JP2020525469A - 新規キノリノン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシル、若しくはC1〜4アルコキシであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、
−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、
−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
a)1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したベンゼン環;
b)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピリジン環;
c)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピリミジン環;
d)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピロール環;
e)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピラゾール環;
f)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したイミダゾール環;
g)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したオキサゾール環;
h)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したイソオキサゾール環;
i)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したチアゾール環;
j)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したイソチアゾール環;
k)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したチオフェン環;
l)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したフラン環;
m)1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したシクロヘキシル環;及び
n)1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したシクロペンチル環から選択される基であり得る。
[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、
−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、
C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
D1は、ピペラジン−1−イルであって、上記ピペラジン−1−イルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、
−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
置換基は、式(I−A)の化合物について上記で定義したとおりである]
のような、S立体中心を有する本明細書上記で定義される式(I−A)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
D2は、モルホリン−1−イルであって、上記モルホリン−1−イルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、
−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
で定義される式(I−B)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
置換基は、式(I−B)の化合物について上記で定義したとおりである]
のような、S立体中心を有する本明細書上記で定義される式(I−B)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
D3は、4、5、6、又は7員の単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、
−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
置換基は、式(I−C)の化合物について上記で定義したとおりである]
のような、S立体中心を有する本明細書上記で定義される式(I−C)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、
−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
置換基は、式(I−D)の化合物について上記で定義したとおりである]
のような、S立体中心を有する本明細書上記で定義される式(I−D)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、各Rcは、独立して、オキソ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルである]
の化合物を提供する。
[式中、
は、
を表す]の化合物を提供する。
[式中、
は、
を表す]の化合物を提供する。
[式中、
は、
を表す]の化合物を提供する。
は、−CH3を表す。
は、−CH2(C1〜4アルキル)、特に−CH2CH3又は−CH2CH2CH3を表す。
は、−CH(C1〜4アルキル)2、特に−CH(CH3)2を表す。
は、−シクロプロピルを表す。
A1、A2、及びA3の各々は、炭素である;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキル、特に水素、メチル、若しくはエチルである;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル、特に水素若しくはメチルである;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成する;
Yは、直接的結合、C(=O)又はNRyである;
Ryは、水素又はC1〜4アルキル、特に水素又はメチルである;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、例えば、メチル、ハロC1〜6アルキル、例えば、トリフルオロメチル、又はハロ、例えば、フルオロである;
naは1に等しい整数である;
各Rbは、独立して、水素又はハロ、例えば、フルオロ又はクロロである;
nbは1に等しい整数である;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式飽和又は芳香族ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されている;特に、Dは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラン、又はピラゾリルであって、上記環系は、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されている;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する橋架けヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されており、特にここで、橋架けヘテロシクリルは置換されていない;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、例えば、メチル若しくはイソプロピル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、又はC1〜6アルキル−O−C(=O)−である;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つのR置換基で置換されている;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルである;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、例えば、メチル若しくはイソプロピル、C1〜6アルコキシ、例えば、メトキシ、又はC3〜6シクロアルキル、例えば、シクロプロピルである。
A1、A2、及びA3の各々は、炭素である;
C1及びC2は、水素である;又はC1及びC2は、C1〜4アルキル、特にメチルである;
Raは、水素である;
naは1に等しい整数である;
Rbは、水素である;
nbは1に等しい整数である;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する6員の単環式飽和ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されている;特に、Dは、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであって、上記環系は、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されている;より特定すると、Dは、非置換モルホリニル;1つのC1〜6アルキル、例えばメチルで置換されているモルホリニル;又は2つのC1〜6アルキルで置換されている、例えばメチルで2回置換されているモルホリニルである;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つのR置換基で置換されている;特に、Bは、任意選択的に、C1〜6アルキル、例えば、メチル若しくはイソプロピル、C1〜6アルコキシ、例えば、メトキシ、又はC3〜6シクロアルキル、例えば、シクロプロピルから選択される1つのRで置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニルであり;より特定するとBは、非置換のピリミジニルである。
又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物から選択される。
本項においては、本願の他の全項と同様に文脈に別段の記載がない限り、式(I)への言及は、本明細書において定義されている全ての他の下位群及びその例(例えば、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a))も含む。
1:例えばH2などの好適な還元剤、例えば炭上パラジウムなどの好適な触媒、及び例えばアルコール(例えばエタノール)などの好適な溶媒の存在下、室温などの好適な温度で;
2:例えばアルコール(例えばエタノール)などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で
が適用される。
1:例えばアルコール(例えばエタノール)などの好適な溶媒の存在下、例えば70℃などの好適な温度で;
2:例えばNaHCO3などの好適な塩基、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの
好適な温度で
が適用される。
(i)例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、式(II)
[式中、W1は、例えば、ハロ(例えば、クロロ)などの好適な脱離基を表す]の中間体を、式(III)
の中間体と反応させること
;又は
(ii)例えばパラジウム触媒(例えばPd2(dba)3)などの好適な触媒、例えばdavephos(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル)などの好適なリガンド、例えばLiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)などの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下、式(IV)
[式中、W2は、例えば、ハロ(例えば、ブロモ)などの好適な脱離基を表す]の中間体を、式(V)
の中間体と反応させること
;又は
(iii)例えばパラジウム触媒(例えばPd2(dba)3)などの好適な触媒、例えばPCy3(トリシクロヘキシルホスフィン)などの好適なリガンド、例えばK3PO4(リン酸三カリウム)などの好適な塩基、並びに例えばジオキサン及び水などの好適な溶媒の存在下で、式(IV)
[式中、W2は、例えば、ハロ(例えば、ブロモ)などの好適な脱離基を表す]の中間体を、式(VI)
の中間体と反応させること
を含み;
変数は本明細書で定義されているとおりであり;その後、任意選択的に、式(I)の1つの化合物を式(I)の別の化合物に変換する、プロセス。
本項では、本願の他の全項と同様に、文脈が他の意味を示す場合を除き、式(I)への言及は、本明細書に定義される他のその下位群、選択物、実施形態、及び実施例の全てへの言及を含む。
中の*で示されるキラル中心が、S配置を有する化合物は、対応するR配置よりも高い生物活性を示すことが見出された。特定の立体異性体が同定される場合、これは、上記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、他の立体異性体を、50%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、より一層好ましくは5%未満、特に2%未満、最も好ましくは1%未満しか伴わないことを意味する。したがって、式(I)の化合物が例えば(S)と特定される場合、これは、化合物が(R)異性体を実質的に含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばEと特定される場合、これは、化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
プロテインチロシンキナーゼ(PTK)
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害又は調節し、そのため、化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にFGFRにより媒介される病状又は病態の治療又は予防、特に治療に有用であろう。
プロテインチロシンキナーゼ(PTK)受容体の線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、有糸***誘発、創傷治癒、細胞分化及び血管新生、並びに発生を含む多種多様な生理機能を制御する。正常と悪性の両方の細胞成長並びに増殖は、自己分泌並びに傍分泌因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるFGFの局所濃度の変化により影響を受ける。自己分泌FGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要になり得る。FGF及びそれらの受容体は、いくつかの組織及び細胞株で増加したレベルで発現され、過剰発現は悪性表現型の一因であると考えられている。さらに、いくつかの発癌遺伝子は、成長因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてFGF依存性シグナル伝達の異常な活性化の可能性がある(Knights et al.,Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1(105−117);Korc M.et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5(639−651))。
本発明の化合物及びその下位群は、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)活性を阻害又は調節し、本明細書に記載の病状又は病態の予防又は治療、特に治療に有用である。さらに、本発明の化合物及びその下位群は、キナーゼにより媒介される疾病又は病態の予防又は治療、特に治療に有用であろう。癌などの病状又は病態の予防(preventing)又は予防(prophylaxis)又は治療への言及は、その範囲内に、癌の発生率を緩和又は減少させることを含む。
−FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
−本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
−癌の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
−FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の発生率を緩和又は減少させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
−FGFRキナーゼを阻害する方法であって、キナーゼを、本明細書に定義されるキナーゼを阻害する式(I)の化合物と接触させることを含む方法。
−本明細書に定義される式(I)の化合物を使用してFGFRキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば細胞***)を調節する方法。
−FGFRキナーゼの活性を阻害することによる、細胞プロセス(例えば細胞***)の調節物質として使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物。
−癌の予防又は治療、特に癌の治療に使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物。
−FGFRの調節物質(例えば、阻害剤)として使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物。
−FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療、特に治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)を有する化合物の、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
−本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
−癌の予防又は治療、特に治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
−FGFRの活性を調節する(例えば、阻害する)ための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
−FGFRキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス(例えば細胞***)を調節するための医薬品の製造における、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
−FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする疾病又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
−FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とするものである癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
−FGFR3キナーゼの遺伝子異常を有する下位集団から選択された患者における癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
−FGFR3キナーゼの遺伝子異常を有する下位集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
−FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする疾病又は病態の予防又は治療の方法であって、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
−FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする疾病又は病態の発生率を緩和又は減少させる方法であって、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
−癌に罹患しているか、又は罹患していると疑われる患者における癌の予防又は治療の(又は癌の発生率を緩和若しくは減少させる)方法であって;(i)患者に診断テストを受けさせて、患者がFGFR3遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを決定すること;及び(ii)患者が上記バリアントを有する場合、その後に、患者に、FGFR3キナーゼ阻害活性を有する、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
−FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする病状又は病態の予防又は治療の(又は病状若しくは病態の発生率を緩和若しくは減少させる)方法であって;(i)患者に診断テストを受けさせて、FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御に特徴的なマーカーを検出すること、及び(ii)診断テストがFGFRキナーゼの上方制御を示す場合、その後に、患者に、FGFRキナーゼ阻害活性を有する、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
本明細書上記で示されるとおり、薬剤耐性キナーゼ突然変異は、キナーゼ阻害剤により治療される患者集団に起こり得る。これらは、一部、療法に使用される特定の阻害剤に結合又は相互作用するタンパク質の領域で起こる。そのような突然変異は、阻害剤が、問題とするキナーゼに結合して阻害する能力を減少又は増加させる。これは、阻害剤と相互作用するか、又は上記阻害剤の標的への結合を支持するのに重要なアミノ酸残基のいずれでも起こり得る。変異したアミノ酸残基との相互作用を要さずに標的キナーゼに結合する阻害剤は、恐らく突然変異により影響されず、酵素の効果的な阻害剤のままであろう。
式(I)の化合物を投与する前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患しているか、又は罹患し得る疾病又は病態が、FGFR、特に点突然変異を有するFGFR、特に例えば、FGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M、及びFGFR2 V564I、特にFGFR3 V555L及びFGFR3 V555MなどのFGFRゲートキーパー変異に対する活性を有する化合物による治療に感受性があるだろうものであるかどうかを決定することができる。
有用な薬理的性質を考慮すると、主題化合物は、投与目的のために種々の医薬形態に製剤化できる。
−白金配位化合物、例えば、シスプラチン(任意選択によりアミホスチンと組み合わせる)、カルボプラチン又はオキサリプラチン;
−タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(アブラキサン(商標))又はドセタキセル;
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア等のアルキル化剤、例えばメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルと任意選択的に組み合わせたシクロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択的にデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
−糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン;
−抗体、例えば、トラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
−エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体調節剤又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンD又はレチノイン酸などの分化誘導剤及びレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン;
−抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム;
−抗生物質、例えば、アンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミスラマイシン;
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−Bcl−2阻害剤などのアポトーシス誘導剤及び抗血管新生薬、例えば、YC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA 14−1、TW 37又はデカン酸;
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤、cmet阻害剤)、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、テンシロリムス、6−{ジフルオロ[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]メチル}キノリン又はその薬学的に許容できる塩、6−[ジフルオロ(6−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル]キノリン又はその薬学的に許容される塩;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、PS−341、MLN.41又はボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット又はメタスタット。
−組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2b
−MAPK阻害剤
−レチノイド類、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−三酸化ヒ素
−アスパラギナーゼ
−ステロイド類、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(ドカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬又は拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
−BH3模倣体、例えばABT−737
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040
−コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチン又はその類似体(例えばダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン。
−ステロイド性シトクロムP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン
−PD−1とPD−L1との間の相互作用をブロックする抗体。
化合物1、化合物2、及び化合物3の調製
a)中間体1の調製
(4−モルホリノベンゼン−1,2−ジアミン)
5−モルホリノ−2−ニトロアニリン(1.0g、4.48mmol)、及び炭上10重量%パラジウム(100mg)のエタノール(50mL)中混合物を、バルーン圧力の水素ガス下で室温にて4時間撹拌した。反応混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS(ESI)一般的手順A、方法1:RT=0.33min,C10H15N3Oに対する計算質量193.1,m/z実測値194.2[M+H]+.
(4−クロロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン)
中間体1(4−モルホリノベンゼン−1,2−ジアミン)のエタノール(50mL)中混合物に、4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルバルデヒド(927mg、4.48mmol)を室温で添加した。混合物をバルーン圧力の酸素ガス下で80℃にて16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をceliteパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをジクロロメタン:石油エーテルで再結晶化して、中間体2(300mg、17.6%収率)を暗色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法1:RT=1.22min,C20H17ClN4O2に対する計算質量380.1,m/z実測値381.0[M+H]+.
(3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン)、化合物3(Rエナンチオマー)、及び化合物2(Sエナンチオマー)
中間体2(4−クロロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン)(300mg、0.79mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50mL、3.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、1−(ピリミジン−2−イル)エタンアミン(194mg、1.58mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物1(立体異性体の混合物)(101mg、27.4%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%NH3.H2O)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製して、化合物3(34.26mg、収率33.92%、純度>99%)及び化合物2(38.57mg、収率38.19%、純度>99%)を得た。
((S)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン)
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法1:RT=1.19min,C26H25N7O2に対する計算質量468.2,m/z実測値468.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 12.85(d,J=14.9Hz,1H),12.16(d,J=8.1Hz,0.34H),12.04(d,J=8.3Hz,0.61H),11.57(s,1H),8.79(t,J=4.1Hz,2H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.59−7.47(m,2H),7.39−7.22(m,3H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.97(t,J=9.5Hz,1H),5.55(q,1H),3.78(s,4H),3.11(d,J=4.5Hz,4H),1.76(t,J=7.3Hz,3H).
(R)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.19min,C26H25N7O2に対する計算質量468.2,m/z実測値468.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A δ 12.86(d,J=14.5Hz,1H),12.16(d,J=8.0Hz,0.34H),12.04(d,J=8.4Hz,0.42H),11.57(s,1H),8.79(t,J=4.3Hz,2H),8.06(d,J=8.6Hz,1H),7.59−7.44(m,2H),7.39−7.21(m,3H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),6.97(t,J=9.6Hz,1H),5.55(q,1H),3.79(s,4H),3.11(d,J=2.8Hz,4H),1.76(t,J=7.3Hz,3H).
例えば、化合物8a((S)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン)及び化合物8b((R)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン)を以下のように調製した:
4−クロロ−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(600mg、1.53mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.83mL、4.59mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、1−(ピリジン−2−イル)エタンアミン(373mg、3.06mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物8(立体異性体の混合物)(250mg、34%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralCel OJ−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%NH3・H2O)A:B=70:30 50mL/分、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物8a(89mg、36%収率、純度>99%)及び化合物8bを得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=0.96min,C28H29N7Oに対する計算質量479.24,m/z実測値480.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 12.88(d,J=15.4Hz,1H),12.23(dd,J=54.1,8.1Hz,1H),11.57(s,1H),8.54(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.82−7.71(m,1H),7.61−7.43(m,3H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.25(d,J=7.0Hz,2H),7.08(dd,J=16.7,8.9Hz,1H),6.96(t,J=10.2Hz,1H),5.50(d,J=6.5Hz,1H),3.20−3.10(m,4H),2.51(s,4H),2.24(s,3H),1.79−1.64(m,3H).
4−クロロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(260mg、0.68mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、3.03mmol)のN,N−ジメチルエタンアミド(2mL)中溶液に、1−(ピリミジン−2−イル)プロパン−1−アミン(230mg、1.33mmol)を添加した。混合物を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%TFA)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物30(立体異性体の混合物)(88mg、26.9%収率)を褐色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=50:50 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物30aをトリフルオロ酢酸塩(13.80mg、15.7%収率、純度>99%)として、及び30bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.19min,C27H27N7O2に対する計算質量481.2,m/z実測値482.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ8.74(d,J=4.9,2H),8.02(d,J=8.8,1H),7.60−7.00(m,7H),5.28(t,J=6.4,1H),3.93−3.84(m,4H),3.22−3.12(m,4H),2.26−2.13(m,2H),0.97(t,J=7.3,3H).
4−クロロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(200mg、0.53mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1mL、6.06mmol)のN,N−ジメチルエタンアミド(3mL)中溶液に、1−(ピリミジン−2−イル)ブタン−1−アミン(240mg、1.59mmol)を添加した。混合物を100℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物31(立体異性体の混合物)(50mg、19.1%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=50:50 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物31a(6.83mg、13.7%収率、純度>99%)及び化合物31bを得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.27min,C28H29N7O2に対する計算質量495.2,m/z実測値496.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.74(d,J=4.8,2H),8.01(d,J=8.2,1H),7.61− 6.94(m,7H),5.41−5.31(m,1H),3.94−3.82(m,4H),3.23−3.10(m,4H),2.26−2.02(m,2H),1.51−1.35(m,2H),0.87(t,J=7.3,3H).
4−クロロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(200mg、0.53mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.85mmol)のN,N−ジメチルエタンアミド(4mL)中溶液に、2−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)プロパン−1−アミン(240mg、1.59mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物32(立体異性体の混合物)(30mg、11.4%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak IC−H Daicel chemical Industries, Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物32a(6.34mg、21.1%収率、純度>99%)及び化合物32bを得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.28min,C28H29N7O2に対する計算質量495.2,m/z実測値496.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ8.87−8.78(m,2H),8.01−7.91(m,1H),7.62−7.46(m,2H),7.42−7.28(m,2H),7.17(s,1H),7.15−7.00(m,2H),5.22−5.15(m,1H),3.98−3.82(m,4H),3.22−3.12(m,4H),2.64−2.49(m,1H),1.06(d,J=6.8,3H),0.84(d,J=6.7,3H).
4−クロロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(200mg、0.53mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、6.06mmol)のN,N−ジメチルエタンアミド(3mL)中溶液に、シクロプロピル(ピリミジン−2−イル)メタンアミン(237mg、1.59mmol)を添加した。混合物を100℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物33(立体異性体の混合物)(35mg、13.4%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=45:55 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物33a(9.30mg、26.7%収率、純度>99%)及び化合物33bを得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.33min,C28H27N7O2に対する計算質量 493.2,m/z実測値494.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A δ8.72(d,J=4.9,2H),8.03(d,J=8.2,1H),7.55(d,J=8.9,1H),7.48(t,J=7.5,1H),7.36−7.27(m,2H),7.21(s,1H),7.12(t,J=7.6,1H),7.05(dd,J=8.8,1.9,1H),4.80(d,J=8.0,1H),3.99−3.79(m,4H),3.22−3.10(m,4H),1.63−1.50(m,1H),0.70−0.58(m,1H),0.58−0.40(m,3H).
化合物17の調製
a)中間体5の調製
(エチル3−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロパノエート)
アルゴン雰囲気下0℃の4−フルオロアニリン(16.65g、150mmol)、トリエチルアミン(25.1mL、180mmol)のジクロロメタン(500mL)中溶液に、エチル3−クロロ−3−オキソプロパノエート(19.7mL、158mmol)を滴加した。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)、及びブライン(150mL)で洗浄した。得られた溶液を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗中間体5(22.5g、66.7%収率)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=0.88min,C11H12FNO3に対する計算質量225.1,m/z実測値226.1[M+H]+.
(6−フルオロキノリン−2,4(1H,3H)−ジオン)
熱ポリリン酸溶液(120℃)に、中間体5(エチル3−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロパノエート)(22.5g、100mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液を滴加した。混合物を130℃で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を撹拌しながら氷水(200mL)に滴加した。固体を沈殿させ、減圧中で濾過し、回収して、2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(100mL)中に溶解させた。得られた混合物を濾過した。濾液を濃塩酸水溶液でpH=9〜10まで調節した。固体を沈殿させ、濾過し、エーテル(30mL×3)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、中間体6(8.20g、45.8%収率)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.21min,C9H6FNO2に対する計算質量179.0,m/z実測値180.1[M+H]+.
((Z)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−6−フルオロキノリン−2,4(1H,3H)−ジオン)
中間体6(6−フルオロキノリン−2,4(1H,3H)−ジオン)(4.10g、22.9mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(42.4mL、32.1mmol)及びトルエン(100mL)の混合物を80℃で18時間撹拌した。0℃まで冷却した後、混合物を減圧中で濾過し、濾過ケーキをトルエン(10mL×2)で洗浄し、減圧中で乾燥させ、中間体7(4.40g、82.1%収率)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=0.48min,C12H11FN2O2に対する計算質量234.1,m/z実測値235.1[M+H]+.
4−クロロ−6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルバルデヒド)
中間体7((Z)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−6−フルオロキノリン−2,4(1H,3H)−ジオン)(3.47g、14.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液に、三塩化ホスホリル(1.62mL、17.7mmol)を0℃で滴加した。次いで、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を氷水(100mL)中に注いだ。固体を沈殿させ、濾過し、エーテル(20mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、中間体8(2.10g、63.1%収率)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.07min,C10H5ClFNO2に対する計算質量225.0,m/z実測値226.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ12.51(s,1H),10.29(s,1H),7.82−7.79(m,1H),7.68−7.63(m,1H),7.48−7.44(m,1H).
(4−クロロ−6−フルオロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン)
中間体1(4−モルホリノベンゼン−1,2−ジアミン)(0.84g、4.4mmol)のエタノール(100mL)中混合物に、中間体8(4−クロロ−6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルバルデヒド)(0.99g、4.4mmol)を室温で添加した。混合物を70℃、O2雰囲気下で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、石油エーテル:酢酸エチル(10:1)で撹拌し、濾過して、中間体9を黄色固体(1.0g、57%収率)として得た。LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.06min,C20H16ClFN4O2に対する計算質量398.0,m/z実測値399.1[M+H]+.
((S)−6−フルオロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)−アミノ)キノリン−2(1H)−オン)
中間体9(4−クロロ−6−フルオロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン)(398mg、1.0mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(387mg、3.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、(S)−1−(ピリジン−2−イル)エタンアミン(122mg、1.0mmol)を添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物17(120mg、24.8%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.34min,C27H25FN6O2に対する計算質量484.2,m/z実測値485.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A δ12.92−12.88(m,1H),12.33(d,J=8.0Hz,0.40H),12.19(d,J=8.0Hz,0.53H),11.65(m,1H),8.55(m,1H),7.79−7.70(m,2H),7.61−7.34(m,4H),7.28−7.23(m,2H),7.01−6.96(m,1H),5.48−5.44(m,1H),3.78(m,4H),3.11(m,4H),1.73−1.70(m,3H).
化合物4の調製
a)中間体3の調製
3−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロキノリン−2(1H)−オン
4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(5.0g、26.7mmol)のエタノール(300mL)中混合物に、4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルバルデヒド(5.5g、26.7mmol)を室温で添加した。混合物をバルーン圧力の酸素ガス下で70℃にて14時間撹拌した。室温まで冷却した後、全体をceliteパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをジクロロメタン:石油エーテルで再結晶化して、中間体3(5.9g、59%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.38min,C16H9BrClN3Oに対する計算質量373.0,m/z実測値374.0[M+H]+.
(S)−3−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
中間体3(3−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロキノリン−2(1H)−オン)(3.00g、8.02mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.70g、32.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、(S)−1−(ピリジン−2−イル)エタンアミン(1.47g、12.03mmol)を添加した。混合物を80℃で14時間撹拌した。室温まで冷却した後、全体をceliteパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをジクロロメタン及び石油エーテルで再結晶化して、中間体4(2.50mg、68%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法4:RT=1.26min,C23H18BrN5Oに対する計算質量 459.7,m/z 実測値460.1[M+H]+.
3−(6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(((S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
中間体4(3−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン)(200mg、0.43mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.022mmol)、及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(8mg、0.022mmol)の無水THF(2mL)中脱気懸濁液に、(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(100mg、0.87mmol)及びTHF中1.0 Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(8.8mL、8.8mmol)をアルゴン雰囲気下で室温にて添加した。混合物を65℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって精製し、次いで分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によってさらに精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物4(7.23mg、3.4%収率、純度>99%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.36min,C29H30N6O2に対する計算質量494.6,m/z実測値495.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 12.92(s,0.5H),12.89(s,0.5H),12.30(s,0.5H),12.17(s,0.5H),11.58(s,1H),8.55(brs,1H),8.05−7.88(m,1H),7.77(brs,1H),7.66−7.19(m,5H),7.18−6.87(m,2H),5.50(brs,1H),3.77(s,2H),3.60−3.51(m,2H),2.38−2.19(m,2H),1.73(s,3H),1.19(s,6H).
化合物5の調製
a)化合物5の調製
(S)−エチル2−(4−(2−(2−オキソ−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
中間体4((S)−3−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン)(420mg、0.915mmol)、リン酸カリウム(420mg、1.98mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(6.15mg、0.0220mmol)のジオキサン(10mL)及び水(2mL)中混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.37mg、0.00915mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、95℃で5時間撹拌した。混合物をさらなる精製なしで次工程に使用した。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法3:RT=1.45min,C30H27N7O3に対する計算質量533.2,m/z実測値534.3[M+H]+.
化合物5aの調製
化合物5aの調製
(S)−2−(4−(2−(2−オキソ−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
化合物5((S)−エチル2−(4−(2−(2−オキソ−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート)(粗製)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物に、水酸化リチウム一水和物(820.0mg、19.5mmol)を室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、分取HPLC(カラム:Inertsil ODS−3 20×250mm 10um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:アセトニトリル、勾配:25〜40%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物5a(10.32mg、2.3%収率、純度97%)をトリフルオロ酢酸塩として(黄色固体として)得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法3:RT=0.98min,C28H23N7O3に対する計算質量505.2,m/z実測値506.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.35(d,J=8.2Hz,1H),8.17(d,J=7.2Hz,2H),7.99(s,1H),7.81−7.77(m,2H),7.76−7.66(m,2H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.42−7.37(m,2H),7.32−7.26(m,2H),5.06(s,2H),4.50(d,J=6.7Hz,1H),1.58(d,J=6.6Hz,3H).
化合物6の調製
(S)−1−(2−(2−オキソ−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピペリジン−4−カルボン酸0.5ホルメート
化合物7((S)−メチル1−(2−(2−オキソ−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート)(60.0mg、0.115mmol)のMeOH(2mL)中溶液に、3M LiOH水溶液(1.5mL)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残留物を得て、これを分取HPLC(カラム:Agela Durashell C18 150×25 5u、移動相A:水(0.225%水・TFA、移動相B:アセトニトリル、流速:22mL/分、勾配条件22%B〜52%)によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させ、化合物6をトリフルオロ酢酸塩として黄色固体として(18.1mg、96.2%純度、28.5%収率)得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B−2、方法5:RT=3.822min,C29H28N6O3に対する計算質量508.22,m/z実測値509.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順B:δ=12.89(br.s.,0.4H),12.85(br.s.,0.6H),12.31(d,J=8.2Hz,0.4H),12.17(d,J=8.2Hz,0.6H),11.58(br.s.,1H),8.54(d,J=2.9Hz,1H),8.41−8.35(m,0.5H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.79−7.71(m,1H),7.56(d,J=8.6Hz,0.4H),7.52−7.46(m,2.6H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.27−7.23(m,1.6H),7.14−7.12(m,0.4H),7.09−7.04(m,1H),7.00−6.93(m,1H),5.55−5.43(m,1H),3.69−3.52(m,2H),2.78−2.71(m,2H),2.53−2.52(m,1H),1.95−1.91(m,2H),1.75−1.69(m,5H).
化合物61の調製
(S*)−メチル4−(2−(2−オキソ−4−(((S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)モルホリン−2−カルボキシレート
化合物59(40.0mg、0.0760mmol)を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:AD(250m×30mm、10um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2OEtOH、A:B=45:55 80mL/分;カラム温度:38;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60;エバポレーター温度:20;トリマー温度:25;波長:220nm)によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水(10mL)中に再懸濁させ、得られた混合物を乾燥するまで凍結乾燥させ、化合物61(20.0mg、96.5%純度、48.3%収率)を得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法5:RT=3.599min,C29H28N6O4に対する計算質量524.22,m/z実測値525.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ12.95(br.s.,0.4H),12.92(br.s.,0.6H),12.28(d,J=8.6Hz,0.4H),12.16(d,J=7.9Hz,0.6H),11.58(br.s.,1H),8.57−8.52(m,1H),7.96(dd,J=4.5,8.0Hz,1H),7.79−7.72(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,0.4H),7.53(d,J=2.4Hz,0.6H),7.52−7.47(m,2H),7.35(s,0.6H),7.33(s,0.4H),7.31(d,J=2.2Hz,0.6H),7.28−7.22(m,1H),7.15(d,J=1.8Hz,0.4H),7.10−7.03(m,1H),6.97(ddd,J=2.3,8.8,11.0Hz,1H),5.56−5.44(m,1H),4.46(dt,J=3.2,7.4Hz,1H),4.09−3.99(m,1H),3.82−3.75(m,1H),3.73(d,J=3.3Hz,3H),3.52−3.42(m,1H),3.24(d,J=4.2Hz,1H),3.13(dd,J=7.6,12.0Hz,1H),2.98(dt,J=4.3,8.0Hz,1H),1.75−1.69(m,3H).
(S*)−3−(7−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(オキサゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン;及び化合物9b
(R*)−3−(7−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(オキサゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物9(立体異性体の混合物)(260mg、55%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%NH3.H2O)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物9a(50mg、19%収率、純度>99%)及び化合物9bを得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.12min,C26H26FN7O2に対する計算質量487.21,m/z実測値488.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 13.06(s,1H),11.76(d,J=8.4Hz,1H),11.68(s,1H),8.35(s,1H),8.22−8.07(m,2H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.40(m,J=17.7,8.9Hz,2H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),6.98(t,J=8.1Hz,1H),5.42−5.30(m,1H),3.35(s,4H),3.03(s,4H),2.24(s,3H),1.65(d,J=6.4Hz,3H).
(S*)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(オキサゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン及び化合物10a
(R*)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(オキサゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物10(立体異性体の混合物)(115mg、12.4%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak IA Daicel chemical Industries,Ltd,250×50mm I.D.,10um;移動相A:ヘキサン、移動相B:IPA(0.1%DEA)、A:B=70:30 60ml/分;カラム温度:35℃;カラム圧力:2.0MPa;エバポレーター温度:35℃;波長:254nm)によってさらに精製して、化合物10b(16.44mg、14.30%収率、純度>98%)及び化合物10aを得た。
化合物10b:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法1:RT=1.29min,C27H26F3N7O2に対する計算質量537.2,m/z実測値538.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.15(s,1H),8.11(s,1H),7.93(s,2H),7.77(d,J=17.1Hz,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),5.38(q,J=6.4Hz,1H),3.09(d,J=38.6Hz,8H),2.69(d,J=14.3Hz,3H),1.76(d,J=6.6Hz,3H).
(R*)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(オキサゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン;及び化合物11a
(S*)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(オキサゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
残留物を、分取HPLC(カラム:Inertsil ODS−3 20×250mm 10um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.05%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:25〜40%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物11(立体異性体の混合物)(140mg、16.8%収率)を黄色固体として得た。単離した物質を分取SFC(分離条件:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%NH3.H2O)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物11b(47.82mg、5.73%収率、ee:>99%)及び化合物11a(47.66mg、5.71%収率、ee:>99%)を得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=0.97min,C26H27N7O2に対する計算質量469.2,m/z実測値470.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 12.86−12.81(m,1H),11.77−11.63(m,2H),8.36(d,J=4.8Hz,1H),8.12−8.07(m,2H),7.57−7.38(m,3H),7.23−6.92(m,3H),5.29(s,1H),3.33(s,4H),3.21(s,4H),2.24(s,3H),1.64(t,J=6.4Hz,3H).
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=0.97min,C26H27N7O2に対する計算質量469.2,m/z実測値470.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 12.86−12.82(m,1H),11.77−11.63(m,2H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),8.12−8.07(m,2H),7.57−7.38(m,3H),7.23−6.92(m,3H),5.29(s,1H),3.33(s,4H),3.21(s,4H),2.24(s,3H),1.64(t,J=6.8Hz,3H).
(S*)−3−(7−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物13(立体異性体の混合物)(400mg、66%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%NH3.H2O)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物13b(80mg、20%収率、純度>99%)を得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.11min,C28H28FN7Oに対する計算質量497.23,m/z実測値498.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)一般的手順 A:δ 8.52(d,J=3.9Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.76(t,J=7.6Hz,1H),7.57 − 7.42(m,3H),7.36(t,J=8.9Hz,1H),7.31−7.24(m,1H),7.10(t,J=7.9Hz,1H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),5.55(m,J=6.7Hz,1H),3.68(s,4H),3.05(s,4H),2.25(s,3H),1.72(d,J=6.3Hz,3H).
(S)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物14(166.33mg、14.1%収率、純度>98%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法1:RT=1.26min,C29H28F3N7Oに対する計算質量547.2,m/z実測値548.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.50(s,1H),8.03−7.86(m,2H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.29(s,1H),7.02(d,J=44.7Hz,1H),5.50(s,1H),3.03(s,4H),2.65(s,4H),2.38(s,3H),1.82(s,3H).
(S)−3−(6−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物15(16.64mg、14.06%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.13min,C28H27N7O2に対する計算質量493.2,m/z実測値494.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.49(s,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.78−7.75(m,1H),7.58(t,J=8.3Hz,2H),7.52−7.47(m,1H),7.34−7.24(m,2H),7.18−6.98(m,3H),5.47−5.42(m,1H),3.85(s,2H),3.54(s,4H),3.03(s,3H),1.78(d,J=6.0Hz,3H).
(S)−8−フルオロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物16(25mg、10.3%収率)を褐色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.44min,C27H25FN6O2に対する計算質量484.2,m/z実測値485.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.48(d,J=4.4Hz,1H),7.81−7.77(m,2H),7.58−7.53(m,1.5H),7.52−7.46(m,0.5H),7.36−7.24(m,2.5H),7.16(s,0.5H),7.06(m,2H),5.48−5.38(m,1H),3.96−3.84(m,4H),3.18(m,4H),1.78(d,J=6.2Hz,3H).
(S)−6−フルオロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物17(120mg、24.8%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.34min,C27H25FN6O2に対する計算質量484.2,m/z実測値485.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ12.92−12.88(m,1H),12.33(d,J=8.0Hz,0.40H),12.19(d,J=8.0Hz,0.53H),11.65(m,1H),8.55(m,1H),7.79−7.70(m,2H),7.61−7.34(m,4H),7.28−7.23(m,2H),7.01−6.96(m,1H),5.48−5.44(m,1H),3.78(m,4H),3.11(m,4H),1.73−1.70(m,3H).
(S)−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、粗化合物を得て、次いで分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=8/1、Rf=0.3)によって精製して、化合物18(39.35mg、8.4%収率、純度>99%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.31min,C30H30F3N7Oに対する計算質量561.2,m/z実測値562.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 13.06(d,J=16.9Hz,1H),12.18(d,J=8.1Hz,0.5H),12.06(d,J=8.0Hz,0.5H),11.62(d,J=10.1Hz,1H),8.62−8.48(m,1H),2.91−7.68(m,3H),7.59−7.45(m,2H),7.40−7.02(m,4H),5.59−5.46(m,1H),4.52(d,J=6.3Hz,0.5H),4.32(d,J=7.0Hz,0.5H),3.84−3.51(m,3H),3.08−2.87(m,2H),2.68(s,3H),2.26−2.10(m,2H),1.94−1.53(m,5H).
(S)−3−(6−(メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物19(2.10mg、3.7%収率、純度>99%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.50min,C31H32F3N7Oに対する計算質量575.2,m/z実測値576.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.54−8.47(m,1H),8.01−7.90(m,2H),7.84−7.71(m,2H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.55−7.47(m,1H),7.37−7.24(m,2H),7.13−7.05(m,1H),5.55−5.46(m,1H),3.00−2.84(m,3H),2.70(s,3H),2.26(s,3H),2.16−2.01(m,2H),1.96−1.54(m,7H).
(S)−3−(6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物20(105.21mg、24.76%収率、純度>99%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法1:RT=1.48min,C28H26N6O3に対する計算質量494.2,m/z実測値495.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 13.22(d,J=3.8Hz,1H),12.26(d,J=7.8Hz,1H),11.60(s,1H),8.55(s,1H),8.00(d,J=8.5Hz,1H),7.83−7.75(m,2H),7.67(d,J=11.0Hz,1H),7.51(d,J=7.3Hz,2H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,2H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),5.58−5.50(m,1H),3.63(s,4H),3.55(s,4H),1.74(d,J=4.2Hz,3H).
3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(((S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって精製し、次いで分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によってさらに精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物21(8.11mg、3.8%収率、純度>99%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.37min,C29H30N6O2に対する計算質量494.6,m/z実測値495.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 12.91(s,0.5H),12.87(s,0.5H),12.27(d,J=8.4Hz,0.5H),12.15(d,J=7.8Hz,0.5H),11.57(s,1H),8.54(t,J=5.1Hz,1H),7.96(t,J=7.7Hz,1H),7.76(dd,J=15.1,7.6Hz,1H),7.62−7.45(m,3H),7.38−7.20(m,3H),7.16−6.88(m,2H),5.55−5.43(m,1H),4.18−4.01(m,2H),3.16(d,J=10.8Hz,3H),2.84(dd,J=11.3,6.0Hz,2H),1.72(t,J=7.3Hz,3H),1.25(d,J=6.1Hz,6H).
3−(6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(((S*)−1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物22(立体異性体の混合物)(23mg、9.5%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:イソプロパノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物22a(2.17mg、9.4%収率、ee:>99%)及び化合物22bを得た。
化合物22a:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.16min,C28H29N7O2に対する計算質量495.2,m/z実測値496.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.67(d,J=4.9Hz,2H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.51(t,J=7.3Hz,2H),7.35−7.24(m,2H),7.17(m,2H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),5.44(d,J=6.7Hz,1H),3.86(s,2H),3.51(d,J=11.4Hz,2H),2.40(t,J=11.0Hz,2H),1.78(d,J=6.7Hz,3H),1.25(d,J=6.2Hz,6H).
(S*)−3−(7−フルオロ−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物23(立体異性体の混合物)(140mg、19%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%NH3.H2O)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物23a(50mg、36%収率、純度>99%)及び化合物23bを得た。
化合物23a:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.56min,C26H24FN7O2に対する計算質量485.2,m/z実測値486.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A ;δ 13.08(s,1H),12.14(d,J=7.9Hz,1H),11.59(s,1H),8.77(d,J=4.9Hz,2H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.36(m,2H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),7.00(t,J=8.0Hz,1H),5.65−5.55(m,1H),3.83 −3.74(m,4H),3.04(m,4H),1.75(d,J=6.6Hz,3H).
(S)−3−(7−フルオロ−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物24(75mg、12%収率、純度>99%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.45min,C27H25FN6O2に対する計算質量、484.20,m/z実測値485.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 11.63(s,1H),8.50(d,J=4.9Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.81(t,J=7.8Hz,1H),7.60−7.43(m,3H),7.39−7.24(m,2H),7.08(m,J=16.3,7.9Hz,2H),5.42(d,J=5.8Hz,1H),3.78(s,4H),3.05(s,4H),1.69(d,J=6.6Hz,3H).
(S*)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物25(立体異性体の混合物)(16mg、5.2%収率)を褐色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物25a(3.81mg、23.8%収率、純度>99%)及び化合物25bを得た。
化合物25a:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.30min,C28H27F3N8Oに対する計算質量548.2,m/z実測値549.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.72(d,J=4.9Hz,2H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.98−7.89(m,1H),7.85−7.71(m,1H),7.57−7.48(m,1H),7.37−7.27(m,2H),7.20−7.12(m,1H),5.60−5.52(m,1H),3.20−2.87(m,8H),2.65(d,J=13.3Hz,3H),1.83(d,J=6.6Hz,3H).
3−(6−((S)−2−メチルモルホリノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(((S*)−1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって精製し、次いで分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によってさらに精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物26(立体異性体の混合物)(45.0mg、28.3%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralCel OZ−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:イソプロパノール(0.1%DEA)、A:B=55:45 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物26a(12.49mg、27.7%収率、純度>99%)及び化合物26bを得た。
化合物26a:
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.26min,C27H27N7O2に対する計算質量481.2,m/z実測値482.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ:8.68(d,J=4.8Hz,2H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.53−7.49(m,2H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.28−7.25(m,1H),7.18−7.12(m,2H),7.03(dd,J=8.4Hz,1H),5.47(q,J=6.8Hz,1H),7.01−3.98(m,1H),3.86−3.80(m,2H),3.53(d,J=11.6Hz,1H),3.45(d,J=12Hz,1H),2.83−2.77(m,1H),2.50−2.45(m,1H),1.79(d,J=6.8Hz,3H),1.25(d,J=6.0Hz,3H).
(S*)−3−(5−フルオロ−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物27(立体異性体の混合物)(88mg、19.0%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:254nm)によってさらに精製して、化合物27a(15.13mg、17.19%収率、純度>99%)及び化合物27bを得た。
化合物27a:LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.51min,C26H24FN7O2に対する計算質量485.2,m/z実測値486.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 13.00(d,J=6.5Hz,1H),12.03(d,J=7.3Hz,0.45H),11.90(d,J=6.9Hz,0.42H),11.58(s,1H),8.80−8.77(m,2H),8.05(s,1H),7.53−7.46(m 1H),7.45−7.17(m,4H),7.12−7.07(s,1H),5.56−5.51(m,1H),3.78(s,4H),3.00(s,4H),1.74(t,J=6.9Hz,3H).
(S*)−3−(6−(ピペリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=40:1)によって精製し、次いで分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物28(立体異性体の混合物)(45.0mg、32.3%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=50:50 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物28a(10.53mg、23.4%収率、純度>99%)及び化合物28bを得た。
化合物28a:LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.20min,C27H27N7Oに対する計算質量465.2,m/z実測値466.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ:8.67(d,J=4.8Hz,2H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.53−7.49(m,2H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.28(t,J=4.8Hz,1H),7.22−7.15(m,2H),7.06(dd,J1,2=1.6Hz,J1,3=8.8Hz,1H),5.46(q,J=6.4Hz,1H),3.16(t,J=5.2Hz,4H),1.82−1.77(m,7H),1.64−1.60(m,2H).
(S*)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−3−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物29(立体異性体の混合物)(35mg、23.7%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=50:50 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物29a(6.17mg、17.63%収率、純度>99%)及び化合物29bを得た。
化合物29a:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.27min,C27H26N6O2に対する計算質量466.2,m/z実測値467.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO− d6)一般的手順 A:δ 12.96(d,J=7.8Hz,1H),12.20(d,J=8.2Hz,0.5H),12.10(d,J=8.2Hz,0.5H),11.58(s,1H),8.85−8.71(m,2H),8.07(dd,J=7.9,5.0Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,0.5H),7.59(s,0.5H),7.55−7.45(m,2H),7.39−7.33(m,2H),7.13−7.08(m,2H),5.60−5.52(m,1H),3.98(d,J=10.7Hz,2H),3.51−3.33(m,2H),2.93−2.78(m,2H),1.79−1.70(m,7H).
(S*)−4−((1−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物34(立体異性体の混合物)(100mg、33.0%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=50:50 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物34a(15.14mg、15.1%収率、純度>99%)及び化合物34bを得た。
化合物34a:LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.16min,C27H27N7O2に対する計算質量481.2,m/z実測値482.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.62−7.42(m,2H),7.37−7.00(m,5H),5.35(q,J=6.6Hz,1H),3.95−3.81(m,4H),3.21−3.11(m,4H),2.37(s,3H),1.76(d,J=6.6Hz,3H).
(S*)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物35(立体異性体の混合物)(178mg、24.1%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralCel OJ−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物35b(63.71mg、35.8%収率、純度>99%)及び化合物35aを得た。
化合物35b:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法3:RT=1.01min,C26H25N7O2に対する計算質量467.21,m/z実測値468.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.67(d,J=4.8Hz,1H),8.46(d,J=8.3Hz,1H),8.41(t,J=7.4Hz,1H),8.00(m,1H),7.56−7.49(m,2H),7.32(s,1H),7.19−7.12(m,2H),7.03(m,1H),5.47(d,J=6.6Hz,1H),3.87(m,4H),3.16(m,4H),1.80(d,J=6.6Hz,3H).
(S*)−4−((1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)アミノ)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物36(立体異性体の混合物)(110mg、13%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×25mm I.D.,10 um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:MeOH(0.1%DEA)、A:B=50:50 60mL/分;カラム温度:25℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物36b(31.35mg、28.5%収率、純度>99%)及び化合物36aを得た。
化合物36b:LC−MS(ESI)一般的手順B、方法5:RT=1.18min,C26H25N7O2に対する計算質量497.25,m/z実測値498.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 12.86(d,J=10.8Hz,1H),11.95(d,J=8.7Hz,0.5H),11.84(d,J=8.9Hz,0.5),11.56(s,1H),8.23−8.15(m,1H),7.67−7.61(m,1H),7.60−7.45(m,2H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.25(d,J=1.9Hz,0.6H),7.15(t,J=7.7Hz,1H),7.10(d,J=1.5Hz,0.4H),6.97(td,J=9.1,1.9Hz,1H),6.22(dd,J=4.2,2.3Hz,1H),5.44−5.35(m,1H),4.41(ddd,J=17.2,8.9,4.6Hz,1H),3.78(s,4H),3.11(d,J=3.9Hz,4H),1.66(t,J=7.4Hz,3H),1.35(dd,J=6.4,2.9Hz,6H).
3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(((R*)−1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
及び化合物37a
3−(6−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(((S*)−1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって精製して、化合物37(立体異性体の混合物)を黄色固体(45mg、収率20.9%)として得た。粗化合物を分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×25mm I.D.,10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:EtOH/ACN/DEA=85/15/0.2、A:B=50:50 60mL/分;カラム温度:25℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製して、化合物37b(17.16mg、収率38.13%、純度96%)及び化合物37a(14.79mg、収率32.87%、純度97%)を得た。
化合物37b:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.34min,C28H29N7O2に対する計算質量495.2,m/z実測値496.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 B δ 8.67(d,J=4.9Hz,2H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,2H),7.35−7.23(m,2H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),5.38(d,J=5.9Hz,1H),4.23−4.12(m,2H),3.21(d,J=11.5Hz,2H),2.90(dd,J=11.5,5.8Hz,2H),1.76(d,J=6.5Hz,3H),1.33(d,J=6.3Hz,6H).
化合物37a:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.34min,C28H29N7O2に対する計算質量495.2,m/z実測値496.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.66(d,J=4.9Hz,2H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.53−7.45(m,2H),7.33−7.23(m,2H),7.14(dd,J=17.4,9.8Hz,2H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),5.49−5.37(m,1H),4.19−4.15(m,2H),3.19(d,J=9.4Hz,2H),2.88(dd,J=11.5,5.8Hz,2H),1.77(d,J=6.6Hz,3H),1.33(d,J=6.4Hz,6H).
3−(6−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(((S*)−1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって精製して、化合物39(立体異性体の混合物)を黄色固体(45mg、収率20.9%)として得た。粗化合物を分取SFC(分離条件:カラム:ChiralCel OZ−H Daicel chemical Industries, Ltd、250×30mm I.D.,5um、移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃、ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60°C;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物39a(8.96mg、19.91%収率、純度99%)を得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.30min,C28H29N7O2に対する計算質量495.2,m/z実測値496.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 12.85(d,J=17.5Hz,1H),12.09(dd,J=45.6,8.2Hz,1H),11.57(s,1H),8.86−8.74(m,2H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,0.6H),7.49(dd,J=14.9,8.2Hz,1.4H),7.41−7.31(m,2H),7.22(d,J=2.0Hz,0.6H),7.09(dd,J=15.1,6.8Hz,1H),6.97−6.92(m,1H),5.55(d,J=6.8Hz,1H),4.12−4.08(m,2H),3.16(d,J=11.5Hz,2H),2.88−2.78(m,2H),1.76(dd,J=9.7,6.7Hz,3H),1.27−1.24(m,6H).
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって精製して、化合物40(立体異性体の混合物)を黄色固体(40mg、収率25.5%)として得た。粗化合物を分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um、移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=50:50 50mL/分;カラム温度:38℃、ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60°C;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物40a(7.17mg、17.9%収率、純度>99%)及び化合物40bを得た。
化合物40a:
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.23min,C27H27N7O2に対する計算質量481.2,m/z実測値482.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.67(d,J=4.9Hz,2H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.51(t,J=7.5Hz,2H),7.35−7.23(m,2.5H),7.16(t,J=7.7Hz,1.54H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),5.44(d,J=6.7Hz,1H),4.00(d,J=9.8Hz,1H),3.83(t,J=10.3Hz,2H),3.48(dd,J=32.3,11.4Hz,2H),2.80(d,J=3.0Hz,1H),2.47(t,J=10.9Hz,1H),1.78(d,J=6.7Hz,3H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
(R*)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−3−(6−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン
及び化合物41a
(S*)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−3−(6−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン
混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1)によって精製し、次いで分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によってさらに精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物41(立体異性体の混合物)(40.0mg、21.6%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製して、化合物41b(15.10mg、収率37.8%、純度>99%)及び化合物41a(15.00mg、収率37.5%、純度>99%)を得た。
化合物41b:LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.08min,C29H29F3N8Oに対する計算質量562.2,m/z実測値563.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ:8.68(d,J=4.8Hz,2H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.53−7.49(m,2H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.28−7.25(m,1H),7.19−7.15(m,2H),7.04−7.02(m,1H),5.47(q,J=6.8Hz,1H),3.24−3.22(m,4H),2.72−2.65(m,6H),2.50−2.41(m,2H),1.79(d,J=6.8Hz,3H).
化合物41a:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法4:RT=0.59min,C29H29F3N8Oに対する計算質量562.2,m/z実測値563.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ:8.67(d,J=4.8Hz,2H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=7.2Hz,2H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.27−7.25(m,1H),7.18(t,J=7.6Hz,2H),7.04−7.01(m,1H),5.47(q,J=6.8Hz,1H),3.23−3.21(m,4H),2.72−2.66(m,6H),2.53−2.43(m,2H),1.79(d,J=6.8Hz,3H).
(S*)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−3−(6−(4−(トリフルオロメトキシ)ピペリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン
混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって精製し、次いで分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によってさらに精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物43(立体異性体の混合物)(40.0mg、22.1%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5u;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、表題化合物43a(15.35mg、38.4%収率、純度>99%)及び化合物43bを得た。
化合物43a:
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.48min,C28H26F3N7O2に対する計算質量549.2,m/z実測値550.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ:8.68(d,J=4.8Hz,2H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.53−7.49(m,2H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.19−7.15(m,2H),7.05−7.03(m,1H),5.47(q,J=6.8Hz,1H),4.55−4.51(m,1H),3.49−3.46(m,2H),3.10−3.04(m,2H),2.15(m,2H),2.02−1.97(m,2H),1.79(d,J=6.8Hz,3H).
3−(6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(((S*)−1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって精製して、化合物44(立体異性体の混合物)を黄色固体(50mg、収率15.6%)として得た。粗化合物を分取SFC(分離条件:カラム:ChiralCel OZ−H Daicel chemical Industries, Ltd、250×30mm I.D.,5um、移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分 カラム温度:38℃、ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60°C;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物44a(2.58mg、5.2%収率、純度98%)及び化合物44bを得た。
化合物44a:
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.25min,C28H27N7O2に対する計算質量493.2,m/z実測値494.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 8.74−8.72(m,2H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.51−7.44(m,2H),7.33(d,J=6.6Hz,2H),7.13−7.09(m,1H),7.05(s,0.6H),7.05(s,0.4H),6.91−6.86(m,1H),5.48(d,J=6.7Hz,1H),4.43(s,2H),3.37(d,J=10.7Hz,3H),2.82(d,J=11.0Hz,2H),1.90−1.81(m,4H),1.74−1.71(m,3H).
(S*)−3−(6−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
混合物を室温まで冷却し、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、表題化合物を立体異性体の混合物(50.0mg、20.8%収率)として黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5u;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物45(9.00mg、18.0%収率,純度>99%)及び化合物45aを得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.92min,C27H24F3N7O2に対する計算質量535.1,m/z実測値536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ:8.72−8.70(m,2H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.93−7.90(m,1H),7.79−7.73(m,1H),7.54−7.51(m,1H),7.33−7.29(m,2H),7.18−7.14(m,1H),5.57(q,J=6.8Hz,1H),3.84(m,4H),2.98(m,4H),1.83−1.81(m,3H).
(S)−3−(4−メチル−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物46(50mg、20.5%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法3:RT=1.02min,C27H27N7O2に対する計算質量481.22,m/z実測値482.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.68(d,J=4.8Hz,2H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.49(t,J=7.4Hz,1H),7.35−7.24(m,2H),722−7.04(m,1H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),5.55(d,J=6.6Hz,1H),3.87(s,4H),3.20−3.02(m,4H),2.64−2.52(m,3H),1.82(d,J=6.6Hz,3H).
(S)−3−(7−メチル−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、表題化合物を立体異性体の混合物(80mg、32.8%収率)として黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=50:50 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物47(60.36mg、75.5%収率、純度>99%)を得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法3:RT=1.13min,C27H27N7O2に対する計算質量481.22,m/z実測値482.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.68(d,J=4.8Hz,2H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.49(t,J=7.4Hz,1H),7.35−7.30(m,2H),7.28−7.26(m,1H),7.14(s,1H),7.10−7.07(s,1H),5.55(d,J=6.6Hz,1H),3.88(m,4H),2.95(m,4H),2.67−2.51(m,3H),1.80(d,J=6.6Hz,3H).
(S*)−4−((1−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物48(立体異性体の混合物)(300mg、32.9%収率)を褐色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物48a(77.41mg、25.8%収率,純度>99%)及び化合物48bを得た。
化合物48a:LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.17min,C28H28N6O3に対する計算質量496.2,m/z実測値497.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.25(d,J=5.9,1H),7.96(d,J=8.2,1H),7.63−7.45(m,2H),7.35−7.02(m,5H),6.85−6.77(m,1H),5.44−5.34(m,1H),3.93−3.85(m,4H),3.64(s,3H),3.19−3.13(m,4H),1.77(d,J=6.7,3H).
(S*)−4−((1−(4−イソプロピルピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物49(立体異性体の混合物)(60mg、26.1%収率)を褐色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd、250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、表題化合物49a(8.53mg、14.2%収率、純度>99%)及び化合物49bを得た。
化合物49a:LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.47min,C29H31N7O2に対する計算質量509.2,m/z実測値510.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.63−6.97(m,7H),5.50−5.42(m,1H),3.94−3.83(m,4H),3.21−3.13(m,4H),2.87−2.76(m,1H),1.80(d,J=6.6Hz,3H),1.10(dd,J=6.8,2.7Hz,6H).
(S*)−4−((1−(4−シクロプロピルピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物50(立体異性体の混合物)(120mg、20.8%収率)を褐色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×25mm I.D.,10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:EtOH/ACN/DEA=95/5/0.2;A:B=50:50 70mL/分;カラム温度:25℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物50a(58.16mg、48.5%収率,純度>99%)及び化合物50bを得た。
化合物50a:LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.41min,C29H29N7O2に対する計算質量507.2,m/z実測値508.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.34(d,J=5.3,1H),8.16(d,J=8.1,1H),7.59−7.50(m,2H),7.33(d,J=8.2,1H),7.26−7.06(m,4H),5.27−5.13(m,1H),3.93−3.84(m,4H),3.22−3.16(m,4H),1.96−1.88(m,1H),1.69(d,J=6.4,3H),0.98−0.78(m,4H).
(S*)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(オキサゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物51(立体異性体の混合物)(130mg、21.7%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物51a(48.32mg、37.2%収率,純度>99%)及び化合物51bを得た。
化合物51a:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法3:RT=1.10min,C25H24N6O3に対する計算質量456.19,m/z実測値457.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.13(s,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),7.89(t,J=7.4Hz,1H),7.56−7.53(m,2H),7.36−7.34(m,1H),7.22−7.18(m,1H),7.03−7.01(s,1H),5.27(d,J=6.6Hz,1H),3.87(m,4H),3.16(m,4H),1.71(d,J=6.6Hz,3H).
(S*)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物52(立体異性体の混合物)(110mg、17.7%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralCel OZ−H Daicel chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.,5um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:エタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物52a(25.88mg、23.5%収率,純度>99%)及び化合物52bを得た。
化合物52a:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法3:RT=1.12min,C25H24N6O2Sに対する計算質量472.17,m/z実測値473.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A:δ 8.96(d,J=4.8Hz,1H),8.01(d,J=8.3Hz,1H),7.52(t,J=7.4Hz,3H),7.34−7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.16−7.12(m,2H),7.02(s,1H),5.55(d,J=6.6Hz,1H),3.88(m,4H),3.22(m,4H),1.78(d,J=6.6Hz,3H).
(R*)−3−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
及び化合物53a
(S*)−3−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
水(20mL)を反応混合物に添加し、減圧中で濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、化合物53(立体異性体の混合物)(200mg、12.4%収率)を黄色固体として得た。粗化合物を、分取SFC(分離条件:カラム:ChiralCel OJ−H Daicel chemical Industries, Ltd、250×30mm I.D.,5um,移動相A:超臨界CO2、移動相B:メタノール(0.1%DEA)、A:B=60:40 50mL/分;カラム温度:38℃、ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60°C;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によってさらに精製して、化合物53b(29.27mg、収率14.64%、純度>99%)及び化合物53a(40.90mg、収率20.45%、純度99%)を得た。
化合物53b:LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.29min,C26H22N8Oに対する計算質量462.2,m/z実測値463.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 13.02(s,1H),12.13(dd,J=23.8,8.1Hz,1H),11.60(s,1H),8.79(dd,J=4.8,3.6Hz,2H),8.17(s,0.5H),8.09−8.05(m,1.5zH),7.88(d,J=17.6Hz,1H),7.79(d,J=16.2Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,0.5H),7.58(d,J=8.3Hz,0.5H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),7.44−7.33(m,3H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),5.61−5.53(m,1H),3.88(d,J=4.7Hz,3H),1.78(t,J=7.0Hz,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A:δ 13.02(s,1H),12.13(dd,J=23.9,8.2Hz,1H),11.60(d,J=3.6Hz,1H),8.79(dd,J=4.8,3.5Hz,2H),8.17(s,0.5H),8.09−8.04(m,1.5H),7.88(d,J=17.5Hz,1H),7.79(d,J=16.0Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,0.5H),7.58(d,J=8.3Hz,0.5H),7.51(t,J=7.4Hz,1H),7.44−7.33(m,3H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),5.61−5.52(m,1H),3.88(d,J=4.7Hz,3H),1.78(t,J=7.0Hz,3H).
(S)−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応が完了した後、次いで反応混合物を20mLの水中に注ぎ、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、これを分取TLC(DCM:MeOH=10:1)によって精製して、部分的に精製された物質を褐色油状物として得た。生成物をアセトニトリル(10mL)と水(5mL)との間で分配した。溶液を凍結乾燥させ、化合物55(15.0mg、98.8%純度、13.4%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B−2、方法5:RT=3.360min,C27H26N6O2に対する計算質量466.21,m/z実測値467.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B δ 12.92(br.s.,0.4H),12.89(br.s.,0.6H),12.31(d,J=7.9Hz,0.4H),12.18(d,J=8.2Hz,0.6H),11.61(br.s.,1H),8.58−8.52(m,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.81−7.72(m,1H),7.59(d,J=8.8Hz,0.4H),7.54−7.45(m,2.6H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.29−7.22(m,1.6H),7.13(s,0.4H),7.10−7.03(m,1H),7.02−6.93(m,1H),5.55−5.45(m,1H),3.81−3.73(m,4H),3.18−3.04(m,4H),1.76−1.68(m,3H).
(S)−3−(6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応が完了した後、反応混合物を45mLの水中に注ぎ、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、これを分取TLC(DCM:MeOH=10:1)によって精製して、生成物を褐色油状物として得た。生成物をアセトニトリル(10mL)と水(5mL)との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥させ、化合物56(20.0mg、96.3%純度、8.90%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B−2、方法4:RT=5.307min,C30H33N7Oに対する計算質量507.27,m/z実測値508.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ 12.92−12.82(m,1H),12.32−12.27(m,0.5H),12.20−12.12(m,0.5H),11.58(br s,1H),8.54(d,J=4.0Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.79−7.72(m,1H),7.58−7.43(m,3H),7.38−7.30(m,1H),7.30−7.19(m,1.5H),7.12−7.02(m,1.5H),7.01−6.90(m,1H),5.48(br d,J=7.3Hz,1H),3.12(br s,4H),2.72−2.66(m,1H),2.63(br s,4H),1.78−1.65(m,3H),1.03(d,J=6.4Hz,6H).
(S)−メチル−1−(2−(2−オキソ−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート
反応が完了した後、混合物を濃縮乾固し、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×10um、移動相A:水(0.05v/v%水酸化アンモニウム)、移動相B:アセトニトリル、流速:25mL/分、勾配条件51%B〜81%)によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで凍結乾燥させ、化合物7(70mg、96.62%純度、37.7%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B−2、方法5:RT=3.706min,C30H30N6O3に対する計算質量522.24,m/z実測値523.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ 12.91(br.s.,0.4H),12.86(br.s.,0.6H),12.32(d,J=8.2Hz,0.4H),12.19(d,J=8.2Hz,0.6H),11.59(br.s.,1H),8.58−8.52(m,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),7.81−7.72(m,1H),7.57(d,J=8.8Hz,0.4H),7.53−7.44(m,2.6H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.28−7.22(m,1.6H),7.13(s,0.4H),7.09−7.03(m,1H),7.00−6.93(m,1H),5.58−5.42(m,1H),3.64(s,3H),3.61−3.54(m,2H),2.83−2.70(m,2H),2.54−2.53(m,1H),1.96(d,J=13.0Hz,2H),1.80−1.65(m,5H).
(S*)−tert−ブチル1−(2−(2−オキソ−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート
得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×10um、移動相A:水(0.05v/v%水酸化アンモニウム)、移動相B:アセトニトリル、流速:25mL/分、勾配条件75%B〜100%)によって精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を水(10mL)中に懸濁させ、得られた混合物を凍結乾燥させ、ラセミ化合物(101mg、95%純度、33.7%収率)を黄色固体として得た。次いでラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:AD(250m×30mm、10um);移動相:A:Supercritical CO2,B:0.1% NH3H2OEtOH、A:B=55:45 80mL/分;カラム温度:38;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60;エバポレーター温度:20;トリマー温度:25;波長:220nm)によって分離した。2つの画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。2つの残留物を水(10mL)中に再懸濁させ、得られた混合物を乾燥するまで凍結乾燥させ、化合物57(39.3mg、99.9%純度、13.2%収率)を得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B−2、方法6:RT=5.242min,C33H34F3N7O3に対する計算質量633.27,m/z実測値634.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ 13.30(br.s.,0.5H),13.28(br.s.,0.5H),12.10(d,J=7.1Hz,0.5H),11.97(d,J=7.3Hz,0.5H),11.62(s,1H),8.79(s,2H),8.08(s,1H),8.05(s,0.5H),7.86(d,J=6.0Hz,1H),7.72(s,0.5H),7.52(t,J=6.8Hz,1H),7.41−7.32(m,2H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),5.64−5.54(m,1H),3.03−2.93(m,2H),2.92−2.84(m,1H),2.81−2.70(m,1H),2.43−2.36(m,1H),2.06−1.94(m,1H),1.93−1.85(m,2H),1.81−1.75(m,3H),1.72−1.66(m,1H),1.44(s,9H).
(S*)−1−(2−(2−オキソ−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピペリジン−4−カルボン酸
得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗製混合生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50 10u、移動相A:水(0.225%FA);移動相B:アセトニトリル、流速:22mL/分、勾配条件38%B〜68%)によって精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を水(10mL)中に懸濁させ、得られた混合物を凍結乾燥させ、ラセミ化合物(50mg、97%純度)を黄色固体として得た。ラセミ化合物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:AD(250m×30mm、10um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2OEtOH、A:B=55:45 80mL/分;カラム温度:38;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60;エバポレーター温度:20;トリマー温度:25;波長:220nm)によって分離した。2つの画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。2つの残留物を水(10mL)中に再懸濁させ、得られた混合物を乾燥するまで凍結乾燥させ、化合物58(6.5mg、100%純度、12.3%収率)を得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B−2、方法5:RT=5.147min,C29H26F3N7O3に対する計算質量577.20,m/z実測値578.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ 13.28(s,0.5H),13.24(s,0.5H),12.12(d,J=7.7Hz,0.5H),11.95(d,J=7.9Hz,0.5H),11.61(s,1H),8.78(t,J=5.3Hz,2H),8.08(s,1H),8.06(s,0.5H),7.90−7.84(m,1H),7.73(s,0.5H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.41−7.32(m,2H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),5.66−5.54(m,1H),3.02−2.94(m,2H),2.93−2.83(m,1H),2.83−2.71(m,1.5H),2.70−2.66(m,0.5H),1.96−1.87(m,2H),1.83−1.76(m,3H),1.75−1.64(m,2H).
(Rac)−メチル4−(2−(2−オキソ−4−(((S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)モルホリン−2−カルボキシレート
反応が完了した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH>7まで塩基性化した。次いで混合物をDCM(ジクロロメタン)(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させて、化合物59(24mg、96.0%純度、89.6%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法5:RT=3.639min,C29H28N6O4に対する計算質量524.22,m/z実測値525.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ12.92(br.s.,1H),12.12(br.s.,1H),11.58(br.s.,1H),8.53(d,J=3.7Hz,1H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.76(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.53−7.45(m,2H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.25(dd,J=5.2,7.2Hz,2H),7.08(t,J=7.7Hz,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),5.45(s,1H),4.47(dd,J=3.1,7.5Hz,1H),4.08−3.98(m,1H),3.82−3.75(m,1H),3.73(s,3H),3.47(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),3.25(d,J=13.5Hz,1H),3.14(dd,J=7.6,11.8Hz,1H),3.03−2.93(m,1H),1.71(d,J=6.6Hz,3H).
(Rac)−4−(2−(2−オキソ−4−(((S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)モルホリン−2−カルボン酸
反応が完了した後、混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。次いで合わせた水層を1M HCl(水溶液)でpH5〜6まで調節した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm×5μm、移動相A:水(0.225%ギ酸);移動相B:アセトニトリル、流速:22mL/分、勾配条件8%B〜38%)によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで凍結乾燥させ、化合物60(50.0mg、96.6%純度、45.5%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法5:RT=3.75min,C28H26N6O4に対する計算質量510.2,m/z実測値511.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ=12.94(br.s.,0.4H),12.91(br.s.,0.6H),12.31(d,J=7.7Hz,0.4H),12.19(d,J=7.3Hz,0.6H),11.60(br.s.,1H),8.54(d,J=2.4Hz,1H),8.20(s,0.2H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.81−7.70(m,1H),7.61(d,J=8.8Hz,0.4H),7.54−7.44(m,2.6H),7.37−7.28(m,1.6H),7.28−7.21(m,1H),7.14(s,0.4H),7.07(t,J=7.1Hz,1H),7.01−6.92(m,1H),5.52−5.45(m,1H),4.31−4.19(m,1H),4.15−4.00(m,1H),3.73(t,J=8.7Hz,1H),3.53−3.49(m,2H),3.07−2.84(m,2H),1.78−1.66(m,3H)
(R*)−メチル4−(2−(2−オキソ−4−(((S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)モルホリン−2−カルボキシレート
反応が完了した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH>7まで塩基性化した。次いで混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させて、化合物62(6.50mg、95.7%純度、60.6%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法5:RT=3.544min,C29H28N6O4に対する計算質量524.22,m/z実測値525.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ12.96(br.s.,0.4H),12.93(br.s.,0.6H),12.29(d,J=8.2Hz,0.4H),12.17(d,J=8.4Hz,0.6H),11.59(br.s.,1H),8.57−8.52(m,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.79−7.72(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,0.4H),7.54−7.48(m,2.6H),7.35−7.30(m,1.6H),7.28−7.23(m,1H),7.15(s,0.4H),7.06(t,J=7.7Hz,1H),6.97(ddd,J=2.1,9.0,11.2Hz,1H),5.55−5.44(m,1H),4.47(dt,J=3.1,7.6Hz,1H),4.10−3.97(m,1H),3.82−3.75(m,1H),3.75−3.70(m,3H),3.50−3.43(m,1H),3.25(dd,J=3.6,12.5Hz,1H),3.13(dd,J=7.9,11.7Hz,1H),3.03−2.94(m,1H),1.75−1.70(m,3H).
(S)−7−フルオロ−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応が完了した後、得られた混合物を減圧中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×5μm、移動相A:水(0.05v/v%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル、流速:22mL/分、勾配条件42%B〜72%)によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで凍結乾燥させ、化合物63(33.3mg、95.3%純度、26.3%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B−2、方法6:RT=1.986min,C28H28FN7Oに対する計算質量497.23,m/z実測値498.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ=12.81(br.s.,0.4H),12.77(br.s.,0.6H),12.39(d,J=8.2Hz,0.4H),12.26(d,J=7.9Hz,0.6H),11.65(br.s.,1H),8.57−8.52(m,1H),8.07−8.01(m,1H),7.80−7.71(m,1H),7.56(d,J=8.8Hz,0.4H),7.51−7.44(m,1.6H),7.28−7.22(m,1.6H),7.12−7.04(m,1.4H),7.00−6.90(m,2H),5.53−5.42(m,1H),3.17−3.10(m,4H),2.54−2.52(m,4H),2.25(s,3H),1.75−1.68(m,3H).
(S)−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応が完了した後、反応混合物を蒸発乾固し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜70/30)によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥するまで真空下で蒸発させて、これを分取HPLCカラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×10um、移動相A:水(0.05v/v%水酸化アンモニウム)、移動相B:アセトニトリル、流速:25mL/分、勾配条件40%B〜70%)によってさらに精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで凍結乾燥させ、化合物64(19.2mg、98.3%純度、5.20%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B−2、方法5:RT=3.107min,C29H30N6O2に対する計算質量494.24,m/z実測値495.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ 12.98(br.s.,0.4H),12.95(br.s.,0.6H),12.24(d,J=8.3Hz,0.4H),12.17(d,J=8.3Hz,0.6H),11.60(br.s.,1H),8.58−8.51(m,1H),7.97(dd,J=2.9,8.4Hz,1H),7.82−7.71(m,1H),7.60(d,J=8.8Hz,0.4H),7.50(m,2.6H),7.37−7.31(m,1.6H),7.25(dd,J=4.8,6.5Hz,1H),7.20(d,J=2.3Hz,0.4H),7.07(t,J=7.7Hz,1H),6.90−6.78(m,1H),5.50(t,J=7.3Hz,1H),4.44−4.24(m,1H),2.73−2.58(m,2H),2.26−2.09(m,5H),1.97(m,2H),1.77−1.70(m,3H),1.67(m,2H).
(S)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応が完了した後、反応混合物を45mLの水中に注ぎ、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、これを分取TLC(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。生成物をアセトニトリル(10mL)と水(5mL)との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥させ、化合物65(26.5mg、97.5%純度、14.2%収率)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順B−2、方法5:RT=2.857min,C28H29N7Oに対する計算質量479.24,m/z実測値480.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 B:δ 12.91(s,0.4H),12.87(s,0.6H),12.31(d,J=7.9Hz,0.4H),12.18(d,J=8.2Hz,0.6H),11.59(s,1H),8.54(d,J=2.9Hz,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.80−7.70(m,1H),7.58(d,J=8.6Hz,0.4H),7.54−7.45(m,2.6H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.29−7.21(m,1.6H),7.12(s,0.4H),7.07(br t,J=7.7Hz,1H),7.01−6.91(m,1H),5.49(br t,J=7.2Hz,1H),3.19−3.07(m,4H),2.60−2.52(m,4H),2.27(s,3H),1.79−1.66(m,3H).
(S)−5−クロロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.22min,C27H25ClN6O2に対する計算質量500.1,m/z実測値501.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A δ8.28(d,J=4.0Hz,1H),7.59(t,J=6.8Hz,2H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.32−7.30(m,1H),7.24−7.05(m,5H),4.97(q,J=6.8Hz,1H),3.89−3.87(m,4H),3.19−3.17(m,4H),1.57(d,J=6.8Hz,3H).
(R*)−5−クロロ−3−(6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
LC−MS(ESI)一般的手順B、方法2:RT=1.22min,C27H25ClN6O2に対する計算質量500.1,m/z実測値501.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)一般的手順 A δ8.28(d,J=4.4Hz,1H),7.60(t,J=6.8Hz,2H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.32−7.30(m,1H),7.24−7.06(m,5H),4.97(q,J=6.8Hz,1H),3.89−3.87(m,4H),3.20−3.17(m,4H),1.57(d,J=6.8Hz,3H).
(S)−5−フルオロ−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−((1−(オキサゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
反応混合物を、分取HPLC(カラム:WatersXBridge 30×150mm 5um、流速:20mL/分、移動相A:水(0.1%NH3・H2O)、移動相B:アセトニトリル、勾配:35〜55%(%B))によって精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させ、化合物42(10mg、9%収率、純度>99%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)一般的手順A、方法2:RT=1.0min,C26H26FN7O2に対する計算質量487.21,m/z実測値488.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)一般的手順 A δ 12.71(d,J=22.5Hz,1H),11.81(s,1H),11.47(dd,J=43.6,9.9Hz,1H),8.17(d,J=5.4Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.51(m,J=44.7,8.7Hz,2H),7.32−7.15(m,2H),7.14−6.92(m,2H),4.75(s,1H),3.17(s,4H),2.67(m,2H),2.51(m,2H),2.36(s,3H),1.58(t,J=6.8Hz,3H).
LC−MS
LC−MSに関する基本手順A
クォータナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に指示がない限り、50℃に設定)、フォトダイオードアレイ(PDA)検出器及び下記の各方法で明記するカラムを備えたWaters UPLC−QDaシステムを使用して、LCMS測定を実施した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器はQDa検出器であり、エレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルは、100〜1000を走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は0.8kVであり、イオン源温度を120℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行った。
一般的手順Aに加えて:0.6mL/分の流速で、ACQUITY UPLC BEH C18カラム(1.7μm 2.1×50mm)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相D:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、95%C及び5%Dを1.2分間保持し、次いで5%C及び95%Dを0.8分間保持した。0.3〜5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合15Vであった。
一般的手順Aに加えて:0.6mL/分の流速で、ACQUITY UPLC BEH C18カラム(1.7μm 2.1×50mm)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相C:水中0.1%ギ酸;移動相D:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、90%C及び10%Dを1.2分間保持し、次いで5%C及び95%Dを0.8分間保持した。0.3〜5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合15Vであった。
一般的手順Aに加えて:0.6mL/分の流速で、ACQUITY UPLC BEH C18カラム(1.7μm 2.1×50mm)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相C:水中0.1%ギ酸;移動相D:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、80%C及び20%Dを1.2分間保持し、次いで5%C及び95%Dを0.8分間保持した。0.3〜5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合15Vであった。
一般的手順Aに加えて:0.6mL/分の流速で、ACQUITY UPLC BEH C18カラム(1.7μm 2.1×50mm)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相C:水中0.1%ギ酸;移動相D:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、70%C及び30%Dを1.2分間保持し、次いで5%C及び95%Dを0.8分間保持した。0.3〜5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合15Vであった。
脱気装置(DGU−20A3)付きのポンプ(LC−20AD)、オートサンプラー(SIL−20AHT)、カラムオーブン(CTO−20A)(特に指示がない限り、40℃に設定)、フォトダイオードアレイ(PDA)(SPD−M20A)検出器、蒸発性光散乱(ELSD)(Alltech 3300ELSD)検出器、及び下記の各方法で明記するカラムを備えたShimadzu LC−MS2020システムを使用して、LCMS測定を実施した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルは、80〜1000を走査することにより取得した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ取得は、Labsolutionデータシステムで行った。
一般的手順Bに加えて:逆相UPLCを、2.0mL/分の流速で、Shimadzu SunFire C18(5μm 50×4.6mm)で実施した。2つの移動相(移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、95%A及び5%Bを1.6分間保持し、次いで5%A及び95%Bを1.0分間保持した。0.3〜5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して、100〜1000の走査を0.2秒で行うことにより取得した。
一般的手順Bに加えて:2.0mL/分の流速で、Shimadzu SunFire C18(5μm 50×4.6mm)で、逆相UPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、90%A及び10%Bを1.6分間保持し、次いで5%A及び95%Bを1.0分間保持した。0.3〜5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して、100〜1000の走査を0.2秒で行うことにより取得した。
一般的手順Bに加えて:2.0mL/分の流速で、Shimadzu SunFire C18(5μm 50×4.6mm)で、逆相UPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、80%A及び20%Bを1.6分間保持し、次いで5%A及び95%Bを1.0分間保持した。0.3〜5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して、100〜1000の走査を0.2秒で行うことにより取得した。
一般的手順Bに加えて:2.0mL/分の流速で、Shimadzu SunFire C18(5μm 50×4.6mm)で、逆相UPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、30%A及び70%Bを1.6分間保持し、次いで5%A及び95%Bを1.0分間保持した。0.3〜5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して、100〜1000の走査を0.2秒で行うことにより取得した。
一般的手順Bに加えて:2.0mL/分の流速で、Shimadzu SunFire C18(5μm 50×4.6mm)で、逆相UPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、70%A及び30%Bを1.6分間保持し、次いで5%A及び95%Bを1.0分間保持した。0.3〜5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して、100〜1000の走査を0.2秒で行うことにより取得した。
脱気装置、バイナリポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、ダイオードアレイ検出器(DAD)、及び下記の各方法で明記するカラムを備えたAgilent 1200 HPLCシステムを使用して、LC測定を実施した。DADからの流れを分割して、MSスペクトロメーター(Agilent 6110又は6140)及びELSDに送った。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。ネブライザーガスとして窒素を使用した。乾燥ガス温度は、350℃で維持した。キャピラリ電圧は、正イオン化モードでは2.5V及び負イオン化モードでは3.0Vとした。質量スペクトルは、ステップサイズ0.1で100〜1000を走査することにより取得した。サイクルタイムは、0.89秒/サイクルである。データ取得は、Chemstation B.04.03で行った。
一般的手順Bに加えて:0.8mL/分の流速で、Waters XBridge Shield RP18カラム(50×2.1mm 5μm)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:0.05%NH3・H2Oを有する水;移動相B:アセトニトリル)を使用した。まず、100%Aを1分間保持した。次いで、40%A及び60%Bを4分間、次いで5%A及び95%Bを2.5分間で勾配を適用した。最後に、100%Aを2分間に戻し、0.5分間保持した。ポストタイムは0.5分であった。オーブン温度は40℃であった。注入量は2uLであった。(MS極性:正)
一般的手順Bに加えて:0.8mL/分の流速で、Phenomenex Luna−C18カラム(5μm、2.0×50mm)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:0.1%TFAを有する水;移動相B:0.05%TFAを有するアセトニトリル)を使用した。100%Aを1分間保持し、100%Aから40%Aへの勾配を4分で適用し、2.5分で40%Aから15%Aへ低下させた。ついで、100%Aを2分間に戻し、0.5分間保持した。ポストタイムは0.5分であった。オーブン温度は50℃であった。注入量は2uLであった。(MS極性:正)
一般的手順Bに加えて:0.8mL/分の流速で、Phenomenex Luna−C18カラム(5μm、2.0×50mm)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:0.1%TFAを有する水;移動相B:0.05%TFAを有するアセトニトリル)を使用した。まず、90%Aを0.8分間保持した。次いで勾配を、20%A及び80%Bを3.7分間で適用し、3分間保持した。ついで、90%Aを2分間に戻し、0.5分間保持した。ポストタイムは0.5分であった。オーブン温度は50℃であった。注入量は2uLであった。(MS極性:正)
NMRデータに関する一般的手順A
以下のNMR実験は、周囲温度で、内部重水素ロックを使用し、5mm PABBO(1H、13C、15N、31P、19F)プローブヘッドを備えたBruker Avance III400分光計を使用して実施した。化学シフト(δ)は、百万分率(ppm)で報告される。
以下のNMR実験は、周囲温度で、内部重水素ロックを使用し、Bruker Avance III 400については、BBO 400 MHzプローブヘッドを装備して、Varian 400については、Varian 400 ASW PFG 4nuc(1H、13C、19F、31P)プローブヘッドを装備した、Bruker Avance III 400及びVarian 400分光計を使用して実施した。化学シフト(δ)は、百万分率(ppm)で報告される。
生物学的アッセイ
FGFR3野生型移動度シフトアッセイ(酵素アッセイ)
25μLの最終反応体積で、0.04ng/μLのヒトFGFR3野生型酵素(カルナバイオサイエンス(Carna Biosciences)からの細胞質ドメイン)を、75μM ATP、1μM FL−ペプチド30基質、及び250nLの試験用化合物(1%DMSO最終)とともにアッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.003%Brij35、1mMDTT)中でインキュベートした。30℃で50分間のインキュベーションの後に、10μLの0.5M EDTA pH8.0で反応を停止し、次いで25μLの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーEZ reader IIで測定した。基質−生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線(10μMから始まる4倍連続希釈での10用量点)を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(−logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
25μLの最終反応体積で、0.04ng/μLのヒトFGFR3 V555M酵素(カルナバイオサイエンス(Carna Biosciences)からの、V555M変異を保有する細胞質ドメイン)を、30μM ATP、1μM FL−ペプチド30基質、及び250nLの試験用化合物(1%DMSO最終)とともにアッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.003%Brij35、1mMDTT)中でインキュベートした。30℃で45分間のインキュベーションの後に、10μLの0.5M EDTA pH8.0で反応を停止し、次いで25μLの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーEZ reader IIで測定した。基質−生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線(10μMから始まる4倍連続希釈での10用量点)を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(−logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
25μLの最終反応体積で、0.04ng/μLのヒトFGFR3 V555L酵素(カルナバイオサイエンス(Carna Biosciences)からの、V555L変異を保有する細胞質ドメイン)を、40μM ATP、1μM FL−ペプチド30基質、及び250nLの試験用化合物(1%DMSO最終)とともにアッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.003%Brij35、1mMDTT)中でインキュベートした。30℃で50分間のインキュベーションの後に、10μLの0.5M EDTA pH8.0で反応を停止し、次いで25μLの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーEZ reader IIで測定した。基質−生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線(10μMから始まる4倍連続希釈での10用量点)を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(−logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
1日目に、90μLの細胞懸濁液(NIH/3T3細胞過剰発現FGFR3 WT−TACC3融合タンパク質)(増殖培地(1%Glutamax、10%FBS、及び1%Pen/Strepを含有するDMEM)中の1ウェル当たり合計30,000細胞)を、96ウェルプレートに播き、次いで37℃及び5%CO2で一晩インキュベートした。2日目に、試験用化合物の10倍原液を含有する10μLの増殖培地を、細胞培養(10μMから始まる4倍連続希釈での9用量点、0.1%DMSO最終)中に添加した。37℃及び5%CO2で72時間インキュベーションした後、5日目に、体積50μLのCellTiter Glo(CTG)試薬を、細胞を入れた96−ウェルプレート中に添加し、プレートを室温で10分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、RLU(相対発光量)を測定した。RLU値を生存%まで正規化し、濃度反応曲線を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(−logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
1日目に、90μLの細胞懸濁液(NIH/3T3細胞過剰発現FGFR3 V555M−TACC3融合タンパク質)(増殖培地(1%Glutamax、10%FBS、及び1%Pen/Strepを含有するDMEM)中の1ウェル当たり合計30,000細胞)を、96ウェルプレートに播き、次いで37℃及び5%CO2で一晩インキュベートした。2日目に、試験用化合物の10倍原液を含有する10μLの増殖培地を、細胞培養(10μMから始まる4倍連続希釈での9用量点、0.1%DMSO最終)中に添加した。37℃及び5%CO2で72時間インキュベーションした後、5日目に、体積50μLのCellTiter Glo(CTG)試薬を、細胞を入れた96−ウェルプレート中に添加し、プレートを室温で10分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、RLU(相対発光量)を測定した。RLU値を生存%まで正規化し、濃度反応曲線を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(−logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
1日目に、90μLの細胞懸濁液(上記の2つの増殖アッセイと同じコントロールベクターをトランスフェクトしたNIH/3T3細胞)(増殖培地(1%Glutamax、10%FBS、及び1%Pen/Strepを含有するDMEM)中の1ウェル当たり合計30,000細胞)を、96ウェルプレートに播き、次いで37℃及び5%CO2で一晩インキュベートした。2日目に、試験用化合物の10倍原液を含有する10μLの増殖培地を、細胞培養(30μMから始まる3倍連続希釈での9用量点、0.3%DMSO最終)中に添加した。37℃及び5%CO2で72時間インキュベーションした後、5日目に、体積50μLのCellTiter Glo(CTG)試薬を、細胞を入れた96−ウェルプレート中に添加し、プレートを室温で10分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、RLU(相対発光量)を測定した。RLU値を生存%まで正規化し、濃度反応曲線を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(−logIC50)、及びHillSlope値を計算した。このアッセイは、NIH/3T3 FGFR WT/VM−TACC3細胞増殖アッセイに関するカウンターアッセイとして機能し、オフターゲット効果によって引き起こされる試験用化合物の一般的な毒性を示す。
50μLの細胞懸濁液(NIH/3T3細胞過剰発現FGFR3 WT−TACC3融合タンパク質)(増殖培地(1%Glutamax、10%FBS、及び1%Pen/Strepを含有するDMEM)中の1ウェル当たり合計10,000細胞)を、384ウェルプレートに播いた。37℃及び5%CO2で一晩インキュベーションした後、10倍の試験用化合物を含有する5.5μLの増殖培地を、細胞培養(10μMから始まる4倍連続希釈での10用量点、0.1%DMSO最終)中に添加した。37℃及び5%CO2で1時間インキュベーションした後、培地は使い果たされ、AlphaLISA SureFire Ultra p−ERK1/2(Thr202/Tyr204)アッセイキット(PerkinElmerから)を、キット説明書に従って、phospho−ERKレベル検出について適用した。RFU(相対蛍光単位)をEnVisionマイクロプレートリーダー(ex.680nm,em.615nm)で測定し、濃度反応曲線を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(−logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
50μLの細胞懸濁液(NIH/3T3細胞過剰発現FGFR3 V555M−TACC3融合タンパク質)(増殖培地(1%Glutamax、10%FBS、及び1%Pen/Strepを含有するDMEM)中の1ウェル当たり合計10,000細胞)を、384ウェルプレートに播いた。37℃及び5%CO2で一晩インキュベーションした後、10倍の試験用化合物を含有する5.5μLの増殖培地を、細胞培養(10μMから始まる4倍連続希釈での10用量点、0.1%DMSO最終)中に添加した。37℃及び5%CO2で1時間インキュベーションした後、培地は使い果たされ、AlphaLISA SureFire Ultra p−ERK1/2(Thr202/Tyr204)アッセイキット(PerkinElmerから)を、キット説明書に従って、phospho−ERKレベル検出について適用した。RFU(相対蛍光単位)をEnVisionマイクロプレートリーダー(ex.680nm,em.615nm)で測定し、濃度反応曲線を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(−logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
Claims (26)
- 任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I)
[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシル、若しくはC1〜4アルコキシであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、3〜12員のカルボシクリル又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。 - 任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I)
[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、3〜12員のカルボシクリル又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
を有する請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。 - 以下の式(I−a)
を有する請求項1又は2に記載の化合物。 - Dが、ピペラジン−1−イルであって、前記ピペラジン−1−イルが、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Dが、モルホリン−1−イルであって、前記モルホリン−1−イルが、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Dが、4、5、6、又は7員の単環式ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、及びA3が、各々、炭素原子を表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、及びA3のうちの1つが窒素原子であり、残りのA置換基が炭素原子である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが直接的結合である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- C1が、水素であり、C2が、C1〜4アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- C1及びC2が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが、水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、水素である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Dが、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されており、各Rcが、オキソ;C1〜6アルキル、特にC1〜4アルキル、例えば、メチル;ハロC1〜6アルキル;ハロC1〜6アルキルオキシ、例えば、トリフルオロメトキシ;HOOC−C1〜6アルキル−、例えば、−CH2−COOH;カルボキシル;−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、例えば、−CH2−C(=O)−O−CH2−CH3;C1〜6アルキル−O−C(=O)−、例えば、−C(=O)−O−CH3から各々独立して選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、5又は6員のカルボシクリル又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであって、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルが、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されている、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、芳香族カルボシクリル又はヘテロシクリルである、請求項16に記載の化合物。
- A1、A2、及びA3が、各々独立して、炭素を表し;
C1が、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2が、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
又はC1及びC2が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yが、直接的結合、C(=O)又はNRyであり;
Ryが、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raが、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、又はハロであり;
naが1に等しい整数であり;
各Rbが、独立して、水素又はハロであり;
nbが1に等しい整数であり;
Dが、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式飽和若しくは芳香族ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つ若しくは2つのRc置換基で置換されているか;又はDが、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する橋架けヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、任意選択的に、1つ若しくは2つのRc置換基で置換されており;
各Rcが、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、又はC1〜6アルキル−O−C(=O)−であり;
Bが、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、任意選択的に、1つのR置換基で置換されており;
Rが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、又はC3〜6シクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が、
から選択される、請求項1若しくは2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。 - 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防又は治療に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項1〜19のいずれか一項に定義の化合物の使用。
- 癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項1〜19のいずれか一項に定義の化合物の使用。
- FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜19のいずれか一項に定義の化合物を投与することを含む方法。
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