CN114773351A - 制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种工业上有用的制备3,6‑二取代咪唑并[1,2‑b]哒嗪衍生物的新方法。本发明提供了制备3,6‑二取代咪唑并[1,2‑b]哒嗪衍生物的方法,所述方法使用6‑氟咪唑并[1,2‑b]哒嗪作为起始材料,使用利用钯的C‑H活化的芳族取代反应。
Description
本申请是中国专利申请号201880017847.7(PCT/JP2018/00959 6),申请日2018年03月13日,发明名称为“制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的新方法。
背景技术
已知3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物可用作药物或制备药物的起始材料,并且也可用于***(专利文献1)。
在专利文献1中,所有3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物通过以下合成:使用芳香族亲核取代反应,将取代基引入作为起始材料的3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的6位,然后使用Suzuki-Miyaura偶联反应将取代基引入其3位(专利文献1,例如,实施例21)。
此外,作为合成3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的另一种方法,已知一种方法,该方法包括使用利用钯催化的C-H活化的芳族取代反应,将芳基引入作为起始材料的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的3位。(非专利文献1)。
专利文献1的合成方法具有以下限制:卤素原子对于咪唑并[1,2-b]哒嗪环上的Suzuki-Miyaura偶联反应的反应位点是必需的。另一方面,非专利文献1的合成方法的缺点在于需要大量的钯催化剂,并且当在要引入的芳基上存在给电子取代基时,产率变为中等程度(非专利文献1,例如,表2条目11)。
引用列表
专利文献
专利文献1:WO2013-183578
非专利文献
非专利文献1:Eur.J.Org.Chem.,862-871(2010)
发明内容
技术问题
本发明提供了制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法,所述方法使用利用钯催化的C-H活化的芳族取代反应,使用6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪作为起始材料,其中该方法是一种行业上有用的新方法,其中使用的钯催化剂的量很小,并且具有复杂结构的电子供体取代基的芳基可以高产率被引入。
问题的解决方案
本发明涉及以下(1)至(7)。
(1)制备式(III)表示的化合物或其盐的方法:
[式3]
其中PG表示氮原子的保护基团,
该方法包括在钯催化剂和碱存在下在溶剂中,使式(I)表示的化合物或其盐:
[式1]
与式(II)表示的化合物或其盐反应:
[式2]
其中每个符号如上所定义。
(2)根据上述(1)的方法,其中在式(II)和(III)中,PG是叔丁氧基羰基。
(3)根据上述(1)或(2)的方法,其中钯催化剂是由乙酸钯和三(2-甲基苯基)膦构成的催化剂。
(4)根据上述(1)~(3)中任一项的方法,其中,碱为碳酸钾。
(5)根据上述(1)~(4)中任一项的方法,其中,溶剂为二乙二醇二甲醚。
(6)制备式(V)表示的化合物或其盐的方法:
[式5]
该方法包括:
使通过根据上述(1)~(5)中任一项的方法制备的式(III)表示的化合物或其盐与式(IV)表示的化合物或其盐反应的步骤:
[式4]
和
使氮原子上的PG脱保护的步骤。
(7)制备式(V)表示的化合物的己二酸盐的方法,其特征在于,包括采用根据(6)所述的方法制备式(V)表示的化合物,然后使用己二酸盐化的步骤。
在本发明中,“钯催化剂”是二价钯催化剂或零价钯催化剂。其实例包括[三(2-甲基苯基)膦]钯(0)。
本发明的“钯催化剂”包括在反应体系中通过以下制备的催化剂,例如,通过使单齿膦配体如三苯基膦,三叔丁基膦或三(2-甲基苯基)膦或双齿膦配体如1,1-双(二苯基膦基)甲烷或1,2-双(二苯基膦基)乙烷,作用于钯化合物如氯化钯或乙酸钯。
在本发明中,反应可以使用非常少量的钯催化剂进行。基于式(I)化合物的量,所用钯催化剂的量优选为0.5至10mol%,更优选为1至5mol%。所用钯催化剂的量进一步优选为2mol%。
可用于本发明的氮原子的保护基(PG)没有特别限制,只要它是降低氮原子对亲电加成反应的反应性的基团即可。例如,可以使用Protective Groups in OrganicSynthesis(T.W.Green和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991)中公开的保护基团。保护基团优选为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
可用于本发明的溶剂没有特别限制,只要它不抑制涉及由钯催化的C-H活化反应的芳族取代反应即可。其实例包括甲苯,环戊基甲基醚,1,4-二氧六环和二乙二醇二甲醚。溶剂优选为可与水混溶的溶剂,并且其实例包括二乙二醇二甲醚。
通过使化合物与酸反应,可以将本发明的式(III)表示的化合物和式(V)表示的化合物分别转化为盐。
盐的实例包括:无机酸盐,包括氢卤化物,如氢氟酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐或氢碘酸盐,硝酸盐,高氯酸盐,硫酸盐和磷酸盐;有机酸盐,包括C1-C6烷基磺酸盐,例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐,芳基磺酸盐,例如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐,乙酸盐,苹果酸盐,富马酸盐,琥珀酸盐,柠檬酸盐,抗坏血酸盐,酒石酸盐,草酸盐和己二酸盐;和氨基酸盐,例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
当根据本发明的式(III)表示的化合物或其盐和式(V)表示的化合物或其盐放置在大气中或重结晶时,这些化合物在某些情况下并入水分子并变成水合物。这些水合物也包括在本发明中。
当根据本发明的式(III)表示的化合物或其盐和式(V)表示的化合物或其盐放置在溶剂中或重结晶时,这些化合物在某些情况下吸收某种类型的溶剂并成为溶剂化物。这些溶剂化物也包括在本发明中。
发明的有益效果
本发明提供了制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法,所述方法使用利用钯催化的C-H活化的芳族取代反应,使用6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪作为起始材料,其中该方法是一种行业上有用的新方法,其中使用的钯催化剂的量很小,并且具有复杂结构的电子供体取代基的芳基可以高产率被引入。
具体实施方式
下面将描述本发明。不应将本发明的反应条件解释为限于以下描述。在本发明中,存在化合物的官能团被合适的保护基团保护的情况。这种官能团的实例包括羟基,羧基和氨基。关于保护基团的类型和引入和除去这些保护基团的条件,可以是参考ProtectiveGroups in Organic Synthesis(T.W.Green和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1991)中描述的那些。
附图说明
[图1]图1显示实施例7中得到的化合物(6)的晶体的粉末X-射线衍射图。纵轴表示衍射强度作为相对线强度(计数),横轴表示衍射角2θ。
实施例
在下文中,将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而,这些实施例不是为了限制本发明的范围。
应注意,实施例中使用的缩写具有以下含义。
g:克,mL:毫升,L:升,MHz:兆赫兹。
在以下实施例中,关于核磁共振(下文称为1H NMR:400MHz)光谱,使用四甲基硅烷作为标准物质,将化学位移值作为δ值(ppm)提供。对于***模式,使用以下符号:s,单峰;d,双峰;dd,双双峰;m,多重峰;和br,宽峰。
另外,粉末X射线衍射分析装置和分析条件如下。
仪器:配有GADDS CST的D8 Discover,由Bruker Axs制造
X射线源:CuKαλ=1.54埃
方法:反射法
管电压:40kV
管电流:40mA
扫描范围:2°至42°
扫描速度:10°/min
[实施例1]
[(2R)-1-(4-溴苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(1)
[式6]
在氮气氛下,加入1-溴-4-氟苯(100g,0.57mol,1当量),N-甲基吡咯烷酮(500mL)和D-氨基丙醇(51.5g,0.69mol,1.2当量),然后在40℃或更低的温度下向其中加入叔丁醇钾(96.1g,0.86mol,1.5当量)。将所得混合物在约65℃的内部温度搅拌3小时并冷却至20℃或更低。之后,向其中加入乙酸异丙酯(500mL)和水(1000mL),并搅拌所得混合物。静置和分离后,将水层用乙酸异丙酯(500mL)萃取两次,并合并所有有机层。将合并的有机层用水(500mL)洗涤两次,并且将获得的有机层在减压下浓缩至300mL。进一步向其中加入乙醇(1000mL)并将所得混合物在减压下浓缩至300mL的操作重复两次。向该溶液中加入四氢呋喃(200mL),将所得混合物冷却至5℃或更低。将二碳酸叔丁酯(tert-Butyl dicarbonate)(162g,0.74mol,1.3当量)溶解在四氢呋喃(100mL)中,并在约2小时内在6℃或更低的温度下将所得溶液滴加到混合物中。将所得混合物在5℃或更低的温度下搅拌1小时,然后升至约20℃并搅拌过夜。向其中加入乙醇(230mL),然后在1.5小时内滴加水(800mL)。将所得混合物在约50℃下搅拌1小时或更长时间,然后逐渐冷却至25℃,并搅拌过夜。过滤沉淀的固体并用乙醇(230mL)和水(270mL)的混合溶液洗涤。将固体在40℃的外部温度下真空干燥,得到标题化合物(1)(170g)。
[实施例2]
6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪甲磺酸盐(2)
[式7]
在氮气氛下,苄基三乙基氯化铵(445g,1.95mol,1当量)和6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(300g,1.95mol,1当量)(可从Combi-Block等获得)依次加入二甲基亚砜(1500mL)中。进一步向其中加入氟化铯(534g,3.51mol,1.8当量),然后将所得混合物在79℃至81℃的内部温度下搅拌4小时。将混合物冷却至室温,向混合物中加入甲苯(1500mL)和碳酸氢钠(48g,0.59mol,0.3当量),然后向其中加入水(1500mL)。向混合物中加入乙腈(600mL),搅拌所得混合物,然后分离有机层和水层。此外,将用甲苯(1500mL)和乙腈(300mL)的混合溶液萃取该水层的操作重复三次,并合并所有有机层。减压浓缩合并的有机层,将液体体积调节至2400mL。向其中加入用甲苯(150mL)润湿的活性炭(30g)。将所得混合物在约25℃下搅拌1小时,然后过滤并用甲苯(750mL)洗涤。向其中加入乙腈(900mL),然后在22℃至37℃的内部温度下在1小时内滴加甲磺酸(188g,1.95mol,1当量)。将所得混合物在27℃至31℃下搅拌1.5小时,然后过滤沉淀的固体并用甲苯(900mL)洗涤。将固体在减压下在40℃的外部温度下干燥5小时,得到标题化合物(2)(396.9g)。
[实施例3]
{(2R)-1-[4-(6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯氧基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(3)
[式8]
在氮气氛下,甲基叔丁基醚(12L),水(2.6L),碳酸钾(691g,5.0mol,1.1当量)和式(2)化合物(1.17kg,5.0mol,1.1当量)相继添加。将所得混合物在19℃的内部温度下搅拌5分钟并静置,然后排出水层。减压浓缩所得有机层,将液体体积调节至7.5L。向其中加入二乙二醇二甲醚(7.5L),再次减压浓缩所得混合物,将液体体积调节至8.25L。向该溶液中,依次加入式(1)化合物(1.5kg,4.54mol,1当量),三(2-甲基苯基)膦(27.7g,0.09mol,0.02当量),碳酸钾(1.26kg,9.12mol)和乙酸钯(20.4g,0.09mol,0.02当量),然后用二乙二醇二甲醚(0.3L)洗涤。将所得混合物在95℃至108℃的内部温度下搅拌9小时,然后在58℃至61℃的内部温度下搅拌11小时。向其中加入纯水(7.5L),将所得混合物温热至内部温度71℃,然后排出水层。向有机层中,加入1-甲基咪唑(1.5L),冷却得到的混合物。将混合物在25℃至30℃下搅拌40分钟,然后在25℃至29℃的内部温度下在1.5小时内间歇地向其中加入水(9L)。将所得混合物在约25℃下搅拌19小时,然后过滤晶体并用二乙二醇二甲醚(3L)和水(3L)的混合溶液洗涤,然后用水(3L)洗涤。将得到的固体在外部温度40℃下减压干燥,得到标题化合物(3)(1.65kg,94.1%(毛重))。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ=1.32(d,J=7.0Hz,3H),1.47(s,9H),4.00(d,J=4.0Hz,2H),4.10(brs,1H),4.80(brs,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),7.02-7.08(m,2H),7.92-7.97(m,2H),8.00(s,1H),8.06(dd,J=7.6,6.0Hz,1H)
[实施例4]
{(2R)-1-[4-(6-{[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(4)
[式9]
在氮气氛下,(1R)-1-(3-氟苯基)乙胺(400g,2.87mol,1当量),磷酸三钠(471g,2.87mol,1当量)和式(3)的化合物(1.22kg(净重:1.12kg),3.16mol,1.1当量)依次加入二甲基亚砜(2.4L)中。将该混合溶液加热,并在95℃至99℃的内部温度下搅拌55小时。将溶液冷却,并在24℃的内部温度下向其中加入环戊基甲基醚(4L)和水(8L)。将所得混合物温热至50℃,并排出水层。之后,将水(4L)加入到剩余的有机层中,再次排出水层。减压浓缩所得有机层,将液体体积调节至4L。使用环戊基甲基醚(0.4L)过滤液体。
从所得溶液取出5/8的量,用于随后的反应。向该溶液中依次加入环戊基甲基醚(0.25L),四氢呋喃(3L)和水(0.05L),在23℃内温下向其中加入浓盐酸(74.9g,1.15mol,0.4当量)。将所得混合物在25℃下搅拌1.5小时,然后向其中加入环戊基甲基醚(1.5L)和四氢呋喃(1.5L)的混合溶液。将所得混合物再搅拌1.5小时,然后每小时分3回向其中加入浓盐酸(112g,1.72mol,0.6当量)。将所得混合物在25℃的内部温度下搅拌18小时。过滤沉淀的固体,并用环戊基甲基醚(1.25L),四氢呋喃(1.25L)和水(0.025L)的混合溶液洗涤。将固体在减压下在40℃的外部温度下干燥,得到标题化合物(4)(808.0g)。
[实施例5]
3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺二盐酸盐(5)
[式10]
在氮气氛下,将式(4)化合物(120.0g)溶解在乙醇(1080mL)中,然后向其中加入用乙醇(60mL)润湿的活性炭(12g)。将所得混合物搅拌1小时,然后过滤并用乙醇(120mL)洗涤。向所得溶液中加入浓盐酸(43.3g),将所得混合物加热,并在65℃至70℃下搅拌4小时。在2小时内将混合物冷却至内部温度20℃,并在该温度下搅拌1小时,然后在1小时内进一步冷却至1℃。将混合物在-1℃至1℃的内部温度下搅拌19.5小时。之后,过滤沉淀的固体并用冷乙醇(240mL)和水(6mL)的混合溶液洗涤。将固体在外部温度40℃下减压干燥,得到标题化合物(5)(100.5g)。
[实施例6]
3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(V)
在氮气氛下,将式(5)化合物(75.5g,0.17mol),乙醇(604mL)和水(604mL)混合在一起,然后升温至内部温度50℃以溶解化合物。在内温50℃下用3分钟向其中加入25%氢氧化钠水溶液(68.1g)。之后,将所得混合物在1.5小时内冷却至1℃的内部温度并搅拌18.5小时。过滤沉淀的固体并用乙醇(151mL)和水(151mL)的冷混合溶液洗涤。将固体在减压下在40℃的外部温度下干燥,得到标题化合物(V)(58.8g)。
[实施例7]
3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺己二酸盐(6)
[式11]
在氮气氛下,将乙醇(90mL)加入到式(V)化合物(30.0g,1当量)中,并将温度升至50℃以溶解化合物,然后过滤。将己二酸(11.4g,1.1当量)溶解在乙醇(75mL)和水(75mL)的混合溶液中,然后过滤。将滤液加入至3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺溶液。向其中加入水(54mL),在内温27℃下加入30.0mg(0.1重量%)晶种*,之后搅拌18小时。在约41℃的内部温度下在1.3小时内向其中加入水(306mL),然后将所得混合物搅拌2小时。此外,将混合物在1.5小时内冷却至-1℃的内部温度并搅拌16.5小时。过滤晶体并用冷的乙醇(18mL)和水(42mL)的混合溶液洗涤。将晶体在40℃的外部温度下减压干燥,得到标题化合物(6)的晶体(37.2g)。所得晶体的XRD图显示在图1中。
*当反应溶液长时间搅拌时,晶体自发沉淀。然而,此处,为了减少晶体沉淀所需的时间,加入先前在同样实验中获得的晶体作为晶种。
[参考例]
{(2R)-1-[4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯氧基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(7)
[式12]
在非专利文献1中公开的条件下使6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪和式(1)化合物反应(乙酸钯,0.1当量;三苯基膦,0.2当量;碳酸钾,2当量;甲苯,110℃;24小时)。结果,式(7)化合物在HPLC上的反应率约为1.4%。
与非专利文献1中公开的事实相反,显示当使用6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪作为起始材料时,具有复杂结构的给电子取代基的芳基的引入导致产率大幅减少。相反,在使用6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪作为起始材料的实施例3中,尽管所用钯催化剂的量是参考例的五分之一,但显示出高反应速率,这表明本发明的优异效果。
Claims (8)
2.根据权利要求1的方法,进一步包括使用己二酸形成式(V)表示的化合物的盐。
3.根据权利要求1或2的方法,其中PG是叔丁氧基羰基。
4.根据权利要求1或2的方法,其中PG是苄氧基羰基。
5.3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺己二酸盐的晶体,其具有X射线衍射(XRD)图,所述X射线衍射(XRD)图包括具有下述衍射角2θ值的衍射峰:约6°、约18.5°、约19.5°、约21°。
6.根据权利要求5的晶体,其中所述X射线衍射(XRD)图进一步包括具有下述衍射角2θ值的衍射峰:约9.7°、约11.8°和约13.8°。
7.根据权利要求5的晶体,其中所述X射线衍射(XRD)图进一步包括具有下述衍射角2θ值的衍射峰:约22.5°、约23.3°和约28.8°。
8.3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺己二酸盐的晶体,其具有实质上如图1所示的X射线衍射(XRD)图。
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AU2021453749A1 (en) * | 2021-07-01 | 2023-12-21 | Anheart Therapeutics (Hangzhou) Co., Ltd. | Crystalline forms of 3-{4-[(2r)-2-aminopropoxy]phenyl}-n-[(1r)- 1-(3-fluorophenyl) ethyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine and salts thereof |
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Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60197640A (ja) * | 1984-03-19 | 1985-10-07 | Ihara Chem Ind Co Ltd | ハロゲン化ニトロベンゼン類の製造方法 |
JPS61205220A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Rikagaku Kenkyusho | 一級アルコ−ル類の選択的フツ素化方法 |
JPH08119970A (ja) * | 1994-10-21 | 1996-05-14 | Mitsubishi Chem Corp | 新規ビスオキサゾリン化合物 |
JP2002193914A (ja) * | 2000-05-24 | 2002-07-10 | Nissan Chem Ind Ltd | ニトリル化合物およびその製造方法 |
CN101765602A (zh) * | 2007-06-28 | 2010-06-30 | 赛诺菲-安万特 | 6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的衍生物、其制备和其治疗学用途 |
CN102186852A (zh) * | 2008-08-12 | 2011-09-14 | 赛诺菲-安万特 | 2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物、其制备以及其治疗应用 |
US20140364413A1 (en) * | 2013-06-11 | 2014-12-11 | Janssen Pharmaceutica, Nv | PDE 10a Inhibitors for the Treatment of Type II Diabetes |
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CN104520300A (zh) * | 2012-06-04 | 2015-04-15 | 第一三共株式会社 | 作为激酶抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物 |
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---|---|---|---|---|
WO2001090058A1 (fr) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Composes de nitrile et procede de preparation correspondant |
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---|---|---|---|---|
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JPS61205220A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Rikagaku Kenkyusho | 一級アルコ−ル類の選択的フツ素化方法 |
JPH08119970A (ja) * | 1994-10-21 | 1996-05-14 | Mitsubishi Chem Corp | 新規ビスオキサゾリン化合物 |
JP2002193914A (ja) * | 2000-05-24 | 2002-07-10 | Nissan Chem Ind Ltd | ニトリル化合物およびその製造方法 |
CN101765602A (zh) * | 2007-06-28 | 2010-06-30 | 赛诺菲-安万特 | 6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的衍生物、其制备和其治疗学用途 |
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