CN113788833A - 3-｛4-[（2R）-2-氨基丙氧基]苯基｝-N-[（1R）-1-（3-氟苯基）乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺及其盐的晶型 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及3‑{4‑[(2R)‑2‑氨基丙氧基]苯基}‑N‑[(1R)‑1‑(3‑氟苯基)乙基]咪唑并[1，2‑b]哒嗪‑6‑胺及其盐的晶型，以及此类晶型的制备和使用方法。

Description

3-｛4-[（2R）-2-氨基丙氧基]苯基｝-N-[（1R）-1-（3-氟苯基）乙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺及其盐的晶型
技术领域
本公开涉及3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基] 咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺及其盐的晶型，以及此类晶型的制备和使用方法。
背景技术
3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)是已知的ROS1受体酪氨酸激酶抑制剂和神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)抑制剂，并且具有以下化学结构：
Figure BSA0000251363810000011
ROS1基因编码被发现是鸟肉瘤病毒UR2(美国罗彻斯特大学肿瘤病毒2) 的癌症基因产物v-ros的人直向同源物的受体酪氨酸激酶。由包括ROS1基因的染色体重排和其后的ROS1基因至另一基因的融合导致的ROS1融合基因发现于成胶质细胞瘤细胞系U118MG中。在U118MG细胞中，编码高尔基蛋白 FIG(融合于成胶质细胞瘤)的基因与ROS1基因融合以形成编码FIG-ROS1融合蛋白的基因。FIG和ROS1之间的融合导致组成性激活ROS1激酶酶活性的结构变化，并且FIG-ROS1融合蛋白具有由涉及STAT3、ERK、和SHP2的ROS1 信号传导途径的激活介导的细胞转化活性和致瘤活性。
也已在非小细胞肺癌细胞系HCC78和肺癌的临床试样中鉴定到ROS1基因的染色体易位。已在HCC78细胞中报道SLC34A2基因和ROS1基因的融合基因，而已在非小细胞肺癌患者试样中报道CD74基因和ROS1基因的编码跨膜蛋白的CD74-ROS1融合基因的存在。已在胆管癌的23个患者试样的2个中发现FIG基因和ROS1基因的融合基因。
使用FISH(荧光原位杂交)的患者试样的大规模筛选已识别ROS1基因与 SDC、CD74、EZR、SLC34A2、LRIG3、或TPM3的融合基因。已在1476个非小细胞肺癌患者试样的13个中检测到任意的ROS1融合基因SDC-ROS1、 CD74-ROS1、EZR-ROS1、SLC34A2-ROS1、LRIG3-ROS1、和TPM3-ROS1。
同样地，使用FISH的非小细胞肺癌患者试样的大规模筛选已在1073个案例的18例中发现ROS1融合基因。此外，使用患者试样的分析已显示ROS1基因在脑肿瘤中高度表达。
ROS1已显示在表达ROS1融合基因的癌症(例如，非小细胞肺癌、胆管癌、或脑肿瘤)中激活。因此，抑制ROS1激酶活性的药物可阻断ROS1途径的下游，即，STAT3、ERK、SHP2，其有助于肿瘤生长和肿瘤细胞存活。因此，期望 ROS1激酶抑制剂作为用于癌症的治疗药物是有用的。例如克唑替尼、 TAE684、吡唑衍生物、和氨基吡嗪衍生物等化合物已报道具有对ROS1激酶酶活性的抑制效果。
神经营养酪氨酸受体激酶，也被称为原肌球蛋白相关激酶(Trk)，是由被称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体。NTRK受体家族具有三个成员：NTRK1(也称为TrkA)、NTRK2(也称为TrkB)、和NTRK3 (也称为TrkC)。
NT包括如下多种蛋白：激活NTRK1的神经生长因子(NGF)，激活NTRK2 的脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5，以及激活NTRK3的NT3。各个 NTRK受体包括胞外结构域(配体结合位点)、跨膜结构域、和胞内结构域(含有激酶结构域)。在结合至配体的情况下，各个激酶催化自身磷酸化，然后激活下游信号转导途径。
NTRK在神经组织的发展期中在神经组织中广泛表达，并且对这些细胞的维持和生存起到重要作用。先前的研究显示NTRK在神经***的发展和功能中都起到重要作用。
大量参考文献陈述了NTRK信号转导与癌症相关。例如，NTRK在成人中在神经***以外的区域中以低表达水平存在，然而，NTRK的表达在***癌的晚期增加。在正常***组织和早期的雄激素依赖性***肿瘤中， NTRK1仅以低水平或不可检测的水平表达，但NTRK2或NTRK3都不表达。然而，在晚期雄激素非依赖性***癌中，NTRK受体及其配体的所有亚型过表达。证据显示这些晚期***癌细胞为了它们的肿瘤存活而依赖于 NTRK。因此，NTRK抑制剂可诱导雄激素非依赖性***癌的细胞凋亡。此外，近期的参考文献还显示，NTRK的过表达、激活、扩增、融合基因形成、或突变与成神经细胞瘤、分泌性乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、头颈癌、胰腺癌、和黑色素瘤相关。
已报道选择性NTRK酪氨酸激酶抑制剂，包括CEP-751、CEP-701、吲哚并咔唑化合物、羟吲哚化合物、吡唑基稠环化合物、异噻唑化合物、和其它各种化合物。
发明内容
本公开是基于化合物1或其盐的某些晶型具有优异的物理性质(例如，物理和化学稳定性)的出人意料的发现。
在一方面，本公开的特征在于3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)己二酸盐的晶型A，其中晶型A具有四方晶系，空间群为P41212，和晶胞参数为
Figure BSA0000251363810000031
Figure BSA0000251363810000032
α＝β＝γ＝90°、和
Figure BSA0000251363810000033
在另一方面，本公开的特征在于化合物1己二酸盐的晶型A的制备方法。所述方法包括将化合物1己二酸盐的非晶型与溶剂混合；和向混合物添加反溶剂来获得化合物1己二酸盐的晶型A。
在另一方面，本公开的特征在于3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)己二酸盐的晶型B，其中晶型B表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X 射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由5.2±0.2°、7.2±0.2°、和 20.9±0.2°组成的组的衍射角2θ。
在另一方面，本公开的特征在于化合物1己二酸盐的晶型B的制备方法。所述方法包括将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于包括二氯甲烷和甲醇的溶剂中来形成溶液；和蒸发溶剂来获得化合物1己二酸盐的晶型B。
在另一方面，本公开的特征在于3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)己二酸盐的晶型C，其中晶型C表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X 射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由5.7±0.2°、21.0±0.2°、和 23.2±0.2°组成的组的衍射角2θ。
在另一方面，本公开的特征在于化合物1己二酸盐的晶型C的制备方法。所述方法包括将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于乙醇来形成溶液；向溶液添加丙酮；和通过蒸发去除乙醇和丙酮来获得化合物1己二酸盐的晶型C。
在另一方面，本公开的特征在于3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)己二酸盐的晶型D，其中晶型D表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X 射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由4.9±0.2°、19.4±0.2°、和21.6±0.2°组成的组的衍射角2θ。
在另一方面，本公开的特征在于化合物1己二酸盐的晶型D的制备方法。所述方法包括将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于二甲基乙酰胺来形成溶液；向溶液添加丙酮；和通过蒸发去除二甲基乙酰胺和丙酮来获得化合物1己二酸盐的晶型D。
在另一方面，本公开的特征在于3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)游离碱的晶型A，其中晶型A表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由8.5±0.2°、12.7±0.2°、和19.1±0.2°组成的组的衍射角2θ。
在另一方面，本公开的特征在于化合物1游离碱的晶型A的制备方法。所述方法包括将碱与包括化合物1盐酸盐的水和醇溶液混合来获得化合物1游离碱的晶型A。
在另一方面，本公开的特征在于3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)游离碱的晶型B，其中晶型B表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由6.1±0.2°、9.4±0.2°、和21.3±0.2°组成的组的衍射角2θ。
在另一方面，本公开的特征在于化合物1游离碱的晶型B的制备方法。所述方法包括将化合物1游离碱的晶型A分散于二氯甲烷以形成分散液；和在约 45℃至约55℃(例如，约50℃)的温度下搅拌分散液来获得化合物1游离碱的晶型B。
在另一方面，本公开的特征在于3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)游离碱的晶型C，其中晶型C表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由18.6±0.2°、20.2±0.2°、和 21.1±0.2°组成的组的衍射角2θ。
在另一方面，本公开的特征在于化合物1游离碱的晶型C的制备方法。所述方法包括将化合物1游离碱的晶型A溶解于二氯甲烷来形成溶液；和通过蒸发去除二氯甲烷来获得化合物1游离碱的晶型C。
在另一方面，本公开的特征在于3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物I)游离碱的晶型D，其中晶型D表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由8.6±0.2°、18.4±0.2°、和20.9±0.2°组成的组的衍射角2θ。
在另一方面，本公开的特征在于化合物1游离碱的晶型D的制备方法。所述方法包括将化合物1游离碱的晶型A溶解于甲醇来形成溶液；向溶液添加甲基叔丁基醚；和通过蒸发去除甲醇和甲基叔丁基醚来获得化合物1游离碱的晶型D。
在另一方面，本公开的特征在于包括至少一种本文所描述的晶型；和药学上可接受的载体的药物组合物。
还在另一方面，本公开的特征在于一种癌症的治疗方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的药物组合物。
本文所描述的实施方案可具有以下优点的一个或多个。
在一些实施方案中，本文所描述的某些晶型具有相对低的吸湿性。例如， 80％RH下的化合物1己二酸盐的晶型A和D的重量增加分别为0.235％和 0.34％。作为另一实例，80％RH下的化合物1游离碱的晶型A、B、和C的重量增加分别为0.1％、0.005％、和0.107％。吸湿性影响原料药(drug substance) 的稳定性、配制过程中的流动性和均匀性，由此影响成品药(drug product)的质量。吸湿性还影响药物的制备、贮存和后处理。具有低吸湿性的晶型对贮存条件无要求，这降低了贮存和质量控制的成本。
在一些实施方案中，本文所描述的某些晶型具有优异的物理稳定性。例如，当在40℃/75％RH的条件下在空气中贮存时，化合物1己二酸盐的晶型A 保持晶体不变至少两周。优异的物理稳定性对于药物开发是非常重要的。在成品药的制造过程中存在许多工序(包括贮存、运输和配制工序)。这些工序通常处于可由以下导致的应激条件下：贮存和运输中原料药的碰撞、药物生产中的湿造粒工序、季节性和区域性气候差异、和天气因素。高温高湿是最常见的应激条件。这些工序中的晶型转化可导致药物的吸收改变、或导致毒性和副作用。化合物1己二酸盐的晶型A具有优异的物理稳定性，这确保了原料药和成品药的一致的且可控的质量，最小化由晶体转化导致的毒性并确保了药物的治疗效果。
在一些实施方案中，本文所描述的某些晶型具有优异的化学稳定性。例如，当在40℃/75％RH的条件下在空气中贮存两周时，化合物1己二酸盐的晶型A的纯度实质上未改变。化学纯度对于确保药物功效和安全性、和对于防止不良反应的发生是非常重要的。如果药物含有高于限制的杂质，其物理化学性质和药物外观可改变，并且可影响稳定性。杂质的增加还导致降低活性成分含量、减小药物活性、和/或增加成品药的毒性和副作用。化合物1己二酸盐的晶型A在贮存后纯度变化不大并且为不可降解的，这有效地最小化了降低药物纯度、降低药物功效、和增加毒性的潜在风险。
在一些实施方案中，本文所描述的某些晶型(例如，化合物1己二酸盐的晶型A-C和化合物1游离碱的晶型A-C)几乎不具有残留有机溶剂。通常，如果化合物中的残留有机溶剂超过相关标准，由于许多有机溶剂对于人和环境是有害的，该化合物不可用作原料药。因此，为了确保药物安全性和产品质量，必须最小化原料药的残留有机溶剂。
其它特征、对象、和优点将从说明书和权利要求中显而易见。
附图说明
图1显示化合物1己二酸盐的晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2显示化合物1己二酸盐的晶型A的TGA曲线。
图3显示化合物1己二酸盐的晶型A的DSC曲线。
图4显示化合物1己二酸盐的晶型A的DVS曲线。
图5显示化合物1己二酸盐的晶型B的XRPD图。
图6显示化合物1己二酸盐的晶型B的TGA曲线。
图7显示化合物1己二酸盐的晶型B的DSC曲线。
图8显示化合物1己二酸盐的晶型B的DVS曲线。
图9显示化合物1己二酸盐的晶型C的XRPD图。
图10显示化合物1己二酸盐的晶型C的TGA曲线。
图11显示化合物1己二酸盐的晶型C的DSC曲线。
图12显示化合物1己二酸盐的晶型C的DVS曲线。
图13显示化合物1己二酸盐的晶型D的XRPD图。
图14显示化合物1己二酸盐的晶型D的TGA曲线。
图15显示化合物1己二酸盐的晶型D的DSC曲线。
图16显示化合物1己二酸盐的晶型D的DVS曲线。
图17显示化合物1游离碱的晶型A的XRPD图。
图18显示化合物1游离碱的晶型A的TGA曲线。
图19显示化合物1游离碱的晶型A的DSC曲线。
图20显示化合物1游离碱的晶型A的DVS曲线。
图21显示化合物1游离碱的晶型B的XRPD图。
图22显示化合物1游离碱的晶型B的TGA曲线。
图23显示化合物1游离碱的晶型B的DSC曲线。
图24显示化合物1游离碱的晶型B的DVS曲线。
图25显示化合物1游离碱的晶型C的XRPD图。
图26显示化合物1游离碱的晶型C的TGA曲线。
图27显示化合物1游离碱的晶型C的DSC曲线。
图28显示化合物1游离碱的晶型C的DVS曲线。
图29显示化合物1游离碱的晶型D的XRPD图。
图30显示化合物1游离碱的晶型D的TGA曲线。
图31显示化合物1游离碱的晶型D的DSC曲线。
图32显示化合物1游离碱的晶型D的DVS曲线。
不同附图中的相同参考符号表示相同元素。
具体实施方式
本公开总体上涉及3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基) 乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)及其盐的晶型，以及此类晶型的制备和使用方法。
晶型和制备方法
化合物1己二酸盐的晶型A
在一些实施方案中，本公开的特征在于化合物1己二酸盐的晶型A。通常，化合物1己二酸盐的晶型A可通过相关晶系和相关晶胞参数表征。在一些实施方案中，晶型A具有四方晶系，空间群为P41212，并且晶胞参数为
Figure BSA0000251363810000091
Figure BSA0000251363810000092
α＝β＝γ＝90°、和
Figure BSA0000251363810000093
认为化合物1己二酸盐的晶型A是无水化合物。
在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型A表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰的XRPD图，所述衍射峰具有选自由5.8±0.2°、21.1±0.2°、和23.3±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型A的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由18.5±0.2°、 19.4±0.2°、和29.2±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1 己二酸盐的晶型A的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由11.7±0.2°、13.7±0.2°、和 20.7±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型A的XRPD图包括下表3中的至少一个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7 个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、或全部)的衍射峰。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型A的XRPD图实质上如图1中所描绘的。
在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型A在pH 1.0的缓冲水溶液或模拟胃液(SGF)中可具有相对高的溶解度，这表明其可容易地溶解于胃中的胃液。例如，化合物1己二酸盐的晶型A在pH 1.0的缓冲水溶液或SGF中可具有至少约10mg/mL(例如，至少约12mg/mL、至少约14mg/mL、或至少约 15mg/mL)至至多约25mg/mL(例如，至多约24mg/mL、至多约22mg/mL、或至多约20mg/mL)的溶解度。
通常，化合物1己二酸盐的晶型A具有优异的物理和/或化学稳定性(例如，在诸如40℃等升高的温度下，在具有诸如至少60％RH等相对高的湿度的环境中，和/或在暴露于光的情况下)。例如，化合物1己二酸盐的晶型A在密封容器中在室温下可稳定至少36个月。
通常，化合物1己二酸盐的晶型A具有优异的溶解度。例如，化合物1己二酸盐的晶型A在模拟胃液或在pH 1的缓冲液中可具有至少约15mg/mL(例如，至少约17mg/mL)的溶解度。通常，化合物1己二酸盐的晶型A具有非常低的吸湿性或几乎不具有吸湿性。
在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型A可通过包括以下步骤的方法来制备：(1)将化合物1己二酸盐的非晶型与溶剂混合；和(2)向混合物添加反溶剂来获得化合物1己二酸盐的晶型A。通常，在向混合物添加反溶剂的情况下，在约5分钟至约12小时中出现白色晶体。在一些实施方案中，当在向混合物添加反溶剂的情况下不出现晶体时，可通过蒸发(例如，通过吹干(blow drying))去除溶剂和反溶剂来获得化合物1己二酸盐的晶型A。
在一些实施方案中，适用于制备化合物1己二酸盐的晶型A的溶剂可包括醇(例如，乙醇或异丙醇)、亚砜(例如，二甲基亚砜(DMSO))、或酰胺(二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMAc))。
在一些实施方案中，适用于制备化合物1己二酸盐的晶型A的溶剂可包括烃(例如，庚烷或甲苯)、醚(例如，四氢呋喃(THF)或甲基叔丁基醚)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，丙酮)、酯(例如，乙酸乙酯)、或水。
化合物1己二酸盐的晶型B
在一些实施方案中，本公开的特征在于化合物1己二酸盐的晶型B。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型B表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰的XRPD图，所述衍射峰具有选自由 5.2±0.2°、7.2±0.2°、和20.9±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型B的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由17.3±0.2°、20.5±0.2°、和22.2±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型B的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由14.5±0.2°、25.7±0.2°、和26.2±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型B的XRPD图包括下表6中的至少一个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、9个、10个、或全部)的衍射峰。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型B的XRPD 图实质上如图5中所描绘的。认为化合物1己二酸盐的晶型B是水合物并且包括约3.6摩尔水每摩尔化合物1己二酸盐。
在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型B可通过包括以下步骤的方法来制备：(1)将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于含有二氯甲烷和甲醇的溶剂来形成溶液；和(2)蒸发溶剂来获得化合物1己二酸盐的晶型B。在一些实施方案中，用于步骤(1)的溶剂中的二氯甲烷和甲醇的体积比可为约2∶1至约 1∶2(例如，约1∶1)。在一些实施方案中，步骤(2)中的蒸发可通过在室温下将溶液暴露于空气(例如，不加热或使用旋转蒸发)来进行。
化合物1己二酸盐的晶型C
在一些实施方案中，本公开的特征在于化合物1己二酸盐的晶型C。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型C表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰的XRPD图，所述衍射峰具有选自由 5.7±0.2°、21.0±0.2°、和23.2±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型C的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由5.4±0.2°、13.6±0.2°、和29.2±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型C的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由18.4±0.2°、20.6±0.2°、和21.7±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型C的XRPD图包括下表7中的至少一个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、9个、10个、或全部)的衍射峰。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型C的XRPD 图实质上如图9中所描绘的。认为化合物1己二酸盐的晶型C是水合物并且包括约13摩尔水每摩尔化合物1己二酸盐。通常，化合物1己二酸盐的晶型C具有低吸湿性。
在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型C可通过包括以下步骤的方法来制备：(1)将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于乙醇来形成溶液；(2)向溶液添加丙酮；和(3)通过蒸发去除乙醇和丙酮来获得化合物1己二酸盐的晶型 C。在一些实施方案中，上述方法还可包括在步骤(2)后搅拌溶液较长时间，例如至少一小时(例如，至少5小时、至少10小时、至少24小时)。在一些实施方案中，步骤(3)中的蒸发可通过在室温下使用氮气吹干溶液(例如，不加热或使用旋转蒸发)来进行。
化合物1己二酸盐的晶型D
在一些实施方案中，本公开的特征在于化合物1己二酸盐的晶型D。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型D表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰的XRPD图，所述衍射峰具有选自由 4.9±0.2°、19.4±0.2°、和21.6±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型D的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由13.5±0.2°、21.3±0.2°、和24.3±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型D的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由10.3±0.2°、16.4±0.2°、和20.5±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型D的XRPD图包括下表8中的至少一个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、9个、10个、 11个、12个、13个、14个、或全部)的衍射峰。在一些实施方案中，化合物1 己二酸盐的晶型D的XRPD图实质上如图13中所描绘的。认为化合物1己二酸盐的晶型D是DMAc溶剂化物并且包括约1.3摩尔DMAc每摩尔化合物1己二酸盐。通常，化合物1己二酸盐的晶型D具有低吸湿性。
在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的晶型D可通过包括以下步骤的方法来制备：(1)将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于二甲基乙酰胺来形成溶液； (2)向溶液添加丙酮；和(3)通过蒸发去除二甲基乙酰胺和丙酮来获得化合物1 己二酸盐的晶型D。在一些实施方案中，上述方法还可包括在步骤(2)后搅拌溶液较长时间，例如至少一小时(例如，至少5小时、至少10小时、至少24小时)。在一些实施方案中，步骤(3)中的蒸发可通过在室温下使用氮气吹干溶液(例如，不加热或使用旋转蒸发)来进行。
化合物1游离碱的晶型A
在一些实施方案中，本公开的特征在于化合物1游离碱的晶型A。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型A表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰的XRPD图，所述衍射峰具有选自由8.5±0.2°、 12.7±0.2°、和19.1±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1 游离碱的晶型A的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由16.9±0.2°、17.9±0.2°、和20.0±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型A的XRPD 图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由21.3±0.2°、25.6±0.2°、和34.1±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型A的XRPD图包括下表10中的至少一个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、9个、10个、11个、12个、13 个、14个、15个、或全部)的衍射峰。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型A的XRPD图实质上如图17中所描绘的。认为化合物1游离碱的晶型A是水合物并且包括约1摩尔水每摩尔化合物1游离碱。
通常，化合物1游离碱的晶型A具有优异的物理和/或化学稳定性。例如，化合物1游离碱的晶型A在密封容器中在室温下可稳定至少36个月。此外，化合物1游离碱的晶型A具有非常低的吸湿性或几乎不具有吸湿性。
在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型A可通过包括以下步骤的方法来制备：将碱(例如，诸如氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物)与包括化合物1盐酸盐的水和醇(例如，乙醇或异丙醇)溶液混合来获得化合物1游离碱的晶型A。在一些实施方案中，混合步骤可在升高的温度(例如，60-70℃)下进行。在一些实施方案中，当在将碱与化合物1盐酸盐溶液混合后不形成晶体时，上述方法还可包括向混合物添加晶种以诱导结晶化。在一些实施方案中，所述方法还可包括在混合步骤后将混合物冷却至合适的温度(例如，-5-5℃)以促进结晶化。
化合物1游离碱的晶型B
在一些实施方案中，本公开的特征在于化合物1游离碱的晶型B。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型B表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰的XRPD图，所述衍射峰具有选自由6.1±0.2°、 9.4±0.2°、和21.3±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型B的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由13.8±0.2°、18.8±0.2°、和20.7±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型B的XRPD 图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由9.7±0.2°、11.0±0.2°、和11.9±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型B的XRPD图包括下表11中的至少一个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、9个、10个、11个、12个、13 个、14个、15个、或全部)的衍射峰。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型B的XRPD图实质上如图21中所描绘的。认为化合物1游离碱的晶型B是无水化合物。
在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型B可通过包括以下步骤的方法来制备：(1)将化合物1游离碱的晶型A分散于二氯甲烷以形成分散液(即，晶体不完全溶于二氯甲烷)；和(2)在约45℃至约55℃(例如，约50℃)的温度下搅拌分散液来获得化合物1游离碱的晶型B。在一些实施方案中，搅拌步骤可进行至少3天(例如，至少7天)和/或至多10天。在一些实施方案中，上述方法还可包括过滤分散液来获得化合物1游离碱的晶型B。
化合物1游离碱的晶型C
在一些实施方案中，本公开的特征在于化合物1游离碱的晶型C。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型C表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰的XRPD图，所述衍射峰具有选自由 18.6±0.2°、20.2±0.2°、和21.1±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型C的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由8.8±0.2°、16.2±0.2°、和20.6±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型C的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个) 衍射峰，所述衍射峰具有选自由15.6±0.2°、15.9±0.2°、和25.9±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型C的XRPD图包括下表12中的至少一个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、9个、10个、11 个、12个、13个、14个、15个、或全部)的衍射峰。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型C的XRPD图实质上如图25中所描绘的。认为化合物1游离碱的晶型C是无水化合物。通常，化合物1游离碱的晶型C具有优异的物理稳定性。
在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型C可通过包括以下步骤的方法来制备：(1)将化合物1游离碱的晶型A溶解于二氯甲烷来形成溶液(即，晶体完全溶解于二氯甲烷)；和(2)通过蒸发去除二氯甲烷来获得化合物1游离碱的晶型C。在一些实施方案中，蒸发可在例如约45℃至约55℃(例如，约50℃) 等升高的温度下进行。
化合物1游离碱的晶型D
在一些实施方案中，本公开的特征在于化合物1游离碱的晶型D。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型D表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰的XRPD图，所述衍射峰具有选自由8.6±0.2°、 18.4±0.2°、和20.9±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1 游离碱的晶型D的XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由15.5±0.2°、18.0±0.2°、和20.1±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型D的XRPD 图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个(例如，两个或三个)衍射峰，所述衍射峰具有选自由11.3±0.2°、15.7±0.2°、和16.0±0.2°组成的组的衍射角2θ。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型D的XRPD图包括下表13中的至少一个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、9个、10个、11个、12个、13 个、14个、15个、或全部)的衍射峰。在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型D的XRPD图实质上如图29中所描绘的。认为化合物1游离碱的晶型D是溶剂化物/水合物混合物。
在一些实施方案中，化合物1游离碱的晶型D可通过包括以下步骤的方法来制备：(1)将化合物1游离碱的晶型A溶解于甲醇来形成溶液；(2)向溶液添加甲基叔丁基醚；和(3)通过蒸发去除甲醇和甲基叔丁基醚来获得化合物1游离碱的晶型D。在一些实施方案中，蒸发可通过在升高的温度(例如，约 40-45℃)下使用旋转蒸发器来进行。
药物组合物
本公开的特征还在于含有治疗有效量的至少一种(例如，两种或多种)化合物1或其盐(例如，其药学上可接受的盐)的晶型作为活性成分、以及至少一种药学上可接受的载体(例如，佐剂或稀释剂)的药物组合物。药学上可接受的盐的实例包括酸加成盐，例如，通过化合物1与以下之间的反应来形成的盐：氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)，无机酸(例如，硫酸、磷酸和硝酸)，和脂肪族、脂环族、芳香族或杂环磺酸或羧酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、己二酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、帕莫酸(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、和萘磺酸)。
药物组合物中的载体就其与组合物的活性成分相容而言必须为“可接受的”(并且优选地，能够稳定活性成分)，并且对待治疗的受试者为无害的。一种或多种增溶剂可用作用于递送本文所描述的化合物1或其盐的晶型的药物载体。其它载体的实例包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠、和D&C黄#10。
本文所描述的药物组合物可任选地包括至少一种选自崩解剂、粘结剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、着色剂及其任意的混合物的其它添加剂。这些和其它添加剂的实例可发现于“Handbook of Pharmaceutical Excipients”；A.H. Kibbe编辑，第3版，AmericanPharmaceutical Association，USA and Pharmaceutical Press UK，2000。
本文所描述的药物组合物可用于肠胃外、口服、局部、鼻、直肠、颊部、或舌下施用或用于通过呼吸道的施用，例如，以气溶胶或空气悬浮的细粉末的形式。本文所用的术语“肠胃外”是指皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、腹膜内、眼内、耳内、或颅内注射，以及任何合适的输注技术。在一些实施方案中，组合物可以为片剂、胶囊剂、粉末剂、微粒剂、颗粒剂、糖浆剂、混悬剂、溶液剂、鼻喷雾剂、经皮贴剂、可注射溶液剂、或栓剂的形式。
无菌可注射组合物可为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的运载体和溶剂为甘露醇、水、林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，固定油通常用作溶剂或悬浮介质(例如，合成的甘油单酯或甘油二酯)。例如油酸等脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于可注射剂的制备，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是以它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂、羟甲基纤维素、或类似的分散剂。通常用于药学上可接受的固体、液体、或其它剂型的制造的、例如Tweens或Spans等其它常用的表面活性剂或其它类似的乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制目的。
用于口服施用的组合物可为任何口服可接受的剂型，包括胶囊剂、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散剂、和溶液剂。在片剂的情况中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加例如硬脂酸镁等润滑剂。对于以胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液或乳剂时，活性成分可悬浮或溶解于与乳化剂或悬浮剂组合的油相中。若需要，可添加某些甜味剂、矫味剂、或着色剂。
鼻气溶胶或吸入组合物可根据药物制剂领域中公知的技术制备。例如，此类组合物可制备为盐水中的溶液，采用苄醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以增强生物利用率、碳氟化合物、和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。
具有一种或多种化合物1或其盐的晶型的组合物还可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。
治疗方法
此外，本公开的特征在于使用如上列出的化合物1或其盐的晶型治疗癌症或制备用于此类治疗的药物的方法。该方法可包括以对治疗癌症(例如，实体瘤)为治疗有效的量向有需要的受试者(例如，患者)施用本文所描述的药物组合物。在一些实施方案中，癌症可具有ROS1融合突变(例如，在ROS1 阳性癌症中)或NTRK融合突变，例如在NTRK1、NTRK2、和/或NTRK3中的融合突变(例如，在NTRK阳性癌症中)。在一些实施方案中，癌症可具有ROS1 基因的表达水平的可检测的增加和/或NTRK基因的表达水平的可检测的增加。在一些实施方案中，癌症可具有ROS1融合基因的可检测的表达和/或 NTRK融合基因的可检测的表达。在一些实施方案中，癌症可通过抑制ROS 1 激酶酶活性和/或抑制NTRK激酶酶活性来治疗。此类癌症(例如，恶性癌症) 的具体实例包括肺癌(例如，非小细胞肺癌)、甲状腺癌、结肠直肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、***癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肝癌、间皮瘤、肾癌、***癌、神经内分泌瘤、黑色素瘤、乳腺癌、子宫体癌、子***、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波济氏肉瘤、肌肉瘤、膀胱癌、或睾丸癌、成胶质细胞瘤、和非霍奇金氏淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤)。在一些实施方案中，可由本文所描述的晶型治疗的癌症可以是***性癌症、复发性癌症、或难治性癌症。“治疗有效量”是指对治疗的受试者赋予治疗效果所需的药物组合物的量。
如本文所用，术语“治疗(treatment、treat、和treating)”是指逆转、减轻、延迟癌症或其一种或多种症状的发作、或抑制癌症或其一种或多种症状的进展，如本文所描述的。在一些实施方案中，治疗可在已发展一种或多种症状后施用。在另一实施方案中，治疗可在无症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前对易感个体施用(例如，鉴于症状的历史和/或鉴于遗传或其它易感因素)。治疗还可在症状消退后继续，例如从而预防或延迟它们的复发。
本文所描述的化合物1或其盐的晶型的典型剂量可在宽范围内变化并且将取决于各种因素，例如，治疗的疾病类型、各患者的个体需求、施用途径、赋形剂使用、和与其它治疗处理共使用的可能性。示例性每日剂量可为化合物1或其盐的晶型的至少约0.1mg(例如，至少约0.5mg、至少约1mg、至少约 5mg、至少约10mg、至少约15mg、至少约20mg、至少约50mg、或至少约100mg) 和/或至多约800mg(例如，至多约700mg、至多约600mg、至多约500mg、至多约400mg、至多约300mg、至多约200mg、至多约100mg、至多约75mg、至多约50mg、至多约20mg、或至多约15mg)。本领域技术人员或医生可考虑对该剂量范围和实际实施的相关变化以适应待处理的情况。
在一些实施方案中，本文所描述的药物组合物可每日一次施用。在一些实施方案中，药物组合物可每日多于一次(例如，每日两次、每日三次、或每日四次)施用。
本公开的特征还在于抑制细胞中(例如，患者体内或获得自患者的组织样品中)ROS1和/或NTRK激酶酶活性的方法。所述方法包括使细胞与足以抑制细胞中ROS1和/或NTRK激酶酶活性的量的本文所描述的化合物1或其盐的晶型相接触。
本文引用的所有出版物(例如，专利、专利申请公开、和文章)的内容以其整体引用结合在此。
以下实施例为说明性的而不旨在进行限制。
实施例
仪器和分析方法
以下仪器和测量方法用于下文描述的实施例中：
X射线粉末衍射
通过使用利用
Figure RE-GDA0003312862750000011
的CuKα射线的Bruker D8聚焦X射线粉末衍射仪在40kV的电压和40mA的电流下获得X射线粉末衍射(XRPD)图。对于各步骤而言通过在3°至42°的扫描范围内以0.02°的扫描步长和0.2秒的扫描时间在2θ角处测量来进行XRPD分析。测量期间，将合适的量的样品置于衍射仪的样品板上并通过使用抹刀或载玻片压平。
热重分析法
通过使用TA Instruments TGA Discovery 550进行热重分析(TGA)。将样品置于铝盘中并由仪器称重。通过使用10℃/min的线性加热升温(linear heat ramp)至预定温度、在N2(50ml/min)下评价样品。
差示扫描量热法
通过使用TA Instruments Discovery DSC 25进行差示扫描量热法(DSC)。称重样品并置于具有盖的铝盘中。通过使用10℃/min的线性加热升温至预定温度、在N2(50ml/min)下评价样品。
动态蒸汽吸附法
通过使用Intrinsic DVS(Surface Measurement Systems，UK)进行动态蒸汽吸附法(DVS)。以20-30mg的量称重样品并置于样品室中。在将样品室的温度维持在25±1℃时，以DMDT模式进行测量。
偏振光显微法
通过使用DM750P偏振光显微镜进行偏振光显微法(PLM)。调整放大率范围以获得样品的形态和微观结构。
高压液相色谱法
通过使用表1中总结的仪器和参数进行高压液相色谱法(HPLC)。
表1
Figure BSA0000251363810000211
实施例1：化合物1己二酸盐的晶型A的制备和特征
将合适的量的化合物1己二酸盐的非晶型溶解于0.5mL的溶剂中来形成溶液。向由此获得的溶液添加反溶剂来获得固体，确认所述固体是化合物1 己二酸盐的晶型A。如果在添加反溶剂后未形成固体，通过吹干去除溶剂和反溶剂以获得固体。多种溶剂和反溶剂用于上述实验并总结在下表2中。
表2
Figure BSA0000251363810000221
如表2中所示，大部分溶剂/反溶剂组合形成化合物1己二酸盐的晶型A，除了某些溶剂/反溶剂组合形成化合物1己二酸盐的非晶型、或晶型C或D。
化合物1己二酸盐的晶型A的NMR数据如下：1H NMR(500MHz，DMSO) δ1.13-1.14(d，J＝5.0Hz，3H)，1.47-1.48(d，J＝5.0Hz，7H)，2.15-2.18(t，J＝5.0Hz， J＝10.0Hz，4H)，3.25-3.29(m，1H)，3.79-3.83(m，2H)，4.80-4.85(m，1H)， 6.76-6.77(d，J＝5.0Hz，1H)，6.92-6.94(d，J＝10.0Hz，2H)，7.01-7.05(t，J＝10.0Hz， 1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.64-7.65(d，J＝5.0Hz，1H)， 7.72-7.76(t，J＝10.0Hz，4H)。
化合物1己二酸盐的晶型A的IR数据如下：IR(cm-1)：1701，1628，1612， 1586，1463，1333，1246，1110，829，821。
获得自化合物1己二酸盐的晶型A的代表性XRPD图示于图1，XRPD数据列于下表3中。
表3
Figure BSA0000251363810000241
获得自化合物1己二酸盐的晶型A的TGA曲线示于图2。如图2中所示，在加热至150℃时，化合物1己二酸盐的晶型A表现0.072％的重量损失。
获得自化合物1己二酸盐的晶型A的DSC曲线示于图3。如图3中所示，化合物1己二酸盐的晶型A表现181.41℃处的吸热峰。
获得自化合物1己二酸盐的晶型A的DVS曲线示于图4。如图4中所示，化合物1己二酸盐的晶型A在80％RH下表现0.235％的重量增加，这显示出低吸湿性。此外，XRPD显示，样品的晶型在DVS试验前后不改变。
上述结果表明化合物1己二酸盐的晶型A是无水化合物。
溶解度
通过使用以下过程评价化合物1己二酸盐的晶型A的溶解度。具体地，将 50mg的化合物1己二酸盐的晶型A与2mL的以下介质混合：(1)pH 1.0的 KCl/HCl缓冲液，(2)pH 3.0的邻苯二甲酸氢钾缓冲液，(3)pH 4.5的三水合乙酸钠缓冲液，(4)pH 6.0的磷酸二氢钾缓冲液，(5)pH 7.5的磷酸二氢钾缓冲液， (6)SGF(模拟胃液)，(7)FaSSIF(空腹状态模拟胃液，pH＝6.5)，(8)FeSSIF(进食状态模拟胃液，pH＝5.0)，和(9)水。然后在37℃的水浴中搅拌各混合物。在平衡2小时和24小时后，通过HPLC测量混合物中晶体的浓度(mg/mL)，然后通过XRPD评价未溶解的固体。结果总结于下表4中。
表4
Figure BSA0000251363810000251
如表4中所示，化合物1己二酸盐的晶型A在pH 1.0的缓冲液和SGF中表现优异的溶解度。
稳定性
在以下条件下贮存预定量的化合物1己二酸盐的晶型A：(1)在25℃/60％ RH下暴露于空气一周或两周，(2)在40℃/75％RH下暴露于空气一周或两周， (3)在80℃下暴露于空气一天，和(4)暴露于光10天。通过XRPD和HPLC分别检查晶型和化学杂质。结果总结于表5中。
表5
Figure BSA0000251363810000261
表5中，1号样品是任何试验前的晶型A起始材料；2号和3号样品经受上述条件(1)；4号和5号样品经受上述条件(2)；6号样品经受上述条件(3)；并且 7号和8号样品经受上述条件(4)，其中7号样品未被覆盖而8号样品被锡箔完全覆盖作为比较。如表5中所示，化合物1己二酸盐的晶型A在应激条件下表现优异的物理和化学稳定性。
通过在40℃±2℃/75±5％RH下贮存样品6个月来进行化合物1己二酸盐的晶型A的加速稳定性试验。结果总结于下表6中。
表6
Figure BSA0000251363810000271
如表6中所示，化合物1己二酸盐的晶型A在上述加速试验条件下表现优异的稳定性。
通过在25℃±2℃/60±5％RH下贮存样品3年来进行化合物1己二酸盐的晶型A的长期稳定性试验。结果总结于下表7中。
表7
Figure BSA0000251363810000281
如表7中所示，化合物1己二酸盐的晶型A在上述长期试验条件下表现优异的稳定性。
实施例2：化合物1己二酸盐的晶型B的制备和特征
将12mg的化合物1己二酸盐的非晶型置于30mL烧杯中。向烧杯添加1mL 的1∶1体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物以溶解化合物1己二酸盐的非晶型。使溶剂在室温下缓慢蒸发。在完全蒸发溶剂后，获得固体并确认是化合物1 己二酸盐的晶型B。
化合物1己二酸盐的晶型B的NMR数据如下：1H NMR(500MHz，DMSO) δ1.15(br，3H)，1.48(br，7H)，2.17(br，4H)，3.28(br，1H)，3.85(br，2H)，4.823(br， 1H)，6.77(br，1H)，6.94(br，2H)，7.03(br，1H)，7.26(br，2H)，7.40(br，1H)，7.65(br， 1H)，7.74(br，4H)。
化合物1己二酸盐的晶型B的IR数据如下：IR(cm-1)：3274，3058，2972， 2937，2868，1700，1612，1574，1333，1245，1111，829，821。
获得自化合物1己二酸盐的晶型B的代表性XRPD图示于图5，XRPD数据列于下表8中。
表8
Figure BSA0000251363810000291
获得自化合物1己二酸盐的晶型B的TGA曲线示于图6。如图6中所示，在加热至150℃时，化合物1己二酸盐的晶型B表现约9.7％的重量损失。
获得自化合物1己二酸盐的晶型B的DSC曲线示于图7。如图7中所示，化合物1己二酸盐的晶型B表现178.20℃处的吸热峰。
获得自化合物1己二酸盐的晶型B的DVS曲线示于图8。如图8中所示，化合物1己二酸盐的晶型B在80％RH下表现约8.2％的重量增加，这表明其具有吸湿性。
在将样品加热至150℃后，其XRPD显示样品的晶型改变。
上述结果表明化合物1己二酸盐的晶型B是水合物。此外，认为化合物1 己二酸盐的晶型B包括约3.6摩尔水每摩尔化合物1己二酸盐。
实施例3：化合物1己二酸盐的晶型C的制备和特征
将10mg的化合物1己二酸盐的非晶型置于30mL烧杯中。向烧杯添加 0.5mL的乙醇以溶解化合物1己二酸盐的非晶型。在向烧杯添加5mL的丙酮后，在室温下搅拌溶液一天。然后，通过向溶液吹氮气以去除溶剂来获得固体，确认所述固体是化合物1己二酸盐的晶型C。
化合物1己二酸盐的晶型C的NMR数据如下：1H NMR(500MHz，DMSO) δ1.13-1.14(d，J＝5.0Hz，3H)，1.47-1.48(d，J＝5.0Hz，7H)，2.14-2.18(t，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，4H)，3.25-3.29(m，1H)，3.81-3.88(m，2H)，4.81-4.86(m，1H)， 6.76-6.78(d，J＝10.0Hz，1H)，6.93-6.94(d，J＝5.0Hz，2H)，7.01-7.05(t，J＝10.0Hz， 1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.64-7.65(d，J＝5.0Hz，1H)， 7.72-7.76(t，J＝10.0Hz，4H)。
化合物1己二酸盐的晶型C的IR数据如下：IR(cm-1)：3275，3057，2974， 2939，2868，1700，1612，1583，1333，1245，1110，829，821。
获得自化合物1己二酸盐的晶型C的代表性XRPD图示于图9，XRPD数据列于下表9中。
表9
Figure BSA0000251363810000301
获得自化合物1己二酸盐的晶型C的TGA曲线示于图10。如图10中所示，在加热至150℃时，化合物1己二酸盐的晶型C表现约38.1％的重量损失。
获得自化合物1己二酸盐的晶型C的DSC曲线示于图11。如图11中所示，化合物1己二酸盐的晶型C表现179.67℃处的吸热峰。
获得自化合物1己二酸盐的晶型C的DVS曲线示于图12。如图12中所示，化合物1己二酸盐的晶型C在80％RH下表现约1％的重量增加，这表明其具有低吸湿性。
在将样品加热至160℃后，其XRPD显示样品的晶型改变。
上述结果表明化合物1己二酸盐的晶型C是水合物。此外，认为化合物1 己二酸盐的晶型C包括约13摩尔水每摩尔化合物1己二酸盐。
实施例4：化合物1己二酸盐的晶型D的制备和特征
将30mg的化合物1己二酸盐的非晶型置于30mL烧杯中。向烧杯添加 0.5mL的二甲基乙酰胺(DMAc)以溶解化合物1己二酸盐的非晶型。在向烧杯添加5mL的丙酮后，在室温下搅拌溶液一天。然后，通过向溶液吹氮气以去除溶剂来获得固体，确认所述固体是化合物1己二酸盐的晶型D。
化合物1己二酸盐的晶型D的NMR数据如下：1H NMR(500MHz，DMSO) δ1.10-1.12(d，J＝10.0Hz，3H)，1.47-1.49(d，J＝10.0Hz，7H)，1.96(s，3H)， 2.17-2.20(t，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，4H)，2.78(s，3H)，2.94(s，3H)，3.21-3.24(m， 1H)，3.83-3.86(m，2H)，4.82-4.85(m，1H)，6.76-6.78(d，J＝10.0Hz，1H)， 6.93-6.94(d，J＝5.0Hz，2H)，7.01-7.05(t，J＝10.0Hz，1H)，7.23-7.28(m，2H)， 7.37-7.42(m，1H)，7.63-7.64(d，J＝5.0Hz，1H)，7.72-7.76(t，J＝10.0Hz，4H)。
化合物1己二酸盐的晶型D的IR数据如下：IR(cm-1)：2937，2873，1628， 1613，1583，1457，1333，1242，1110，829，821。
获得自化合物1己二酸盐的晶型D的代表性XRPD图示于图13，XRPD数据列于下表10中。
表10
Figure BSA0000251363810000311
获得自化合物1己二酸盐的晶型D的TGA曲线示于图14。如图14中所示，在加热至150℃时，化合物1己二酸盐的晶型D表现约14％的重量损失。
获得自化合物1己二酸盐的晶型D的DSC曲线示于图15。如图15中所示，化合物1己二酸盐的晶型D表现86.57℃、96.33℃、和175.11℃处的三个吸热峰。
获得自化合物1己二酸盐的晶型D的DVS曲线示于图16。如图16中所示，化合物1己二酸盐的晶型D在80％RH下表现约0.34％的重量增加，这表明其具有低吸湿性。
上述结果表明化合物1己二酸盐的晶型D是DMAc溶剂化物。此外，认为化合物1己二酸盐的晶型D包括约1.3摩尔DMAc每摩尔化合物1己二酸盐。
实施例5：化合物1游离碱的晶型A的制备和特征
在50℃下将化合物1HCl(75.5g)(例如，通过使用美国专利公开号 2020/0062765的实施例5中描述的方法来获得的)溶解于乙醇(604mL)和水 (604mL)中。向上述溶液添加氢氧化钠(68.1g)。在1.5小时内将混合物冷却至 1℃并搅拌18.5小时。然后过滤混合物，并使用乙醇(151mL)和水(151mL)的冷却混合物清洗由此获得的固体并干燥。确认由此获得的固体是化合物1游离碱的晶型A。
化合物1游离碱的晶型A的NMR数据如下：1H NMR(500MHz，DMSO)δ 1.09-1.10(d，J＝5.0Hz，3H)，1.48-1.49(d，J＝5.0Hz，3H)，3.16-3.20(m，1H)， 3.75-3.79(m，2H)，4.82-4.86(m，1H)，6.76-6.78(d，J＝10.0Hz，1H)，6.92-6.94(m， 2H)，7.01-7.05(m，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.62-7.63(d，J＝5.0 Hz，1H)，7.72-7.75(m，4H)。
化合物1游离碱的晶型A的IR数据如下：IR(cm-1)：3350，3247，3055，2961， 2923，2864，1611，1586，1349，829，819。
获得自化合物1游离碱的晶型A的代表性XRPD图示于图17，XRPD数据列于下表11中。
表11
Figure BSA0000251363810000331
获得自化合物1游离碱的晶型A的TGA曲线示于图18。如图18中所示，在加热至150℃时，化合物1游离碱的晶型A表现约4％的重量损失。
获得自化合物1游离碱的晶型A的DSC曲线示于图19。如图19中所示，化合物1游离碱的晶型A表现117.32℃、168.67℃、和178.29℃处的三个吸热峰。
获得自化合物1游离碱的晶型A的DVS曲线示于图20。如图20中所示，化合物1游离碱的晶型A在80％RH下表现约0.1％的重量增加，这表明其几乎不具有吸湿性。
XRPD显示样品的晶型在DVS试验前后不改变。另一方面，在将样品加热至155℃后，其XRPD显示晶型改变。
上述结果显示化合物1游离碱的晶型A是水合物。此外，认为化合物1游离碱的晶型A包括约1摩尔水每摩尔化合物1游离碱。
实施例6：化合物1游离碱的晶型B的制备和特征
将约50mg的化合物1游离碱的晶型A与1mL的二氯甲烷混合以形成分散液。在50℃下搅拌由此获得的分散液3天或7天以获得固体，确认所述固体是化合物1游离碱的晶型B。
化合物1游离碱的晶型B的NMR数据如下：1H NMR(500MHz，DMSO)δ 1.25-1.26(d，J＝4.0Hz，3H)，1.47-1.49(d，J＝8.0Hz，3H)，3.49-3.57(m，1H)， 3.93-3.98(m，1H)，4.06-4.09(m，1H)，4.81-4.88(m，1H)，6.76-6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.99(m，2H)，7.01-7.06(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.36-7.42(m，1H)， 7.65-7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.80(m，4H)。
化合物1游离碱的晶型B的IR数据如下：IR(cm-1)：2960，2910，2846，1624， 1611，1586，1335，829。
获得自化合物1游离碱的晶型B的代表性XRPD图示于图21，XRPD数据列于下表12中。
表12
Figure BSA0000251363810000351
去除残留溶剂后，获得自化合物1游离碱的晶型B的TGA曲线示于图22。如图22中所示，在加热至150℃时，化合物1游离碱的晶型B表现0.005％的重量损失(即，实质上无重量损失)。
获得自化合物1游离碱的晶型B的DSC曲线示于图23。如图23中所示，化合物1游离碱的晶型B表现143.10℃的初始熔点和184.68℃处的晶体转变峰 (crystal transitionpeak)。
获得自化合物1游离碱的晶型B的DVS曲线示于图24。如图24中所示，化合物1游离碱的晶型B在80％RH下表现9.29％的重量增加，这表明其具有吸湿性。
XRPD显示样品的晶型在去除残留溶剂前后不改变。另一方面，XRPD 显示样品的晶型在DVS试验前后改变。
上述结果表明化合物1游离碱的晶型B是无水化合物。
实施例7：化合物1游离碱的晶型C的制备和特征
将约50mg的化合物1游离碱的晶型A与2mL的二氯甲烷混合。将混合物加热至50℃直至固体完全溶解。在50℃下蒸发溶剂以获得固体，确认所述固体是化合物1游离碱的晶型C。
化合物1游离碱的晶型C的NMR数据如下：1H NMR(500MHz，DMSO)δ 1.08-1.09(d，J＝5.0Hz，3H)，1.47-1.48(d，J＝5.0Hz，3H)，3.16-3.20(m，1H)， 3.75-3.80(m，2H)，4.81-4.85(m，1H)，6.75-6.77(d，J＝10.0Hz，1H)，6.91-6.93(m， 2H)，7.01-7.05(m，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.63-7.64(d，J＝5.0 Hz，1H)，7.72-7.76(m，4H)。
化合物1游离碱的晶型C的IR数据如下：IR(cm-1)：1624，1610，1570，1448， 1457，1347，829。
获得自化合物1游离碱的晶型C的代表性XRPD图示于图25，XRPD数据列于下表13中。
表13
Figure BSA0000251363810000371
获得自化合物1游离碱的晶型C的TGA曲线示于图26。如图26中所示，在加热至150℃时，化合物1游离碱的晶型C表现0.107％的重量损失。
获得自化合物1游离碱的晶型C的DSC曲线示于图27。如图27中所示，化合物1游离碱的晶型C表现167.45℃处的吸热峰。
获得自化合物1游离碱的晶型C的DVS曲线示于图28。如图28中所示，化合物1游离碱的晶型C在80％RH下表现5.468％的重量增加，这表明其具有吸湿性。
在DVS试验前后测量样品的XRPD。结果显示无晶型改变。
上述结果表明化合物1游离碱的晶型C是无水化合物。
实施例8：化合物1游离碱的晶型D的制备和特征
将100mg的化合物1游离碱的晶型A与1mL的甲醇混合，使得固体完全溶解。向上述溶液添加甲基叔丁基醚(MTBE)(10mL)。通过在40℃下旋转蒸发来去除由此获得的溶液中的溶剂以获得固体，确认所述固体是化合物1游离碱的晶型D。
化合物1游离碱的晶型D的NMR数据如下：1H NMR(500MHz，DMSO)δ 1.08-1.10(d，J＝8.0Hz，3H)，1.47-1.49(d，J＝8.0Hz，3H)，3.13-3.21(m，1H)， 3.76-3.79(m，2H)，4.81-4.88(m，1H)，6.75-6.78(d，J＝12.0Hz，1H)，6.91-6.94(m， 2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.60-7.61(d，J＝4.0 Hz，1H)，7.71-7.75(m，4H)。
化合物1游离碱的晶型D的IR数据如下：IR(cm-1)：1628，1617，1570，1468， 1465，1348，1257，1166，830。
获得自化合物1游离碱的晶型D的代表性XRPD图示于图29，XRPD数据列于下表14中。
表14
Figure 1
获得自化合物1游离碱的晶型D的TGA曲线示于图30。如图30中所示，在加热至150℃时，化合物1游离碱的晶型D表现1.263％的重量损失。
获得自化合物1游离碱的晶型D的DSC曲线示于图31。如图31中所示，化合物1游离碱的晶型D表现177.64℃处的吸热峰。
获得自化合物1游离碱的晶型D的DVS曲线示于图32。如图32中所示，化合物1游离碱的晶型D在80％RH下表现2.896％的重量增加，这表明其具有一些吸湿性。
XRPD显示样品的晶型在去除残留溶剂前后改变。另一方面，XRPD显示样品的晶型在DVS试验前后不改变。
上述结果表明，化合物1游离碱的晶型D是溶剂化物/水合物混合物。
其它实施方案在所附权利要求的范围内。

Claims (52)

1.3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)己二酸盐的晶型A，其中所述晶型A具有四方晶系，空间群为P41212，和晶胞参数为
Figure FSA0000251363800000011
α＝β＝γ＝90°、和
Figure FSA0000251363800000012
2.一种药物组合物，其包括：
根据权利要求1所述的晶型A；和
药学上可接受的载体。
3.一种制备根据权利要求1所述的晶型A的方法，所述方法包括：
将化合物1己二酸盐的非晶型与溶剂混合；和
向混合物添加反溶剂来获得所述化合物1己二酸盐的晶型A。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂为醇、亚砜、或酰胺，和所述反溶剂为烃、醚、腈、酮、酯、或水。
5.3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)己二酸盐的晶型B，其中所述晶型B表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由5.2±0.2°、7.2±0.2°、和20.9±0.2°组成的组的衍射角2θ。
6.根据权利要求5所述的晶型B，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由17.3±0.2°、20.5±0.2°、和22.2±0.2°组成的组的衍射角2θ。
7.根据权利要求6所述的晶型B，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由14.5±0.2°、25.7±0.2°、和26.2±0.2°组成的组的衍射角2θ。
8.根据权利要求5所述的晶型B，其中所述XRPD图实质上如图5中所描绘的。
9.一种药物组合物，其包括：
根据权利要求5-8中任一项所述的晶型B；和
药学上可接受的载体。
10.一种制备根据权利要求5-8中任一项所述的晶型B的方法，所述方法包括：
将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于含有二氯甲烷和甲醇的溶剂来形成溶液；和
蒸发所述溶剂来获得所述化合物1己二酸盐的晶型B。
11.3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)己二酸盐的晶型C，其中所述晶型C表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由5.7±0.2°、21.0±0.2°、和23.2±0.2°组成的组的衍射角2θ。
12.根据权利要求11所述的晶型C，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由5.4±0.2°、13.6±0.2°、和29.2±0.2°组成的组的衍射角2θ。
13.根据权利要求12所述的晶型C，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由18.4±0.2°、20.6±0.2°、和21.7±0.2°组成的组的衍射角2θ。
14.根据权利要求11所述的晶型C，其中所述XRPD图实质上如图9中所描绘的。
15.一种药物组合物，其包括：
根据权利要求11-14中任一项所述的晶型C；和
药学上可接受的载体。
16.一种制备根据权利要求11-14中任一项所述的晶型C的方法，所述方法包括：
将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于乙醇来形成溶液；
向所述溶液添加丙酮；和
通过蒸发去除乙醇和丙酮来获得所述化合物1己二酸盐的晶型C。
17.3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)己二酸盐的晶型D，其中所述晶型D表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由4.9±0.2°、19.4±0.2°、和21.6±0.2°组成的组的衍射角2θ。
18.根据权利要求17所述的晶型D，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由13.5±0.2°、21.3±0.2°、和24.3±0.2°组成的组的衍射角2θ。
19.根据权利要求18所述的晶型D，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由10.3±0.2°、16.4±0.2°、和20.5±0.2°组成的组的衍射角2θ。
20.根据权利要求17所述的晶型D，其中所述XRPD图实质上如图13中所描绘的。
21.一种药物组合物，其包括：
根据权利要求17-20中任一项所述的晶型D；和
药学上可接受的载体。
22.一种制备根据权利要求17-20中任一项所述的晶型D的方法，所述方法包括：
将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于二甲基乙酰胺来形成溶液；
向所述溶液添加丙酮；和
通过蒸发去除二甲基乙酰胺和丙酮来获得所述化合物1己二酸盐的晶型D。
23.3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)游离碱的晶型A，其中所述晶型A表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由8.5±0.2°、12.7±0.2°、和19.1±0.2°组成的组的衍射角2θ。
24.根据权利要求23所述的晶型A，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由16.9±0.2°、17.9±0.2°、和20.0±0.2°组成的组的衍射角2θ。
25.根据权利要求24所述的晶型A，其中所述XRPD图还包括至少一个具有选自由通过使用CuKα射线获得的21.3±0.2°、25.6±0.2°、和34.1±0.2°组成的组的衍射角2θ的衍射峰。
26.根据权利要求23所述的晶型A，其中所述XRPD图实质上如图17中所描绘的。
27.一种药物组合物，其包括：
根据权利要求23-26中任一项所述的晶型A；和
药学上可接受的载体。
28.一种制备根据权利要求23-26中任一项所述的晶型A的方法，所述方法包括：
将碱与包括化合物1盐酸盐的水和醇溶液混合来获得所述化合物1游离碱的晶型A。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
30.3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)游离碱的晶型B，其中所述晶型B表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由6.1±0.2°、9.4±0.2°、和21.3±0.2°组成的组的衍射角2θ。
31.根据权利要求30所述的晶型B，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由13.8±0.2°、18.8±0.2°、和20.7±0.2°组成的组的衍射角2θ。
32.根据权利要求31所述的晶型B，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由9.7±0.2°、11.0±0.2°、和11.9±0.2°组成的组的衍射角2θ。
33.根据权利要求30所述的晶型B，其中所述XRPD图实质上如图21中所描绘的。
34.一种药物组合物，其包括：
根据权利要求30-33中任一项所述的晶型B；和
药学上可接受的载体。
35.一种制备根据权利要求30-33中任一项所述的晶型B的方法，所述方法包括：
将化合物1游离碱的晶型A分散于二氯甲烷来形成分散液；和
在约45℃至约55℃的温度下搅拌所述分散液来获得所述化合物1游离碱的晶型B。
36.3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)游离碱的晶型C，其中所述晶型C表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由18.6±0.2°、20.2±0.2°、和21.1±0.2°组成的组的衍射角2θ。
37.根据权利要求36所述的晶型C，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由8.8±0.2°、16.2±0.2°、和20.6±0.2°组成的组的衍射角2θ。
38.根据权利要求37所述的晶型C，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由15.6±0.2°、15.9±0.2°、和25.9±0.2°组成的组的衍射角2θ。
39.根据权利要求36所述的晶型C，其中所述XRPD图实质上如图25中所描绘的。
40.一种药物组合物，其包括：
根据权利要求36-39中任一项所述的晶型C；和
药学上可接受的载体。
41.一种制备根据权利要求36-39中任一项所述的晶型C的方法，所述方法包括：
将化合物1游离碱的晶型A溶解于二氯甲烷来形成溶液；和
通过蒸发去除二氯甲烷来获得所述化合物1游离碱的晶型C。
42.3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物1)游离碱的晶型D，其中所述晶型D表现包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述衍射峰具有选自由8.6±0.2°、18.4±0.2°、和20.9±0.2°组成的组的衍射角2θ。
43.根据权利要求42所述的晶型D，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由15.5±0.2°、18.0±0.2°、和20.1±0.2°组成的组的衍射角2θ。
44.根据权利要求43所述的晶型D，其中所述XRPD图还包括通过使用CuKα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由11.3±0.2°、15.7±0.2°、和16.0±0.2°组成的组的衍射角2θ。
45.根据权利要求42所述的晶型D，其中所述XRPD图实质上如图29中所描绘的。
46.一种药物组合物，其包括：
根据权利要求42-45中任一项所述的晶型D；和
药学上可接受的载体。
47.一种制备根据权利要求42-45中任一项所述的晶型D的方法，所述方法包括：
将化合物1游离碱的晶型A溶解于甲醇来形成溶液；
向所述溶液添加甲基叔丁基醚；和
通过蒸发去除甲醇和甲基叔丁基醚来获得所述化合物1游离碱的晶型D。
48.一种癌症的治疗方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求2、9、15、21、27、34、40、和46中任一项所述的组合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述癌症具有ROS1融合突变。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述癌症具有NTRK1、NTRK2或NTRK3中的融合突变。
51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
52.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中所述癌症为甲状腺癌。
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