JPWO2013183578A1 - キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＲＯＳ１キナーゼ酵素活性阻害作用およびＮＴＲＫキナーゼ酵素阻害作用により、腫瘍の治療に有用である化合物又はその薬理上許容される塩を提供するものである。一般式（Ｉ）で表されるイミダゾ[1,2-b]ピリダジン構造を有する化合物、その薬理上許容される塩、またはかかる化合物を含む医薬組成物。（式中、Ｒ１、Ｇ、Ｔ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は本明細書に定義される通りである。）

Description

本発明は、優れたＲＯＳ１キナーゼ酵素活性阻害作用およびＮＴＲＫキナーゼ酵素阻害活性を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
ＲＯＳ１遺伝子はトリ肉腫ウイルスＵＲ２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ ｔｕｍｏｒ ｖｉｒｕｓ ２）の癌遺伝子産物ｖ−ｒｏｓのヒトオルソログとして発見された、受容体型チロシンキナーゼである（非特許文献１）。ＲＯＳ１遺伝子を含む染色体の位置が変異し（染色体転座）、他の遺伝子と連結したＲＯＳ１融合遺伝子は、グリオブラストーマ細胞株Ｕ１１８ＭＧで最初に発見された。Ｕ１１８ＭＧ細胞では、ゴルジ蛋白質の一種であるＦＩＧ（ｆｕｓｅｄ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）遺伝子とＲＯＳ１遺伝子が融合し、ＦＩＧ−ＲＯＳ１融合蛋白質をコードする遺伝子が形成されている（非特許文献２）。ＦＩＧとＲＯＳ１の融合による構造変化によって、ＲＯＳ１キナーゼ酵素活性が恒常的に活性化されることや、ＦＩＧ−ＲＯＳ１融合蛋白質には、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ、ＳＨＰ２を含むＲＯＳ１のシグナル経路活性化を
介した細胞形質転換活性及び造腫瘍活性があることが報告されている（非特許文献３、４）。
ＲＯＳ１遺伝子の染色体転座は、非小細胞肺癌細胞株ＨＣＣ７８および非小細胞肺癌患者検体でも同定された。ＨＣＣ７８細胞では、ナトリウム依存性リン酸共輸体の一種であるＳＬＣ３４Ａ２遺伝子とＲＯＳ１遺伝子の融合遺伝子ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１の存在が、また非小細胞肺癌患者検体では、細胞膜貫通型蛋白の一種であるＣＤ７４遺伝子とＲＯＳ１遺伝子の融合遺伝子ＣＤ７４−ＲＯＳ１の存在が、それぞれ報告された（非特許文献５）。胆管癌においては、患者検体でＦＩＧ遺伝子とＲＯＳ１遺伝子の融合遺伝子ＦＩＧ−ＲＯＳ１が２３例中２例で見出された（非特許文献６）。
ＦＩＳＨ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）を用いた、患者検体の大規模なスクリーニングにより、ＳＤＣ、ＣＤ７４、ＥＺＲ、ＳＬＣ３４Ａ２、ＬＲＩＧ３、又はＴＰＭ３の各遺伝子と、ＲＯＳ１遺伝子との融合遺伝子が同定された。非小細胞肺癌患者検体１４７６例中１３例で、ＳＤＣ−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＥＺＲ−ＲＯＳ１、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＬＲＩＧ３−ＲＯＳ１、又はＴＰＭ３−ＲＯＳ１のうち、いずれかのＲＯＳ１融合遺伝子が検出された。（非特許文献７）。
同様にＦＩＳＨを用いた、非小細胞肺癌患者検体の大規模なスクリーニングにて、１０７３例中１８例でＲＯＳ１融合遺伝子が検出された。（非特許文献８）。また、患者検体を用いた解析から、ＲＯＳ１遺伝子が脳腫瘍で高発現していることが示されている（非特許文献１、９）。
ＲＯＳ１融合遺伝子が発現している癌（例えば非小細胞肺癌、胆管癌、脳腫瘍）においては、ＲＯＳ１が活性化していることが示されている（非特許文献５、６）。従って、ＲＯＳ１キナーゼ酵素阻害活性を示す薬剤は、ＲＯＳ１経路を遮断、すなわちＳＴＡＴ３、ＥＲＫ、ＳＨＰ２等のリン酸化を阻害し、癌の増殖、生存等を阻害できるため、癌治療薬としての有用性が期待されている（非特許文献１、６、８）。ＲＯＳ１キナーゼ酵素活性阻害作用を有する化合物として、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ（非特許文献８）、ＴＡＥ６８４（非特許文献６）、ピラゾール誘導体（非特許文献１０、１１）、アミノピラジン誘導体（特許文献１）等が報告されている。しかし、それらの化合物の構造は本発明の化合物とは異なる。
ニューロトロフィン受容体型チロシンキナーゼ （ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ， ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、別名トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子によって活性化される高親和性受容体である。ＮＴＲＫ受容体のファミリーは、ＮＴＲＫ１（別名ＴｒｋＡ）、ＮＴＲＫ２（別名ＴｒｋＢ）、およびＮＴＲＫ３（別名ＴｒｋＣ）の三つのメンバーを有している。
ＮＴには、以下のような複数のタンパク質が存在する。ＮＴＲＫ１を活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、ＮＴＲＫ２を活性化する脳由来成長因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、並びにＮＴＲＫ３を活性化するＮＴ３である。それぞれのＮＴＲＫ受容体は、細胞外ドメイン（リガンド結合部位）、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメイン（キナーゼドメインを含む）を含む。リガンドが結合した場合、各キナーゼは、自己リン酸化を触媒し、そして下流のシグナル伝達経路を活性化する。
ＮＴＲＫは、神経組織において、その発達期間中、広く発現し、これら細胞の維持と生存にとって重要であり、ＮＴＲＫが、神経系の発達および機能の両方において重要な役割を果たすことを示す報告がある（非特許文献１２）。
ＮＴＲＫシグナル伝達を、癌と関連づける文献も多数発行されている。例えば、ＮＴＲＫは、成人の神経系以外では低い発現量で存在するが、前立腺癌の後期において、ＮＴＲＫの発現が増加する。正常な前立腺組織および前期のアンドロゲン依存性前立腺腫瘍では、低いレベル、もしくは検出不可能なレベルでのみＮＴＲＫ１が発現し、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３については発現していない。しかし、後期のアンドロゲン非依存性前立腺癌においては、ＮＴＲＫ受容体の全てのアイソフォーム、並びにそれらのリガンドが発現亢進している。これら後期の前立腺癌細胞が、その生存のためにＮＴＲＫに対して依存している証拠があり、従って、ＮＴＲＫ阻害剤は、アンドロゲン非依存性前立腺癌に特異的なアポトーシス誘発を生み出すかもしれない（非特許文献１３）。さらに、最近の文献も、ＮＴＲＫの過剰発現、活性化、増幅、融合遺伝子形成、または変異が、神経芽腫（非特許文献１４）、分泌型乳癌（非特許文献１５）、結腸直腸癌（非特許文献１６）、卵巣癌（非特許文献１７）、頭頸部癌（非特許文献１８）、膵臓癌（非特許文献１９）、およびメラノーマ（非特許文献２０）に関わることを示している。
選択的ＮＴＲＫチロシンキナーゼ阻害剤として、ＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（非特許文献２１）、インドロカルバゾール化合物（特許文献２）、オキシインドール化合物（特許文献３、４）、ピラゾリル縮合環式化合物（特許文献５）、イソチアゾール化合物（非特許文献２２）、および種々の化合物（特許文献６、７、８、９、１０）等が報告されている。しかし、それらの化合物の構造は本発明の化合物とは異なる。
イミダゾピリダジン骨格を有する化合物としては、Ｌｃｋ阻害剤（特許文献１１）、ＰＫＣ阻害剤（特許文献１２、１３）、ＮＴＲＫ阻害剤（特許文献１４、特許文献１５）が知られている。しかし、ＲＯＳ１キナーゼ酵素阻害活性およびＮＴＲＫ阻害活性を示す、イミダゾピリダジン骨格を有する化合物は知られていない。
ＷＯ２０１２／００５２９９ ＷＯ０１／１４３８０ ＷＯ０２／２０４７９ ＷＯ０２／２０５１３ 特開平１５−２３１６８７ ＷＯ２００５／０４９０３３ ＷＯ２００５／１０３０１０ ＷＯ２００６／０８２３９２ ＷＯ２００６／０８７５３０ ＷＯ２００６／０８７５３８ ＷＯ２００７／０１３６７３ ＷＯ２００７／０２５５４０ ＷＯ２００７／１４７６４６ ＷＯ２００８／０５２７３４ ＷＯ２０１２／１２５６６７
Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７９５，３７−５２（２００９） Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，３７，５８−７１（２００３） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１００，９１６−９２１（２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６，７４７３−７４８１（２００６） Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３（２００７） ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，６（１），ｅ１５６４０（２０１１） Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２６５８（２０１２） Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１１．３９．４１９７（２０１２） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６９，２１８０−２１８４（２００９） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９，４７２０−４７２３（２００９） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９，５６２２−５６２６（２００９） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１１，２７２−２８０（２００１） Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ，４５，１４０−１４８（２０００） Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，５９，２２６-２３２（２０１２） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２，３６７−３７６（２００２） Ｓｃｉｅｎｃｅ，３００，９４９−９４９（２００３） Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９，２２４８−２２５９（２００３） ＰＬｏｓ ＯＮＥ ７（１），ｅ３０２４６（２０１２） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９，２３９５−２３４１（１９９９） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６，３４４４−３４４８（２００６）
本発明は、強力なＲＯＳ１キナーゼ酵素活性阻害作用およびＮＴＲＫキナーゼ酵素阻害活性を有し、抗腫瘍効果を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。
本発明は、次の（１）〜（４７）に関する。
（１）一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基、またはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｑは、酸素原子、またはＲａＮを示し、ここで
Ｒａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｇは、フェニル基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここで
該５員のへテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、ジハロＣ１−Ｃ６アルキル基、およびトリハロＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよく、
該フェニル基および該６員のヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１−Ｃ６アルキル基、からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｔは、窒素原子、またはＣＲｂを示し、ここで
Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、またはシアノ基を示し、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、またはシアノ基を示し、
Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立に、水素原子、下記Ａ群から選ばれる基、
または下記式（ＩＩ）

（式中、
Ｗは、酸素原子、もしくはＣＲｃＲｄを示し、ここで
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはアミノ基を示すか、
ＲｃおよびＲｄは、ＲｃとＲｄが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成してもよく、
ｎは、０、１、もしくは２を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示す。）
（ただし、Ｙ３およびＹ４は、常に、いずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外を示す。）を示す。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。

Ａ群：−Ｏ−Ｍ、−Ｓ−Ｍ、−ＮＨ−Ｍ
(Ｍは、下記Ｂ群から選ばれる置換基を１もしくは２個有するＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基、または下記Ｄ群から独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有し、窒素原子１個を環内に有する５員もしくは６員の脂肪族複素環基である。)
Ｂ群：アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ基、アミノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基、窒素原子１個および酸素原子１個を環内に有する６員の脂肪族複素環基
(該窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基、ならびに、該窒素原子１個および酸素原子１個を環内に有する６員の脂肪族複素環基は、下記Ｃ群より独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよい。)
Ｃ群：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｄ群：アミノ基、ハロゲン原子

（２）前記式（Ｉ）において、
Ｑが、酸素原子を示す
（１）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（３）前記式（Ｉ）において、
Ｑが、ＲａＮを示し、
Ｒａが、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す
（１）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（４）前記式（Ｉ）において、
Ｙ３が、水素原子を示す
（１）乃至（３）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（５）前記式（Ｉ）において、
Ｇが、下記式（ＩＩＩ）

［式中
Ｖは、ＣＲｅ、または窒素原子を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｅは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基を示す。
（ただし、Ｖが、ＣＲｅを示す場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｅの、少なくとも１つは水素原子を示す。）］
で表される（１）乃至（４）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（６）前記式（Ｉ）において、
Ｇが、下記式（ＩＶ）

［式中
Ｕは、窒素原子、またはＣＨを示し、
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはハロゲン原子を示す。］
で表される（１）乃至（４）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（７）前記式（Ｉ）において、
Ｇが、下記Ｇａ乃至Ｇｅ

のいずれかである（１）乃至（４）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（８）前記式（Ｉ）において、
Ｙ４が、Ａ１群より選ばれる基を示す
（１）乃至（７）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

Ａ１群：−Ｏ−Ｍ１、−Ｓ−Ｍ１、−ＮＨ−Ｍ１
（Ｍ１が、下記Ｂ１群から選ばれる置換基を１もしくは２個有するＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基、または、１もしくは２個のハロゲン原子で置換され、窒素原子１個を環内に有する５員もしくは６員の脂肪族複素環基を示す。）
Ｂ１群：アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ基、アミノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基
（該窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基は、下記Ｃ１群より独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよい。）
Ｃ１群：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基

（９）前記式（Ｉ）において、
Ｙ４が、−Ｏ−Ｍ２を示し、
Ｍ２が、下記Ｍ２ａ乃至Ｍ２ｌ

のいずれかである（１）乃至（７）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（１０）前記式（Ｉ）において、
Ｙ４が、下記式（Ｖ）

［式中
ｎは、１、または２を示し、
Ｒ２１およびＲ３１は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示す。］
で表される（１）乃至（７）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（１１）前記式（Ｉ）において、
Ｙ４が、下記のＹａ、またはＹｂ

のいずれかである（１）乃至（７）のいずれか１に記載の化合物または薬理上許容される塩。
（１２）下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メトキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−［４−［（２Ｓ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン、
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン、
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［５−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−オン、
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン、
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−メトキシフェニル］ピロリジン−２−オン
（１３）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
（１４）３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
（１５）（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
（１６）（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
（１７）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン マレイン酸塩
（１８）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン アジピン酸塩
（１９）３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン メタンスルホン酸塩
（２０）３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン アジピン酸塩
（２１）（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン ベンゼンスルホン酸塩
（２２）（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン 塩酸塩
（２３）（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン アジピン酸塩
（２４）（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン 乳酸塩
（２５）（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン 安息香酸塩
（２６）（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン ベンゼンスルホン酸塩
（２７）（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン アジピン酸塩
（２８）（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン 樟脳酸塩
（２９）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＲＯＳ１キナーゼ酵素活性阻害剤。
（３０）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＮＴＲＫキナーゼ酵素活性阻害剤。
（３１）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（３２）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
（３３）腫瘍が、血液系悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、または睾丸癌である、（３２）の抗腫瘍剤。
（３４）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＲＯＳ１遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
（３５）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＮＴＲＫ遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
（３６）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＲＯＳ１融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療剤。
（３７）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＮＴＲＫ融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療剤。
（３８）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＲＯＳ１キナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
（３９）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＮＴＲＫキナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
（４０）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
（４１）腫瘍が、血液系悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、または睾丸癌である、（４０）の治療方法。
（４２）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＲＯＳ１遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療方法。
（４３）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＮＴＲＫ遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
（４４）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、ＲＯＳ１融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療方法。
（４５）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、ＮＴＲＫ融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療方法。
（４６）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、ＲＯＳ１キナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療方法。
（４７）（１）乃至（２８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＮＴＲＫキナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療方法。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なＲＯＳ１キナーゼ酵素活性阻害作用およびＮＴＲＫキナーゼ酵素阻害活性を有し、細胞増殖を抑制する。従って、本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、抗腫瘍剤、特に腫瘍が、血液系悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、及び睾丸癌等の腫瘍の治療剤として有用である。上記腫瘍の中でも、ＲＯＳ１遺伝子発現量の亢進もしくは／およびＲＯＳ１融合遺伝子の発現が見られる腫瘍、またはＮＴＲＫ遺伝子の亢進もしくは／およびＮＴＲＫ融合遺伝子の発現が見られる腫瘍の治療薬として有効である。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基または４−メチルペンチル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基」は、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基から形成されるＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ‐ブトキシ基、ｔ‐ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明において、「アミノＣ１−Ｃ６アルキル基」は、１個のアミノ基が置換した上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えば、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノプロピル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基、１−アミノブチル基、２−アミノブチル基、３−アミノブチル基、または４−アミノブチル基等が挙げられる。
本発明において、「ハロＣ１−Ｃ６アルキル基」は、１個の上記ハロゲン原子が置換した上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、３−フルオロプロピル基、または３−クロロプロピル基等が挙げられる。
本発明において、「フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基」は、１個のフッ素原子が置換した上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えば、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、または３−フルオロプロピル基等が挙げられる。
本発明において、「ジハロＣ１−Ｃ６アルキル基」は、同一又は異なる２個の上記ハロゲン原子が置換した上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えば、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、３，３−ジフルオロプロピル基、または３，３−ジクロロプロピル基等が挙げられる。
本発明において、「トリハロＣ１−Ｃ６アルキル基」は、同一又は異なる３個の上記ハロゲン原子が置換した上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２‐トリフルオロエチル基、２，２，２‐トリクロロエチル基、３，３，３‐トリフルオロプロピル基、または３，３，３‐トリクロロプロピル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓ‐ブチルアミノ基、ｔ‐ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２‐メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１‐エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、またはイソヘキシルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ‐エチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ‐メチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-エチルアミノ基、またはＮ-エチル-Ｎ-イソペンチルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、またはシクロヘキシルアミノ基が挙げられる。
本発明において、「アミノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、１個の上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基に１個のアミノ基が置換した基を意味する。例えば、１−アミノシクロプロピル基、２−アミノシクロプロピル基、１−アミノシクロブチル基、２−アミノシクロブチル基、３−アミノシクロブチル基、１−アミノシクロペンチル基、２−アミノシクロペンチル基、３−アミノシクロペンチル基、１−アミノシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、または４−アミノシクロヘキシル基が挙げられる。
本発明において、「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」は、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基に１個のヒドロキシ基が置換した基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基、２−ヒドロキシ−メチル−エチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１‐ヒドロキシ−２−メチル−プロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル基、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル基、１−（ヒドロキシメチル）プロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル基、３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル基、１−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシペンチル基、３−ヒドロキシペンチル基、４−ヒドロキシペンチル基、または５−ヒドロキシペンチル基等が挙げられる。
本発明において、「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の上記ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「ヘテロアリール基」は、環の構成原子に炭素以外に１または４個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群よりそれぞれ独立に選ばれる原子を含む５員もしくは６員の単環の芳香族化合物から導かれる基を意味する。例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、チアゾイル基、イソチアゾイル基、イミダゾイル基、ピラゾイル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、またはピリダジニル基等が挙げられる。
本発明において、「ヘテロアリーレン基」は、上記へテロアリール基から導かれる２価基を意味する。例えば、チエニレン基、ピロリレン基、チアゾイレン基、イミダゾイレン基、ピラゾイレン基、ピリジレン基、ピラジレン基、ピリミジレン基、またはピリダジレン基等があげられる。
本発明において、「脂肪族複素環基」は、環の構成原子に炭素以外に１または４個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群よりそれぞれ独立に選ばれる原子を含む脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、チラニル基、オキセタニル基、アゼチジル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、またはピペラジニル基等が挙げられる。
本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
本発明において、「ＲＯＳ１遺伝子の発現量の亢進」とは、ＲＯＳ１遺伝子のｍＲＮＡ発現量または蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白室分解抑制、蛋白質安定化の向上などにより増加していることを言う。
本発明において、「ＲＯＳ１融合遺伝子の発現」とは、ＲＯＳ１遺伝子と他の遺伝子（例えば、ＦＩＧ遺伝子、ＳＬＣ３４Ａ２遺伝子、ＣＤ７４遺伝子等）が融合し、ＲＯＳ１融合遺伝子が形成され、発現していることを言う。
本発明において、「ＲＯＳ１遺伝子の染色体転座」とは、ＲＯＳ１遺伝子を含む染色体が位置変異を起こしていることを言う。
本発明において、「ＲＯＳ１経路」とは、ＲＯＳ１に次いで、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ、ＳＨＰ２等がリン酸化され、癌細胞の増殖、生存等につながる経路のことを言う。
本発明において、「ＲＯＳ１キナーゼ酵素活性阻害作用」とは、ＲＯＳ１キナーゼ阻害、および／またはＲＯＳ１自己リン酸化活性阻害により表されるものである。
本発明において、「ＮＴＲＫ遺伝子の発現量の亢進」とは、ＮＴＲＫ遺伝子のｍＲＮＡ発現量または蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白室分解抑制、蛋白質安定化の向上などにより増加していることを言う。
本発明において、「ＮＴＲＫ融合遺伝子の発現」とは、ＮＴＲＫ遺伝子と他の遺伝子（例えば、ＴＰＭ3遺伝子、ＴＰＲ遺伝子、ＥＴＶ６遺伝子等）が融合し、ＮＴＲＫ融合遺伝子が形成され、発現していることを言う。
本発明において、「ＮＴＲＫキナーゼ酵素活性阻害作用」とは、ＮＴＲＫ自己リン酸化活性阻害作用により表されるものである。
次に、一般式（Ｉ）の各置換基について説明する。
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
好適には、Ｒ１が、水素原子、またはメチル基である。
Ｑは、酸素原子、またはＲａＮを示す。
ここで、Ｒａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
好適には、Ｒａが、水素原子、またはメチル基である。
Ｇは、フェニル基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基を示す。該フェニル基および該６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい。該５員のへテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル基、ジハロＣ１−Ｃ６アルキル基、およびトリハロＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい。
Ｇの態様の一つとしては、Ｇが、フェニル基、ピリジル基、またはピラジル基であり、該フェニル基、該ピリジル基、または該ピラジル基は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい。
好適には、Ｇは、フェニル基、ピリジル基、またはピラジル基であり、該フェニル基、該ピリジル基、または該ピラジル基が、無置換であるか、１個のフッ素原子、２個のフッ素原子、１個の塩素原子、１個のフッ素原子および１個の塩素原子、１個のフッ素原子および１個のメチル基、シアノ基、メチル基、またはトリフルオロメチル基で置換されているものである。
Ｇの別の態様の一つとしては、Ｇが、チアゾイル基、またはピラゾイル基であり、該チアゾイル基、または該ピラゾイル基は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル基、ジハロＣ１−Ｃ６アルキル基、およびトリハロＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい。
好適には、Ｇが、ピラゾイル基であり、該ピラゾイル基は、１個のフッ素原子、１個の塩素原子、１個のメチル基、１個のジフルオロメチル基、１個のトリフルオロメチル基、２個のメチル基、１個の塩素原子および１個のメチル基、１個のメチル基および１個のジフルオロメチル基、または１個のメチル基および１個のトリフルオロメチル基で置換されているものである。
Ｇのより好適な態様としては、Ｇが下記Ｇａ乃至Ｇｅのいずれか１つである。

Ｔは、窒素原子、またはＣＲｂを示す。
ここで、Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、またはシアノ基を示す。
好適には、Ｔが、ＣＲｂであり、Ｒｂが、水素原子、またはフッ素原子である。
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、またはシアノ基を示す。
好適には、Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立に、水素原子、またはフッ素原子である。
Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立に、水素原子、上記Ａ群から選ばれる基、または上記式（ＩＩ）を示す。ただし、Ｙ３およびＹ４は、常に、いずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外を示す。
好適な態様の例として、Ｙ３が水素原子を示し、Ｙ４が、−Ｏ−Ｍ２を示し、ここで、Ｍ２が、下記Ｍ２ａ乃至Ｍ２ｌのいずれか１つである。

より好適な態様の例として、Ｙ３が、水素原子を示し、Ｙ４が、−Ｏ−Ｍ３を示し、ここで、Ｍ３が、下記に示されるＭ３ａ乃至Ｍ３ｑのいずれか１つである。

また、別の好適な態様の一つとして、Ｙ３が、水素原子を示し、Ｙ４が、下記のＹａ、またはＹｂである。

より好適な態様の一つとして、Ｙ３が、水素原子を示し、Ｙ４が、下記に示されるＹｃ、またはＹｄである。

一般式（Ｉ）で示される化合物の好適な態様としては、下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩である。
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メトキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
３−［４−［（２Ｓ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン、
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン、
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［５−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−オン、
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン、
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−メトキシフェニル］ピロリジン−２−オン。
本発明の一般式（I）で表される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。医薬的に許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置されたり、または、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体、回転異性体等）が包含される。
本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
本発明の、ＲＯＳ１キナーゼ酵素活性の阻害効果は試験例１または２の方法により測定可能であり、ＮＴＲＫ活性の阻害効果は試験例３の方法により測定可能である。
本発明の化合物の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例４に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］−チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
また、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日〜数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
本発明の化合物は、腫瘍、例えば、血液系悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、または睾丸癌等の治療に使用することができる。好ましくは、非小細胞肺癌、胆管癌、または脳腫瘍の治療に使用することである。
ＲＯＳ１経路は、癌の増殖、生存等に関与していることが示唆されていることから、本発明の化合物は、ＲＯＳ１経路が活性化している腫瘍に対して用いることが好ましい。
ＲＯＳ１経路が活性化している腫瘍とは、例えば、ＲＯＳ１遺伝子の発現量が亢進している腫瘍、ＲＯＳ１の染色体転座が起こっている腫瘍、ＲＯＳ１遺伝子と他の遺伝子（例えば、ＦＩＧ遺伝子、ＳＬＣ３４Ａ２遺伝子、ＣＤ７４遺伝子等）が融合し、ＲＯＳ１融合遺伝子が形成され、発現している腫瘍等が挙げられる。ＲＯＳ１経路が活性化している腫瘍としては、非小細胞肺癌、胆管癌、および脳腫瘍が知られている。
また、ＮＴＲＫの過剰発現、融合遺伝子、および活性化等は、癌の増殖、生存等に関与していることが示唆されていることから、本発明の化合物は、ＮＴＲＫが活性化している腫瘍に対して用いることが好ましい。
ＮＴＲＫが活性化している腫瘍とは、例えば、ＮＴＲＫ遺伝子の発現量が亢進している腫瘍等が挙げられる。ＮＴＲＫが活性化している腫瘍としては、前立腺癌等が知られている。
ＲＯＳ１経路が活性化しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＲＯＳ１、ＲＯＳ１融合遺伝子等の遺伝子／蛋白質増幅や変異、ＲＯＳ１リン酸化、ＳＴＡＴ３リン酸化、ＥＲＫリン酸化、ＳＨＰ２リン酸化、ＡＫＴリン酸化等を、
ＮＴＲＫが活性化しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＮＴＲＫ、ＮＴＲＫ融合遺伝子の遺伝子／蛋白質増幅等を、サザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップ、ＦＩＳＨアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法{例えば、ＰＣＲ，ＬＣＲ（Ｌｉｇａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＳＤＡ（Ｓｔｒａｎｄ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｎ ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＡＳＢＡ（Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＩＣＡＮ（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ａｎｄ ｃｈｉｎｅｒｉｃ ｐｒｉｍｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＬＡＭＰ法（Ｌｏｏｐ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｓｏｔｈｅｒｎａｌ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等}等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ − オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４ ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）に記載のものを参考にすることができる。
［製造法］
［式中、Ｒａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｙ１、およびＹ２は、前述と同義である。式中、ＢＡは、ボロン酸またはボロン酸エステル、有機スズ等を示す。］
［式中、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＲ１２を意味する。ここで、Ｒ１２は、保護基で保護された水酸基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、アセチル基等が挙げられる。］
［式中、Ｙ３１は、前述のＹ３であるか、または、Ｙ３がアミノ基もしくは／および水酸基を持つものである場合には、Ｙ３のアミノ基もしくは／および水酸基が保護されていてもよい基を示す。式中、Ｙ４１は、前述のＹ４であるか、または、Ｙ４がアミノ基もしくは／および水酸基を持つものである場合には、Ｙ４のアミノ基もしくは／および水酸基が保護されていてもよい基を示す。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられ、水酸基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、アセチル基等が挙げられる。］
１．化合物（１）から化合物（４）への変換
化合物（１）から化合物（４）への変換は、化合物（１）とアルコール（２）またはアミン（３）との求核置換反応により行われる。上記反応に使用するアルコール（２）またはアミン（３）は市販であるか、又は公知の方法で製造可能である。
アルコール（２）を使用して上記置換反応を行う場合には、化合物（１）に対して化学論量のアルコール（２）を塩基の存在下処理することで化合物（４）を得ることができる。
使用する塩基としては、無機塩基（水素化ナトリウム等）を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（１）に対して１から過剰モル当量使用することができ、１から２モル当量を用いることが好ましい。アルコール（２）の使用量は、化合物（１）に対して１から過剰モル当量使用することができ、１から１．５モル当量を用いることが好ましい。
上記反応に使用する溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、又はジメチルスルホキシド等）又はそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は０℃から１００℃までが好ましく、０℃から室温がより好ましい。反応時間は、通常１分から２４時間が好ましく、１０分から２時間がより好ましい。
アミン（３）を使用して上記反応を行う場合には、化合物（１）に対して化学論量のアミン（３）を塩基の存在下に処理することで、またはアミン（３）を過剰量用いることで化合物（４）を得ることができる。
使用する塩基としては、有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）又は無機塩基（フッ化カリウム等）を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（１）に対して２から１０モル当量の範囲が好ましい。アミン（３）の使用量としては、塩基を使用する場合は１から２モル当量でよく、塩基を使用しない場合は化合物（１）に対して２から３０モル当量の範囲が好ましい。
上記反応に使用する溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、又はジメチルスルホキシド等）またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は８０から１６０℃の範囲が好ましい。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。反応時間は、通常１〜２４時間程度が好ましい。
２．化合物（４）から化合物（６）への変換
化合物（４）から化合物（６）への変換は、化合物（４）と化合物（５）との公知の有機化学的手法を用いたカップリング反応により行われる。
カップリング反応は化合物（４）に対し、適当な有機ボロン酸、有機スズ、有機亜鉛、又は有機マグネシウム誘導体等（例えば化合物（５））及び適当な遷移金属触媒（金属触媒としてはパラジウム触媒が好ましく、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる）存在下、必要に応じて無機塩基または有機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる）、リガンド（例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、トリフェニルホスフィン等の有機りん化合物が挙げられる）及び公知の反応促進添加物（例えば塩化リチウム、ヨウ化銅等が挙げられる）を加えて行う。有機ボロン酸誘導体（５）は市販又は公知の方法で製造可能であり、有機ボロン酸誘導体（５）の製造法及びカップリング反応の参考文献としては、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，９５，２４５７−２４８３」を挙げることができる。
カップリング反応において、溶媒は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、又は水等）又はそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は０℃から３００℃までが好ましく、室温から２００℃（至適温度は８０℃から１００℃）がより好ましい。カップリング反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。化合物４に対して有機ボロン酸等および塩基はそれぞれ１から過剰モル当量用いることが好ましく、有機ボロン酸等は１から１．５モル当量、塩基は１から５モル当量を用いることがより好ましい。反応時間は１分から６０時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
３．化合物（６）から化合物（Ｉ）への変換
本製造法で得られた、化合物（６）の基Ｙ３１、もしくは／およびＹ４１が、アミノ基、水酸基等の官能基を有する場合、または／および基Ｒ１１上に水酸基を有する場合、当該アミノ基、水酸基等の官能基は保護されていることが好ましく、当該保護基は前述のように一般的に汎用される方法を用いて除去することができる。更に、基Ｙ３１、もしくは／およびＹ４１上のアミノ基は一般的な方法によりアルキル化等を行って、置換アミノ基に変換することができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成、不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法または分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、原子同位体や放射性同位体で標識されたものも包含するが、例えば本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物とすることができる場合がある。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合がある。
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
以下、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(ThinLayerChromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル60F254またはシリカゲル60NH2F254Sを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230〜400メッシュ)、もしくは富士シリシア化学Chromatorex NH（200 - 350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動精製装置（YFLC-5404-FC）もしくはバイオタージ社の自動精製装置（HORIZON、SP1もしくはIsolera）を適宜使用した。溶出溶媒は各参考例および実施例で指定した溶媒を用いた。尚、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg : ミリグラム，g : グラム，μｌ：マイクロリットル，ml: ミリリットル，L：リットル，MHz:メガヘルツ。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR：４００ＭＨｚ)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。***パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
［参考例１］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
４−ブロモフェノール（１．７３ ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．０ ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）溶液に、トリフェニルフォスフィン（３．１ ｇ）およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート（２．４ ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）溶液を加え、混合物を２時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（３．５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.81-2.06 (4H,m),3.27-3.46 (2H, m), 3.70-3.94 (1H, m), 4.03-4.17 (2H, m), 6.81 (2H, br s),7.35(2H, d, J = 8.7 Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（３．５ ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコレート）ジボラン（３．０ ｇ）、酢酸カリウム（２．９ ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（０．８ ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下８０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（３．４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.47 (9H, s),1.79-2.08(4H, m), 3.40 (2H, br s), 3.75-4.20 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 7.8 Hz),7.73(2H, d, J = 8.3 Hz).
参考例１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［参考例２５］
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（メチルスルフォニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ ｇ）のジクロロメタン（４０ ｍｌ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（２．８ ｍｌ）およびメタンスルフォニル クロリド（１．２ ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（２．８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.29 (2H, m), 1.46 (9H, s),1.74(2H, d, J = 12.8 Hz), 1.86-1.97 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 12.4 Hz), 3.02(3H,s), 4.07 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.05-4.22 (2H, m).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１．９ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．９７ ｇ）、炭酸セシウム（４．２ ｇ）および４−ブロモフェノール（０．７５ ｇ）を加え、混合物を７０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、粗標記化合物を得た。粗標記化合物を酢酸エチルに溶解し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（０．７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.32 (2H, m), 1.46 (9H, s),1.80(2H, d, J = 13.3 Hz), 1.89-1.98 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.76(2H,d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, br s), 6.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J =8.7Hz).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（０．７ ｇ）を用いて、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (2H, m), 1.33 (12H, s),1.46(9H, s), 1.78-1.99 (3H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.4Hz),4.08-4.23 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.8 Hz).
参考例２５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［参考例３４］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｃｉｓ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロペンチル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート
ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（５．０ ｇ）のテトラヒドロフラン−水混合溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（７．９２ ｇ）、炭酸カリウム（１０ ｇ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物（７．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.40 (2H, m), 1.45 (9H,s),1.59-1.81 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.98 (1H, q, J =6.5Hz), 4.04 (1H, s), 4.70 (1H, br s).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｃｉｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペンチル］カルバメート
４−ブロモフェノールを原料にして、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに上記工程１で得られた化合物（３．３７ ｇ）を用いて、参考例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．３５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-2.11 (6H, m), 1.46 (9H, s),4.06(1H, br s), 4.58 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (2H,d, J= 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｃｉｓ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロペンチル］カルバメート
上記工程２で得られた化合物（１．３５ ｇ）を用いて、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．１８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-2.08 (6H, m), 1.26 (12H, s),1.42(9H, s), 4.10 (1H, br s), 4.66-4.67 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 8.6 Hz),6.87(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz).
参考例３４と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［参考例３６］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（４．７ ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ ｍｌ）溶液に、氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９５モル−テトラヒドロフラン溶液、３１．６ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に氷水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（４．２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.91-2.32 (2H,m),3.44-3.87 (4H, m), 4.10-4.25 (1H, m), 5.03-5.23 (1H, m).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（メチルスルフォニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（４．２ ｇ）を原料にして、参考例２５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５．４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.02-2.44 (2H, m),3.01(3H, s), 3.44-3.73 (2H, m), 3.98-4.25 (2H, m), 4.45-4.51 (1H, m), 5.22 (1H,d,J = 53.2 Hz).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（５．４ ｇ）を原料にして、参考例２５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.05-2.15 (1H,m),2.38-2.49 (1H, m), 3.47-3.83 (3H, m), 4.12-4.35 (2H, m), 5.21 (1H, d, J =52.4Hz), 6.81 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz).
［工程４］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（１．９ ｇ）を用いて、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (12H, s), 1.46 (9H, s),2.00-2.21(2H, m), 2.39-2.53 (1H, m), 3.46-3.92 (2H, m), 4.14-4.42 (2H, m),5.10-5.30(1H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz).
［参考例３７］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］カルバメート
［工程１］
１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン
４−ブロモフェノールを原料にして、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに２−ブロモエタノール（１．９ ｇ）を用いて、参考例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.26 (2H, t,J= 6.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.1 Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−Ｎ−シクロプロピルカルバメート
上記工程１で得られた化合物（２．７ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）溶液に、シクロプロピルアミン（２．０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をエタノール（３０ ｍｌ）に溶解した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（２．２ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.78 (4H, m), 1.46 (9H,s),2.56-2.63 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 5.4 Hz),6.77(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］カルバメート
上記工程２で得られた化合物（１．０ ｇ）を用いて、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63-0.78 (4H, m), 1.33 (12H, s),1.46(9H, s), 2.56-2.65 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.12 (3H, t, J = 6.0Hz),6.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.3 Hz).
［参考例３８］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）−１−メチル−エチル］−Ｎ−メチルカルバメート
参考例１の工程１と同様の操作によって参考例１２の工程１で得られた化合物（３．８０ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％油性、０．５７ ｇ）を加えて混合物を室温で２０分間攪拌した後に、ヨウ化メチル（２．８３ ｇ）を加え、さらに室温で４０分間攪拌した。氷冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（３．７９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.46 (9H,s),2.79 (3H, s), 3.87 (1H, br s), 3.93 (1H, dd, J = 9.7, 7.3 Hz), 4.41-4.57(1H,m), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］カルバメート
上記工程１で得られた化合物（１．２９ ｇ）を用いて、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．７８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.33 (12H,s),1.46 (9H, s), 2.80 (3H, s), 3.93 (1H, br s), 3.99 (1H, dd, J = 9.7, 6.7Hz),4.44-4.59 (1H, m), 6.87 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz).
［参考例３９］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルバメート
１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（５ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を−２０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（３．２４ ｍｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．７４ ｍｌ）を加えて混合物を同温で２０分間攪拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ ｇ）および水（１ ｍｌ）を加え、さらに室温で４０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（４．２４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-0.85 (4H, m), 1.44 (9H, s),3.43(1H, br s), 3.59 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.07 (1H, br s).
［工程２］
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］メチル メタンスルフォネート
上記工程１で得られた化合物（３．２１ ｇ）を用いて、参考例２５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．９３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92-0.96 (4H, m), 1.44 (9H, s),3.03(3H, s), 4.25 (2H, s), 5.06 (1H, br s).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロプロピル］カルバメート
上記工程２で得られた化合物（２．０５ ｇ）を用いて、参考例２５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.92 (4H, m), 1.43 (9H, s),3.94(2H, s), 5.11 (1H, br s), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1Hz).
［工程４］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］カルバメート
上記工程３で得られた化合物（０．４３ ｇ）を用いて、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.92 (4H, m), 1.33 (12H, s),1.42(9H, s), 3.99 (2H, s), 5.14 (1H, br s), 6.88 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.73 (2H,d, J= 8.5 Hz).
［参考例４０］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
参考例３６の工程１で得られた化合物（１．２５ ｇ）を原料にして、４−ブロモフェノールの代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オール（１．２６ ｇ）を用いて、参考例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.47 (9H, s),2.06-2.24(1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 20.0, 14.5 Hz), 3.66-3.74 (2H, m), 4.18(1H, br s),4.32 (1H, br s), 4.66 (1H, br s), 5.23 (1H, d, J = 52.6 Hz), 6.71(1H, d, J =8.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.2 Hz).
参考例４０と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［参考例４３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］プロピル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバメート
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ酪酸（３．４２ ｇ）を原料にして、参考例３９の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．５８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.46 (9H,s),2.35 (1H, br s), 2.44 (1H, br s), 3.53 (1H, br s), 3.82-3.85 (2H, br m),4.15(2H, br s), 5.22 (1H, br s).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート
４−ブロモフェノール（０．８７ ｇ）を原料にして、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに上記工程１で得られた化合物（１．５８ ｇ）を用いて、参考例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.46 (9H,s),2.30 (1H, br s), 3.81 (1H, br s), 4.07 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.18-4.21 (1H,m),5.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.1Hz).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］プロピル］カルバメート
上記工程２で得られた化合物（１．０９ ｇ）を用いて、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.33 (12H,s),1.46 (9H, s), 3.83 (1H, br s), 4.14 (2H, br s), 4.21 (1H, br s), 5.18 (1H,d, J= 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz).
［参考例４４］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］プロピル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバメート
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ酪酸（４．２８ ｇ）を原料にして、参考例３９の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．２４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.46 (9H,s),2.41 (1H, br s), 2.49 (1H, br s), 3.52 (1H, br s), 3.83 (2H, d, J = 3.0Hz),4.15 (2H, br s), 5.21 (1H, br s).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］プロピル］カルバメート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．５４ ｇ）を原料にして、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに上記工程１で得られた化合物（２．２４ ｇ）を用いて、参考例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．９７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.33 (12H,s),1.46 (9H, s), 2.44 (1H, br s), 3.82 (1H, br s), 4.13 (2H, br s), 4.19-4.23(1H,m), 5.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.90 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J =8.5Hz).
［参考例４５］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］オキシメチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］オキシメチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］カルバメート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．８６ ｇ）を原料にして、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］オキシメチル］−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（５．０ ｇ）を用いて、参考例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．３４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.02 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.33(12H,s), 1.46 (9H, s), 3.69 (1H, dd, J = 10.3, 5.4 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 10.3,3.3Hz), 3.98 (2H, br s), 4.11 (1H, br s), 4.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.90 (2H,d,J= 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz).
参考例４５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［参考例５１］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルファニルメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（メチルスルフォニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ ｇ）を原料にして、参考例２５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, br s), 1.79-2.09 (4H, m),3.01(3H, s), 3.31-3.46 (2H, m), 3.96-4.36 (3H, m).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）スルファニルメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１．４ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．１ ｇ）および４−ブロモベンゼンチオール（０．７６ ｇ）を加え、混合物を室温で１９時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（０．９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.76-2.05 (4H,m),2.61-2.83 (1H, m), 3.28-3.51 (3H, m), 3.87-4.06 (1H, m), 7.31 (2H, d, J =7.9Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルファニルメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．９ ｇ）を用いて、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.45 (9H, brs),1.75-2.04 (4H, m), 2.61-2.87 (1H, m), 3.28-3.56 (3H, m), 3.90-4.08 (1H,m),7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz).

［参考例５２］
（２Ｒ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−２−（トリチルアミノ）プロパン−１−オール
［工程１］
メチル （２Ｓ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（トリチルアミノ）プロパノエート
４−ブロモフェノール（３．４６ ｇ）を原料にして、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにメチル （２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（トリチルアミノ）プロパノエート（７．２６ ｇ）を用いて、参考例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４．８０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (1H, d, J= 10.3 Hz), 3.23 (3H,s),3.68-3.74 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.7,4.8Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.16-7.55 (17H, m).
［工程２］
（２Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（トリチルアミノ）プロパン−１−オール
上記工程１で得られた化合物（４．８０ ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１８９ ｍｇ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（４．１４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (1H, t, J= 5.7 Hz), 2.42 (1H,brs), 3.02-3.12 (3H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 6.55 (2H, d, J = 9.1 Hz),7.17-7.59(17H, m).
［工程３］
（２Ｒ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−２−（トリチルアミノ）プロパン−１−オール
上記工程２で得られた化合物（１．１８ ｇ）を用いて、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.83 (1H, br s),2.46(1H, br s), 3.06 (2H, br s), 3.17 (1H, dd, J = 9.4, 6.0 Hz), 3.58-3.61 (1H,m),3.65 (1H, dd, J = 9.4, 3.3 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.20 (3H,m),7.22-7.30 (6H, m), 7.52-7.62 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).
［参考例５３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−ｃｉｓ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル］カルバメート
［工程１］
ベンジル ３−ｃｉｓ−フォルミルオキシシクロブタンカルボキシレート
ベンジル ３−シス−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（７．４０ ｇ）、ギ酸（１．６２ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（８０ ｍｌ）溶液に、トリフェニルフォスフィン（１１．２８ ｇ）およびジエチル アゾジカルボキシレートのトルエン溶液（４０％、１９．５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（８．５９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.46 (2H, m), 2.69-2.75 (2H,m),3.17-3.24 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.30-5.33 (1H, m), 7.32-7.40 (5H, m),7.97(1H, s).
［工程２］
ベンジル ３−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（８．５９ ｇ）にジメチルアミン（２モル−テトラヒドロフラン溶液、５０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（５．３６ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (1H, d, J= 5.4 Hz), 2.19-2.27(2H,m), 2.56-2.63 (2H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 4.55-4.60 (1H, m), 5.13 (2H,s),7.30-7.39 (5H, m).
［工程３］
ベンジル ３−ｃｉｓ−（４−ブロモフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート
４−ブロモフェノール（４．８４ ｇ）を原料にして、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに上記工程２で得られた化合物（５．３６ ｇ）を用いて、参考例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６．０３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41-2.50 (2H, m), 2.69-2.77 (2H,m),2.81-2.88 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.68 (2H, d, J = 9.1Hz),7.30-7.39 (7H, m).
［工程４］
３−ｃｉｓ−（４−ブロモフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
上記工程３で得られた化合物（６．０３ ｇ）のエタノール（４０ ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間半攪拌した。反応液に１規定塩酸（６０ ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（４．３０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43-2.52 (2H, m), 2.73-2.80 (2H,m),2.84-2.89 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 6.68 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36 (2H, d,J =8.8 Hz).
［工程５］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−ｃｉｓ−（４−ブロモフェノキシ）シクロブチル］カルバメート
上記工程４で得られた化合物（４．３ ｇ）のトルエン（５０ ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．４０ ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（４．０９ ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物にｔｅｒｔ−ブタノール（１５ ｍｌ）を加え、さらに同温で３時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（２．１１ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.95-2.05 (2H,m),2.91-2.96 (2H, m), 3.91 (1H, br s), 4.29-4.36 (1H, m), 4.68 (1H, br s),6.67(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.1 Hz).
［工程６］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−ｃｉｓ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル］カルバメート
上記工程５で得られた化合物（０．８５ ｇ）を用いて、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．８４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (12H, s), 1.44 (9H, s),1.95-2.03(2H, m), 2.95 (2H, br s), 3.91 (1H, br s), 4.38-4.45 (1H, m),4.67-4.69 (1H, brm), 6.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz).
［参考例５４］
（＋）−１−（２，５−ジフルオロ−３−ピリジル）エタノール
［工程１］
２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド
２，５−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（３．００ ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．３４ ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２７ ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９３ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン（７．４２ ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．４２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (3H, s), 3.59 (3H, s), 7.64(1H,td, J = 6.7, 3.0 Hz), 8.11-8.13 (1H, m).
ESI-MS (m/z) : 203 (M+H)+.
［工程２］
１−（２，５−ジフルオロ−３−ピリジル）エタノン
上記工程１で得られた化合物（２．４０ ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）に溶解し、氷冷下にメチルマグネシウムブロミド（１モル−テトラヒドロフラン溶液、１７．８ ｍｌ）を加えた後、室温で４５分攪拌した。メチルマグネシウムブロミド（１モル−テトラヒドロフラン溶液、５．９ ｍｌ）を追加し、室温で３０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液に酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．３６ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (3H, d, J = 4.8 Hz), 8.05 (1H,td,J = 7.3, 3.9 Hz), 8.22-8.24 (1H, m).
［工程３］
１−（２，５−ジフルオロ−３−ピリジル）エタノール
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（１．６モル−ｎ−ヘキサン溶液、７．７ ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２５ ｍｌ）で希釈し、氷冷下、上記工程２で得られた化合物（８７８ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ ｍｌ）を加えた。０℃で５時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去し、残分にジエチルエーテル（１００ ｍｌ）を加えた。ここにジエタノールアミン（１．２９ ｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液とろ液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、次いで、塩基性シリカゲル、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６４７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.03 (1H, d,J= 4.2 Hz), 5.09-5.15 (1H, m), 7.73 (1H, td, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.91-7.93 (1H,m).
［工程４］
３−［１−［［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−アリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ］エチル］−２，５−ジフルオロピリジン
上記工程３で得られた化合物（６４４ ｍｇ）、（３ａＳ）−３ａ−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン（７３０ ｍｇ）をトルエン（２０ ｍｌ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（７１２ ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９２６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.49-1.74(6H,m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz),3.33(1H, q, J = 7.9 Hz), 3.64 (1H, td, J = 8.5, 4.2 Hz), 5.02-5.15 (3H,m),5.82-5.92 (1H, m), 7.62 (1H, td, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.88-7.89 (1H, m).
［工程５］
（＋）−１−（２，５−ジフルオロ−３−ピリジル）エタノール
上記工程４で得られた化合物（９０２ ｍｇ）をメタノール（２０ ｍｌ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５５ ｍｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３７５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.21 (1H, d,J= 4.2 Hz), 5.08-5.15 (1H, m), 7.73 (1H, td, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.91-7.92 (1H,m).
[α]D+55.90 °(c = 0.916, メタノール, 25.0℃)
［参考例５５］
（＋）−１−（５−クロロ−１−メチルピラゾール−３−イル）エタノール
［工程１］
５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルピラゾール−３−カルボキサミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボン酸（９８２ ｍｇ）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３９ ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５２ ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２１ ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ ｍｌ）に加え、トリエチルアミン（２．４ ｍｌ）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ ｍｌ）で希釈し、水（５０ ｍｌ）を加え分液し、有機層を水（５０ ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．１４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (3H, s), 3.71-3.71 (3H,m),3.87-3.88 (3H, m), 6.67 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 203 (M+H)+.
［工程２］
１−（５−クロロ−１−メチルピラゾール−３−イル）エタノン
上記工程１で得られた化合物（１．１４ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ ｍｌ）を氷冷し、メチルマグネシウム ブロマイド（０．９９モル−テトラヒドロフラン溶液、１２．５ ｍｌ）を５分間で滴下した。反応溶液を氷冷下２時間、室温にて３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ ｍｌ）で希釈し、氷冷して反応液に１規定塩酸（６．７ ｍｌ）を滴下後、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ ｍｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（４ ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。不溶物をセライトろ過により除去後、分液し、水層を酢酸エチル（２０ ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（７５２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.68 (1H,s).
［工程３］
１−（５−クロロ−１−メチルピラゾール−３−イル）エタノール
上記工程２で得られた化合物（７４１ ｍｇ）のメタノール溶液（１２ ｍｌ）を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（２３０ ｍｇ）を加えた。氷冷下４時間撹拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（０．８ ｍｌ）を滴下し５分間撹拌後、更に室温にて１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（５０ ｍｌ）で希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６８５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.43 (1H,d,J= 4.3 Hz), 3.76 (3H, s), 4.81-4.83 (1H, m), 6.13 (1H, s).
［工程４］
３−［１−［［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−アリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ］エチル］−５−クロロ−１−メチルピラゾール
上記工程３で得られた化合物（１．３５５ ｇ）のトルエン溶液（３６ ｍｌ）に（３ａＲ）−３ａ−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン（１．５２ｇ）のトルエン溶液（６ ｍｌ）を加えた。本溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（１．４８ ｇ）を加え、３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分画した。その有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、低極性異性体Ａ（１．１０８ ｇ）および高極性異性体Ｂ（１．０１７ ｇ）を得た。
低極性異性体Ａ（Ｒｆ＝０．６０、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.59 (5H, m), 1.42 (3H, d, J =6.7Hz), 1.67-1.74 (1H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.09 (1H, dd, J = 13.9, 7.3Hz),2.32 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81-3.90 (2H, m), 4.89 (1H,q,J = 6.7 Hz), 5.00-5.10 (2H, m), 5.81-5.91 (1H, m), 6.15 (1H, s).
高極性異性体Ｂ（Ｒｆ＝０．５１、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.48-1.71(6H,m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.13 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 2.17-2.22 (1H, m),2.28(1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 3.58 (1H, q, J = 7.9 Hz), 3.72 (1H, td, J =7.9, 4.2Hz), 3.78 (3H, s), 4.87 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.01-5.10 (2H, m),5.80-5.91 (1H,m), 6.16 (1H, s).
［工程５］
（＋）−１−（５−クロロ−１−メチルピラゾール−３−イル）エタノール
上記工程４で得られた低極性異性体Ａ（１．４８ ｇ）をメタノール（４５ ｍｌ）に溶解し、室温でｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（９１ ｍｇ）を加えた。室温にて３時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し、残分に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６４７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.37 (1H, d,J= 3.6 Hz), 3.79 (3H, s), 4.84-4.89 (1H, m), 6.16 (1H, s).
[α]D+16.7 °(c = 1.08, クロロホルム, 25.0℃)
参考例５５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［参考例５８］
１−［５−フルオロ−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］エタノール
［工程１］
１−［５−フルオロ−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］エタノン
１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（３．００ ｇ）、１Ｈ−トリアゾール（１．９９ ｇ）をＮ−メチルピロリドン（５ ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（２．６６ ｇ）を加え、１４０℃で４．５時間攪拌した。放冷後、反応液に水、酢酸エチルを加えて分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．０５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (3H, s), 7.22-7.31 (2H,m),7.83-7.87 (3H, m).
［工程２］
１−［５−フルオロ−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］エタノール
上記工程１で得られた化合物（３１０ ｍｇ）をメタノール（１０ ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（８６ ｍｇ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液にアセトンを加えてクエンチし、水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２９６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (1H, d,J= 4.2 Hz), 4.83-4.89 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 9.7, 3.0Hz),7.62 (1H, dd, J = 9.1, 5.4 Hz), 7.88 (2H, s).
［参考例５９］
１−［１−（ジフルオロメチル）トリアゾール−４−イル］エタノール
［工程１］
１−［１−（ジフルオロメチル）トリアゾール−４−イル］エタノール
クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３．５４ ｇ）、ブト−３−イン−２−オール（２．００ ｍｌ）、アジ化ナトリウム（１．６６ ｇ）、炭酸セシウム（１１．３ ｇ）、銅（１．１８ ｇ）に、ｔｅｒｔ−ブタノール（１７．４ ｍｌ）、水（１７．４ ｍｌ）および１モル硫酸銅（ＩＩ）水溶液（４．６４ ｍｌ）を加え、混合物をマイクロウェーブ反応装置（３００Ｗ、１２５℃）を用いて３０分間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、洗浄しながらろ過を行い、水層を取り除いた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過を行い、減圧下溶媒を留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸メチル）で精製することにより、標記化合物（１９６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.35-2.39(1H,m), 5.11-5.19 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 59.2 Hz), 7.90 (1H, s).
［参考例６０］
（＋）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボニトリル
［工程１］
エチル ５−アセチル−２−メチルピラゾール−３−カルボキシレート
エチル ３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００４，３９４−３９５）（４．８２ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ ｍｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（４．３９ ｇ）およびヨードメタン（１．９８ ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間５０分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．３８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H,s),4.24 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.32 (1H, s).
［工程２］
５−アセチル−２−メチルピラゾール−３−カルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（３．３８ ｇ）をテトラヒドロフラン（１７０ ｍｌ）に溶解し、氷冷下水酸化リチウム・一水和物（１．４５ ｇ）の水溶液（３５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間４５分攪拌した。氷冷下、反応液に１規定塩酸を加え酸性とした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ ｍｌ）に溶解した。この溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．４９ ｇ）を加えた。続けて氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．９５ ｇ）およびアンモニア水溶液（２８％、２．７９ ｍｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え二層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をテトラヒドロフラン（７０ ｍｌ）に溶解した。この溶液に窒素雰囲気下、−５℃でトリエチルアミン（６．２４ ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸のテトラヒドロフラン溶液（２２ ｍｌ）を加え、混合物を氷冷下で３時間４０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．３６ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.26(1H,s).
［工程３］
５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボニトリル
上記工程２で得られた化合物（２．３６ ｇ）をメタノール（１７０ ｍｌ）に溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６５８ ｍｇ）を加え、混合物を５０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．７５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (1H, d,J= 4.3 Hz), 4.03 (3H, s), 4.92-4.99 (1H, m), 6.74 (1H, s).
［工程４］
５−［１−［［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−アリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ］エチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボニトリル
上記工程３で得られた化合物（１．７５ ｇ）をジクロロメタン（６０ ｍｌ）に溶解し、氷冷下ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（２３２ ｍｇ）を加え、さらに（３ａＲ）−３ａ−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン（２．０９ ｇ）のジクロロメタン溶液（３５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間２０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、低極性異性体Ａ（１．５６ ｇ）および高極性異性体Ｂ（１．６２ ｇ）を得た。
低極性異性体Ａ（Ｒｆ＝０．７０、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.37 (1H, m), 1.44 (3H, d, J =6.7Hz), 1.47-1.62 (4H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.93-2.11 (3H, m), 2.28-2.35(1H,m), 3.80-3.91 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.97-5.10 (3H, m), 5.79-5.90 (1H, m),7.26(1H, s).
高極性異性体Ｂ（Ｒｆ＝０．６３、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.47-1.73(6H,m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.10-2.31 (3H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.67-3.74(1H, m),4.00 (3H, s), 4.96 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.02-5.11 (2H, m), 5.80-5.90(1H, m),6.73 (1H, s).
［工程５］
（＋）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボニトリル

上記工程４で得られた低極性異性体Ａ（１．５６ ｇ）をメタノール（５２ ｍｌ）に溶解し、室温でｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１．４８ ｇ）を加えた。５０℃にて２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し、残分にジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（７０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (1H,d,J = 4.3 Hz), 4.03 (3H, s), 4.92-4.99 (1H, m), 6.74 (1H, s).
[α]D+19.0° (c = 1.05, クロロホルム, 25.0℃)
［参考例６１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
１−（４−ブロモフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
４−ブロモアニリン（８．６ ｇ）、イタコン酸（６．５ ｇ）の混合物を１３０℃で５０分間攪拌した。冷却後、生じた固体にｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液を加え、ろ取することにより、標記化合物（１３．５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89-3.03 (2H, m), 3.38-3.47 (1H,m),4.02-4.16 (2H, m), 7.49 (4H, s).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程１で得られた化合物（２．８ ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．１ ｍｌ）およびジフェニルフォスフォリル アジド（２．６ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌後、８０℃で３時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製することにより、標記化合物（２．０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.48 (1H, dd, J =17.2,4.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.70 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.14(1H,t, J = 8.0 Hz), 4.41 (1H, br s), 4.85 (1H, br s), 7.46-7.52 (4H, m).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程２で得られた化合物（０．９ ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコレート）ジボラン（０．７７ ｇ）、酢酸カリウム（０．７５ ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（０．２１ ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下８０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.45 (9H, s), 2.49(1H,dd, J = 17.8, 4.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.74 (1H, d, J =6.9Hz), 4.15-4.21 (1H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 4.85 (1H, br s), 7.61 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz).
［参考例６２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
１、４−ジブロモベンゼン（１７６ ｍｇ）、ｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート（１００ ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２９ ｍｇ）、炭酸セシウム（２４４ ｍｇ）に１，４−ジオキサン（８ ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間攪拌した後、さらに１時間加熱還流した。反応液にジクロロメタン、水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.49 (1H, dd, J =17.2,4.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 10.0, 3.2 Hz),4.12(1H, dd, J = 10.0, 7.2 Hz), 4.41 (1H, br s), 4.96 (1H, d, J = 7.2Hz),7.46-7.50 (4H, m).
ESI-MS (m/z) :355, 357 (M+H)+.
［参考例６３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［［５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート
［工程１］
１−（４−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン
参考例６１の工程１で得られた化合物（２．８ ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ ｍｌ）溶液に、氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９８モル−テトラヒドロフラン溶液、２０．４ ｍｌ）を加え、混合物を同温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (1H, br s), 2.39-2.49 (1H,m),2.65-2.77 (2H, m), 3.67-3.81 (3H, m), 3.93 (1H, dd, J = 9.6, 7.8 Hz), 7.47(2H,d, J = 9.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz).
［工程２］
［１−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］メチル メタンスルフォネート
上記工程１で得られた化合物（１．３ ｇ）のジクロロメタン（３０ ｍｌ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（１．３ ｍｌ）およびメタンスルフォニル クロライド（０．５６ ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（１．６ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (1H, dd, J = 17.8, 6.9 Hz),2.82(1H, dd, J = 17.2, 9.2 Hz), 2.91-3.00 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.73 (1H, dd,J =10.3, 5.7 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.7, 8.0 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.0, 7.7Hz),4.34 (1H, dd, J = 10.3, 5.7 Hz), 7.46-7.53 (4H, m).
［工程３］
２−［［１−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
上記工程２で得られた化合物（０．５ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．２６ ｇ）およびフタルイミドカリウム（０．３２ ｇ）を加え、混合物を７０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分を酢酸エチル−ジエチルエーテル混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物（０．３８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (1H, dd, J = 17.0, 7.3 Hz),2.77(1H, dd, J = 17.0, 8.7 Hz), 2.88-3.01 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 10.1, 6.0Hz),3.82-3.91 (3H, m), 7.43-7.51 (4H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 7.85-7.91 (2H, m).
［工程４］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［［１−（４−ブロモフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート
上記工程３で得られた化合物（０．３８ ｇ）のエタノール（２０ ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルムを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残分にエタノール（１０ ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（０．３３ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（０．３１ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.34-2.40 (1H,m),2.65-2.76 (2H, m), 3.27 (2H, br s), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.7 Hz), 3.90(1H,dd, J = 9.7, 6.9 Hz), 4.75 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d,J =9.2 Hz).
［工程５］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［［５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート
上記工程４で得られた化合物（０．３１ ｇ）を用いて、参考例６１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (12H, s), 1.44 (9H, s), 2.39(1H,dd, J = 16.0, 5.7 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.27 (2H, br s), 3.63 (1H, dd, J= 9.7,5.7 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.7, 8.0 Hz), 4.75 (1H, s), 7.62 (2H, d, J =8.6Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz).
［参考例６４］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
２，４−ジブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ブタナミド
４−ブロモアニリン（１．７３ ｇ）のジクロロメタン（４０ ｍｌ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（２．８ ｍｌ）および２，４−ジブロモブチリル クロライド（３．２ ｇ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えた後、二層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物を得、精製することなく次の反応に使用した。
［工程２］
３−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（５５％油性、０．６５ ｇ）を加え、混合物を同温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製後、ｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（１．２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43-2.50 (1H, m), 2.69-2.77 (1H,m),3.78-3.83 (1H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 7.51(2H,d, J = 9.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.2 Hz).
［工程３］
２−［１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
上記工程２で得られた化合物（０．７ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）溶液に、フタルイミド カリウム（０．５１ ｇ）を加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物（０．３５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.53-2.67 (2H, m), 3.87-4.02 (2H,m),5.14 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.5 Hz),7.73-7.78(2H, m), 7.85-7.90 (2H, m).
［工程４］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程３で得られた化合物（０．３５ ｇ）を用いて、参考例６３の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.96-2.07 (2H, m),2.79(1H, br s), 3.74-3.80 (1H, m), 4.34 (1H, br s), 5.20 (1H, s), 7.49 (2H, d,J =9.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.7 Hz).
［工程５］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程４で得られた化合物（０．３９ ｇ）を用いて、参考例６１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．５２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (12H, s), 1.47 (9H, s),1.96-2.04(1H, m), 2.80 (1H, br s), 3.80 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.83 (1H, d, J =4.1 Hz),4.36 (1H, br s), 5.22 (1H, br s), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (2H,d, J =9.2 Hz).
［参考例６５］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−ブロモアニリノ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル］カルバメート
４−ブロモアニリン（１７２ ｍｇ）をジクロロメタン（５ ｍｌ）に溶かし、トリメチルアルミニウム（１．８モル−トルエン溶液、０．５５６ ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート（２０１ ｍｇ）を加え、室温で一晩、６０℃で１時間攪拌した後、さらに１時間加熱還流した。
同様の操作を、４−ブロモアニリン（２．５６ ｇ）を用いて行い、二つのロットを合わせた。反応液に水を加え、酢酸エチルで水層から抽出を行い、水層はセライトろ過した。ろ液からジクロロメタンで抽出を行い、二つの有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．８２ ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (9H, s), 2.39 (1H, dd, J =14.9,7.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 14.9, 5.7 Hz), 3.28-3.35 (1H, m), 3.36-3.41(1H, m),3.82-3.88 (1H, m), 4.70-4.78 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.45-7.48 (2H,m), 7.54-7.57 (2H, m), 9.97 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 373, 375 (M+H)+.
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程１で得た化合物（１００ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル アゾジカルボキシレート（７４ ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８０ μｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した後、２時間加熱還流した。ジ−ｔｒｅｔ−ブチル アゾジカルボキシレート（１４８ ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１６０ μｌ）を追加し、さらに１．５時間加熱還流した。
同様な操作を上記工程１で得た化合物（３．０９ ｇ）を用いて行い、二つのロットを合わせた。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．７８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.49 (1H, dd, J =17.5,4.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.5, 8.0 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10.3, 3.4 Hz),4.14(1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.42 (1H, br s), 4.87 (1H, br s), 7.46-7.51(4H,m).
ESI-MS (m/z) : 355, 357 (M+H)+.
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程２で得られた化合物（０．２００ ｇ）を用いて、参考例６１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１４８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.45 (9H, s), 2.49(1H,dd, J = 17.2, 4.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.73 (1H, dd, J =10.3,3.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 4.42 (1H, br s), 4.85 (1H, brs),7.59-7.62 (2H, m), 7.80-7.82 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 403 (M+H)+.
参考例６５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［参考例７０］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（５−ブロモ−２−ピリジル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル］カルバメート
４−ブロモアニリンの代わりに２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．６６ ｇ）を用いて、参考例６５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．５３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 2.76-2.80 (2H, m),3.56(1H, br s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m),5.64-5.67(1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz),8.33 (1H, d,J = 2.6 Hz), 8.87 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 374, 376 (M+H)+.
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程１で得られた化合物（０．５３ ｇ）を用いて、参考例６５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．５９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J =17.6,4.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.6, 7.8 Hz), 3.91-3.97 (1H, m), 4.28 (1H, dd,J =11.9, 6.8 Hz), 4.37 (1H, br s), 4.81 (1H, br s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0,2.3Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz).
ESI-MS (m/z) : 356, 358 (M+H)+.
［参考例７１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
参考例６５の工程３で得られた化合物（５００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ ｍｌ）に炭酸セシウム（４０５ ｍｇ）、ヨードメタン（７７ μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ここに水素化ナトリウム（５５％油性、６０ ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。水素化ナトリウム（６０ ｍｇ）、ヨードメタン（７７ μｌ）を追加し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて分液し、水層から酢酸エチルで抽出を行った。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１９２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.47 (9H, s), 2.68(1H,dd, J = 17.5, 5.4 Hz), 2.85 (3H, s), 2.89-2.96 (1H, m), 3.73-3.79 (1H,m),4.10-4.15 (1H, m), 4.41-4.83 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (2H, d,J= 8.5 Hz).
ESI-MS (m/z) : 417 (M+H)+.
［参考例７２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
２−ブロモ−５−ヨードトルエン（１．５ ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（２．７ ｇ）、ヨウ化銅（９５ ｍｇ）、フッ化セシウム（１．９ ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１１ ｍｌ）のアセトニトリル（２０ ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下１００℃で３時間攪拌した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製することにより、標記化合物（１．８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.47(1H,dd, J = 17.2, 4.5 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 3.69 (1H, d, J =9.7Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.41 (1H, br s), 4.83 (1H, br s),7.29(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.52 (2H, m).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程１で得られた化合物（１．０ ｇ）を用いて、参考例６１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.45 (9H, s), 2.48(1H,dd, J = 17.2, 4.5 Hz), 2.54 (3H, s), 2.97 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 3.71(1H,d, J = 7.3 Hz), 4.10-4.18 (1H, m), 4.42 (1H, br s), 4.85 (1H, br s),7.34-7.44(2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz).
参考例７２と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［参考例７５］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−メチル−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
メチル １−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート
（４−メトキシフェニル）メタナミン（６．９ ｇ）、ジメチル イタコネート（７．９ ｇ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（１２．７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.62-2.77 (2H, m), 3.10-3.20 (1H,m),3.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.76 (3H,s),4.32 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.2Hz),7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz).
［工程２］
メチル １−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（９．８ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（２３．２ ｍｌ）および水素化ナトリウム（５５％油性、６．５ ｇ）を加え、混合物を室温で７時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。

［工程３］
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
上記工程２で得られた化合物のメタノール（５０ ｍｌ）-テトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）混合溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、液性を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液で洗浄することにより、標記化合物（７．３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, s), 2.38 (1H, d, J = 17.1Hz),3.02 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.66 (1H, d, J = 10.4Hz),3.80 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.86(2H, d,J = 9.2 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz).
［工程４］
４−アミノ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−２−オン
上記工程３で得られた化合物（４．５ ｇ）のトルエン（５０ ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４．８ ｍｌ）およびジフェニルフォスフォリルアジド（４．４ ｍｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に１，４−ジオキサン（４０ ｍｌ）、水（２０ ｍｌ）および濃塩酸（２０ ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で５時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層の液性を１０規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物（４．０ ｇ）を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, s), 1.57 (2H, br s), 2.39(1H,d, J = 16.9 Hz), 2.46 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.12(1H,d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.35 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.43 (1H, d, J =15.1Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.1 Hz).
［工程５］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程４で得られた化合物（４．０ ｇ）のエタノール（５０ ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（５．６ ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（２．８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, s), 1.40 (9H, s), 2.40 (1H,d,J = 16.9 Hz), 2.78 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.15 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.57(1H, d,J = 10.9 Hz), 3.79 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.48 (1H, d, J =14.5Hz), 4.61 (1H, br s), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz).
［工程６］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
上記工程５で得られた化合物（０．５５ ｇ）のトルエン（２０ ｍｌ）溶液に、メタンスルフォン酸（０．４３ ｍｌ）を加え、混合物を５時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分を１，４−ジオキサン（１０ ｍｌ）に溶解した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（０．５３ ｇ）を加え、混合物を室温で２２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製することにより、標記化合物（０．２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.28 (1H,d,J = 16.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.74 (1H,d,J = 9.7 Hz), 4.70 (1H, br s), 5.47 (1H, br s).
［工程７］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程６で得られた化合物（０．９ ｇ）を用いて、参考例７２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．６５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.56 (1H,d,J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.72 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.22(1H, d,J = 9.1 Hz), 4.75 (1H, br s), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (2H, d, J= 9.1Hz).
［工程８］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−メチル−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程７で得られた化合物（０．６５ ｇ）を用いて、参考例６１の工程３と同様の操作を行うことにより、粗標記化合物（１．０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.44 (9H, s), 1.56(3H,s), 2.58 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.78 (1H, d, J =10.3Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.76 (1H, br s), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz),7.80(2H, d, J = 8.5 Hz).
［参考例７６］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（２．０ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（５５％油性，０．６５ ｇ）を加え、混合物を同温で１０分間攪拌した。反応液に５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に氷水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.52 (1H, dd, J =17.5,4.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.5, 7.9 Hz), 3.81 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.19(1H,dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.49 (1H, br s), 4.98 (1H, br s), 7.32 (1H, d, J =8.5Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz).
［参考例７７］
ｔｅｒｔ−ブチル１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート
［工程１］
１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エタナミン（７．６ ｇ）、イタコン酸（６．５ ｇ）の混合物を１３０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液にクロロホルムを加え、有機層を１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物の３位に関する立体異性体の混合物（１２．７ ｇ）を得た。
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル １−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１２．７ ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）-ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ ｍｌ）混合溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１６．４ ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．２ ｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物の３位に関する立体異性体の混合物（１３．９ ｇ）を得た。
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル １−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１３．９ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（２７．１ ｍｌ）および水素化ナトリウム（５５％油性、７．６ ｇ）を加え、混合物を室温で１９時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、低極性異性体Ａ（３．９ ｇ）、および高極性異性体Ｂ（５．０ ｇ）を得た。
低極性異性体Ａ（Ｒｆ＝０．４５、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.49 (3H,d,J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.66 (1H, d, J = 9.7 Hz), 2.90 (1H,d, J= 16.9 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.81 (3H, s), 5.46 (1H, q, J = 7.1Hz),6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
高極性異性体Ｂ（Ｒｆ＝０．３５、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.49 (3H,d,J = 7.3 Hz), 2.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.90 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.02 (1H,d,J = 9.7 Hz), 3.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.79 (3H, s), 5.45 (1H, q, J = 7.3Hz),6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz).
［参考例７８］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−メチル−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
参考例７７の工程３で得られた低極性異性体Ａ（３．８ ｇ）のジクロロメタン（５０ ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（２．７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz),2.36(1H, d, J = 16.9 Hz), 2.74 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.01 (1H, d, J = 16.9Hz), 3.72(1H, d, J = 10.3 Hz), 3.81 (3H, s), 5.47 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.88(2H, d, J =8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz).
［工程２］
４−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−メチルピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（２．７ ｇ）のトルエン（３０ ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．７ ｍｌ）およびジフェニルフォスフォリルアジド（２．５ ｍｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に１，４−ジオキサン（１０ ｍｌ）、水（５ ｍｌ）および濃塩酸（５ ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間半攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層の液性を１０規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.3Hz),1.64 (2H, br s), 2.37 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.82(1H,d, J = 9.7 Hz), 3.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 5.50 (1H, q, J =7.1Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程２で得られた化合物のエタノール（３０ ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（３．３ ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.49 (3H,d,J = 7.9 Hz), 2.34 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.76 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.88 (1H,d,J = 9.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.62 (1H, br s), 5.49(1H,q, J = 7.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz).
［工程４］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
上記工程３で得られた化合物（１．２ ｇ）にトリフルオロ酢酸（１０ ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で７時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分を１，４−ジオキサン（２０ ｍｌ）に溶解した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１．１ ｇ）を加え、混合物を室温で２３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製することにより、標記化合物（０．６５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.28 (1H,d,J = 16.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.74 (1H,d,J = 9.7 Hz), 4.71 (1H, br s), 5.52 (1H, br s).
［工程５］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程４で得られた化合物（０．６５ ｇ）を用いて、参考例７２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.56 (1H,d,J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.72 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.22(1H, d,J = 9.1 Hz), 4.73 (1H, br s), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (2H, d, J= 9.1Hz).
［工程６］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−メチル−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程５で得られた化合物（０．８ ｇ）を用いて、参考例６１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．６５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.56 (3H, s), 1.44(9H,s), 2.58 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.78 (1H, d, J =10.3Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.74 (1H, br s), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz),7.80(2H, d, J = 8.5 Hz).
［参考例７９］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−メチル−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
［工程１］
１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
参考例７７の工程３で得られた高極性異性体Ｂ（５．０ ｇ）を用いて、参考例７８の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.3Hz),2.36 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.96 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.07 (1H, d, J =10.3Hz), 3.33 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.78 (3H, s), 5.46 (1H, q, J = 7.1 Hz),6.84(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz).
［工程２］
４−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−メチル−ピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（２．７ ｇ）を用いて、参考例７８の工程２と同様の操作を行うことにより、粗標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.7Hz),2.32 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.47 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.74 (1H, d, J = 9.7Hz),3.18 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 5.49 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.87 (2H,d,J = 9.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.1 Hz).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程２で得られた化合物を用いて、参考例７８の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.48 (3H,d,J = 6.7 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.64 (1H, d, J = 16.3 Hz),3.18-3.30(2H, m), 3.79 (3H, s), 4.54 (1H, br s), 5.47 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.85(2H, d,J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz).
［工程４］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
上記工程３で得られた化合物（１．０ ｇ）を用いて、参考例７８の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.28 (1H,d,J = 16.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.74 (1H,d,J = 9.7 Hz), 4.70 (1H, br s), 5.46 (1H, br s).
［工程５］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程４で得られた化合物（０．４ ｇ）を用いて、参考例７２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.56 (1H,d,J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.72 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.22 (1H,d,J = 9.1 Hz), 4.73 (1H, br s), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (2H, d, J =9.1Hz).
［工程６］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−メチル−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程５で得られた化合物（０．４ ｇ）を用いて、参考例６１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.44 (9H, s), 1.56(3H,s), 2.58 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.78 (1H, d, J =10.3Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.73 (1H, br s), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz),7.80(2H, d, J = 8.5 Hz).
以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能、または公知の方法で製造可能である。
［実施例１］
Ｎ−ベンジル−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
［工程１］
Ｎ−ベンジル−３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２０．０ ｇ）、フェニルメタナミン（１１．３ ｍｌ）、フッ化カリウム（１２．０ ｇ）をジメチルスルホキシド（４００ ｍｌ）に溶解し、１３０℃にて２４時間撹拌した。室温へ放冷後、反応液を氷水（２．０ Ｌ）に注いだ。生じた固体をろ取し、減圧乾燥した。得られた固体を熱酢酸エチルに溶解し、不溶物を熱時ろ過した。溶媒を留去した後、固体を酢酸エチルから再結晶を行うことにより、標記化合物（２１．０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.61 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.75 (1H,brs), 6.45 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.31 (1H, td, J = 6.4, 2.9 Hz), 7.36-7.39(2H,m), 7.45 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.7 Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［［４−［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１０７ ｍｇ）、参考例１の工程２で得られた化合物（１７０ ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５６ ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（２９ ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１０ ｍｌ）、水（５ ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（６５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.81-2.13 (4H,m),3.29-3.51 (2H, m), 3.75-4.02 (1H, m), 4.09-4.26 (2H, m), 4.59 (2H, d, J =5.0Hz), 6.46 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.44 (5H,m),7.65-7.73 (2H, m), 7.88 (2H, br s).
［工程３］
Ｎ−ベンジル−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
上記工程２で得られた化合物（６５ ｍｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、クロロホルム−メタノール）にて精製することにより、標記化合物（４０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.70-2.02 (3H, m), 2.91-3.09 (2H,m),3.48-3.59 (1H, m), 3.87-4.00 (2H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.69 (1H,brs), 6.46 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.44 (5H, m),7.68(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 7.8 Hz).
実施例１の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。（参考例の項は、実施例の合成に使用した参考例の番号を示す。）

［実施例６］
Ｎ−ベンジル−３−［４−［２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
［工程１］
Ｎ−ベンジル−３−［４−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］オキシフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
実施例１の工程１で得られた化合物（６０６ ｍｇ）を原料にして、［４−［ｔ−ブチルジメチルシリル］オキシフェニル］ボロン酸（３２７ ｍｇ）を用いて、実施例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６３４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24 (6H, s), 1.01 (9H, s), 4.59 (2H,d,J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.86-6.89(2H,m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.68 (1H, d,J =9.7 Hz), 7.72 (1H, s), 7.83-7.86 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 431 (M+H)+.
［工程２］
４−［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール
上記工程１で得られた化合物（６３４ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０モル−テトラヒドロフラン溶液、１．５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分に酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加えて固体をろ取ることにより、標記化合物（４３９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.47 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.73 (1H,d,J = 9.6 Hz), 6.75-6.79 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.33-7.37 (2H, m),7.39-7.43(2H, m), 7.61 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.6Hz),7.75-7.78 (2H, m), 9.54 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 317 (M+H)+.
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［２−［４−［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
２−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］酢酸（６８８ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（５７５ μｌ）を加え、−２０℃に冷却した。ここにクロロギ酸イソブチル（４２８ μｌ）を加え、−２０℃で４５分攪拌した。生じた固体をろ去し、テトラヒドロフランで固体を洗浄した。ろ液に水素化ホウ素ナトリウム（２２７ ｍｇ）を加え、室温で５分攪拌した後、メタノール（５ ｍｌ）を加え、室温で５分攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０６ ｍｇ）を得た。
上記工程２で得られた化合物（１５０ ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５３ ｍｇ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（１７２ ｍｇ）をトルエン（８ ｍｌ）に懸濁させ、４５分加熱還流した。シアノメチレントリブチルホスホラン（８６ ｍｇ）を追加し、さらに１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し、標記化合物を粗生成物として得、このまま次の反応に使用した。
ESI-MS (m/z) : 514 (M+H)+.
［工程４］
Ｎ−ベンジル−３−［４−［２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
上記工程３で得られた粗生成物をジクロロメタン（５ ｍｌ）に溶かし、４規定塩酸ジオキサン溶液（５ ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール）で精製した。残分にジエチルエーテルを加えて固体をろ取することにより、標記化合物（１１０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.33-1.41 (1H, m), 1.71-1.83 (2H,m),1.91-2.01 (3H, m), 2.86-2.91 (1H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 3.21-3.27 (1H,m),4.12 (2H, td, J = 6.3, 1.7 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.74 (1H, t, J =5.4Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.30-7.33 (1H, m),7.36-7.42(4H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.86-7.89 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 414 (M+H)+.
［実施例７］
２−［（２Ｓ）−２−［［３−［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−イル］エタノール
［工程１］
２−［（２Ｓ）−２−［［３−［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−イル］エタノール
実施例２で得られた化合物（１００ ｍｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０７ ｍｌ）および２−ヨードエタノール（０．０２４ ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌後、７時間加熱還流した。反応液にトリエチルアミン（０．０７ ｍｌ）および２−ヨードエタノール（０．０２４ ｍｌ）を追加し、さらに２時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、クロロホルム−メタノール）にて精製することにより、標記化合物（５５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.81 (3H, m), 1.94-2.05 (1H,m),2.34 (1H, q, J = 8.3 Hz), 2.60 (1H, dt, J = 12.7, 3.6 Hz), 2.80 (1H, brs),2.97-3.18 (3H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 8.9, 6.2 Hz), 3.96(1H,dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.74 (1H, br s), 6.48 (1H,d, J= 9.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27-7.44 (5H, m), 7.56 (1H, d, J =7.8Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.4, 1.1 Hz), 7.80 (1H, br s), 7.82 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 444 (M+H)+.
［実施例８］
Ｎ−ベンジル−３−［３−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
［工程１］
Ｎ−ベンジル−３−［３−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
実施例２で得られた化合物（９０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）溶液に、３５％ホルムアルデヒド水溶液（１ ｍｌ）およびトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（７２ ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、クロロホルム−メタノール）にて精製することにより、標記化合物（６５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.83 (3H, m), 1.95-2.05 (1H,m),2.27 (1H, td, J = 9.6, 7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.60-2.67 (1H, m), 3.07 (1H,t, J= 8.9 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.2, 5.7 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.2, 5.7 Hz),4.61(2H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 9.7 Hz),6.88(1H, dd, J = 8.0, 3.4 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.37 (2H, t, J = 7.4 Hz),7.42(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 6.9, 1.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.2Hz),7.76 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 414 (M+H)+.
［実施例９］
Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３−［４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
［工程１］
３−ブロモ−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
フェニルメタナミンの代わりに１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−メタナミンを用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４．０４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.72 (1H,d,J = 9.7 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.10-7.11 (1H, m),7.28-7.34(1H, m), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.7 Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（２５０ ｍｇ）、参考例３で得られた化合物（３７１ ｍｇ）を用いて、実施例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２７６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.10-2.23 (2H,m),3.49-3.67 (4H, m), 4.74 (2H, s), 4.93 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 9.7Hz),6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.29-7.34(1H,m), 7.75 (2H, d, J = 10.3 Hz), 7.87-7.91 (2H, m).
［工程３］
Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３−［４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
上記工程２で得られた化合物（２７６ ｍｇ）を原料にして、実施例１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２４１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.94-2.06 (1H, m), 2.09-2.16 (1H,m),2.74-2.95 (2H, m), 3.02-3.22 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.74 (2H, s),4.83-4.89(1H, m), 6.72-6.75 (1H, m), 6.86-6.90 (2H, m), 6.95-6.99 (2H, m),7.04-7.06(1H, m), 7.27-7.33(1H, m), 7.74-7.76 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 9.2Hz).
実施例９の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例９と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［実施例１１］
６−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−３−［４−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
［工程１］
３−ブロモ−６−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−フルオロベンジルアルコール（０．５９ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油性、０．２６ ｇ）を加え、混合物を同温で１０分間攪拌した。反応液に３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１ ｇ）を加え、混合物を同温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（１．２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.45 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.6Hz),7.02-7.08 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 9.6Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−［［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．２６ ｇ）、参考例６で得られた化合物（０．４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１３ ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（６８ ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１０ ｍｌ）、水（５ ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、１時間半加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（０．３５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.85-2.13 (4H,m),3.32-3.49 (2H, br m), 3.83-4.03 (1H, br m), 4.14-4.29 (2H, m), 5.40 (2H,s),6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.6 Hz),7.25(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.79-7.89 (4H, m).
［工程３］
６−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−３−［４−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
上記工程２で得られた化合物（０．３５ ｇ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ ｍｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物（６５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.83-2.21 (5H, m), 3.23-3.36 (2H,m),3.84-3.92 (1H, m), 4.21-4.25 (2H, m), 5.35 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 9.6Hz),7.00-7.06 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.37(1H, td, J = 7.9, 5.8 Hz), 7.76 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.86(1H, d,J = 9.6 Hz).
実施例１１の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例１１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［実施例１５］
６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
［工程１］
３−ブロモ−６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−フルオロベンジルアルコールの代わりに（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（１．５４ ｇ）を用いて、実施例１１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 6.12 (1H, q,J= 6.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.93-7.01 (1H, m), 7.22-7.34 (3H, m),7.55(1H, s), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（２００ ｍｇ）、参考例８で得られた化合物（２９０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７３ ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（４９ ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１０ ｍｌ）、水（５ ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（２４０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.4Hz),1.76-1.88 (2H, br m), 1.94-2.04 (2H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.72-3.80 (2H,m),4.53-4.59 (1H, m), 5.92 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6Hz),6.95-7.02 (3H, m), 7.13 (1H, dt, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8Hz),7.34 (1H, td, J = 7.8, 6.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, s),7.83(1H, d, J = 9.6 Hz).
［工程３］
６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
上記工程２で得られた化合物（２４０ ｍｇ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物（２０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.85 (1H,brs), 2.08-2.18 (2H, br m), 2.25-2.35 (2H, br m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.40 (2H,t,J = 10.3 Hz), 4.70 (1H, br s), 5.91 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.78 (1H, d, J =10.1Hz), 6.94-7.02 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8Hz),7.31-7.39 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, s), 7.84 (1H, d, J =9.6Hz).
実施例１５の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例１５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［実施例１８］
３−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メトキシ］フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．８ ｇ）、参考例２６で得られた化合物（１．１ ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３８ ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン付加体（０．１９ ｇ）に１，４−ジオキサン（２０ ｍｌ）、水（１０ ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、４０分間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（０．８５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.0Hz),3.89-3.99 (2H, m), 3.89-3.99 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J = 10.0, 2.7 Hz), 4.34(1H,br s), 4.52-4.61 (1H, m), 5.94 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.7Hz),6.95-7.03 (3H, m), 7.14 (1H, dt, J = 9.7, 2.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3Hz),7.35 (1H, td, J = 8.0, 5.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.75 (1H, s),7.83(1H, d, J = 9.7 Hz).
［工程２］
３−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メトキシ］フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩
上記工程１で得られた化合物（０．８５ ｇ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に２規定塩酸−エタノール溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を減圧下濃縮した。得られた残分をエタノールに溶解し、酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物（０．６１ ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz),2.37-2.60(2H, m), 3.88-4.01 (3H, m), 4.35 (1H, dd, J = 10.9, 3.6 Hz), 4.45-4.54(1H, m),4.77 (1H, br s), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.11-7.17 (3H, m), 7.34 (2H,d, J =7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.85 (2H, d, J =8.5 Hz),8.32 (1H, d, J = 10.3 Hz), 8.38 (1H, s), 9.34 (1H, br s), 9.52 (1H, brs).
ESI-MS (m/z) : 419 (M+H)+.
［実施例１９］
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
［工程１］
３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
フェニルメタナミンの代わりに（１Ｒ）−１−フェニルエタナミン（０．７１ ｍｌ）を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, s), 4.83 (1H, d, J = 6.3Hz),5.01-5.07 (1H, m), 6.40 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.27 (1H, tt, J = 7.4, 1.6Hz),7.35 (2H, td, J = 7.7, 3.2 Hz), 7.45 (3H, td, J = 4.6, 2.1 Hz), 7.55 (1H,d, J= 9.7 Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［［４−［６−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．７２ ｇ）、参考例１の工程２で得られた化合物（１．１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３６ ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン付加体（１８５ ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２０ ｍｌ）、水（１０ ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（０．８５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.0Hz),1.87-2.12 (4H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 3.78-4.27 (3H, m), 4.68 (1H, d, J =5.4Hz), 4.96 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.89-6.98 (2H,m),7.22-7.44 (5H, m), 7.62-7.71 (4H, m).
［工程３］
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
上記工程２で得られた化合物（０．８５ ｇ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にクロロホルムを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物（０．３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.74-1.83(1H,m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 3.17-3.35 (3H, m), 3.88-3.98(1H, m),4.18 (1H, br s), 4.32 (1H, dd, J = 10.9, 3.6 Hz), 4.80-4.88 (1H, m),6.78 (1H,d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.36 (2H, t,J = 7.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.65 (1H, br s), 7.74 (2H,t, J = 4.8Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.1 Hz).
ESI-MS (m/z) : 414 (M+H)+.
実施例１９の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例１９と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［実施例２１］
３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
［工程１］
３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
フェニルメタナミンの代わりに（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタナミン（０．３９ ｇ）を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．５９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.83 (1H, d,J= 6.3 Hz), 5.01-5.06 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.93-6.97 (1H, m),7.17(1H, dt, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30 (1H, td, J =7.9, 5.9Hz), 7.46 (1H, s), 7.57 (1H, t, J = 4.6 Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−［６−［［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ］−１−メチルエチル］カルバメート
上記工程１で得られた化合物（０．３４ ｇ）、参考例１５で得られた化合物（０．３９ ｇ）、炭酸カリウム（０．５５ ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（８１ ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２５ ｍｌ）、水（５ ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、１時間半加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）にて精製することにより、標記化合物（０．３９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.48 (9H,s),1.57 (3H, d, J= 6.7 Hz), 3.99 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.10-4.13 (1H, m), 4.68(1H,d, J= 4.8 Hz), 4.83 (1H, br s), 4.92 (1H, dq, J = 4.8, 6.7 Hz), 6.47 (1H,d, J= 9.7 Hz), 6.90 (2H, d, J= 9.1 Hz), 6.97 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz),7.11-7.14(1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.9, 6.0 Hz),7.61-7.62(2H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.7 Hz).
［工程３］
３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
上記工程１で得られた化合物（０．３９ ｇ）のメタノール（３ ｍｌ）溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（８ ｍｌ）を加え、混合物を室温で４０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残分に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノールで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、クロロホルム−メタノール）にて精製することにより、標記化合物（０．０９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.57 (3H, d,J= 6.7 Hz), 3.37-3.41 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J= 9.1, 7.9 Hz), 3.93 (1H, dd,J=9.1, 4.2 Hz), 4.67 (1H, d, J= 4.8 Hz), 4.92 (1H, dq, J = 4.8, 6.7 Hz),6.47(1H, d, J = 9.7 Hz), 6.89-6.92 (2H, m), 6.97 (1H, td, J = 8.5, 3.2Hz),7.11-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.60-7.63(2H,m), 7.67 (2H, d, J= 8.5 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.48 (3H,d,J = 7.3 Hz), 1.65 (2H, br s), 3.12-3.21 (1H, m), 4.19-4.19 (2H, m),4.80-4.89(1H, m), 6.77 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.03(1H, td, J =8.5, 2.2 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.62 (1H, d, J= 6.0 Hz),7.70-7.77 (4H, m).
ESI-MS (m/z) : 406 (M+H)+.
実施例２１の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例２１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［実施例６９］
３−［４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
［工程１］
３−［４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
実施例２９で得られた化合物（０．２８ ｇ）を用いて、実施例８の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.37 (6H,s),2.77 (2H, t, J= 5.9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.70 (1H, d, J = 5.1Hz),4.92 (1H, dq, J = 5.1, 7.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.91-6.98 (3H,m),7.12 (1H, dt, J= 9.5, 2.1 Hz), 7.19 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.34 (1H, td, J =8.0,5.9 Hz), 7.61 (2H, dt, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.66-7.68 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 420 (M+H)+.
［実施例７０］
３−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
［工程１］
３−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
実施例３１で得られた化合物（０．２８ ｇ）を用いて、実施例８の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２６ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz),1.98-2.02(2H, m), 2.29 (6H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.67(1H, d, J = 5.1 Hz), 4.90-4.96 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.90(2H, d,J = 9.0 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.12 (1H, dt, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.20(1H, d, J= 7.8 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz),7.67 (2H,d, J = 9.0 Hz).
ESI-MS (m/z) : 434 (M+H)+.
［実施例７１］
３−［６−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−３−ピリジル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
［工程１］
３−［６−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−３−ピリジル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
実施例４６で得られた化合物を用いて、実施例８の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.37 (6H,s),2.76 (2H, t, J= 5.7 Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.70 (1H, d, J = 4.8Hz),4.87-4.93 (1H, m), 6.49 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.95(1H,td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.07-7.11 (1H, m), 7.17 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.33 (1H,td,J = 8.0, 5.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 10.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz),8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
［実施例７２］
４−アミノ−１−［４−［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［４−［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
実施例１の工程１で得られた化合物（１００ ｍｇ）、参考例６１の工程３で得られた化合物（１６０ ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５２ ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（２７ ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１０ ｍｌ）、水（５ ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、４０分間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分を酢酸エチル−ジエチルエーテル混合溶液で洗浄することにより、標記化合物（１２５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.51 (1H, dd, J =17.2,4.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 17.4, 7.8 Hz), 3.77 (1H, d, J = 7.8 Hz),4.16-4.25(1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.76 (1H, t, J =5.0 Hz),4.90 (1H, br s), 6.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.29-7.43 (5H, m), 7.64 (2H,d, J =8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.78 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7Hz).
［工程２］
４−アミノ−１−［４−［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（１２５ ｍｇ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、クロロホルム）にて精製することにより、標記化合物（２０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (1H, dd, J = 17.0, 5.0 Hz),2.93(1H, dd, J = 17.0, 7.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.1, 4.1 Hz), 3.81-3.89 (1H,m),4.11 (1H, dd, J = 9.9, 6.6 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.75 (1H, s),6.49(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.28-7.44 (5H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H,d,J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8.7 Hz).
［実施例７３］
４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
実施例１１の工程１で得られた化合物（１００ ｍｇ）および参考例６１の工程３で得られた化合物（１４０ ｍｇ）を用いて、実施例７２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１００ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.53 (1H, dd, J =17.2,4.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.8, 8.0 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.9Hz),4.20-4.27 (1H, m), 4.46 (1H, br s), 4.88 (1H, br s), 5.40 (2H, s), 6.81(1H, d,J = 9.7 Hz), 7.05 (1H, td, J = 8.3, 3.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz),7.25(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, td, J = 8.0, 5.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6Hz),7.88 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz).
［工程２］
４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（１００ ｍｇ）を原料にして、実施例７２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.44 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz),2.95(1H, dd, J = 17.0, 6.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 9.9, 2.5 Hz), 3.84-3.92 (1H,m),4.10-4.16 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05 (1H, t, J =8.3Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz),7.87-7.90(2H, m), 7.95 (2H, d, J = 9.2 Hz).
実施例１１の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例７３と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。

［実施例７８］
（４Ｒ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
参考例６２の工程１で得た化合物（９１ ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（１０ ｍｇ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（６５ ｍｇ）、酢酸カリウム（５０ ｍｇ）に１，４−ジオキサンを加え、混合物をアルゴン雰囲気下９０℃で１時間攪拌した後、１時間加熱還流した。
一度反応液を室温に戻し、実施例１５の工程１で得た化合物（８６ ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（１０ ｍｇ）、リン酸三カリウム（１０９ ｍｇ）、水（０．５ ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル→ジクロロメタン−メタノール）で精製することにより、標記化合物（３１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.9Hz),2.55 (1H, dd, J = 17.2, 4.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.80 (1H,dd,J = 10.0, 3.4 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.45-4.51 (1H,m),5.03-5.07 (1H, m), 5.93 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.7Hz),6.96-7.01 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.33-7.38(1H,m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.72-7.75 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.85 (1H, d, J =9.7Hz).
ESI-MS (m/z) : 532 (M+H)+.
［工程２］
（４Ｒ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（３１ ｍｇ）をジクロロメタン（３ ｍｌ）に溶かし、４規定塩酸ジオキサン溶液（３ ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残分にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル，ジクロロメタン−メタノール）で精製することにより、標記化合物（２３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.46 (1H,dd,J = 17.2, 5.2 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.2, 7.4 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.0,4.0Hz), 3.87-3.92 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 10.0, 6.6 Hz), 5.93 (1H, q, J =6.4Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.13-7.16(1H,m), 7.22 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.69-7.75 (4H, m), 7.80(1H,s), 7.85 (1H, d, J = 9.7 Hz).
ESI-MS (m/z) : 432 (M+H)+.
［実施例７９］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
実施例１５の工程１で得られた化合物（５０１ ｍｇ）、参考例６５の工程３で得られた化合物（６００ ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（１２２ ｍｇ）、リン酸三カリウム（６３３ ｍｇ）に１，４−ジオキサン（８ ｍｌ）、水（０．８ ｍｌ）の混合溶媒を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、１時間半加熱還流した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（１２２ ｍｇ）を追加して、さらに１時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール）で精製することにより、標記化合物（６０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.67 (3H, d, J = 6.3Hz),2.58 (1H, dd, J = 17.8, 4.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.8, 8.6 Hz), 3.80 (1H,dd,J = 10.3, 3.4 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 5.41 (1H, d, J =6.9Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.97 (1H, td, J =8.0,2.9 Hz), 7.13 (1H, dt, J = 9.7, 2.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35(1H,td, J = 7.9, 5.9 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.70-7.72 (2H, m), 7.77 (1H, s),7.84(1H, d, J = 9.7 Hz).
ESI-MS (m/z) : 532 (M+H)+.
［工程２］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（１３．９０ ｇ）をジクロロメタン（２００ ｍｌ）に溶かし、氷冷下に４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１３３ ｍｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残分にジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、水層からジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。
同様の操作を上記工程１で得られた化合物（１２．４２ ｇ）を用いて実施し、得られた粗生成物を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、次いで、シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール）で精製することにより、標記化合物（２０．３０ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.46 (1H,dd,J = 17.0, 4.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 7.6 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 9.7,4.2Hz), 3.86-3.92 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 5.93 (1H, q, J =6.7Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.12-7.17(1H,m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, td, J = 8.0, 5.8 Hz), 7.68-7.75(4H,m), 7.80 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.7 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.66 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.93 (2H,brs), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 4.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.6, 7.0 Hz), 3.51(1H,dd, J = 9.7, 3.0 Hz), 3.65-3.71 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz),6.04(1H, q, J = 6.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.5, 2.4Hz),7.31-7.36 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (2H,d, J= 9.1 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz).
実施例１５の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例７９と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例８１］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
実施例９の工程１で得られた化合物（０．２５ ｇ）と参考例６５の工程３で得られた化合物（０．３６ ｇ）を原料にして、実施例７２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.53 (1H, dd, J =17.4,4.5 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 3.25 (3H, s), 3.76-3.81 (1H, m),4.23(1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 4.47 (1H, br s), 4.77 (2H, s), 4.89 (1H, br s),6.78(1H, d, J = 10.2 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.31-7.37(1H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.85 (1H,s), 8.04(2H, d, J = 9.0 Hz).
［工程２］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（０．２２ ｇ）を原料にして、実施例７２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz),2.95(1H, dd, J = 16.8, 7.4 Hz), 3.25 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz),3.85-3.91(1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 9.8, 6.3 Hz), 4.77 (2H, s), 6.78 (1H, d, J= 9.8Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.68(2H,d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.85 (1H, s), 8.04 (2H, d, J =9.0Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.89 (2H, br s), 2.22 (1H, dd, J=16.3, 4.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J=9.7, 3.6 Hz), 3.62-3.68 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 4.83 (2H,s),7.05-7.14 (4H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.90 (1H, d,J= 9.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 9.1 Hz).
実施例９の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例８１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例８８］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−［６−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート
実施例１９の工程１で得られた化合物（０．３１ ｇ）を原料にして、参考例６５の工程３で得られた化合物（０．４７ ｇ）を用いて、実施例７２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.6Hz),2.49 (1H, dd, J = 17.4, 4.5 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.6, 7.8 Hz), 3.74 (1H,dd,J = 10.6, 3.9 Hz), 4.14-4.23 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.66 (1H, d, J =5.9Hz), 4.85 (1H, br s), 4.88-4.97 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 9.4 Hz),7.22-7.40(5H, m), 7.57 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H,s), 7.75(2H, d, J = 9.0 Hz).
［工程２］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（０．４２ ｇ）を原料にして、実施例７２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (2H, br s), 1.56 (3H, d, J =6.6Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 17.0, 7.2 Hz),3.57(1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.81-3.86 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 10.2, 6.3Hz),4.67 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.89-4.96 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 9.8Hz),7.24-7.41 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz),7.69(1H, s), 7.75 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例１９の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例８８と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例９０］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［６−［［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
実施例２１の工程１で得られた化合物（０．３１ ｇ）、参考例６５の工程３で得られた化合物（０．３１ ｇ）、炭酸カリウム（０．４３ ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（８９ ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１０ ｍｌ）、水（３ ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）にて精製することにより、標記化合物（０．３１ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.58 (3H, d, J = 6.6Hz),2.53 (1H, dd, J = 17.3, 4.3 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.3, 8.0 Hz), 3.78 (1H,dd,J = 10.6, 3.5 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.47 (1H, br s), 4.71 (1H, brs),4.89-4.94 (1H, m), 6.50 (1H, d, J= 9.4 Hz), 6.97 (1H, td, J = 8.6, 2.7Hz),7.11-7.14 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.60 (2H,d, J= 9.0 Hz), 7.68-7.74 (4H, m).
［工程２］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（０．３１ ｇ）のメタノール（３ ｍｌ）溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残分に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノールで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、クロロホルム−メタノール）にて精製することにより、標記化合物（０．１６ ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.23 (1H,dd,J = 16.8, 4.3 Hz), 2.75 (1H, dd, J= 16.8, 7.2 Hz), 3.17 (1H, d, J= 5.1Hz),3.49 (1H, dd, J = 9.6, 3.9 Hz), 3.66-3.68 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 9.6,6.1Hz), 4.87 (1H, dq, J = 5.1, 7.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.01-7.06(1H,m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.65 (2H, dd, J = 5.5, 3.5 Hz),7.77(1H, d, J = 9.4 Hz), 7.81-7.86 (3H, m).
実施例２１の工程１で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例９０と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例９４］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［ベンジル（メチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
Ｎ−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
フェニルメタナミンの代わりにＮ−メチル−１−フェニル−メタナミンを用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.73 (1H,d,J = 9.7 Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.7 Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［６−［ベンジル（メチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程１で得られた化合物（０．２２ ｇ）と参考例６５の工程３で得られた化合物（０．３３ ｇ）を原料にして、実施例７２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３６ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.51 (1H, dd, J =17.2,4.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 17.5, 7.9 Hz), 3.22 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J =10.3,3.0 Hz), 4.13-4.23 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.76 (2H, s), 4.88 (1H, brs),6.77 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.65 (2H,d, J= 9.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.83 (1H, s), 8.05-8.09 (2H, m).
［工程３］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［ベンジル（メチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程２で得られた化合物（０．３６ ｇ）を原料にして、実施例７２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 4.8 Hz),2.93(1H, dd, J = 17.2, 7.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 9.7, 4.2Hz),3.82-3.88 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.76 (2H, s), 6.77 (1H,d,J = 10.3 Hz), 7.25-7.31 (3H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.1Hz),7.73 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.83 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.5 Hz).
実施例９４と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例９６］
４−アミノ−１−［４−［６−［（３−クロロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタナミン
メチルアミン（２．０モル−テトラヒドロフラン溶液、３０ ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ ｍｌ）溶液に３−クロロベンジル クロライド（２．５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物を得、精製することなく次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 3.69 (2H, s),7.14-7.36(4H, m).
［工程２］
３−ブロモ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
フェニルメタナミンの代わりに上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.69 (1H,d,J = 9.8 Hz), 7.16-7.32 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz).
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［４−［６−［（３−クロロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程２で得られた化合物（０．２０ ｇ）と参考例６１の工程３で得られた化合物（０．３０ ｇ）を原料にして、実施例７２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２６ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.52 (1H, dd, J =17.4,4.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.4, 8.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.75-3.81(1H,m),4.18-4.25 (1H, m), 4.45 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 4.95 (1H, br s), 6.76 (1H,d,J = 9.8 Hz), 7.13-7.17 (1H, m), 7.26-7.33 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.6Hz),7.77 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.83 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz).
［工程４］
４−アミノ−１−［４−［６−［（３−クロロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程３で得られた化合物（０．２６ ｇ）を原料にして、実施例７２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１６ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (1H, dd, J = 17.2, 5.1 Hz),2.89(1H, dd, J = 17.2, 7.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 9.8, 4.3Hz),3.79-3.85 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.69 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 10.2Hz),7.11-7.13 (1H, m), 7.20-7.27 (3H, m), 7.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (1H,d, J= 9.8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例９６と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１０１］
３−［［３−［４−［（４Ｓ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシメチル］ベンゾニトリル
［工程１］
３−［（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシメチル］ベンゾニトリル
３−フルオロベンジルアルコールの代わりに３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．５０ ｇ）を用いて、実施例１１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．７５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.45 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 9.8Hz),7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H, dt, J = 7.8, 1.4Hz),7.75-7.79 (2H, m), 7.87 (1H, t, J = 1.4 Hz).
ESI-MS (m/z) : 329, 331 (M+H)+.
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［６−［（３−シアノフェニル）メトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程１で得られた化合物（２５０ ｍｇ）と参考例６５の工程３で得られた化合物（３０６ ｍｇ）を用い、実施例７２の工程１と同様の操作を行うことで標記化合物（２８６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J =17.6,4.3 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.6, 7.8 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 10.4, 3.3 Hz),4.26(1H, dd, J = 10.4, 6.8 Hz), 4.44-4.49 (1H, m), 4.98-5.02 (1H, m), 5.43 (2H,s),6.81 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61-7.64 (1H, m),7.70-7.72(1H, m), 7.75-7.78 (3H, m), 7.87 (1H, s), 7.88-7.93 (3H, m).
ESI-MS (m/z) : 525 (M+H)+.
［工程３］
３−［［３−［４−［（４Ｓ）−４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシメチル］ベンゾニトリル
上記工程２で得られた化合物（２８６ ｍｇ）を用いて、実施例７９の工程２と同様の操作を行い、標記化合物（１９４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.63 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J=16.8, 4.7 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.8, 7.4 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 9.8, 3.9Hz),3.85-3.91 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 5.43 (2H, s), 6.80 (1H,d, J= 9.8 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.72(1H,dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.75-7.79 (3H, m), 7.86-7.91 (4H, m).
ESI-MS (m/z) : 425 (M+H)+.
実施例１０１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１０６］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１−（２，５−ジフルオロ−３−ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
３−ブロモ−６−［１−（２，５−ジフルオロ−３−ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−フルオロベンジルアルコールの代わりに参考例５４の工程５で得られた化合物（０．３５ ｇ）を用いて、実施例１１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．７４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 6.23 (1H, q,J= 6.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, td, J = 7.9,3.0Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.96-7.98 (1H, m).
［工程２］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［６−［１−（２，５−ジフルオロ−３−ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程１で得られた化合物（２９０ ｍｇ）を原料にして、参考例６５の工程３で得られた化合物（３２９ ｍｇ）を用いて、実施例７２の工程１と同様の操作を行うことで標記化合物（１５４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.7Hz),2.58 (1H, dd, J = 17.5, 4.8 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.81 (1H,dd,J = 10.3, 4.2 Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 4.43-4.53 (1H, m), 5.41 (1H, d, J =7.3Hz), 6.13 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58 (1H, td, J =7.3,3.0 Hz), 7.65-7.73 (4H, m), 7.84 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.93-7.95(1H, m).
ESI-MS (m/z) : 551 (M+H)+.
［工程３］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［１−（２，５−ジフルオロ−３−ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程２で得られた化合物（１５４ ｍｇ）を用いて、実施例７９の工程２と同様の操作を行うことで、標記化合物（８１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.45 (1H,dd,J = 16.9, 5.1 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10.0,3.9Hz), 3.85-3.91 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 6.16 (1H, q, J =6.7Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58 (1H, td, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.69-7.75(4H,m), 7.86 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.95-7.96 (1H, m).
ESI-MS (m/z) : 451 (M+H)+.
実施例１０６と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１１７］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［メチル（３−ピリジルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）メタナミン
３−ピリジンカルボキサルデヒド（０．２４ ｇ）のメタノール溶液にメチルアミン（２．０モル−テトラヒドロフラン溶液、６ ｍｌ）を加えて室温下２３時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ ｇ）を加えて１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラムにて粗精製、デカンテーションした粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.75 (3H, s), 4.87 (2H, s),7.33-7.46(1H, m), 7.78-7.89 (1H, m), 8.44-8.59 (2H, m).
［工程２］
３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
フェニルメタナミンの代わりに上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０７ ｇ）を得た。
ESI-MS (m/z) : 318 (M+H)+.
［工程３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［６−［メチル（３−ピリジルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程２で得られた化合物（０．０７ ｇ）と参考例６５の工程３で得られた化合物（０．１１ ｇ）を原料にして、実施例７２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０６ ｇ）を得た。
ESI-MS (m/z) : 514 (M+H)+.
［工程４］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［メチル（３−ピリジルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程３で得られた化合物（０．０６ ｇ）を原料にして、実施例７２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０３７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 4.8 Hz),2.92(1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 9.7, 4.2Hz),3.82-3.88 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.79 (2H, s), 6.79 (1H,d, J= 9.7 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.59-7.62(1H, m), 7.65 (2H, d, J = 9.1 Hz),7.78(1H, d, J = 10.3 Hz), 7.83 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.53-8.59(2H,m).
実施例１１７と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１２６］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（４−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
４−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボキサルデヒド
４−クロロ−３−フルオロピリジン（１ ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）に溶解後−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（１．１モル−テトラヒドロフラン／ｎ−ヘキサン溶液、７．６ ｍｌ）を滴下してそのままの温度で５時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍｌ）を加えて室温まで上昇させながらさらに３０分攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５２１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.47(1H,s).
［工程２］
１−（４−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−メタナミン
３−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに上記工程１で得られた化合物（５２１ ｍｇ）を用いて、実施例１１７の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２５８ ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z) : 175 (M+H)+.
［工程３］
３−ブロモ−Ｎ−［（４−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
フェニルメタナミンの代わりに上記工程２で得られた化合物（２５８ ｍｇ）を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１４０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.30 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.76 (1H,d,J = 9.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.73 (1H, d, J= 9.7 Hz), 8.44 (1H, s), 8.52 (1H,s).
［工程４］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［６−［（４−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
上記工程３で得られた化合物（１４０ ｍｇ）を原料にして、参考例６５の工程３で得られた化合物（２１０ ｍｇ）を用いて、実施例７２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１８７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.51 (1H, dd, J =17.2,4.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.5, 7.9 Hz), 3.30 (3H, s), 3.74-3.79 (1H,m),4.18-4.23 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.83-4.90 (3H, m), 6.79 (1H, d, J =10.3Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81-7.84 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 9.1Hz),8.25 (1H, s), 8.44 (1H, s).
［工程５］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（４−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
上記工程４で得られた化合物（１８５ ｍｇ）を原料にして、実施例７２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.22 (1H, dd, J = 16.6, 4.5 Hz),2.73(1H, dd, J = 16.6, 7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 9.7, 3.6Hz),3.63-3.68 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 4.93 (2H, s), 7.16 (1H,d, J= 9.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.89-7.97 (4H, m), 8.26 (1H, s), 8.64(1H,s).
［実施例１２７］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［５−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
参考例７０の工程２で得られた化合物（１．１２ ｇ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（０．８３８ ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（０．２５７ ｇ）、酢酸カリウム（０．６１７ ｇ）に１，４−ジオキサン（１５ ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１時間、１００℃で１時間半攪拌した。
反応液を室温に戻し、実施例１５の工程１で得られた化合物（１．０６ ｇ）、リン酸三カリウム（１．３３ ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加体（０．２５７ ｇ）、水（１．５ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１時間半加熱した後、１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル、水で希釈して分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．８３９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, br s), 1.69 (3H, d, J =6.0Hz), 2.64 (1H, dd, J = 17.5, 3.6 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.5, 7.9Hz),4.08-4.12 (1H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.90 (1H, br s), 5.92 (1H, q, J =6.4Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.13 (1H, d,J =9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.87(1H,d, J = 9.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz),8.75(1H, d, J = 2.4 Hz).
ESI-MS (m/z) : 533 (M+H)+.
［工程２］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［５−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（８０４ ｍｇ）を用いて、実施例７９の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４３０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.50 (1H,dd,J = 17.0, 4.2 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.85-3.90 (1H, m),3.93(1H, dd, J = 11.5, 4.2 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 5.93 (1H, q, J=6.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz),7.12-7.16(1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.0, 5.6 Hz),7.83 (1H,s), 7.86 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.49(1H, d, J =9.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESI-MS (m/z) : 433 (M+H)+.
実施例１２７と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１３３］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン 塩酸塩
実施例７９の工程２で得られた化合物（１５．６５ ｇ）をエタノール（４００ ｍｌ）、メタノール（１０ ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、１規定塩酸エタノール溶液（７４．４ ｍｌ）を加え、室温で１０分攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残分にジエチルエーテルを加え、固体をろ取することにより、標記化合物（１７．１６ ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.67(1H,dd, J = 17.5, 3.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.94 (1H, dd, J =11.5,2.4 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 11.5, 7.0 Hz), 6.07 (1H, q,J =6.7 Hz), 7.12 (1H, td, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33-7.37(2H,m), 7.43 (1H, td, J = 8.3, 6.0 Hz), 7.78-7.82 (2H, m), 7.93-7.97 (2H, m),8.27(1H, d, J = 9.7 Hz), 8.34 (1H, s), 8.58-8.68 (3H, m).
ESI-MS(m/z) : 432 (M+H)+.
［実施例１３４］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１−（２，５−ジフルオロ−３−ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン 塩酸塩
実施例１０６の工程３で得られた化合物（５６７ ｍｇ）をジクロロメタンに溶かし、１規定塩酸エタノール溶液（２．７７ ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下に留去し、残分にジエチルエーテルを加えて固体をろ取することにより、標記化合物（６４３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.64(1H,dd, J = 17.5, 3.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.91 (1H, dd, J =10.9,2.4 Hz), 4.06-4.13 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 10.9, 7.0 Hz), 6.16 (1H, q,J =6.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 7.89-7.92 (2H, m),8.08(1H, td, J = 7.6, 3.0 Hz), 8.20-8.22 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 9.7 Hz),8.32(1H, s), 8.52 (3H, br s). ESI-MS(m/z) : 451 (M+H)+.
［実施例１３５］
（４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
［工程１］
（４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
実施例１３１で得られた化合物（１２７ ｍｇ）をジクロロメタン（５ ｍｌ）に懸濁させ、３５％ホルムアルデヒド水溶液（４７ μｌ）、トリエチルアミン（８２ μｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９ ｍｇ）を加え、室温で１時間半攪拌した。ジクロロメタンと水を加えて分液し、水層からジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル）で精製した。ｎ−ヘキサンを加えて固体をろ取することにより、標記化合物（８６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.33 (6H,s),2.67 (1H, dd, J = 16.8, 8.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 7.8 Hz),3.12-3.19(1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 9.5, 6.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 9.5, 7.4Hz), 5.93(1H, q, J = 6.5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.15(1H, dt,J = 9.8, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.0, 5.9Hz),7.68-7.75 (4H, m), 7.81 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.4 Hz).
ESI-MS (m/z) : 460 (M+H)+.
［実施例１３６］
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン １マレイン酸塩
実施例２４で得られたＮ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１０５ ｍｇ）に水（１．８ ｍｌ）、１ mol/ｌのマレイン酸水溶液（２４２ μｌ）を室温で加えた。その後、４０℃で２０時間攪拌し、さらに、室温で０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物（１１２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz),1.71-1.81(1H, m), 1.87-2.04 (2H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m),3.89-3.98(1H, m), 4.12 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 10.6, 3.3 Hz),4.80-4.89(1H, m), 6.02 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.7Hz), 7.04(1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.66(1H, d, J= 6.0 Hz), 7.75-7.84 (4H, m), 8.84 (1H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C25H26FN5O・C4H4O4 : C, 63.61; H, 5.52; F,3.47;N, 12.79. Found: C, 62.26; H, 5.45; F, 4.25; N,12.54.
［実施例１３７］
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン １アジピン酸塩１水和物
実施例２４で得られた化合物（１０４ ｍｇ）にアジピン酸（３８ ｍｇ）、水（２ ｍｌ）、を室温で加えた。その後、４０℃で２０時間攪拌し、さらに、室温で０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物（１２５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.55 (5H, m), 1.48 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.63-1.81 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.16-2.21 (4H, m),2.82-2.93(2H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.80-4.88 (1H,m), 6.77(1H, d, J = 9.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.3,2.4 Hz),7.22-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 6.0 Hz),7.71-7.77 (4H,m).
元素分析 Anal. Calcd for C25H26FN5O・C6H10O4・H2O:C,62.51; H, 6.43; F, 5.32; N, 11.76. Found: C, 61.01; H, 6.16; F, 5.32; N,11.45.
［実施例１３８］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン １ベンゼンスルホン酸塩
実施例８１の工程２で得られた化合物（１０２ ｍｇ）にアセトン（１．８ ｍｌ）、水（１４６μｌ）、４ mol/lのベンゼンスルホン酸水溶液（５９ μｌ）を室温で加えた。その後、室温で３時間攪拌した後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物（１２１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.54 (1H, dd, J = 17.5, 3.0 Hz),3.06(1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J = 11.2, 2.1Hz),4.04-4.10 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 10.9, 7.3 Hz), 4.84 (2H, s),7.05-7.15(4H, m), 7.27-7.41 (4H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.92(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.97 (1H, s), 8.11 (3H, br s), 8.12 (2H, d, J =9.1 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H23FN6O・C6H6O3S: C, 61.21; H, 4.97; F,3.23;N, 14.28, S; 5.45. Found: C, 60.84; H, 5.04; F, 3.40; N, 14.13, S; 5.40.
［実施例１３９］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン １アジピン酸塩
実施例８１の工程２で得られた化合物（１０５ ｍｇ）にアジピン酸（３９ ｍｇ）、アセトン（１ ｍｌ）を室温で加えた。４０℃で２０時間攪拌した後、酢酸エチル（３．２ ｍｌ）を加え、さらに、室温で０．５時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより、標記化合物（１２４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.53 (4H, m), 2.17-2.26 (5H,m),2.75 (1H, dd, J = 16.6, 7.0 Hz), 3.24 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 9.7, 3.6Hz),3.63-3.70 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.83 (2H, s), 7.05-7.15(4H,m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.94(1H, s), 8.08 (2H, d, J = 9.1 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H23FN6O・C6H10O4: C, 62.49; H, 5.77; F,3.29;N, 14.57. Found: C, 62.08; H, 5.70; F, 3.76; N, 14.32.
［実施例１４０］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン １樟脳酸塩１水和物
実施例８１の工程２で得られた化合物（１００ ｍｇ）に樟脳酸（３９ ｍｇ）、アセトン（１．８ ｍｌ）、水（２００μｌ）を室温で加えた。４０℃で２０時間攪拌し、さらに、室温で０．５時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより、標記化合物（９３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.18(3H,s), 1.33-1.40 (1H, m), 1.66-1.77 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.24 (1H, dd,J =16.3, 4.2 Hz), 2.29-2.39 (1H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.49(1H,dd, J = 9.7, 3.6 Hz), 3.64-3.70 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz),4.83(2H, s), 7.05-7.15 (4H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz),7.90(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.5 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H23FN6O・C10H16O4・H2O:C,62.95; H, 6.37; F, 2.93; N, 12.95.
Found:C, 62.44; H, 6.25; F, 3.37; N, 13.01.
［実施例１４１］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン １ベンゼンスルホン酸塩１水和物
実施例７９の工程２で得られた化合物（１０１ ｍｇ）にアセトン（２０２μｌ）、水（５７４μｌ）、１ ｍｏｌ／ｌのベンゼンスルホン酸水溶液（２３３μｌ）を室温で加えた。４０℃で２０時間攪拌し、さらに、室温で０．５時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより、標記化合物（１３１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.57(1H,dd, J = 17.8, 2.7 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 18.1, 8.5 Hz), 3.83 (1H, dd, J =11.2,2.1 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 11.2, 7.0 Hz), 6.05 (1H, q,J =6.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.5, 1.8 Hz),7.29-7.44(6H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.96 (2H, d, J =9.1 Hz),8.07 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 10.9 Hz), 8.16 (3H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C24H22FN5O2・C6H7O3S・H2O:C,59.30; H, 4.98; F, 3.13; N, 11.53; S, 5.28. Found: C, 59.10; H, 5.01; F,3.25;N, 11.37; S, 5.15.
［実施例１４２］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン １アジピン酸塩
実施例７９の工程２で得られた化合物（１０１ ｍｇ）にアジピン酸（３７ ｍｇ）、１，２−メトキシエタン（１ ｍｌ）を室温で加えた。４０℃で３時間攪拌した後、酢酸エチル（１ ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより、標記化合物（１２６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.52 (4H, m), 1.66 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.17-2.22 (4H, m), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.0 Hz), 2.77 (1H, dd, J=16.6, 7.0 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 9.7, 3.6 Hz), 3.66-3.73 (1H, m), 4.03 (1H,dd,J = 9.7, 6.0 Hz), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11(1H,td, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.75 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H22FN5O2・C6H10O4: C, 62.38; H, 5.58; F,3.29;N, 12.12. Found: C, 62.25; H, 5.57; F, 3.38; N, 12.05.
［実施例１４３］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン １乳酸塩１水和物
実施例７９の工程２で得られた化合物（１０３ ｍｇ）にアセトン（９２４ μｌ）、水（４３ μｌ）、４ ｍｏｌ／ｌの乳酸水溶液（５９ μｌ）を室温で加えた。４０℃で２０時間攪拌し、さらに、室温で０．５時間攪拌した。析出した固体をろすることにより、標記化合物（９５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.67 (3H,d,J = 6.7 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 16.9, 4.2 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.9, 7.3Hz),3.61 (1H, dd, J = 10.0, 3.3 Hz), 3.76-3.82 (1H, m), 3.91 (1H, q, J = 6.9Hz),4.09 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.7Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.39-7.45 (1H,m), 7.75(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H,d, J =9.7 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H22FN5O2・C3H6O3・H2O:C,60.10; H, 5.60; F, 3.52; N, 12.98.
Found: C, 59.71; H, 5.57; F, 3.81; N, 12.85.
［実施例１４４］
（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン １安息香酸塩１水和物
実施例７９の工程２で得られた化合物（１０１．０１ｍｇ）に安息香酸（３１ ｍｇ）、アセトン（９１６μｌ）、水（１０２μｌ）を室温で加えた。４０℃で２４時間攪拌し、さらに、室温で０．５時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより、標記化合物（１１９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.30(1H,dd, J = 16.6, 3.9 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J =9.7,3.6 Hz), 3.71-3.77 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 6.04 (1H, q, J=6.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.5, 2.3 Hz),7.31-7.36(2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, tt, J= 7.3,1.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.93 (2H, d,J =8.5 Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H22FN5O2・C7H6O2・H2O:C,65.14; H, 5.29; F, 3.32; N, 12.25.
Found: C, 64.91; H, 5.29; F, 3.62; N, 12.16.
［実施例１４５］
３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン ２メタンスルホン酸塩
実施例２１の工程３で得られた化合物（５０３ ｍｇ）にメタンスルホン酸（１６９ μｌ）、１−プロパノール（５ ｍｌ）を室温で加えた。４０℃で２４時間攪拌し、さらに、室温で０．５時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより、標記化合物（６４２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.51 (3H, d, J =6.7Hz), 2.32 (6H, s), 3.63-3.74 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 10.3, 7.3 Hz),4.21(1H, dd, J = 10.0, 3.9 Hz), 4.81-4.89 (1H, m), 7.04-7.10 (3H, m),7.22-7.29(3H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (3H, br s),8.06(1H, d, J = 10.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 6.0 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C23H24FN5O・2CH4O3S: C, 50.24; H, 5.40; N, 11.72. Found:C,49.68; H, 5.30; N, 11.55.
［実施例１４６］
３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン １アジピン酸塩
実施例２１の工程３で得られた化合物（５００ ｍｇ）にアジピン酸（１８１ ｍｇ）、１−プロパノール（５ ｍｌ）、を室温で加えた。４０℃で２４時間攪拌し、さらに、室温で０．５時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより、標記化合物（６２２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.0 Hz),1.46-1.51(4H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.15-2.21 (4H, m), 3.18-3.27 (1H,m), 3.77-3.86(2H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.93 (2H, d,J = 9.1 Hz),7.03 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (1H,m), 7.61 (1H,d, J = 6.0 Hz), 7.70-7.77 (4H, m).
元素分析 Anal. Calcd for C23H24FN5O・C6H10O4: C, 63.14; H, 6.21;N,12.70. Found: C, 62.97; H, 6.29; N, 12.59.
［試験例１］
ROS1キナーゼ阻害活性評価
100 mM HEPES (pH 7.4)、0.003% Brij-35、0.004% Tween-20、1 mM DTT、ROS1 (Carna Biosciences #08-163、最終濃度25pg/uL)、MgCl（最終濃度10 mM）を混合してROS1キナーゼ溶液を調製した。100 mM HEPES (pH 7.4),0.003% Brij-35, 0.004% Tween-20, 1 mM DTT、FL-Peptide 22（Caliper Lifesciences #760366、最終濃度1.5 μM）、 ATP (最終濃度Km=55μMまたは1 mM)。反応停止溶液を調整する。組成は以下のとおり。100mM HEPES (pH7.4)、0.015% Brij-35、40 mM EDTA、0.1% Coating Reagent 3(CaliperLifesciences #760050)を混合して基質反応溶液を調製した。
96 well プレートに、ROS1キナーゼ溶液を19uL/well入れ、各最終濃度になるようにDMSOに溶解させた評価化合物を添加し、プレートミキサーで混合後、室温で20分間プレインキュベーションした。さらに、基質反応溶液を5 uL/well添加し、酵素反応させた（ATP=Kmの条件では28℃で90分、1 mMの場合は45分間）。その後、40uL/well反応停止溶液を入れ、EZ ReaderII (Caliper Lifesciences)で基質リン酸化強度を測定し、3連で得られたデータを元にMicrosoft Excell2010を用いたカーブフィットによりＩＣ５０値を算出した。
実施例１６、１８、２１〜２４、２６、２８〜３０、３２〜５０、５２〜５６、５９、６２〜６３、６９〜７０、７２、７６〜７７、７９〜８２、８８、９０、９２〜９３、１０４、１０６〜１０７、１１４、１２０、１２７〜１２８、１３３の化合物はＩＣ５０＝１ｎＭ未満、実施例１〜１５、１７、１９〜２０、２５、２７、３１、５１、５７〜５８、６０〜６１、６４〜６８、７１、７３〜７５、７８、８３〜８７、９１、９４〜１０３、１０８、１１０〜１１３、１１７〜１１９、１２１〜１２２、１２４〜１２６、１２９、１３１っ〜１３２、１３４〜１３５の化合物はＩＣ５０＝１ｎＭ以上１０ｎＭ未満、実施例８９、１０５、１０９、１１５〜１１６、１２３、１３０の化合物はＩＣ５０＝１０ｎＭ以上６０ｎＭ未満のＲＯＳ１キナーゼ阻害活性を示した。これにより、本発明は、ＲＯＳ１経路を阻害することで、ＲＯＳ１経路が活性化している細胞の増殖を抑制できることが示唆された。
［試験例２］
ROS1自己リン酸化阻害活性評価
50 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.01% Brij-58、2.5 mM DTTを混合して酵素反応溶液を調製した。各最終濃度になるようにDMSOに溶解させた評価化合物を200 nMの不活性型ROS1を含む酵素反応溶液に添加し、2.5 μL/wellずつ384 well plate（small volume black、Grainer #784900) に加えた。さらに、2.5 μL/well で ATP （Sigma、最終濃度 1mM）を加え、25°Cで1.5時間静置し、酵素反応させた。酵素反応終了後、2.5 μL/well でADP-Glo Reagent-1 (Promega、V9103) を加え、60分間室温静置した後、5 μL/well でADP-Glo Reagent-2（Promega）を加え、60分間室温静置した。ROS1の自己リン酸化により生成されたADP量をEnVsion（PerkinElmer Japan）を用いて測定した。4連で得られたADP生成量をROS1の自己リン酸化強度とし、GraphPad Prism version 4 (GraphPad software) を用いたカーブフィットによりＩＣ５０値を算出した。
実施例１９、２１〜３６、３８〜５６、５８〜６１、６３、６５〜７３、７６、７８〜８２、８５〜８６、８８、９０〜９３、９８、１００、１０２、１０４、１０６〜１０７、１１０、１１２〜１１４、１１８〜１２０、１２４、１２７〜１２８、１３１、１３３〜１３４の化合物はＩＣ５０＝２０ｎＭ未満、実施例１〜３、５〜６、８、１０〜１２、１４〜１５、１７〜１８、２０、３７、５７、６２、７５、７７、８３〜８４、８７、８９、９４〜９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０８、１１１、１１７、１２１〜１２２、１２５〜１２６、１２９〜１３０、１３２、１３５の化合物はＩＣ５０＝２０ｎＭ以上１００ｎＭ未満、実施例４、７、９、１３、６４、７４、１０９、１１５〜１１６、１２３の化合物はＩＣ５０＝１００ｎＭ以上１５０ｎＭ未満のＲＯＳ１自己リン酸化阻害活性を示した。これにより、本発明は、ＲＯＳ１経路を阻害することで、ＲＯＳ１経路が活性化している細胞の増殖を抑制できることが示唆された。
［試験例３］
ＮＴＲＫキナーゼ酵素阻害活性評価
NTRK1、2、および3キナーゼ溶液をそれぞれ調整した。組成は以下の通りである。100 mM HEPES (pH 7.4)、0.003% Brij-35、0.004% Tween-20、1 mM DTT、NTRK (NTRK１ではCarna Biosciences #08-186、最終濃度140 ng/mL。NTRK２では同#08-187、最終濃度100 ng/mL。NTRK3では同#08-197、最終濃度50 ng/mL)、MgCl（最終濃度10mM）。
次に、質反応溶液を調整した。組成は以下の通りである。100 mM HEPES (pH 7.4),0.003%Brij-35, 0.004% Tween-20, 1 mM DTT、FL-Peptide 27 （Caliper Lifesciences #760424,、最終濃度1.5 μM）、 ATP (NTRK１では最終濃度Km=33 μM。NTRK2では同63 μM。NTRK3では同32 μM。)。
ついで、反応停止溶液を調整した。組成は以下の通りである。100 mM HEPES (pH7.4)、0.015% Brij-35、40 mM EDTA、0.1% Coating Reagent 3 (Caliper Lifesciences #760050)。
96 well プレートに、NTRK1、2、および3のキナーゼ溶液を19 uL/well入れ、各最終濃度になるようにDMSOに溶解させた評価化合物を添加し、プレートミキサーで混合後、室温で20分間プレインキュベーションした。さらに、基質反応溶液を5 uL/well添加し、酵素反応させた（ATP=Kmの条件では28℃で90分、1 mMの場合は45分間）。その後、40 uL/well反応停止溶液を入れ、EZ ReaderII (Caliper Lifesciences)で基質リン酸化強度を測定し、3連で得られたデータを元にMicrosoft Excel2010を用いたカーブフィットによりIC50値を算出した。
NTRK1阻害活性は、実施例２１、２４、２９、３０、４１、７９、８１、８５、９０の化合物は、ＩＣ５０＝５ｎＭ未満、実施例１２７の化合物は、ＩＣ５０＝１０ｎＭ以上１５ｎＭ未満の値を示し、NTRK2阻害作用は、実施例２１、２４、２９、３０、４１、７９、８１、８５、９０の化合物は、ＩＣ５０＝１０ｎＭ未満、実施例１２７の化合物は、ＩＣ５０＝２０ｎＭ以上２５ｎＭ未満の値を示し、NTRK3阻害作用は、実施例２１、２４、２９、３０、４１、７９、８１、８５、９０の化合物は、ＩＣ５０＝５ｎＭ未満、実施例１２７の化合物は、ＩＣ５０＝５ｎＭ以上１０ｎＭ未満の値を示した。これにより、本発明は、ＮＴＲＫを阻害することで、ＮＴＲＫが活性化している細胞の増殖を抑制できることが示唆された。
［試験例４］
HCC78細胞増殖アッセイ
ＲＯＳ１融合遺伝子を有するHCC78細胞を用いて、本発明の細胞増殖抑制効果を測定した。
HCC78細胞 (ATCC) を、2% FBS(Hyclone、Cat No ANC18297) を含むRPMI1640 (Invitrogen、Cat No 11875-093)（以下培地）に懸濁し、3x104cells/mLの濃度に調製した。上記懸濁液を、細胞培養用96-well culture plate (SUMITOMO BAKELITE、CatNoMS-0096S)（以下assay plate）に、それぞれ100μLずつ分注した。評価化合物の最終濃度が0、0.15、0.61、2.4、10、39、156、625、または2,500 nMとなるように、化合物を含む培地を、assay plateの各ウェルに、それぞれ25 μLずつ分注した。なお、DMSOの終濃度は0.4%とした。その後、細胞をCO2インキュベータで72時間培養した。
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay試薬(Promega、Cat No G7571)を、assayplateの各ウェルに100 μLずつ分注し、プレートミキサーで攪拌しながら、室温で10分間反応させた。反応液のうち100 μLを、それぞれ96-well assay plate、black (CORNING、Cat No 3650) の各ウェルに分注し、EnVisionで各ウェルの発光量を測定した。4連で得られた各ウェルの発光量を細胞数とし、GraphPad Prism version4を用いたカーブフィットによりIC50値を算出した。
実施例２１、２６、２９〜３０、３５、３８、４０〜４９、５３〜５６、５９、６３、６９、７１〜７２、７９、８１、８８、９０、９２〜９３、９７、１０６〜１０７、１１３、１１８〜１２０、１２４〜１２５、１３３〜１３４の化合物はＩＣ５０＝２０ｎＭ未満、実施例１、３、５〜８、１６、１８、２２、２４〜２５、２８、３１〜３３、３７、３９、５０〜５２、５７〜５８、６０〜６２、６５〜６８、７０、７３、７６〜７８、８０、８２〜８７、９１、９８〜１００、１０３〜１０４、１０８〜１１２、１１４、１１７、１２１〜１２３、１２６〜１２９、１３１〜１３２の化合物はＩＣ５０＝２０ｎＭ以上１００ｎＭ未満、実施例２、４、９〜１５、１７、１９〜２０、２３、２７、３４、３６、６４、７４〜７５、８９、９４〜９６、１０１〜１０２、１０５、１１５〜１１６、１３０、１３５の化合物はＩＣ５０＝１００ｎＭ以上６００ｎＭ未満で、ＲＯＳ１融合遺伝子を有するHCC78細胞の増殖抑制作用を示した。これにより、本発明は、ＲＯＳ１融合遺伝子を有する腫瘍に対して効果を有することが示唆された。
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＲＯＳ１キナーゼ阻害作用およびＮＴＲＫキナーゼ酵素阻害作用を有するため、ＲＯＳ１経路が活性化した腫瘍、ＮＴＲＫ経路が活性化した腫瘍に対する治療薬として有用である。

Claims (47)

  1. 一般式（Ｉ）



    ［式中、
    Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基、またはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｑは、酸素原子、またはＲａＮを示し、ここで
    Ｒａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｇは、フェニル基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここで
    該５員のへテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、ジハロＣ１−Ｃ６アルキル基、およびトリハロＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよく、
    該フェニル基および該６員のヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１−Ｃ６アルキル基、からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
    Ｔは、窒素原子、またはＣＲｂを示し、ここで
    Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、またはシアノ基を示し、
    Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、またはシアノ基を示し、

    Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立に、水素原子、下記Ａ群から選ばれる基、
    または下記式（ＩＩ）



    （式中、
    Ｗは、酸素原子、もしくはＣＲｃＲｄを示し、ここで
    ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはアミノ基を示すか、
    ＲｃおよびＲｄは、ＲｃとＲｄが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成してもよく、
    ｎは、０、１、もしくは２を示し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示す。）
    （ただし、Ｙ３およびＹ４は、常に、いずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外を示す。）を示す。］
    で表される化合物またはその薬理上許容される塩。

    Ａ群：−Ｏ−Ｍ、−Ｓ−Ｍ、−ＮＨ−Ｍ
    (Ｍは、下記Ｂ群から選ばれる置換基を１もしくは２個有するＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基、または下記Ｄ群から独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有し、窒素原子１個を環内に有する５員もしくは６員の脂肪族複素環基である。)
    Ｂ群：アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ基、アミノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基、窒素原子１個および酸素原子１個を環内に有する６員の脂肪族複素環基
    (該窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基、ならびに、該窒素原子１個および酸素原子１個を環内に有する６員の脂肪族複素環基は、下記Ｃ群より独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよい。)
    Ｃ群：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基
    Ｄ群：アミノ基、ハロゲン原子
  2. 前記式（Ｉ）において、
    Ｑが、酸素原子を示す
    請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  3. 前記式（Ｉ）において、
    Ｑが、ＲａＮを示し、
    Ｒａが、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す
    請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  4. 前記式（Ｉ）において、
    Ｙ３が、水素原子を示す
    請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  5. 前記式（Ｉ）において、
    Ｇが、下記式（ＩＩＩ）



    ［式中
    Ｖは、ＣＲｅ、または窒素原子を示し、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｅは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基を示す。
    （ただし、Ｖが、ＣＲｅを示す場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｅの、少なくとも１つは水素原子を示す。）］
    で表される請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  6. 前記式（Ｉ）において、
    Ｇが、下記式（ＩＶ）



    ［式中
    Ｕは、窒素原子、またはＣＨを示し、
    Ｒ７は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはハロゲン原子を示す。］
    で表される請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  7. 前記式（Ｉ）において、
    Ｇが、下記Ｇａ乃至Ｇｅ


    のいずれかである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  8. 前記式（Ｉ）において、
    Ｙ４が、Ａ１群より選ばれる基を示す
    請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

    Ａ１群：−Ｏ−Ｍ１、−Ｓ−Ｍ１、−ＮＨ−Ｍ１
    （Ｍ１が、下記Ｂ１群から選ばれる置換基を１もしくは２個有するＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基、または、１もしくは２個のハロゲン原子で置換され、窒素原子１個を環内に有する５員もしくは６員の脂肪族複素環基を示す。）
    Ｂ１群：アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ基、アミノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基
    （該窒素原子１個を環内に有する４員乃至６員の脂肪族複素環基は、下記Ｃ１群より独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよい。）
    Ｃ１群：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基
  9. 前記式（Ｉ）において、
    Ｙ４が、−Ｏ−Ｍ２を示し、
    Ｍ２が、下記Ｍ２ａ乃至Ｍ２ｌ



    のいずれかである請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  10. 前記式（Ｉ）において、
    Ｙ４が、下記式（Ｖ）



    ［式中
    ｎは、１、または２を示し、
    Ｒ２１およびＲ３１は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示す。］
    で表される請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  11. 前記式（Ｉ）において、
    Ｙ４が、下記のＹａ、またはＹｂ



    のいずれかである請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物または薬理上許容される塩。
  12. 下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
    ３−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メトキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
    ３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
    ３−［４−［（２Ｓ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
    （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン、
    （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン、
    （４Ｓ）−４−アミノ−１−［５−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−オン、
    （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン、
    （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−メトキシフェニル］ピロリジン−２−オン
  13. Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
  14. ３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
  15. （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
  16. （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン
  17. Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン マレイン酸塩
  18. Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン アジピン酸塩
  19. ３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン メタンスルホン酸塩
  20. ３−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロポキシ］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン アジピン酸塩
  21. （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン ベンゼンスルホン酸塩
  22. （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン 塩酸塩
  23. （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン アジピン酸塩
  24. （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン 乳酸塩
  25. （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン 安息香酸塩
  26. （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン ベンゼンスルホン酸塩
  27. （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン アジピン酸塩
  28. （４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン 樟脳酸塩
  29. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＲＯＳ１キナーゼ酵素活性阻害剤。
  30. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＮＴＲＫキナーゼ酵素活性阻害剤。
  31. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  32. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  33. 腫瘍が、血液系悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、または睾丸癌である、請求項３２の抗腫瘍剤。
  34. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＲＯＳ１遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
  35. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＮＴＲＫ遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
  36. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＲＯＳ１融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療剤。
  37. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＮＴＲＫ融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療剤。
  38. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＲＯＳ１キナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
  39. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＮＴＲＫキナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
  40. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
  41. 腫瘍が、血液系悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、または睾丸癌である、請求項４０の治療方法。
  42. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＲＯＳ１遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療方法。
  43. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＮＴＲＫ遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
  44. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、ＲＯＳ１融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療方法。
  45. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、ＮＴＲＫ融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療方法。
  46. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、ＲＯＳ１キナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療方法。
  47. 請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＮＴＲＫキナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療方法。
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