和(k)-C(O)-OR*2。RS7.1a和RS7.1b中的每一者为-H；且RS8.1和RS9.1中的每一者为独立地选自-H、(a)卤基和(b1)C1-2脂肪族基团。在一些实施例中，RS7.1a和RS7.1b中的每一者为-H；且RS8.1和RS9.1中的每一者独立地选自-H、(a)-F和-Cl。
在一些实施例中，Z为任选地经取代的稠合芳基：
其中代表芳基，
且代表碳环或杂环；
RS4.2是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和
RS5.2是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(f)C1-3卤烷基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、(m) (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2；
RS8.2是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(f)C1-3卤烷基、(g)C1-3卤烷氧基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2；
RS9.2是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(f)C1-3卤烷基、(g)C1-3卤烷氧基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(l)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2、(aa)C3-6碳环基、(cc)5元到6元杂环基、(ee)C6芳基和(gg)5元到6元杂芳基；其中(aa)和(cc)中的每一者任选地经1-2个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且其中(ee)和(gg)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和的基团取代。
在一些实施例中，芳基为C6芳基；碳环为C5-6碳环；且杂环为具有一个选自-O-、-N(R*1)-和-S-的环杂原子的5元到6元杂环。在一些实施例中，碳环为饱和C5-6碳环；且杂环为环杂原子为-O-的饱和5元到6元杂环。在一些实施例中，Z为任选地经取代的二氢茚基、2，3-二氢苯并呋喃基或1，3-二氢异苯并呋喃基。
在一些实施例中，RS4.2是选自-H、(a)-F、Cl、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R^2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和RS5.2是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R^2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2、和(f)-CF3；RS8.2为-H；且RS9.2是选自-H、(a)-F、Cl、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R^2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2、(f)-CF3和(g)-OCF3。在一些实施例中，RS4.2和RS5.2中的每一者独立地选自-H、(b1)C1-2脂肪族基团和(b2)R^2-1；且RS8.2和RS9.2中的每一者为-H。在一些实施例中，RS4.2和RS5.2中的每一者为甲基；且RS8.2和RS9.2中的每一者为-H。
在一些实施例中，其中Z为任选地经取代的杂芳基：
其中代表杂芳基；
RS7.3a和RS7.3b中的每一者独立地选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R#4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2和
RS8.3是选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、 (f)C1-3卤烷基、(g)C1-3卤烷氧基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(1)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2；
RS9.3是选自(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(b2)R^4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、 (f)C1-3卤烷基、(g)C1-3卤烷氧基、(h)-NO2、(i)-CN、(k)-C(O)-OR*4、(1)-C(O)-N(R*4)2、 (o)-O-C(O)-OR*4、(p)-O-C(O)-N(R*4)2、(q)-N(R*4)-C(O)-OR*4和(r)-N(R*4)-C(O)-N(R*4)2、(aa)C3-6碳环基、(cc)5元到6元杂环基、(ee)C6芳基和(gg)5元到6元杂芳基；其中(aa)和(cc)中的每一者任选地经1-2个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；且其中(ee)和(gg)中的每一者任选地经1-3个独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和的基团取代；
前提为RS7.3a、RS7.3b、RS8.3和RS9.3中的至少一者为-H。
在一些实施例中，Z为任选地经取代的具有1或2个各自独立地选自O、S和NR*3的环杂原子的5元到10元杂芳基。在一些实施例中，Z为任选地经取代的噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、1H-吲哚基、喹啉基或异喹啉基。
在一些实施例中，RS7.3a、RS7.3b、RS8.3和RS9.3中的至少两者为-H。
在一些实施例中，RS7.3a为-H；且RS8.3是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团和(f)C1-3卤烷基。
在一些实施例中，RS7.3a为-H；RS7.3b为-H；RS8.3是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团和(f)C1-3卤烷基；且RS9.3是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4脂肪族基团、(f)C1-3卤烷基和(ee)苯基。在一些实施例中，RS8.3是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-2烷基和(f)-CF3。在一些实施例中，RS7.3a为-H；RS7.3b为-H；RS8.3为-H或(b1)甲基；且RS9.3是选自-H、(a)卤基、(b1)C1-4烷基、(f)C1-3卤烷基和(ee)苯基。在一些实施例中，RS9.3是选自-H、(a)-F、-Cl、(b1)甲基、乙基、tBu、(f)-CF3和(ee)苯基。
在一些实施例中，RS7.3a和RS7.3b中的每一者为-H；且RS8.3为-H。
在一些实施例中，Z为
其中
X4为-O-、-N(R*2)-、-S-或-C(O)-；
n1和n2中的每一者为独立地为0、1或2，前提为n1+n2＝0、1或2；且
每一情形的RS7.4独立地选自(a)卤基、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2和
在一些实施例中，每一情形的RS7.4独立地选自(a)-F、-Cl、-Br、(b1)C1-2脂肪族基团、(b2)R#2-1、(c)-OR*2和(d)-N(R*2)2，其中每一情形的R#2-1独立地为未经取代或经1个选自(a)-F、-Cl、(c)-OR*2和(d)-N(R*2)2的取代基取代的C1-2烷基。
在一些实施例中，X4为-O-、-NH-、-S-或-C(O)-。
在一些实施例中，n1+n2＝1。在一些实施例中，n1和n2中的每一者为0。
本发明化学实体的化合物实例包含那些列示于下表中者。
一般合成方法
可通过所属领域技术人员已知的方法和/或通过参照下文所展示的反应图和/或通过参照下文实例中所阐述的程序来制备本发明化学实体的这些和其它化合物。
反应图1：用于2-取代氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的一般途径
用于合成由结构iv所代表的化合物(其中Z为任选地经取代的稠合或非稠合芳基或杂芳基环)的一般途径概述于上文的反应图1中。通过通过钯催化反应与经金属取代的化合物Z-M进行偶合来将化合物i(通过使经适当保护的环戊基胺或其盐与2-溴-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶在适宜碱存在下进行偶合来获得，如下文在实例1a和1b的程序中所阐述)转变成式iii化合物。还可通过以下方式来获得式iii化合物：首先使用适宜含硼或含锡试剂将i转变成式ii的经金属取代的化合物，且然后通过钯催化反应与经卤素取代的化合物Z-X进行偶合。然后通过与适当氨基磺酸化试剂(例如氯磺酰胺或参见阿米蒂奇I.(Armitage，I.)等人，美国专利申请案US2009/0036678和阿米蒂奇I.等人，有机快报(Org.Lett.)，2012，14(10)，2626-2629)进行反应随后经受适当去保护条件来获得式iv化合物。
反应图2：用于5-卤素取代、2-取代氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的一般途径
用于合成由结构ix所代表的化合物(其中Z为任选地经取代的稠合或非稠合芳基或杂芳基环且X为卤素)的一般途径概述于上文的反应图2中。使用适宜二酯和适当碱在高温下对氨基-吡唑v实施环化，随后与诸如POCl3等适当卤化试剂在高温下进行反应以得到式vii化合物。然后通过与经适当保护的环戊基胺或其盐在适宜碱存在下进行反应来获得式viii化合物。遵循先前所阐述的方法1实施氨基磺酸化和去保护以提供式ix化合物。
反应图3：用于5-烷基取代，2-取代的氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的一般途径
用于合成由结构xiii所代表的化合物(其中Z为任选地经取代的稠合或非稠合芳基或杂芳基环且R为烷基取代基)的一般途径概述于上文的反应图3中。使用经适当取代的β-酮酯在高温下对氨基-吡唑v实施环化，随后与诸如POCl3等适当卤化试剂在高温下进行反应以得到式xi化合物。然后通过与经适当保护的环戊基胺或其盐在适宜碱存在下进行反应来获得式xii化合物。遵循先前所阐述的方法1实施氨基磺酸化和去保护以提供式xiii化合物。
固态形式
本文提供表征信息的分类，其足以(但并非都为所需)阐述结晶形式1的无水化合物I-101((s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(“形式1”)。
图1展示化合物I-101的形式1的使用CuKα辐射所获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案。图1中所鉴别的峰包含那些列示于表1中者。
表1
在一些实施例中，形式1的特征在于在20.7°2θ角度处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式1的特征在于在20.5°和20.7°2θ角度处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式1的特征在于在16.4°、18.0°、20.5°和20.7°2θ角度处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式1的特征在于在14.8°、16.4°、18.0°、19.1°、20.5°、20.7°和23.6°2θ角度处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式1的特征在于在13.6°、14.8°、16.4°、18.0°、19.1°、20.5°、20.7°、21.3°、23.6°、24.6°和31.8°2θ角度处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式1的特征在于实质上如图1中所展示的XRPD图案。
在一些实施例中，形式1的特征在于在16.4±0.3°2θ角度处具有参考峰且相对于参考峰在1.6°、4.1°和4.3°2θ角度处具有峰之XRPD图案。术语“参考峰”是指XRPD衍射图中所属领域技术人员视为告知材料的多晶型形式、即不同于仪器噪声的峰。“相对”意指每一峰的所观测到的2θ角将为参考峰的2θ角和所述峰的相对2θ角的和。举例来说，如果参考峰具有16.3°2θ角度，则相对峰具有17.9°、20.4°和20.6°2θ角度；如果参考峰具有16.4°2θ角度，则相对峰具有18.0°、20.5°和20.7°2θ角度；如果参考峰具有16.5°2θ角度，则相对峰具有18.1°、20.6°和20.8°2θ角度等等。在一些实施例中，形式1的特征在于在16.4±0.3°2θ角度处具有参考峰且相对于参考峰在-1.6°、1.6°、2.7°、4.1°、4.3°和7.2°2θ角度处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式1的特征在于在16.4±0.3°2θ角度处具有参考峰且相对于参考峰在-2.8°、-1.6°、1.6°、2.7°、4.1°、4.3°、4.9°、7.2°、8.2°和15.4°2θ角度处具有峰的XRPD图案。所属领域技术人员视为告知材料的多晶型形式的每一峰可用作参考峰，且然后可计算相对峰。举例来说，如果参考峰具有20.7°2θ角度，则相对峰相对于参考峰具有-4.3°、-2.7°和-0.2°2θ角度。
图2展示化合物I-101的形式1的示差扫描热量测定(DSC)谱图。DSC热分析图绘制随试样温度而变化的热流量，温度速率变化为约10℃/min。在一些实施例中，形式1的特征在于实质上如图2中所展示的DSC谱图。图2展示起始温度为192.3℃且峰温度为约195.3℃的放热事件。
图3展示化合物I-101的形式1的热重分析(TGA)谱图。TGA热分析图绘制随温度而变化的试样重量损失百分比，温度速率变化为约10℃/min。图3展示在达到120℃时重量损失大约为0.4％。在一些实施例中，形式1的特征在于实质上如图3中所展示的TGA谱图。形式1的卡尔-费希尔(Karl Fischer)测量展示水含量为约0.7％。
图4展示化合物I-101的形式1的拉曼图案。在一些实施例中，形式1的特征在于实质上如图4中所展示的拉曼图案。在图4中的55cm-1到1800cm-1区域中所鉴别的峰包含那些列示于下表2中者。图5A展示化合物I-101的形式1在1450cm-1到1520cm-1区域中的拉曼图案。在一些实施例中，形式1的特征在于1469.1cm-1处的峰。图6A展示化合物I-101的形式1在1100cm-1到1240cm-1区域中的拉曼图案。在一些实施例中，形式1的特征在于实质上如图6A中所展示的拉曼图案。在一些实施例中，形式1的特征在于1200.2cm-1处的峰。图7A展示化合物I-101的形式1在约700cm-1到约1100cm-1区域中的拉曼图案。在一些实施例中，形式1的特征在于实质上如图7A中所展示的拉曼图案。在一些实施例中，形式1的特征在于1059.3cm-1、954.7cm-1、845.3cm-1和805.2cm-1处的峰。在一些实施例中，形式1的特征在于954.7cm-1和805.2cm-1处的峰。
表2
峰(cm-1) 强度
62.7 1057.18
93.4 1047.64
109.8 1069.98
193.2 340.36
226.8 158.25
266.3 26.10
283.1 65.41
308.3 51.53
353.1 71.31
425.3 61.00
469.9 65.13
545.2 64.03
595.1 45.09
639.9 188.46
707.5 166.50
752.4 105.67
771.8 92.90
805.2 466.55
845.3 113.29
954.7 466.61
986.8 70.99
997.9 775.23
1059.3 66.37
1075.1 34.74
1101.2 38.50
1166.9 76.42
1200.2 218.72
1302.3 295.74
1345.0 886.09
1440.9 957.45
1469.1 116.07
1503.7 1098.73
1541.6 98.76
1601.4 2315.65
在一些实施例中，化合物I-101的形式1的特征在于下列特征(I-i)-(I-iv)中的至少一者：
(I-i)如图1中所展示在16.4°、18.0°、20.5°和20.7°2θ角度处具有峰的XRPD图案；
(I-ii)实质上如图2中所展示的DSC谱图；
(I-iii)实质上如图3中所展示的TGA谱图。
(I-iv)实质上如图4中所展示的拉曼图案。
在一些实施例中，形式1的特征在于特征(I-i)-(I-iv)中的至少两者。在一些实施例中，形式1的特征在于特征(I-i)-(I-iv)中的至少三者。在一些实施例中，形式1的特征在于特征(I-i)-(I-iv)中的所有四者。
本文提供表征信息的分类，其足以(但并非都为所需)阐述结晶形式2的单水合化合物I-101((s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(“形式2”)
图8展示结晶形式2的单回合化合物I-101的使用CuKα辐射所获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案。图8中所鉴别的峰包含那些列示于表3中者。
表3
在一些实施例中，形式2的特征在于在6.7°、17.6°、20.0°和21.6°2θ角度处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式2的特征在于在6.7°、11.5°、17.6°、19.1°、20.0°、21.6°、23.1°和23.3°2θ角度处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式2的特征在于在6.7°、11.5°、15.2°、16.6°、17.6°、19.1°、20.0°、20.3°、21.6°、23.1°、23.3°和25.4°2θ角度处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式2的特征在于实质上如图8中所展示的XRPD图案。
在一些实施例中，形式2的特征在于在6.7±0.3°2θ角度处具有参考峰且相对于参考峰在10.9°、13.3°和14.9°2θ角度处具有峰的XRPD图案。术语“参考峰”和“相对”具有与先前所阐述相同的含义。在一些实施例中，形式2的特征在于在6.7±0.3°2θ角度处具有参考峰且相对于参考峰在4.8°、10.9°、12.4°、13.3°、14.9°、16.4°和16.6°2θ角度处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式2的特征在于在6.7±0.3°2θ角度处具有参考峰且相对于参考峰在4.8°、8.5°、9.9°、10.9°、12.4°、13.3°、13.6°、14.9°、16.4°、16.6°和18.7°2θ角度处具有峰的XRPD图案。所属领域技术人员视为告知材料的多晶型形式的每一峰可用作参考峰，且然后可计算相对峰。举例来说，如果参考峰具有20.0°2θ角度，则相对峰相对于参考峰具有-13.3°、-2.4°和1.6°2θ角度。
图9展示化合物I-101的形式2的示差扫描热量测定(DSC)谱图。DSC热分析图绘制随试样温度而变化的热流量，温度速率变化为约10℃/min。在一些实施例中，形式2的特征在于实质上如图9中所展示的DSC谱图。图9依次展示起始温度为约81.2℃且峰温度为约108.3℃(对应于损失水)的吸热曲线和起始温度为约151.1℃且峰温度为约153.2℃的放热曲线。
图10展示化合物I-101的形式2的热重分析(TGA)谱图。TGA热分析图绘制随温度而变化的试样重量损失百分比，温度速率变化为约10℃/min。图10展示在达到120℃时重量损失大约为3.1％(w/w)，从而表明形式2为单水合物。在一些实施例中，化合物I-101的形式2的特征在于实质上如图10中所展示的TGA谱图。化合物I-101的形式2的卡尔-费希尔测量展示水含量为约2.9％，从而进一步证实形式2为单水合物。
图11展示化合物I-101的形式2的拉曼图案。在一些实施例中，形式2的特征在于实质上如图11中所展示的拉曼图案。在图11中的55cm-1到1800cm1区域中所鉴别的峰包含那些列示于下表4中者。图5B展示化合物I-101的形式2在1450cm-1到1520cm-1区域中的拉曼图案。图6B展示化合物I-101的形式2在1100cm-1到1240cm-1区域中的拉曼图案。在一些实施例中，形式1的特征在于实质上如图6B中所展示的拉曼图案。在一些实施例中，形式1的特征在于1205.4cm-1处的峰。图7B展示化合物I-101的形式2在约700cm-1到约1100cm-1区域中的拉曼图案。在一些实施例中，形式2的特征在于实质上如图7B中所展示的拉曼图案。在一些实施例中，形式2的特征在于958.7cm-1和923.2cm-1处的峰。
表4
峰(cm-1) 强度
60 839.324
94.7 813.247
190.4 123.76
216.8 61.08
285.5 35.40
353.7 27.34
424.4 21.79
470.9 28.93
545.7 28.08
640.5 97.91
707.4 59.11
753.4 51.10
773.9 35.84
809.9 163.67
923.2 26.66
958.7 175.20
997.9 281.45
1068.5 22.13
1167.8 26.59
1205.4 79.16
1302.2 147.41
1343.7 278.22
1442.1 309.65
1504.6 325.60
1542.4 39.61
1571.0 34.15
1599.3 768.82
在一些实施例中，化合物I-101的形式2的特征在于下列特征(I-v)-(I-viii)中的至少一者：
(I-v)如图8中所展示在6.7°、17.6°、20.0°和21.6°2θ角度处具有峰的XRPD图案；
(I-vi)实质上如图9中所展示的DSC谱图；
(I-vii)实质上如图10中所展示的TGA谱图。
(I-viii)实质上如图11中所展示的拉曼图案。
在一些实施例中，形式2的特征在于特征(I-v)-(I-viii)中的至少两者。在一些实施例中，形式2的特征在于特征(I-v)-(I-viii)中的至少三者。在一些实施例中，形式2的特征在于特征(I-v)-(I-viii)中的所有四者。
本发明化学实体为UAE活性的有用抑制剂。抑制剂打算包含用于以下的化学实体：减小泛素与靶蛋白的UAE引发的偶联的促进效应(例如，减小泛素化)，减小通过泛素偶联调介的细胞内信号传导，和/或减小通过泛素偶联调介的蛋白质水解(例如，抑制细胞泛素偶联、泛素依赖性信号传导和泛素依赖性蛋白质水解(例如，泛素-蛋白酶体路径))。因此，可根据本文中进一步详细提供的方法或业内已知方法来分析本发明化学实体在活体外或活体内或在细胞或动物模型内抑制UAE的能力。可评价化学实体直接结合或调变UAE活性的能力。另一选择为，可通过以下方式来评价化学实体的活性：间接细胞分析，或测量UAE促进的泛素活化的下游效应以评价UAE抑制的下游效应抑制(例如抑制泛素依赖性蛋白质水解)的分析。举例来说，可通过以下方式来评价活性：检测泛素偶联基质(例如，泛素负载的E2或泛素化基质)；检测下游蛋白质基质稳定(例如，c-myc的稳定、IκB的稳定)；检测UPP活性的抑制；检测UAE抑制和基质稳定的下游效应(例如，报告基因分析，例如，NFκB报告基因分析、p27报告基因或细胞聚泛素损伤分析)。评价活性的分析阐述于下文实例部分中和/或为业内所已知。
衍生物
应了解，可在官能团处使本发明化学实体衍生化以提供能够在活体内转化回母体化学实体的前药衍生物。所述前药的实例包含生理上可接受且代谢不稳定的衍生物。更具体来说，本发明化学实体的前药为化学实体的-NH-基团的氨基甲酸酯或酰胺或化学实体的-OH基团的醚或酯。
化学实体的-NH-基团的所述氨基甲酸酯前药包含下列氨基甲酸酯：9-芴基甲基、9-(2-硫)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基、2-氯-3-茚基甲基、苯并[f]茚-3-基甲基、2，7，二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨酮基)]甲基、1，1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基-甲基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、2-氯乙基、1，1-二甲基-2-卤乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基、2，2-双(4’-硝基苯基)乙基、N-2-三甲基乙酰基氨基)-1，1-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫]-1-苯基乙基、2-(N，N-二环己基甲酰氨基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、桂皮基、4-硝基桂皮基、3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基、8-喹啉基、N-羟基哌嗪基、烷基二硫、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基、啡噻嗪基-(10)-羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基和N’-苯基氨基硫代羰基。
化学实体的-NH-基团的所述酰胺前药包含下列酰胺：N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-4-戊烯酰基、N-甲基吡啶酰基(N-picolinoyl)、N-3-吡啶基甲酰氨基、N-苯甲酰基苯基丙胺酰基、N-苯甲酰基和N-对苯基苯甲酰基。
化学实体的-OH基团的所述醚前药包含下列醚：甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基、苄基氧基甲基、对甲氧基苄基氧基甲基、对硝基苄基氧基甲基、邻硝基苄基氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基、四氢哌喃基、3-溴四氢哌喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢哌喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、S，S-二氧化4-甲氧基四氢噻喃基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8，-三甲基-4，7-甲烷基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2，-三氯乙基、1，1-二甲氧苯基-2，2，2，-三氯乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基异丙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苄基硫)乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基)苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2，6-二氟苄基、对酰基氨基苄基、对叠氮基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、对(甲基亚磺酰基)苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、N-氧化3-甲基-2-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、4，4’-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基甲基)三苯甲基、4，4’-二甲氧基-3”[N-咪唑基乙基]胺甲酰基]三苯甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4”-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)二苯并哌喃基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、S，S-二氧化苯并异噻唑基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苄基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、二-叔丁基甲基硅烷基、三(三甲基硅烷基)硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅烷基、叔丁基甲氧基苯基硅烷基和叔氧基二苯基硅烷基。
化学实体的-OH基团的所述酯前药包含下列酯：甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、对-P-苯基乙酸酯、二苯基乙酸酯、烟碱酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊烯酸酯、4-氧代戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫)戊酸酯、5-[3-双(4-甲氧基苯基)羟甲基苯氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯、1-金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。另外，本发明化学实体的类似于-OH基团的代谢不稳定醚、酯或-NH-基团的氨基甲酸酯或酰胺且能够在活体内产生本文所阐述母体化学实体的任何生理上可接受的等效物都属于本发明范围内。例如参见格林(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons Inc.)(1999)。
组合物
本发明一些实施例涉及包括本发明化学实体和医药上可接受的载剂的组合物。本发明一些实施例涉及包括本发明化学实体的前药和医药上可接受的载剂的组合物。
如果医药上可接受的盐为这些组合物中所利用的本发明化学实体，则所述盐优选地衍生自无机或有机酸和碱。关于适宜盐的综述，例如参见彼尔戈斯(Berge)等人，药物科学期刊(J.Pharm.Sci.)66：1-19(1977)和雷明顿(Remington)：药物科学与实践(TheScience and Practice of Pharmacy)，第20版，A.真纳罗(A.Gennaro)(编辑)，利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams&Wilkins)(2000)(“雷明顿”)。
适宜酸加成盐的实例包含下列盐：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
适宜碱加成盐的实例包括铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、与有机碱形成的盐(例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺)和与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。
另外，碱性含氮基团还可利用诸如以下等试剂四级铵化：低碳烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；芳烷基卤化物，例如苄基溴和苯乙基溴和其它试剂。由此获得水或油可溶性或可分散性产物。
本发明的医药组合物优选地呈适于向接受个体、优选地哺乳动物、更优选地人类投与的形式。本文所用的术语“医药上可接受的载剂”是指与接受个体相容且适于在不终止活性剂的活性的情况下向靶位点递送所述药剂的材料。与载剂有关的毒性或不利效应(如果存在)优选地与活性剂的预期用途的合理风险/益处比率相称。许多所述医药上可接受的载剂为业内所已知。例如参见雷明顿；医药赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，第6版，R.C.罗威(R.C.Rowe)等人(编辑)，医药出版社(PharmaceuticalPress)(2009)。
本发明的医药组合物可通过业内所熟知的方法来制造，尤其例如常规制粒、混合、溶解、囊封、冻干或乳化过程。组合物可制成各种形式，包含颗粒、沉淀物或粒子、粉末(包含冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、不定型粉末)、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射液、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。调配物可任选地含有稳定剂、pH调整剂、表面活性剂、增溶剂、生物可用度调整剂和这些试剂的组合。
这些组合物中可使用的医药上可接受的载剂包含离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐或碳酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶质二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
根据一优选实施例，本发明组合物经调配用于向哺乳动物、优选地人类医药投与。本发明的所述医药组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经口腔、经***或通过植入型储存器投与。本文所用的术语“非经肠”包含皮下、静脉内、腹膜腔内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，经口、经静脉内或经皮下投与所述组合物。本发明调配物可设计为短效、速释或长效。更进一步来说，化合物可以局部而非全身方式投与，例如在肿瘤位点处投与(例如，通过注射)。
医药调配物可使用液体(例如油、水、醇和这些物质的组合)制成液体悬浮液或溶液。可包含增溶剂，例如环糊精。可添加医药上适宜的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂用于经口或非经肠投与。悬浮液可包含油，例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂还可含有脂肪酸的酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液调配物可包含醇，例如乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇。悬浮液调配物中还可使用醚(例如聚(乙二醇))、石油烃(例如矿物油和石蜡脂)；和水。
本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据业内已知技术使用适宜的分散或湿润剂和悬浮剂进行调配。无菌可注射制剂还可为存于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，呈存于1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer′ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包含合成单甘油酯或二甘油酯。可使用脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)制备注射剂，例如天然的医药上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式者。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于调配包含乳液和悬浮液的医药上可接受的剂型的类似分散剂。还可将其它常用表面活性剂(例如吐温(Tween)、司盘(Span)和其它通常用于制造医药上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂)用于调配目的。化合物可经调配用于通过注射(例如，浓注或连续输注)非经肠投与。用于注射的单位剂型可在安瓿瓶(ampoule)或多剂量容器中。
本发明的医药组合物可以任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包含胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在需口服使用水性悬浮液时，可将所述活性成份与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，则还可添加某些甜味剂、矫味剂或着色剂。在所述固体剂型中，活性化学实体是与至少一种医药上可接受的惰性赋形剂或载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基酸纤维素、海藻酸盐、明胶、蔗糖和***胶(acacia)，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如四级铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土(kaolin)和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酰基富马酸钠、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、二氧化硅和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，所述剂型还可包括缓冲剂。
活性化学实体还可呈具有一或多种上述赋形剂的微囊封形式。可利用诸如肠溶包膜、释放控制包膜和医药调配领域中熟知的其它包膜等包膜和包壳来制备片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖或淀粉)混合。所述剂型除惰性稀释剂外还可包括如同通常实践一般的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂(例如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂情形下，所述剂型还可包括缓冲剂。其可任选地含有失透剂且还可为任选地以延迟方式仅(或优先)在肠道的某一部分中释放活性成份的组合物。可用包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
另一选择为，本发明的医药组合物可以用于直肠投与的栓剂形式投与。可通过将药剂与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，且由此可在直肠中融化来释放药物。所述材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的医药组合物还可局部投与，尤其在治疗靶包含可通过局部施加易于达到的区域或器官(包含眼睛、皮肤或下肠道)时。易于制备针对这些区域或器官中的每一者的适宜局部调配物。
可以直肠栓剂调配物(参见上文)或适宜灌肠调配物实现下肠道的局部施加。还可使用局部经真皮贴片。对于局部施加来说，可将医药组合物调配于含有悬浮或溶于一或多种载剂中的活性组份的适宜软膏中。用于本发明化合物局部投与的载剂可包含：矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一选择为，可将医药组合物调配于含有悬浮或溶于一或多种医药上可接受载剂中的活性组份的适宜洗剂或乳膏中。适宜载剂包含矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼部应用来说，可将医药组合物调配成存于等渗、pH调节无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选地调配成存于等渗、pH调节无菌盐水中的溶液，其中具有或不具有防腐剂，例如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)。另一选择为，对于眼部应用来说，可将医药组合物调配于软膏(例如石蜡脂)中。
还可通过经鼻气溶胶或吸入剂投与本发明的医药组合物。根据医药调配领域中熟知的技术来制备所述组合物并可将其制备成盐水溶液，其采用苯甲醇或其它适宜防腐剂、吸收促进剂(增强生物利用度)、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
本发明的医药组合物尤其用于与本文所阐述病症(例如，增殖病症(例如，癌症)、发炎性、神经退化性病症)相关的治疗施加。本文所用的术语“个体”意指动物，优选为哺乳动物，最优选为人类。本文所用的术语“患者”意指人类。优选地，组合物经调配用于向患有所治疗的相关病症或具有发生或经历所治疗的相关病症复发风险的患者或个体投与。本发明的优选医药组合物为那些经调配用于经口、静脉内或皮下投与者。然而，任何含有治疗有效量的本发明化学实体的以上剂型肯定属于常规实验的范畴，且由此肯定属于本发明范围内。在某些实施例中，本发明的医药组合物可进一步包括另一治疗剂。优选地，所述另一治疗剂通常为向患有所治疗的病症、疾病或病状的患者投与者。
“治疗有效量”意指化学实体或组合物在单一或多个剂量投与后足以导致UAE活性和/或所治疗的病症或疾病状态的严重性的可检测降低的量。“治疗有效量”还打算包含足以治疗细胞、延长或预防所治疗的病症或疾病状态的进展(例如，预防癌症的额外肿瘤生长，预防额外发炎性反应)、改善、缓和、缓解或改良个体的病症症状超过在不存在所述治疗下所预期者的量。所需要的UAE抑制剂的量将取决于给定组合物的特定化合物、所治疗的病症的类型、投与途径和治疗所述病症所需要的时间长度。还应理解，用于任一特定患者的具体剂量和治疗方案可取决于多种因素，包含所采用具体化学实体的活性、患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食、投与时间、***速率、药物组合、治疗医师的判断和所治疗特定疾病的严重性。在抑制剂与另一药剂组合投与的某些方面中，本发明组合物中所存在的额外治疗剂的量通常将不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中将投与的量。优选地，额外治疗剂的量将在包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常所存在量的约50％到约100％的范围内。
用途
在一些实施例中，本发明涉及抑制或降低试样中UAE活性的方法，所述方法包括将试样与本发明化学实体或包括本发明化学实体的组合物接触。如本文中所使用，试样包含含有以下的试样：经纯化或经部分纯化的UAE、所培养的细胞或细胞培养物的提取物；进行生检的细胞或从哺乳动物获得的流体或其提取物；和体液(例如，血液、血清、唾液、尿、粪便、***、泪)或其提取物。试样中UAE活性的抑制可在活体外或活体内、细胞内或原位实施。
在一些实施例中，本发明提供治疗患有病症、病症的症状、具有发生或经历病症复发风险的患者的方法，所述方法包括向所述患者投与本发明的化学实体或医药组合物。治疗可为治愈、愈合、缓和、缓解、改变、补救、改善、减轻、改良或影响病症、所述病症的症状或患所述病症的诱因。尽管不希望受理论限制，但认为治疗使得活体外或活体内抑制细胞或组织生长、摘除或杀死细胞或组织，或另外减小细胞或组织(例如，异常细胞、病变组织)调介病症、例如本文所阐述病症(例如，增殖性病症(例如，癌症)、发炎性病症)的能力。如本文中所使用，“抑制细胞或组织(例如，增殖性细胞、肿瘤组织)的生长”或其的“生长的抑制”是指减缓、中断、遏制或终止其生长和转移，且未必指示生长完全消除。
UAE代表了可能用于治疗癌症和存在泛素生物学的其它人类疾病的新颖蛋白质稳态靶。疾病应用包含那些抑制UAE活性对病变细胞或组织的存活和/或扩增有害(例如，细胞对UAE抑制敏感；抑制UAE活性使疾病机制紊乱；减小UAE活性使得作为疾病机制的抑制剂的蛋白质稳定；减小UAE活性使得可抑制作为疾病机制的活化剂的蛋白质)的病症。疾病应用还打算包含任一需要有效泛素化活性(所述活性可通过减小UAE活性来调控)的病症、疾病或病状。
举例来说，本发明方法可用于治疗涉及细胞增殖的病症，包含需要有效泛素依赖性泛素化和信号传导或蛋白质水解(例如，泛素蛋白酶体路径)来维持和/或进行疾病状态的病症。本发明方法可用于治疗通过通过UAE活性调控的蛋白质(例如，NFκB活化、p27Kip活化、p21WAF/CIP1活化、p53活化)调介的病症。相关病症包含增殖性病症(最显著为癌症)和发炎性病症(例如，风湿性关节炎、发炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、皮肤病(例如，异位性皮肤炎、干癣)、血管增殖性病症(例如，动脉粥样硬化、再狭窄)、自体免疫疾病(例如，多发性硬化、组织和器官排斥))；以及与感染有关的发炎(例如，免疫反应)、神经退化病症(例如，阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、运动神经性疾病、神经性病变疼痛、三连体重复病症、星状细胞瘤和由于酒精肝疾病导致的神经退化)、缺血性损伤(例如，中风)和恶病质(例如，加速的肌蛋白质分解，其伴随各种生理学和病理学状态(例如，神经损伤、禁食、发热、酸中毒、HIV感染、癌症痛苦和某些内分泌病))。
本发明的化合物和医药组合物尤其可用于治疗癌症。如本文中所使用，术语“癌症”是指以以下为特征的细胞病症：不受控或失调的细胞增殖、降低的细胞分化、侵入周围组织的不适当能力和/或在异位位点处确立新生长的能力。术语“癌症”包含实体肿瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”进一步涵盖原发性和转移性癌症。
在一些实施例中，癌症为实体肿瘤。可通过本发明方法治疗的实体肿瘤的实例包含胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；直肠癌；乳癌，包含转移性乳癌；***癌，包含雄性激素-依赖性和雄性激素-非依赖性***癌；肾癌，包含(例如)转移性肾细胞癌瘤；肝细胞癌；支气管和肺癌，包含(例如)非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、细支气管肺泡癌瘤(BAC)和肺的腺癌；卵巢癌，包含(例如)进行性上皮或原发性腹膜癌；***；子宫内膜癌、膀胱癌、胃癌；食管癌；头颈癌，包含(例如)头颈的鳞状细胞癌瘤、鼻咽癌、口腔癌和咽甲状腺癌、黑色素瘤；神经内分泌癌，包含转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包含(例如)神经胶质瘤、未分化寡树突神经胶细胞瘤、成人多形性神经胶质母细胞瘤和成人未分化星状细胞瘤；骨癌；和软组织肉瘤。
在一些实施例中，癌症为血液恶性肿瘤。血液恶性肿瘤的实例包含急性骨髓样白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包含加速的CML和CML急性期(CML-BP)；急性淋巴胚细胞白血病(ALL)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；淋巴瘤，包含：霍奇金氏病(Hodgkin′sdisease，HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包含滤泡淋巴瘤和外套细胞淋巴瘤；B-细胞淋巴瘤；弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)和T-细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性病；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)；骨髓发育不良综合症(MDS)，包含顽固性贫血(RA)、环状铁粒幼细胞性顽固性贫血(RARS)、过量芽细胞性顽固性贫血(RAEB)和转变中的RAEB(RAEB-T)；和骨髓增殖性综合症。
在一些实施例中，癌症为肺癌、卵巢癌、结肠癌或乳癌。在一些实施例中，癌症为急性骨髓样白血病。在一些实施例中，癌症为淋巴瘤。
根据欲治疗的特定病症或病状，在一些实施例中，本发明的UAE抑制剂与一或多种额外治疗剂结合投与。在一些实施例中，额外治疗剂为通常向患有所治疗的病症或病状的患者投与的治疗剂。如本文中所使用，通常投与以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。
本发明的UAE抑制剂可与另一治疗剂以单一剂型或作为单独剂型一起投与。在作为单独剂型投与时，另一治疗剂可在投与本发明UAE抑制剂之前、与其同时或在其之后投与。
在一些实施例中，本发明的UAE酶抑制剂与适于治疗增殖性病症和癌症的选自细胞毒性剂的治疗剂、放射疗法和免疫疗法结合投与。适宜与本发明的UAE抑制剂组合使用的细胞毒性剂的实例包含：抗代谢物质，包含(例如)卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸、氟达拉滨(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀(pentostatin)和氨甲蝶呤(methotrexate)；拓扑异构酶抑制剂，包含(例如)依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、喜树碱、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、多柔比星(doxorubicin)和柔红霉素(daunorubicin)；长春花生物碱(vinca alkaloid)，包含(例如)长春新碱(vincristine)和长春花碱(vinblastin)；紫杉烷(taxane)，包含(例如)紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)；铂药剂，包含(例如)顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)；抗生素，包含(例如)放线菌素D、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C、阿德力霉素(adriamycin)、柔红霉素、伊达比星(idarubicin)、多柔比星和聚乙二醇化脂质体多柔比星；烷化剂，例如霉法兰(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、噻替哌(thiotepa)、依弗酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin)、氮烯咪胺(decarbazine)和环磷酰胺(cyclophosphamide)；沙利度胺(thalidomide)和相关类似物，包含(例如)CC5013和CC4047；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，包含(例如)甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)和吉非替尼(gefitinib)；蛋白酶体抑制剂，包含(例如)硼替佐米；抗体，包含(例如)曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐珠单抗(bevacizumab)；米托蒽醌(mitoxantrone)；***(dexamethasone)；普赖松(prednisone)；和替莫唑胺(temozolomide)。
可与本发明抑制剂组合的药剂的其它实例包含抗发炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、Il-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节和免疫阻抑剂，例如环孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤和柳氮磺吡啶；抗细菌和抗病毒剂；和用于阿兹海默氏病治疗的药剂，例如多奈派齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)和利斯的明(rivastigmine)。
为了更全面理解本发明，阐述下列制备和测试实例。这些实例仅为出于阐释性目的且并不打算视为以任何方式限制本发明范围。
实例
缩写和命名
将以外消旋混合物形式合成的化合物在相应名称中指定为“(外消旋)-”。使用R/S立体化学配置来定义分子的相对立体化学。应理解，除非具体指示，否则化合物为含有具有指定立体化学的化合物以及其对映异构体的外消旋混合物。将以单一对映异构体形式合成的化合物在相应名称中指定为“(s.e.)”。
AA 乙酸铵
ACN 乙腈
D 双重峰
dd 双重峰之双重峰
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
FA 甲酸
J 偶合常数
hr 小时
Hz 赫兹
LAH 氢化锂铝
LCMS 液相色谱质谱
LDA 二异丙基酰胺锂
m 多重峰
MeOH 甲醇
s 单重峰
t 三重峰
THF 四氢呋喃
q 四重峰
分析方法
通过以下方式来获得LCMS数据：(i)使用安捷伦(Agilant)1100LC(管柱：沃特斯西梅里(Waters Symmetry)，3.5μm C18 100×4.6mm)和沃特斯ZQ MS且使用下列梯度：
甲酸(FA)方法：流动相A的组成：99％H2O+1％ACN[+0.1％甲酸]；流动相B的组成：95％ACN+5％H2O[+0.1％甲酸]。线性梯度：5-100％B，10分钟，以1mL/分钟运行。
乙酸铵(AA)方法：流动相A的组成：99％H2O+1％ACN[+10mM乙酸铵]；流动相B的组成：95％ACN+5％H2O[+10mM乙酸铵]。线性梯度：5-100％B，10分钟，以1mL/分钟运行；
或(ii)使用安捷伦1100LC(管柱：鲁那(Luna)C18(2)100A，150×4.60mm，5微米)和安捷伦1100LC/MS且使用下列梯度：
甲酸2(FA2)方法：流动相A的组成：99％H2O+1％ACN[+0.1％甲酸]；流动相B的组成：95％ACN+5％H2O[+0.1％甲酸]。线性梯度：5-100％B，20分钟，以1mL/分钟运行。
使用菲罗门(Phenominex)鲁那C18管柱执行制备型HPLC。
通过质子NMR展示NMR光谱，所述质子NMR为使用配备有5mm QNP探针的300MHz布鲁克阿旺西光谱仪(Bruker Avance spectrometer)和配备有5mm QNP探针的400MHz布鲁克II光谱仪进行测量；以ppm形式来表示δ值。
X射线粉末衍射。使用布鲁克AXS D8阿旺西X射线衍射仪执行XRPD，所述衍射仪是使用CuKa辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角计和V4发散和接收狭缝、Ge单色器和联凯(Lynxeye)检测器。在环境条件下使用粉末以平板样品形式对试样实施试验。将试样轻轻填充到切割入经抛光零背景(510)硅晶圆中的空腔中。在分析期间使试样在其自身平面中旋转。在2-42°2θ的角度范围中以0.05°2θ的步长和0.5s/步的收集时间收集数据。使用迪福拉克普鲁斯XRD克芒德(Diffrac Plus XRD Commander)v2.6.1软件执行所有数据收集。使用迪福拉克普鲁斯EVA v13.0.0.2或v15.0.0.0软件执行数据分析和呈现。
使用赛默西恩飞科(ThermoScientific)DXR拉曼显微镜利用下列参数来收集拉曼光谱：(i)雷射：780nm；雷射功率位准：20.0mW；滤光器：780nm；光栅：400条线/nm；光谱仪孔径：50μm针孔；暴露时间：30sec；和暴露次数：2。拉曼位移的范围为55.13-3411.62cm-1。仪器控制和数据分析软件为欧美尼克(OMNIC)8.3。
热分析。使用示差扫描热量测定(DSC)和热重分析(TGA)来分析热事件。在梅特勒(Mettler)DSC 823E上收集DSC数据。通常，将0.5-5.0mg于针孔铝盘中的试样以10℃/min从25℃加热到300℃。在试样上方维持50mL/min的氮试样吹扫。仪器控制及数据分析软件为斯塔来(STARe)v9.20。在梅特勒TGA/SDTA 851e上收集TGA数据。通常，将5-30mg试样装载于预称重的铝坩埚上且以10℃/min从环境温度加热到350℃。在试样上方维持50mL/min的氮试样吹扫。仪器控制和数据分析软件为斯塔来v9.20。
合成方法
实例1a.(s.e.)-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇的合成
步骤1：(s.e.)-(1R，2S，3R，4R)-1-氨基-2，3-(亚异丙基)二羟基-4-羟甲基环戊烷
向存于甲醇(43mL)中的(s.e.)-(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(7.00g，38.1mmol；通过WO2008/019124中所阐述的方法以单一对映异构体形式获得)和单水合对甲苯磺酸(8.23g，43.3mmol)的混合物中添加2，2-二甲氧基丙烷(32.3mL，263mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜且然后使用7M NH3/MeOH中和并浓缩到干燥。将残余物吸收于2M K2CO3(50ml)中并使用1∶1 EtOAc/CH2CH2(3×50ml)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并在真空中浓缩以得到(s.e.)-(1R，2S，3R，4R)-1-氨基-2，3-(亚异丙基)二羟基-4-羟甲基环戊烷(6.8g，产率为95％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.49-4.40(m，1H)，4.16-4.05(m，1H)，3.44-3.37(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.16-2.04(m，2H)，1.32(s，3H)，1.18(s，3H)。
步骤2：(s.e.)-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
向存于乙醇(46.5mL)中的(1R，2S，3R，4R)-1-氨基-2，3-(亚异丙基)二羟基-4-羟甲基环戊烷(2.76g，14.7mmol)的悬浮液中添加三乙胺(4.28mL，30.7mmol)和2-溴-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.58g，15.4mmol；通过药物化学期刊(J.Med.Chem.)2010，53，1238-1249中所阐述的方法获得)。将反应混合物在100℃下加热3.5hr且然后冷却到室温并浓缩到干燥。将残余物溶于氯仿中且然后使用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用二***研磨固体并过滤以提供(s.e.)-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(5.0g，产率为88％)。LCMS：(AA)M+383；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.14(d，J＝5.6Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.28(d，J＝5.7Hz，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.75-3.61(m，2H)，2.63-2.53(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.51(s，3H)，1.30(s，3H)。
实例1b.(外消旋)-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇的合成
遵循用于合成单一对映异构体形式的(s.e.)-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇的方法从(外消旋)-rel-(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇盐酸盐开始来生成(外消旋)-rel-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇。
方法A[实例2]
下列程序阐述从(s.e.)-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇开始合成对映异构体纯的化合物。使用相同程序从(外消旋)-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇开始来合成外消旋化合物。
实例2a.(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯(I-98)的合成
步骤1：(s.e)-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
向微波小瓶中装填{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(1.50g，3.91mmol)、1-萘硼酸(1.01g，5.87mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(0.160g，0.196mmol)、碳酸铯(2.55g，7.83mmol)及二噁烷/水(6∶1，25mL)。将反应混合物在120℃下于微波中加热90分钟且然后冷却到室温并在真空中浓缩。通过管柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化粗制材料以提供(s.e)-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(1.5g，产率为89％)。LCMS：(AA)M+1 431。
步骤2：(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯(I-98)
向装填有存于N，N-二甲基甲酰胺(7.20mL)中的(s.e.)-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(1.76g，4.09mmol)的小瓶中添加氯磺酰胺(1.42g，12.3mmol；通过美国化学学会期刊(J.Am.Chem.Soc.)2005，127，15391中所阐述的方法获得)。在1hr之后，使用甲醇(5mL)终止反应。添加存于水中的6.0M盐酸(3.41mL，20.4mmol)且将混合物搅拌1hr。在真空中去除溶剂且通过制备型HPLC纯化粗制材料以提供(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯。LCMS：(AA)M+1 470；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48-8.40(m，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.81-7.75(m，1H)，7.60-7.47(m，3H)，6.69(s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，4.24-4.06(m，3H)，4.04-3.99(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)。
实例2b-A.(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯(I-2)的合成。
遵循方法A的程序，只是使用(外消旋)-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇代替(s.e.)-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇。LCMS：(AA)M+1 470；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48-8.40(m，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.81-7.75(m，1H)，7.60-7.47(m，3H)，6.69(s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，4.24-4.06(m，3H)，4.04-3.99(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)。
方法B[实例2b-B]
实例2b-B.(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯(I-2)的替代合成。
步骤1：1-萘甲酰基乙腈
向存于四氢呋喃(49.9mL)中且冷却到-78℃的2.50M正丁基锂存于己烷中的溶液(49.9mL，125mmol)中逐滴添加乙腈(6.52mL，125mmol)。将所得浑浊混合物搅拌30min。逐滴添加α-萘甲酸乙酯(8.87mL，49.9mmol)且将反应混合物在-78℃下搅拌2hr。将反应液升温到室温，使用乙酸(50ml)骤冷并分配于乙酸乙酯与水之间。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过管柱色谱(洗脱剂：5-15％CH2Cl2/甲醇)纯化粗制材料以提供1-萘甲酰基乙腈(6.99g，产率为72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(t，J＝8.1Hz，2H)，7.71-7.64(m，1H)，7.57(dt，J＝15.5，7.2Hz，2H)，4.21(s，2H)。
步骤2：2-(1-萘基)-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
在密封小瓶中，将1-萘甲酰基乙腈(161mg，0.825mmol)和肼(0.11mL，3.5mmol)在70℃下于乙醇(1.1mL)中加热60hr。将反应液冷却到室温且去除溶剂。将粗制材料吸收于5ml乙酸乙酯中并使用水和盐水洗涤。在真空中浓缩有机层以得到3-(1-萘基)-1H-吡唑-5-胺，将其溶于乙酸(0.375mL，6.60mmol)中。添加乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.182mL，0.907mmol)且将混合物在120℃下于密封小瓶中加热3hr。在反应期间，形成沉淀物。将反应液冷却到室温且在布氏漏斗(Buchner funnel)中收集固体并使用试剂级乙醇洗涤以提供2-(1-萘基)-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(166mg，产率为60％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.73-8.66(m，1H)，8.64(s，1H)，8.02(dd，J＝8.9，3.4Hz，2H)，7.87-7.78(m，1H)，7.68-7.52(m，3H)，6.71(s，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：2-(1-萘基)-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸
在密封小瓶中，将2-(1-萘基)-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(163mg，0.489mmol)在100℃下于4M NaOH(2.4mL)和乙醇(1.2mL)中搅拌5hr，在此段时间期间形成沉淀物。使用水和氯化铵饱和溶液稀释反应混合物以使pH达到约4。在布氏漏斗中收集沉淀物以提供2-(1-萘基)-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(145mg，产率为97％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(s，1H)，8.72-8.64(m，1H)，8.03(dd，J＝11.4，5.4Hz，2H)，7.86(d，J＝6.3Hz，1H)，7.69-7.52(m，3H)，6.80(s，1H)。
步骤4：2-(萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮
在350mL密封反应器皿中，将2-(1-萘基)-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(2.00g，6.55mmol)在二甲基亚砜(5.06mL，71.2mol)中搅拌。将氯化钠(0.545g，9.33mol)溶于水(2.26mL)中并添加到反应混合物中。将反应液在150℃下加热3天，在此段时间期间添加额外8mL DMSO以及额外15mL水。在布氏漏斗中收集所得沉淀物以提供2-(萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.48g，87％)。LCMS：(AA)M+1 262。
步骤5：7-氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
在密封小瓶中，将2-(萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮(4.0g，15mmol)在105℃下于磷酰氯(28mL)中加热并搅拌5小时。将粗制反应混合物冷却到室温并缓慢倾倒于冰上。在布氏漏斗上收集所得固体以提供7-氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.3g，产率为100％)。LCMS：(AA)M+1 280。
步骤6：(外消旋)-rel二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-(羟甲基)-5-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊烷-1，2-二基酯
在90℃下于密封反应小瓶中加热存于N-甲基吡咯烷(0.80mL)中的(外消旋)-rel二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二基酯盐酸盐(0.300g，0.767mmol；利用PCT公开案第WO2008/019124号中所阐述的方法以外消旋混合物形式获得)、7-氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.165g，0.590mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.360mL，2.06mmol)的混合物并搅拌2hr。将反应混合物冷却到室温并分配于乙酸乙酯与水之间。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过管柱色谱(洗脱剂：0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以提供(外消旋)-rel二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-(羟甲基)-5-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊烷-1，2-二基酯(0.086g，产率为24％)。LCMS：(AA)M+1 599；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69-8.57(m，1H)，8.29(d，J＝5.2Hz，1H)，8.09-7.98(m，2H)，7.97-7.84(m，4H)，7.83-7.78(m，1H)，7.63-7.32(m，10H)，6.82(s，1H)，6.34(d，J＝5.3Hz，1H)，5.76-5.66(m，1H)，5.65-5.57(m，1H)，4.41-4.28(m，1H)，3.97-3.84(m，1H)，3.80-3.66(m，1H)，3.19-3.07(m，1H)，2.75-2.59(m，2H)，1.92-1.80(m，1H)。
步骤7：(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯(I-2)
向存于N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)中且冷却到0℃的rel二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-(羟甲基)-5-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊烷-1，2-二基酯(0.243g，0.406mmol)的溶液中添加氯磺酰胺(141mg，1.22mmol)。将反应混合物搅拌1hr且然后在真空中浓缩。添加1.0M NaOH(2mL)和甲醇(2mL)且在室温下搅拌反应液直到完成苯甲酸酯水解为止。在真空中浓缩反应混合物并将残余物悬浮于甲醇中，且通过针筒过滤器过滤。通过管柱色谱(洗脱剂：0-8％MeOH∶CH2Cl2)纯化粗制材料以提供(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯(59mg，产率为31％)。LCMS：(AA)M+1 470；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48-8.40(m，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.81-7.75(m，1H)，7.60-7.47(m，3H)，6.69(s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，4.24-4.06(m，3H)，4.04-3.99(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)。
方法C[实例3]
实例3.(s.e.)-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(4-氯-1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-108)的合成。
步骤1：(s.e.)-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。
向存于1，4-二噁烷(8.0mL)中的(s.e.)-{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(500mg，1.30mmol)的溶液中添加双(戊酰)二硼(663mg，2.61mol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(102mg，1.46mmol)和乙酸钾(630mg，6.40mmol)。将混合物在100℃下加热20hr，在此段时间期间分两份添加额外双(三苯基膦)氯化钯(II)(114mg)。将反应混合物冷却到室温，使用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土(celite)过滤以提供(s.e.)-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(2g)，其未经纯化即使用。
步骤2：(s.e.)-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-{[2-(4-氯-1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇
向微波小瓶中装填((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(0.25g，0.58mmol)、1-氯-4-碘-萘(0.38g，1.30mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(29mg，0.036mmol)、碳酸铯(0.70g，2.2mmol)、1，4-二噁烷(4.0mL，50mmol)和水(0.60mL，30mmol)。将反应混合物在110℃下于微波中加热30分钟且然后冷却到室温。使用乙酸乙酯稀释反应混合物且依次使用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过管柱色谱(0-80％乙酸乙酯/己烷)纯化粗制材料以提供(s.e.)-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-{[2-(4-氯-1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(0.450g，产率为167％)。LCMS：(AA)M+1 465。
步骤3：(s.e.)-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(4-氯-1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-108)
遵循方法A的步骤2从(s.e.)-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-{[2-(4-氯-1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇来合成标题化合物。LCMS：(AA)M+1 504；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.54(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21(d，J＝5.5Hz，1H)，7.79-7.58(m，4H)，6.70(s，1H)，6.40(d，J＝5.6Hz，1H)，4.26-4.10(m，3H)，4.06-3.99(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，2.56-2.46(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)。
方法D[实例4]
实例4.(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[5-氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-9)的合成。
步骤1：7-羟基-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮
向存于无水乙醇(9.44mL，162mmol)中的3-(1-萘基)-1H-吡唑-5-胺(654mg，3.12mmol)和丙二酸二甲酯(0.394mL，3.44mmol)的溶液中添加存于甲醇中的0.5M甲醇钠(12.5mL，6.25mmol)。将混合物在120℃和氮气氛下加热过夜。将反应混合物冷却到室温且在真空中去除溶剂。将残余物悬浮于水中且在布氏漏斗中收集沉淀物以提供2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-二醇(534mg，产率为62％)。LCMS：(AA)M+1 278；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.17(s，1H)，8.73(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，7.99-7.88(m，2H)，7.72(dd，J＝7.1，1.1Hz，1H)，7.58-7.49(m，4H)，5.83(s，1H)，4.14(s，1H)。
步骤2：5，7-二氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
将7-羟基-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(534mg，1.92mmol)、N，N二乙基苯胺(0.952mL，5.98mmol)、五氯化磷(205mg，0.986mmol)和磷酰氯(8.98mL，96.3mmol)的混合物在120℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却到室温并倾倒于冰上。在布氏漏斗中收集沉淀物以提供5，7-二氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(538mg，产率为89％)。LCMS：(AA)M+1 314；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68-8.61(m，1H)，8.09-8.02(m，2H)，7.90(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.32(s，1H)。
步骤3：(外消旋)-rel-二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-{[5-氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二基酯
将存于四氢呋喃(1.05mL)中的(外消旋)-rel二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二基酯盐酸盐(150mg，0.382mmol)、5，7-二氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，0.318mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.166mL，0.955mmol)的悬浮液在80℃下于密封反应小瓶中加热2.5hr。将反应液冷却到室温且在真空中去除溶剂。通过管柱色谱(洗脱剂：0-80％乙酸乙酯∶己烷)纯化粗制材料以提供(外消旋)-rel二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-{[5-氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二基酯(118mg，产率为59％)。LCMS：(AA)M+1 633；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57-8.52(m，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.94-7.89(m，2H)，7.88-7.83(m，2H)，7.73(dd，J＝7.1，1.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.48-7.32(m，8H)，6.71(s，1H)，6.33(s，1H)，5.66(t，J＝4.8Hz，1H)，5.55(t，J＝5.0Hz，1H)，4.27-4.18(m，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.59-3.52(m，1H)，2.57-2.49(m，2H)，1.77-1.64(m，1H)。
步骤4：(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[5-氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-9)
遵循方法B的步骤7从(外消旋)-rel二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-{[5-氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二基酯来合成标题化合物(产率为19％)。LCMS：(AA)M+1 504；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48-8.42(m，1H)，7.99-7.91(m，2H)，7.81-7.76(m，1H)，7.61-7.50(m，3H)，6.65(s，1H)，6.43(s，1H)，4.25-4.06(m，3H)，4.01(t，J＝6.0Hz，1H)，3.94(t，J＝5.3Hz，1H)，2.54-2.34(m，2H)，1.57(dt，J＝12.6，9.0Hz，1H)。
方法E[实例5]
实例5.(外消旋)-rel-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]环戊基}甲酯(I-4)的合成。
步骤1：5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮
将存于无水甲苯(2.9mL)中的5-苯基-1H-吡唑-3-基胺(501mg，3.15mmol)和3-氧代丁酸乙酯(0.433mL，3.39mmol)的混合物在120℃下于密封小瓶中加热。在2hr之后，将反应液冷却到室温。在布氏漏斗中收集沉淀物并使用己烷洗涤以提供5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮(577mg，产率为81％)。LCMS：(AA)M+1 226；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.35(s，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，6.57(s，1H)，5.60(s，1H)，2.29(s，3H)。
步骤2：7-氯-5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶
在密封小瓶中，将5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮(210mg，0.932mmol)在100℃下于磷酰氯(1.74mL，18.6mmol)中加热2hr。将反应混合物冷却到室温并缓慢倾倒于冰上。使用二氯甲烷萃取所得悬浮液并使用盐水洗涤。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过管柱色谱(洗脱剂：0-100％乙酸乙酯∶己烷)纯化粗制材料以提供7-氯-5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(123mg，产率为54％)。LCMS：(AA)M+1 244；1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.07-8.02(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(s，1H)，2.53(s，3H)。
步骤3：(外消旋)-rel二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-(羟甲基)-5-[(5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]环戊烷-1，2-二基酯
遵循来自方法D的步骤3从7-氯-5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶来合成标题化合物，只是使用DMF代替THF。LCMS：(AA)M+1 563；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.06-7.97(m，3H)，7.88(d，J＝7.7Hz，2H)，7.62-7.49(m，2H)，7.46-7.29(m，8H)，6.62(s，1H)，6.24(s，1H)，5.70-5.58(m，2H)，4.60-4.50(m，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，2.78-2.65(m，2H)，2.34(s，3H)，1.95-1.82(m，1H)。
步骤4.(外消旋)-rel-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]环戊基}甲酯(I-4)。
遵循来自方法B的步骤7从(外消旋)-rel二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-(羟甲基)-5-[(5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]环戊烷-1，2-二基酯来合成标题化合物(产率为35％)。LCMS：(AA)M+1 434；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.00(d，J＝7.4Hz，2H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.21(s，1H)，4.28-4.17(m，2H)，4.12-4.04(m，1H)，4.03-3.95(m，2H)，2.58-2.36(m，5H)，1.62-1.50(m，1H)。
方法F[实例6]
实例6.(外消旋)-rel-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]环戊基}甲酯(I-89)的合成。
步骤1：7-羟基-6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮
向存于甲醇(11mL)中的甲基丙二酸二甲酯(1.30mL，9.80mmol)和5-氨基-3-苯基吡唑(1.50g，9.42mmol)的溶液中添加存于甲醇中的25％甲醇钠(6.04mL，26.4mmol)。将反应混合物在75℃下加热48hr。在布氏漏斗中收集沉淀物并使用二氯甲烷洗涤以提供7-羟基-6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(2.87g，产率为95％)。LCMS：(AA)M+1242；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.39(s，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.32-7.26(m，1H)，5.92(s，1H)，1.75(s，3H)。
步骤2：5，7-二氯-6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶
遵循来自方法D的步骤2从7-羟基-6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮来合成标题化合物(产率为61％)。
步骤3：(外消旋)-rel二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-[(5-氯-6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二基酯
遵循来自方法D的步骤3从5，7-二氯-6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶来合成标题化合物，只是使用DMF代替THF(产率为85％)。LCMS：(AA)M+1 597。
步骤4：(外消旋)-rel-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(5-氯-6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
遵循来自方法B的步骤从(外消旋)-rel二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-[(5-氯-6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二基酯7来合成标题化合物(产率为74％)。LCMS：(AA)M+1 468。
步骤5.(外消旋)-rel-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]环戊基}甲酯(I-89)的合成。
向耐压瓶中装填(外消旋)-rel-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(5-氯-6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(111mg，0.237mmol)、四氢呋喃(1.4mL)和Pd[10％碳载钯/50％水润湿；德固赛(Degussa)型(76mg，0.036mmol)]。将反应液在室温和氢气氛(30psi)下搅拌18hr。通过硅藻土过滤反应混合物并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制材料以提供(外消旋)-rel-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]环戊基}甲酯(15mg，产率为13％)。LCMS：(FA)M+1 434；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.05-7.98(m，2H)，7.94(s，1H)，7.43(t，J＝7.4Hz，2H)，7.36(t，J＝7.3Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.20(t，J＝7.8Hz，2H)，4.03-3.94(m，2H)，2.64(s，1H)，2.54-2.31(m，5H)，1.64-1.51(m，1H)。
实例7.通过方法A制得的化合物
(外消旋)-[(1R，2R，3S，4R)-2，3-rel-氨基磺酸二羟基-4-{[2-(1H-吲哚-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯(I-32)。在步骤1中使用{1-[叔丁基(二甲基)硅烷基]-1H-吲哚-3-基}硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 459；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31-8.26(m，1H)，8.10(d，J＝5.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.70(s，1H)，6.28(d，J＝5.6Hz，1H)，4.29-4.19(m，2H)，4.17-4.09(m，1H)，4.07(t，J＝5.8Hz，1H)，4.00(t，J＝5.4Hz，1H)，2.61-2.50(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，1.67-1.56(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(9H-咔唑-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-37)。在步骤1中使用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1509；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.78(s，1H)，8.19-8.03(m，3H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.1，7.1Hz，1H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.29(d，J＝5.5Hz，1H)，4.31-4.20(m，2H)，4.16-3.97(m，3H)，2.61-2.49(m，1H)，2.49-2.37(m，1H)，1.68-1.55(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(-1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(5-甲基-1，3-噻唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯(1-38)。在步骤1中使用5-甲基-2-苯基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-噻唑代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 517；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.06-7.93(m，2H)，7.56-7.41(m，3H)，6.83(s，1H)，6.36(d，J＝5.5Hz，1H)，4.34-3.95(m，5H)，2.84(s，3H)，2.73-2.34(m，2H)，1.70-1.53(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-54)。在步骤1中使用1-boc-5-氯吲哚-3-硼酸频哪醇酯代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 493；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝5.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(d，J＝10.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.28(d，J＝5.5Hz，1H)，4.32-3.94(m，5H)，2.62-2.34(m，2H)，1.68-1.48(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-55)。在步骤1中使用1-boc-6-氯吲哚-3-硼酸频哪醇酯代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 493；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝5.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.44(s，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.25(d，J＝5.5Hz，1H)，4.31-4.18(m，2H)，4.17-3.95(m，3H)，2.60-2.36(m，2H)，1.66-1.50(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(9H-咔唑-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-62)。在步骤1中使用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1509；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.14-8.03(m，4H)，7.88-7.83(m，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.82(s，1H)，6.28(d，J＝5.6Hz，1H)，4.29-4.19(m，2H)，4.15-3.97(m，3H)，2.58-2.48(m，1H)，2.48-2.36(m，1H)，1.65-1.54(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-({2-(2-苯基-1，3-噁唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯(I-67)。在步骤1中使用2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噁唑代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 487；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.22-8.09(m，3H)，7.80(s，1H)，7.59-7.51(m，3H)，6.81(s，1H)，6.39(d，J＝5.6Hz，1H)，4.31-4.19(m，2H)，4.18-4.08(m，1H)，4.07-3.96(m，2H)，2.57-2.37(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-((2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯(I-102)。在步骤1中使用2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 534；1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝3.1Hz，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.56-7.33(m，3H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.29(d，J＝5.4Hz，1H)，5.04(d，J＝5.4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.17-4.00(m，2H)，4.00-3.94(m，2H)，3.81-3.73(m，1H)，3.32(s，3H)，2.38-2.18(m，2H)，1.57-1.45(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(二苯并[b，d]呋喃-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-10)。在步骤1中使用二苯并噻吩-4-硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 510；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.40-8.34(m，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.37(m，3H)，7.31(s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，4.30-4.21(m，2H)，4.19-4.11(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，2.62-2.50(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，1.69-1.57(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(二苯并[b，d]呋喃-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-103)。在步骤1中使用二苯并噻吩-4-硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 510；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.40-8.34(m，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.37(m，3H)，7.31(s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，4.30-4.21(m，2H)，4.19-4.11(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，2.62-2.50(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，1.69-1.57(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯(I-74)。在步骤1中使用5-吲哚基硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 459；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.29(s，1H)，8.18(d，J＝7.0Hz，1H)，7.93-7.76(m，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35-7.25(m，1H)，6.89(s，1H)，6.61(d，J＝7.1Hz，1H)，6.57-6.53(m，1H)，4.44-4.18(m，3H)，4.17-4.10(m，1H)，4.04-3.98(m，1H)，2.54-2.35(m，2H)，1.82-1.63(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-101)。在步骤1中使用三氟甲硫基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 520；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.41(s，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(d，J＝5.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.54(m，1H)，6.83(s，1H)，6.34(d，J＝5.5Hz，1H)，4.30-3.92(m，5H)，2.57-2.34(m，2H)，1.67-1.52(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三甲基硅烷基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-44)。在步骤1中使用三氟甲硫基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 520；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.41(s，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(d，J＝5.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.54(m，1H)，6.83(s，1H)，6.34(d，J＝5.5Hz，1H)，4.30-3.92(m，5H)，2.57-2.34(m，2H)，1.67-1.52(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(4-氟萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-100)。在步骤1中使用4-氟萘-1-硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 488；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.60-8.49(m，1H)，8.27-8.14(m，2H)，7.85-7.77(m，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.37-7.26(m，1H)，6.71(s，1H)，6.42(d，J＝5.6Hz，1H)，4.28-4.12(m，3H)，4.08-4.03(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，2.62-2.36(m，2H)，1.65-1.51(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-((2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯(I-65)。在步骤1中使用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 518；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59-8.45(m，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91-7.70(m，2H)，7.60-7.30(m，3H)，6.97(s，1H)，6.29(d，J＝5.4Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.82(s，1H)，4.22-4.07(m，1H)，4.07-3.89(m，5H)，3.81-3.69(m，1H)，2.37-2.16(m，2H)，1.59-1.44(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-((2-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯(I-66)。在步骤1中使用2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 534；1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝3.0Hz，1H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.97(s，1H)，6.28(d，J＝5.4Hz，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.05-3.89(m，6H)，3.80-3.71(m，1H)，2.37-2.17(m，2H)，1.57-1.43(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-((2-(苯并[b]噻吩-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(1-61)。在步骤1中使用苯并噻吩-4-硼酸频哪醇酯代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 476；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(d，J＝5.5Hz，1H)，8.20-8.15(m，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.58-7.41(m，2H)，6.93(s，1H)，6.31(d，J＝5.4Hz，1H)，4.17-4.09(m，1H)，4.07-3.93(m，4H)，3.81-3.74(m，2H)，2.41-2.18(m，2H)，1.61-1.43(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-((2-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯(I-60)。在步骤1中使用5-(三氟甲基)噻吩-2-基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 494；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21-8.13(m，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.74-7.67(m，1H)，7.48(s，2H)，6.98(s，1H)，6.31(d，J＝5.5Hz，1H)，5.06-5.00(m，1H)，4.84-4.77(m，1H)，4.17-4.07(m，1H)，4.06-3.89(m，3H)，3.80-3.71(m，1H)，2.37-2.17(m，2H)，1.53-1.42(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-((2-(二苯并[b，d]噻吩-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-56)。在步骤1中使用二苯并[b，d]噻吩-4-基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 526；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.51-8.39(m，2H)，8.27-8.20(m，2H)，8.12-8.02(m，1H)，7.67(t，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.42(m，4H)，7.39-7.27(m，1H)，7.13(s，1H)，6.39(d，J＝5.4Hz，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.11-3.97(m，3H)，3.86-3.76(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.36-2.21(m，1H)，1.68-1.42(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-((2-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-50)。在步骤1中使用3-(二氟甲氧基)-苯硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 486；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，8.00-7.93(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.77-7.66(m，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.25-7.18(m，1H)，6.97(s，1H)，6.28(d，J＝5.4Hz，1H)，5.12-4.94(m，1H)，4.90-4.72(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，4.08-3.89(m，3H)，3.82-3.72(m，1H)，2.40-2.17(m，2H)，1.57-1.40(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-((2-(3-苯氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯(1-51)。在步骤1中使用4，4，5，5-四甲基-2-(3-苯氧基苯基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1512；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(d，J＝5.3Hz，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08-6.97(m，3H)，6.93(s，1H)，6.26(d，J＝5.4Hz，1H)，4.20-4.07(m，1H)，4.07-3.86(m，3H)，3.80-3.69(m，1H)，2.40-2.14(m，2H)，1.55-1.40(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-((2-(苯并[b]噻吩-7-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-45)。在步骤1中使用1-苯并噻吩-7-基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 476；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，8.10(d，J＝7.3Hz，1H)，7.99(d，J＝7.2Hz，1H)，7.88(d，J＝5.5Hz，1H)，7.59-7.46(m，4H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.09(d，J＝5.6Hz，1H)，4.85(d，J＝5.3Hz，1H)，4.23-4.12(m，1H)，4.11-3.95(m，3H)，3.86-3.76(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，2.36-2.24(m，1H)，1.56-1.44(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯(I-40)。在步骤1中使用间-(三氟甲氧基)苯基硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 504；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20-8.04(m，3H)，7.67-7.58(m，1H)，7.44-7.36(m，1H)，7.03(s，1H)，6.29(d，J＝5.4Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.82(s，1H)，4.18-4.08(m，1H)，4.08-3.89(m，3H)，3.82-3.72(m，1H)，2.39-2.17(m，2H)，1.58-1.42(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-((2-(3-(吡啶-2-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯(I-36)。在步骤1中使用(3-吡啶-2-基苯基)硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 497；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.79-8.66(m，2H)，8.22-7.87(m，6H)，7.80-7.67(m，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.45-7.36(m，1H)，7.02(s，1H)，6.28(d，J＝5.3Hz，1H)，4.20-3.95(m，4H)，3.82-3.74(m，1H)，3.40-3.34(m，1H)，2.42-2.19(m，2H)，1.60-1.44(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-((2-(3-溴苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-28)。在步骤1中使用3-溴苯基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 498；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33(s，1H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.51-7.40(m，3H)，6.99(s，1H)，6.28(d，J＝5.4Hz，1H)，5.05-4.99(m，1H)，4.83-4.77(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，4.07-3.91(m，3H)，3.81-3.73(m，1H)，2.40-2.17(m，2H)，1.58-1.43(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-((2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-29)。在步骤1中使用2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 506；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64-8.58(m，1H)，8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，7.94-7.84(m，2H)，7.67-7.59(m，1H)，7.48(s，2H)，6.86(d，J＝4.2Hz，1H)，6.35(d，J＝5.4Hz，1H)，5.04(d，J＝5.6Hz，1H)，4.81(d，J＝5.2Hz，1H)，4.17-4.08(m，1H)，4.07-3.92(m，3H)，3.81-3.73(m，1H)，2.38-2.17(m，2H)，1.58-1.45(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-((2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-30)。在步骤1中使用2-氯-5-(三氟甲基)苯基硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 522；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.33-8.27(m，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.47(s，2H)，6.95(s，1H)，6.34(d，J＝5.4Hz，1H)，5.02(d，J＝5.5Hz，1H)，4.80(d，J＝5.2Hz，1H)，4.17-4.06(m，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.80-3.71(m，1H)，2.38-2.15(m，2H)，1.57-1.43(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(喹啉-8-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-17)。在步骤1中使用8-喹啉硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 471；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.07-9.01(m，1H)，8.66-8.60(m，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.18(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.79-7.70(m，2H)，7.65-7.57(m，1H)，7.48(s，3H)，6.28(d，J＝5.3Hz，1H)，5.04(d，J＝5.5Hz，1H)，4.81(d，J＝5.3Hz，1H)，4.18-4.08(m，1H)，4.08-3.91(m，3H)，3.83-3.72(m，1H)，2.43-2.16(m，2H)，1.58-1.44(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(1-氟萘-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-119)。在步骤1中使用2-(1-氟-2-萘基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 488；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47-8.41(m，1H)，8.22-8.16(m，2H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.72-7.63(m，2H)，6.94(d，J＝4.0Hz，1H)，6.32(d，J＝5.4Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.84(s，1H)，4.20-4.10(m，1H)，4.07-3.95(m，3H)，3.82-3.74(m，1H)，2.38-2.23(m，2H)，1.57-1.47(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(4-氟萘-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-118)。在步骤1中使用2-(4-氟-2-萘基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 488；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(s，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，8.15-8.05(m，3H)，7.70-7.62(m，2H)，7.10(s，1H)，6.29(d，J＝5.4Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.05(s，1H)，4.14(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，4.07-3.93(m，3H)，3.81-3.75(m，1H)，2.39-2.21(m，2H)，1.58-1.48(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(3-氟萘-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-116)。在步骤1中使用2-(3-氟-2-萘基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 488；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(d，J＝7.7Hz，1H)，8.19(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.62-7.52(m，3H)，6.86(d，J＝4.2Hz，1H)，6.33(d，J＝5.4Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.05(d，J＝5.2Hz，1H)，4.21-4.10(m，1H)，4.10-3.94(m，3H)，3.83-3.74(m，1H)，2.40-2.22(m，2H)，1.60-1.47(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(6-氟萘-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-113)。在步骤1中使用2-(6-氟-2-萘基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 488；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.32(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15(t，J＝4.7Hz，1H)，8.11-8.05(m，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.03(s，1H)，6.27(t，J＝5.7Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.05(d，J＝5.3Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.19-4.11(m，1H)，4.09-3.94(m，3H)，3.82-3.74(m，1H)，2.41-2.20(m，2H)，1.58-1.46(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(5-乙基苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-94)。在步骤1中使用5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 504；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.15(t，J＝5.1Hz，1H)，7.97(d，J＝4.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，7.26(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.95(d，J＝4.8Hz，1H)，6.29(d，J＝5.5Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.80(s，1H)，4.20-4.09(m，1H)，4.08-3.92(m，3H)，3.82-3.72(m，1H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.38-2.19(m，3H)，1.56-1.43(m，1H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-95)。在步骤1中使用(5-乙基-1-苯并噻吩-2-基)硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 504；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.50(s，1H)，8.26(s，1H)，8.19(d，J＝5.3Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.33(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.31(d，J＝5.4Hz，1H)，4.19-4.09(m，1H)，4.05-3.92(m，3H)，3.78(t，J＝4.8Hz，1H)，2.82(q，J＝7.6Hz，2H)，2.41-2.19(m，3H)，1.55-1.43(m，1H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(苯并呋喃-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-49)。在步骤1中使用苯并呋喃-3-硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 460；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.57-8.46(m，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.2，3.6Hz，2H)，7.41(dd，J＝5.9，3.2Hz，3H)，6.89(s，1H)，6.30(d，J＝5.3Hz，1H)，4.22-4.11(m，1H)，4.09-3.95(m，3H)，3.85-3.73(m，1H)，2.39-2.22(m，2H)，1.60-1.48(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯苯并呋喃-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-92)。在步骤1中使用5-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-苯并呋喃代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 494；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.31(d，J＝5.4Hz，1H)，4.21-4.11(m，1H)，4.09-3.94(m，3H)，3.82-3.75(m，1H)，2.39-2.20(m，3H)，1.61-1.48(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(6-氯苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(1-91)。在步骤1中使用(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 510；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.89(d，J＝8.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.25(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.46(m，3H)，6.94(s，1H)，6.32(d，J＝5.5Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.83(s，1H)，4.21-4.10(m，1H)，4.08-3.95(m，3H)，3.77(s，1H)，2.36-2.24(m，2H)，1.61-1.45(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(2-丙氧基丙烷-2-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-90)。在步骤1中使用4，4，5，5-四甲基-2-[3-(2-丙氧基丙烷-2-基)苯基]-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 520。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-87)。在步骤1中使用1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡咯烷-2-酮代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 503；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.21-8.08(m，2H)，7.91-7.82(m，1H)，7.80-7.70(m，1H)，7.53-7.41(m，2H)，6.89(s，1H)，6.31-6.23(m，1H)，4.18-4.08(m，1H)，4.06-3.90(m，5H)，3.81-3.73(m，1H)，2.61-2.51(m，2H)，2.38-2.18(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.71(s，1H)，1.54-1.43(m，1H)。(在DMSO下具有2个吡咯烷质子)
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-88)。在步骤1中使用(6-氯-1-苯并噻吩-3-基)硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 510；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.54-7.40(m，3H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，6.31(d，J＝5.4Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.80(s，1H)，4.19-4.09(m，1H)，4.08-3.91(m，3H)，3.82-3.72(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.60-1.43(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(3-(2-乙氧基丙烷-2-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-84)。在步骤1中使用2-[3-(1-乙氧基-1-甲基乙基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 506；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(d，J＝5.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.99-7.94(m，1H)，7.45(d，J＝4.9Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.26(d，J＝5.4Hz，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.07-3.93(m，3H)，3.80-3.73(m，1H)，3.23-3.15(m，3H)，2.39-2.19(m，2H)，1.53(s，6H)，1.10(t，J＝7.0Hz，3H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-82)。在步骤1中使用2-[3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 492；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(d，J＝5.3Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.96(d，J＝6.8Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，6.90(s，1H)，6.29-6.22(m，1H)，4.18-4.10(m，1H)，4.07-3.93(m，3H)，3.79-3.73(m，1H)，3.01(s，3H)，2.38-2.22(m，2H)，1.52(m，7H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-81)。在步骤1中使用(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 494；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.71-8.64(m，1H)，8.21-8.09(m，2H)，7.85-7.79(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.39-7.31(m，1H)，6.95(s，1H)，6.34-6.29(m，1H)，5.03(s，1H)，4.82(s，1H)，4.19-4.11(m，1H)，4.08-3.94(m，3H)，3.81-3.75(m，1H)，2.39-2.21(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-吗啉基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-78)。在步骤1中使用3-(吗啉基)苯基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 505；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.15-8.09(m，1H)，7.62(s，1H)，7.52(s，1H)，7.35-7.29(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.91(s，1H)，6.28-6.22(m，1H)，5.08(s，1H)，4.16-4.09(m，1H)，4.05-3.91(m，3H)，3.80-3.73(m，5H)，3.23-3.17(m，4H)，2.37-2.20(m，2H)，1.53-1.45(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(哌啶-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-77)。在步骤1中使用3-(哌啶基)苯基硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 503。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(3-苯甲酰基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-73)。在步骤1中使用3-苯甲酰基苯基硼酸频哪醇酯代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 524；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.44(s，1H)，8.40-8.33(m，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.81-7.56(m，8H)，6.99(s，1H)，6.34-6.22(m，1H)，5.03(s，1H)，4.80(s，1H)，4.17-4.07(m，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.80-3.68(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.54-1.43(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(1-71)。在步骤1中使用(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 510；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.80-8.77(m，1H)，8.43(s，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.89-7.82(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，6.93(s，1H)，6.34-6.29(m，1H)，5.04(s，1H)，4.83(s，1H)，4.18-4.10(m，1H)，4.06-3.95(m，3H)，3.81-3.75(m，1H)，2.38-2.22(m，2H)，1.59-1.48(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(3-苄基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-69)。在步骤1中使用3-苄基苯基硼酸频哪醇酯代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 510。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(3，3-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-53)。在步骤1中使用1，1-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 490；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16-8.11(m，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.94(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37-7.33(m，1H)，6.92(s，1H)，6.27-6.23(m，1H)，5.75(s，1H)，5.03(s，1H)，4.99(s，2H)，4.81(s，1H)，4.17-4.09(m，1H)，4.07-3.92(m，3H)，3.81-3.74(m，1H)，2.39-2.21(m，2H)，1.48(s，6H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(二苯并[b，d]呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-19)。在步骤1中使用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)二苯并[b，d]呋喃代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 510；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.22-8.18(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.58-7.44(m，4H)，7.01(s，1H)，6.30-6.25(m，1H)，5.05-5.03(m，1H)，4.85-4.79(m，1H)，4.18-4.11(m，1H)，4.08-3.96(m，3H)，3.82-3.76(m，1H)，2.41-2.25(m，2H)，1.60-1.48(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(异喹啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-18)。在步骤1中使用4-异喹啉硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 471；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.39(s，1H)，8.86(s，1H)，8.66-8.61(m，1H)，8.26-8.21(m，2H)，7.91-7.84(m，1H)，7.79-7.73(m，1H)，6.90(s，1H)，6.38-6.33(m，1H)，4.14-4.08(m，1H)，4.04-3.95(m，3H)，3.78-3.71(m，1H)，2.39-2.21(m，2H)，1.57-1.47(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-46)。在步骤1中使用1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡咯烷代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 489。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(喹啉-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-42)。在步骤1中使用喹啉-2-硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 471；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.54-7.40(m，3H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，6.31(d，J＝5.4Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.80(s，1H)，4.19-4.09(m，1H)，4.08-3.91(m，3H)，3.82-3.72(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.60-1.43(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(喹啉-7-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-43)。在步骤1中使用喹啉-7-基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 471；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.96-8.93(m，1H)，8.74(s，1H)，8.44-8.35(m，2H)，8.19-8.16(m，1H)，8.13-8.06(m，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.15(s，1H)，6.34-6.28(m，1H)，5.06-5.03(m，1H)，4.81(s，1H)，4.18-4.11(m，1H)，4.08-3.96(m，3H)，3.79(s，1H)，3.17-3.14(m，1H)，2.40-2.22(m，2H)，1.60-1.48(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(7-氯喹啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-39)。在步骤1中使用7-氯喹啉-4-硼酸频哪醇酯代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 505；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.07-9.02(m，1H)，8.84-8.78(m，1H)，8.28-8.23(m，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.92(d，J＝4.5Hz，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.00(s，1H)，6.41-6.36(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.06-3.95(m，3H)，3.79-3.72(m，1H)，2.39-2.20(m，2H)，1.57-1.46(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(喹啉-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-34)。在步骤1中使用喹啉-6-硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 471；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.94-8.90(m，1H)，8.68(s，1H)，8.57-8.49(m，1H)，8.47-8.39(m，1H)，8.19-8.09(m，2H)，7.62-7.53(m，2H)，7.08(s，1H)，6.33-6.26(m，1H)，5.04(s，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.08-3.94(m，3H)，3.81-3.76(m，1H)，2.40-2.21(m，2H)，1.59-1.47(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-33)。在步骤1中使用5-三氟甲基喹啉-8-硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 539；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.22-9.16(m，1H)，8.79-8.70(m，1H)，8.58(d，J＝8.7Hz，1H)，8.26-8.15(m，2H)，7.88-7.78(m，1H)，7.54(s，2H)，6.36-6.28(m，1H)，5.03(s，1H)，4.20-4.09(m，1H)，4.08-3.91(m，3H)，3.85-3.73(m，1H)，2.39-2.20(m，2H)，1.60-1.45(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(异喹啉-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-27)。在步骤1中使用异喹啉-5-基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 471；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，1H)，8.61-8.49(m，2H)，8.25-8.15(m，3H)，7.82-7.78(m，1H)，7.45(s，1H)，6.87(s，1H)，6.38-6.30(m，1H)，5.04-5.00(m，1H)，4.79(m，1H)，4.18-4.08(m，1H)，4.05-3.93(m，3H)，3.75(s，1H)，2.40-2.21(m，2H)，1.59-1.45(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(喹啉-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-25)。在步骤1中使用3-喹啉硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 471；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.67(s，1H)，8.99(s，1H)，8.21-8.17(m，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.84-7.77(m，2H)，7.62(s，1H)，7.49(s，2H)，7.19-7.11(m，1H)，6.39-6.27(m，1H)，5.06-5.02(m，1H)，4.90-4.75(m，1H)，4.21-4.11(m，1H)，4.08-3.92(m，3H)，3.85-3.75(m，1H)，2.36-2.27(m，1H)，1.63-1.46(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-22)。在步骤1中使用硫茚-3-硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。(FA)M+1 476；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.89-8.81(m，1H)，8.34(s，1H)，8.24-8.13(m，1H)，8.10-8.02(m，1H)，7.66(s，1H)，7.55-7.44(m，3H)，6.93(s，1H)，6.35-6.24(m，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.80(s，1H)，4.19-4.09(m，1H)，4.09-3.94(m，3H)，3.84-3.72(m，1H)，2.39-2.22(m，2H)，1.63-1.45(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(萘-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-16)。在步骤1中使用2-萘硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 470；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.30-8.26(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.06-7.93(m，3H)，7.60-7.53(m，2H)，7.52-7.45(m，1H)，7.05(s，1H)，6.32-6.26(m，1H)，5.06-5.02(m，1H)，4.85-4.76(m，1H)，4.20-4.11(m，1H)，4.09-3.96(m，3H)，3.83-3.75(m，1H)，2.39-2.25(m，2H)，1.63-1.46(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-72)。在步骤1中使用2-甲氧基苯基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 450；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26-8.21(m，1H)，8.13(d，J＝5.3Hz，1H)，7.74-7.60(m，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.89(s，1H)，6.24(d，J＝5.4Hz，1H)，4.17-4.08(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.98-3.93(m，2H)，3.91(s，3H)，3.79-3.72(m，1H)，2.39-2.27(m，1H)，2.27-2.16(m，1H)，1.55-1.42(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(2-苯氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-68)。在步骤1中使用(2-苯氧基苯基)硼烷二醇代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 512；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39-8.32(m，1H)，8.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.39-7.30(m，3H)，7.13-7.03(m，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.25(d，J＝5.4Hz，1H)，4.19-4.08(m，1H)，4.08-3.99(m，1H)，3.98-3.89(m，2H)，3.81-3.71(m，1H)，2.38-2.18(m，2H)，1.55-1.41(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-41)。在步骤1中使用2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 488；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.24(d，J＝5.4Hz，1H)，4.19-4.08(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)，4.01-3.91(m，2H)，3.82-3.73(m，1H)，2.93-2.81(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.56-1.43(m，1H)，1.29(s，6H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-57)。在步骤1中使用5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 538；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝2.7Hz，1H)，8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，7.96-7.83(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.61-7.54(m，1H)，6.76(s，1H)，6.35(d，J＝5.4Hz，1H)，5.18-4.70(m，2H)，4.21-4.09(m，1H)，4.07-4.00(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.81-3.70(m，1H)，2.39-2.16(m，2H)，1.59-1.44(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-26)。在步骤1中使用3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 490；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.54-7.44(m，2H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.22(d，J＝5.4Hz，1H)，5.19-4.93(m，1H)，4.95-4.69(m，1H)，4.27(s，2H)，4.19-4.07(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.99-3.89(m，2H)，3.85-3.70(m，1H)，2.39-2.28(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.59-1.43(m，1H)，1.36(s，6H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-23)。在步骤1中使用3，3-二甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 490；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.13(d，J＝5.3Hz，1H)，8.09-8.04(m，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.86(s，1H)，6.26(d，J＝5.4Hz，1H)，5.08-4.96(m，1H)，4.85-4.66(m，1H)，4.39(s，2H)，4.19-4.07(m，1H)，4.08-3.99(m，1H)，3.98-3.91(m，2H)，3.82-3.69(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.56-1.42(m，1H)，1.34(s，6H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1H-吲哚-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯(I-24)。在步骤1中使用吲哚-2-硼酸频哪醇酯代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 459；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.56(s，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.49-7.36(m，2H)，7.17-7.08(m，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.88(s，1H)，6.30(d，J＝5.4Hz，1H)，5.17-4.99(m，1H)，4.99-4.74(m，1H)，4.20-4.09(m，1H)，4.09-4.01(m，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.84-3.68(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，2.32-2.19(m，1H)，1.52-1.35(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-20)。在步骤1中使用(5-氯-2-甲氧基苯基)硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 484；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35-8.25(m，1H)，8.14(d，J＝5.3Hz，1H)，7.83-7.72(m，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.46-7.39(m，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.27(d，J＝5.4Hz，1H)，5.09-4.96(m，1H)，4.88-4.71(m，1H)，4.19-4.08(m，1H)，4.07-4.00(m，1H)，4.01-3.95(m，2H)，3.94(s，3H)，3.81-3.66(m，1H)，2.37-2.18(m，2H)，1.56-1.40(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯-2-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-21)。在步骤1中使用5-氯-2-甲基苯基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 468；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84-7.69(m，2H)，7.52-7.42(m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，6.72(s，1H)，6.29(d，J＝5.4Hz，1H)，5.08-4.92(m，1H)，4.86-4.66(m，1H)，4.17-4.06(m，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.98-3.89(m，2H)，3.79-3.63(m，1H)，3.33(s，3H)，2.36-2.17(m，2H)，1.55-1.39(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三甲基硅烷基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-35)。在步骤1中使用3-三甲基硅烷基苯基硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 492.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.18-8.12(m，2H)，8.11-8.06(m，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51-7.42(m，3H)，6.94(s，1H)，6.26(d，J＝5.4Hz，1H)，5.03(d，J＝5.6Hz，1H)，4.81(d，J＝5.2Hz，1H)，4.13(dd，J＝9.7，6.0Hz，1H)，4.06-3.89(m，3H)，3.77(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，2.39-2.17(m，2H)，1.56-1.42(m，1H)，0.31(s，9H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(2-{3-[(环丙基甲基)硫基]苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(I-76)。在步骤1中使用3-(环丙基甲基)苯硫基硼酸代替1-萘硼酸来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+506；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.13(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.90-7.73(m，1H)，7.45-7.30(m，2H)，6.77(s，1H)，6.32(d，J＝5.6Hz，1H)，4.28-4.06(m，3H)，4.05-3.90(m，2H)，2.99-2.83(m，2H)，2.55-2.29(m，2H)，1.63-1.44(m，1H)，1.13-0.96(m，1H)，0.60-0.47(m，2H)，0.37-0.18(m，2H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(1H-吲哚-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯(I-75)。在步骤1中使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+459；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.15(d，J＝5.5Hz，1H)，7.68-7.59(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.36(d，J＝3.2Hz，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.85(s，1H)，6.33(d，J＝5.6Hz，1H)，4.31-4.18(m，2H)，4.18-4.09(m，1H)，4.09-4.02(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，2.61-2.49(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)，1.69-1.54(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-70)。在步骤1中使用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+468；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.27-8.16(m，1H)，8.12(d，J＝5.5Hz，1H)，6.97-6.86(m，2H)，6.84-6.72(m，1H)，6.30(d，J＝5.6Hz，1H)，4.31-4.17(m，2H)，4.15-3.91(m，6H)，2.61-2.33(m，2H)，1.69-1.50(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-59)。在步骤1中使用2-(三氟甲基)吡啶-4-硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+489；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.78(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62-8.46(m，1H)，8.35-8.22(m，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.40(d，J＝5.6Hz，1H)，4.35-3.88(m，5H)，2.60-2.35(m，2H)，1.73-1.51(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-120)。在步骤1中使用{2-甲氧基-5-[(三氟甲基)硫基]苯基}硼酸代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 550；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，7.82-7.61(m，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.36(d，J＝5.5Hz，1H)，4.31-4.11(m，3H)，4.10-4.03(m，4H)，4.02-3.96(m，1H)，2.64-2.34(m，2H)，1.71-1.51(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(2，4-二氯萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-117)。在步骤1中使用2-(2，4-二氯-1-萘基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替1-萘硼酸来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1538；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23(d，J＝5.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.70-7.58(m，2H)，7.56-7.48(m，1H)，6.56(s，1H)，6.41(d，J＝5.6Hz，1H)，4.23-4.07(m，3H)，4.02-3.95(m，1H)，3.95-3.87(m，1H)，2.56-2.31(m，2H)，1.55-1.42(m，1H)。
实例8.通过方法B制得的化合物
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(联苯-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-3)。在步骤1中使用联苯-3-甲酸甲酯代替α-萘甲酸乙酯来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 496；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.39-8.30(m，1H)，8.13(d，J＝5.5Hz，1H)，8.04-7.95(m，2H)，7.72-7.28(m，9H)，6.85(s，1H)，6.31(d，J＝5.6Hz，1H)，4.27-4.04(m，3H)，4.01-3.87(m，2H)，2.56-2.30(m，2H)，1.59-1.43(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-1)。从5-氨基-3-苯基吡唑开始且遵循步骤2b到步骤7来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 420；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.12(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07-7.99(m，2H)，7.49-7.36(m，3H)，6.76(s，1H)，6.31(d，J＝5.6Hz，1H)，4.28-3.91(m，5H)，2.59-2.33(m，2H)，1.67-1.51(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-((2-(3-(叔丁基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-15)。在步骤1中使用3-叔丁基苯甲酸乙酯代替α-萘甲酸乙酯来制备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 476；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.13(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.36(m，3H)，6.92(s，1H)，6.26(d，J＝5.3Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.82(s，1H)，4.18-4.08(m，1H)，4.08-3.88(m，3H)，3.81-3.73(m，1H)，2.39-2.18(m，3H)，1.57-1.43(m，1H)，1.36(s，9H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-((2-(3-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-5)。在步骤1中使用3-氯苯甲酸乙酯代替α-萘甲酸乙酯来制备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 454。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯(I-7)。在步骤1中使用3-(三氟甲基)苯甲酸代替α-萘甲酸乙酯来制备标题化合物。LCMS：M+1 488；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.40(s，1H)，8.32-8.24(m，1H)，8.19-8.11(m，1H)，7.73-7.61(m，2H)，6.87(s，1H)，6.35(d，J＝5.5Hz，1H)，4.28-4.18(m，2H)，4.18-4.09(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，2.58-2.35(m，2H)，1.67-1.54(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(2，4-二氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-13)。从5-(2，4-二氯-苯基)2H-吡唑-3-基胺盐酸盐开始且遵循步骤2b到步骤7来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 488；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.17(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，6.90(s，1H)，6.37(d，J＝5.4Hz，1H)，4.27-4.17(m，2H)，4.16-4.07(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，2.57-2.47(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，1.65-1.51(m，1H)。
实例9.通过方法C制得的化合物
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(2-异丙氧基萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-109)。在步骤2中使用1-溴-2-异丙氧基萘代替1-氯-4-碘-萘来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 528；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.45(d，J＝9.1Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，6.54(s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，4.67-4.59(m，1H)，4.23-4.06(m，3H)，4.02-3.95(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)，1.56-1.44(m，1H)，1.20(d，J＝6.1Hz，6H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(二苯并[b，d]呋喃-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-93)。在步骤2中使用3-溴二苯并[b，d]呋喃代替1-氯-4-碘-萘来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 510；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝7.9Hz，1H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.34-7.25(m，1H)，6.85(s，1H)，6.37(d，J＝5.5Hz，1H)，4.15-4.05(m，1H)，4.02-3.90(m，3H)，3.78-3.71(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)，1.54-1.42(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-63)。在步骤2中使用4-叔丁基-2-碘-1-甲氧基苯代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 506；1H NMR(400MHz，DMSO+D20)δ8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.24(d，J＝5.4Hz，1H)，4.17-4.07(m，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.99-3.89(m，2H)，3.85(s，3H)，3.79-3.70(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，1.52-1.42(m，1H)，1.31(s，9H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(9-氧代-9H-芴-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-85)。在步骤2中使用2-溴芴-9-酮代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 522；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42-8.36(m，1H)，8.35-8.29(m，1H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.58-7.44(m，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.05(s，1H)，6.29(d，J＝5.4Hz，1H)，5.16-4.97(m，1H)，4.94-4.70(m，1H)，4.20-4.08(m，1H)，4.08-3.92(m，3H)，3.85-3.71(m，1H)，2.40-2.19(m，2H)，1.59-1.45(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(3-环戊烯基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-47)。在步骤2中使用1-溴-3-环戊-1-烯-1-基苯代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 486；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21-8.09(m，2H)，7.99-7.91(m，1H)，7.74-7.64(m，1H)，7.51-7.41(m，3H)，6.96(s，1H)，6.47-6.36(m，1H)，6.30-6.22(m，1H)，5.14-4.97(m，1H)，4.91-4.73(m，1H)，4.19-4.09(m，1H)，4.08-3.89(m，3H)，3.83-3.72(m，1H)，2.76(d，m，2H)，2.39-2.18(m，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.61-1.41(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-58)。在步骤2中使用1-碘-3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 530；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.18-8.12(m，2H)，8.12-8.06(m，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.00(s，1H)，6.28(d，J＝5.4Hz，1H)，5.13-4.94(m，1H)，4.93-4.70(m，1H)，4.20-4.08(m，1H)，4.08-4.00(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.82-3.66(m，1H)，2.40-2.29(m，1H)，2.28-2.16(m，1H)，1.64(s，6H)，1.54-1.41(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(2-(二氟甲氧基)萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-110)。在步骤2中使用1-溴-2-(二氟甲氧基)萘代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 536；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(d，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01-7.89(m，1H)，7.83-7.71(m，1H)，7.59-7.40(m，3H)，6.83(t，J＝74.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.42(d，J＝5.7Hz，1H)，4.24-4.08(m，3H)，4.03-3.96(m，1H)，3.95-3.88(m，1H)，2.57-2.45(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，1.59-1.41(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(4-甲基萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-115)。在步骤2中使用1-溴-4-甲基萘代替1-氯-4-碘-萘来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 484；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.50-8.40(m，1H)，8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，8.15-8.03(m，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62-7.48(m，2H)，7.46-7.38(m，1H)，6.66(s，1H)，6.38(d，J＝5.6Hz，1H)，4.29-4.08(m，3H)，4.05-3.99(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，2.75(s，3H)，2.61-2.32(m，2H)，1.63-1.46(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(2-甲基萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-114)。在步骤2中使用1-溴-2-甲基萘代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 484；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，7.93-7.79(m，2H)，7.52-7.36(m，3H)，7.36-7.26(m，1H)，6.47(s，1H)，6.36(d，J＝5.6Hz，1H)，4.22-4.03(m，3H)，4.01-3.93(m，1H)，3.93-3.83(m，1H)，2.54-2.28(m，5H)，1.54-1.33(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(4-(二氟甲氧基)萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-112)。在步骤2中使用1-(二氟甲氧基)-4-碘萘代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 536；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.56-8.47(m，1H)，8.30-8.23(m，1H)，8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.56(m，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.09(t，J＝73.8Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.38(d，J＝5.5Hz，1H)，4.26-4.08(m，3H)，4.07-3.99(m，1H)，3.99-3.90(m，1H)，2.58-2.35(m，2H)，1.62-1.47(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(6-(二氟甲基)萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-111)。在步骤2中使用1-溴-6-(二氟甲基)萘代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 520；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.64(d，J＝8.9Hz，1H)，8.21(d，J＝5.5Hz，1H)，8.17-8.12(m，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95-7.87(m，1H)，7.73-7.63(m，2H)，6.94(t，J＝56.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.40(d，J＝5.7Hz，1H)，4.29-4.07(m，3H)，4.07-4.00(m，1H)，3.99-3.90(m，1H)，2.60-2.46(m，1H)，2.46-2.33(m，1H)，1.63-1.48(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(2-甲氧基萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-104)。在步骤2中使用1-溴-2-甲氧基萘代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 500；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91-7.77(m，1H)，7.72-7.56(m，1H)，7.50(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40-7.23(m，2H)，6.51(s，1H)，6.40-6.28(m，1H)，4.28-4.05(m，3H)，4.01-3.95(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.87(s，3H)，2.59-2.45(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，1.57-1.41(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(4-(二甲基氨基)萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-107)。在步骤2中使用1-溴-4-(二甲基氨基)萘代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 513；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50-8.39(m，1H)，8.36-8.26(m，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.41(m，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，4.28-4.08(m，3H)，4.07-3.99(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，2.93(s，6H)，2.58-2.47(m，1H)，2.47-2.32(m，1H)，1.62-1.47(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(4-甲氧基萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-106)。在步骤2中使用1-碘-4-甲氧基-萘代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 500；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.49-8.39(m，1H)，8.35-8.26(m，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.43(m，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.35(d，J＝5.5Hz，1H)，4.26-4.08(m，3H)，4.06(s，3H)，4.04-3.98(m，1H)，3.98-3.92(m，1H)，2.58-2.45(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，1.60-1.45(m，1H)。
(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氟萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-105)。在步骤2中使用1-溴-5-氟萘代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 488；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，8.24-8.16(m，2H)，7.93-7.84(m，1H)，7.72-7.61(m，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.30-7.20(m，1H)，6.71(s，1H)，6.40(d，J＝5.5Hz，1H)，4.27-4.08(m，3H)，4.07-3.99(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，2.60-2.47(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，1.63-1.49(m，1H)。
(外消旋)-rel-5-[7-({(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氧基)甲基]-环戊基}氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-2-萘甲酸甲酯(I-96)。在步骤2中使用5-溴-2-萘甲酸甲酯代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 528；1H NMR(300MHz，DMSO+D2O)δ8.72(s，1H)，8.62(d，J＝9.0Hz，1H)，8.30-8.16(m，2H)，8.08-7.93(m，2H)，7.77-7.64(m，1H)，6.80(s，1H)，6.34(d，J＝5.5Hz，1H)，4.16-3.87(m，7H)，3.77-3.69(m，1H)，2.42-2.14(m，2H)，1.56-1.41(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氟萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-97)。在步骤2中使用1-溴-5-氟萘代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+488；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝8.6Hz，1H)，8.27-8.11(m，2H)，7.93(d，J＝7.0Hz，1H)，7.78-7.66(m，1H)，7.63-7.51(m，1H)，7.48-7.34(m，1H)，6.78(s，1H)，6.34(d，J＝5.3Hz，1H)，4.19-4.07(m，1H)，4.07-3.92(m，3H)，3.81-3.67(m，1H)，2.44-2.13(m，2H)，1.61-1.14(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(4-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-80)。在步骤2中使用4-溴苯基三氟甲基硫醚代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+520；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.25-8.10(m，3H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.35(d，J＝5.6Hz，1H)，4.30-4.18(m，2H)，4.17-4.08(m，1H)，4.07-4.02(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，2.59-2.35(m，2H)，1.67-1.53(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(2-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-79)。在步骤2中使用2-溴苯基三氟甲基硫醚代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+520；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.21(d，J＝5.8Hz，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.60-7.51(m，1H)，6.76(s，1H)，6.45(d，J＝5.9Hz，1H)，4.27-4.12(m，3H)，4.07-3.99(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，2.57-2.33(m，2H)，1.66-1.52(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-64)。在步骤2中使用2-溴-6-(三氟甲基)吡啶代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+489；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，8.15-8.07(m，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.38(d，J＝5.6Hz，1H)，4.32-4.18(m，2H)，4.18-4.09(m，1H)，4.08-3.94(m，2H)，2.62-2.50(m，1H)，2.48-2.36(m，1H)，1.69-1.55(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(6-叔吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-52)。在步骤2中使用2-溴-6-叔丁基吡啶代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+477；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.15(d，J＝5.5Hz，1H)，8.10-7.95(m，1H)，7.85-7.71(m，1H)，7.48-7.35(m，1H)，7.03(s，1H)，6.34(d，J＝5.5Hz，1H)，4.30-4.19(m，2H)，4.17-4.08(m，1H)，4.07-3.96(m，2H)，2.61-2.33(m，2H)，1.71-1.52(m，1H)，1.43(s，9H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(苯并呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-86)。在步骤2中使用2-碘-1-苯并呋喃代替1-氯-4-碘-萘来製备标题化合物。LCMS：(FA)M+1 460.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝5.3Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.1Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.40-7.34(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，6.93(s，1H)，6.32(d，J＝5.4Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.80(s，1H)，4.17-4.07(m，1H)，4.07-3.89(m，3H)，3.78(s，1H)，2.40-2.13(m，2H)，1.58-1.44(m，1H)。
修改的方法C[实例10]
实例10.(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(3-环戊基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-48)的合成。
步骤1：(外消旋)-rel-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-{[2-(3-环戊基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇
将(外消旋)-rel-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({2-[3-(环戊-1-烯-1-基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(0.039g，0.087mmol)在乙醇(2.3mL，39mmol)中搅拌。添加氢氧化钯(4.0mg，0.020mmol)且将反应液在氢气囊下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，使用乙醇冲洗并在真空中浓缩以提供(外消旋)-rel-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-{[2-(3-环戊基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(39mg，产率为100％)。所述产物未经纯化即用于下一步骤。
步骤2：(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(3-环戊基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-48)
遵循方法A的步骤2从(外消旋)-rel-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-{[2-(3-环戊基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇来合成标题化合物(产率为44％)。LCMS：(AA)M+1 488；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.13(d，J＝5.3Hz，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.72-7.59(m，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.42-7.34(m，1H)，7.33-7.23(m，1H)，6.90(s，1H)，6.25(d，J＝5.4Hz，1H)，5.09-4.97(m，1H)，4.87-4.75(m，1H)，4.19-4.09(m，1H)，4.08-3.99(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.83-3.70(m，1H)，3.12-2.94(m，1H)，2.40-2.27(m，1H)，2.28-2.15(m，1H)，2.13-1.98(m，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.74-1.54(m，4H)，1.56-1.43(m，1H)。
修改的方法C[实例11]
实例11.(外消旋)-rel-5-[7-({(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-2-萘甲酸(I-99)的合成。
向存于DMF(2.0mL，26mmol)中的(外消旋)-rel-5-[7-({(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-2-萘甲酸甲酯(0.048g，0.091mmol)的溶液中添加1.0M NaOH(1.0mL，1.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5hr且然后在真空中使用甲苯浓缩为共沸混合物。通过制备型HPLC纯化粗制材料以提供(外消旋)-rel-5-[7-({(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-2-萘甲酸(4.0mg，产率为8.5％)。LCMS：(AA)M+1 514；1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.71-8.63(m，1H)，8.55(d，J＝8.9Hz，1H)，8.25-8.16(m，2H)，8.09-7.98(m，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.89-7.79(m，1H)，7.75-7.63(m，1H)，7.55-7.25(m，1H)，6.79(s，1H)，6.33(d，J＝5.4Hz，1H)，5.2-4.6(m，2H)，4.18-4.05(m，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.80-3.68(m，1H)，2.40-2.15(m，2H)，1.56-1.36(m，1H)。
修改的方法C[实例12]
实例12.(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(3-乙炔基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-83)的合成。
步骤1：(外消旋)-rel-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-{[2-(3-乙炔基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇
将(外消旋)-rel-{(3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[(2-{3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(0.067g，0.00014mol；遵循方法A中的步骤1来合成，只是使用4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基乙炔基-三甲基硅烷代替1-萘硼酸)溶于甲醇(0.03mL，0.0007mol)中。添加碳酸钾(21mg，0.00015mol)且将溶液在室温下搅拌过夜。使用饱和氯化铵溶液中和反应混合物并使用二氯甲烷萃取。在真空中浓缩有机层并通过管柱色谱(0-15％MeOH/CH2Cl2)纯化以提供(外消旋)-rel-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-{[2-(3-乙炔基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(0.046g，产率为81％)。LCMS：(AA)M+405；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25-8.05(m，4H)，7.52-7.44(m，2H)，7.00(s，1H)，6.25(d，J＝5.4Hz，1H)，5.25-5.17(m，1H)，4.59-4.48(m，2H)，4.27(s，1H)，4.16-3.99(m，1H)，3.65-3.44(m，2H)，2.48-2.38(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，1.87-1.72(m，1H)，1.46(s，3H)，1.24(s，3H)。
步骤2：(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(3-乙炔基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-83)
遵循方法A的步骤2从(外消旋)-rel-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-{[2-(3-乙炔基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇来合成标题化合物。LCMS：(AA)M+444；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.22-8.16(m，1H)，8.13(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07-7.99(m，1H)，7.55-7.34(m，2H)，6.78(s，1H)，6.32(d，J＝5.6Hz，1H)，4.28-4.17(m，2H)，4.16-4.07(m，1H)，4.07-4.02(m，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.55(s，1H)，2.60-2.29(m，2H)，1.67-1.47(m，1H)。
实例13.通过方法D制得的化合物
(外消旋)-rel-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(5-氯-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(I-6)。在步骤1中使用5-氨基-3-苯基吡唑代替3-(1-萘基)-1H-吡唑-5-胺来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 454；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(t，J＝7.3Hz，2H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.36(s，1H)，4.28-4.17(m，2H)，4.13-3.94(m，3H)，2.55-2.36(m，2H)，1.67-1.54(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[5-氯-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(I-14)。在步骤1中使用5-氨基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑代替3-(1-萘基)-1H-吡唑-5-胺来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 484；1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.94(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝9.3，2.4Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.32(s，1H)，4.29-4.16(m，2H)，4.12-3.93(m，3H)，3.84(s，3H)，2.57-2.33(m，2H)，1.66-1.52(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(2-(4-溴苯基)-5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-8)。在步骤1中使用5-(4-溴苯基)-2H-吡唑-3-基胺代替3-(1-萘基)-1H-吡唑-5-胺来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 532；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.35(s，1H)，4.16-3.88(m，4H)，3.79-3.68(m，1H)，2.33-2.17(m，2H)，1.61-1.37(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-(5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯(I-11)。在步骤1中使用5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺代替3-(1-萘基)-1H-吡唑-5-胺来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 455；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.64(d，J＝4.9Hz，1H)，8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01-7.85(m，1H)，7.48-7.36(m，1H)，6.95(s，1H)，6.41(s，1H)，4.30-4.18(m，2H)，4.14-3.93(m，3H)，2.60-2.35(m，2H)，1.68-1.54(m，1H)。
修改的方法D[实例14]
实例14.(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯(I-12)。
将(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(5.0mg，0.011mmol；遵循方法D的步骤1-4从5-吡啶-2-基-2H-吡唑3-基胺开始来合成)溶于甲醇(1.00mL，0.0247mol)中。添加碳载钯(10％，29.2mg，0.00275mmol)且使用氢气吹扫悬浮液并在室温和氢气囊(1atm)下搅拌3天。使用氮吹扫反应混合物，通过硅藻土过滤并使用甲醇冲洗。在真空中浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化以提供(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯(1.0mg，产率为22％)。LCMS：(AA)M+1421；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.72-8.61(m，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99-7.88(m，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.01(s，1H)，6.41-6.32(m，1H)，4.30-4.18(m，2H)，4.16-3.92(m，3H)，2.61-2.49(m，1H)，2.48-2.35(m，1H)，1.68-1.56(m，1H)。
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯(I-31)。遵循修改的方法D从(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-{[5-氯-2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯(遵循方法D的步骤1-4从3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-胺开始来合成)开始来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 503；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.90(s，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，2H)，7.37(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.42(d，J＝5.5Hz，1H)，4.30-4.10(m，3H)，4.06(t，J＝5.9Hz，1H)，3.99(t，J＝5.3Hz，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，1.67-1.56(m，1H)。
方法G[实例15]
实例15.(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(6-苯基吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯(I-121)的合成。
步骤1.(外消旋)-二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-(羟甲基)-5-{[2-(6-苯基吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊烷-1，2-二基酯。遵循方法F的步骤5从(外消旋)-二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-{[5-氯-2-(6-苯基吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二基酯(遵循方法D的步骤1-3从3-(6-苯基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺制得)开始来制备标题化合物。
步骤2.(外消旋)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[2-(6-苯基吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶7-基]氨基}环戊基)甲酯(I-121)。遵循方法B的步骤7从(外消旋)-二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-(羟甲基)-5-{[2-(6-苯基吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊烷-1，2-二基酯来製备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 498；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32-8.27(m，2H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.63-7.52(m，4H)，7.16(s，1H)，6.37(d，J＝5.4Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.86(s，1H)，4.19-4.11(m，1H)，4.08-3.95(m，3H)，3.84-3.74(m，1H)，2.42-2.19(m，2H)，1.59-1.47(m，1H)。
还通过方法G进行制备：
(外消旋)-rel-氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-({2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}氨基)环戊基]甲酯(I-122)。在步骤1中使用(外消旋)-二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-(羟甲基)-5-({2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}氨基)环戊烷-1，2-二基酯代替(外消旋)-二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-{[5-氯-2-(6-苯基吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二基酯来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 500；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，2H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.27(d，J＝5.4Hz，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.07-3.93(m，3H)，3.89(s，3H)，3.80-3.75(m，1H)，2.41-2.19(m，2H)，1.57-1.45(m，1H)。
实例16.(外消旋)-rel-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(2-{3-[2-氯-1-(羟甲基)-l-甲基乙基]苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(I-123)的合成。
步骤1.遵循方法A中的步骤2且在添加盐酸之后添加5当量对甲苯磺酸吡啶盐从(外消旋)-[(3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-({2-[3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}氨基)四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇来制备标题化合物。LCMS：(AA)M+1 526。
实例17.(s.e.)-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(3，6-二氯-2-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(I-124)和(s.e.)-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-氯-2-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(I-125)的合成。
步骤1.向含有(s.e.)-氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(2-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]环戊基}甲酯(0.82g，0.0015mol)且冷却到0℃的小瓶中添加存于12mL N，N-二甲基甲酰胺中的N-氯琥珀酰亚胺(126mg，0.000943mol)溶液。将反应混合物搅拌过夜且升温到室温。添加饱和碳酸氢钠溶液且使用乙酸乙酯萃取反应混合物，使用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并在真空中浓缩。首先通过管柱色谱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷)纯化粗制材料且然后通过HPLC纯化以提供而二氯(LCMS：(FA)M+1 588)和单氯(LCMS：(FA)M+1 554)标题化合物。
实例18.(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(I-101)。
遵循实例2a使用对于步骤2的下列修饰中的任一者来制备标题化合物：(I)在添加6M盐酸水溶液并搅拌1hr之后，通过添加1.0M氢氧化钠溶液来使反应混合物变为碱性。在真空中去除溶剂且将甲醇添加到粗制残余物中。通过针筒过滤器过滤所得悬浮液以去除无机盐且然后在真空中浓缩。通过HPLC或管柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化粗制材料。(II)在添加6M盐酸水溶液并搅拌1hr之后，通过添加1.0M氢氧化钠溶液来使反应混合物变为碱性。在真空中去除溶剂且将甲醇添加到粗制残余物中。通过针筒过滤器过滤所得悬浮液以去除无机盐且然后在真空中浓缩。通过HPLC或管柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化粗制材料。(III)使用水∶四氢呋喃(2.6∶1)作为溶剂代替N，N-二甲基甲酰胺。使用12M盐酸水溶液代替6M盐酸水溶液。反应完成后，添加固体碳酸氢钠以中和反应混合物。使用水稀释混合物并在真空中浓缩以去除THF，在此段时间期间形成沉淀物。将混合物搅拌30分钟且通过真空过滤收集沉淀物并在真空下干燥。NMR和LCMS数据与先前针对I-101所阐述的数据相符。
实例19.形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯
步骤1：氨基甲酸叔丁基-[({(3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-6-[(2-{3-(三氟甲硫基)苯基}吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基]四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲氧基)磺酰基]酯的合成
将{(3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[(2-{3-(三氟甲硫基)苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(3.4g)溶于2-甲基四氢呋喃(32.0mL)中且向此溶液中添加对甲苯磺酸吡啶盐(3.34g)。此形成沉淀物且向此白色浆液中添加(4-氮杂-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氮基-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1∶1)盐酸盐(8.19g)。(根据阿米蒂奇I.等人，美国专利申请案公开案US2009/0036678及阿米蒂奇I.等人，有机快报2012，14(10)，2626-2629製得)。在环境温度下搅拌混合物直到HPLC展示剩余起始材料＜1％为止(约300分钟)。向反应液中添加乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)。在搅拌10分钟之后，分离各相且使用乙酸乙酯(30mL)反萃取水层。合并有机层并使用10％盐水(30mL)洗涤且分离各层。然后将有机层浓缩到干燥以得到灰白色固体。将固体转移回具有乙腈(35mL)的反应器中并搅拌20分钟。通过过滤分离固体并在真空烘箱中于完全真空下干燥过夜(40℃，16小时)以得到氨基甲酸叔丁基-[({(3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-6-[(2-{3-(三氟甲硫基)苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲氧基)磺酰基]酯(3.87g，88％)。(LCMS：(FA2)M+1 660)。
步骤2：形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯
在0℃下，向存于乙腈(20.0mL)中的氨基甲酸叔丁基-[({(3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-6-[(2-{3-(三氟甲硫基)苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲氧基)磺酰基]酯(4.0g)的溶液中添加磷酸(20.0mL)同时维持温度低于10℃。将此混合物升温到环境温度并搅拌4小时。此时，HPLC分析展示剩余＜1％的起始材料或反应中间体。向反应液中添加乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。在完成此添加之后，添加饱和Na2CO3(80.0mL)直到pH介于6-7之间为止。在搅拌10分钟之后，分离各相且使用乙酸乙酯(20mL)反萃取水层。合并有机层并使用Na2SO4干燥。然后将有机层浓缩到具有4体积乙酸乙酯。溶液在5分钟内开始沉淀。将此混合物搅拌16小时。使用过滤器经5分钟收集所得白色固体。在真空烘箱中于完全真空下干燥固体过夜(35℃，16小时)。此得到形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(2.85g，84％)。XRPD数据展示于图1中；DSC数据展示于图2中；TGA展示于图3中；拉曼数据展示于图4、5A、6A和7A中。
还可以下列方式制备形式1：
在0℃下，向存于乙腈(12.0mL)中的氨基甲酸叔丁基-[({(3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-6-[(2-{3-(三氟甲硫基)苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲氧基)磺酰基]酯(2.4g)的溶液中添加磷酸(12.0mL)同时维持温度低于10℃。将此混合物升温到环境温度并搅拌4小时。此时，HPLC分析展示剩余＜1％的起始材料或反应中间体。向反应液中添加乙酸乙酯(12mL)和水(12mL)。在完成此添加之后，添加饱和Na2CO3(48.0mL)直到pH介于6-7之间为止。在搅拌10分钟之后，分离各相且使用乙酸乙酯(20mL)反萃取水层。然后使用水(24mL)洗涤合并的有机层。然后向有机层中添加乙腈(24mL)且然后将其浓缩到约10体积。然后向有机层中添加乙腈(24mL)且将其浓缩到约10体积。然后向有机层中添加乙腈(24mL)且将其浓缩到约5体积的乙腈。形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(在上文的步骤2中制得)。溶液在5分钟内开始沉淀。将此混合物搅拌16小时。使用过滤器经5分钟收集所得白色固体。在真空烘箱中于完全真空下干燥固体过夜(35℃，16小时)。此得到形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(1.35g，71％)。分析数据与形式1一致。
还可以下列方式制备形式1：
向形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(5.0g)中添加乙腈(32mL)和水(8mL)。将此混合物加热到50℃，此时所有固体都位于溶液中。向此溶液中添加水(40mL)同时维持溶液温度为50℃。然后使用形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(在上文的步骤2中制得)向溶液中加晶种。晶种并不溶解且然后经12小时将混合物冷却到22℃。使用过滤器经5分钟收集所得白色固体。在真空烘箱中于完全真空下干燥固体过夜(35℃，16小时)以得到形式1的无水氨基磺酸(s.e.)-((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(4.25g，85％)。分析数据与形式1一致。
实例20.形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯。
在0℃下，向存于乙腈(25.0mL)中的氨基甲酸叔丁基-[({(3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-6-[(2-{3-(三氟甲硫基)苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲氧基)磺酰基]酯(5.0g)的溶液中添加磷酸(25.0mL)同时维持温度低于10℃。将此混合物升温到环境温度并搅拌4小时。此时，HPLC分析展示剩余＜1％的起始材料或反应中间体。向反应液中添加乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)。在完成此添加之后，添加饱和Na2CO3(100.0mL)直到pH介于6-7之间为止。在搅拌10分钟之后，分离各相且使用乙酸乙酯(25mL)反萃取水层。然后使用10％盐水(50mL)洗涤合并的有机物。使用Na2SO4干燥有机层。然后将有机层浓缩到具有4体积乙酸乙酯。溶液在5分钟内开始沉淀。将此混合物搅拌16小时。使用过滤器经5分钟收集所得白色固体。在真空烘箱中于完全真空下干燥固体过夜(35℃，16小时)。此得到形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(3.04g，77％)。XRPD数据展示于图8中；DSC数据展示于图9中；TGA展示于图10中；拉曼数据展示于图11、5B、6B和7B中。
还可以下列方式制备形式2：
在50℃下，将形式1的无水氨基磺酸(s.e.)-((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(1.5g)溶于90∶10/MeCN∶水(25.0mL)中。将溶液快速冷却到5℃。向溶液中添加水(20mL)同时维持所述温度。然后使用形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(如上所述制得)向反应液中加晶种。将溶液在5℃下搅拌2小时且溶液保持浑浊。然后额外添加水(11.25mL)且将混合物搅拌16小时。然后过滤浆液并干燥48小时。此得到形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯(1.21g，95％)。分析数据与形式2一致。
实例21.竞争性制浆实验
将大约10mg形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯和形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的1∶1混合物置于小瓶中，且向小瓶中添加100μl下表5中所列示的溶剂(其先前在形式1中已饱和)。将小瓶在下文所展示温度下搅动60小时。通过离心分离此时剩余的任何固体并通过XRPD分析。
表5：竞争性制浆实验的概述
在所研究的所有溶剂***中，在5℃下分离形式2且在50℃下分离形式1，从而展示可使用温度控制所需形式的分离。
实例22.用于非经肠投与的(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯溶液的制备
用于注射(静脉内或皮下)的(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯调配物的组成展示于表6中
表6：用于非经肠投与的无菌溶液的定量组成
通过执行下列步骤来制备用于非经肠投与的(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯无菌溶液的批料：
1)使用表6中所展示调配物的定量组成来计算每组中赋形剂和溶剂的所需量。
2)将计算量的无水柠檬酸添加到75％的计算量的注射用无菌水中并搅拌直到柠檬酸完全溶解为止。
3)将计算量的添加到溶液中并搅拌直到完全溶解为止。
4)将计算量的形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯添加到溶液中并搅拌直到完全溶解为止。
5)使用氢氧化钠溶液将溶液pH调节到3.3±0.5的目标值。
6)使用注射用无菌水将溶液体积调节到2.0mg/mL(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯浓度的目标值。
7)依次使用0.45μM澄清过滤器和0.2μM灭菌过滤器来过滤混合的本体溶液以分别用于减小生物负荷和灭菌。
8)以无菌方式将无菌溶液填充到无菌和去热原化小瓶中。
9)使用无菌橡胶塞密封经填充小瓶且使用具有聚丙烯盖的无菌铝钳口进行顶封。
生物分析
泛素活化酶(UAE)HTRF分析
UAE酶反应液总共50μL且含有50mmol HEPES(pH 7.5)、0.05％BSA、2.5mMMgCl2、0.1uM ATP、8nM GST-Ubc-2、35nM flag-泛素、1nM重组人类UAE或小鼠UAE。以10点3倍稀释来测试用于此hUAE IC50分析的化合物。此分析的最高浓度为1μM。一式两份将每一化合物依序置于同一板上。将酶反应混合物在室温下(24℃)于384孔板中培育90分钟，然后使用停止溶液(0.1M HEPES/0.05％吐温20、20mmol EDTA、410mM KF、0.5nM Eu穴状化合物(Cryptate)抗FLAG M2-K抗体(西斯-比奥国际公司(Cis-bio International))、8ug/mL抗GST XL-APC(普罗西米(Prozyme)))终止。在培育120分钟之后，在菲罗斯塔(Pherostar)(BMG)上对FRET执行量化。
自菲罗斯塔原始数据文件，计算针对基于孔板的对照的抑制％。在耿达塔-康多喜(Genedata Condoseo)中进一步处理剂量反应数据，其作为4参数逻辑拟合执行且测定每一化合物的IC50(50％抑制下的截距)。结果展示于下表中。对于具有经星号(*)标记的值的化合物来说，使用小鼠UAE。对于所有其它化合物来说，使用人类UAE。
尽管已阐述本发明的许多实施例，但应了解所提供实例可经改变以表达利用本发明的化学实体和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围在本文中已藉助实例代表，且并不打算受所阐述的具体实施例限制。

Claims (24)

1.一种结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的化合物，其中形式1由下表所示的XRPD图案所表征：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中结晶形式1由具有在13.6°、14.8°、16.4°、18.0°、19.1°、20.5°、20.7°、21.3°、23.6°、24.6°和31.8°2θ角度处具有峰的XRPD图案所表征。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为至少80重量％结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为至少90重量％结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为至少95重量％结晶形式1的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯。
6.一种结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的化合物，其中形式2由下表所示的XRPD图案所表征：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中结晶形式2由具有在6.7°、11.5°、15.2°、16.6°、17.6°、19.1°、20.0°、20.3°、21.6°、23.1°、23.3°和25.4°2θ角度处具有峰的XRPD图案所表征。
8.根据权利要求6所述的化合物，其为至少80重量％结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯。
9.根据权利要求6所述的化合物，其为至少90重量％结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯。
10.根据权利要求6所述的化合物，其为至少95重量％结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯。
11.一种医药组合物，其包括根据权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物和医药上可接受的载剂。
12.一种医药组合物，其包括根据权利要求6-10中任一权利要求所述的化合物和医药上可接受的载剂。
13.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗有需要的患者的癌症。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述癌症为肺癌、卵巢癌、结肠癌、乳癌或淋巴瘤。
15.一种化合物，其包括式I-044的(外消旋)-rel-氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯：
或其医药上可接受的盐。
16.一种医药组合物，其包括根据权利要求15所述的化合物和医药上可接受的载剂。
17.根据权利要求15所述的化合物，其是式I-044的化合物。
18.一种医药组合物，其包括根据权利要求17所述的化合物和医药上可接受的载剂。
19.一种化合物，其包括式I-101的(s.e.)-氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯：
或其医药上可接受的盐。
20.一种医药组合物，其包括根据权利要求19所述的化合物和医药上可接受的载剂。
21.根据权利要求19所述的化合物，其是式I-101的化合物。
22.一种医药组合物，其包括根据权利要求21所述的化合物和医药上可接受的载剂。
23.根据权利要求15、17、19或21中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗有需要的患者的癌症。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述癌症为肺癌、卵巢癌、结肠癌、乳癌或淋巴瘤。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8008307B2 (en) 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
US9290500B2 (en) 2012-02-17 2016-03-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
WO2014022744A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE-SUBSTITUTED PYRROLOPYRIMIDINYL INHIBITORS OF Uba6
WO2015002994A2 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
KR102491125B1 (ko) 2014-07-01 2023-01-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Sumo 활성화 효소의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
WO2016069392A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and chemotherapeutic agents
WO2016069393A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and radiation
SG11202104229WA (en) 2018-10-30 2021-05-28 Kronos Bio Inc Compounds, compositions, and methods for modulating cdk9 activity
WO2023021498A1 (en) * 2021-08-16 2023-02-23 Moya Bio Ltd. Fused azole and furan based nucleoside analogs and uses thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003213628A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
MXPA05002573A (es) 2002-09-04 2005-09-08 Schering Corp Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
US7196092B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corporation N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7563798B2 (en) 2002-09-04 2009-07-21 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
KR20050033659A (ko) 2002-09-04 2005-04-12 쉐링 코포레이션 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물
US20070179161A1 (en) 2003-03-31 2007-08-02 Vernalis (Cambridge) Limited. Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
JP2005008581A (ja) * 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20050130974A1 (en) 2003-10-17 2005-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
US20050282818A1 (en) 2004-06-22 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
PT1848718E (pt) 2005-02-04 2012-10-11 Millennium Pharm Inc Inibidores de enzimas de activação e1
EP1940847A2 (en) 2005-10-06 2008-07-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
EP2402334B1 (en) 2006-02-02 2016-06-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of E1 Activating Enzymes
JP4953472B2 (ja) * 2006-02-28 2012-06-13 ラム・リサーチ・アクチエンゲゼルシヤフト ディスク状物品を液体処理する装置及び方法
ZA200900670B (en) 2006-08-08 2010-04-28 Millennium Pharm Inc Heteroaryl compounds useful as inhititors of E1 activating enzymes
US8008307B2 (en) 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
EP2662353A3 (en) 2007-06-12 2014-04-02 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
ES2655028T3 (es) * 2007-08-02 2018-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proceso para la síntesis de inhibidores de enzima de activación de E1
US9216983B2 (en) 2007-12-21 2015-12-22 Board Of Regents, University Of Texas System Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors with selective anti-malarial activity
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AU2010248151B2 (en) 2009-05-14 2016-07-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Hydrochloride salt of ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino] -7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate
MX2012010115A (es) 2010-03-01 2013-02-26 Gtx Inc Compuestos para el tratamiento de cancer.
US20120077814A1 (en) 2010-09-10 2012-03-29 Zhong Wang Sulfonamide, sulfamate, and sulfamothioate derivatives
CA2846231C (en) 2011-08-24 2017-06-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US9290500B2 (en) 2012-02-17 2016-03-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
WO2014022744A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE-SUBSTITUTED PYRROLOPYRIMIDINYL INHIBITORS OF Uba6
WO2015002994A2 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
KR102491125B1 (ko) 2014-07-01 2023-01-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Sumo 활성화 효소의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물

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TN2014000351A1 (en) 2015-12-21
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US9663525B2 (en) 2017-05-30
ES2739150T3 (es) 2020-01-29
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