JP6986972B2 - 置換４−ベンジル及び４−ベンゾイルピペリジン誘導体 - Google Patents
置換４−ベンジル及び４−ベンゾイルピペリジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
関連出願の相互参照
本願は、2015年6月18日に出願された米国仮出願第62/181,391号に基づく優先権を主張し、その全体が引用により本願明細書に組み入れられる。
本願は、2015年6月18日に出願された米国仮出願第62/181,391号に基づく優先権を主張し、その全体が引用により本願明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、式Ｉによる化合物、並びにこれら化合物を含有する医薬組成物、及び癌の治療方法、抗精神病薬療法と関連する体重増加の治療方法に関するものであり、上記方法は、このような療法を必要とする患者に、治療的有効量の、式Ｉの化合物の１以上、又は式Ｉの化合物の１以上を含む医薬組成物を投与することを含む。
本発明は、式Ｉによる化合物、並びにこれら化合物を含有する医薬組成物、及び癌の治療方法、抗精神病薬療法と関連する体重増加の治療方法に関するものであり、上記方法は、このような療法を必要とする患者に、治療的有効量の、式Ｉの化合物の１以上、又は式Ｉの化合物の１以上を含む医薬組成物を投与することを含む。
背景
脂肪酸合成酵素(FASN)は、多酵素蛋白質複合体であり、この複合体は、エネルギーの生成及び貯蔵に関連する脂肪酸の合成、ホルモンの生合成における中間体や、この他の生物学的に重要な分子の細胞構造及び生成に触媒作用を示す(Nature Review Cancer、2007,7,763-777)。FASNは、２つの等しい272KDaの多官能ポリペプチドから成る。その主な機能として、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADPH)の存在下で、アセチル-CoA及びマロニル-CoAからのパルミテートの合成に触媒作用を示す。正常な人間の細胞（肝臓及び脂肪組織を除く）において、脂肪酸は、食物から優先して摂取され、FASNレベルの発現は低い。対照的に、FASN発現及び活性は、癌、炎症性及び代謝性の病気を含むいくつかの病理学状態において非常に高められる。特に、増加された内在性脂肪酸合成が、腫瘍形成に重大な意味をもつことを示す証拠がある。
脂肪酸合成酵素(FASN)は、多酵素蛋白質複合体であり、この複合体は、エネルギーの生成及び貯蔵に関連する脂肪酸の合成、ホルモンの生合成における中間体や、この他の生物学的に重要な分子の細胞構造及び生成に触媒作用を示す(Nature Review Cancer、2007,7,763-777)。FASNは、２つの等しい272KDaの多官能ポリペプチドから成る。その主な機能として、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADPH)の存在下で、アセチル-CoA及びマロニル-CoAからのパルミテートの合成に触媒作用を示す。正常な人間の細胞（肝臓及び脂肪組織を除く）において、脂肪酸は、食物から優先して摂取され、FASNレベルの発現は低い。対照的に、FASN発現及び活性は、癌、炎症性及び代謝性の病気を含むいくつかの病理学状態において非常に高められる。特に、増加された内在性脂肪酸合成が、腫瘍形成に重大な意味をもつことを示す証拠がある。
癌は、加速された細胞成長と増殖の病気であり、癌細胞は、脂質の増加したレベルに代謝的に適応して、その同化要求を支持する。脂肪酸の増大した合成は、癌細胞の根本的な代謝適応を表し、高レベルのFASN発現によって促進される。増加したFASNの発現は、腫瘍形成における初期症状であり、多数の腫瘍タイプにて見られ、しばしば予後不良と相互関連がある(Nature Reviews Cancer、2007,7,763-777)。FASN遺伝子増幅及び蛋白質過剰発現が、予後不良の可能性ある薬物ターゲット及びマーカーとしてのFASNを示唆する、人間の胸部、卵巣、前立腺、結腸、肺、膀胱、胃及び腎臓癌に観察された(Nature Reviews Cancer、2007,7,763-777；Anticancer Res. 2007,27,27-34；Cancer Res.、2006,66,5977-5980、Nutrition,2000,16,202-208)。
腫瘍細胞の他に、免疫細胞は、代謝的に適応し、増殖し、免疫原性の刺激に応じて種類の異なる機能クラスに分化する。脂質生成が、活性化された免疫細胞の免疫応答と代謝適応において重大な役割を果たすことが、研究により示されてきた。T-細胞分化の間の脂肪酸合成の抑制は、Th17からTreg細胞へのスイッチを生じ、多発性硬化症などの自己免疫疾患を治療し、免疫応答を調節するための新たなアプローチを提案している(Nature Medicine, 2014, 20, 1327-1333)。同様に、新規(de novo)脂肪酸合成は、CD8+T細胞発現と樹状細胞の活性化に重大な意味を持つ(Nature Immunology, 2014, 15, 323-332)。これらの結果は、脂肪酸合成経路の調整が、免疫応答を制御し、広い範囲の自己免疫疾患を治療するための戦略となり得ることを示している。
FASNは、複数のウイルス及び微生物のライフサイクルを促進する重要な酵素として示唆されてきている。新規脂質生合成は、肝炎Cウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス等を含むフラビウイルス科の複製に必要であることが示されてきた(Chemistry and Biology、2013,570-582)。セルレニンやオルリスタット等の小分子阻害剤によるFASNの抑制は、ウイルス複製の強力な抑制をもたらした。又、他のウイルスは、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)インフルエンザA、エプスタイン-バールウイルス(EBV)及び、コクサッキーウイルスB3(CVB3)を含むFASN活性に依存する。数多くのゲノムワイドスクリーンによって、ウイルスの複製に非常に重要な、脂質代謝に関与する複数のホスト遺伝子が同定され、増加された発現FASNは、有効なウイルス複製のために必要とされることがある(Nature Biotechnology、2008,26,179-186)。総合すれば、これらの結果は、抗ウイルス療法のためにFASNを標的とすることの、強い原理的説明をもたらす。
脂肪酸蓄積は、種々の代謝疾患と関連しており、その発病の一因となることが示されてきた。脂肪肝疾患とも呼ばれる非アルコール性脂肪肝(NASH)には、肝細胞内の脂肪酸蓄積により特徴付けられる、様々な肝臓疾患（脂肪症、炎症を伴う脂肪症、硬変）が含まれる。最近では、NASHは、発展国においても最も一般的な肝臓疾患であり、肥満、インスリン抵抗性及び、タイプ２糖尿病に関連している。動物モデルにおける研究により、FASNの薬理学的抑制が肝臓機能を改善し、肝脂肪蓄積を減少させることが示された(PloS One、2013、9,1-8)。
FASNは、高い代謝活性を有する組織（肝臓、脂肪組織及び脳）にて多く発現し、内因性脂質生成及び、脂質と炭水化物細胞代謝の鍵となる中間体の調整においての重要な酵素である。FASN阻害剤は、肥満の治療に対して提案されてきており、視床下部におけるFASNの抑制が、食物摂取の減少をもたらすことがある。非特異的な不可逆性のFASN阻害剤であるセルレニン及びC-75は、食欲促進神経ペプチドの脳レベルを減少させ、食物摂取量を減少させることが報告されている。それゆえ、FASN抑制は、癌、抗ウイルス、肝臓及び循環器疾患を含む幅広い病状において、及び肥満、糖尿病及び薬剤(例えば、抗精神病薬)誘発性の体重増加の治療において、治療標的となる。
癌の治療及び管理における最近の進歩は、多くの抗癌療法が腫瘍代謝において重大な変化をもたらすことを示している。ベムラフェニブによるBRAFシグナル伝達の抑制及び、イマチニブによるBCR-ABLの抑制は、酸化的リン酸化の増加をもたらす(Pollak M、(2013)Targeting Oxidative Phosphorylation: Why、When and How. Cancer Cell 18、263-63)。このような解糖から酸化的リン酸化への細胞代謝の薬剤誘発性再プログラミングは、FASN阻害剤の使用によって治療学的に活用できる脂質への依存を引き起こすことができる。今なお他の具体例では、スニチニブ及びソラフェニブによる抗血管新生療法の中止は、腫瘍及び間質細胞の新規脂質生成への速い代謝スイッチによって媒介される、腫瘍の速い再増殖及び増加した転移をもたらしたことが示された。FASNの薬理学的な抑制は、腫瘍再増殖及び転移性播種を一変させるのに充分であり、これはさらに、抗癌療法につながる腫瘍適応における脂質代謝の役割を確認し(Sounni NE、Cimino J、Blacher S、Primac I、Truong A、Mazucchelli G、Paye A、calligaris D、Debois D、mari B、de pauw E、Noel A (2014)Blocking Lipid Synthesis Overcomes Tumor Regrowth and Metastasis after Angiogenic Therapy Withdrawal. Cell Metabolism 20、1-15)、FASN阻害剤を用いた組み合わせ治療についての原理的説明を提供する。
要約
本願は、式Iによる化合物に関するものであり、当該化合物の全ての立体異性体型、及びこれらの混合物を含む。
本願は、式Iによる化合物に関するものであり、当該化合物の全ての立体異性体型、及びこれらの混合物を含む。
本願は更に、式Iによる化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩、及び組成物、例えば、式Iによる化合物又はその塩を含有する医薬組成物に関する。
式Iの化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩は、FASN発現及び活性により直接又は間接的に制御され、媒介され、引き起こされ、又は影響される病状、疾患及び疾病に対して有用である。
式Iの化合物は、受容体リガンドであり、それゆえ、癌、代謝疾患、及び中枢神経系(CNS)に関連するような、種々の病状、疾患及び疾病の治療に有用である。
詳細な説明
以下は、式Ｉの前記化合物の更なる非限定的な詳細、並びに、その種々の種類及びより明確な具体例、中間体、及び合成方法を提供する。
以下は、式Ｉの前記化合物の更なる非限定的な詳細、並びに、その種々の種類及びより明確な具体例、中間体、及び合成方法を提供する。
本願のある面は、式Ｉの化合物：
及び、その塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩に関し、この際、
Aは、-C(=O)-又は-SO2-であり;
R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -OR7, -SR7, -N(SR8)R7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
a及びbは、別々に0及び1から選ばれ;
各R2 及び各R3 は、別々に-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれ;
R4 は、-H, -C1-C6アルキル, -OH, =O, -O(C1-C6)アルキル, ハロゲン又は-CNであり;
この際、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してアルキレン架橋を形成し、二環を生成しても良く、又は
前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5 〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；又は、前記R3 基の１つは、R4 基と構造的に結合してピペリジン環の2-3 面と接合された5 〜7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成しても良く；
R5 は、-H, -C1-C7ヒドロカルビル, -C3-C6ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, 8-10員二環へテロアリール,及び置換8-10員二環へテロアリールから選ばれてものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
Wは、Rw 置換基に結合したsp3 ハイブリッド化炭素原子であるか、あるいは、sp2 ハイブリッド化炭素原子であり、Rw 置換基は存在していない;
二重線の一方が破線になった部分は、示された結合が、炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合であることを示す；
破線の部分は、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素単結合である場合、即ち、Wがsp3 ハイブリッド化炭素原子である場合に、示された結合がC-Rw 単結合で、Rw 置換基が存在していることを示しており、しかも、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素二重結合である場合、即ち、Wがsp2ハイブリッド化炭素原子である場合には、破線の結合が存在せず、Rw 置換基が存在していないことを示している。
R6 は、6員環へテロアリール, 置換6員環へテロアリール, 9-10員二環へテロアリール, 及び置換9-10員二環へテロアリールから選ばれたものであり;
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル,置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8, -(C1-C6)ヘテロアルキル, 6員環アリール, 5-6員環へテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;
R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7 は、構造的に R8 に結合して、5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7a は、構造的に R8a に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
Xは、CH2, CHR9, C(R9)2, C=C(R11)2, C(=O), C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル), 及びC(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)から選ばれたものであり;
各R9 は、別々にハロゲン,-(C1-C7)ヒドロカルビル,-O-R11, -NH-R11,-O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル),及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；前記の２つのR9 基は、一緒にスピロ接合ヘテロ環又は炭素環状環を形成しても良く、この際、mは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;
Rw は、-H, ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
各R10 は、別々にハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;pは、0,1及び2から選ばれた整数であり;しかも
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、Aは、-C(=O)-である。
いくつかの具体例によると、R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -OR7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、aは1であり、bは0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、bは1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
いくつかの具体例によると、二重線の一方が破線になった部分は炭素-炭素単結合である。
いくつかの具体例によると、Xは-CH2-, -CHF-, -CF2-,-CH(CH3)-, -CH(エチル)-, -CH(n-プロピル)-, -CH(イソプロピル)-, -C((CH3)2)-, -C(CH3)(OCH3)-, C(Et)(OCH3)-, -C(CH3)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(シクロプロピル)-, スピロシクロプロピル, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH3)-, -CH(NH-アセチル)-, -CH(NH-ホルミル)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CCH3(OH)-, -CH(O(CH2)nOCH3)-, -CH(O(CH2)n-(5-6員環へテロサイクル)), スピロ-1,3-ジオキソラニル, 及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは-CH2-である。いくつかの具体例によると、Xは、-CHF-又は-CF2-である。
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -SR7, -N(SR8)R7 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換 3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換 5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7, -SR7, -N(SR8)R7 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換 5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7, 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1 は、以下の表１及び表１ａの部分構造から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R2は-Hである。
いくつかの具体例によると、R3は-Hである。
いくつかの具体例によると、R4 は、-H, -OH, =O, -O(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R4 は、-H, -OH, =O,-OCH3 及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R4 は-Hである。
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合して(C1-C3)アルキレン架橋(例えば、-CH2-CH2-架橋)を形成し、二環を生成する;例えば:
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の1-2 面と接合された5-6員ラクタム環を形成する；例えば:
この際、前記R1a 部分は、前記R2 置換基(前記A部分カルボニル基に対してアルファ)の１つに共有結合したR1置換基の残基を示す。いくつかの具体例によると、R1a は、-H, -(C1-C9)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C9)ヒドロカルビル及び-(C1-C5)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の2-3 面と接合された5-6員環カルボサイクル又はヘテロサイクル環を形成する; 例えば:
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10員二環状へテロアリール, 及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6 は、以下から選ばれたものである:
この際、R6 が(i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 は、別々にN 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の1, 2 又は3は Nであり, しかも、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12である;
R6 が(ii)である場合、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a は、別々にN 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の1, 2 又は3は Nであり, しかも、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の残りは、C-R12である;
R6 が(iii)である場合、Q8 は、O, S, 及びN-R12n から選ばれたものであり, Q9, Q10 及び Q11 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11の1 又は2はNであり,しかも、Q9, Q10 及びQ11の残りは、C-R12である;
R6 が(iv)である場合、Q8a は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9a, Q10a 及びQ11a は別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11 の1 又は2はNであり, しかも、Q9, Q10 及びQ11の残りは、C-R12である;
R6 が(v)である場合、Q12, Q13 及びQ14 は、別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり; しかも
R6 が(vi)である場合、Q12n, Q13a 及びQ14a は、別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり;
R6 が(vii)である場合、Q15 は、N-R12n 及びC-R12から選ばれたものであり、Q16 は、N 及び C-R12 から選ばれたものであり; 但し、Q15 及び Q16 の1 つは共にC-R12ではない;
しかも、この際、各R12 は別々に-H, ハロゲン,-(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,
-C(=O)NH(C1-C6)アルキル, -C(=O)N(C1-C6アルキル)2, -(C1-C3)ハロアルキル, -O(C1-C3)ハロアルキル, 及び-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり; この際、r は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;しかも
各R12n は別々に-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
上記の(i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 及び(vii)における非-架橋末端のリング炭素環原子(即ち、Qとして示されていない環原子)は、任意に置換されても良いことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子は、いずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、置換されている。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、-OH, -(C1-C3)アルキル, -O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれた置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１つは、-OH, -CH3, -OCH3, -F 及び-Clから選ばれた置換基で置換されている。
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CF3, -OCF3, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ハロゲン, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10員二環状へテロアリール及び置換 9-10 員二環状へテロアリールから選ばれたものである；但し、R6 が9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールである場合、R 6 の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環位置上である。
いくつかの具体例によると、R6 は、表1b に示された前記二環状環系から選ばれてもよく、この際、R12n は、ここに定義されたものであり、前記二環状環系における前記の非-架橋末端炭素原子は、任意に置換されてもよい。いくつかの具体例によると、表1b に示された前記環系における前記の非-架橋末端炭素原子の0, 1, 2 又は 3は、R12 としてここに規定されたR12 置換基によって置換されても良い。
いくつかの具体例によると、R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R7 は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R7a は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び -(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7a は、-H 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、 R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8 は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8a は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R3 は、-H 又は-CH3である。他の具体例によると、各R3 は、-Hである。
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してC2-C3アルキレン架橋を形成し、二環状環を生成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合して-CH2-CH2-架橋を形成し、二環状環を生成する。;例えば:
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の1-2 面と接合された5員ラクタム環を形成する。;例えば:
この際、前記R1a 部分は、前記R2 置換基(前記A部分カルボニル基に対してアルファ)の１つに共有結合したR1置換基の残基を示す。
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5員ヘテロシクリル環を形成しても良い。
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、二環状インドリジン-3-オン環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2 面と接合された6員ヘテロシクリル環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、二環状キノリジン-4-オン環を形成しても良い。
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-員炭素環状環, 6員炭素環状環又は7員炭素環状環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-員ヘテロ環状環, 6員ヘテロ環状環又は7員ヘテロ環状環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しても良い。;例えば:
いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-, -CHR9-, -C(R9)2-, -C(=CR11)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル)-, 及び-C(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)-から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -O(C1-C6)アルキル, (C1-C6)ヘテロアルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)ヘテロアルキル及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 基は共に-Fである。いくつかの具体例によると、２つのR9 基は、1,3-ジオキソラニル及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたスピロ接合されたヘテロ環状環;又は、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれたC3-C7炭素環状環を形成しても良い。
いくつかの具体例によると、Rw は、-H, ハロゲン,-CN,及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rw は、-H, -F -CN, 及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rw は-Hである。いくつかの具体例によると、Rw は-Fである。いくつかの具体例によると、Rw は-OHである。
いくつかの具体例によると、R10 はハロゲンである。いくつかの具体例によると、R10 は、-Fである。いくつかの具体例によると、pは0又は1である。
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6 アルキル, -C3-C6 シクロアルキル, 及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の1 又は2はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7の残りは C-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の１つはNであり、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12である; いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q2 は Nであり, Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q6 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 及び Q7 はC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q6 はNであり, Q2, Q3, Q5, Q5 及びQ7 はCHであり, Q1 はC-R12であり、この際、-R12 は-H以外である。
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10員二環状へテロアリール及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり；但し、R6 が9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールである場合、R 6 の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環の位置上である。
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
この際、Q2 及びQ6 の１つはNであり, Q2 及びQ6 のもう一方はC-R12であり、 q は、0, 1, 2 及び3から選ばれた整数である。いくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q6 は C-R12である。いくつかの具体例によると、Q6 はNであり, Q2 はC-R12である。いくつかの具体例によると、q は、0, 1 及び2から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、qは0 又は1である。qの値が0ということは、Q2 と Q6 以外の位置では、i2 二環状へテロアリールに結合された全てのR12が-H であることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
i2のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
i2のいくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
この際、Q2 , Q4 及び Q6 の１つ又は２つはNであり, Q2 , Q4 及び Q6 の残りはC-R12であり、qは、0, 1, 2及び3から選ばれた整数である。
i3のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル, 及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである;この際、rは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数である;又は、これらの塩。
i3のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
i3のいくつかの具体例によると、qは0, 1 又は2である。いくつかの具体例によると、q は0 又は1である。qの値が0ということは、Q2, Q4 又はQ6 以外の位置では、前記二環状へテロアリール部分に結合された全てのR12が-H であることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
i3のいくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q4 及び Q6 はC-R12である。i3のいくつかの具体例によると、Q6 はNであり, Q2 及びQ4 はC-R12である。いくつかの具体例によると、Q4 はNであり, Q2 及びQ6 はC-R12である。いくつかの具体例によると、 Q2 はC-R12 であり、Q4 及びQ6 はNである。i3のいくつかの具体例によると、Q6 はC-R12であり、 Q2 及びQ4 はNである。いくつかの具体例によると、Q4 はC-R12であり、Q2 及びQ6 はNである。
本願のもう一つの面は、式IIの化合物:
及びこれらの塩、例えば、薬学的に許容可能なこれらの塩に関し、この際、:
R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -NR7R8, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7 及び -SR7から選ばれたものであり;
R4 は、-H, -(C1-C6)アルキル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, =O, ハロゲン, 及び-CNから選ばれたものであり;
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6) ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり, この際、 R7 は、R8 と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
X は、-CH2-, -CHR9- 及び-C(R9)2から選ばれたものであり;
R9 は別々に、-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり,
Rw は、-H 及びハロゲンから選ばれたものであり;
各R10 は別々に、ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり; pは、0, 1 及び2から選ばれた整数であり;
Q2, Q4 及びQ6 の１つ又は２つはNであり, Q2, Q4 及びQ6 の残りはC-R12である;
各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, -(C1-C3)ハロアルキル, -O(C1-C3)ハロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6 アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、qは、0, 1, 2 及び3から選ばれた整数であり; rは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;又は、これらの塩。
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6 アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。;
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル),-O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、q は0, 1 又は2である。いくつかの具体例によると、q は0 又は1である。qの値が0ということは、Q2, Q4 又はQ6 以外の位置では、前記二環状ヘテロアリール部分に結合された全てのR12が-H であることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
いくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q4 及びQ6 はC-R12である。いくつかの具体例によると、Q6 は Nであり, Q2 及びQ4 はC-R12である。いくつかの具体例によると、Q4 はNであり, Q2 及びQ6 はC-R12である。いくつかの具体例によると、Q2 はC-R12であり、Q4 及びQ6 はNである。いくつかの具体例によると、Q6 はC-R12であり、Q2 及びQ4 はNである。いくつかの具体例によると、Q4はC-R12であり、Q2及びQ6 はNである。
いくつかの具体例によると、R4 は、-H, -OH, =O, -O(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R4 は、-H, -OH, =O, -OCH3 及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R4 は-Hである。
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -NR7R8, 及び-N(OR8)R7から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, 3-6員環ヘテロシクリル, 置換3-6員環ヘテロシクリル, -NR7R8, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7 及び -SR7から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, 3-6員環ヘテロシクリル, 置換3-6員環ヘテロシクリル, -NR7R8 及び -N(OR8)R7から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)シクロアルキル, 置換-(C1-C6)シクロアルキル, -C(=O)-(C1-C6)アルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, 置換 5-6員環ヘテロシクリル, NH2, -NH(C1-C6)アルキル, -N((C1-C6)アルキル)2, -NH-O(C1-C6)アルキル, -S(C1-C6)アルキル及び-NH-S(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)シクロアルキル, 置換-(C1-C6)シクロアルキル, -C(=O)-(C1-C6)アルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, 置換 5-6員環ヘテロシクリル, NH2, -NH(C1-C6)アルキル, -N((C1-C6)アルキル)2, 及び-NH-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
他の実施例によると、R1 は、-CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -CH(CH3)3, -C(CH3)3, シクロプロピル, 置換シクロプロピル, シクロブチル, 置換シクロブチル, シクロペンチル, -NH-OCH3, -NH-OCH2CH3, -N(CH3)-OCH3, -NH2, -NHCH3, -NH-CH2CH3, -NH(CH2)2-CH3, -NH(CH2)3-CH3, -NH(CH2)4-CH3, -NH(CH2)5-CH3, -N(CH3)2, -N(Et)2, -NH-CH(CH3)2, -NH-OCH2CH3, テトラヒドロフラニル, 置換テトラヒドロフラニル, ジオキソラニル, 置換ジオキソラニル,テトラヒドロピロリル, ピペリジニル, モルホリニル, テトラヒドロピラニル, テトラヒドロチオフェニル, スルホラニル, 及びテトラヒドロイソオキサゾリジニルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1 が置換シクロプロピルである場合, 前記シクロプロピル環は、-OH, -CH2, -C(=O)NH2, -NH2, -CH3, -CN, 及び -CF3から選ばれた1 又は2の置換基で置換される。
いくつかの具体例によると、R1 がテトラヒドロフラニルである場合, これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1 が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル, 5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル, 2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル, 4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、Rw は、-H 又は-Fである。いくつかの具体例によると、Rw は、-Hである。
いくつかの具体例によると、R1 がジオキソラニルである場合、これは、1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1 が置換ジオキソラニルである場合、これは、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
いくつかの具体例によると、R1 がテトラヒドロイソキサリジンである場合、これは、テトラヒドロイソキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1 がテトラヒドロピロリルである場合、これは、テトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1 がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1 がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1 がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1 がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。
いくつかの具体例によると、R1 は、表1 (以下)に示された部分構造(表1におけるアリール及びヘテロアリールR1 部分構造を除く)から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、X は-CH2-である。いくつかの具体例によると、Xは-CH(C1-C6)アルキル-である。
いくつかの具体例によると、R10 はハロゲンである。いくつかの具体例によると、 R10 は-Fである。いくつかの具体例によると、pは0 又は1である。
本願の他の様相は、式IIIの化合物:
及びこれらの塩、例えば、薬学的に許容可能なこれらの塩に関し、この際、:
R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換 3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7, -N(SR8)R7, -SR7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R5 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, -C3-C6ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, 8-10 員二環状へテロアリール, 及び置換8-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
Rw は、ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
R6 は、6員環へテロアリール, 置換6員環へテロアリール, 9-10 員二環状へテロアリール, 及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8, -(C1-C6)ヘテロアルキル, 6員環アリール, 5-6員環へテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;
R8 は、-H, 及び -(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7 は、R8と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7a は、R8a と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
X は、CH2, CHR9, C(R9)2, C=C(R11)2, C(=O), C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル), 及びC(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)から選ばれたものであり;
各R9 は別々に、ハロゲン, -(C1-C7)ヒドロカルビル, -OR11, -NH-R11, -O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル), 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである; 又は、２つのR9 基が一緒になってスピロ接合ヘテロ環状環又は炭素環状環を形成しても良く;この際、m は、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;
R10 は、ハロゲン, -(C1-C6)アルキル及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
p は、0, 1 及び2から選ばれた整数であり;しかも
R11 は、-H 及び -(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、X は、-CH2-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -CH(エチル)-, -CH(n-プロピル)-, -CH(イソプロピル)-, -C((CH3)2)-, -C(CH3)(OCH3)-, C(Et)(OCH3)-, -C(CH3)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(シクロプロピル)-, スピロシクロプロピル, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH3)-, -CH(NH-アセチル)-, -CH(NH-ホルミル)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CCH3(OH)-, -CH(O(CH2)nOCH3)-, -CH(O(CH2)n-(5-6員環へテロサイクル)), スピロ-1,3-ジオキソラニル, 及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、X は-CH2-である。いくつかの具体例によると、Xは-CHF-又は-CF2-である。
いくつかの具体例によると、R1は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換 5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。;
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7, 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -N(SR8)R7, -SR7, -OR7,及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7,及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -N(SR8)R7, -SR7, -OR7, 及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1は、表1,以下の構造部分から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R5は、-H, -C1-C6アルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10 員二環状へテロアリール,及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6 は、以下から選ばれたものである。:
この際、R6 が(i)である場合, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の1, 2 又は3 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12であり、
R6 が(ii)である場合, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の1, 2 又は3 はNであり, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の残りはC-R12であり;
R6 が(iii)である場合, Q8 は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9, Q10 及び Q11 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及び Q11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
R6 が(iv)である場合, Q8a は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9a, Q10a 及び Q11a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
R6 が(v)である場合, Q12, Q13 及びQ14 は別々に、N 及びC-R12から選ばれたものであり;しかも
R6 が(vi)である場合, Q12n, Q13a 及びQ14a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり;
R6 が(vii)である場合, Q15 は、N-R12n 及び C-R12から選ばれたものであるり、Q16 は、N 及びC-R12から選ばれたものであり;但し、Q15 及び Q16 の1つは共にC-R12ではなく;
しかも、この際、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)p-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル,-N(C1-C6 アルキル)2, -NH(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)p- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,
-C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、p は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;しかも
各R12n は別々に、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6 は、表1b(以下)に示された前記芳香族環系から選ばれたものである。
上記の(i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 及び(vii)における非-架橋末端のリング炭素環原子(即ち、Qとして示されていない環原子)は、任意に置換されても良いことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子は、いずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、置換されてもよい。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、-OH, -(C1-C3)アルキル, -O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれた置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１つは、-OH, -CH3, -OCH3, -F 及び-Clから選ばれた置換基で置換されている。
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル, 及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10 員二環状へテロアリール及び置換9-10 員二環状へテロアリールから選ばれたものであり；但し、R6 が9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの場合、R 6 の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環の位置上である。
いくつかの具体例によると、R7は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R7は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R7a は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7a は、-H 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、, R8 は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R8a は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8a は、-H, -CH3及び-CH2CH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-, -CHR9-, -C(R9)2-, -C(=CR11)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル)-,及び-C(=NOC(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)-から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -O(C1-C6)アルキル, (C1-C6)ヘテロアルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)ヘテロアルキル及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 基は共に-Fである。いくつかの具体例によると、前記２つのR9 基は一緒に、1,3-ジオキソラニル及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたスピロ接合ヘテロ環状環;又はシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれたC3-C7炭素環状環を形成してもよい。
いくつかの具体例によると、Rw は、ハロゲン, -CN, 及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rw は、-F, -CN, 及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rwは-Fである。いくつかの具体例によると、Rwは-OHである。
いくつかの具体例によると、R10 はハロゲンである。いくつかの具体例によると、R10 は、-Fである。
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル, -C3-C6シクロアルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の1 又は2はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7の残りは C-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の１つはNであり、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12である; いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q2 は Nであり, Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q6 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 及び Q7 はC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q6 はNであり, Q2, Q3, Q5, Q5 及びQ7 はCHであり, Q1 はC-R12であり、この際、-R12 は-H以外である。
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
この際、Q2 及びQ6 の１つはNであり, Q2 及びQ6 のもう一方はC-R12である。i2のいくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q6 は C-R12 であり、qは、0, 1, 2及び3から選ばれたものである。i2のいくつかの具体例によると、Q6 はNであり, Q2 はC-R12である。
i2のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
i2のいくつかの具体例によると、q は0, 1 又は2である。i2のいくつかの具体例によると、q は0 又は1である。qの値が0ということは、Q2 と Q6 以外の位置では、二環状へテロアリール部分i2に結合された全てのR12が-H であることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
本願のもう一つの側面は、式IVの化合物:
及びこれらの塩、例えば、薬学的に許容可能なこれらの塩に関し、この際、:
R1 は、-NR7R8 又は-N(OR8)-R7であり;
R5 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, -C3-C6 ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, 8-10 員二環状へテロアリール,及び置換8-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
Wは、Rw 置換基に結合したsp3ハイブリッド化炭素原子であるか、あるいは、sp2ハイブリッド化炭素原子であり、Rw 置換基は存在していない;
二重線の一方が破線になった部分は、示された結合が、炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合であることを示す；
破線の部分は、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素単結合である場合、即ち、Wがsp3 ハイブリッド化炭素原子である場合に、示された結合がC-Rw 単結合で、Rw 置換基が存在していることを示しており、しかも、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素二重結合である場合、即ち、Wがsp2ハイブリッド化炭素原子である場合には、破線の結合が存在せず、Rw 置換基が存在していないことを示している。
Rw は、ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル,及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
R6 は、6員環へテロアリール, 置換6員環へテロアリール, 9-10 員二環状へテロアリール, 及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8, -(C1-C6)ヘテロアルキル, 6員環アリール, 5-6員環へテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;
R8 は、-H, 及び -(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7 は、R8と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7a は、R8a と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
X は、-CH2, -CHR9, -C(R9)2, -C=C(R11)2, -C(=O), -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル), 及び-C(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)から選ばれたものであり;
各R9 は別々に、ハロゲン, -(C1-C7)ヒドロカルビル, -OR11, -NH-R11, -O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル), 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである; 又は、２つのR9 基が一緒になってスピロ接合ヘテロ環状環又は炭素環状環を形成しても良く;この際、mは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;
R10 は、ハロゲン, -(C1-C6)アルキル及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
p は、0, 1 及び2から選ばれた整数であり;しかも
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、二重線の一方が破線になった部分は炭素-炭素単結合である。
いくつかの具体例によると、Xは-CH2-, -CHF-, -CF2-,-CH(CH3)-, -CH(エチル)-, -CH(n-プロピル)-, -CH(イソプロピル)-, -C((CH3)2)-, -C(CH3)(OCH3)-, C(Et)(OCH3)-, -C(CH3)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(シクロプロピル)-, スピロシクロプロピル, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH3)-, -CH(NH-アセチル)-, -CH(NH-ホルミル)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CCH3(OH)-, -CH(O(CH2)nOCH3)-, -CH(O(CH2)n-(5-6員環へテロサイクル)), スピロ-1,3-ジオキソラニル, 及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは-CH2-である。いくつかの具体例によると、Xは、-CHF-又は-CF2-である。
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-Hである。
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10 員二環状へテロアリール,及び置換 9-10 員二環状へテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6 は、以下から選ばれたものであり:
この際、R6 が(i)である場合, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の1, 2 又は3 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12であり、
R6 が(ii)である場合, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の1, 2 又は3 はNであり, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の残りはC-R12であり;
R6 が(iii)である場合, Q8 は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9, Q10 及び Q11 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及び Q11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
R6 が(iv)である場合, Q8a は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9a, Q10a 及び Q11a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
R6 が(v)である場合, Q12, Q13 及びQ14 は別々に、N 及びC-R12から選ばれたものであり;しかも
R6 が(vi)である場合, Q12n, Q13a 及びQ14a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり;
R6 が(vii)である場合, Q15 は、N-R12n 及び C-R12から選ばれたものであるり、Q16 は、N 及びC-R12から選ばれたものであり;但し、Q15及びQ16の1つは共にC-R12ではなく;
しかも、この際、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)p-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル,-N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)p- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,
-C(=O)NH(C1-C6)アルキル, -C(=O)N(C1-C6アルキル)2, -(C1-C3)ハロアルキル, -O(C1-C3)ハロアルキル, 及び-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、p は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;しかも
各R12n は別々に、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6 は、表1b(以下)に示された前記芳香族環系から選ばれたものである。
上記の(i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi)及び(vii)における非-架橋末端のリング炭素環原子(即ち、Qとして示されていない環原子)は、任意に置換されても良いことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子は、いずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１又は２は、-OH, -(C1-C3)アルキル, -O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれた置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらのリング炭素環原子の１つは、-OH, -CH3, -OCH3, -F 及び-Clから選ばれた置換基で置換されている。
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)p-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)p- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル),-O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10員二環状へテロアリール及び置換 9-10 員二環状へテロアリールから選ばれたものである；但し、R6 が9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールである場合、R 6 の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環の位置上である。
いくつかの具体例によると、R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R7 は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7 は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R7a は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7a は、-H 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、 R8 は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R8a は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8a は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-, -CHR9-, -C(R9)2-, -C(=CR11)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル)-,及び-C(=NOC(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)-から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -O(C1-C6)アルキル, (C1-C6)ヘテロアルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)ヘテロアルキル及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 基は共に-Fである。いくつかの具体例によると、前記２つのR9 基は一緒に、1,3-ジオキソラニル及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたスピロ接合ヘテロ環状環; 又はシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれたC3-C7炭素環状環を形成してもよい。
いくつかの具体例によると、Rw は、-H, ハロゲン -CN,及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rw は、-H, -F, -CN,及び-OHから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Rw は-Hである。いくつかの具体例によると、Rw は-Fである。いくつかの具体例によると、Rw は-OHである。
いくつかの具体例によると、R10 は、ハロゲンである。いくつかの具体例によると、R10 は、-Fである。
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル, -C3-C6シクロアルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5 は-Hである。
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の1 又は2はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7の残りは C-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の１つはNであり、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12である; いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q2 は Nであり, Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q6 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 及び Q7 はC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が (i)である場合、Q6 はNであり, Q2, Q3, Q5, Q5 及びQ7 はCHであり, Q1 はC-R12であり、この際、-R12 は-H以外である。
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
この際、Q2 及びQ6 の１つはNであり, Q2 及びQ6 のもう一方はC-R12であり、 qは、0, 1, 2 及び3から選ばれた整数である。i2のいくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q6 はC-R12 である。いくつかの具体例によると、Q6 はNであり, Q2 はC-R12である。i2のいくつかの具体例によると、q は、0, 1又は2である。i2のいくつかの具体例によると、qは0 又は1である。qの値が0ということは、Q2 と Q6 以外の位置では、二環状へテロアリール部分i2に結合された全てのR12が-H であることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
i2のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
i2のいくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
本願のもう一つの側面は、式Vの化合物:
及びこれらの塩、例えば、薬学的に許容可能なこれらの塩に関し、この際、:
Aは、-C(=O)-又は-SO2-であり;
R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -OR7, -SR7, -N(SR8)R7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
a及びbは、別々に0及び1から選ばれ;
各R2 及び各R3 は、別々に-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれ;
R4 は、-H, -C1-C6アルキル, =O, -OH, -O(C1-C6)アルキル, ハロゲン及び-CNであり;
この際、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してアルキレン架橋を形成し、二環を生成しても良く、又は
この際、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してアルキレン架橋を形成し、二環を生成しても良く、又は
前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5 〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；又は、前記R3 基の１つは、R4 基と構造的に結合してピペリジン環の2-3 面と接合された5〜7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成しても良く；
R5 は、-H, -C1-C7ヒドロカルビル, -C3-C6 ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, 8-10員二環へテロアリール,及び置換8-10員二環へテロアリールから選ばれたものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
R6 は、6員環へテロアリール, 置換6員環へテロアリール, 9-10 員二環状へテロアリール, 及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8,及び-(C1-C6) ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8 は、-H,及び -(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7 は、R8と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル, -C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8a は、-H,及び -(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり,この際、R7a は、R8a と構造的に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
X は、-CH2-, -CHR9-, -C(R9)2 -, -C=C(R11)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル)-, 及び-C(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)-から選ばれたものであり;
各R9 は別々に、ハロゲン, -(C1-C7)ヒドロカルビル, -OR11, -NH-R11, -O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル),及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである; 又は、２つのR9 基が一緒になってスピロ接合ヘテロ環状環又は炭素環状環を形成しても良く;この際、 m は、1, 2, 3及び4から選ばれた整数であり;
R10 は、ハロゲン, -(C1-C6)アルキル及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
p は、0, 1 及び2から選ばれた整数であり;しかも
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、Aは、-C(=O)-である。
いくつかの具体例によると、aは1であり、b は0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、b は1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
いくつかの具体例によると、Xは-CH2-, -CHF-, -CF2-,-CH(CH3)-, -CH(エチル)-, -CH(n-プロピル)-, -CH(イソプロピル)-, -C((CH3)2)-, -C(CH3)(OCH3)-, C(Et)(OCH3)-, -C(CH3)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(シクロプロピル)-, スピロシクロプロピル, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH3)-, -CH(NH-アセチル)-, -CH(NH-ホルミル)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CCH3(OH)-, -CH(O(CH2)nOCH3)-, -CH(O(CH2)n-(5-6員環へテロサイクル)), スピロ-1,3-ジオキソラニル,及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは-CH2-である。いくつかの具体例によると、Xは、-CHF-又は-CF2-である。
いくつかの具体例によると、, R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換 3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -OR7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。;
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-O-R8, -OR7,及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1 は、-(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -NR7-OR8, -OR7,及び-C(=O)-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R1 は、表1の下の部分構造から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R2 は-Hである。
いくつかの具体例によると、R3 は-Hである。
いくつかの具体例によると、 R4 は、-H, -(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合して(C1-C3)アルキレン架橋(例えば、-CH2-CH2-架橋)を形成し、二環を生成する;例えば:
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の1-2 面と接合された5-6員ラクタム環を形成する；例えば:
この際、前記R1a 部分は、前記R2 置換基(前記A部分カルボニル基に対してアルファ)の１つに共有結合したR1置換基の残基を示す。いくつかの具体例によると、R1a は、-H, -(C1-C9)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C9)ヒドロカルビル及び-(C1-C5)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の2-3 面と接合された5-6員環カルボサイクル又はヘテロサイクル環を形成する; 例えば:
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R6 は、9-10 員二環状へテロアリール, 及び置換 9-10 員二環状へテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6 は、以下から選ばれたものである。
この際、R6 が(i)である場合, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の1, 2 又は3 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12であり、
R6 が(ii)である場合, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の1, 2 又は3 はNであり, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の残りはC-R12であり;
R6 が(iii)である場合, Q8 は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9, Q10 及び Q11 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及び Q11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
R6 が(iv)である場合, Q8a は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9a, Q10a 及び Q11a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11の1 又は2 はNであり, Q9, Q10 及び Q11の残りはC-R12であり;
R6 が(v)である場合, Q12, Q13 及びQ14 は別々に、N 及びC-R12から選ばれたものであり;しかも、R6 が(vi)である場合, Q12n, Q13a 及びQ14a は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり;
R6 が(vii)である場合, Q15 は、N-R12n 及び C-R12から選ばれたものであり、Q16 は、N 及びC-R12から選ばれたものであり;但し、Q15 及び Q16 の1つは共にC-R12ではなく;
しかも、この際、各R12 は別々に-H, ハロゲン,-(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)p-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル,-N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)p- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,
-C(=O)NH(C1-C6)アルキル, -C(=O)N(C1-C6アルキル)2, -(C1-C3)ハロアルキル, -O(C1-C3)ハロアルキル, 及び -O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり; この際、p は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;しかも
各R12n は別々に、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)p-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)p- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)p- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R7 は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7 は、-H,及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R7a は、-H, -(C1-C6)アルキル, 置換-(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 置換-(C3-C6)シクロアルキル, -(C2-C6)アルケニル, 置換-(C2-C6)アルケニル, ベンジル, 置換ベンジル, -C(=O)R8, 及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7a は、-H 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8 は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8a は、-H, -CH3 及び-CH2CH3から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R3 は、-H 又は-CH3である。他の具体例によると、各R3 は、-Hである。
いくつかの具体例によると、R4 は、-H, -(C1-C6)アルキル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -CN 及びハロゲンから選ばれたものである。他の具体例によると、R4 は、-H, -CH3, -OH, -OCH3, -F, -Cl,及び-CN から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R4 は、ハロゲン又は-Hである。いくつかの具体例によると、R4 は、-F 又は-Hである。いくつかの具体例によると、R4 は-Hである。
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してC2-C3アルキレン架橋を形成し、二環状環を生成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合して-CH2-CH2-架橋を形成し、二環状環を生成する。;例えば:
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して前記ピペリジン環の1-2 面と接合された5員ラクタム環を形成する。;例えば:
この際、前記R1a 部分は、前記R2 置換基(前記A部分カルボニル基に対してアルファ)の１つに共有結合したR1置換基の残基を示す。
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5員ヘテロシクリル環を形成しても良い。
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、二環状インドリジン-3-オン環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2 面と接合された6員ヘテロシクリル環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合して、二環状キノリジン-4-オン環を形成しても良い。
いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-員炭素環状環, 6員炭素環状環又は7員炭素環状環を形成しても良い。いくつかの具体例によると、前記R3 基の１つは、前記R4 基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3 面と接合された5-員炭素環状環又はヘテロ環状環を形成しても良い。;例えば:
いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-, -CHR9-, -C(R9)2-, -C(=CR11)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル)-,及び-C(=NOC(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)-から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -O(C1-C6)アルキル, (C1-C6)ヘテロアルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 は別々に、-(C1-C6)アルキル, -(C1-C6)ヘテロアルキル及び-Fから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R9 基は共に-Fである。いくつかの具体例によると、前記２つのR9 基は一緒に、1,3-ジオキソラニル及びスピロ-ジオキサニルから選ばれたスピロ接合ヘテロ環状環;又はシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれたC3-C7炭素環状環を形成してもよい。
いくつかの具体例によると、R10 はハロゲンである。いくつかの具体例によると、R10 は-Fである。
いくつかの具体例によると、R5 は、-H, -C1-C6アルキル, -C3-C6シクロアルキル,及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
いくつかの具体例によると、R6 は、表1b(以下)に示された前記芳香族環系から選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、R6 は以下のものであり:
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の1 又は2はNであり, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7の残りは C-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及び Q7 の１つはNであり、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りは、C-R12である; いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q2 は Nであり, Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 及びQ7 の残りはC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q6 はNであり, Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 及び Q7 はC-R12である。いくつかの具体例によると、R6 が(i)である場合、Q6 はNであり, Q2, Q3, Q5, Q5 及びQ7 はCHであり, Q1 はC-R12であり、この際、-R12 は-H以外である。
いくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
この際、Q2 及びQ6 の１つはNであり, Q2 及びQ6 のもう一方はC-R12であり、qは、0, 1, 2 及び3から選ばれた整数である。i2のいくつかの具体例によると、Q2 はNであり, Q6 はC-R12 である。i2のいくつかの具体例によると、Q6 はNであり, Q2 はC-R12である。いくつかの具体例によると、qは、0, 1 又は2である。i2のいくつかの具体例によると、qは0 又は1である。qの値が0ということは、Q2 とQ6 以外の位置では、二環状へテロアリール部分i2に結合された全てのR12が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
i2のいくつかの具体例によると、各R12 は別々に、-H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピロリジン-1-イル), -O(CH2)2(モルホリン-1-イル), -O(CH2)3(モルホリン-1-イル), -O(CH2)2(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)3(ピペリジン-1-イル), -O(CH2)2(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)3(N-メチルピペラジン-1-イル), -O(CH2)2-OCH3, -O(CH2)3-OCH3, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-メチルピペラジン-1-イル, ピロリジン-1-イル, モルホリン-1-イル,及びピペリジン-1-イルから選ばれたものである。
いくつかの具体例によると、各R12n は別々に、-H, ベンジル及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
式Ｉによる化合物としては、例えば: 1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 2-メチル-1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; シクロプロピル-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン; 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; シクロプロピル-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン; (4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; (3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン; {4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-メタノン; {4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; シクロプロピル-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン; [4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン; {4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(1-メチル-イソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(1-メチル-イソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-(1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(1-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[アミノ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[[(E:Z)-メトキシイミノ]-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[シクロプロピル-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; [4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[[メトキシイミノ]-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-アセトアミド; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ホルムアミド; 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルバルデヒド; 1-{4-[2-メチル-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 1-(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)- エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)- エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン- 1-オン; (4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン (単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン (単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); (4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン(単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); 1-(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン; (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン (単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); 1-(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン; (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン (単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); (4-{1-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; (4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; (4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン(単一異性体とジアステレオマーの混合物を含む); (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン; {4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル; 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-プロピオニル-ピペリジン-4-カルボニトリル; {4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; (1-ヒドロキシシクロプロピル)-{4-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; 2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン; シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-スルホン酸ジメチルアミド; 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル; 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド; 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン; 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン; 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド; 6-(4-{2-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-1,3-ジオキソラン-2-イル}-フェニル)-キノリン; 2-メチル-1-[4-(4-キノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチルプロパン-1-オン; 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン; 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- 2-メチル-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- 2-メチル-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン; 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン- 1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン- 1-イル}-メタノン; 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{4-[(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)ヒドロキシメチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-[4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{4-[ヒドロキシ-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン- 1-イル}-プロパン-1-オン; 1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピロリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{3-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン; 1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-[4-(2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1--オン; 1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン; 4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンイル)ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル; (4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(イソキサゾリジン-2-イル)メタノン; [4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-[4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; (4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン; (4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン; (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-[(trans)-3-メトキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-プロピオニル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オン; 1-[cis-3-フルオロ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-フルオロ-4-{メトキシ-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 1-{4-フルオロ-4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; [4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン; 及びこのような化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式IIによる化合物としては、例えば: 1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 2-メチル-1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; シクロプロピル-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン; 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; (3,3-ジフルオロシクロブチル)-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン; {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-メタノン; {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン; {4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; {4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-(1-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[シクロプロピル-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; {4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; {4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン; 1-{4-[2-メチル-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン; 1-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 1-(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; (4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物; (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物; (4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物; 1-(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン; (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物; 1-(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン; (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物; (4-{1-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イルベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-[(trans)-3-メトキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-プロピオニル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オン; 1-[cis-3-フルオロ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; [trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; [4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン; 及びこのような化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式IIIによる化合物としては、例えば: 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン; 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル; 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-プロピオニル-ピペリジン-4-カルボニトリル; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(イソキサゾリジン-2-イル)メタノン; [4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; 1-[4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; 1-(4-フルオロ-4-{メトキシ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 1-{4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン; N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; 及びこのような化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式IVによる化合物としては、例えば: 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド; (4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(イソキサゾリジン-2-イル)メタノン; N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド; [4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;及びこのような化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式Vによる化合物としては、例えば: 1-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; シクロプロピル(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; (4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; 1-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; (R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; シクロプロピル(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン; 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; 1-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン; (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン; (R)-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン; 及びこのような化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
次の用語及び表現は、以下に述べる意味を有する。
本明細書中で使用する場合、用語「約」は、規定値の±10％の値の範囲を指す。例えば、「約50」という語句は、50の±10％、すなわち45〜55を含むと理解されよう。語句「約10〜100」は、10の±10％及び100の±10％、すなわち9〜110を含む。
本明細書中で使用する場合、「x〜y」又は「xからyまで」又は「xからy」の形式での整数値範囲は、整数x及びyを含み、xとyとの間にある全ての整数を含む。例えば、「1〜6」又は「1から6まで」又は「1から6」という表現は、整数1、2、3、4、5及び6を含むことが意図されている。好ましい実施形態は、範囲内の個々の各整数を含むだけでなく、整数のいかなる小結合も含む。例えば、表現「1〜6」において好ましい整数は、1、2、3、4、5、6、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、2〜3、2〜4、2〜5、2〜6などを含むことができる。
用語「アシル」は、一般式-C(=O)-Rのラジカルを意味し、ここで-Rは水素又はヒドロカルビルである。例としては、アセチル(-C(=O)CH3)、プロピオニル(-C(=O)CH2CH3)、ベンゾイル(-C(=O)C6H5)及びフェニルアセチル(-C(=O)CH2C6H5)が挙げられる。
用語「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する二価ラジカル及び多価ラジカルを含めた直鎖、分岐鎖又は環状鎖の炭化水素ラジカルを意味し(つまり、C1-C6は、1〜6個の炭素を有するアルキル基を指し)、直鎖、分岐鎖又は環状の基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、指定数の炭素原子を有する二価の直鎖、分枝鎖又は環状鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、-(C1-C3)-アルキレン-CO2Hには、例えば、-CH2CH2CH2-CO2H、-CH2CH(CH3)-CO2H、-C(CH3)2-CO2H、-シクロプロピル-CO2H及びCH(CH3)-CH2-CO2Hが含まれることになる。
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残部と結合している、上で定義したような指定数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(イソプロポキシ)及び高級同族体及び異性体を意味する。
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニル」は、指定数の炭素原子を有する安定な一価不飽和又は二価不飽和の炭化水素ラジカルの直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味する。例としては、ビニル、プロペニル(アリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及び高級同族体及び異性体が挙げられる。アルケンから誘導される二価ラジカルは、-CH=CH-CH2-で例示される。
「アミン」又は「アミノ」という用語は、一般式-NRR'のラジカルを指し、式中、R及びR'は、水素及びヒドロカルビルラジカルから独立に選択されるか又は、RとR'とが合わさってヘテロ環を形成している。アミノ基の例としては、
-NH2、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル及びインドリン-1-イルが挙げられる。
-NH2、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル及びインドリン-1-イルが挙げられる。
用語「カルバミル」は、-C(=O)NRR'の基を意味し、式中、R及びR'は独立に、水素及びヒドロカルビルラジカルから選択されるか又は、RとR'とが合わさってヘテロ環を形成している。カルバミル基の例としては、-C(=O)NH2及びC(=O)N(CH3)2が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、1つ以上の環を含むアルキルラジカル、例えば、C3〜C10シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル及びオクタヒドロ-1H-インデニルを指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、又は他の用語と組み合わせて、指定数の炭素原子と、O、N及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子とから構成される安定な直鎖又は分枝鎖のラジカルを意味し、窒素原子及び硫黄原子は場合によって四級化されていてもよい。(1つ以上の)ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基のいかなる位置に配置されていてもよく、例えば、ヘテロアルキル基の残部と、それに結合している断片との間に配置されていてもよく、また、ヘテロアルキル基の最遠位の炭素原子に結合していてもよい。例としては、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3及びCH2CH2-S(=O)-CH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3のように、ヘテロ原子は２つまで連続していてもよい(ここで、連続する2つのヘテロ原子のどちらか又は両方ともが、酸化されたS(SO又はSO2)又は酸化されたN(NO)であってもよい)。
「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、又は他の用語と組み合わせて、指定数の炭素原子と、O、N及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子とから構成される安定な直鎖又は分枝鎖の一価不飽和又は二価不飽和の炭化水素ラジカルを意味し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は2つまで連続して配置されていてもよい。例としては、-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、及びCH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルの炭素原子のうち1つ以上がヒドロキシで置換された、ヘテロアルキル基のサブセットを指す。例としては、-CH2CH(OH)CH3及びCH2CH2OHが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、C1-C6アルキル基の1つ以上の炭素原子が1つ以上のハロゲン原子で置換されたものを指す。好ましいハロアルキル基は、C1-C4アルキル基の1つ以上の炭素原子が1つ以上のハロゲン原子で置換されたものである。アルキル基は、直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基であってもよい。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちの1つ以上である。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル及び2-クロロエチルが挙げられる。
用語「スルファミル」は-SO2NRR'の基を意味し、式中、R及びR'は、水素又はヒドロカルビルラジカルから独立に選択されるか又は、RとR'とが合わさってヘテロ環を形成している。スルファミル基の例としては、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2(ピロール-1-イル)及びSO2NH(C6H5)が挙げられる。
「芳香族」という用語は、芳香族性(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子)を有する1つ以上の多価不飽和環を有する、炭素環又はヘテロ環を指す。
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、1つ以上の環(典型的には1、2又は3個の環)を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、ビフェニルのようにペンダント様式で繋ぎ合わさっていてもよいし、ナフタレンのように縮合していてもよい。例としては、フェニル；アントラシル；及びナフチルが挙げられる。
「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環状」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、炭素原子と、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子とから構成される、置換されていないか又は置換された安定な単環式又は多環式の複素環系を意味し、ここで、ヘテロ原子である窒素及び硫黄は場合によって酸化されていてもよく、窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。複素環系は、特段の定めがない限り、安定な構造を与えるいかなるヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよい。
本明細書中で使用する場合、「安定な構造」又は「安定な化合物」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるほど十分に頑強な化合物を指す。本発明に係る化合物は安定な化合物である。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を指す。
非芳香族性複素環の例としては、単環基、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に2-及び4-ピリミジル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に2-ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に3-及び5-ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式複素環の例としては、二環式複素環、例えば、インドリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に1-及び5-イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に2-及び5-キノキサリニル、キナゾリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、特に2-ベンゾチアゾリル及び5-ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、特に2-ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが挙げられる。多環式複素環には、ジベンゾフラン及びベンゾフロ[2,3-b]ピリジンなどの三環式及びその他の多環式の複素環も含まれる。
上記のヘテロシクリル部分及びヘテロアリール部分の列挙は、代表例を意味するものであり、限定を意味するものではない。
「ヒドロカルビル」という用語は、水素原子及び炭素原子のみを含む任意の部分を指す。例えば、用語「(C1-C7)ヒドロカルビル」には、(C1-C7)アルキル基及びシクロアルキル、(C1-C7)アルケニル及びシクロアルケニル基、(C1-C7)アルキニル及びシクロアルキニル基ならびにアリール(例えばベンジル及びトリル基)などの炭化水素基が含まれることになる。
本明細書中で使用する場合、用語「置換された」は、通常、指し示された原子(好ましくは炭素原子)上の任意の1つ以上の水素原子が、本明細書において「置換基」と称される選択された基で置き換わっていることを指し、但し、置換された原子の価数に超過がないこと及び、置換によって安定な化合物が生じることを条件とする。置換された基は、1〜5個、好ましくは1〜3個、より好ましくは1個の独立に選択される置換基を有する。可能な置換基としては、限定されないが例えば、ハロゲン、-OH、-OR、-NR2、-NHOH、-NO2、-CN、-CF3、-CF2CF3、-C1-C7ヒドロカルビル、-C1-C6アルコキシ、3〜7員環ヘテロシクリル、3〜7員環ヘテロアリール、=O、=S、-C(=O)R、-COOH、-CO2R、-O-C(=O)R、-C(=O)NRR'、-NRC(=O)R'、-NRCO2R'、-OC(=O)NRR'、-NRC(=O)NRR'、-NRC(=S)NRR'及びSO2NRR'が挙げられ、式中、R及びR'はそれぞれ独立に、-H、-C1-C7ヒドロカルビル（例えば、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル-C3-C6シクロアルキル、ベンジル又はフェニル)又は(C1-C7)アシルである。
置換基がアルキル又はアルコキシ基である場合、炭素鎖は分枝、直鎖又は環状であってよく、直鎖が好ましい。
したがって、「置換されたヒドロカルビル」という用語は、本明細書において用語「置換基」の定義で示した選択肢から独立に選択される1、2、3、4又は5個の置換基を有する上に定義したヒドロカルビル基を指す。同様に、「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ベンジル」などの表現は、本明細書での用語「置換基」の定義で示した選択肢から独立に選択される1、2、3、4又は5個の置換基を有する、本明細書中で定義した特定の(例えばアルキル)基を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「被験体」は、本明細書に記載の1つ以上の疾患及び症状に罹患しているか又は罹患する潜在性のある温血動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
本明細書中で使用する場合、「治療的有効量」は、特定の障害の症候を処置又は予防するのに有効な本発明の化合物の量を指す。そのような障害としては、限定されないが例えば、本明細書に記載の受容体の異常活性に関連する病理学的及び神経学的な障害であって、受容体に本発明の化合物を接触させることによってその活性を阻害することを処置又は予防に含む、障害が挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能」という用語は、利益／危険性の合理的な比率に見合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題となる合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織との接触に適したものである、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、このような化合物と、非毒性の酸付加塩又は塩基付加塩との組み合わせから誘導され得る、本発明の化合物の塩を指す。
酸付加塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸及び安息香酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸が含まれる。
塩基付加塩としては、無機塩基(例えば、アンモニウムならびに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物)から誘導されるもの、炭酸塩及び重炭酸塩、ならびに塩基性有機アミン(例えば脂肪族及び芳香族のアミン、脂肪族ジアミンならびにヒドロキシアルカミン)から誘導される塩が挙げられる。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基としては、例えば、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、エタノールアミンが挙げられる。
薬学的に許容可能な塩に加えて、その他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の調製又は、化合物もしくは中間体の同定及び特性評価において、中間体としての役割を果たし得る。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル及びTHFなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するもの、調製又は結晶化の溶媒中に存在するもの、又はそのような溶媒以外から生じるものであってもよい。そのような溶媒和物は本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、様々な立体異性体で存在し得ることが理解されよう。このように、本発明の化合物はジアステレオマーもエナンチオマーも含む。化合物をラセミ体として調製してもよく、それ自体を好都合に使用することができる。他方、個々のエナンチオマーは、ラセミ化合物の分割もしくはキラル分離によって単離することができ、又は必要に応じて従来の技術によって合成され得る。そのようなラセミ体及び個々のエナンチオマーならびにそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
そのような光学活性体を調製及び単離する方法は、当該技術分野において既知である。特定の立体異性体は、鏡像異性的に純粋であるか又は鏡像異性的に富化された出発材料を使用する立体特異的合成によって調製することができる。出発物質又は生成物のどちらかの特定の立体異性体は、当該技術分野において既知の技法、例えば、ラセミ体の分割、順相、逆相、キラルクロマトグラフィー、再結晶、酵素的分割又は、その目的で使用する試薬によって形成された付加塩の分別再結晶によって、分割及び回収することができる。特定の立体異性体を分割及び回収する有用な方法は、Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York、1994、及びJacques, J等, Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981に記載されている。
さらに、式Iの化合物の合成に使用する中間体上に存在する官能基は保護基を含有し得ることが認識される。例えば、式Iの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、保護基、例えばベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル基で置換されることができる。保護基は、それ自体がヒドロキシル基及びカルボキシル基のような官能基に対して選択的に追加及び除去されることができる化学官能基として知られている。これらの基は、化合物を暴露する化学反応条件に対して官能基を不活性にするために化合物中に存在する。種々の保護基のいずれかを本発明に関して採用し得る。ラクタムを保護するための好ましい基としては、例えば、シリル基、例えば、t-ブチルジメチルシリル(「TBDMS」)、ジメトキシベンズヒドリル(「DMB」)、アシル、ベンジル(「Bn」)、メトキシベンジル及びジメトキシ(例えば、2-4-ジメトキシ)ベンジル基が挙げられる。ヒドロキシ基を保護するための好ましい基としては、例えば、TBS、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、t-ブチルオキシカルボニル(「Boc」)及びメトキシメチルが挙げられる。当業者によって採用されるその他の多くの標準的保護基は、Greene, T. W. 及びWuts, P. G. M. “Protective Groups in Organic Synthesis”第2版、Wiley & Sons, 1991の中に見出すことができる。
本明細書に記載の化合物は、化学構造の中の原子(例えば、炭素、水素、窒素 硫黄)及びその構造に存在しているその他の原子の同位体を分子構造に含むような化合物を包含することも意図される。同位体は、同じ原子番号を有しているが質量数が異なっているそれらの原子を含む。例えば、水素の同位体としては重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cが挙げられ、窒素の同位体としては15Nが挙げられ、硫黄の同位体としては33Sが挙げられる。
したがって、本出願において教示されるいかなる化合物の化学構造においても：
例えばヒドロカルビル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル基の、任意の水素原子又は水素原子群を、水素の同位体すなわち重水素で適切に置き換えることができ；
例えばヒドロカルビル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル基の、任意の炭素原子又は炭素原子群を、炭素の同位体、例えば13Cで適切に置き換えることができ；
例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の、任意の窒素原子又は窒素原子群を、窒素の同位体、例えば15Nで適切に置き換えることができ；また
例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の、任意の硫黄原子又は硫黄原子群を、硫黄の同位体、例えば33Sで適切に置き換えることができる。
本明細書中で使用する場合、「同位体富化された」と称される化合物は、ある量の化合物において、化合物の任意の関係部位における例えば重水素、13C又は15N又は33Sの存在量が、その部位において天然に生じる重水素、13C又は15N又は33Sの存在量よりも実質的に多いことを意味する。上記で使用した、化合物の関係部位とは、富化されていない場合に化合物の化学構造表示において「H」又は「C」又は「N」又は「S」と表される部位のことである。本明細書中で教示される化合物の化学構造中、1つ以上の原子の同位体による置き換えの関係部位としては、そのような同位体による置き換えのために合成上利用可能である任意の部位を挙げることができる。上記で使用した、「天然に生じる」という表現は、別個の同位体の存在量を富化させるいかなる肯定的合成ステップにもよらずに化合物を調製した場合に化合物中の関係部位に存在するであろう特定原子の存在量を指す。
したがって、例えば「重水素富化された」化合物では、化学構造の任意の関係部位における重水素の存在量は、重水素の天然存在量(約0.0115％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約1％〜約100％、又は約10％〜約100％、又は約50％〜約100％、又は約90％〜約100％の範囲の量とすることができる。
同様に、「13C富化された」化合物の場合、化合物の化学構造の任意の関係部位における13Cの存在量は、13Cの天然存在量(約1.109％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約5％〜約100％、又は約10％〜約100％、又は約50％〜約100％、又は約90％〜約100％の範囲の量とすることができる。同様に、「15N富化された」化合物の場合、化合物の化学構造の任意の関係部位における15Nの存在量は、15Nの天然存在量(約0.364％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約1％〜約100％、又は約10％〜約100％、又は約50％〜約100％、又は約90％〜約100％の範囲の量とすることができる。
同位体富化された化合物は、一般に、当業者に既知である従来の技法によって調製することができる。そのような同位体富化された化合物はまた、科学文献に記載の従来プロセスを本明細書において開示される化合物の合成のために適合させること、及び適切な(1つ以上の)同位体置換試薬を、従来の非同位体富化化合物の合成で採用される対応する(1つ以上の)非同位体置換試薬の代わりに使用することによって、調製することもできる。重水素富化された化合物を得る方法の例としては、水素を重水素と交換すること、又は重水素富化された出発物質を使用して化合物を合成することが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、用語「単位用量」は、活性化合物自体を含むか又は本明細書に記載のとおり薬学的に許容可能な組成物として含む物理的及び化学的に安定な単位用量であり続けながら、患者に投与することができかつ容易に取り扱うこと及び包装することができる、単回用量を指す。
本発明の説明において本明細書中で使用するその他の全ての用語は、当該技術分野で理解及び許容されるような意味を有すると理解されよう。
治療目的の場合、本明細書に記載の化合物は、活性剤と被験体の身体の薬剤作用部位との接触をもたらすいかなる手段で被験体に投与されてもよい。化合物は、医薬品と併せて用いることが利用可能である任意の一般的手段により、個々の治療剤として、又は他の治療剤と組み合わせて投与され得る。化合物は、好ましくは、本明細書に記載の疾患及び障害の処置に治療上有効な量で、それを必要とする被験体に投与される。
本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、従来技術を用いることにより当業者としての担当診断医によって容易に決定され得る。有効量は、処置される疾患又は障害のタイプ、疾患又は障害の進行の程度、処置される被験体の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、活性剤の配合組成、及び処置に用いる投与経路を含めた数々の因子に応じて変動するであろう。典型的には、化合物を最初は低用量レベルで投与し、そして所望の治療効果が得られるまで徐々に増やす。
典型的な用量範囲は、1日当たり約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg体重、又は1日当たり約0.01 mg/kg〜10 mg/kg体重であってよい。1日用量は、成人の場合には25、50、100及び200 mgが含まれ、ヒトの子供では同等な用量を含み得る。前記の化合物は、1つ以上の単位用量形態で投与され得る。単位用量は、1日1〜4回投与する約1〜約500 mg、例えば、1日2回投与する約10 mg〜約300 mgの範囲であってよい。有効用量を表す別の方法において、経口単位用量は、被験体において治療的血清レベル、例えば、約0.05〜20マイクログラム/mL又は約1〜20マイクログラム/mLの血清レベルを達成するのに必要な経口単位用量である。本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与してもよいが；医薬組成物として活性成分を投与することが好ましい。
一般に、本明細書に記載の化合物は、単独で、又は薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて患者に投与されてもよい。したがって、本発明の化合物、例えば式I〜V(a)の化合物は、選択された投与経路と、例えばRemingtonのPharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストン、1980)(これによりその開示は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されているような標準的薬務とに基づいて選択された、医薬キャリアと併用することが好ましい。(1つ以上の)キャリアは、組成物の他の成分と適合し、かつ被験体にとって有害でない、という意味で許容可能でなければならない。活性成分とキャリアとの相対的割合は、例えば、化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的薬務によって決定され得る。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤との混合によって医薬組成物として調合され得る。賦形剤は、選択された投与経路と、例えばRemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy、第20版；Gennaro, A. R.編；Lippincott Williams & Wilkins：ペンシルバニア州フィラデルフィア、2000に記載されているような標準的薬務とに基づいて選択され得る。前記の組成物は、速溶性製剤、放出調節製剤又は徐放性製剤におけるように、(1つ以上の)活性剤の放出を制御及び／又は遅延させるように調合されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書の医薬組成物は、本明細書に記載の化学構造を有するある量のFASN阻害剤と、ある量の抗精神病薬との両方を含有し得る。このような二重API医薬組成物に適した抗精神病薬としては、例えば、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン及びジプラシドンが挙げられる。そのような二重API医薬組成物は、例えば、投与単位当たり、約5〜約1000 mg又はそれを上回る本明細書に記載の化学構造を有するFASN阻害剤と、約5〜約1000 mgの抗精神病薬とを含有し得る。そのような実施形態では、各々の単回投与単位は、患者に投与される薬物の総量が各々の有効量である限り、有効量を含む必要はない。したがって、例えば、患者は、2以上の単回投与単位を要して有効量の両薬剤を受けてもよい。投与量は、局所的又は全身的に両薬物の所望の薬物レベルを達成するために適切に調節され得る。
前記の組成物は、経口手段；静脈内、筋肉内及び皮下経路を含めた非経口手段；局所的もしくは経皮的手段；直腸、膣、舌下及び頬側経路を含めた経粘膜的手段；眼科的手段；又は吸入手段による投与のために調製することができる。好ましくは、前記の組成物は、経口投与用に、特に錠剤、カプセル剤もしくはシロップの形態で；非経口投与用に、特に液体溶液、懸濁剤もしくは乳剤の形態で；鼻腔内投与用に、特に散剤、点鼻薬もしくはエアゾール剤の形態で；又は局所投与用に、クリーム剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、散剤などに調製される。
経口投与、例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤及びトローチ剤の場合、製剤は、以下のうちの1つ以上を含有することができる：希釈剤又は充填剤、例えばデンプン又はセルロース；結合剤、例えば、微結晶セルロース、ゼラチン又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン又はセルロース誘導体；潤滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリン；香味剤、例えばペパーミント又はチェリーの香料。カプセル剤は、上に列挙した賦形剤のいずれかを含有してもよく、それに加えて半固体又は液体のキャリア、例えばポリエチレングリコールを含有してもよい。固体経口剤形は、糖、シェラック又は腸溶剤のコーティングを有してもよい。液体製剤は、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などの形態であってもよく、使用前に水又は他の適切なビヒクルで戻すための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体製剤は、一般的な添加剤、例えば、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、甘味剤及び香味剤、着色料ならびに保存料を含有してもよい。
前記の組成物は、非経口的に投与してもよい。注射用途に許容可能な医薬形態としては、例えば、滅菌水性液剤又は懸濁剤が挙げられる。水性キャリアとしては、例えば、アルコールと水との混合物、及び緩衝媒体が挙げられる。非水性溶媒としては、例えば、アルコール及びグリコール、例えばエタノール及びポリエチレングリコール；植物油などの油；脂肪酸及び脂肪酸エステルが挙げられる。他の成分、例えば、界面活性剤；例えばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、例えば塩化ナトリウム；流体及び栄養の補給剤；電解質補給剤；活性化合物の放出を制御する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及び種々のコポリマー；ならびに抗菌剤、例えばクロロブタノール又はフェノール；緩衝剤を加えることができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器又は多回投与バイアルに封入することができる。その他の潜在的に有用な活性化合物の非経口送達システムとしては、例えば、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、及びリポソームが挙げられる。
その他の可能な投与様式としては、例えば吸入用製剤が挙げられ、それには乾燥散剤、エアゾール剤又はドロップ剤などの手段が含まれる。局所用の製剤は、軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤の形態である。典型的には、これらの形態は、ペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせなどのキャリアと、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤又はトラガカントなどのゲル化剤のどちらかとを含む。経皮投与に適した製剤は、リザーバシステム又はマイクロリザーバシステム、接着剤拡散制御システム又はマトリックス分散型システムにおけるように、個別のパッチとして提供されることができる。頬側投与用の製剤は、例えば口内錠又はトローチを含み、さらには、香味付けされた基剤、例えばショ糖又はアラビアガム、及びその他の賦形剤、例えばグリココール酸塩も含み得る。直腸投与に適した製剤は、好ましくは、ココアバターのような固体ベースのキャリアを有する単位用量坐剤として提供され、サリチル酸塩を含んでもよい。
医薬キットは、治療上有効な量の本明細書に記載の治療化合物を含むことができ、1つ以上の滅菌容器内に入ったものも本発明の範囲内である。容器の滅菌は、当業者によく知られている一般的な滅菌方法を用いて行うことができる。材料の滅菌容器は、別個の容器、又は1つ以上の多室容器を含み得る。本明細書に記載の化合物は、別々であってもよく、又は上記のように単一剤形にまとめ合わせてもよい。当業者であればすぐに分かるように、そのようなキットは、所望によってはさらに、1つ以上の種々の一般的医薬キット構成要素、例えば、1つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、成分を混合するための追加のバイアルなどを含むことができる。投与する成分の量、投与のための指針及び／又は成分を混合するための指針を示した挿入物又はラベルのどちらかとしての説明書も、そのようなキットに含まれてもよい。
本発明の化合物は、FASNの発現及び／又は活性の増大に関連する症状又は障害を処置する方法において使用され得る。
そのような障害としては、例えば：
肥満、
摂食障害
薬物誘導性の体重増加；例えば、非定型抗精神病薬誘導性の体重増加
心血管疾患、
胃腸障害、
皮膚疾患、
代謝性疾患(例えば、非アルコール性脂肪肝)及び2型糖尿病(NASHは、病因及び予後が明確に判定されていない重度の肝疾患である。一般的に、NASHの病因には異常な脂肪酸代謝が関与していると考えられており、トリアシルグリセロールとその脂肪酸前駆体が肝細胞に蓄積している可能性がある。)
FASN阻害とウイルス複製の阻害とが相関しているウイルス疾患、ならびに
癌及び／又は癌転移(例えば、ヒト乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌及び腎臓癌)が挙げられる。
本明細書において提供される処置方法は、そのような処置を必要とする被験体に治療上有効な量の本発明の化合物、好ましくは式I〜Vの化合物を投与することを含む。したがって、本発明には、脂肪酸合成酵素介在性の障害に罹患している被験体を処置する方法であって、治療上有効な量の式I、II、III、IVもしくはVに示す化合物；又は式I、II、III、IVもしくはVに示す化合物を含む治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法が含まれる。本発明にはまた、肥満、体重増加又は、体重増加又は、薬物療法(例えば、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン及びジプラシドンなどの抗精神病薬による薬物療法)に関連する体重増加を患っている被験体を処置する方法も含まれる。この方法は、治療上有効な量の式I、II、III、IVもしくはVに示す化合物；又は式I〜Vに示す化合物を含む治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与することを含む。
本発明の化合物は、本明細書中に一般に記載されている方法を用いて、及び本明細書において提供される実施例に記載されている方法又はそれについての変化形態により、合成することができる。本発明の化合物は、他の既知の合成方法又はそれに対する変化形態を用いて調製することもできる。特段の定めがない限り、本明細書に記載の合成方法での出発化合物は、市販されているか、又は既知の方法によって容易に合成され得る。これらの反応は、一般に、試薬及び反応条件に適した溶媒中で行われる。反応に使用する材料は、変換をもたらすのに適したものであると理解され、生成物の単離に使用する材料及び方法は、生成物である化合物に適したものであると理解される。また、本明細書における合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験継続期間及び後処理手順の選択を含めて提案されているあらゆる反応条件が、有機合成の当業者によって理解されるであろうようなその反応に適した条件となるように選択される、ということを理解されたい。本明細書中に記載されている実施例及び実施形態が例示目的で示されているに過ぎないこと、ならびに、それに鑑みた様々な改変又は変更が本出願の範囲及び添付の特許請求の範囲に含まれることが明白に理解されるであろうことが、理解される。具体的な化学変換は、本明細書において提供される図式及び実施例に列挙されており、当業者であれば、列挙されているそれらの代わりに多種多様な試薬が使用され得ることを容易に理解するであろう。そのような試薬の一般的な交換は、例えば、”Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis” Leo A. Paquette、John Wiley&Son Ltd (1995)、又は”Comprehensive 5 Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”Richard C. Larock. Wiley-VCH、及び”Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis” Kurti及びCzako, Elsevier, 2005の本文中ならびにそれらの中の参考文献に見出すことができる。
式Ｉ(又はII-V) による化合物は、以下のスキームに示される、又は標準的な官能基変換を用いた化学合成ステップに記載される公知の有機反応を用いた有機合成によって製造することができる。スキーム１は、本発明の数多くの実施例化合物を合成するのに用いた一般的な経路を示している。スキーム１では、構造1 の中間体(例えば,公知の1-[4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン, 4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル, 又は 1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン) (ここでは中間体 6とも呼ぶ)を用いて開始され、
適したR6 ボロン酸又はR6 有機スタンナン試薬を用いた遷移金属(例えば、パラジウム)触媒化カップリング反応が、構造 3の中間体を製造するのに使用できる。この他、前記カップリングパートナーは置き換えることができ、即ち、中間体2, 例えば、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
が製造でき、構造 3の中間体を製造するには、ブロモ-又はヨウ素-置換ヘテロアリール、又はヘテロアリールトリフレートとカップリングされてもよい。
前記中間体 3 は、その後、アミン中間体 4を得るために、保護基(PG)(例えば, PG が Boc又はトリフルオロアセチル基である場合には酸性条件下で)を除去するのに脱保護されてもよい。前記アミン中間体 4 は、その後、式Ｉ(又はII-V)の化合物を製造するため、例えば、上記のアミド、尿素、及びカルバメート具体例を製造するために、カルボン酸、カルボニルクロリド、カルボン酸無水物、イソシアネート、又はハロゲン化スルホニル等の試薬と反応されてもよい。実施例1-5, 12-15, 19-37, 93-96 及び228-234は、スキーム 1に記載される一般的経路により合成された。
スキーム 2 は、前記実施例についての経路を示しており、この際、R9 基は共に-Fであり、例えば、1-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン(実施例 9)である。公知の1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(中間体 6) は、1-{4-[(4-ブロモフェニル)-ジフルオロメチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノン(中間体 7)を製造するために、メチレンクロリド中の試薬 ビス(2-メトキシエチル)アミノスルファートリフルオリド(デオキソフルオル)と反応させた。中間体 7 は本質的に、上記のスキーム1における中間体 1の構造を有した化合物の具体例である。従って、中間体7 等の中間体は、遷移金属(例えば,パラジウム)触媒化カップリング反応にて、適したR6 ボロン酸又はR6 有機スタンナン試薬と反応させてもよく、構造 3の中間体を製造するのに使用できる。スキーム 2に示されるように、中間体 7 は、例えば以下によって、相当するボロランに変えることができる。
1-(4-{ジフルオロ-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(中間体 8)を製造するための、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]とのパラジウム触媒化カップリング。中間体 8 は本質的に、上記のスキーム 1における中間体 2の構造を有した化合物の具体例である。従って、中間体8 等の合成中間体は、中間体アミン 9等のカップリング生成物を製造するために、ブロモ-、ヨード又はトリフイルヘテロアリール中間体、例えば 3-ブロモ-4-メチルキノリンと、鈴木カップリング条件下で反応されてもよい。(このトリフルオロアセチル保護基は、鈴木反応の間に典型的には除去されるが、反応時間及び条件は、トリフルオロアセチル保護されたピペリジン窒素を有した鈴木生成物を単離するように択一的に調整することができる) 前記ピペリジン中間体 9 は、その後、最終生成物：この場合には実施例9で製造される化合物を生成させるために、ハロゲン化アシル、例えばプロピオニルクロリドとの反応によってピペリジン窒素の位置で官能基化されてもよい。
この方法と同様にして、実施例 6-11 及び実施例 16-18が合成された。同様の合成においては、モノ-フルオロ実施例 6-8 は、4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシ-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから出発して製造した。
スキーム 3 は、Rw = OHである実施例145-160を合成するために用いた方法を示している。この公知の4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 11 は、4-ブロモベンジルブロミドと1-boc-4-ピペリドンとのGrignard反応によって合成することができる。中間体 11 は、脱保護されたピペリジン中間体 12 を製造するために、酸を用いた処理によって脱保護(Boc除去)されてもよい。ピペリジン中間体 12 のアシル化は, R1 部分を設けるために用いることができる(中間体 13)。R6 部分は、続いて、鈴木反応を経て上記のように設けることができ、A)中間体 12 の-Brをボロラン部分に置き換え、ブロモ-、ヨード又はトリフルヘテロアリール中間体と反応させるか；あるいはB)中間体 12 をヘテロアリールボロラン試薬をPd 触媒を用いて反応させるか、の何れかである。この他、前記R1 及びR6 部分を組み入れる順番は、スキーム 3 の方法Bに示されるように逆であってもよい。
前記のRw = F,及びテトラヒドロピペリジンの実施例 161-202もまた、スキーム 3,方法A; tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートから出発、に従って合成された。
スキーム 4 は、公知の 1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-1-ピペリジル]エタノンから出発してケタール実施例 98-123を合成するのに用いられた経路を示している。スキーム 2の合成にも示されているように、トリフルオロアセチル保護基は、反応時間を長くすることによって鈴木カップリング工程の間に容易に除去することができる。
スキーム 5 は、R9 二-置換された実施例 206-217を合成するのに用いられた経路を示している。ステップ 1では、1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-1-ピペリジル]エタノンへのアルキルGrignard付加により、相当する第三級アルコール(中間体 18)がもたらされ, その後に行われるステップ 2におけるアルコールのアルキル化によって、エーテル中間体(中間体 19)が得られた。ステップ3の鈴木カップリングと、ステップ 4のアミドカップリング方法は、中間体 20による構造を有した最終生成物を提供するために、先に記載されたようにして行った。
スキーム 6 は、実施例 222, 223, 225-228についての経路を示している。この合成は、中間体 21 (1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン)を用いて開始され、この化合物は、親電子的フッ素化条件にて、中間体 6 とフッ素化試薬、例えば、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート) (セレクトフルオル)から調製した。前記合成のステップ 2は、中間体 22 を生成させるための、先に記載した鈴木カップリングである。ステップ 3 は、中間体 23 を生成させるための、先に記載したR1アミド生成である。ステップ 4においては、前記ケトンカルボニル基は、中間体 24の構造を有した化合物を製造するために、相当する-OHに還元される。このようなケトン還元により、実施例 223等のR9 -OH 具体例が提供される。塩基と、適当なR11親電子剤を用いた前記-OH部分のアルキル化により、実施例 225-227等の中間体25による化合物が提供される。
R9 モノアルキルの実施例は、適当な4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジンへのアルキルGrignard付加により合成され、引き続いて、DCM中のトリエチルシランとTFAを用いた脱酸素化を行った。実施例 51, 52, 63-77等の他のR9アルキルの実施例は、スキーム 7に示されるようにして合成されてもよい。スキーム 7においては、中間体 6’ (すでに設けられたR1 アミドを有する)は、相当するビニル中間体 26を製造するために、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いたWittig反応の下で反応させた。前記中間体26 の水素化により、R9 = メチルである中間体 27が提供される。R6 基を設けるための中間体である中間体 27 の鈴木カップリングは、中間体28 構造を有した化合物を提供するのに役立つ。中間体 26 はまた、中間体29 構造を有したスピロ-シクロプルビル中間体を製造するために、ジヨードメタンとジエチル亜鉛から生じるSimmons-Smith反応を用いたシクロプロパン化のための基質であってもよい。R6 基を設けるための中間体である中間体 29 の鈴木カップリングは、中間体30構造を有した化合物を提供するのに役立つ。
スピロ-シクロプロピルの実施例 40, 44, 45, 78-79 は、ビニル中間体のシクロプロパン化によって製造された。このR1アミド及びR6 基は、先に記載されたようにして設けられてもよい。
FASN 酵素活性は、コファクターとしてのNADPHと、アセチル-CoA及びマロニル-CoAからのパルミテートのFASN-触媒化合成の生成物である補酵素 A(CoA)を検出することによって測定することができる。この分析は、蛍光をベースとするものであり、Chung et al (2008)に記載されるように、フリーのCoAと、7-ジエチルアミノ-3-(4’-マレミミジルフェニル)-4-メチルクマリン(CPM; Life Technologies, CA)との相互作用を測定する。このクマリン誘導体CPM は、CoAのスルフヒドリル基との相互作用により蛍光となるチオール-反応性マレイミドを含む。
本明細書に記載されている実施例の化合物については、反応は、組み換えヒトバキュロウイルス-発現GST-付加FASNを用いた384-well 低容量非-結合プレート(Corning, NY)にて行った。この20-μL分析混合物には、50 mM HEPES (pH 7.5), 5 nM FASN, 150 μM NADPH (Sigma, St. Louis, MO), 10 μM アセチル-CoA (Sigma), 25 μM マロニル-CoA (Sigma) 及び試験化合物[ジメチルスルホキシド(DMSO)中に希釈; 0.5% DMSO 100 nL 添加後の分析にて最終]が含有されていた。参照、Chung et al.;“A fluorescence-based thiol quantification assay for ultra-high- throughput screening for inhibitors of coenzyme A production,” Assay Drug Dev Tech 2008;6:361-374.
この反応は、マロニル-CoAを添加することにより開始され、その後、250℃で 90分間培養された。このCPM 試薬の原液は、DMSO中で66 μMにて調製され、-200℃で貯蔵された。 FASN 反応において生成したCoAを検出するために、前記CPM 原液を70%エタノール中にて50 μMに希釈し、アッセイプレートに4 μL/wellで添加した。この反応混合物を、その後、30分間培養した。蛍光は、一般的な二重ミラー、390 nM励起フィルター及び530 nM発光フィルターを用いたEnVision(商標)2102 マルチ-ラベルプレートリーダー(PerkinElmer, Waltham, MA)を用いて測定した。データ分析は、活性ベース(IDBS, Guilford, UK)を用いて行った。IC50 値は、パーセント抑制vs化合物の濃度のlog10をプロットすることによって計算し、XLFit(IDBS)における非線状回帰シグモイド投与-応答(可変勾配)式に当てはめた。本明細書に記載された実施例についてのIC50データが、以下の表２に提供されている。
実施例
実施例 1. 1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, HCl
実施例 1. 1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, HCl
ステップ 1. 3-(4-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-キノリン,2HCl.
フラスコを 1-[4-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.00 g, 2.86 mmol), 3-キノリンボロン酸(543 mg, 3.14 mmol), 酢酸パラジウム(65 mg, 0.29 mmol), トリフェニルホスフィン(150 mg, 0.57 mmol), 1.0 M NaCO3(20 mL), 1,4-ジオキサン(10 mL), 及び DMF(10 mL)で充填した。この混合物にN2を15分間流し込み、その後、90℃で22 時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮した。この反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、1M Na2CO3溶液(30 mL)、H2O、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4) し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル[0-20% MeOH/ DCM その後(iPr2NH: MeOH:DCM = 1:4:5)]上でクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物である生成物を得た。この生成物をジクロロメタン(DCM)(〜10 mL)中に溶解させ、MeOH中の2当量の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮し、乾燥させると、オフ-ホワイトの固体であるHCl塩 763 mg (71%)が得られた。
ステップ 2. 10 mL ガラス瓶を、3-(4-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-キノリン 2HCl (101 mg, 0.269 mmol)及び DCM(5 mL)で充填し、Et3N (0.30 mL, 2.2 mmol)を添加し、その後、プロパノイルクロリド(26 mL, 0.30 mmol)を添加した、35 分後、飽和NaHCO3 溶液 (2 mL)を用いて、この反応を終了させた。この反応物を、DCM(50 mL)を用いて希釈し、飽和NaHCO3(10 mL)、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。この残留物をシリカゲル(0-10% MeOH/ DCM) 上でクロマトグラフィーによって精製し、単離された生成物をDCM (〜5 mL)中に溶解させ、MeOH中の1.2当量の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮し、乾燥させると、オフ-ホワイトの固体81 mg (76%)が得られた。LCMS m/z = 359 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.56 - 9.61 (1 H, m), 9.27 - 9.33 (1 H, m), 8.29 - 8.36 (2 H, m), 8.02 - 8.08 (1 H, m), 7.91 - 7.96 (2 H, m), 7.40 - 7.44 (2 H, m), 7.25 - 7.31 (1 H, m), 7.15 - 7.20 (1 H, m), 4.31 - 4.43 (1 H, m), 3.76 - 3.89 (1 H, m), 2.85 - 3.00 (1 H, m), 2.60 - 2.65 (2 H, m), 2.39 - 2.49 (1 H, m), 2.26 - 2.30 (2 H, m), 1.51 - 1.68 (3 H, m), 1.02 - 1.17 (2 H, m), 0.96 - 0.99 (3 H, m).
以下の化合物は、実施例1の方法を用いて合成された。
実施例 2. 2-メチル-1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン,HCl
表題の化合物は、オフ-ホワイトの固体である生成物を製造するためのステップ2においてイソブチリルクロリドを用いた反応以外は、実施例1の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 373 (M + 1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.53-9.57 (1 H, m), 9.19-9.25 (1 H, m), 8.26-8.33 (2 H, m), 7.98-8.05 (1 H, m), 7.90-7.94 (2 H, m), 7.84-7.90 (1 H, m), 7.40-7.44 (2 H, m), 4.35-4.44 (1 H, m), 3.89-3.99 (1 H, m), 2.91-3.02 (1 H, m), 2.81-2.89 (1 H, m), 2.60-2.65 (2 H, m), 2.39-2.49 (1 H, m), 1.77-1.91 (1 H, m), 1.57-1.71 (2 H, m), 1.02-1.19 (2 H, m), 0.94-1.02 (7 H, m).
実施例 3. シクロプロピル-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン,HCl
表題の化合物は、オフ-ホワイトの固体である生成物を製造するためのステップ2においてシクロプロパンカルボニルクロリドを用いた反応以外は、実施例1の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 371 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 - 9.53 (1 H, m), 9.14 - 9.18 (1 H, m), 8.22-8.30 (3 H, m), 7.96-8.02 (1 H, m), 7.89-7.94 (2 H, m), 7.81-7.88 (1 H, m), 7.40-7.44 (2 H, m), 4.31-4.40 (1 H, m), 4.19-4.29 (1 H, m), 2.98-3.09 (1 H, m), 2.61-2.66 (2 H, m), 1.91-1.99 (1 H, m), 1.79-1.91 (1 H, m), 1.58-1.72 (2 H, m), 0.96-1.20 (3 H, m), 0.65-0.73 (4 H, m).
実施例 4. 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン,TFA塩.
ガラス瓶を、3-(4-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-キノリン; 2HCl (151 mg, 0.40 mmol), (R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸40 mL, 0.42 mmol), HATU (306 mg, 0.81 mmol), iPr2NEt(701 mL, 4.02 mmol)及びCH3CNで充填し、室温で1時間撹拌した。この反応物を、DCM(50 mL)で希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、その後、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。この残留物を予備-HPLCにより精製すると、TFA塩としてオフ-ホワイトの固体 80 mg (40%)が得られた。LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 - 9.38 (1 H, m), 8.82 - 8.86 (1 H, m), 8.09 - 8.16 (2 H, m), 7.82 - 7.89 (3 H, m), 7.70 - 7.76 (1 H, m), 7.36 - 7.42 (2 H, m), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 4.29 - 4.37 (1 H, m), 3.94 - 4.03 (1 H, m), 3.69 - 3.79 (2 H, m), 2.88 - 3.01 (1 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 1.91 - 2.05 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (3 H, m), 1.59 - 1.69 (2 H, m), 0.98 - 1.21 (2 H, m).
以下の化合物は、実施例4の方法を用いて合成された。
実施例 5. 4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン,TFA塩
表題の化合物は、実施例4の方法を用い、(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸との反応により合成され、オフ-ホワイトの固体として上記生成物が製造された。 LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.36 - 9.39 (1 H, m), 8.85 - 8.88 (1 H, m), 8.09 - 8.16 (3 H, m), 7.84 - 7.89 (3 H, m), 7.71 - 7.77 (1 H, m), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 4.60 - 4.66 (1 H, m), 4.29 - 4.37 (1 H, m), 3.94 - 4.04 (1 H, m), 3.69 - 3.80 (2 H, m), 2.88 - 3.01 (1 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 1.91 - 2.06 (2 H, m), 1.74 - 1.90 (4 H, m), 1.58 - 1.68 (2 H, m), 0.98 - 1.21 (2 H, m).
実施例 6. 1-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン,HCl
ステップ 1. 4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル.
THF 中の4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g, 4.69 mmol) の撹拌された溶液に、0℃で、THF 中の0.5 Mの4-ブロモフェニル MgBr(23.4 mL, 11.7 mmol)をゆっくりと添加した。室温で2.5時間後、反応物を飽和NH4Cl 溶液(50 mL)でクエンチし、EtOAc(3 x 50 mL)を用いて抽出した。一つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物をシリカゲル(0-20% EtOAc/ DCM)上でクロマトクラフィーにより精製して、白色の半固体943 mg (54%)を得た。
ステップ 2. 4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル.
フラスコを、4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.804 g, 2.17 mmol), 3-キノリンボロン酸(413 mg, 2.39 mmol), 酢酸パラジウム(49 mg, 0.22 mmol), トリフェニルホスフィン(114 mg, 0.44 mmol), 水中の1.0 M のナトリウムカルボネート(15 mL), 1,4-ジオキサン(7.5 mL),及び N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(15 mL)で充填し、15分間N2 を流入させ、その後、85℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮した。この濃縮した反応混合物を、EtOAc (100 mL)で希釈し、1M Na2CO3溶液(30 mL)、H2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル(0-50% EtOAc/DCM)上でクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体523 mg (57%)を得た。
ステップ 3. 4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル.
DCM 中の4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(398 mg, 0.95 mmol)の撹拌された溶液に、オクソフルオル(877 mL, 4.75 mmol)をゆっくり添加した。室温で5時間後、反応物を飽和NH4Cl溶液(50 mL)で注意してクエンチし、EtOAc(3 x 30 mL)を用いて抽出した。一つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル[0-70% EtOAc/ヘキサン) 上でクロマトクラフィーにより精製して、無色のゴム状物350 mg (88%)を得た。
ステップ 4. 3-[4-(フルオロピペリジン-4-イル-メチル)-フェニル]-キノリン, 2HCl.
DCM(10 mL)中の4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル- フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(0.352 mg, 0.84 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(2.09 mL, 8.37 mmol)中の4.0 M HClをゆっくり添加した。室温で22 時間撹拌した後、この反応物を濃縮した。この残留物を少量のDCM中に溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥を行い、オフ-ホワイトの固体である390 mgの粗生成物を得た。この物質は、精製を行うことなく次のステップに用いた。
ステップ 5.
ガラス瓶を、3-[4-(フルオロピペリジン-4-イル-メチル)-フェニル]-キノリン; 2HCl (102 mg, 0.26 mmol)及び DCM中のEt3N(0.29 mL, 2.1 mmol)で充填した。プロパノイルクロリド(25 mL, 0.285 mmol)を滴下した。20分後、この反応物を飽和NH4Cl溶液(4 mL)でクエンチし、DCM(50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(10 mL)で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル(0-10% MeOH/DCM)上でクロマトグラフィーにより精製し、単離された生成物をDCM(〜5 mL)中に溶解させ、MeOH中の1.2 当量 の0.5 M HClと混合、濃縮した。この残留物を、少量のDCM中に溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥を行い、オフ-ホワイトの固体80 mg (70%)を得た。LCMS m/z = 377 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.55 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 5.55-5.36 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36-2.08 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.43-1.04 (m, 3H), 1.02-0.91 (m, 3H).
以下の化合物は、実施例6の方法を用いて合成された。
実施例 7. シクロプロピル-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 5におけるシクロプロパンカルボニルクロリドを用いた反応以外、実施例6の方法を用いて合成され、オフ-ホワイトの固体である生成物が生成した。 LCMS m/z = 389 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.56 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 5.56-5.38 (m, 1H), 4.53-4.17 (m, 2H), 3.18-2.93 (m, 1H), 2.64-2.42 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 1H), 2.03-1.75 (m, 1H), 1.46-1.01 (m, 3H), 0.84-0.59 (m, 5H).
実施例 8. {4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
ガラス瓶を、3-[4-(フルオロ-ピペリジン-4-イル-メチル)-フェニル]-キノリン 2HCl(187 mg, 0.475 mmol), (R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(48 mL, 0.50 mmol), HATU (362 mg, 0.95 mmol), iPr2NEt(828 mL, 4.75 mmol),及びCH3CNで充填し、室温で2時間撹拌した。この反応物を、DCM(50 mL)で希釈し、H2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物を、シリカゲル (0-10% MeOH/DCM)上でクロマトグラフィーにより精製し、単離された生成物を少量のDCMに溶解させ、MeOH中の1.2 当量の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCM中に溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥を行い、明るい茶色の固体200 mg (90%)を得た。 LCMS m/z = 419 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 5.57-5.35 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.26-1.71 (m, 5H), 1.43-1.06 (m, 5H).
実施例 9. 1-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン, HCl
ステップ 1. 1-{4-[(4-ブロモフェニル)-ジフルオロメチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノン.
30 mLのTeflonボトルに、1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.5 g, 4.12 mmol) 及びDCM中のデオキソフルオル(7.59 mL, 41.2 mmol) を充填した。これに、注意深くゆっくりとEtOH(722 mL, 12.4 mmol)を添加した。室温で6日間撹拌した後、この反応物を、飽和NaHCO3溶液(〜150 mL)の中に注意深く滴下し、その後、DCM(3 x 80 mL)で抽出した。一つにまとめた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物をシリカゲル(10% EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物 1.25 g (78%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 - 7.98 (2 H, m), 7.74 - 7.80 (2 H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 1.42-1.61 (2 H, m).
ステップ 2. 1-(4-{ジフルオロ-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン.
フラスコを、1-{4-[(4-ブロモ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノン(452 mg, 1.20 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](456 mg, 1.79 mmol),ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (84 mg, 0.12 mmol), 酢酸カリウム(176 mg, 1.79 mmol), 及びジオキサン(10 mL)で充填し、100℃で3日間加熱した。この反応物をその後、室温まで冷却し、濃縮した。この残留物をDCM(10 mL)に添加し、セライト(珪藻土)のパッドを通して濾過し、DCMで洗浄し、この濾過物を濃縮し、粗生成物を得、この粗生成物は精製を行うことなく次のステップに使用した。
ステップ 3. 3-[4-(ジフルオロピペリジン-4-イル-メチル)-フェニル]-4-メチル-キノリン.
フラスコを、1-(4-{ジフルオロ-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(518 mg, 1.20 mmol), 3-ブロモ-4-メチルキノリン(266 mg, 1.20 mmol), 酢酸パラジウム(27 mg, 0.12 mmol), トリフェニルホスフィン(63 mg, 0.24 mmol), 水中の1.0 M of Na2CO3(6 mL, 6 mmol), ジオキサン(6 mL),及び DMF(6 mL)で充填し、N2を15分間流入させた。85℃で15 時間加熱した後、この反応物をEtOAc (80 mL)で希釈し、水中の1.0 M のNa2CO3 (30 mL)で洗浄した。この水性層をEtOAc(30 mL)で抽出し、一つにまとめた有機相をH2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物をシリカゲル[0-10% MeOH/ DCM その後、溶媒(iPr2NH:MeOH: DCM = 1:4:20)]上でクロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物204 mg (48%, ステップbからの2つのステップ)を得た。この生成物をDCM中に溶解させ、MeOH中の2 当量の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥させ、白色の固体(HCl塩)を得た。 LCMS m/z = 353 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.04 - 9.09 (1H, m), 8.41 - 8.48 (1H, m), 8.28-8.36 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 7.66-7.75 (5H, m), 3.27-3.37 (2H, m), 2.81-2.96 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.61-2.71 (1H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 1.61-1.75 (2H, m).
ステップ 4.
ガラス瓶を、3-[4-(ジフルオロピペリジン-4-イル-メチル)-フェニル]-4-メチル-キノリン; 2HCl(60 mg, 0.14 mmol) 及びDCM 中のEt3N(190 mL, 1.40 mmol)で充填した。プロパノイルクロリド(16 mL, 0.19 mmol)を滴下した。25分後、この反応物を、DCM(50 mL)で希釈した飽和NaHCO3溶液(3 mL)でクエンチし、H2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物を、事前-HPLCにより精製し、単離されたフラクションをひとつにまとめ、飽和NaHCO3溶液(25 mL)で中和し、DCM(3 x 25 mL)で抽出した。一つにまとめた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この生成物をDCM(〜5 mL) 中に溶解させ、MeOH中の1.2 eq.の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥させ、オフ-ホワイトの固体 51 mg (81%)を得た。LCMS m/z = 409 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.99 (m, 0.5H), 2.79 (s, 3H), 2.63-2.46 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.42-1.09 (m, 2.5H), 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H).
以下の化合物は、実施例9の方法を用いて合成された。
実施例 10. シクロプロピル-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体(HCl 塩)として生成した。LCMS m/z = 421 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.69 (m, 4H).
実施例 11. (4-{ジフルオロ-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ4における(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体(HCl 塩)として生成した。LCMS m/z = 451 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.12 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.09-1.64 (m, 6H), 1.45-1.10 (m, 2H).
実施例 12. 1-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
表題の化合物は、ステップ 1における1-{4-[(4-ブロモフェニル)-ジフルオロメチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロ-エタノンを用いて出発し、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は白色の固体として生成した。LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.15 (1 H, m), 8.44 - 8.51 (1 H, m), 8.31 - 8.38 (1 H, m), 8.04 - 8.13 (1 H, m), 7.91 - 7.99 (1 H, m), 7.46 - 7.53 (2 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 4.34 - 4.44 (1 H, m), 3.81 - 3.90 (1 H, m), 2.89 - 3.01 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.78 - 1.92 (1 H, m), 1.58 - 1.72 (2 H, m), 1.01 - 1.21 (2 H, m), 0.98 (3 H, t, J=7.4 Hz).
実施例 13. シクロプロピル-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl.
表題の化合物は、ステップ 1における1-{4-[(4-ブロモフェニル)-ジフルオロメチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノンを用いて出発し、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.15 (1 H, m), 8.43 - 8.49 (1 H, m), 8.30 - 8.35 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.47 - 7.53 (2 H, m), 7.38 - 7.44 (2 H, m), 4.32 - 4.42 (1 H, m), 4.20 - 4.31 (1 H, m), 2.98 - 3.12 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.62 - 2.69 (2 H, m), 2.52 - 2.60 (1 H, m), 1.81 - 2.01 (2 H, m), 1.59 - 1.77 (2 H, m), 0.99 - 1.22 (2 H, m), 0.62 - 0.76 (4 H, m).
実施例 14. (3,3-ジフルオロシクロブチル)-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 1における1-{4-[(4-ブロモフェニル)-ジフルオロ-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロ-エタノンを用いて出発し、ステップ 4における3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 435 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.09 - 9.13 (1 H, m), 8.43 - 8.50 (1 H, m), 8.29 - 8.36 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.46 - 7.52 (2 H, m), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 4.32 - 4.41 (1 H, m), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.17 - 3.29 (1 H, m), 2.89 - 3.00 (1 H, m), 2.80 (3 H, s), 2.68 - 2.79 (4H, m), 2.52-2.66 (3H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 1.01-1.20 (2H, m).
実施例 15. {4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 1における1-{4-[(4-ブロモ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノンを用いて出発し、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.15 (1 H, m), 8.44 - 8.50 (1 H, m), 8.29 - 8.35 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (1 H, m), 7.91 - 7.98 (1 H, m), 7.46 - 7.52 (2 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 4.60 - 4.68 (1 H, m), 4.30 - 4.39 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 3.68-3.82 (2H, m), 2.89-3.04 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.61-2.68 (2H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 1.74-2.07 (5H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 0.99-1.22 (2H, m).
実施例 16. 1-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl.
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-メチル-キノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 395 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 - 9.55 (1 H, m), 9.12 - 9.19 (1 H, m), 8.21 - 8.30 (2 H, m), 8.07 - 8.14 (2 H, m), 7.96 - 8.02 (1 H, m), 7.80 - 7.88 (1 H, m), 7.65 - 7.73 (2 H, m), 4.44 - 4.53 (1 H, m), 3.87 - 3.97 (1 H, m), 2.92 - 3.04 (1 H, m), 2.53 - 2.65 (1 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.62 - 1.76 (2 H, m), 1.11 - 1.39 (2 H, m), 0.96 (3 H, t, J=7.4 Hz).
実施例 17. シクロプロピル-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl.
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-メチルキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 407 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.51 - 9.56 (1 H, m), 9.15 - 9.20 (1 H, m), 8.23 - 8.31 (2 H, m), 8.08 - 8.14 (2 H, m), 7.96 - 8.03 (1 H, m), 7.81 - 7.89 (1 H, m), 7.67 - 7.73 (2 H, m), 4.41 - 4.51 (1 H, m), 4.29 - 4.39 (1 H, m), 3.00 - 3.15 (1 H, m), 2.52 - 2.66 (2 H, m), 1.90 - 2.00 (1 H, m), 1.62 - 1.81 (2 H, m), 1.14 - 1.36 (2 H, m), 0.63 - 0.74 (4 H, m).
実施例 18. {4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-メチル-キノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 437 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 - 9.55 (1 H, m), 9.13 - 9.20 (1 H, m), 8.22 - 8.30 (2 H, m), 8.07 - 8.14 (2 H, m), 7.95 - 8.03 (1 H, m), 7.81 - 7.88 (1 H, m), 7.66 - 7.73 (2 H, m), 4.60 - 4.66 (1 H, m), 4.39 - 4.48 (1 H, m), 4.04 - 4.14 (1 H, m), 3.67 - 3.78 (2 H, m), 2.93 - 3.07 (1 H, m), 2.52 - 2.65 (2 H, m), 1.89 - 2.07 (2 H, m), 1.76 - 1.88 (2 H, m), 1.65 - 1.76 (2 H, m), 1.29 - 1.41 (1 H, m), 1.14 - 1.27 (1 H, m).
実施例 19. 1-{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-クロロ-キノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 393 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (1 H, s), 8.31 - 8.38 (1 H, m), 8.14 - 8.20 (1 H, m), 7.89-7.97 (1H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 4.34-4.43 (1H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 2.88-3.01 (1H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.43-2.49 (1H, m), 2.30 (2H, m, J=1.0 Hz), 1.76-1.91 (1H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 1.01-1.20 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.5 Hz).
実施例 20. {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン, HCl.
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-クロロ-キノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 405 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (1 H, s), 8.31 - 8.37 (1 H, m), 8.14 - 8.19 (1 H, m), 7.89 - 7.96 (1 H, m), 7.81 - 7.89 (1 H, m), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.35 - 7.42 (2 H, m), 4.33 - 4.39 (1 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 2.96 - 3.12 (1 H, m), 2.61 - 2.66 (2 H, m), 2.51 - 2.59 (1H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 1.57-1.77 (2H, m), 0.97-1.27 (2H, m), 0.63-0.78 (4H, m).
実施例 21. {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-クロロ-キノリンとの反応及び、ステップ 4における3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 455 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.94 (1 H, s), 8.32 - 8.38 (1 H, m), 8.15 - 8.21 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.82 - 7.89 (1 H, m), 7.53 - 7.60 (2 H, m), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 4.32 - 4.41 (1 H, m), 3.71 - 3.80 (1 H, m), 3.17-3.29 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 2.68-2.86 (4H, m), 2.53-2.66 (3H, m), 1.78-1.93 (1H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.00-1.19 (2H, m).
実施例 22. {4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモ-4-クロロ-キノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 435 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (1 H, s), 8.32 - 8.38 (1 H, m), 8.14 - 8.20 (1 H, m), 7.90 - 7.96 (1 H, m), 7.82 - 7.88 (1 H, m), 7.55 (2 H, s), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 4.62 - 4.65 (1 H, m), 4.29 - 4.39 (1 H, m), 3.94 - 4.05 (1 H, m), 3.68 - 3.82 (2 H, m), 2.89 - 3.04 (1 H, m), 2.60 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 1.92 - 2.06 (2 H, m), 1.75 - 1.91 (3 H, m), 1.61 - 1.70 (2 H, m), 1.12 - 1.25 (1 H, m), 0.99 - 1.12 (1 H, m).
実施例 23. 1-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メチルキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい茶色の固体として生成した。 LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.18 (1 H, m), 8.79 - 8.90 (1 H, m), 8.05 - 8.14 (1 H, m), 7.82 - 7.92 (1 H, m), 7.65 - 7.73 (1 H, m), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.78 - 3.89 (1 H, m), 2.86 - 3.00 (1 H, m), 2.72 (3 H, s), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (1 H, m), 1.57 - 1.70 (2 H, m), 1.01 - 1.30 (1 H, m), 0.93 - 1.01 (3 H, m), 0.84 - 0.92 (1 H, m).
実施例 24. シクロプロピル-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl.
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メチルキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.09 - 9.16 (1 H, m), 8.74 - 8.86 (1 H, m), 8.02 - 8.12 (1 H, m), 7.79 - 7.89 (1 H, m), 7.64 - 7.72 (1 H, m), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 4.18 - 4.43 (2 H, m), 2.98 - 3.13 (1 H, m), 2.71 (3 H, s), 2.59 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 1.80 - 2.00 (2 H, m), 1.56 - 1.76 (2 H, m), 1.11 - 1.26 (1 H, m), 1.03 - 1.11 (1 H, m), 0.75 - 0.80 (1 H, m), 0.63 - 0.74 (4 H, m).
実施例 25. {4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メチルキノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい茶色の固体として生成した。LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08-9.17 (1H, m), 8.74-8.86 (1H, m), 8.02-8.11 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.31-7.44 (4 H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 4.29-4.40 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 3.69-3.83 (2H, m), 2.89-3.05 (1H, m), 2.71 (3 H, s), 2.58-2.65 (2 H, m), 2.52-2.57 (1H, m), 1.920-2.06 (2H, m), 1.74-1.92 (3 H, m), 1.60-1.71 (2 H, m), 0.98-1.26 (2H, m).
実施例 26. 1-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモイソキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい黄色の固体として生成した。 LCMS m/z = 359 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 - 9.67 (1 H, m), 8.58 - 8.64 (1 H, m), 8.31 - 8.38 (1 H, m), 8.08 - 8.18 (3 H, m), 7.93 - 8.04 (1 H, m), 7.78 - 7.86 (1 H, m), 7.37 - 7.44 (2 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.79 - 3.88 (1 H, m), 2.88 - 2.99 (1 H, m), 2.58 - 2.66 (2 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.23-2.34 (2H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 1.00-1.20 (2H, m), 0.97 (3H, s).
実施例 27. シクロプロピル-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモイソキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 371 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.61 - 9.68 (1 H, m), 8.59 - 8.65 (1 H, m), 8.31 - 8.40 (1 H, m), 8.08 - 8.20 (3 H, m), 7.95 - 8.04 (1 H, m), 7.78 - 7.86 (1 H, m), 7.38 - 7.44 (2 H, m), 4.17 - 4.42 (2 H, m), 2.95 - 3.11 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 1.55 - 1.75 (2 H, m), 0.97 - 1.23 (2 H, m), 0.75-0.84 (1H, m), 0.61-0.74 (4H, m).
実施例 28. [4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における3-ブロモイソキノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.64 - 9.71 (1 H, m), 8.62 - 8.68 (1 H, m), 8.34 - 8.42 (1 H, m), 8.08 - 8.21 (3 H, m), 7.97 - 8.05 (1 H, m), 7.80 - 7.88 (1 H, m), 7.38 - 7.46 (2 H, m), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 2.88-3.02 (1H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 1.74-1.90 (3H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 0.96-1.22 (2H, m).
実施例 29. 1-{4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-クロロキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 393 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 - 9.10 (1 H, m), 8.50 - 8.56 (1 H, m), 8.03 - 8.08 (1 H, m), 7.62 - 7.73 (2 H, m), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 7.30 - 7.37 (2 H, m), 4.38 - 4.40 (1 H, m), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 2.89 - 3.00 (1 H, m), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.44 - 2.49 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.77 - 1.89 (1 H, m), 1.59 - 1.71 (2 H, m), 1.01 - 1.20 (2 H, m), 0.95 - 1.01 (3 H, m).
実施例 30. {4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン, HCl.
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-クロロキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい茶色の固体として生成した。 LCMS m/z = 405 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 - 9.10 (1 H, m), 8.51 - 8.55 (1 H, m), 8.03 - 8.08 (1 H, m), 7.63 - 7.72 (2 H, m), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 7.32 - 7.37 (2 H, m), 4.31 - 4.41 (1 H, m), 4.20 - 4.30 (1 H, m), 2.98 - 3.11 (1 H, m), 2.59 - 2.65 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 1.58 - 1.76 (2 H, m), 0.97 - 1.22 (2 H, m), 0.63 - 0.76 (4 H, m).
実施例 31. {4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-クロロキノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。 LCMS m/z = 435 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 - 9.10 (1 H, m), 8.50 - 8.56 (1 H, m), 8.02 - 8.09 (1 H, m), 7.62 - 7.73 (2 H, m), 7.46 - 7.53 (2 H, m), 7.31 - 7.38 (2 H, m), 4.60 - 4.67 (1 H, m), 4.34 - 4.36 (1 H, m), 3.94 - 4.05 (1 H, m), 3.69 - 3.81 (2 H, m), 2.88 - 3.04 (1 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 1.74-1.91 (3H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 0.99-1.22 (2H, m).
実施例 32. 1-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
実施例 32. 1-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メトキシキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は黄褐色の固体として生成した。LCMS m/z = 389 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.18 (1 H, m), 8.86 - 8.97 (1 H, m), 8.01 - 8.08 (1 H, m), 7.81 - 7.96 (2 H, m), 7.62 - 7.69 (2 H, m), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 4.33 - 4.44 (1 H, m), 3.79 - 3.90 (1 H, m), 3.72 - 3.77 (3 H, m), 3.64 - 3.71 (1 H, m), 2.88 - 3.01 (1 H, m), 2.58 - 2.66 (2 H, m), 2.41 - 2.48 (1 H, m), 2.24 - 2.35 (2 H, m), 1.75 - 1.92 (1 H, m), 1.56 - 1.71 (2 H, m), 1.01 - 1.21 (2 H, m), 0.94 - 1.01 (3 H, m).
実施例 33. シクロプロピル-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メトキシキノリンとの反応及び、ステップ 4におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい黄色の固体として生成した。 LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 - 9.18 (1 H, m), 8.88 - 8.98 (1 H, m), 8.02 - 8.10 (1 H, m), 7.82 - 7.97 (2 H, m), 7.62 - 7.70 (2 H, m), 7.34 - 7.41 (2 H, m), 4.31 - 4.43 (1 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 2.96 - 3.13 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (1H, m), 1.79-2.01 (2H, m), 1.57-1.75 (2H, m), 0.97-1.22 (2H, m), 0.63-0.75 (4H, m).
実施例 34. {4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, HCl
表題の化合物は、ステップ 3における7-ブロモ-8-メトキシキノリンとの反応及び、ステップ 4における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例9の方法を用いて合成され、この生成物は明るい黄色の固体として生成した。LCMS m/z = 431 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 - 9.19 (1 H, m), 8.89 - 9.01 (1 H, m), 8.03 - 8.11 (1 H, m), 7.84 - 7.98 (2 H, m), 7.62 - 7.70 (2 H, m), 7.34 - 7.41 (2 H, m), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 4.28 - 4.39 (1 H, m), 3.94 - 4.05 (1 H, m), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.62 - 3.72 (2 H, m), 2.88 - 3.04 (1 H, m), 2.59 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 1.93 - 2.08 (2 H, m), 1.72 - 1.92 (3 H, m), 1.58 - 1.70 (2 H, m), 0.97 - 1.22 (2 H, m).
実施例 35. 1-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
ステップ 1. 4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
フラスコを、1-[4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン (5.00 g, 14.3 mmol), ナトリウムカーボネート(7.57 g, 71.4 mmol),及び100 mLのMeOH-H2O (1:1)で充填し、50 ℃で2時間撹拌した。この反応物を濃縮し、この残留物を、100 mL のTHF-H2O (1:1)のジ-tert-ブチルジカーボネート(3.12 g, 14.3 mmol)と室温で2 時間撹拌した。この有機溶媒を除去し、水性層をDCM(3 x 80 mL)で抽出し、一つにまとめた有機層をH2Oと塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、目的とする中間体を単離した。この中間体は、精製せずに次のステップに使用した。
ステップ 2. 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
ステップ 2. 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
フラスコを、4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(5.06 g, 14.3 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (5.44 g, 21.4 mmol), ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (1.0 g, 1.5 mmol), 酢酸カリウム(2.10 g, 21.4 mmol),及び1,4-ジオキサン(100 mL)で充填し、100℃ で3 日間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応物を、セライトのパッドを通して濾別し、DCMで溶出し、一つにまとめた濾過物をあつめて濃縮した。この残留物をシリカゲル(DCM)上でクロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物4.58 g (80%, 3つのステップ)を得た。
ステップ 3. 4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル.
フラスコを、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.09 g, 2.72 mmol), 6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン(603 mg, 2.72 mmol), 酢酸パラジウム(62 mg. 0.27 mmol), トリフェニルホスフィン(140 mg, 0.54 mmol),水中の1.0 M of Na2CO4(10 mL, 10 mmol), 1,4-ジオキサン (10 mL),及びDMF(10 mL)で充填し、N2 を15分間流入させた。この反応物を85℃で5時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。EtOAc(100 mL)を、この反応混合物に添加し、得られた混合物を飽和NaHCO3溶液(30 mL)で洗浄し、水性層をEtOAc(50 mL)で１回抽出した。一つにまとめた有機層を H2O(30 mL)、及び塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物を、シリカゲル(0-70% EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにより精製して、目的とする生成物560 mg (50%)を得た。
ステップ 4. 1-メチル-6-(4-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-イソキノリン, 2HCl.
4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(560 mg, 1.34 mmol) を、1,4-ジオキサン中のHCl(4.0 M , 3.36 mL, 13.4 mmol) と DCM中で室温にて一晩中(18時間)撹拌した。得られた沈殿を濾過により集め、DCMで洗浄し、乾燥させ、目的とする生成物421 mg (80%)を得た。
ステップ 5. 1-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, HCl
ガラス瓶に、1-メチル-6-(4-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-イソキノリン; 2HCl (103 mg, 0.264 mmol)及びTHF(8 mL)中の N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(230 mL, 1.32 mmol)を充填し、プロパノイルクロリド(25 mL, 0.29 mmol)を滴下して加えた。25 分後、この反応物を少量のMeOHでクエンチし、その後、濃縮した。この残留物を、事前-HPLCで精製し、単離されたフラクションを一つにまとめ、飽和NaHCO3溶液(25 mL)で塩基を除き、その後、DCM(3 x 25 mL)で抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残留物を DCM(〜5 mL)中に溶解させ、MeOH中の1.2 当量の0.5 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCM中に溶解させ、濃縮し(この手順を数回繰り返す)、乾燥させ、オフ-ホワイトの固体; 89.5 mg (83%)を得た。 LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 - 8.66 (2 H, m), 8.47 - 8.51 (1 H, m), 8.34 - 8.39 (1 H, m), 8.29 - 8.33 (1 H, m), 7.88 - 7.93 (2 H, m), 7.39 - 7.44 (2 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.79 - 3.88 (1 H, m), 3.23 (3 H, s), 2.88 - 3.00 (1 H, m), 2.60 - 2.65 (2 H, m), 2.60 - 2.65 (2 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.29 (2 H, q, J=7.5 Hz), 1.76 - 1.90 (1 H, m), 1.56 - 1.69 (2 H, m), 0.97 (3 H, t, J=7.4 Hz).
以下の化合物は、実施例35の方法を用いて合成された。
実施例 36. シクロプロピル-{4-[4-(1-メチル-イソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, HCl.
表題の化合物は、ステップ 5におけるシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応以外、実施例35の方法を用いて合成され、この生成物はオフ-ホワイトの固体として生成した。LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 - 8.65 (2 H, m), 8.47 - 8.50 (1 H, m), 8.34 - 8.38 (1 H, m), 8.29 - 8.32 (1 H, m), 7.88 - 7.93 (2 H, m), 7.40 - 7.45 (2 H, m), 4.30 - 4.41 (1 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 3.22 (3 H, s), 2.97 - 3.10 (1 H, m), 2.64 (2 H, d, J=7.3 Hz), 1.90 - 1.99 (1 H, m), 1.80 - 1.90 (1 H, m), 1.55 - 1.74 (2 H, m), 1.11 - 1.26 (1 H, m), 0.97 - 1.11 (2 H, m), 0.67 (4 H, d, J=7.8 Hz).
実施例 37. {4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 5における(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドとの反応以外、実施例35の方法を用いて合成され、この生成物は白色の固体として生成した。LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 - 8.67 (2 H, m), 8.50 - 8.54 (1 H, m), 8.34 - 8.39 (1 H, m), 8.29 - 8.33 (1 H, m), 7.88 - 7.94 (2 H, m), 7.39 - 7.45 (2 H, m), 4.60 - 4.66 (1 H, m), 4.29 - 4.38 (1 H, m), 3.94 - 4.03 (1 H, m), 3.68 - 3.80 (2 H, m), 3.18 (3 H, s), 2.88 - 3.02 (1 H, m), 2.60 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 1.91 - 2.07 (2 H, m), 1.75 - 1.91 (3 H, m), 1.57 - 1.69 (2 H, m), 0.96 - 1.24 (2 H, m).
実施例 38. 1-(4-(1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
ステップ 1. 1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
THF(2.00 mL)中の1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.120 g, 0.322 mmol)の撹拌溶液に、0℃でメチルMgBr(0.0499 g, 0.419 mmol)をアルゴン下で滴下して添加した。添加後、冷却浴を除去し、この混合物を室温まで加温した。30分後、この反応混合物を、飽和水性NH4Clでクエンチし、水性層をEtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、目的とする生成物0.150gを粗生成物として得た。LCMS m/z = 389 (M+1).
ステップ 2.1-(4-{1-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.
DCM (3.00 mL, 46.8 mmol)中の1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.135 g, 0.347 mmol)及びトリエチルシラン(0.278 mL, 1.74 mmol)の撹拌溶液に、5℃でTFA(0.268 mL, 3.47 mmol)をアルゴン下で滴下して加えた。冷却浴を除去し、この反応物を室温まで加温した。この反応混合物を濃縮し、粗残留物をGilsonにより精製した。
上記混合物をEtOAc, MeOH 及びDIEA中に溶解させ、Pd/C(10%)と一緒にParrシェーカー内に入れ、47 psiで15時間、水素添加した。この反応混合物を、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をGilsonにより精製し、その後、ジオキサン中の4M HClで処理し、オフ-ホワイトの固体である目的とする生成物 0.063 g (38%)を得た。mp: 169-171 ℃ (EtOAc, MeOH, エーテル及び2-Me-ブタン); LCMS m/z = 377 (M + 1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.11 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.26-4.49 (m, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 3.30 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.71-2.99 (m, 3H), 2.17-2.49 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 3H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.27-1.39 (m, 1H), 1.21 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.76-1.01 (m, 4H).
実施例 39. 1-(4-(1-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
ステップ 1. (4-ブロモフェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン.
メタノール(50 mL) と水(3.00 mL)の混合物中の1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(10.0 g, 27.5 mmol)の充分に撹拌した溶液に、K2CO3 (7.59 g, 54.92 mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で2 時間加熱し、その後、真空中で濃縮し、EtOAcと水との間を分割した。この水性層を２回抽出し(EtOAc)、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、目的とする生成物7.4 g (100%)を得た。LCMS m/z =268 (M+).
ステップ 2. 1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
DCM(20 mL)中の(4-ブロモフェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン(2.50 g, 9.32 mmol)及びDIPEA (8.10 mL, 46.62 mmol)の溶液に、プロパノイルクロリド(1.22 mL, 13.98 mmol) を室温で滴下して加えた。この反応混合物を室温で撹拌し、HPLC及び LCMSでモニターした。2時間後、この反応混合物を濃縮し、EtOAc と飽和水性 NaHCO3の間を分割した。この水性層をEtOAcで２回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製された生成物2.97 g (98.2%)を得た。LCMS m/z = 324 (M+).
ステップ 3. 1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
THF(40.0 mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(6.5 g, 18.3 mmol)の冷却(0℃)された撹拌懸濁液に、n-ブチルリチウム(1.11 mL, 17.4 mmol; 1.6 M 溶液ヘキサン中)をアルゴン雰囲気下で滴下して加えた。この反応混合物を1時間かけてゆっくりと室温まで加温し、その後、1時間状態を維持させた。上方にある透明なイリド溶液を、-25℃にてTHF中で1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(2.97 g, 9.16 mmol)に変化させた。この反応混合物をゆっくりと室温まで加温し(1.5 時間)、HPLC 及びLCMSでモニターした。反応が完了した時に、飽和水性 NH4Cl及び水を用いてクエンチし、その後、EtOAcで2回抽出した。一つにまとめた抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(80 g ISCO カラム, 5〜75% EtOAc ヘキサン中を使用)により精製し、精製された生成物, 2.71 g (91.8%)を得た。LCMS m/z = 324 (M+1).
ステップ 4. 1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
EtOAc(3 mL)中の1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(2.75 g, 8.53 mmol) の撹拌溶液に、二酸化白金(345 mg, 1.52 mmol)を添加した。この反応混合物を水素バルーンに接続し、HPLC及びLCMSでモニターした。終了後、この反応混合物をセライト／シリカゲルのパッドを通して濾別し、濾液を濃縮し、目的とする生成物, 2.8 g (100%)を単離した。LCMS m/z = 326 (M+1).
ステップ 5. 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
100 mLの丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(2.00 mL, 25.6 mmol), トリフェニルホスフィン(0.0307 g, 0.117 mmol)及び酢酸パラジウム(0.00658 g, 0.0293 mmol)を入れた。この反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下にて15分間撹拌した。1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.19 g, 0.58 mmol), 3-キノリンボロン酸(0.142 g, 0.820 mmol), DMF(2.00 mL)及び水性 1M Na2CO3(5 mL)を添加し、この混合物にアルゴンを5回流し入れた。その後、この反応混合物を80℃で 7時間加熱し、その後、真空下で濃縮した。この残留物を、水性1M Na2CO3と EtOAcの混合物中に懸濁させ、その後、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別した。この濾液を分離し、水性層をEtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機抽出物を塩水で洗浄し、濾別し、濃縮し、粗生成物を得た。この生成物をGilsonによって精製し、その後、ジオキサン(2 mL)中の4 M HCl と15 分間撹拌し、濃縮した。このHCl 塩を、新しいEtOAcで2回処理し、濃縮し、その後、EtOAc, MeOH, エーテル,及び2-Me-ブタンの混合物から結晶化し、精製された生成物, 130 mg, (60%)を得た。 mp 178-180℃ (EtOAc, MeOH, エーテル, 及び2-Me-ブタン); LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 7.83-7.96 (M, 3H), 7.78 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.27-4.51 (m, 1H), 2.77-3.02 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.17-2.46 (m, 3H), 1.86 (t, 1H, J = 11 Hz), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.79-1.18 (m, 4H).
以下の化合物は、実施例39に記載される方法を用いて製造された。
実施例 40 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
ステップ 1. 1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
トルエン(2.00 mL)中の1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.155 g, 0.481 mmol) 及びCH2I2(0.3487 mL, 4.329 mmol)の 0℃の撹拌溶液に、ジエチル亜鉛(0.3565 g, 2.886 mmol,1M 溶液 ヘキサン中)をアルゴン下で滴下して加えた。この反応混合物を室温まで戻し、HPLC及びLCMSでモニターした。この反応混合物を水性 1M HClでクエンチし、EtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を Gilsonにより精製し、1-{4-[1-(4-ブロモ-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, 100 mg (62%)を得た。LCMS m/z = 336 (M+).
ステップ 2.
前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせ、表題の化合物である, 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オンを得た。 mp: 153-155 ℃ (EtOAc, MeOH, エーテル,及び2-メチルブタン); LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.79-7.89 (m, 3H), 7.72 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.84 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.87 (t, 1H, J = 13 Hz), 2.36 (t, 1H, J = 13 Hz), 2.13-2.27 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 1H), 0.89-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 13 Hz), 0.67-0.83 (m, 4H).
実施例 41. シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
分析: mp: 100-102 ℃ (DCM); LCMS m/z = 383 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.28 (d,1H, J = 2 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 2Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.34 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.25-4.56 (m, 2H), 3.08-3.26 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.57-2.74 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 2H), 1.10-1.43 (m, 2H), 0.61-0.79 (m, 4H).
実施例 42. 1-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
分析: LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 4 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.95 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49-7.57 (m,1H), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.26-4.51 (m, 1H), 3.70-3.94 (m, 1H), 2.76-3.01 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.17-2.51 (m, 3H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.61-1.76 (m, 1H), 1.31-1.43 (m, 1H), 0.74-1.20 (m, 6H).
実施例 43 1-{4-[アミノ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
ステップ 1. 1-{4-[アミノ-(4-ブロモフェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
メタノール(5.00 mL, 123 mmol)中の1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.20 g, 0.62 mmol) 及び NH4OAc(0.476 g, 6.17 mmol の充分に撹拌した溶液に、NaBH3CN (0.16 g, 2.5 mmol)を室温で添加し、その後、2日間還流させた。終了後に、この反応混合物を真空中で蒸発させ、DCMと飽和水性 NaHCO3の間を分割した。この水性層をDCMで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物をGilsonにより精製し、1-{4-[アミノ-(4-ブロモフェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, 120 mg (60%)を得た。LCMS m/z = 310 (M-14).
ステップ 2. 1-{4-[アミノ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 373 (MW); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.17 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.05-8.13 (m, 3H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.21 (t, 1H, J=13 Hz), 2.78 (t, 1H, J=12 Hz), 2.33 (q, 2H, J=7 Hz), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.46-1.61 (m, 1H), 1.31-1.46 (m, 1H), 1.09-1.31 (m, 1H), 0.99 (t, 3H, J=7 Hz).
実施例 44. シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
分析: LCMS m/z = 397 ( M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.24 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 2 hz), 8.00-8.08 (m, 2H), 7.73-7.83 (m,3H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8Hz), 4.17-4.50 (m, 2H), 2.86-3.04 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 1H), 1.69-1.93 (m, 3H), 1.13-1.28 (m, 1H), 0.84-1.12 (m, 2H), 0.67-0.83 (m, 4H), 0.50-0.67 (m, 4H).
実施例 45. シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
分析: LCMS m/z = 397 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 4 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J - 8 Hz), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.18-4.49 (m, 2H), 2.86-3.03 (m, 1H), 2.34-2.47 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 3H), 0.83-1.28 (m, 3H), 0.67-0.83 (m, 4H), 0.50-0.66 (m, 4H).
実施例 46. 1-{4-[[(E:Z)-メトキシイミノ]-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
ステップ 1. 1-(4-{(4-ブロモフェニル)-[(E:Z)-メトキシイミノ]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.
25 mLの R. B.フラスコを、1-[4-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.120 g, 0.370 mmol), エタノール(3.00 mL, 51.4 mmol),及びメトキシルアミンヒドロクロリド(0.108 g, 1.30 mmol)で充填した。この反応混合物を70℃で5時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、Gilsonで精製し、1-(4-{(4-ブロモ-フェニル)-[(E:Z)-メトキシイミノ]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン, 150 mg (95%)を得た。LCMS m/z = 353 (M+).
ステップ 2.
ステップ 2.
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 402 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.25-9.31 (m, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 2H), 8.07 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.32-4.56 (m,1H), 3.81-3.96 (m,2H), 3.70 (s, 2H), 2.97-3.12 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.29 (q, 2H, J=7 Hz), 1.52-1.89 (m, 3H), 1.20-1.50 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7 Hz).
実施例 47. 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
ステップ 1. 1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
テトラヒドロフラン(THF)(2 mL)中の、1-[4-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.200 g, 0.617 mmol)の0℃の撹拌溶液に、EtMgBr(0.247 g, 1.85 mmol) をアルゴン下で滴下して加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和水性 NH4Clでクエンチし、水性層をEtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, 137 mg (63%)を得た。LCMS m/z = 354 (M+).
ステップ 2. 1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
ステップ 2. 1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
DCM(1 mL)中の1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.137 g, 0.387 mmol) 及びトリエチルシラン(0.62 mL, 3.9 mmol)の氷-冷却された(5℃)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.45 mL, 5.8 mmol)をアルゴン下で滴下して加えた。添加後、この反応混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮し、その後、Gilsonで精製し、1-{4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, 120 mg (92%)を得た。LCMS m/z = 338 (M+1).
ステップ 3.
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 2 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.26 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 2Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8Hz), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.26-4.50 (m, 1H), 3.70-3.93 (m, 1H), 2.76-3.02 (m, 1H), 2.17-2.41 (m, 3H), 1.53-1.95 (m, 4H), 1.29-1.41 (m, 1H), 0.76-1.14 (m, 6H), 0.69 (t, 3H, J = 7 Hz).
実施例 48. 1-{4-[シクロプロピル-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
分析: LCMS m/z = 399 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (d, 1H, J = 2Hz), 8.83 (d, 1H, J = 2Hz), 8.11 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 7.28 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.48 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 13 Hz),3.87 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,96 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.27 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.70 (t, 2H, J = 12 Hz), 1.05-1.32 (m, 2H), 0.85-0.99 (m, 6H).
実施例 49. [4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン.
分析: LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 2Hz), 8.18 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.05-8.14 (m, 3H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H),4.63-4.71 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 3.14-3.33 (m, 1H), 2.75-2.92 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 4H), 1.30-1.66 (m, 2H).
実施例 50. 1-{4-[[メトキシイミノ]-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
50 mLのR. B.フラスコに、1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.09 g, 0.2 mmol), メトキシルアミン HCl(0.13 g, 1.6 mmol)及びEtOH(4 mL)を充填した。この反応混合物を75℃で15時間加熱し、その後、濃縮し、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、その後、凍結乾燥し、1-{4-[[(E:Z(2:1)-メトキシイミノ]-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, 85 mg (90%)を得た。LCMS m/z = 402 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (dd, 1H, J1 = 1 Hz, J2 = 4 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.06-8.13 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.31-4.56 (m, 1H), 3.81-3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.33-3.47 (m, 1H), 2.96-3.12 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.29 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.51-1.87 (m, 3Hz), 1.19-1.53 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例 51. {4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン.
分析: LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.75 (s, 1H), 4.51-4.67 (m, 1H), 4.21-4.45 (m,1H), 3.85-4.12 (m, 1H), 3.63-3.79 (m,2H), 2.77-3.05 (m,1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 1.59-2.05 (m, 6H), 1.30-1.42 (m,1H), 1.25 (d, 3H, J = l7 Hz), 0.79-1.20 (m, 3H).
実施例 52. {4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
分析: LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.87 (s, 1H), 8.07-8.17 (m, 2H), 7.81-7.91 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.52-4.67 (m, 1H), 4.21-4.46 (m, 1H), 3.86-4.11 (m, 1H), 3.62-3.80 (m, 2H), 2.76-3.04 (m, 1H), 2.53-2.65 (m,1H), 2.35-2.46 (m,1H), 1.63-2.06 (m, 6H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.80-1.21 (m, 2H).
実施例 53. N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-アセトアミド
ステップ 1. N-[(4-ブロモフェニル)-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)-メチル]-アセトアミド
DCM(2 mL)中の1-{4-[アミノ-(4-ブロモフェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.1 g, 0.3 mmol)及びDIPEA(0.4 mL, 2 mmol)の撹拌溶液に、アセチルクロリド(0.04 mL, 0.6 mmol)を室温で滴下して加えた。1時間後、この反応混合物を蒸発させ、Gilsonで精製し、N-[(4-ブロモフェニル)-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)-メチル]-アセトアミド, 114 mg (100%)を得た。LCMS m/z = 369 (M+1).
ステップ 2.
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 416 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32-8.42 (m, 1H), 8.12 (t, 2H, J = 9 Hz), 7.83-7.93 (m, 3H), 7.74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.64-4.79 (m, 1H), 4.26-4.51 (m, 1H), 3.73-3.97 (m, 1H), 2.78-2.99 (m, 1H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 1.66-1.95 (m, 5H), 1.22-1.40 (m, 1H), 0.87-1.22 (m, 5H).
実施例 54. 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
分析: LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.70 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.26-4.49 (m, 1H), 3.70-3.93 (m, 1H), 2.76-3.02 (m, 1H), 2.17-2.41 (m, 3H), 1.83-1.97 (m, 1H), 1.54-1.83 (m, 3H), 1.27-1.41 (m,1H), 0.87-1.14 (m,6H), 0.82 (t,3H, J=7Hz).
実施例 55. N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ホルムアミド
ステップ 1. N-[(4-ブロモフェニル)-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)-メチル]-ホルムアミド.
25 mLのR. B.フラスコに、1-{4-[アミノ-(4-ブロモフェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.164 g, 0.504 mmol), トルエン(6 mL), 及びギ酸(3 mL)を充填させた。この反応混合物を撹拌しアルゴン雰囲気下でDean-stark装置を用いて還流させた。この粗生成物をGilsonで精製し、N-[(4-ブロモ-フェニル)-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)-メチル]-ホルムアミド, 130 mg (73%)を得た。LCMS m/z = 353 (MW).
ステップ 2. 表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。 LCMS m/z = 402 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (d, 1H, J=2 Hz), 8.81 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=8 Hz), 8.04-8.15 (m, 3H), 7.80-7.94 (m, 3H), 7.71 (t, 1H, J=8Hz), 7.44-7.55 (m, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 4.28-4.50 (m, 1H), 3.74-3.98 (m, 1H), 2.81-2.98 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 1H), 1.64-1.83 (m, 1H), 1.26-1.44 (m, 1H), 0.88-1.24 (m, 5H).
実施例 56. 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
ステップ 1. 1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
THF (2 mL)中の1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.3 g, 0.9 mmol) の充分に撹拌した溶液に、アルゴン下で室温にてリチウムヘキサメチルジシラジド(0.17 g, 1.0 mmol, 1M 溶液 in THF, 1 mL)を添加した。室温で15分後、MeI (0.29 mL, 4.6 mmol) を滴下して加えた。2時間後、この反応物を飽和水性 NH4Clでクエンチし、その後、EtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、1-[4-(4-ブロモ-ベンゾイル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, 0.21 g (70%)を得た。LCMS m/z = 338 (M+).
ステップ 2.
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 1 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (d, 1H, J=2 Hz), 8.90 (s, 1H), 8.09-8.19 (m, 2H), 8.02 (d, 2H, J=8 Hz), 7.84-7.95 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J=8 Hz), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.09-3.30 (m, 2H), 2.29 (q, 2H, J=7 Hz), 2.02-2.21 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J=7 Hz).
実施例 57. 4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
ステップ 1. 4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
250 mLのR. B.フラスコに、(4-ブロモフェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン(5 g, 20 mmol), THF(30 mL), 水(30 mL), Na2CO3(10 g, 90 mmol),及びジ-t-ブチルジカーボネート(4.35 g, 20.0 mmol)を充填した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcと水との間を分割した。この水性層をEtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル, 7.1 g (100%)を得た。
ステップ 2. 4-[1-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
THF(60.0 mL) 中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(11.7 g, 32.8 mmol) の0℃の撹拌懸濁液に、n-ブチルリチウム(2.04 g, 31.8 mmol)をアルゴン下で滴下して加えた。この反応混合物を室温で1時間状態を維持し、その後、この懸濁液を放置した。上方の透明なイリド溶液を、THF中で-25℃にて出発物質となるケトンに変え、この反応混合物を室温で1.5時間放置し、飽和水性 NH4Clと水を用いてクエンチし、その後、EtOAcを用いて2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を、EtOAc, エーテル, 及びヘキサンの混合物を用いて粉砕し、トリフェニルホスフィンオキシド副生成物を取り除いた。この濾液を真空下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(120 g ISCO カラム, 0〜10% EtOAc ヘキサン中を使用)により精製し、4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル, 6.24 g (88%)を得た。LCMS m/z = 310 (M-56).
ステップ 3. 4-[1-(4-ブロモフェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル.
250 mLのR. B.フラスコに、4-[1-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(6.24 g, 17.0 mmol), 酢酸エチル(35 mL, 360 mmol),及び二酸化白金(0.4 mg, 0.002 mmol)を充填した。この反応物を撹拌し、室温で水素バルーンに接続した。15時間後、この反応混合物を、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別し、EtOAcを用いて洗浄し、蒸発させ、4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル, 6.39 g (95%)を得た。LCMS m/z = 314 (MW-54).
ステップ 4.
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 3の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 417 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ: 9.18 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 2H), 8.13 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.25-3.95 (m, 2H), 2.76-2.49 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.25-1.00 (m, 2H).
実施例 58. シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
ステップ 1. 3-[4-(1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン
DCM(7 mL, 100 mmol)中の4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.06 g, 2.54 mmol) に、ジオキサン(0.186 g)中の4M HClを室温で添加した。この反応混合物を室温で15時間撹拌し、真空下で蒸発させた。新しいEtOAcを添加し、蒸発させ、その後、EtOAc, MeOH, DCM, エーテル,及び2-Me-ブタンの混合物から結晶化し、3-[4-(1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン, 99 mg (120%)を得た。LCMS m/z = 317 (M+1).
ステップ 2.
DCM(4 mL)中の3-[4-(1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン(0.25 g, 0.79 mmol) 及びDIPEA(0.96 mL, 5.5 mmol)の充分に撹拌した溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(1.9 mL, 2.0 mmol)を室温で添加した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、その後、凍結乾燥し、シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン, 0.2 g (60%)を得た。 LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (d, 1H, J=2Hz), 8.82 (s, 1H), 8.11 (t, 2H, J=8Hz), 7.81-7.90 (m, 3H), 7.72 (t, 1H, J=8Hz), 7.39 (d, 2H, J=8Hz), 4.11-4.51 (m, 2H), 2.83-3.13 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 1.65-2.01 (m, 3H), 1.30-1.47 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J=7Hz), 1.21 (d, 1H, J=7 Hz), 0.79-1.17 (m, 2H), 0.53-0.74 (m, 4H).
実施例 59. 1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
ステップ 1. 4-(4-ブロモベンゾイル)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
THF(10 mL)中の4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(1 g, 3 mmol)の充分に撹拌した溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(3 mL, 3.0 mmol, 1M THF中)を室温で滴下して加えた。15分後、メチルヨージド(0.68 mL, 11 mmol)を滴下して加え、この反応混合物を更に2.5時間撹拌し、飽和水性 NH4Clを用いてクエンチし、その後、EtOAcを用いて2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、4-(4-ブロモベンゾイル)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.9 g (90%)を得た。LCMS m/z = 328 (MW-54); 282 (M-100).
ステップ 2. 4-(4-ブロモベンジル)-4-メチルピペリジン
100 mLのR. B.フラスコに、4-(4-ブロモベンゾイル)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(0.3 g, 0.8 mmol), ヒドラジン(10 mL, 300 mmol), KOH (1 g, 20 mmol),及び1,2-エタンジオール(4 mL, 70 mmol)を充填した。この反応物を撹拌し、155℃で5時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で蒸発させ、その後、水とDCMとの間を分割した。この水性層をDCMで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾別し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をGilsonで精製し、4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン, 90 mg (40%)を得た。LCMS m/z = 268 (M+).
ステップ 3. 1-[4-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
DCM(2 mL)中の4-(4-ブロモベンジル)-4-メチルピペリジン(0.09 g, 0.3 mmol)及びDIPEA(0.2 mL, 1 mmol)の撹拌溶液に、プロパノイルクロリド(0.038 mL, 0.44 mmol)を室温で滴下して加えた。終了後、この反応混合物を濃縮し、Gilsonで精製し、1-[4-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, 90 mg (80%)を得た。LCMS m/z = 324 (M+).
ステップ 4
表題の化合物を生成させるために、前記ステップ 3 の生成物を、実施例 39のステップ 5に示される方法に従って3-キノリンボロン酸とカップリングさせた。LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.36 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.84 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.11 (t, 2H, J = 9 Hz), 7.80-7.90 (m, 3H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.82-3.93 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.21-3.34 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.29 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.19-1.52 (m, 4H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.94 (s, 3H).
実施例 60. 4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルバルデヒド
50 mLのR. B.フラスコに、3-[4-(1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン(0.1 g, 0.3 mmol), トルエン(8 mL),及びギ酸(2 mL)を充填した。この反応混合物を、Dear-Stark装置を用いてアルゴン雰囲気下で2日間、還流しながら撹拌した。終了後、この反応混合物を濃縮し、EtOAc と飽和水性 NaHCO3との間を分割した。この水性層をEtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、その後、凍結乾燥し、オフ-ホワイトの固体 52 mg (50%)を得た。LCMS m/z = 345 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.39 (t, 1H, J = 2 Hz), 8.89 (t, 1H, J = 2Hz), 8.08-8.18 (m, 2H), 7.82-7.97 (m, 4H), 7.75 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.05-4.27 (m, 1H), 3.53-3.76 (m, 1H), 2.84-3.06 (m, 1H), 2.39-2.69 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 1H), 1.68-1.81 (m, 1H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.78-1.51 (m, 2H).
実施例 61. 1-{4-[2-メチル-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
分析: LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05-8.13 (m, 2H), 7.77-7.90 (m, 3H), 7.70 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.30-4.48 (m, 1H), 3.71-3.91 (m, 1H), 2.83--3.10 (m, 1H), 2.38-2.58 (m, 1H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.13-2.30 (m, 3H), 2.00-2.13 (m, 1H, 1.87 (s, 1H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.40 (s, 1H), 0.56-1.16 (m, 10H).
以下の化合物は、実施例57及び58に記載される方法を用いて合成された。
実施例 62. 1-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.01 (dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J2 = 4 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz),7.60-7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.29-4.52 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 1H), 2.78-3.02 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.33-2.52 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.78-1.18 (m, 5Hz).
実施例 63. シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン
LCMS m/z = 399 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (d, 1H, J = 2Hz), 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.12 (m, 3H), 2.85-3.13 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.32-1.47 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 8 Hz), 0.80-1.22 (m, 2H), 0.56-0.76 (m, 4H).
実施例 64. 1-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
LCMS m/z = 403 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.77-7.89 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,27-4.54 (m, 1H), 3.72-3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.78-3.03 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.33-2.52 (m, 1H), 2.16-2.33 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.77-1.20 (m, 5H).
実施例 65. 1-(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.03 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.97 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.47 (d,2H, J = 8 Hz), 7.39 (d,2H, J = 8 Hz), 4.28-4.53 (m, 1H), 3.73-3.96 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.54-2.65 (m,1H), 2.34-2.52 (m,1H), 2.20-2.34 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 1H), 1.63-1.79 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H, 1.27 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.80-1.18 (m, 5 Hz).
実施例 66. シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン
LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.04 (dd, 1H, J1 = 1.4 Hz, J2 = 4 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.26-4.51 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.84-3.13 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.34-2.51 (m, 1H), 1.80-2.01 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.31-1.48 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.82-1.21 (m, 2H), 0.56-0.74 (m, 4H).
実施例 67. 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
実施例 38 のラセミ体生成物(2.6 g)を、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(ASH 4.6X250mm カラム, 15% MeOH 及び0.2%ジエチルアミン-定組成)を用いて分離した。この2 つのエナンチオマーを、EtOAc と水性 0.5 M NaHCO3 との間で分割し、この水性層を EtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、フリーベース(ピークA - 950 mg及びピークB - 890 mg)を得た。HCl 塩は、エーテル中の2.54 mLの2M HClを、ベースのDCM 溶液に添加することによって合成された。エバポレーション後、この塩を、EtOAc, DCM, MeOH, エーテル,及び2-Me-ブタンから結晶化した。異性体-A-HCl 塩, オフ-ホワイトの固体, mp: 215-219 ℃; LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1 H) 8.94 (br. s., 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 2 H) 7.83 - 7.95 (m, 3 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.27 - 4.51 (m, 1 H) 3.73 - 3.96 (m, 4 H) 2.77 - 3.01 (m, 1 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.31 - 2.48 (m, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.70 (dd, J=7.53, 3.76 Hz, 1 H) 1.36 (br. s., 1 H) 1.26 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.79 - 1.17 (m, 5 H).
実施例 68. 1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
上記実施例67の方法を参照。異性体-B-HCl 塩, オフ-ホワイトの固体, mp: 219-221 oC; LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (s, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.28 - 4.51 (m, 1 H) 3.72 - 3.95 (m, 2 H) 2.78 - 3.01 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.17 - 2.48 (m, 4 H) 1.87 (br. s., 1H) 1.70 (d, J=8.28 Hz, 1H) 1.35 (br. s., 1H) 1.26 (d, J=7.03 Hz, 3H) 0.78-1.18 (m, 5H).
実施例 69. (4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物
分析: LCMS m/z = 445 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.54-4.67 (m, 1H), 4.23-4.46 (m, 1H), 3.88-4.11 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 2H), 2.78-3.05 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 1.63-2.05 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.82-1.21 (m, 3H).
実施例 70. (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物
分析: LCMS m/z = 429 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.04 (dd, J=4.39, 1.63 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.16, 4.39 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 4 H) 4.55 - 4.70 (m, 1 H) 4.24 - 4.47 (m, 1 H) 3.88 - 4.12 (m, 1 H) 3.64 - 3.82 (m, 2 H) 2.79 - 3.06 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 1 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 1.63 - 2.07 (m, 6 H) 1.38 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.81 - 1.22 (m, 2 H).
実施例 71. (4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物
分析: LCMS m/z = 429 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 4.62 (dq, J=17.85, 6.01 Hz, 1 H) 4.24 - 4.47 (m, 1 H) 3.88 - 4.12 (m, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 2.80 - 3.05 (m, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 2.60 (br. s., 1 H) 2.43 (br. s., 2 H) 1.65 - 2.06 (m, 7 H) 1.38 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 1.21 (m, 3 H).
実施例 72. 1-(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
分析: LCMS m/z = 407 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H) 7.50 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.74 - 3.96 (m, 2 H) 2.79 - 3.02 (m, 1 H) 2.53 - 2.64 (m, 1 H) 2.21 - 2.49 (m, 4 H) 1.88 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 1.63 - 1.78 (m, 1 H) 1.38 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.08 - 1.19 (m, 1 H) 0.84 - 0.88 (m, 1 H) 0.81 - 1.08 (m, 5 H).
実施例 73. (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン
分析: LCMS m/z = 419 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.11 - 4.51 (m, 3 H) 2.86 - 3.13 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 1 H) 2.43 (br. s., 1 H) 1.92 (br. s., 2 H) 1.66 - 1.80 (m, 1 H) 1.32 - 1.49 (m, 1 H) 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 1.20 (m, 2 H) 0.68 (br. s., 4 H).
実施例 74. (4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物
分析: LCMS m/z = 449 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.59 (d, J=5.77 Hz, 4 H) 4.25 - 4.46 (m, 4 H) 3.89 - 4.11 (m, 3 H) 3.73 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 2.79 - 3.05 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.43 (br. s., 1 H) 1.64 - 2.07 (m, 6 H) 1.38 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=11.54 Hz, 2 H).
実施例 75. 1-(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
分析: LCMS m/z = 407 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1 H) 8.34 (dd, J=8.41, 0.88 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=8.34, 6.96, 1.51 Hz, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.29 - 4.53 (m, 1H) 3.73-3.96 (m, 1H) 2.78-3.02 (m, 1H) 2.53-2.65 (m, 1H) 2.34-2.51 (m, 2H) 2.19-2.34 (m, 2H) 1.88 (d, J=13.05 Hz, 1H) 1.64-1.78 (m, 1H) 1.38 (d, J=12.55 Hz, 1H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 0.82-1.20 (m, 5H).
実施例 76. (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン
分析: LCMS m/z = 419 ((M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (s, 1 H) 8.34 (dd, J=8.41, 0.88 Hz, 1 H) 8.12 - 8.19 (m, 1 H) 7.92 (ddd, J=8.34, 6.96, 1.51 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.13 - 4.50 (m, 2 H) 2.86 - 3.13 (m, 1 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 1.92 (br. s., 2 H) 1.67 - 1.81 (m, 1 H) 1.40 (br. s., 1 H) 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 1.22 (m, 2 H) 0.68 (br. s., 4 H).
実施例 77. (4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物
分析: LCMS m/z = 449 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1 H) 8.34 (dd, J=8.28, 1.00 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=8.34, 6.96, 1.51 Hz, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.55 - 4.68 (m, 1 H) 4.26 - 4.47 (m, 4 H) 3.88 - 4.10 (m, 5 H) 3.65 - 3.81 (m, 3 H) 2.79 - 3.05 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 1H) 1.65-2.06 (m, 6H) 1.38 (d, J=13.55 Hz, 1H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 0.85-1.20 (m, 2H).
実施例 78. (4-{1-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
ステップ 1. (R)-テトラヒドロフラン-2-イル-(4-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン.
100 mLのR. B.フラスコに、{4-[1-(4-ブロモ-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン(0.2 g, 0.5 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](0.20 g, 0.79 mmol), 1,4-ジオキサン(4 mL), 酢酸カリウム(0.078 g, 0.79 mmol),及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (0.035 g, 0.053 mmol)を充填した。この反応混合物を撹拌し、100 ℃で15時間加熱し、室温まで冷却し、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別し、DCMを用いて洗浄した。この濾液を蒸発させ、この物質を、精製を行うことなく次のステップにそのまま使用した。LCMS m/z = 426 (M+1).
ステップ 2. 分析: LCMS m/z = 441 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.53 - 8.57 (m, 1 H) 8.50 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.53 (t, J=6.65 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.94 - 4.07 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 7 H) 3.15 (s, 3 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 3 H) 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 1.69 - 1.83 (m, 4 H) 1.12 - 1.29 (m, 1 H) 0.85 - 1.11 (m, 2 H) 0.67 - 0.83 (m, 4 H).
実施例 79. (4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
分析: LCMS m/z = 441 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.02 (dd, J=4.39, 1.63 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.28, 4.27 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.37 (s, 4 H) 4.57 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 4.34 - 4.44 (m, 2 H) 3.95 - 4.08 (m, 1 H) 3.60 - 3.75 (m, 2 H) 2.80 - 2.98 (m, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 1.88 (s, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 4 H) 0.87 - 1.29 (m, 3 H) 0.67 - 0.83 (m, 4 H).
実施例 80. (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
ステップ 1. 4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシ-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
THF(12 mL) 及びメタノール(12 mL)中の4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(3 g, 8 mmol)の撹拌溶液に、0℃でナトリウムボロヒドリド(1 g, 30 mmol)を少しずつ加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、水でクエンチした。得られた白色の固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、2.9 g (100%)を得た; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=7.28, 3.01 Hz, 1 H) 3.92 - 4.27 (m, 1 H) 2.46 - 2.77 (m, 1 H) 1.81 - 2.00 (m, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 1 H) 1.56 (s, 1 H) 1.44 (s, 5 H) 1.04 - 1.34 (m, 2 H).
ステップ 2. 4-[(4-ブロモフェニル)-(2-メトキシ-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル.
DMF(8 mL)中の4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1 g, 3 mmol)の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%; 0.6 g, 20 mmol)を少しずつ加え、更に室温で15分間撹拌した。1-クロロ-2-メトキシ-エタン(2 g, 20 mmol) を添加し、その後、75℃で一晩加熱した。この反応混合物を蒸発させ、飽和水性 NaHCO3 とEtOAcとの間で分割した。この水性層をEtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水を用いて洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40 g ISCO カラム, 0〜60% EtOAcヘキサン中を使用)により精製し、4-[(4-ブロモフェニル)-(2-メトキシエトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル, 0.83 g (70%)を得た。LCMS m/z = 328 (M-100); 1H NMR (CDCl3) δ: 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 3.95 - 4.23 (m, 1 H) 3.90 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 2.44 - 2.74 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.64 - 1.79 (m, 1 H) 1.58 (s, 1 H) 1.44 (s, 5 H) 1.00 - 1.29 (m, 2 H).
ステップ 3. 4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
100 mLのR. B.フラスコに、4-[(4-ブロモフェニル)-(2-メトキシエトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.82g,1.9 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (0.73 g, 2.9 mmol), 1,4-ジオキサン (4 mL), 酢酸カリウム(0.28 g, 2.9 mmol), 及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (0.13 g, 0.19 mmol)を充填した。この反応混合物を、100℃で15 時間加熱し、その後、室温まで冷却し、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別した。この濾液をエバポレートすると、4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルが得られ、この化合物は、更なる精製を行うことなく次の反応に使用した。LCMS m/z = 476 (M+1).
ステップ 4. 4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
100 mLのR. B.フラスコに、1,4-ジオキサン(4.00 mL), トリフェニルホスフィン(0.0552 g, 0.210 mmol),及び酢酸パラジウム(0.0118 g, 0.0526 mmol)を充填し、アルゴン下にて室温で15分間撹拌した。4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(0.5 g, 1 mmol), 7-ブロモ-8-メチルキノリン(0.257 g, 1.16 mmol), DMF(4.00 mL) 及び水性 1M Na2CO3(4 mL)を添加し、アルゴンを5回流入させた。この反応混合物を、80℃で15 時間加熱し、蒸発させた。この未精製の残留物を、水性 1M Na2CO3 とEtOAcの混合物中に懸濁させ、その後、セライト／シリカゲルのパッドを通して濾別した。この濾液を分離し、水性層を EtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、 乾燥させ(Na2SO4)、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を、シリガゲルカラムクロマトグラフィー(40 g ISCO カラム, 0〜5% MeOH DCM中)により精製し、0.51 g (100%)を得た。 LCMS m/z = 491 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.00 (dd, J=4.14, 1.88 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.28 Hz, 1H) 7.31-7.52 (m, 6H) 3.93-4.28 (m, 3H) 3.55 (s, 3H) 3.38 (s, 4H) 2.76 (s, 5H) 2.06-2.17 (m, 1H) 1.94 (s, 2H) 1.77-1.89 (m, 1H) 1.61 (s, 3H) 1.45 (s, 10H) 1.24 (s, 19H).
ステップ 5. 7-{4-[(2-メトキシエトキシ)-ピペリジン-4-イル-メチル]-フェニル}-8-メチルキノリン.
DCM (8 mL)中の4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.51 g, 1.0 mmol)の充分に撹拌した溶液に、TFA(1.50 mL, 19.5 mmol)を室温で滴下して加えた。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。終了後、この反応物を蒸発させ、EtOAcを2回添加し、蒸発させ、7-{4-[(2-メトキシエトキシ)-ピペリジン-4-イル-メチル]-フェニル}-8-メチルキノリンを得た。
ステップ 6. (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
DCM(5 mL)中の(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.16 g, 1.3 mmol)及びトリエチルアミン(0.87 mL, 6.3 mmol)の氷で冷却された(5℃)撹拌溶液に、HATU (0.48 g, 1.2 mmol)を添加した。15分間撹拌した後、7-{4-[(2-メトキシエトキシ)-ピペリジン-4-イル-メチル]-フェニル}-8-メチルキノリン(0.35 g, 0.90 mmol)を添加し、更に2時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、EtOAcと飽和水性 NaHCO3の間で分割し、水性層をEtOAcで2回抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。この生成物をGilsonで精製し、その後、凍結乾燥し、(4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン.TFA塩, 85 mg (19%)お得た。 LCMS m/z = 489 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 (dd, J=4.52, 1.76 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.28, 4.27 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 4 H) 4.56 - 4.69 (m, 2 H) 4.26 - 4.44 (m, 1 H) 4.13 - 4.21 (m, 1 H) 3.91 - 4.09 (m, 1 H) 3.65 - 3.82 (m, 2 H) 3.31 - 3.54 (m, 4 H) 3.25 (s, 3 H) 2.81 - 3.04 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.39 - 2.58 (m, 9 H) 1.70 - 2.08 (m, 7 H) 0.99 - 1.37 (m, 3 H).
実施例 81. 1-(4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.
DCM(5 mL)中の7-{4-[(2-メトキシエトキシ)-ピペリジン-4-イル-メチル]-フェニル}-8-メチル-キノリン(0.35 g, 0.90 mmol) 及びDIPEA(1.1 mL, 6.3 mmol)の撹拌溶液に、プロパノイルクロリド(0.093 mL, 1.1 mmol)を室温で添加した。2時間後, この反応物を蒸発させ、飽和水性 NaHCO3 と EtOAcの間で分割した。この水性層を EtOAcで2回抽出し、一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾別し、蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を Gilsonで精製し、その後、凍結乾燥し、1-(4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.TFA塩, 118 mg (29%)を得た。 LCMS m/z = 447 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1H) 8.57 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.97 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.16, 4.39 Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.37-7.50 (m, 4H) 4.31-4.49 (m, 1H) 4.17 (d, J=7.28 Hz, 1H) 3.75-3.96 (m, 1H) 3.32-3.55 (m, 4H) 3.25 (s, 3H) 2.81-3.01 (m, 1H) 2.68 (s, 3H) 2.50 (dt, J=3.70, 1.79 Hz, 8H) 2.21-2.35 (m, 2H) 1.78-2.00 (m, 2H) 1.01-1.36 (m, 3H) 0.91-1.01 (m, 3H).
以下の化合物は、実施例80及び81に記載される方法に従って合成された。
以下の化合物は、実施例80及び81に記載される方法に従って合成された。
実施例 82. (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン; ジアステレオマーの混合物
分析: LCMS m/z = 489 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 - 8.68 (m, 2 H) 8.52 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=8.91, 1.63 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 4.25 - 4.44 (m, 3 H) 4.16 - 4.25 (m, 2 H) 3.90 - 4.09 (m, 3 H) 3.65 - 3.81 (m, 3 H) 3.32 - 3.53 (m, 4H) 3.25 (s, 3H) 3.18 (s, 3H) 2.80-3.03 (m, 1H) 2.50 (dt, J=3.70, 1.79 Hz, 16H) 1.70-2.06 (m, 6H) 0.97-1.37 (m, 3H).
実施例 83. (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
実施例 83. (4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
分析: LCMS m/z = 489 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.94 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 4.26 - 4.43 (m, 2 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 3.92 - 4.10 (m, 3 H) 3.33 - 3.53 (m, 7 H) 3.26 (s, 3 H) 2.79 - 3.04 (m, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 2.50 (dt, J=3.70, 1.79 Hz, 33 H) 1.71 - 2.08 (m, 6 H) 1.00 - 1.37 (m, 3 H).
実施例 84. {4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
分析: LCMS m/z = 558 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.63 - 9.82 (m, 1 H) 9.01 (dd, J = 4.02, 1.76 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 4.56 - 4.68 (m, 4 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 3.91 - 4.09 (m, 3 H) 3.68 - 3.81 (m, 2 H) 3.64 (t, J = 12.30 Hz, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 2 H) 3.27 - 3.40 (m, 2 H) 3.01 - 3.27 (m, 4 H) 2.81 - 3.00 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.50 (dt, J=3.58, 1.85 Hz, 11 H) 1.71 - 2.08 (m, 9 H) 0.99 - 1.36 (m, 3 H).
実施例 85. 1-{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
実施例 85. 1-{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
分析: LCMS m/z = 516 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.67-9.89 (m, 1H) 9.02 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1H) 8.47 (dd, J = 8.16, 1.63 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.53 Hz, 1H) 7.63 (dd, J = 8.03, 4.27 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.53 Hz, 1H) 7.44-7.50 (m, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 4.32-4.52 (m, 2H) 4.14 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 3.97 (br. s, 2 H) 3.76-3.93 (m, 1H) 3.64 (t, J = 12.30 Hz, 2H) 3.39-3.52 (m, 2H) 3.27-3.39 (m, 2H) 3.00-3.27 (m, 5H) 2.80-3.00 (m, 1H) 2.68 (s, 3H) 2.50 (dt, J = 3.70, 1.79 Hz, 9H) 2.19-2.35 (m, 3H) 1.77-2.03 (m, 5H) 1.03-1.33 (m, 3H) 0.91-1.02 (m, 4H).
実施例 86. {4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
実施例 86. {4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
分析: LCMS m/z = 558 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.88 (br. s., 1 H) 8.60 - 8.66 (m, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.52 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 8.30 - 8.37 (m, 1 H) 8.26 (d, J = 6.52 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 7.50 (d, J = 8.03 Hz, 2 H) 4.54 - 4.67 (m, 2 H) 4.26 - 4.45 (m, 3 H) 4.14 - 4.21 (m, 2 H) 3.89 - 4.10 (m, 7 H) 3.55 - 3.81 (m, 6 H) 3.38 - 3.52 (m, 3 H) 3.32 (t, J = 5.52 Hz, 2 H) 3.01 - 3.26 (m, 8 H) 2.80 - 2.99 (m, 1 H) 2.50 (dt, J=3.51, 1.76 Hz, 14 H) 1.71 - 2.08 (m, 9 H) 0.95 - 1.33 (m, 3 H).
実施例 87. {4-[[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
LCMS m/z = 558 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.77 (br. s., 1 H) 8.90 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.90 (t, J = 7.65 Hz, 1 H) 7.76 - 7.83 (m, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 4.28 - 4.46 (m, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 1 H) 3.91 - 4.10 (m, 3 H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 3.27 - 3.40 (m, 2 H) 3.00 - 3.27 (m, 4 H) 2.82 - 3.00 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.50 (dt, J = 3.70, 1.79 Hz, 9 H) 1.71 - 2.08 (m, 8 H) 0.99 - 1.35 (m, 3 H).
実施例 88. {4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン.
実施例 88. {4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン.
分析: LCMS m/z = 514 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.57 (br. s., 1 H) 9.32 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.09 (dd, J=7.91, 3.39 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.82 (td, J=7.78, 1.25 Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.55 - 4.68 (m, 1 H) 4.27 - 4.46 (m, 1H) 4.17-4.26 (m, 1H) 3.90-4.12 (m, 1H) 3.65-3.80 (m, 2H) 3.26-3.63 (m, 6H) 2.80-3.16 (m, 3H) 2.38-2.59 (m, 10H) 1.70-2.09 (m, 10H) 0.97-1.36 (m, 3H).
実施例 89. {4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
分析: LCMS m/z = 528 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.52 (br. s., 1 H) 9.00 (dd, J=4.14, 1.88 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J = 8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J = 8.16, 4.14 Hz, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 5 H) 4.57 - 4.69 (m, 3 H) 4.27 - 4.47 (m, 2 H) 4.17 - 4.26 (m, 1 H) 3.91 - 4.12 (m, 1 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 3.28 - 3.62 (m, 6 H) 2.81 - 3.16 (m, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 1.72 - 2.10 (m, 11 H) 0.98 - 1.36 (m, 4 H).
実施例 90. {4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
LCMS m/z = 528 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.71 (br. s., 1 H) 8.57 - 8.67 (m, 2 H) 8.53 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.91, 1.38 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 2 H) 4.20 - 4.46 (m, 3 H) 3.90 - 4.12 (m, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 3.26 - 3.63 (m, 6 H) 3.17 (s, 3 H) 2.80 - 3.14 (m, 3 H) 2.50 (dt, J=3.51, 1.76 Hz, 11 H) 1.70 - 2.09 (m, 11 H) 0.96 - 1.34 (m, 3 H).
実施例 91. 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル
ステップ 1. tert-ブチル 4-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボキシレート
THF(3.42 mL, 5.47 mmol)中の1.6 M n-ブチルリチウムを、-78℃にてTHF(15 mL)中のN,N-ジイソプロピルアミン(0.77 mL, 5.47 mmol)溶液に添加した。10分後、THF(6 mL)中の t-ブチル 4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート(1.00 g, 5 .00 mmol)溶液を-78℃で添加した。1 時間後、THF(3 mL)中の4-ブロモベンジルブロミド(1.43 g, 5.71 mmol) 溶液を滴下して加え(5 分)、この溶液を室温まで15時間かけて加温した。H2O(30 mL)を添加し、この混合物をEt2O(2x30 mL)で抽出した。この有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル(0-40% EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色の油状物としてtert-ブチル 4-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(1.3 g, 70%)。; LCMS m/z = 280 (M - Boc); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.47 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2H), 4.08-4.23 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.45 (s, 11H).
ステップ 2. tert-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
フラスコに、tert-ブチル 4-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボキシレート(1.3 g, 3.4 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.30 g, 5.14 mmol), ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (0.24 g, 0.36 mmol), 酢酸カリウム(0.504 g, 5.14 mmol),及び1,4-ジオキサン(30 mL)を充填し、85℃で16時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾別し、DCM (2x50 mL)で洗浄し、この濾液を濃縮した。シリカゲル(0-40% EtOAc/ヘキサン)による精製にて、白色の泡状物である、tert-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た (1.2 g, 78%)。; LCMS m/z = 327 (M - Boc); 1H NMR (CDCl3) δ: 7.78 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 4.02 - 4.23 (m, 2 H), 2.91 - 3.07 (m, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 1.47 - 1.53 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.34 (s, 12 H).
ステップ 3. t-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(7 mL)中の酢酸パラジウム(31.6 mg, 0.141 mmol)及びトリフェニルホスフィン(148 mg, 0.563 mmol)を窒素雰囲気下で15分間撹拌した。H2O中(11.2 mL, 11.2 mmol)、tert-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.2 g, 2.8 mmol), 7-ブロモ-8-メトキシキノリン(1.01 g, 4.22 mmol), DMF(10 mL)及び 1 Mの炭酸ナトリウムを添加し、窒素雰囲気下でパージし、その後、フラスコの内容物を80℃で2時間加熱した。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、1N Na2CO3 (50 mL)、塩水(50 mL)で洗浄し、その後、乾燥させた(Na2SO4)。この有機物を真空中で蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲル(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、目的とするtert-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色い泡状物として得た(1.4 g, 92%)。; LCMS m/z = 458 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 3 H), 4.12 (d, J=7.28 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.03 (br. s., 2 H), 2.93 - 2.97 (m, 2 H), 1.93 (s, 2 H), 1.54 - 1.60 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
ステップ 4. 4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-4-カルボニトリル.
DCM(15 mL)中のt-ブチル 4-シアノ-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(600 mg, 1 mmol)の撹拌溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中の4.0 M 溶液, 3.28 mL, 13.1 mmol)を滴下して加えた。この反応物を35℃で4時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。この未粗精製含有物をDCM(2 x 30 mL)中に再溶解させ、減圧下で濃縮し、目的とする精製物を黄色い泡状物として得た。この粗生成物をEt2O(2x10 mL)中で粉砕し、黄色い固体である4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-4-カルボニトリルを得た(460 mg, 80%)。; LCMS m/z = 358 (M + 1); 1H NMR (CD3OD): δ: 9.12 - 9.21 (m, 2H), 8.13 - 8.19 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.28Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.53Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (br. s., 2H), 3.18 (s, 4H), 2.23 (br. s., 2H), 1.99 - 2.12 (m, 2H).
ステップ 5. 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル
アセトニトリル(1 mL)中の(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.034 mL, 0.36 mmol), HATU (142 mg, 0.373 mmol)及びDIPEA(0.25 mL, 1.4 mmol)の溶液を、室温で10分間撹拌した。4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-4-カルボニトリル(140 mg, 0.36 mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物を、MeOH(1 mL)の添加によってクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させた。この粗生成物を、HPLC(逆相, 13-55% ACN/H2O)により精製した。この一つにまとめた水性フラクションを、飽和Na2CO3 (25 mL)で希釈し、DCM(3 x 30 mL)で抽出し、4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリルを黄色い泡状物として得た(100 mg, 50%, mp = 102-5 ℃)。; LCMS m/z = 456 (M + 1); 1H NMR (CD3OD): δ: (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 3.89 (s, 5 H), 3.26 - 3.47 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.27 - 2.42 (m, 1 H), 1.87 - 2.08 (m, 5 H), 1.57 - 1.74 (m, 2 H).
以下の化合物は、実施例91の方法を用いて合成された。
実施例 92 4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-プロピオニルピペリジン-4-カルボニトリル.
表題の化合物は、ステップ 5におけるプロピオニルクロリドを用いた反応以外、実施例91の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 414 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 8.99 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H), 8.13 - 8.23 (m, 1 H), 7.70 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 4.66 - 4.80 (m, 1 H), 3.89 (s, 4 H), 3.30 - 3.41 (m, 1 H), 2.95 (d, J=5.27 Hz, 3 H), 2.32 - 2.42 (m, 2 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 1.55 (br. s., 2 H), 1.16 (t, J=7.40 Hz, 3 H).
実施例 93. {4-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
表題の化合物は、ステップ 3における6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いたカップリング以外、実施例91の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 404 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.74 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 4.62 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.58 - 4.13 (m, 4 H), 2.88 - 3.08 (m, 1 H), 2.62 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.26 (br. s., 1 H), 1.71 - 2.12 (m, 7 H).
実施例 94. 1-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3における6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いたカップリングと、ステップ 5におけるプロピオニルクロリドを用いた反応以外、実施例91の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 362 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.74 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=6.27 Hz, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 2.62 (dd, J=6.90, 1.88 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.31-2.39 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 3H), 1.22-1.27 (m, 1H), 1.14-1.18 (m, 3H).
実施例 95. シクロプロピル-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
表題の化合物は、ステップ 3におけるカップリングに6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、ステップ 5における反応がシクロプロパンカルボニルクロリドを用いた反応である以外、実施例91の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 374 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.74 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 4.62 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.58 - 4.13 (m, 4 H), 2.88 - 3.08 (m, 1 H), 2.62 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.26 (br. s., 1 H), 1.71 - 2.12 (m, 7 H).
実施例 96. (1-ヒドロキシシクロプロピル)-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
表題の化合物は、ステップ 3における6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いたカップリングと、ステップ 5において用いた反応以外、実施例91の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 390 (M+1); 1H NMR (CDCL3): δ: 7.74 (d, J=1.25Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 4.62 (d, J=4.52Hz, 2H), 3.58-4.13 (m, 4H), 2.88-3.08 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (br. s., 1H), 1.71 - 2.12 (m, 7H).
実施例 97. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
ステップ 1. tert-ブチル 4-[(4-2,2,2-トリフルオロ-1-{4-フルオロ-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾイル)]-ピペリジン-1-イル}]-エタノン.
フラスコを、1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-4-フルオロピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.7 g, 4.4 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.69 g, 6.67 mmol), ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (0.31 g, 0.47 mmol), 酢酸カリウム(0.655 g, 6.67 mmol),及び1,4-ジオキサン(40 mL)で充填し、85℃で16時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾別し、DCM(2 x 50 mL)で洗浄し、この濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲル(0-20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、tert-ブチル 4-[(4- 2,2,2-トリフルオロ-1-{4-フルオロ-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-エタノンを白色の固体として得た(1.4 g, 70%)。; LCMS m/z = 430 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.98-8.04 (m, 2 H), 7.89 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 4.44-4.55 (m, 1 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 2.12 - 2.36 (m, 4 H), 1.36 (s, 12 H).
ステップ 2. (4-フルオロピペリジン-4-イル)-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メタノン, TFA塩
1,4-ジオキサン(8 mL)中の酢酸パラジウム(36.6 mg, 0.163 mmol)及びトリフェニルホスフィン(171 mg, 0.65 mmol)を15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。H2O(13.0 mL)中のtert-ブチル 4-[(4-2,2,2-トリフルオロ-1-{4-フルオロ-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン(1.4 g, 3.3 mmol), 6-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(830 mg, 3.9 mmol), DMF (10 mL)及び 1Mの炭酸ナトリウムを添加し、窒素雰囲気下でパージし、その後、この反応混合物を、80 ℃で16時間加熱した。この有機物を真空下で蒸発させた。この未精製の残留物をEtOAc(100mL)に溶解させ、1N Na2CO3(50 mL)、塩水(50 mL)で洗浄し、その後、乾燥させた(Na2SO4)。この粗生成物をHPLC (逆相, 5-30% ACN/H2O)により精製した。一つにまとめたフラクションを凍結乾燥し、(4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メタノン; 2,2,2-トリフルオロ酢酸を茶色の泡状物として得た(1g, 60%)。LCMS 338 (M + 1).
ステップ 3. {3-フルオロ-3-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンゾイル]-ペンチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
DCM(1.42 mL)中の(4-フルオロ-4-ピペリジル)-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル]メタノン; TFA(1 g, 2 mmol), ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.483 g, 2.22 mmol)及び DIPEA(0.772 mL, 4.43 mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をシリカゲル(0-100% EtOAc/ヘキサン、その後 0-10% MeOH/ DCM)により精製した。一つにまとめたフラクションを減圧下で蒸発させ、{3-フルオロ-3-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンゾイル]-ペンチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルをオフ-ホワイトの固体として得た(700 mg, 70%)。; LCMS m/z = 438 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 8.17 (d, J=7.53Hz, 2H), 7.76 (d, J=1.25Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.19 (d, J=9.03Hz, 1H), 4.04-4.19 (m, 2H), 3.17-3.31 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.05-2.29 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
ステップ 4. (3-フルオロ-3-{ヒドロキシ-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ペンチル)-メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル.
{3-フルオロ-3-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンゾイル]-ペンチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(700 mg, 2 mmol)をエタノール(1.60 mL)及び THF(11.0 mL)中に溶解させ, その後、ナトリウムボロヒドリド(94.4 mg, 2.50 mmol)で処理した。1時間撹拌した後、この混合物をアセトン(1.45 mL)でクエンチした。20分間撹拌した後、この混合物を飽和 NH4Cl(20 mL)で希釈し、1時間撹拌した。この混合物を、その後、EtOAc(50 mL)及び飽和NaHCO3(20 mL, 塩基性のpHまで)にて希釈し、層を分離し、水性相を EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。一つにまとめた有機抽出物を塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾別した。この有機物を真空中で蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲル (0-100% EtOAc/ヘキサン;その後、0-10% MeOH/ DCM)にて精製した。一つにまとめたフラクションを減圧下で蒸発させ、前記の(3-フルオロ-3-{ヒドロキシ-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ペンチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色の泡状物として得た(500 mg, 70%)。; LCMS m/z = 440 (M + 1).
ステップ 5. (3-{クロロ-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-3-フルオロ-ペンチル)-メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル.
チオニルクロリド(0.636 mL, 8.71 mmol)を、DCM(20 mL)中の (3-フルオロ-3-{ヒドロキシ-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ペンチル)-メチル-カルバミン酸 t-ブチルエステル(500 mg, 1 mmol)に添加し、室温で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、この残留物を、水性飽和NaHCO3(30 mL)とEtOAc: DCM (1:2, 50 mL)との間で分割した。層を分離し、この水性層をDCM(30 mL)で逆抽出した。一つにまとめた有機相を飽和水性 NaHCO3:塩水(1:1, 30 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾別し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲル(0-10% MeOH/ DCM)により精製した。一つにまとめたフラクションを減圧下で蒸発させ、(3-{クロロ-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-3-フルオロペンチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色の泡状物として得た(300 mg, 50%)。; LCMS m/z = 458 (M + 1).
ステップ 6. {3-フルオロ-3-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ペンチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル.
トルエン(7 mL)中の(3-{クロロ-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-メチル}-3-フルオロペンチル)-メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル(300 mg, 0.6 mmol), トリス(トリメチルシリル)シラン(0.605 mL, 1.96 mmol) 及び2,2'-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(12 mg, 0.076 mmol)の混合物を、100 ℃で3時間加熱し、その後、室温まで冷却した。この混合物を真空中で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲル(10-85% EtOAc/ヘキサン; その後、0-10% MeOH/ DCM)上で精製した。一つにまとめたフラクションにはまだ不純物が含まれていたので、この粗生成物をHPLC(逆相, 25-82% ACN/H2O)により精製した。一つにまとめた水性フラクションを飽和Na2CO3(25 ml)で希釈し、DCM(3 x 30 ml) を用いて抽出し、{3-フルオロ-3-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ペンチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(塩基を含まない)を無色の油状物(11 mg, 4%)として得た。;LCMS m/z = 424 (M + 1).
ステップ 7. {4-フルオロ-4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
DCM(0.3 mL)中の{3-フルオロ-3-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ペンチル}-メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(11 mg, 0.026 mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(0.06 mL, 0.3 mmol)溶液中の4.0 M HClを滴下して加えた。この反応物を35℃(4時間)で撹拌し、減圧下で濃縮した。この未精製の内容物をDCM (2x30 mL)中に再溶解させ、減圧下で濃縮し、目的とする生成物を黄色い泡状物として得た。この粗生成物をEt2O(2 x 10 mL)で粉砕し、6-[4-[(4-フルオロ-4-ピペリジル)メチル]フェニル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン HClを黄色い泡状物として得た(10 mg; 100%)。; LCMS m/z = 324 (M + 1). 次のステップにおいては精製を行わずに用いた。
ステップ 8. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
アセトニトリル(0.1 mL)中の(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.002 mL, 0.03 mmol), HATU(10 mg, 0.027 mmol) 及びDIPEA(0.02 mL, 0.1 mmol)溶液を、室温で10分間撹拌した。6-[4-[(4-フルオロ-4-ピペリジル)メチル]フェニル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン HCl(9.3 mg, 0.026 mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物をMeOH(1 mL)を添加することによってクエンチした。溶媒は真空中で蒸発させた。この粗生成物をHPLC(逆相, 6-50% ACN/H2O)によって精製した。一つにまとめた水性フラクションを飽和Na2CO3 (25 mL)で希釈し、DCM(3x30 mL)で抽出し、目的とする生成物(塩基を含まない)をオフ-ホワイトの泡状物として得た。これを凍結乾燥し、{4-フルオロ-4-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン、白色の粉末(8 mg, 70%)を得た。; LCMS m/z = 422 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ: 7.75 (d, J=1.25Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.29Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 3.26-4.02 (m, 5H), 2.95-3.03 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.23-2.37 (m, 1H), 1.79-2.10 (m, 6H).
実施例 98. 2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン
ジオキサン(10 mL)中の酢酸パラジウム(0.0275 g, 0.122 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.128 g, 0.490 mmol)を15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、1-{4-[2-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.00 g, 2.45 mmol), キノリン-6-ボロン酸(0.636 g, 3.67 mmol), DMF(10 mL)及び1 Mの炭酸ナトリウム(4.90 mL)中を添加し、80℃で4時間加熱した。この混合物を濃縮し, EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(シリカゲット, 40 g, 40-90% EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色の固体(530 mg; 47%)を得た。 LCMS m/z = 457 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.92 (m, 1H),8.17-8.23 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.78 (d, 2H, J = 8Hz), 7.52 (d, 2H, J =8Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 4, 8Hz), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 3H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.03 (d,t, 1H, J = 2, 12 Hz), 2.66 (t, 1H, J = 12Hz), 2.09-2.7 (m, 1H), 1.82 (bd, 2H, J = 14Hz), 1.42-1.54 (m, 2H).
実施例 99. シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
ステップ 1. 6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン
2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン(0.17 g, 0.37 mmol), メタノール(1 mL), 水(0.29 mL), 及びK2CO3 (0.1379 g, 0.9980 mmol)を室温で18時間撹拌した。この混合物 EtOAcで希釈し、水、及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリンをエーテル及びヘキサンを用いて粉砕し、集め、MgSO4上で乾燥させた。 LCMS m/z = 361 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.91 (m, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 7.68 (d, 2, J = 8Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8Hz), 7.44 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 2H),3.79-3.82 (m, 2H), 3.09 (bd, 2H, J = 12Hz), 2.54 (dt, 2H, H = 2, 12Hz), 1.95 (tt, 1H, J = 2, 10Hz), 1.72 (s, 1H), 1.28-1.38 (m, 2H).
ステップ 2. シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
THF(2 mL)中の6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン(0.040 g, 0.11 mmol)及びDIPEA(1 mL)をシクロプロパンカルボニルクロリド(0.0189 mL, 0.208 mmol)に添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をエーテル及びヘキサンから再結晶し、白色の固体(30 mg, 63%)を得た。 LCMS m/z = 429 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.93 (s, 1H), 8.17-8.23 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.70 (d, 2H, J = 8Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 4.66 (bd, 1H, J = 12 Hz), 4.25 (bd, 1H, J = 12Hz), 4.0-4.04 (m, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.00 (t, 1H, J = 12Hz), 2.47 (t, 1H, J = 12Hz), 2.05-2.13 (tt, 1H, J = 4, 12Hz), 1.68-1.74 (m, 3H), 1.37-1.54 (m, 2H), 0.94-097 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H).
実施例 100. 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-スルホン酸ジメチルアミド, HCl
THF(4 mL)中の6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン(0.075 g, 0.21 mmol)及びDIEA(0.181 mL, 1.04 mmol)をN,N-ジメチルスルファミルクロリド(0.0394 mL, 0.390 mmol)に添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ, 1N Na2CO3、及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。このHCl 塩は、1N HCl/エーテルを塩基のエーテル溶液に添加することによって合成され、白色の固体が得られた。 LCMS m/z = 468 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.12 (m, 1H), 8.82 (d, 1H, J= 8.4Hz), 8.50 (m, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.85-7.89 (d, m, 3H), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 3H), 2.69 (s, 6H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 2H).
以下の実施例は、実施例98-100の方法によって合成された。
実施例 101. 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるエチルクロロホルメートとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 433 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 3H), 6.79 (d, 1H, J =8.6Hz), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.18-6.22 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.08 (q, 2H, J = 7.6Hz), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 2.73 (d, 1H, J = 6Hz), 2.64 (m, 2H), 1.92-2.0 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J = 7.6Hz), 1.32-1.38 (m, 2H).
実施例 102. 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるイソブチリルクロリドとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1): 1HNMR (DMSO) δ: 9.20 (d, 1H, J=4Hz), 8.97 (d, 1H, J=8Hz), 8.58 (s, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.44 (b, 1H), 3.94-3.99 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.78-2.94 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.09 (t, 1H, J=6Hz), 1.63 (bt, 2H, J=12Hz), 1.19-1.27 (m, 2H),0.95 (d, 6H, J=7Hz).
実施例 103. 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるジメチルカルバミン酸クロリドとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 432 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.30 (d, 1H, J =6Hz), 9.19 (d, 1H, J = 8Hz), 8.70 (s, 1H), 8.85 (b, 2H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8Hz), 4.0 (b, 2H), 3.70 (b, 2H), 3.52 (bd, 2H, J =13Hz), 2.68 (s, 6H), 2.53-2.60 (m, 2H), 1.95-2.0 (m, 1H), 1.56 (d, 2H, J = 12Hz), 1.22-1.30 (m, 2H).
実施例 104 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるプロピオニルクロリドとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。 LCMS m/z=417 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (d, 1H, J=6Hz), 8.89 (d, 1H, J=8 Hz), 8.68 (d, 1H, J=9 Hz), 8.33 (dd, 1H, J=2, 8.5 Hz), 8.27 (d, 1H, J=2Hz), 7.94 (dd, 1H, J=4, 8 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8Hz), 4.01-4.05 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 2.98 (bs, 4H), 2.36 (q, 2H, J=8 Hz), 2.03-2.10 (m, 3H), 1.76 (bd, 3H, J=12 Hz), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J=8 Hz).
実施例 105. 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるブチリルクロリドとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.02 (m, 2H), 8.90 (d, 1H, J =8Hz), 8.32 (d, 1H, J =8.5 Hz), 8.27 (s, 1H), 7.94 (b, 1H), 7.70 (d, 2H, J =8 Hz), 7.59 (d, 2H, J =8Hz), 4.01-4.05 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 2.30 (t, 2H, J =7.8 Hz), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.60-1.66 (m, 4H), 1.29-1.39 (m, 3H), 0.95 (t, 3H, J =7.4 Hz).
実施例 106. 1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン.
表題の化合物は、ステップ 2における6-ブロモキノリンとのカップリング、及びステップ 8におけるアセチルクロリドとの反応以外、実施例98の方法を用いて合成された。 LCMS m/z=403 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.01 (m, 2H), 8.88 (d, 1H, J=8.5Hz), 8.33 (d, 1H, J=8Hz), 8.26 (b, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.71 (d, 2H, J=8Hz), 7.60 (d, 2H, J=8Hz), 4.03 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.9 (b, 1H), 2.6 (b, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 3H),
実施例 107. 4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド
DCE(4 mL)中の6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン(0.0750 g, 0.208 mmol)及びDIEA (0.0725 mL, 0.416 mmol)を、イソシアナトシクロペンタン(0.0225 mL, 0.218 mmol)に添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をエーテル及びヘキサンから再結晶し、白色の固体を得た。 LCMS m/z = 472 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.92 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 3H), 7.69 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.52 (d, 2H, j =8.4Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 4.27 (d, 1H, J = 7Hz), 4.00-4.09 (m, 3H), 3.94 (bd, 2H, J =12 Hz), 3.79-3.82 (m, 2H), 2.66 (tt, 2H, J = 2, 13 Hz), 1.95-2.01 (m, 3H), 1.71 (bd, 2H, J =13 Hz), 1.54-1.59 (m, 3H), 1.28-1.43 (m, 4H).
実施例 108. 6-(4-{2-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-1,3-ジオキソラン-2-イル}-フェニル)-キノリン.
DMF(1 mL, 10 mmol) MeOH(2 mL)及び酢酸(0.25 mL, 4.4 mmol)中の6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン(0.050 g, 0.14 mmol)及びテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.0386 mL, 0.416 mmol)を、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.0697 g, 1.11 mmol)に添加した。75℃で6時間加熱した後、この溶液を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(シリカゲット, 12 g カラム, 95/5 DCM/MeOH)により精製し、白色の固体を得た。LCMS m/z = 445 (M + 1); 361 (M - THP); 1H NMR (DMSO) δ: 9.57 (s, 1H), 9.07 (s, 1H, 8.72 (m, 1H),8.45 (s, 1H), 8.25 (b, 2H), 7.90 (d, 2H, J = 8Hz), 7.79 (b, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8Hz), 4.02 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 3H), 2.98 (m,2H), 1.91 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 3H).
実施例 109. 2-メチル-1-[4-(4-キノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(250 mg, 0.58 mmol)を、6 M HCl(10 mL)中にて4時間撹拌し、その後、氷浴上で固体Na2CO3を用いて塩基性とし、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、白色の固体(185 mg, 82%)を得た。LCMS m/z = 387 (M + 1): 1H NMR (CDCl3): 8.95 (m, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 3H), 7.99 (dd, 1H, J = 3, 8.6Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 4, 8Hz), 4.63 (d, 1H, J =12Hz), 4.05 (d, 1H, J=12Hz), 3.53-3.60 m, 1H), 3.25 (t, 1H, J=12Hz), 2.80-2.90 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 3H), 1.14 (d, 6H, J=7.6Hz).
実施例 110. 1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン
ナトリウムボロヒドリド(0.0979 g, 2.59 mmol)を、エタノール(5 mL)中の2-メチル-1-[4-(4-キノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.200 g, 0.517 mmol)に添加し、室温で2時間撹拌した。この溶液を濃縮し、EtOAcに溶解させ、水と塩水で洗浄した。このようにして得られた固体を、エーテル-ヘキサンから再結晶し、白色の固体を得た。 LCMS m/z = 389 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.92 (s, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.96-8.00 (m, 2H), 7.71 (s, 2H, J = 8 Hz), 7.43-7.45 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.0-2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 3H), 1.11 (d, 6H, J = 7 Hz).
実施例 111. 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
ステップ 1. 7-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-キノリン
ジオキサン(10 mL)酢酸中のパラジウム(0.0137 g, 0.0612 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.0642 g, 0.245 mmol)を15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。1-{4-[2-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノン(0.50 g, 1.2 mmol), キノリン-7-ボロン酸(0.233 g, 1.35 mmol), DMF (5 mL)及び 1 Mの炭酸ナトリウムi(4.90 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCO(シリカゲット, 40g カラム, 60-90% EtOAc/ヘキサン、その後、80/20 DCM/ MeOH/1% iPrNH2) により精製し、目標化合物を油状物として得た。 LCMS m/z = 361 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.94 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.89 (d, 1H, J =8.8Hz), 8.81-8.84 (dd, 1H, J = 2, 8.6 Hz), 7.73 (d, 2H, J =8 Hz), 7.53 (d, 2H, J =8.5 Hz), 7.39-7.43 (dd, 1H, J= 4, 8 Hz), 4.00-4.03 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.07-3.10 (bd, 2H, J = 12 Hz), 2.53 (dt, 2H, J = 2, 12 Hz), 1.93-2.01 (tt, 1H, J = 3, 12Hz), 1.72 (bd, 2H, J =12 Hz), 1.24-1.37 (m, 3H),
ステップ 2. 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
DCM(2 mL)中の6-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-フェニル]キノリン(0.0400 g, 0.111 mmol)及びDIPEA(0.0966 mL, 0.555 mmol)を、イソブチリルクロリド(0.0293 mL, 0.277 mmol)に添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCO(4g シリガゲルカラム, 0-5% MeOH/DCM上でクロマトグラフィーにかけ、油状物を得た。このHCl 塩は、0.5 mLの2N HCl-エーテルを塩基のDCM 溶液に添加することによって合成された。得られた固体を、CHCl3-エーテルから再結晶し、白色の固体を得た。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.00 (b, 2H), 8.87 (b, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 7.89 (b, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H, J =8 Hz), 4.71 (b, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.93 (b, 1H), 2.78 (q, 1H, J =7 Hz), 2.43 (b, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 3H), 1.34-1.40 (m, 3H), 1.10 (d, 6H).
以下の実施例は、適した酸クロリドとキノリン又はイソキノリンボロン酸を用いて出発して前記の方法を用いて合成された。
実施例 112. シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
表題の化合物は、ステップ 2においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 429 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.06 (b, 2H), 8.86 (d, 1H, J =8Hz), 8.18 (d, 2H, J =3Hz), 7.88 (b, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.65 (b, 1H), 4.27 (b, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.99 (b, 1H), 2.50 (b, 1H), 2.09 (tt, 1H, J =3, 12 Hz), 1.64-1.77 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.72 (dd, 2H, J = 3, 7.6 Hz).
実施例 113. 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン.
表題の化合物は、ステップ 2においてブチリルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (CDCl3; HCl 塩) δ: 9.07 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.18 (b, 2H), 7.89 (b, 1H), 7.78 (d, 2H, J =7Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7Hz), 4.02 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.73 (b, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.35-1.40 (m, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).
実施例 114 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 2においてプロパノイルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 417 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.06 (b, 2H), 8.86 (m, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 7.89 (b, 1H),7.76 (d, 2H, J = 8 Hz),7.57 (d, 2H, J = 8 Hz),4.46 (b, 1H),4.02 (m, 2H),3.79 (m, 2H),2.71 (b, 1H), 2.35 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.6 (b, 4H), 1.30-1.40 (m, 2H),1.14 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
実施例 115. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン7-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてアセチルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 403 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.21-8.25 (m, 3H), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.04 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.9 (b, 1H), 2.6 (b, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04-2.1 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 3H).
実施例 116. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン7-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてプロピオニルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.21-8.25 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J =8 Hz), 4.03 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.70 (b, 1H), 2.33 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.07 (tt, 1H, J = 2, 12 Hz), 1.74 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.38 (dq, 1H, J = 4, 12 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例 117. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン.
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン7-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてイソブチリルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 417 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.59 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.21-8.24 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 8Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.03 (m, 2H), 3.98 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.80 (m, 2H), 2.93 (t, 1H, J =12 Hz), 2.77 (q, 1H, J = 7Hz), 2.41 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.07 (tt, 1H, J=2, 12Hz), 1.70-1.79 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.10 (d, 6H, J=6 Hz).
実施例 118. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン6-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてプロピオニルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 417 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.53 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.28 (b, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.71 (b, 1H), 2.34 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.07 (m, 1H), 1.74 (m, 3H, J = 12 Hz), 1.36 (m, 3H, J = 3, 12 Hz), 1.13 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
実施例 119. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン6-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてイソブチリルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.51 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (m, 1H). 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.70 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.76 (q, 1H, J = 7 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.10 (d, 6H, J = 7 Hz).
実施例 120. 1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン
表題の化合物は、ステップ 1においてイソキノリン6-ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてアセチルクロリドと反応させ、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 403 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.52 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, 2H, J=6Hz), 7.74 (d, 2H, J=8Hz),7.61 (d, 2H, J=8Hz), 4.5 (b, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.75 (b, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.75 (d, 3H, J=12Hz), 1.32-1.40 (m, 3H).
以下の実施例は、7-[4-(2-ピペリジン-4-イル-1,3- ジオキシナン-2-イル)-フェニル]-キノリン(1-{4-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1, 3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-2,2,2-トリフルオロエタノンとキノリン-7-ボロン酸から合成されたもの)及び、適した酸クロリドを用いて出発して前述の方法を用いて合成された。
実施例 121. 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
分析: LCMS m/z = 445 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.08 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J =6 Hz), 8.84 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.20 (s, 2H), 7.87 (dd, 1H, J = 5, 8 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.95 (s, 1H), 3.90 (dd, 1H, J =4, 12 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 12Hz), 2.89 (t, 1H, J = 13 Hz), 2.76 (q, 1H, J =7 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 4H), 1.08 (b, 6H).
実施例 122. シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
分析: LCMS m/z = 443 (M + 1); 1H NMR (CDCl3 HCl 塩) δ: 9.08 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.20 (s, 2H), 7.86 (b, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.61 (b, 1H), 4.22 (b, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.80 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.96 (b, 1H), 2.44 (b, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H),1.20-1.30 (m, 4H), 0.85 (b, 2H), 0.68 (dd, 2H, J = 2, 7 Hz).
実施例 123. 1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
分析: LCMS m/z = 431 (M + 1): 1H NMR (CDCl3 HCL 塩) δ: 9.09 (s, 1H),9.05 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J = 7.5 Hz),8.21 (s, 2H), 7.89 (b, 1H), 7.82 (d, 1H, J =8.5 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.60 (b, 1H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.79 (t, 2H, 11 Hz), 2.6 (b, 1H), 2.30 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 3H), 1.20-1.29 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
実施例 124. 1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.45 g, 1.0 mmol) を6 M HCL(5 mL)中で4時間撹拌した。この溶液を、固体Na2CO3を用いて塩基性とし、EtOAcで抽出し、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をエーテル-ヘキサンから再結晶し、白色の固体(300 mg, 77%)を得た。 LCMS m/z = 373 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.08 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 4, 8 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.23 (dt, 1H, J = 2, 12Hz), 2.87 (dt, 1H, J = 2, 12 Hz), 2.38 (q, 2H, J=7 Hz), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.14 (t, 3H, J=7Hz).
実施例 125. 1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
NaBH4(0.010 g, 0.27 mmol)を、エタノール(3 mL, 50 mmol)中の1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.030 g, 0.080 mmol)に添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、HOAcを用いて酸性とし、1N Na2CO3を用いて塩基性とし、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(4 g シリガゲルカラム; 0-5% MeOH/DCM) により精製し、油状物を得た。このHCl 塩は、0.5 mLの2N HCl-エーテルを塩基のDCM 溶液に添加することによって製造し、この塩をDCM-エーテルから再結晶し、明るい黄色の固体(20 mg, 66%)を得た。 LCMS m/z = 375 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.27 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 9.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8Hz), 7.52 (d, 2H, J=8Hz), 4.37-4.46 (m, 3H), 3.85 (t, 1H, J=14Hz), 2.87 (q, 1H, J=8Hz), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.25-2.29 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7Hz).
実施例 126. 1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
メチルマグネシウムヨージド(0.04247 mL, 0.3222 mmol)を、THF(2 mL)中の1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.0800 g, 0.215 mmol)に滴下して加えた。4時間後、この混合物を濃縮し、飽和 NH4ClとEtOAcの間で分割した。EtOAcを、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させた。この生成物をエーテル-ヘキサンから再結晶し、白色の固体 (60 mg, 72%)を得た。 LCMS m/z = 389 (M + 1), 371 (M - H2O); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.89 (dd, 1H, J = 2.4 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), J = 8 Hz), 8.89 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.83 (dd, 1H, J=2, 8Hz), 7.74 (d, 2H, J=7 Hz), 7.54 (d, 2H, J=2, 8Hz), 7.41 (dd, 1H, J=4, 8Hz), 4.71 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.90 (q, 1H, J=14Hz), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.30 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.23-1.32 (m, 3H), 1.11 (t, 3H, J=7.5 Hz).
実施例 127. 1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
ステップ 1. (2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン
酢酸パラジウム(0.0137 g, 0.0612 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.0642 g, 0.245 mmol)を15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、1-[4-(4-ブロモ-2-フルオロベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(0.47 g, 1.2 mmol), イソキノリン6-ボロン酸(0.233 g, 1.35 mmol), DMF(5 mL)及び 1 Mの炭酸ナトリウム(4.90 mL) を添加し、80℃で17時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(12 g シリガゲルカラム, 0-25% MeOH/DCM/1% iPrNH2)により精製し、生成物を油状物として得た(275 mg, 67%)。 LCMS m/z = 335 (M + 1);
ステップ 2. 1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
THF(4 mL, 60 mmol)中の(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン(0.25 g, 0.75 mmol)及びDIPEA(0.193 g, 1.50 mmol)を、プロパノイルクロリド(0.130 mL, 1.50 mmol)に添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄した。この生成物をISCO(12 g シリガゲルカラム, 0-5% MeOH/DCM)上で精製し、油状物を得た(250 mg, 95%)。 LCMS m/z = 391 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): 9.32 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.09 (d, 1H, j = 8.2 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.94 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2, 8 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 2.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.02 (d, 1H, J = 12 Hz), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.76 (t, 3H, J = 7 Hz).
実施例 128. 1-{4-[(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)ヒドロキシ-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
NaBH4(0.0097 g, 0.26 mmol)を、エタノール(4 mL, 70 mmol中の1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.050 g, 0.13 mmol)に添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcとNH4Clの間で分割し、水及び塩水、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO (4g シリガゲルカラム, 0-5% MeOH/DCM)により精製し、油状物を得た。このHCl 塩は、0.2 mL 1N HCl-エーテルを塩基のDCM 溶液に添加することによって製造され、DCM-エーテルから再結晶し、白色の固体(12 mg, 23%)を得た。 LCMS m/z = 393 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.88 (s, 1H), 8.69 (m, 2H), 8.60 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.67 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.41 (m, 1H), 3.85 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.90 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 1H), 1.05-1.26 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).
実施例 129. 1-[4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
2 MのHCl(15 mL)中の1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(1.40 g)を室温で4時間撹拌し、固体Na2CO3 を用いて塩基性とし、EtOAcで抽出した。この生成物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-5% MeOH/DCM)により精製し、油状物を得た(750 mg, 58%)。 LCMS m/z = 373 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.05-8.10 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.61 (b, 1H), 3.96 (bd, 1H, J = 12 Hz), 3.53-3.59 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.81-2.0 (m, 3H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.17 (t, 3H, J = 7 Hz).
実施例 130. 1-{4-[ヒドロキシ-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
ナトリウムボロヒドリド(0.0122 g, 0.322 mmol)を、THF(1 mL)及びメタノール(1 mL)中の1-[4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.100 g, 0.268 mmol)に添加した。5℃で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、塩水を添加し、EtOAcで抽出した。この生成物をISCO (12 g シリガゲルカラム, 0-5% MeOH/DCM) により精製し、白色の固体(35 mg, 34%)を得た。 LCMS m/z = 375 (M + 1): 1H NMR (CDCl3) δ: 9.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.57-7.69 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 1H), 1.87-2.99 (m, 1H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.88 (b, 1H), 1.23-1.40 (m, 3H), 1.09 (t, 3H, J = 7 Hz).
実施例 131. 1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
メチルマグネシウムブロミド(0.115 g, 0.966 mmol)を、THF(4 mL)中の1-[4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.300 g, 0.805 mmol) に添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcとNH4Cl(飽和)との間で分割し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。この生成物をエーテル-ヘキサンを用いて粉砕し、白色の固体(175 mg, 56%)を得た。 LCMS m/z = 389 (M + 1); 1H NMR (DMSO-base) δ: 9.33 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.86 (d, 1h, J = 6 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.95 (s, 1H; D2O exch), 4.37-4.89 (dd, 1H, J = 12 Hz), 3.78-3.90 (dd, 1H, J = 12 Hz), 2.76-2.91 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, 1H, J = 12 Hz), 1.09-1.19 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 6 Hz).
実施例 132. 1-{4-[1-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
メチルマグネシウムブロミド(0.12 g, 1 mmol)を、THF(2 mL)中の1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(0.050 g, 0.13 mmol)に添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcとNH4Clの間で分割し、水及び塩水及び MgSO4上で乾燥した。この生成物をエーテル-ヘキサンを用いて粉砕し、白色の固体(40 mg, 79%)を得た。 LCMS m/z = 407 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.34 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.63-7.73 (m, 3H), 5.17 (s, 1H, exch D2O), 4.35-4.49 (dd, 1h, J = 12 Hz), 3.77, 3.91 (dd, 1H, J = 12 Hz), 2.80, 2.93 (tt, 1H, J = 12 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.09-1.26 (m, 3H), 0.94 (m, 3H).
実施例 133. 1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピロリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
実施例 133. 1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピロリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
ステップ 1. (4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピロリジン-3-イル-メタノン.
酢酸パラジウム(0.0206 g, 0.0920 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.0965 g, 0.368 mmol)を15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。1-[3-(4-ブロモベンゾイル)ピロリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(0.644 g, 1.84 mmol)、イソキノリン6-ボロン酸(0.350 g, 2.02 mmol), DMF(8 mL)及び 1 Mの炭酸ナトリウム(7.36 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(シリカゲル 24 g カラム, 10-20% MeOH/DCM/1% iPrNH2)により精製し、ピペリジン化合物を油状物として得た。 LCMS m/z = 303 (M + 1). この物質は、次のステップにそのまま用いた。
ステップ 2. 1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピロリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
THF(4 mL, 50 mmol)中の(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピロリジン-3-イル-メタノン(0.080 g, 0.26 mmol)及びDIPEA(0.184 mL, 1.06 mmol)を、プロパノイルクロリド(0.0460 mL, 0.529 mmol)に添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物ISCO(12g シリガゲルカラム MeOH/DCM 0-5%)上でクロマトグラフにかけ、油状物を得た(80 mg, 84%)。LCMS m/z = 359 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (s, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 4H), 7.82-7.90 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J = 6 Hz), 4.10-4.16 (m, 0.6H), 4.00-4.07 (m, 0.4H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.54-3.78 (m, 3H), 2.43-2.51 (m, 0.6H), 2.22-2.40 (m, 2.8H), 2.1-2.20 (m, 0.6H), 1.14-1.20 (m, 3H).
実施例 134. 1-{3-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
メチルマグネシウムブロミド(0.50 mL, 4.32 mmol)を、THF(4 mL)中の1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)ピロリジン-1-イル]プロパン-1-オン(0.080 g, 0.22 mmol) に添加し、室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和 NH4Clを添加し、EtOAcで抽出した。この固体をEtOAc -エーテル-ヘキサンから再結晶し、白色の固体を得た。 LCMS m/z = 375 (M + 1); 1H NMR (DMSO); δ 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.88 9d, 1H, J = 5Hz), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 5.18-5.23 (4 singlets, 1H, D2O exch), 3.49-3.60 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.55-2.77 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.58-1.91 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.27-1.44 (m, 1H), 0.86-1.00 (m, 3H). OH assignments 5.23 (1); 5.21 (3) 5.19 (1); 5.18 (3).
以下の実施例は、必要な酸クロリドとボロン酸を用いた実施例111の方法を用いて合成された。
実施例 135. 1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 1において(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてイソブチリルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 437 (M + 1); 1H NMR (DMSO HCl 塩) δ: 10.23 (s, 1H, D2O exch), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz),7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 5 Hz), 3.93-3.99 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.89 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.82 (q, 1H, J=7.5Hz), 2.73 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (t, 1H, J=12Hz), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.06-1.19 (m, 2H), 0.94 (d, 6H, J=7.5Hz).
実施例 136. 1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 1において(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてプロピオニルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 423 (M + 1); 1H NMR (DMSO HCl 塩) δ: 10.49 (s, 1H, D2O exch), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 3.97 (m, 2H), 3.82 (d, 1h, J = 12 Hz), 3.68 (m, 2H), 2.87 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.71 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.24 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.60 (t, 2H, J = 12 Hz), 1.06-1.20 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7 Hz).
実施例 137. シクロプロピル-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン.
表題の化合物は、ステップ 1において(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸と反応させ、ステップ 2においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 435 (m + 1); 1H NMR (DMSO HCl 塩) δ: 10.37 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.03 (d, 2H, J = 5 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.87-1.92 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.07-1.25 (m ,2H), 0.65 (m, 4H).
実施例 138. 1-[4-(2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
ステップ 1. (2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン.
酢酸パラジウム(0.0112 g, 0.0500 mmol)とトリフェニルホスフィン(0.0524 g, 0.200 mmol)を、15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。1-[4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(0.400 g, 1.00 mmol)、イソキノリン-6-ボロン酸(0.190 g, 1.10 mmol), DMF(4 mL, 50 mmol) 及び1 M Na2CO3(4.00 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCO(シリカゲル, 12g カラム, 0-25% MeOH/DCM/1% iPrNH2)により精製し、油状物であるピペリジン(280 mg. 79%)を得た。LCMS m/z = 353 (M + 1).
ステップ 2. 1-[4-(2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
THF(8 mL, 100 mmol)中の(2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン(0.200 g, 0.568 mmol)及びDIPEA(0.40 mL, 2.3 mmol)に、プロパノイルクロリド(0.1 mL, 1.1 mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、1N Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCOシリカゲル(0-5% MOH/DCM 1% DIEA)により精製した。このHCl塩は、0.25 mL 1N HCl-エーテルを塩基のDCM 溶液に添加することにより製造され、DCMエーテルから再結晶し、白色の固体(200 mg, 88%)を得た。 LCMS m/z = 409 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.70 (s, 1H); 8.67 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 8Hz), 8.25 (d, 1H, J = 6 Hz),8.12 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.17-2.22 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.52 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.07-1.14 (m, 1H), 0.89 (t, 3H, J = 7 Hz).
以下の実施例は、適した酸クロリドとキノリン-3-ボロン酸を用いた実施例111の方法を用いて合成された。
実施例 139. 1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 1においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、ステップ 2においてプロピオニルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m'z = 417 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.43 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 3H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.99 (m, 2H), 3.84 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.70 (m, 2H), 2.88 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.23-2.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).
実施例 140. 2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
表題の化合物は、ステップ 1においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、ステップ 2においてイソブチリルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 431 (M + 1); 1H NMTR (DMSO) δ: 9.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 8.89-8.95 (m, 3H), 7.77 9t, 1H, J = 7 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.94-4.01 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.91 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.81 (q, 1H, J = 7 Hz), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 1.63 (t, 2H, J=12Hz), 1.09-1.22 (m, 2H), 0.95 (d, 6H, J=7Hz).
実施例 141. シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
表題の化合物は、ステップ 1においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、ステップ 2においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 429 (M + 1); 1H NMR (DMSO; HCl 塩) δ: 9.38 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.38 (b, 1H), 4.26 (b, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.07-1.25 (m, 2H), 0.64-0.66 (m, 4H).
実施例 142. 1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
ステップ 1. (2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン
ジオキサン(5 mL)中の酢酸パラジウム(0.0220 g, 0.0981 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.103 g, 0.392 mmol)を、15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。1-[4-(4-ブロモ-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(0.7500 g, 1.962 mmol), キノリン-7-ボロン酸(0.373 g, 2.16 mmol), DMF(8 mL)及び1 M 炭酸ナトリウム (7.85 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1M Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCO(12g シリガゲルカラム, 0-25% MeOH/DCM/1% iPrNH2)により精製し、ピペリジン化合物を得た。この物質は、次のステップに使用した。 LCMS m/z = 335 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.97 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 3H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 1H),
ステップ 2. 1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
THF(9 mL)中の(2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-フェニル)ピペリジン-4-イル-メタノン (0.200 g, 0.598 mmol)及びDIPEA (0.42 mL, 2.4 mmol)を、プロパノイルクロリド(0.10 mL, 1.2 mmol)に添加した。 室温で4時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、1M Na2CO3、水及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をISCO(12g シリガゲルカラム 80-95% EtOAc/ヘキサン)により精製した。 LCMS m/z = 391 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 8.97 (m, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.87-7.95 (m, 3H), 7.58 (dd, 1H, J = 4, 8 Hz), 4.36 (d, 1H, J=12Hz), 3.87 (d, 1H, J=12Hz), 3.46 (tt, 1H, J=3, 12Hz), 3.15 (t, 1H, J=12Hz), 2.75 (t, 1H, J=12Hz), 2.32 (dq, 2H, J=2, 7Hz), 1.89 (b, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.32-1.41 9m, 1H), 0.98 (t, 3H, J=7Hz).
以下の実施例は、実施例142の方法を用いて合成された。
実施例 143. 1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン.
表題の化合物は、ステップ 1においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、ステップ 2においてプロピオニルクロリドと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。 LCMS m/z = 391 (M + 1); 1H NMR (DMSO HCl 塩) δ: 9.46 (d, 1H, J = 2Hz), 9.05 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = ), 7.90-8.04 (m, 4H), 7.77 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.15 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.75 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.33 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.89 (b, 2H),1.47-1.55 (m, 1H), 1.32-1.41 (m, 1H), 0.98 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例 144. 4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボン酸 メチルエステル
表題の化合物は、ステップ 1においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、ステップ 2においてメチルクロロホルメートと反応させる、実施例111の方法を用いて合成された。LCMS m/z = 393 (M + 1); 1H NMR (DMSO HCl 塩) δ: 9.50 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.20 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.94-8.05 (m, 4H), 7.80 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.98 (bd, 2H, J = 11 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 1H), 2.98 (b, 2H), 1.89 (bd, 2H, J = 11 Hz), 1.39-1.50 (m, 2H).
実施例 145. (4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(イソキサゾリジン-2-イル)メタノン
ステップ 1. 4-ヒドロキシ-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.
シュレンクフラスコに、4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(5.00 g, 13.5 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](5.14 g, 20.2 mmol), 1,4-ジオキサン(40 mL), 酢酸カリウム(1.99 g, 20.2 mmol),及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (0) (0.901 g, 1.35 mmol)を入れ、100℃で16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾別し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。この生成物を、ISCO(80g シリガゲルカラム, 30-70% EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにかけ、生成物をエーテル-ヘキサンを用いて粉砕し、白色の粉末を得た。 LCMS m/z = 440 (M + 23); 1H NMR (CDCl3) δ: 7.56 (d, 2H, J = 8 Hz),7.21 (d, 2H, J = 8 Hz),4.39 (s, 1H, D2O exch), 3.61 (b, 2H), 3.00 (b, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.33 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
ステップ 2. 4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-イソキサゾリジン-2-イル-メタノン.
DCM(4 mL)中の4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-4-オール・2 TFA. 4-ヒドロキシ-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、TFA(4 mL)に添加し、室温で4時間撹拌し、濃縮し、集めた。 LCMS m/z = 319 (M + 1).
ステップ 3. 4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-イソキサゾリジン-2-イル-メタノン.
DCM(2 mL)中の4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-4-オール・2 TFA (0.200 g, 0.366 mmol)及びDIPEA(0.255 mL, 1.46 mmol)を、氷浴上でトリホスゲン(0.0597 g, 0.201 mmol)に添加した。この混合物を室温まで加温し、4時間撹拌し、その後、濃縮した。この残留物をDCMに溶解させ、濃縮した。DCM(4 mL)中のこの物質に、DIPEA (0.127 mL, 0.732 mmol)を添加し、イソキサゾリジンHCL(0.0501 g, 0.457 mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。この反応物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N Na2CO3 及び塩水で洗浄し、その後、乾燥させた(MgSO4)。この生成物をIsco(12 g シリガゲルカラム, EtOAc/ヘキサン 50-80%)上でクロマトグラフィーにかけた。このフリーな塩基を、エーテル-ヘキサンから再結晶し、白色の固体(100 mg, 65%)を得た。 LCMS m/z = 418 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (m, 3H), 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8Hz), 4.49 (s, 1H, D2O), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.37 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.11-3.17 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.40-1.51 (m, 4H).
実施例 146. [4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン
DMF(7 mL)中のHATU(0.4871 g, 1.281 mmol)及びDIPEA (0.67 mL, 3.84 mmol)を15分間撹拌し、その後、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (0.123 mL, 1.28 mmol)を添加した。15分後、4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-4-オール・2 TFA (0.35 g, 0.64 mmol)を添加し、室温で18時間撹拌し、濃縮した。この混合物をEtOAcに溶解させ, 1N Na2CO3 及び塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をISCO(4g シリガゲルカラム, 50-90% EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色の固体(エーテル-ヘキサン, 150 mg, 58%)を得た。 LCMS m/z = 417 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 9.39 (s, 1H),8.38 (s, 1H), 8.11 (m, 3H), 8.00 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.78 (t, 1H ,J = 7.5 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.52 (s, 1H , D2O exch), 4.05 (b, 1H), 3.67-3.75 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 4H).
実施例 147 1-[4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロパン-1-オン
ステップ 1. tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
ジエチルエーテル(100 mL)中のマグネシウム削り状物(1.21 g, 50 mmol)懸濁液に、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(6.9 g, 27.2 mmol)を 0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、ジエチルエーテル中のtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5.0 g, 25.0 mmol)をゆっくり添加し、引き続いて室温で2時間撹拌した。この反応物をNH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、その後、水で洗浄した。この有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。この未精製残留物を、シリカゲル上で15-20% EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(2.9 g, 32%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DCCl3) δ 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.08 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
ステップ 2. 4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-オール
DCM(30 mL)中のtert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4.0 g, 10.8 mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸 (12 mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、K2CO3 溶液及び塩水で洗浄した。この有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮し、4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-オール(2.1 g, 72%)を白色の固体として得た。 LCMS (ESI): 270 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.51-7.40 (m, 2H), 7.31-7.11 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 4H).
ステップ 3. 1-(4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
DCM中の4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-オール(1 当量)の溶液に、0 ℃でEt3N(3.0 当量)を添加し、引き続きイソブチリルクロリド(1.5 当量)を添加し、6時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。1-(4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オンが48%の収率にて単離された。 LCMS (ESI): 342 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49-7.41 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.39-3.37 (m,1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 3H), 1.64-1.45 (m, 4H), 1.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
ステップ 4. 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン.
1,4-ジオキサン及び水(2:1)中の1-(4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(1 当量), イソキノリン6-ボロン酸(1.1 当量)及びNa2CO3 (2.5 当量)の溶液をアルゴンにより1時間脱ガスし、引き続き、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.05 当量)を添加した。この反応混合物を再びアルゴンで脱ガスした後、100 ℃で15時間加熱した。この反応混合物を、セライト床を通して濾別した。この濾液を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(26%)がオフ-ホワイトの固体として得られた。 mp 175 ℃; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28-8.16 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.96-2.75 (m, 4H),1.51-1.16 (m, 5H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
以下の化合物は、ステップ 3において前述の酸クロリドを使用し、ステップ 4において前述のボロン酸を使用し、実施例147と同様の方法にて製造された。
実施例 148 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、この生成物を白色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 89 ℃; LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.68-7.64 (m,1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.1- 4.08 (m,1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 2.9-2.87 (m,1H), 2.77 (s, 2H), 2.28 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55-1.32 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例 149 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン.
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-3-イルボロン酸と反応させ、この生成物を白色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 168 ℃; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.10 (dd, J=12.6, 4.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.96-2.75 (m, 4H), 1.54-1.31 (m, 2H), 1.23 (d, J=2.6 Hz, 2H), 0.96 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 6H).
実施例 150 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン.
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-イルボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。 mp 171 ℃; LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.94 (d, J=4.3Hz, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8.2, 4.2Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.45-3.42 (m,1H), 3.0-2.98 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.36 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.72-1.55 (m, 5H), 1.15 (t, J=7.4Hz, 3H).
実施例 151 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-イルボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。 mp 153 ℃; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.95 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45-7.30 (m, 3H), 4.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.0-2.98 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.13 (dd, J=9.4, 6.6Hz, 6H).
実施例 152 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン.
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-5-イルボロン酸と反応させ、この生成物を明るい緑色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 76 ℃; LCMS (ESI): 364 (M+H); 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.84-7.74 (m, 2H), 7.69-7.45 (m, 4H), 7.37-7.17 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.42-3.41 (m,1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例 153 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-5-イルボロン酸と反応させ、この生成物を明るい黄色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 129 ℃; LCMS (ESI): 378 (M+H); 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.87-7.74 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.70-1.51 (m, 5H), 1.20-0.99 (m, 6H).
実施例 154 1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてインドール-5-イルボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 100 ℃; LCMS (ESI): 363 (M+H); 1H NMR (DCCl3) δ: 8.29-8.24 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.45-3.42 (m,1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.36 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.63 (d, J=15.2 Hz, 4H), 1.32-1.04 (m, 4H).
実施例 155 1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてインドール-5-イルボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 176 ℃; LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (DCCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.85 (dt, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.65-6.63 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.82 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.37-1.09 (m, 6H).
実施例 156 1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-2-イルボロン酸と反応させ、この生成物を灰色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 174 ℃; LCMS (ESI): 364 (M+H); 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.37-7.17 (m, 4H), 7.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.54-3.29 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.22-1.05 (m, 3H).
実施例 157 1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-2-イルボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 203 ℃; LCMS (ESI): 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62-7.47 (m, 2H), 7.37-7.17 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.09-2.86 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.68-1.49 (m, 4H), 1.07 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 6H).
実施例 158 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
実施例 158 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン4-ボロン酸と反応させ、この生成物を明るい黄色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。 mp 78 ℃; LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (メタノール-d4) δ 9.24 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24-8.15 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.67 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 4.32 (dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m,1H), 3.05-3.02 (m,1H), 2.89 (s, 2H), 2.42 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76-1.58 (m, 4H), 1.15-1.12 (m, 3H).
実施例 159 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
実施例 159 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3においてイソブチリルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン4-ボロン酸と反応させ、この生成物を明るい黄色の固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 196 ℃; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ 9.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.05-3.01 (m,1H), 2.91-2.76 (m, 3H), 1.39-1.09 (m, 10H).
実施例 160 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
実施例 160 1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン6-ボロン酸と反応させ、この生成物をオフ-ホワイトの固体として単離する実施例147の方法を用いて合成された。mp 94 ℃; LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.1-4.08 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.28-3.25 (m,1H), 2.9-2.87 (m,1H), 2.76 (s, 2H), 2.28 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54-1.29 (m, 2H), 1.23 (d, J=3.0Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H).
実施例 161. 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
ステップ 1. 4-(4-ブロモベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び4-(4-ブロモベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(1.4 g, 3.71 mmol)のDCM 溶液に -70℃でジエチルアミノスルフルトリフルオリド(DAST)(1.21 g, 7.5 mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した。この反応混合物を-10℃まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、引き続いて水及び飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。この有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、乾燥のために濃縮した。シリカゲル(20% EtOAc/ヘキサン)を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製で、4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルと4-(4-ブロモ-ベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの(1:1)混合物が得られた。
ステップ 2. 4-(4-ブロモベンジル)-4-フルオロピペリジン及び4-(4-ブロモベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び4-(4-ブロモ-ベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.5 g)のDCM 溶液に、TFA(0.5 mL)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧で除去した。このようにして得られた残留物をジエチルエーテルにて粉砕し、そのトリフルオロ酢酸塩の混合物として、4-(4-ブロモベンジル)-4-フルオロピペリジンと4-(4-ブロモ-ベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン(0.5 g)を得た。
ステップ 3. 1-[4-(4-ブロモベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン及び1-[4-(4-ブロモ-ベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
DCM中の4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン及び4-(4-ブロモ-ベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン(1 当量)の溶液に、Et3N(3 当量)を添加し、引き続き、プロパノイルクロリド(1 当量)を0 ℃で滴下して加え、この反応混合物を、その後、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥させ、乾燥させるために濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル(20% EtOac/ヘキサン)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-[4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オンと1-[4-(4-ブロモ-ベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロパン-1-オンの混合物を得た。
ステップ 4. 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
1,4-ジオキサン及び水(2:1)中の1-[4-(4-ブロモベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン及び 1-[4-(4-ブロモベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(1 当量), キノリン-3-イル ボロン酸(1 当量)及びNa2CO3(2.5 当量) をアルゴンにより1時間脱ガスし、引き続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.05 当量)を添加し、得られた反応混合物を、再びアルゴンで脱ガスした後、100 ℃で15時間加熱した。この反応混合物を、その後、セライト床を通して濾別した。この濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製し、1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン トリフルオロ酢酸塩を得た。 LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.00-3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.9-2.85 (m, 1H), 2.32 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79-1.47 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例 162. 1-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン TFA塩
実施例 161に記載されたステップの後で、1-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オンもまた、分取HPLCによるステップ 4 の後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離された。 LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H),3.49-3.30 (m, 1H), 2.83-2.54 (m, 2H), 2.5-2.35 (m, 2H), 1.27 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.2-1.16 (m, 4H).
以下の化合物は、ステップ 3において前述の酸クロリド試薬を使用し、ステップ 4において前述のボロン酸試薬を使用し、実施例 161 及び162と同様の方法にて製造された。
実施例 163. 1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.95 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.79 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=13.0, 5.1 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.34 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.08-2.85 (m, 3H), 2.35 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.6-1.57 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例 164. 1-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.95 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.10 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.9 Hz, 3H).
実施例 165. 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 9.32 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.71-7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=13.0, 4.8 Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.43-3.28 (m, 1H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.74-1.50 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例 166. 1-(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (CDCl3) δ: 9.28 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 20.6, 6.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.68 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 5.8Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.09 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例 167. 1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-4-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.27 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.37 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.11-2.87 (m, 3H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.31-1.11 (m, 3H).
実施例 168. 1-(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン,TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-4-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 9.26 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 19.8, 7.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.31-1.12 (m, 3H).
実施例 169. 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-5-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 366 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.33 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.59-1.56 (m,2H), 1.14 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 3H).
実施例 170. 1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてプロピオニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-5-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。LCMS (ESI): 346 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.15 (t, J=7.4Hz, 2H), 0.87 (q, J=11.2, 8.8Hz, 2H).
実施例 171. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-3-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91-7.78 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.84 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.0-1.97 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 4H), 0.74-0.65 (m, 4H).
実施例 172. シクロプロピル(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-3-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 9.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 4H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 16.0, 7.7 Hz, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 3.8-3.72 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.27 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 0.74-0.65 (m, 4H).
実施例 173. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.95 (dd, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94-7.73 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56-7.31 (m, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.07 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.00-2.97 (m, 2H), 1.88 (q, J = 12.0, 11.1 Hz, 2H), 1.80-1.58 (m, 3H), 1.25 (s, 1H), 0.97 (q, J=3.7 Hz, 2H), 0.75 (dd, J=7.9, 3.3Hz, 2H).
実施例 174. シクロプロピル(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてキノリン-7-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.80 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51-7.25 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.8-3.75 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.79 -0.71 (m, 2H).
実施例 175. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 9.29 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 16.6, 6.4 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.96 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.95-1.54 (m, 5H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.75 (dd, J = 7.8, 3.3 Hz, 2H).
実施例 176. シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, TFA塩
実施例 176. シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 9.28 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 2H), 5.50 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.00 (s, 2H), 0.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
実施例 177. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-4-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 9.26 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 4H), 1.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.98 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 0.76-0.74 (m, 2H).
実施例 178. シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてイソキノリン-4-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.26 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.7-7.65 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.74 (dt, J=18.3, 5.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.54-2.26 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.27 (d, J=12.0 Hz, 1H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 2H).
実施例 179. (4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 3.0-2.95 (m, 2H), 1.87 (q, J = 13.4, 12.9 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H),0.97 (q, J=3.7 Hz, 2H), 0.87 (dt, J=12.7, 7.7 Hz, 2H), 0.74 (dt, J=6.9, 3.5Hz, 2H).
実施例 180. (4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン, TFA塩
表題の化合物は、ステップ 3においてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、ステップ 4においてベンゾフラン-6-ボロン酸と反応させ、実施例161/162の方法を用いて合成された。 LCMS (ESI): 358 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.72-7.41 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.11 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.26 (s, 2H), 0.87 (q, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 0.79-0.71 (m, 2H).
実施例 181. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン
ステップ 1. tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート
i) ジオキサン中のt-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(5.0g, 13.5mmol)の脱ガス溶液に、ビスピナコレートジボラン(5.1 g, 20.2 mmol), KOAc(1.98 g, 20.2 mmol)及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0) (0.9 g, 1.35 mmol)を添加し、100℃で15時間加熱した。この反応物を、セライト床を通して濾別し、この濾液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。一つにまとめた有機相を濃縮し、粗生成物を得、これをペンタンで粉砕し、t-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0 g, 53%) を白色の固体として得た。 LCMS (ESI): 318 (M+H-Boc)+.
ii) ジオキサン(10 mL) 及び水(2 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート (1.4 g, 3.3 mmol), 3-ブロモ-4-メチルキノリン(0.5 g, 2.25 mmol) 及びNa2CO3(0.71 g, 6.7 mmol)の脱ガス溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.26 g, 0.1 mmol)を添加し、この反応混合物を、TLCで反応の終了が確認されるまで100℃で16時間加熱した。この反応物を、セライト床を通して濾別し、この濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。一つにまとめた有機相を濃縮し、粗生成物を得、これを、シリカゲルと、溶出液としてのDCM中の2-3% MeOHを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.4g, 41%)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.36-1.43 (m, 13H).
ステップ 2. 4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-オール
DCM(5 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.4 g, 0.9 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を0℃で添加し、この反応混合物を、その後、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧で除去した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-オール(0.29 g, 97%) をオフ-ホワイトの固体として得た。LCMS (ESI): 333 (M+H)
ステップ 3. アシル化反応についての一般的なプロトコル:
方法1: DCM(10 mL)中の上記ステップ 2からの生成物(1 当量)の溶液に、0℃で, Et3N(3 当量)及び酸クロリド(1.5 当量)を添加し、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応が終了したら、この反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。この有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾別し、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルと、溶出液としての2-3% MeOH/DCMを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
方法2: (R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(1.5 当量)を、DMF中のHATU(1.5 当量), 及びDIPEA(3 当量)の溶液に添加し、20分間撹拌した。上記ステップ 2からの生成物(1 当量)を、前記反応混合物に添加し、室温で15時間撹拌した。反応が終了したら、この反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。この有機抽出物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルと、溶出液としての2-3% MeOH/DCMを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ステップ 4. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン.
DAST 反応についての一般的なプロトコル: DAST (2 当量)を、DCM中の上記ステップ 3 からの生成物(1 当量)の溶液に -78℃で添加し、1時間撹拌し、引き続いて、-10℃で2時間撹拌した。反応が終了したら、この反応混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。この有機抽出物を濃縮し、粗生成物を、分取HPLCにより精製し、単離されたトリフルオロ酢酸塩の遊離塩基後にフッ素化生成物を得た。
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン. LCMS (ESI): LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.8-7.76 (m, 1H), 7.7-7.65 (m,1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 4.66 (dd, J = 7.7, 5.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.84 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.0-1.98 (m, 2H), 1.89-1.63 (m, 6H).
実施例 182. (R)-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン, HCl
実施例 181に記載された前記ステップの後に、(R)-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノンもまた、そのトリフルオロ酢酸塩の遊離塩基と引き続くヒドロクロリド塩の生成の後の、分取HPLCによるステップ 4に引き続いて単離された。
分析: LCMS (ESI): 413 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 5.56-5.50 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.15-3.66 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.10-1.89 (m, 4H), 1.91-1.73 (m, 2H).
以下の化合物は、（適している場合に生成する市販されていないボロン酸エステルを用いた）ステップ 1における前述のボロン酸又はピナコールエステル、及びステップ 3における前述の酸クロリドを用いた、実施例 181及び182と同様の方法にて製造された。
実施例 183. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, HCl
実施例 183. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン, HCl
分析: LCMS (ESI): 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16-9.04 (m, 1H), 8.78-8.64 (m, 1H), 8.09-7.97 (m, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.52-7.29 (m, 4H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 4H), 0.79-0.62 (m, 4H)
実施例 184. シクロプロピル(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン, HCl
分析: LCMS (ESI): 383 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07-9.01 (m, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 5.58-5.48 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 0.76-0.63 (m, 4H)
実施例 185. 1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, HCl
分析: LCMS (ESI): 391 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.67 - 8.86 (m, 1 H) 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=7.7, 4.6 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.32 - 7.49 (m, 4 H) 4.16 - 4.31 (m, 1 H) 3.70 - 3.84 (m, 1 H) 3.14 - 3.28 (m, 1 H) 2.98 - 3.11 (m, 2 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 1.48 - 1.85 (m, 4 H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -158.46 (s, 1 F)
実施例 185もまた、以下の他のステップによって製造されてもよい。
ステップ 1. 1-(4-{クロロ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.
ステップ 1. 1-(4-{クロロ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン.
チオニルクロリド(1.60 mL, 21.9 mmol)を、DCM(55 mL)中の1-(4-フルオロ-4-{ヒドロキシ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン(1.10 g, 2.71 mmol, 実施例 189)の溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。この混合物を、水性飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)と酢酸エチル(100 mL)の間で分割した。これらの層を分離し、水性相を戻し、酢酸エチル(20 mL)で抽出し、一つにまとめた有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウム(50 mL)と塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾別した。この濾液を真空中で濃縮し、1-(4-{クロロ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン(0.552 g, 48%)を得た。
ステップ 2. 1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, HCl
1-(4-{クロロ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オンをトルエン(27.0 mL)に溶解させ、2,2'-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(22.2 mg, 0.135 mmol)及びトリス(トリメチルシリル)シラン(2.50 mL, 8.12 mmol)と混合した。この混合物を、その後、85 ℃で1時間加熱し、その後、100℃で5時間加熱した。2,2'-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(20 mg)の第2の一部を、さらに反応させるために添加した。更に2時間後には、約95%の変換が達成された。この混合物を濃縮し、その後、DCM及びメタノール中に再溶解させ、その後、50%飽和ナトリウムクロリドで洗浄し、その後、塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、シリカゲル/セライト(4g:4g)上にて真空中で濃縮した。シリカゲル(80 g, 20-90% 酢酸エチル: ヘキサン)上での精製により、真空中での濃縮後に、フリーの塩基が得られた。この残留物を酢酸エチル(20 mL)に溶解させ、その後、撹拌しながらエーテル(3 mL)中の2M HClで処理すると、白色の固体が生成した。真空中での濃縮により、1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オンヒドロクロリドが得られた(0.451 g, 39%)。
実施例 186. 1-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン, HCl
分析: LCMS (ESI): 371 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16-9.06 (m, 1H), 8.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 4H), 5.58-5.46 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例 187. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
分析: LCMS (ESI): 419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.54 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 2H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.88 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.83 (q, J=11.8 Hz, 1H), 2.10-1.88 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 6H).
実施例 188. (R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン, HCl
分析: LCMS (ESI): 399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36-8.26 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 20.4, 8.0 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.61-3.35 (m, 5H), 2.0-1.96 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 2H).
実施例 189. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
分析: LCMS (ESI): 419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.73 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.83 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 6H).
実施例 190. (R)-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
分析: LCMS (ESI): 399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62-8.52 (m, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.85-7.71 (m, 3H), 7.7-7.64 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 4.73-4.69 (m,1H), 4.18-3.77 (m, 4H), 3.74-3.52 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.26-1.85 (m, 6H).
実施例 191. シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン.
分析: LCMS (ESI): 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m,1H), 7.7-7.68 (m, 1H), 7.41 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.73 (s, 3H), 0.74-0.65 (m, 4H).
実施例 192. シクロプロピル(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン
分析: LCMS (ESI): 383 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.22-8.15 (m. 1H), 8.05 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.7-7.68 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.94 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.55 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.24 (d, J=4.0 Hz, 1H), 0.71 (d, J=9.6 Hz, 4H).
実施例 193. 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
分析: LCMS (ESI): 411 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82-1.51 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例 194. 1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン
分析: LCMS (ESI): 391 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 5.59-5.50 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
実施例 195. 1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
実施例 195. 1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
分析: LCMS (ESI): 391 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 4H), 4.23 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.81 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.33 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例 196. 1-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン
LCMS (ESI): 371 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例 197. (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン
実施例 197. (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン
分析: LCMS (ESI): 423 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.29-4.05 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.87-1.52 (m, 4H), 0.78-0.63 (m, 3H).
実施例 198. (4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン.
分析: LCMS (ESI): 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.56 (br. s. 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.19-1.87 (m, 3H), 0.79-0.63 (m, 4H).
実施例 199. (R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン, HCl
分析: LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08-9.01 (m, 1H), 8.76 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 4.64 (t, J=6.5Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.09-1.87 (m, 3H), 1.87-1.66 (m, 5H).
実施例 200. (R)-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン, HCl
分析: LCMS (ESI): 413 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07-9.02 (m, 1H), 8.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 5.51 (br. s. 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.07-1.72 (m, 8H).
実施例 201. (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン
分析: LCMS (ESI): 453 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.88-1.52 (m, 6H).
実施例 202. (R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
分析: LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.55 (br. s., 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.14-3.85 (m, 3H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.13-1.92 (m, 4H), 1.89-1.76 (m, 2H).
実施例 203. (R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン, HCl
ステップ 1. 4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)-1-メチルピリジン-1-イウム ヨージド.
DCM中の4-(4-ブロモベンジル)ピリジン(Hu, Qingzhong et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 5749-5758に従って製造されたもの)(9.0 g, 36.43 mmol) 溶液に、0℃でTBAI(0.672 g, 1.82 mmol) 及び5N 水性 NaOH 溶液を添加した。ヨードメタン(25.87 g, 182 mmol)を0℃で、勢いよく撹拌しながら添加し、引き続いて室温で一晩撹拌した。この有機層を分離し、水性層をDCMで抽出した。一つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾別し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させ、4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)-1-メチルピリジン-1-イウムヨージド(14 g 未精製)を得、これは、更に精製を行うことなく、次のステップに使用された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 3H),1.72 (s, 6H).
ステップ 2. 4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン.
メタノール(30 mL)及びDCM(15 mL)中の4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)-1-メチルピリジン-1-イウムヨージド(2.0 g, 6.89 mmol)溶液に、NaBH4(1.04 g, 27.5 mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾別し、濃縮し、4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.2 g, 59%)を得た。 LCMS (ESI): 295 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 3.02 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 2.44-2.30 (m, 5H), 1.95-1.84 (m, 2H),1.37 (s, 6H).
ステップ 3. 3-(4-(2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)キノリン
1,4-ジオキサン(30 mL)及び水(6 mL)中の4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(3.45 g, 11.70 mmol)の溶液に、キノリン-3-ボロン酸(2.43 g, 14.0 mmol)及びNa2CO3(3.72 g, 35.1 mmol)を添加し、得られた溶液をアルゴンで30分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.67 g, 0.58 mmol)を、この反応混合物に添加し、引き続いて、100 ℃で15時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾別した。濾液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾別し、濃縮した。この未精製の残留物をシリカゲル(10-50% 酢酸エチル ヘキサン中)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-(4-(2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)キノリン(2.1 g, 53%) 茶色の固体を得た。 LCMS (ESI): 343 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m,4H), 7.44 (d, J=7.8Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.46-1.18 (m, 6H).
ステップ 4. 3-(4-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
メタノール中の3-(4-(2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)キノリン(1.5g, 4.31mmol)の溶液をParr装置内に入れ、引き続き、20% Pd(OH)2/C(0.3g, 20% w/w)を入れ、H2(100psi)下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾別した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル(1-10% メタノール DCM中)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-(4-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.79g, 52%)を白色の固体として得た。 LCMS (ESI): 349 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.07 (m, 4H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 1H), 3.23-2.91 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 1.56-1.44 (m, 5H), 1.35-1.22 (m,6H).
ステップ 5. 3-(4-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)キノリン
DCM(20mL)中の3-(4-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.4g, 1.15mmol)溶液に、DDQ(0.65g, 2.87mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液が黄色になるまで2N NaOHで洗浄した。この有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾別し、濃縮した。残留物をシリカゲル(1-10% メタノール DCM中)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-(4-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)キノリン(0.17g, 43%)を白色の固体として得た。 LCMS (ESI): 345 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.72-7.55 (m, 4H), 7.63-7.44 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.84-1.56 (m, 5H), 1.33 (m, 6H).
ステップ 6. 3-(4-(2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)キノリン
DCM中の3-(4-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)キノリン(0.38g, 1.1mmol)溶液に0℃で、Et3N(0.22g, 2.2mmol)を添加し、引き続いて、1-クロロエチルクロロホルメート(0.23g, 1.66mmol)添加し、室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を2mLのメタノールで希釈し、還流しながら1時間加熱した。メタノールを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、DCMで抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾別し、濃縮した。残留物をシリカゲル(1-10% メタノール DCM中)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-(4-(2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)キノリン(0.16g, 44%)を白色の固体として得た。 LCMS (ESI): 331 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80-7.57 (m, 4H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.78-1.62 (m, 5H) 1.46-1.18 (m, 6H).
ステップ 7. (R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン HCl
3-(4-(2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)フェニル)キノリンを、実施例 146のステップ cに記載される(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸で処理し、シリカゲル上での精製及び、そのヒドロクロリド塩の生成後に、(R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン HCl(46% 収率)を得た。 LCMS (ESI): 429 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23-8.07 (m, 2H), 7.96-7.83 (m, 3H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.39 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 3H), 1.49 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).
以下の化合物は、ステップ 7におけるシクロプロパンカルボニルクロリド又はプロパノイルクロリドを用いて実施例 203と同様の方法にて製造された。
実施例 204. シクロプロピル(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン, HCl
分析: LCMS (ESI): 399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 2H), 7.96-7.85 (m, 3H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.10 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 0.98 (s, 1H), 0.71-0.61 (m, 4H).
実施例 205. 1-(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン, HCl
分析: LCMS (ESI): 387 (M+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 3H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.47-2.26 (m, 4H), 1.74 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.31-1.08 (m, 6H), 0.91-0.81 (m, 3H).
実施例 206. 1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
ステップ 1. 酢酸パラジウム(0.008 g, 0.04 mmol), トリフェニルホスフィン(0.020 g, 0.076 mmol) 及び1,4-ジオキサン(3.9 mL)をフラスコ内で混合した。4-[1-(4-ブロモフェニル)-1-エトキシ-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.352 g, 0.854 mmol), 3-キノリンボロン酸(0.179 g, 1.03 mmol)及びDMF (5.7 mL)を混合し、最初の混合物に添加し、1 Mの水性炭酸ナトリウム溶液 (2.6 mL, 2.6 mmol)を添加し、この反応物を窒素でパージした。この反応物を窒素下にて80℃で26時間加熱し、濃縮し、この残留物を酢酸エチルに溶解させ, 1M 炭酸ナトリウム, 水及び塩水で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾別し、濃縮し、酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、244 mg (62%)を得た。 LC-MS: m/z = 461.26 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.27 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.66 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.05 (m, 2H), 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J=8.4Hz), 3.93 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.08 (m, 5H).
ステップ 2. 3-[4-(1-エトキシ-1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン; HCl
4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.214 g, 0.465 mmol) と、1,4-ジオキサン中の4 M HCl(5.0 mL, 20 mmol)をフラスコ内で混合し、室温にて30分間撹拌した。この反応物を濃縮し、DCMで希釈し、再び濃縮した。残留物の固体をエーテルで粉砕し、その後、40℃で高真空にて一晩乾燥させ、明るい黄色の固体、3-[4-(1-エトキシ-1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン; ヒドロクロリド 148 mg (80%)を得た。LC-MS: m/z = 361.18 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.39 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.15 (m, 3H).
ステップ 3. 1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
3-[4-(1-エトキシ-1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン; HCl(0.0404 g, 0.102 mmol)を、無水THF(2.0 mL)と混合した。DIPEA(0.053 mL, 0.30 mmol)、その後にプロパノイルクロリド(18 uL, 0.20 mmol) を添加し、この反応物を室温で50分間撹拌した。反応物を濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解させ、その後、1 Mの水性炭酸ナトリウム溶液、その後に水、その後に塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別し、濃縮した。この残留物をヘキサン/酢酸エチルを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、白色の固体である 1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン32.8 mg (77%)を得た。HPLC 5.25 min. rt = 2.643 min.; LC-MS: m/z = 417.27 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.44 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.13 (m, 3H), 0.95 (m, 4H)
実施例 207. シクロプロピル-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
この実施例は、プロパノイルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用する実施例 206を製造するのに用いられる方法と同様にして製造され、54%の収率にて白色の固体が得られた。LC-MS: m/z = 429.27 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.33 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.14 (m, 4H), 1.01 (m, 1H), 0.65 (m, 4H)
実施例 208. 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルのステップ1.
酢酸パラジウム(0.015 g, 0.067 mmol), トリフェニルホスフィン(0.038 g, 0.14 mmol)及び1,4-ジオキサン(4.0 mL)をフラスコ内で混合した。4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メトキシ-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.356 g, 0.894 mmol), 3-キノリンボロン酸(0.198 g, 1.14 mmol)及び DMF(6.0 mL)を別のフラスコで混合した。第2の混合物を、第1の混合物に添加した。1 Mの水性炭酸ナトリウム溶液(2.7 mL, 2.7 mmol)を添加し、その後、この反応物を窒素でパージし、窒素下にて80℃で27時間加熱した。この反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、1M 炭酸ナトリウム、その後に水、その後に塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別し、濃縮し、酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル 284 mg (71%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.27 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
ステップ 2. 4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.284 g, 0.636 mmol)及び、1,4-ジオキサン(6.9 mL, 28 mmol)中の4 Mの塩化水素をフラスコ内で混合し、室温で30分間撹拌した。この反応物を濃縮し、その後、DCMで希釈し、再び濃縮した。残留した固体をエーテルで粉砕し、その後、高真空にて40℃で一晩乾燥させ、198 mg (81%)を得た。LC-MS: m/z = 347.25 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.48 (br s, 1H), 9.00 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.98 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.22 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.51 (m, 6H).
ステップ 3. 3-[4-(1-メトキシ-1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン; HCl (0.038 g, 0.099 mmol)を、無水THF(2.0 mL)と混合した。DIPEA(55 uL, 0.32 mmol)、その後、プロパノイルクロリド(18 uL, 0.21 mmol)を添加し、この反応物を室温で70分間撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物 EtOAcに溶解させ、その後、1 M 水性 Na2CO4溶液、水及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別し、濃縮した。この残留物を、ヘキサン/EtOAcを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、40 mg (54%)の白色の固体を得た。 LC-MS: m/z = 403.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.42 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.01 (m, 5H).
実施例 209. シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
この化合物は、シクロプロパンカルボニルクロリドを用いた実施例208にて用いられた方法と同様にして製造され、17%の収率にて白色の固体が得られた。LC-MS: m/z = 415.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.28 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 0.65 (m, 4H).
実施例 210 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
ステップ 1. 酢酸パラジウム(0.012 g, 0.054 mmol), トリフェニルホスフィン(0.025 g, 0.095 mmol)及び1,4-ジオキサン(3.3 mL)をフラスコ内で混合した。4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メトキシ-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.304 g, 0.737 mmol), 3-キノリンボロン酸(0.161 g, 0.932 mmol), DMF(4.8 mL)及び1 Mの水性炭酸ナトリウム溶液(2.2 mL, 2.2 mmol)を添加した。この反応物を窒素でパージし、窒素下にて80℃で27時間加熱した。この反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、1M 炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄した。この有機相をMgSO4で乾燥させ、濾別し、濃縮し、酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、206 mg (61%)を得た。LC-MS: m/z = 461.27 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.84 (m, 3H), 0.64 (m, 2H).
ステップ 2. 1,4-ジオキサン(4.8 mL, 19 mmol)中の4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.206 g, 0.447 mmol)及び4 Mの塩化水素をフラスコ内で混合し、室温で45分間撹拌した。この反応物を濃縮し、その後、DCMで希釈し、再び濃縮した。残留した固体をエーテルで粉砕し、その後、高真空にて40 ℃で一晩乾燥させ、上記ヒドロクロリド178 mg (99%)を得た。LC-MS: m/z = 361.24 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.86 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.20 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.85 (m, 3H).
ステップ 3. 無水THF(1.9 mL)中の3-[4-(1-メトキシ-1-ピペリジン-4-イル-プロピル)-フェニル]-キノリン; HCl(0.038 g, 0.096 mmol) を、DIPEA(53 uL, 0.30 mmol)及びプロパノイルクロリド(18 uL, 0.20 mmol)に添加し、この反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、その後、1 Mの水性炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾別し、濃縮した。この残留物を、ヘキサン/EtOAcを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、オフ-ホワイトの固体 24.9 mg (62%)を得た。LC-MS: m/z = 417.27 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.04 (m, 2H), 7.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.41 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.19 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 1H). 1.72 (m, 1H). 1.24 (m, 1H). 0.85 (m, 6H). 0.63 (m, 1H).
実施例 211. シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
この化合物は、実施例 210の方法を用いて製造され、オフ-ホワイトの固体が62%の収率で得られた。 LC-MS: m/z = 429.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.27 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.38 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.90 (m, 5H), 0.85 (m, 3H). 0.57 (m, 6H).
実施例 212. 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン.
ステップ 1. 1,4-ジオキサン(2.8 mL)中の酢酸パラジウム(17 mg, 0.076 mmol),及びトリフェニルホスフィン(33 mg, 0.12 mmol)を、4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メトキシ-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.245 g, 0.615 mmol), キノリン-7-ボロン酸(0.149 g, 0.861 mmol) DMF(4.2 mL)及び 1 Mの水性炭酸ナトリウム溶液(1.9 mL, 1.9 mmol)に添加した。この反応物を窒素でパージし、窒素下にて80℃で17 時間加熱した。この反応物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解させ、1M Na2CO4、水及び塩水で洗浄した。この有機相を MgSO4上で乾燥し、濾別し、濃縮し、酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、105 mg (38%)を得た。 LC-MS: m/z = 447.25 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.95 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.85 (m, 3H)
ステップ 2. 1,4-ジオキサン(2.5 mL, 10 mmol)中の4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.105 g, 0.235 mmol)及び4 MのHClをフラスコ内で混合し、室温で30分間撹拌した。この反応物を濃縮し、その後、DCMで希釈し、再び濃縮した。残留した固体をエーテルで粉砕し、その後、40℃で高真空にて一晩乾燥させ、前記ヒドロクロリド塩 89 mg (99%)を得た。 LC-MS: m/z = 347.23 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08 (d, 1H, J = 3.1 Hz),8.66 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (m, 3H), 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
ステップ 3. 無水THF(2.0 mL)中の7-[4-(1-メトキシ-1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン; HCl(0.040 g, 0.10 mmol)を、DIPEA(55 uL, 0.32 mmol)及びプロパノイルクロリド(18 uL, 0.21 mmol)に添加した。この反応物を室温で80分間撹拌し、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解させ、その後、1 Mの水性炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。この残留物を、ヘキサン/EtOAcを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、白色の固体 21 mg (49%)を得た。 m/z = 403.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.42 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.00 (m, 5H).
実施例 213. シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
表題の化合物は、実施例 207と同様の方法にて50%の収率で製造された。LC-MS: m/z = 415.24 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (m, 1H),8.40 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.65 (m, 4H).
実施例 214. 1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
ステップ 1. 1,4-ジオキサン(3.9 mL)中の酢酸パラジウム(12 mg, 0.053 mmol),及びトリフェニルホスフィン(30 mg, 0.1 mmol)を、4-[1-(4-ブロモフェニル)-1-エトキシ-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.347 g, 0.841 mmol), キノリン-7-ボロン酸(0.211 g, 1.22 mmol), DMF(5.7 mL)及び1 Mの水性炭酸ナトリウム溶液(2.6 mL, 2.6 mmol)に添加した。この反応物を窒素でパージし、窒素下にて80℃で26時間加熱した。この反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、1M 炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾別し、濃縮し、酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、221 mg (57%)を得た。 LC-MS: m/z = 461.27 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.96 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (m, 1H), 1.13 (m, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.85 (m, 3H).
ステップ 2. 1,4-ジオキサン(5.2 mL, 21 mmol)中の4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.221 g, 0.480 mmol)及び4 Mの塩化水素をフラスコ内で混合し、室温で40分間撹拌した。この反応物を濃縮し、DCMで希釈し、再び濃縮した。残留した固体をエーテルで粉砕し、その後、40℃で高真空にて一晩乾燥させ、そのヒドロクロリド塩185 mg(97%)を得た。LC-MS: m/z = 361.22 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (m, 1H), 8.87 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.23 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.15 (m, 3H).
ステップ 3. 無水THF(2.1 mL)中の7-[4-(1-エトキシ-1-ピペリジン-4-イル-エチル)-フェニル]-キノリン;ヒドロクロリド(0.043 g, 0.11 mmol)を、DIPEA(57 uL, 0.33 mmol)に添加し、その後、プロパノイルクロリド(19 uL, 0.22 mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解させ、1 M 水性炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄した。この有機相をMgSO4で乾燥させ、濾別し、濃縮した。この残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、21.7 mg (48%)を得た。LC-MS: m/z = 417.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (m, 1H),8.39 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.44 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.13 (m, 4H), 0.94 (m, 5H).
実施例 215. シクロプロピル-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
この化合物は、実施例 207を製造するのに用いた方法と同様にして49%の収率で製造された。LC-MS: m/z = 429.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (m, 1H),8.39 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.33 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.14 (m, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.65 (m, 4H).
実施例 216 1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
ステップ 1. 1,4-ジオキサン(3.9 mL)中の酢酸パラジウム(16 mg, 0.071 mmol)及びトリフェニルホスフィン(26 mg, 0.099 mmol)を、4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メトキシ-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.353 g, 0.856 mmol), キノリン-7-ボロン酸(0.209 g, 1.21 mmol), DMF(5.7 mL),及び1 Mの炭酸ナトリウム(2.6 mL, 2.6 mmol)に添加した。この反応物を窒素でパージし、80 ℃で5時間加熱した。この反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、1M 炭酸ナトリウム、その後に水、その後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別し、濃縮し、酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、234 mg (59%)を得た。LC-MS: m/z = 405.23 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.84 (m, 3H), 0.65 (m, 2H).
ステップ 2. 1,4-ジオキサン(5.5 mL, 22 mmol)中の4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.234 g, 0.508 mmol)及び4 MのHClを室温で40分間撹拌した。この反応物を濃縮し、その後、DCMで希釈し、再び濃縮した。残留した固体をエーテルで粉砕し、その後、40℃で高真空にて一晩乾燥させ、そのヒドロクロリド塩 195 mg (97%)を得た。LC-MS: m/z = 361.22 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 8.83 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.89 (m, 4H), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.20 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.85 (m, 3H).
ステップ 3. 無水THF (1.7 mL)中の7-[4-(1-メトキシ-1-ピペリジン-4-イル-プロピル)-フェニル]-キノリン; HCl (0.036 g, 0.091 mmol)を、DIPEA(48 uL, 0.27 mmol)に添加し、その後、プロパノイルクロリド(16 uL, 0.18 mmol)を添加し、この反応物を室温で15時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解させ、1 Mの水性炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄した。この有機相をMgSO4で乾燥させ、濾別し、濃縮した。この残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶出させる順相クロマトグラフィーにより精製し、21 mg (56%)を得た。LC-MS: m/z = 417.25 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.41 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 0.85 (m, 6H), 0.67 (m, 2H).
実施例217. シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
上記の化合物は、実施例 207を製造するのに用いた方法と同様にして54%の収率で製造された。LC-MS: m/z = 429.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.00 (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.30 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.79 (m, 3H), 0.85 (m, 4H), 0.64 (m, 5H).
実施例 218. 1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン.
ステップ 1. tert-ブチル 4-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート. 4-(4-ブロモ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.50 g, 6.75 mmol)及びピリジン(3.30 mL, 40.8 mmol)をDCM(30.0 mL, 468 mmol)中で混合し、-10℃で10分間冷却した。チオニルクロリド(1.00 mL, 13.7 mmol) を、その後、添加し、この混合物を、再封可能なガラス瓶内で-10℃にて1時間撹拌し、その後、酢酸エチル:ヘキサン(7:3, 100 mL)及び 1M HCl(50 mL)で希釈した。この混合物を分離し、有機相を1M HCl(2x20 mL)及び塩水(20 mL)で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル(4 mL)を通して濾別し、真空中で濃縮した。1H-NMRにより、この生成物は位置異性体の3:1 混合物であることがわかった。この残留物 をDCMに溶解させ、シリカゲル充填カートリッジ(25 g)にかけ、シリカゲル(80 g, 0-15% 酢酸エチル:ヘキサン, UV 検出)上で精製し、最もUV活性な成分である4-(4-ブロモ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.36 g, 15%)を最初の溶出物として得、その後の混合フラクション(0.5 g)によりtert-ブチル 4-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(1.02 g, 42.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 5.39 (br. s, 1 H) 3.88 (br. s., 2 H) 3.44 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 3.25 (s, 2 H) 1.96 (br. s., 2 H) 1.45 (s, 9 H)
ステップ 2. trans-4-(4-ブロモ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
THF(18.0 mL)中のtrans-4-(4-ブロモ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル. tert-ブチル 4-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(0.901 g, 2.56 mmol)を、THF(9.0 mL, 9.0 mmol)中の1.00 Mのボランと室温で処理した。45分後、この混合物を氷浴の中に入れ、水中の5.00 Mのナトリウムヒドロキシド(50.0 mL, 250 mmol)(発熱)、その後に30% ヒドロゲンパーオキシド (9.0 g, 79 mmol)で処理した。1時間後、この混合物を飽和水性ナトリウムチオスルフェート(50 mL)(発熱)及びDCM (50 mL)で希釈した。相分離を促進させるために酢酸エチルを添加し、これらの層を分離して、水性相をEtOAcで抽出し、一つにまとめた有機相を、1:1 塩水:飽和水性ナトリウムチオスルフェートで洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮し、trans-4-(4-ブロモ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(95%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DCCl3) δ 7.41 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.3 Hz), 4.13-4.24 (1 H, m), 3.85-4.04 (1 H, m), 3.28-3.43 (1 H, m), 3.14 (1 H, dd, J=13.7, 3.4 Hz), 2.52-2.66 (2 H, m), 2.34 (1 H, dd, J=13.6, 9.3 Hz), 1.58-1.69 (2 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.04-1.20 (1 H, m)
ステップ 3. 1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン. trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(50.0 mg, 0.119 mmol) と、1,4-ジオキサン(0.150 mL, 0.600 mmol)中の4.0 MのHClをTHF(1.00 mL)中で室温にて混合し、1時間後、溶解性を促進させるためにDCM(1.00 mL)を添加した。この反応はゆっくりと進行し、不均一であった。3日間撹拌を行った後、LCMSにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物を、水(0.50 mL)及び水(0.200 mL, 1.00 mmol)中の5.00 Mのナトリウムヒドロキシドで希釈した。5 分間撹拌した後、プロパノイルクロリド(15.0 uL, 0.172 mmol)を、二相混合物に添加し、これを勢いよく1時間撹拌した。この混合物を分離し、水相をDCM(2 mL)で抽出し、一つにまとめた有機相を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、塩水(1 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。この残留物をDCMに溶解させ、シリカゲル充填カートリッジ(5 g)にかけ、シリカゲル(4 g, 20-100% 酢酸エチル:ヘキサン)上で精製し、メタノール、その後のアセトンからの再濃縮の後に、1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(36.0 mg, 80.5%)を白色の泡状物として得た。 LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DCCl3) δ 9.15 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1 H) 7.58 - 7.72 (m, 3 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 3.84 - 4.50 (m, 2 H) 3.41 (td, J=9.2, 4.8 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J=13.7, 4.1 Hz, 1 H) 2.67 - 2.85 (m, 2 H) 2.53 (dd, J=13.6, 8.5 Hz, 1 H) 2.32 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 1.68 - 1.85 (m, 3 H) 1.18 - 1.26 (m, 1 H) 1.14 (t, J=7.4 Hz, 3 H)
実施例 219 1-[(trans)-3-メトキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, HCl
鉱油中の水素化ナトリウム, 60%分散(31 mg, 0.78 mmol)を、THF(3.00 mL)中の1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン (71 mg, 0.19 mmol)に添加した。5分後、メチルヨージド(14.0 uL, 0.225 mmol)を添加し、この混合物を室温で48時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。この残留物をDCMに溶解させ、シリカゲル充填カートリッジ(5 g)にかけ、シリカゲル(4 g, 10-100% 酢酸エチル:ヘキサン)上で精製し、フラクションを含有する生成物をジオキサン中のHClで処理し、濃縮した後に、1-[(trans)-3-メトキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン HCl (28 mg, 35%)を得た。 LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.00 - 8.14 (m, 2 H) 7.73 - 7.83 (m, 3 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 4.14 - 4.42 (m, 1 H) 3.76 - 3.97 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.10 (dd, J=13.6, 4.3 Hz, 1 H) 2.69 - 2.96 (m, 3 H) 2.50 - 2.56 (m, 1 H) 2.30 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 1.77 - 1.92 (m, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 1 H) 1.08 - 1.22 (m, 1 H) 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3 H);
実施例 220. 1-プロピオニル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オン
Dess-Martin パーヨージナン(0.130 g, 0.307 mmol)を、DCM(2.0 mL)中の1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(92 mg, 0.24 mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物をシリカゲル充填カートリッジ(5g)にかけ、その後、シリカゲル(12 g, 5-100% 酢酸エチル:ヘキサン)上で精製し、1-プロピオニル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オン(74 mg, 81%)を得た。 LCMS (ESI): 373 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 2 H) 7.70 - 7.82 (m, 3 H) 7.57 - 7.64 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 4.00 - 4.21 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 3.20 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 2.63 (dd, J=14.1, 8.0 Hz, 1 H) 2.32 (q, J=7.3 Hz, 2H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 1.57 - 1.73 (m, 1 H) 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例 221 1-[cis-3-フルオロ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン, TFA塩
1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン(131 mg, 0.350 mmol)と、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(101 uL, 0.675 mmol)をDCM(3.00 mL)中で混合し、-78℃の浴中に冷却し、その後、XtalFluor-E (119 mg, 0.520 mmol)にて処理した。この混合物をゆっくりと室温まで加温した。一晩撹拌した後、少量の脱離及びフルオリド生成物がLCMSにより観察され、物質の大部分は出発物質であった。デオキソフルオル(0.25 mL, 1.4 mmol)を添加し、室温で24時間撹拌を続けた。この混合物をシリカゲル充填カートリッジ(5g)にかけ、その後、シリカゲル(12 g, 5-70% EtOAc:ヘキサン)上で精製し、半精製のフルオリドと1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロパン-1-オンを得、これは回収されなかった。上記のフルオリド化合物は更に、HPLC(10-55% アセトニトリル:水, 両方とも0.1% TFAを含有)により精製され、フラクションを含有する生成物の凍結乾燥後に、1-[cis-3-フルオロ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン TFA塩 (15.0 mg, 9%)を得た。 LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 8.07 - 8.18 (m, 2 H) 7.82 - 7.92 (m, 3 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 7.41 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 3.64 - 4.45 (m, 3 H) 2.76 - 3.33 (m, 3 H) 2.59 (br. s., 1 H) 2.30 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 1 H) 1.04 - 1.31 (m, 1 H) 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H).
実施例 222 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
ステップ 1. 1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン
DMF(202 mL)中の1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(7.22 g, 19.8 mmol)を氷浴内で冷却し、その後、トルエン(7.00 mL, 26.2 mmol)中のナトリウム tert-ペントキシド 45%で処理した。30分後、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.88 g, 25.7 mmol)を黄色の溶液に添加し、撹拌を1時間続けた。この溶液は、クリーム色に変わった。; LCMS 及びTLC(20% EtOAc:ヘキサン)は、シリル-エノールエーテルに完全に変わったことを示した。セレクトフルオル(7.65 g, 21.6 mmol)を固体のまま、その後、一度に前記の冷却混合物に添加すると、白色の混合物が生じた。この混合物を一晩撹拌し、その後、水(500 mL)の中に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチル:ヘキサン(4:1, 3X100 mL)で抽出し、その後、有機抽出物を塩水で洗浄した(2x50 mL)。この有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲル(10 mL)を通して濾別し、さらに酢酸エチル ヘキサン(4:1, 50 mL)でフィルターパッドを洗い流した。この濾液を真空中で濃縮し、クリーム色の固体として粗生成物を得た。シリカゲル(25 g, EtOAc 溶液から及び乾燥)上での吸着によって精製を行い、その後、クロマトグラフィー(220 g シリカゲル, 0-10% EtOAc:ヘキサン)を行い、1-[4-(4-ブロモベンゾイル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン(6.68 g, 88%)を得た。
ステップ 2. (4-フルオロピペリジン-4-イル)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン(20.0 mL)を、窒素下にて、7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.689 g, 3.10 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.06 g, 4.19 mmol), 酢酸カリウム(0.913 g, 9.31 mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II), DCM との錯体(1:1)(0.304 g, 0.372 mmol)の混合物に添加した。この混合物を撹拌し、真空脱ガスし、その後、85℃で2.5時間加熱し、その時点で、LCMSは、8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-キノリン中間体(m/z = 270)への7-ブロモ-8-メチル-キノリンの完全な変換を示した。この反応混合物の加熱をやめて冷却し、その後、水(20.0 mL)中の炭酸ナトリウム(0.925 g, 8.73 mmol)を添加し、引き続いて、1,4-ジオキサン(20.0 mL)中の1-[4-(4-ブロモ-ベンゾイル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(0.677 g, 1.77 mmol)の溶液を添加した。この混合物を再び真空脱ガスし、その後、85℃で加熱した。90分後、この混合物を、メタノール(1.0 mL)及び水(1.0 mL, 5.0 mmol)中の5.00 Mのナトリウムヒドロキシドで処理し、鈴木-カップリング生成物からトリフルオロアセトアミドを完全に加水分解させた。1時間後、この混合物を酢酸エチル(100 mL)と水(50 mL)の間で分割した。これらの層を分離し、有機相をその後、水性1M HCl(3X50 mL)で抽出した。この酸性抽出物を酢酸エチル(20 mL, 廃棄)で洗浄し、その後、5M NaOHを用いてpH 9-10となるよう塩基性にした。この塩基性溶液をDCM(3X30 mL)で抽出し、DCM 抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。この残留物をDCMに溶解させ、シリカゲル充填カートリッジ(5 g)にかけ、シリカゲル(24 g, 0-80% 酢酸エチル:ヘキサン、その後、0-10% メタノール: DCM)上で精製し、(4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メタノン(0.254 g, 41%)、(4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-フェニル-メタノンが混入されている(約4:1 比率, 87%質量純度)を得た。
ステップ 3. 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
半精製の(4-フルオロピペリジン-4-イル)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メタノン(225 mg, 0.646 mmol)をTHF(4.00 mL)中に溶解させ、その後、水(0.350 mL, 1.75 mmol)中の5.00 MのNaOH及びプロパノイルクロリド(101 uL, 1.16 mmol)で処理した。4時間後、この混合物を水(20 ml)及びアセトン(5 mL, 不溶性の物質を溶解させるため)で希釈し、更に30分後に、EtOAcで希釈した(50 mL)。これらの層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、濾別し、真空中で濃縮した。この残留物をDCMに溶解させ、シリカゲル充填カートリッジ(5 g)にかけ、シリカゲル(12 g, 0-50% EtOAc:ヘキサン)上で精製し、1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン (0.174 g, 67%)を白色の固体として得た。 LCMS (ESI): 405 (M+H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -162.82 (s, 1 F); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 4.33 - 4.46 (m, 1 H) 3.84-3.95 (m, 1H) 3.34-3.47 (m, 1H) 2.91-3.06 (m, 1H) 2.68 (s, 3H) 2.35-2.45 (m, 2H) 1.82-2.24 (m, 4H) 1.02 (t, J=7.4Hz, 3H).
実施例 223. 1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン
1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン(0.151 g, 0.373 mmol, 実施例 188)を、エタノール(3.00 mL)及びTHF(3.00 mL)に溶解させ、その後、ナトリウムボロヒドリド(0.050 g, 1.3 mmol)を添加した。45分間撹拌した後、この混合物をアセトン(2 mL)でクエンチし; 20分間撹拌した後、この混合物を水(20 mL)で希釈し、DCM(3X10 mL)で抽出した。一つにまとめた有機抽出物を塩水で洗浄し(10 mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮し、1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オンを白色の固体として得た。 LCMS (ESI): 407 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H) 7.45-7.53 (m, 3 H) 7.38-7.45 (m, 2H) 5.84 (t, J=5.3 Hz, 1H) 4.63 (dd, J=16.2, 4.9 Hz, 1 H) 4.29-4.40 (m, 1H) 3.75-3.85 (m, 1H) 3.04-3.21 (m, 1H) 2.61-2.79 (m, 4H) 2.32 (q, J=7.3 Hz, 2H) 1.56-1.91 (m, 4H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H)
実施例 224. [trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン
ステップ 1. 1-ベンジル-4-(4-ブロモベンジル)-ピリジニウムブロミド
4-(4-ブロモ-ベンジル)-ピリジン(2.429 g, 9.790 mmol)をDCM(29.0 mL)に溶解させ、その後、ベンジルブロミド(1.25 mL, 10.5 mmol)を前記溶液に添加した。一晩撹拌した後、この混合物をゆっくりとエーテル(145 mL)に添加し、30分間粉砕し、得られた固体を濾過により集め、1-ベンジル-4-(4-ブロモベンジル)-ピリジニウムブロミド(3.65 g, 89.0%) を白色の固体として得た。
ステップ 2. 1-ベンジル-4-(4-ブロモベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
1-ベンジル-4-(4-ブロモベンジル)-ピリジニウム ブロミド(1.78 g, 4.25 mmol)をメタノール(10.0 mL)及びDCM(30.0 mL)に溶解させ、その後、少しずつナトリウムボロヒドリド(0.964 g, 25.5 mmol)で処理した。1時間後、この混合物をアセトン、飽和アンモニウムクロリド、その後、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。酢酸エチル(50 mL)を添加し、これらの相を分離し、水性相を更に酢酸エチル(2X50 mL)で抽出した。一つにまとめた有機 抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル(4 mL)を通して濾別し、その後、真空中で濃縮し、1-ベンジル-4-(4-ブロモ-ベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン(1.44 g, 99%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.29 (s, 5 H) 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2H) 5.34 - 5.43 (m, 1H) 3.45 - 3.53 (m, 2H) 3.19-3.25 (m, 2H) 2.81-2.91 (m, 2H) 2.44 (t, J=5.8 Hz, 2H) 1.86-1.96 (m, 2H); LCMS (ESI): 342/344 (M+H, 79Br)/(M+H, 81Br).
ステップ 3. trans-1-ベンジル-4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-3-オール
THF(18 mL)中の1-ベンジル-4-(4-ブロモ-ベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン(1.29 g, 3.77 mmol)を、THF(17.0 mL, 17.0 mmol)中の1.00 Mのボランと室温で処理した。45分後、水(8.0 mL, 440 mmol)を注意深く添加し(ガス発生、発熱)、その後、水(6.00 mL, 30.0 mmol)中の5.00 Mのナトリウムヒドロキシド及び30% 過酸化水素(6.00 mL, 52.9 mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、この混合物を酢酸エチル(100 mL)及び1M HCl (50 mL)で希釈した。この混合物を、その後、5M NaOHを用いて塩基性とし、分離し、水性相を酢酸エチル(100 mL)で抽出した。一つにまとめた有機相を、飽和水性ナトリウムチオスルフェート(2X50 mL)及び塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル(2 mL)を通して濾別し、濾液を真空中で濃縮し、未精製のtrans-1-ベンジル-4-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-オールを得た。
ステップ 4. trans-1-ベンジル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オール
trans-1-ベンジル-4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン-3-オール(1.36 g, 3.77 mmol), 3-キノリンボロン酸(1.01 g, 5.85 mmol), テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.218 g, 0.189 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.20 g, 11.3 mmol)を、水(22 mL): 1,4-ジオキサン(66 mL)中で混合し、真空脱ガスし、窒素を充填し、その後、90℃で4時間加熱した。この混合物を冷却し、1M HCl(50 mL)及び酢酸エチル(100 mL)で希釈した。これらの層を分離し、有機相を更に1M HCl(2X50 mL)で抽出した。一つにした水性抽出物を、1:1 酢酸エチル:ヘキサン(50 mL)で洗浄し、その後、5M NaOH(30 mL)で処理し、その後、DCM(3X50 mL)で抽出した。一つにしたDCM抽出物を塩水で洗浄し(50 mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、シリカゲル(12 g)上で真空にて濃縮した。この粗生成物をシリカゲル(80 g, 0-5% メタノール: DCM)上で精製し、trans-1-ベンジル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オール(1.04 g, 67%)を得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 9.18 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.68 - 7.77 (1 H, m), 7.64 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.53 - 7.61 (1 H, m), 7.22 - 7.40 (18 H, m), 3.42 - 3.62 (4 H, m), 3.12 - 3.23 (1 H, m), 2.93 - 3.04 (1 H, m), 2.66 - 2.78 (1 H, m), 2.48 - 2.59 (1 H, m), 1.95 - 2.04 (2 H, m), 1.58 - 1.83 (4 H, m), 1.28 - 1.41 (2 H, m).
ステップ 5. 3-{4-[trans-1-ベンジル-3-(tert-ブチル-ジメチルシラニロキシ)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-キノリン
trans-1-ベンジル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オール(153 mg, 0.374 mmol), 1H-イミダゾール(0.0765 g, 1.12 mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.0847 g, 0.562 mmol)をDMF(4.00 mL)中で混合し、室温で週末中、撹拌した。その後、この混合物を酢酸エチル(70 mL)で希釈し、水(2X20 mL)で洗浄した。この有機物をヘキサン(10 mL)で希釈し、塩水で洗浄し(50 mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮し、3-{4-[trans-1-ベンジル-3-(tert-ブチル-ジメチルシラニロキシ)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-キノリン(0.186 g, 95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.97 (2 H, d, J=9.5 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.53 - 7.60 (1 H, m), 7.18 - 7.28 (7 H, m), 3.31 - 3.51 (4 H, m), 3.09 - 3.17 (1 H, m), 2.82 - 2.88 (1 H, m), 2.61 - 2.66 (1 H, m), 2.12 - 2.23 (1 H, m), 1.65 - 1.79 (2 H, m), 1.33 - 1.43 (2 H, m), 1.09 - 1.20 (1 H, m), 0.80 (9 H, s), -0.14 - -0.07 (6 H, m).
ステップ 6. trans-3-(tert-ブチル-ジメチルシラニロキシ)-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
3-{4-[trans-1-ベンジル-3-(t-ブチル-ジメチルシラニロキシ)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-キノリン(0.95 g, 1.81 mmol)を、1,2-ジクロロエタン(18.0 mL)中に溶解させ、その後、ベンジルクロロホルメート(0.800 mL, 5.60 mmol)で処理した。一晩撹拌した後、ベンジルクロロホルメート(0.8 mL)の第2の部分を添加し、撹拌を続けた。一晩撹拌した後、この混合物を60℃で4時間加熱し、これにより、完全な脱ベンジル化が起こり、第４級キノリニウムベンジルカルバメートが生成した。水(20.0 mL)及びエタノール(20.0 mL)中の5.00 MのNaOHを添加し、引き続いて3時間加熱を行うと、第4級カルバメートが除去された。この混合物を冷却し、EtOAc(100 mL)及び塩水(50 mL)で希釈し、これらの層を分離した。有機相を塩水で洗浄し(50 mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別した。この濾液をシリカゲル(7 g)上で真空にて濃縮し、シリカゲル(80 g, 0-30% 酢酸エチル:ヘキサン)上で精製し、trans-3-(t-ブチル-ジメチルシラニロキシ)-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.65 g, 63%)を、透明で無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DCCl3) により回転異性体の混合物δ ppm 9.18 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.24 - 8.34 (m, 1 H) 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 2 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 7 H) 5.00 - 5.26 (m, 2 H) 4.15 - 4.43 (m, 1 H) 3.21 - 3.45 (m, 2 H) 2.54 - 3.08 (m, 2 H) 2.08 - 2.24 (m, 1 H) 1.63 - 1.94 (m, 2 H) 1.10 - 1.24 (m, 1 H) 0.83 - 1.03 (m, 10 H) 0.03 - 0.24 (m, 6 H); LCMS (ESI): 567 (M+H).
ステップ 8. 3-{4-[(3S,4R)-3-(tert-ブチルジメチルシラニロキシ)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-キノリン
trans-3-(tert-ブチル-ジメチルシラニロキシ)-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.65 g, 1.1 mmol)を、1,2-ジクロロエタン(20.0 mL, 254 mmol)及びジメチルスルフィド(5.00 mL, 68.2 mmol) 中に溶解させ、その後、ボロントリフルオリドエーテレート(0.50 mL, 3.9 mmol)を、この混合物に添加し、これを室温で24時間撹拌した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム(20 mL)を添加することによってクエンチし、この混合物をDCM(3X10 mL)で抽出した。この有機抽出物を、飽和ナトリウムチオスルフェート(50 mL)及び塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾別し、真空中で濃縮した。LCMSにより、3-{4-[(3S,4R)-3-(tert-ブチル-ジメチルシラニロキシ)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-キノリン、更に付加的な副生成物である、そのN-ベンジル誘導体の生成が確認された。
ステップ 9. trans-3-(tert-ブチルジメチルシラニロキシ)-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン.
(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.250 mL, 2.61 mmol), N,N- DIPEA(2.00 mL, 11.5 mmol)及びHATU(0.872 g, 2.29 mmol)を、THF(6.0 mL)中で混合し、20分間撹拌し、その後、ステップ gからの未精製の第2級アミン混合物を、THF(9.0 mL)中の溶液として添加した。3時間後、この混合物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水(20 mL)及び塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。この残留物をDCM中に溶解させ、シリカゲル充填カートリッジ(12 g)にかけ、シリカゲル(24 g, 0-50% 酢酸エチル:ヘキサン)上で精製し、trans-3-(tert-ブチル-ジメチルシラニロキシ)-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン(0.301 g, 49%, ２つのステップ)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 - 9.29 (m, 1 H) 8.59 - 8.67 (m, 1 H) 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 2 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 4.55 - 4.67 (m, 1 H) 3.68 - 4.52 (m, 4 H) 3.37 - 3.50 (m, 1 H) 3.14 - 3.25 (m, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 1.69 - 2.30 (m, 6 H) 1.44 - 1.57 (m, 1 H) 0.98 - 1.27 (m, 2 H) 0.94 (s, 9 H) 0.10 - 0.18 (m, 6 H).
ステップ 10. [trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン.
THF(6.0 mL)中のtrans-3-(tert-ブチルジメチルシラニロキシ)-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン(0.299 g, 0.563 mmol)を、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド(0.200 mL, 1.23 mmol)と室温で処理した。4時間後、生成物への変化は観察されなかった。THF(1.0 mL, 1.0 mmol)中の1.00 Mのテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドを添加し、この混合物を室温で撹拌した。3日後、変化は完了しなかった。更なるTHF(1.0 mL, 1.0 mmol)中の1.00 Mのテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドを添加し、この混合物を50℃にて窒素雰囲気下で 6 時間加熱し、その後、週末にかけて室温で撹拌した。この混合物を、EtOAc(20 mL)と飽和水性NaHCO3(10 mL)の間で分割した。これらの層を分離し、水性相を酢酸エチル(10 mL)で抽出し、一つにまとめた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。この残留物をDCMに溶解させ、シリカゲル充填カートリッジ(5 g)にかけ、シリカゲル(12 g, 40-100% EtOAc:ヘキサン)上で精製し、[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン(0.198 g, 84%)を得た。 LCMS (ESI): 417 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 - 9.25 (m, 1 H) 8.47 - 8.58 (m, 1 H) 7.95 - 8.08 (m, 2 H) 7.70 - 7.81 (m, 3 H) 7.56 - 7.65 (m, 1H) 7.30-7.40 (m, 2H) 4.66-4.89 (m, 1H) 4.4-4.62 (m, 1H) 4.14-4.38 (m, 1H) 3.96-4.13 (m, 1H) 3.67-3.83 (m, 2H) 3.06-3.28 (m, 2H) 2.67-2.79 (m, 1H) 2.37-2.45 (m, 1H) 2.00-2.12 (m, 1H) 1.90-1.96 (m, 1H) 1.75-1.87 (m, 2H) 1.65-1.73 (m, 1H) 1.52-1.62 (m, 1H) 1.01-1.15 (m, 1H).
実施例 225. 1-(4-フルオロ-4-{メトキシ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン, HCl
1-(4-フルオロ-4-{ヒドロキシ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン(79 mg, 0.19 mmol; 実施例 189)、メチルヨージド(15.1 uL, 0.243 mmol)及び水素化ナトリウム、鉱油中に60%分散(77.7 mg, 1.94 mmol)を、DMF(2.00 mL)中で混合し、この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を水(10 mL)でクエンチし、酢酸エチル(10 mL)を添加した。これらの層を分離し、水性相を更なる酢酸エチル(2X10 mL)で抽出し、一つにまとめた有機相をヘキサン(5 mL)で希釈し、水(10 mL)及び塩水(10 mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。この残留物をDCMに溶解させ、シリカゲル充填カートリッジ(5 g)にかけ、シリカゲル(12 g, 10-90% 酢酸エチル:ヘキサン)上で精製し、精製されたフリーの塩基を得、これを酢酸エチルに溶解させ、エーテル(1 mL)中の2M HClで処理した。真空中での濃縮により、1-(4-フルオロ-4-{メトキシ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン ヒドロクロリド (61 mg, 69%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.40 - 7.58 (m, 4 H) 4.37 (d, J=17.1 Hz, 1 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 3.75 - 3.86 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.07 - 3.20 (m, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 2.32 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 1.41 - 2.05 (m, 4 H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-171.14 (d, J=25.9 Hz, 1 F); LCMS (ESI): 421 (M+H).
実施例 226. 1-(4-フルオロ-4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン, TFA塩
1-(4-フルオロ-4-{ヒドロキシ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン(83 mg, 0.20 mmol; 実施例 189), 1-クロロ-2-メトキシエタン(23.0 mg, 0.243 mmol)、カリウムヨージド(22 mg, 0.13 mmol)及び水素化ナトリウム, 鉱油中60% 分散(77.7 mg, 1.94 mmol)を、DMホルムアミド(2.00 mL)中で混合し、この混合物を室温で2時間撹拌し、その後、50℃で20時間撹拌した。この混合物を水(10 mL)でクエンチし、EtOAc(10 mL)を添加した。これらの層を分離し、水性相を更なるEtOAc(2X10 mL)で抽出し、一つにまとめた有機相をヘキサン(5 mL)で希釈し、2M NaOH(3X10 mL)及び塩水(10 mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別した。この残留物をDMSOに溶解させ、事前 HPLC(5-50% アセトニトリル:水, 両方とも0.1% TFAを含有)により精製し、フラクションを含有する生成物の凍結乾燥の後に、1-(4-フルオロ-4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン TFA塩 (26 mg, 22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 4 H) 4.49 (d, J=17.3 Hz, 1 H) 4.27 - 4.39 (m, 1 H) 3.74 - 3.88 (m, 1 H) 3.41 - 3.56 (m, 4 H) 3.26 (s, 3 H) 3.08 - 3.19 (m, 1 H) 2.63 - 2.77 (m, 4 H) 2.26 - 2.38 (m, 2 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 1.54 - 1.82 (m, 2 H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -74.67 (s, 3 F) -171.33 (d, J=62.7 Hz, 1 F); LCMS (ESI): 465 (M+H).
実施例 227. 1-{4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン, TFA塩
1-(4-フルオロ-4-{ヒドロキシ-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン(79 mg, 0.19 mmol; 実施例 189)、4-(2-クロロエチル)-モルホリン HCl(45.2 mg, 0.243 mmol)、カリウムヨージド(26 mg, 0.16 mmol)及びNaH, 鉱油中60%分散(77.7 mg, 1.94 mmol)を、DMF(2.00 mL)中で混合し、この混合物を室温で2時間撹拌し、その後、50℃で20時間撹拌した。この混合物を水(10 mL)でクエンチし、EtOAc(10 mL)を添加した。これらの層を分離し、水性相を更なるEtOAc(2X10 mL)で抽出し、一つにまとめた有機相をヘキサン(5 mL)で希釈し、2M NaOH(3X10 mL)及び塩水(10 mL)で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、濾別した。この残留物をDMSOに溶解させ、事前HPLC (5-50% アセトニトリル:水, 両方とも0.1% トリフルオロ酢酸を含有)にて精製し、フラクションを含有する生成物の凍結乾燥の後に、1-{4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン トリフルオロ酢酸塩(23 mg, 19%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.95 (m, 1 H) 9.00 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.42 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 5 H) 4.51 - 4.62 (m, 2 H) 4.31 - 4.37 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 3.61 - 3.87 (m, 5 H) 3.34 - 3.51 (m, 4 H) 3.08-3.24 (m, 3H) 2.63-2.80 (m, 4 H) 2.28-2.39 (m, 2 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 1.49 - 1.70 (m, 2 H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -74.39 (s, 3 F) -172.13 (d, J=316.1 Hz, 1 F); LCMS (ESI): 520 (M+H).
実施例 228. N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド, TFA塩
1-[4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]プロパン-1-オン HCl(0.235 g, 0.5504 mmol, 実施例 150)を、エタノール(3.0 mL)及び KOH(水中に1M )(2.5 mL, 2.5 mmol)と混合し、この混合物を、CEMマイクロ波中にて加熱した(120℃, 2 h)。この混合物を水(3 mL)で希釈し、その後、EtOAcで抽出し(2X10 mL)、一つにまとめた有機抽出物を塩水で洗浄し(2 mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。この残留物を、THF(3.0 mL)及びEt3N(0.73 g, 1.0 mL, 7.2 mmol)の混合物中に溶解させ、その後、エチルイソシアネート(0.100 mL, 1.24 mmol)で処理した。2時間後、この混合物を真空中で濃縮した。この残留物をDMSOに溶解させ、事前HPLC (5-55% アセトニトリル:水, 両方とも0.1% TFAを含有)により精製し、フラクションを含有する生成物の凍結乾燥の後に、N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド TFA塩(0.151 g, 0.291 mmol, 52.8%収率)を得た。LCMS (ESI): 406 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 6.48 (br. s., 1H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 4H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.72-1.52 (m, 4H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -74.76 (s, 3F),-157.74 (s, 1F).
実施例 229 N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド, HCl
DCM(8 mL)中の8-メチル-7-[4-(4-ピペリジルメチル)フェニル]キノリン 2HCl(0.1 g, 0.26 mmol)及びDIPEA (452 mL, 2.57 mmol)の溶液に、0 ℃で、イソシアナトエタン(24 mL, 0.31 mmol)を添加し、1時間 0 ℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、この残留物を事前-HPLCにより精製した。この生成物フラクションを一つにまとめ、飽和NaHCO3溶液(25 mL)で中和し、DCM(3 x 25 mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この生成物をDCM(〜5 mL) に溶解させ、Et2O中の1.2 当量の2 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮した。- この手順を数回繰り返し、乾燥させ、白色の固体として89 mg (81%)を得た。 LCMS m/z = 388 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 (1 H, d, J=3.5 Hz), 8.75 (1 H, d, J=6.5 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=7.7, 4.4 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.31 - 7.41 (4 H, m), 6.23 - 6.53 (1 H, m), 3.94 (2 H, d, J=13.1 Hz), 3.03 (2 H, q, J=7.3 Hz), 2.70 (3 H, s), 2.55 - 2.65 (4 H, m), 1.73 (1 H, td, J=7.3, 3.8 Hz), 1.57 (2 H, d, J=11.5 Hz), 1.03 - 1.13 (2 H, m), 1.00 (3 H, t, J=7.0 Hz).
以下の化合物は、実施例229の方法を用いて合成された。
実施例 230. N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド, HCl
分析: 黄色の固体. LCMS m/z = 404 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.12 (1 H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 8.87 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.81 - 7.91 (2 H, m), 7.64 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.0 Hz), 6.25 - 6.51 (1 H, m), 3.89 - 3.98 (2 H, m), 3.76 (4 H, s), 3.03 (3 H, q, J=7.2 Hz), 2.54 - 2.65 (4 H, m), 1.68 - 1.80 (1 H, m), 1.53 - 1.61 (2 H, m), 1.03 - 1.14 (2 H, m), 0.99 (3 H, t, J=7.2 Hz).
実施例 231. N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド, HCl
DCM(15 mL)中の8-メチル-7-[4-(4-ピペリジルメチル)フェニル]キノリン 2HCl(100 mg, 0.26 mmol)及びビス(トリクロロメチル)カーボネート(57 mg, 0.19 mmol)の混合物に、0℃でDIPEA(452 mL, 2.57 mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、この反応物を、O-メチルヒドロキシルアミン HCl(85.7 mg, 1.03 mmol), DIPEA(452 mL, 2.57 mmol),及び炭酸カリウム(179 mg, 1.28 mmol)に添加した。この反応物を48℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、この反応物を DCM(50 mL)に加え、水(30 mL)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。この残留物を事前-HPLCにより精製し、生成物フラクションを一つにまとめ、飽和NaHCO3溶液(25 mL)で中和し、DCM(3 x 25 mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この生成物をDCM(〜5 mL)に溶解させ、Et2O中の1.2 当量の2 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮した。- この手順を数回繰り返し、乾燥させ、オフ-ホワイトの固体として 67 mg (61%)を得た。 LCMS m/z = 390 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49-9.88 (1H, m), 9.15 (1H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 8.87 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.86-7.93 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.32-7.43 (4H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.57-2.69 (4H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 1.02-1.16 (2H, m).
以下の化合物は、実施例231の方法を用いて合成された。
実施例 232. N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド, HCl
分析: 明るい茶色の固体. LCMS m/z = 404 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 - 9.64 (1 H, m), 9.09 - 9.15 (1 H, m), 8.74 - 8.82 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=8.0, 4.5 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.31 - 7.41 (4 H, m), 3.81 - 3.90 (2 H, m), 3.73 (2 H, q, J=7.0 Hz), 2.71 (3 H, s), 2.57 - 2.68 (4 H, m), 1.69 - 1.82 (1 H, m), 1.53 - 1.64 (2 H, m), 1.11 (5 H, t, J=7.0 Hz).
実施例 233. N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド, HCl
分析: オフ-ホワイトの固体. LCMS m/z = 388 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 - 9.16 (1 H, m), 8.79 - 8.89 (1 H, m), 8.05 - 8.13 (1 H, m), 7.83 - 7.91 (1 H, m), 7.65 - 7.74 (1 H, m), 7.38 - 7.43 (2 H, m), 7.32 - 7.36 (2 H, m), 3.49 - 3.59 (2 H, m), 2.69 - 2.76 (9H, m), 2.58 - 2.68 (4H, m), 1.67 - 1.80 (1H, m), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.11 - 1.26 (2H, m).
実施例234. [4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン, HCl
THF(8 mL)中の8-メチル-7-[4-(4-ピペリジルメチル)フェニル]キノリン 2HCl(100 mg, 0.26 mmol)及びDIPEA(452 mL, 2.57 mmol)の溶液に、ピロリジン-1-カルボニルクロリド(34 mL, 0.31 mmol)を添加し、4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を事前-HPLCにより精製した。この生成物フラクションを一つにまとめ、飽和NaHCO3溶液(25 mL)で中和し、DCM(3 x 25 mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この生成物をDCM (〜5 mL)に溶解させ、Et2O 中の1.2 当量の2 M HClと混合し、濃縮した。この残留物を少量のDCMに溶解させ、濃縮した。- この手順を数回繰り返し、乾燥させ、オフ-ホワイトの固体として94 mg (82%)を得た。 LCMS m/z = 414 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11-9.17 (1H, m), 8.77-8.87 (1H, m), 8.05-8.11 (1H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 3.20-3.28 (4H, m), 2.71 (3H, s), 2.57-2.68 (4H, m), 1.69-1.78 (5H, m), 1.57-1.66 (2H, m), 1.10-1.26 (2H, m).
本発明の数多くの具体例が、ここに記載されてきている。それにもかかわらず、当業者が理解するように、上記の教示を考慮すれば、ここに開示されている本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の多数の変更形態及び変形形態が可能である。そのため、添付の特許請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載される形態以外で本発明を実践することができ、本発明の範囲はすべてのそのような変形形態を包含することを意図することが理解される。
Claims (25)
- 式Ｉによる化合物:
Aは、-C(=O)-又は-SO2-であり;
R1 は、-H, -(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C6-C10)アリール, 置換-(C6-C10)アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR7R8, -N(OR8)R7, -SR7, -N(SR8)R7, -C(=O)-(C1-C6)アルキル及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
a及びbは、1であり;
各R2 及び各R3 は、別々に-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれ;
R4 は、-H, -C1-C6アルキル, -OH, =O, -O(C1-C6)アルキル, ハロゲン又は-CNであり;
この際、前記R3 基の１つは、前記R2 基の１つと構造的に結合してアルキレン架橋を形成し、二環を生成しても良く、又は
前記R3 基の１つは、前記R1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；
R5 は、-H, -C1-C7ヒドロカルビル, -C3-C6ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C1-C3)ハロアルキル, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, 5-6員環へテロアリール,及び置換5-6員環へテロアリールから選ばれたものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
Wは、Rw 置換基に結合したsp3 ハイブリッド化炭素原子であるか、あるいは、sp2 ハイブリッド化炭素原子であり、Rw 置換基は存在していない;
二重線の一方が破線になった部分は、示された結合が、炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合であることを示す；
破線の部分は、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素単結合である場合、即ち、Wがsp3 ハイブリッド化炭素原子である場合に、示された結合がC-Rw 単結合で、Rw 置換基が存在していることを示しており、しかも、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素二重結合である場合、即ち、Wがsp2ハイブリッド化炭素原子である場合には、破線の結合が存在せず、Rw 置換基が存在していないことを示す；
R6 が、以下から選ばれたものであり:
R6 が(ii)である場合、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及び Q7a は、別々にN 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の1, 2 又は3は Nであり, しかも、Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a 及びQ7a の残りは、C-R12であり;
R6 が (iii)である場合、 Q8 は、O, S, 及びN-R12n から選ばれたものであり, Q9, Q10 及び Q11 は別々に、N 及びC-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9, Q10 及びQ11の1 又は2はNであり, しかも、Q9, Q10 及びQ11の残りは、C-R12であり;
R6 が (iv)である場合、 Q8a は、O, S, 及び N-R12n から選ばれたものであり, Q9a, Q10a 及びQ11a は別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり、但し、Q9a, Q10a 及びQ11a の1 又は 2はNであり, しかも、Q9a, Q10a 及びQ11aの残りは、C-R12であり;
R6 が(v)である場合、Q12, Q13 及びQ14 は、別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり; しかも
R6 が(vi)である場合、Q12a, Q13a 及びQ14a は、別々にN 及び C-R12 から選ばれたものであり;
R6 が (vii)である場合、Q15 は、N-R 12n であり、Q16 は、N 及び C-R12 から選ばれたものであり；
この際、Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8, Q9, Q10, Q11, Q12, Q13, Q14, Q15, Q16, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a, Q7a, Q8a, Q9a, Q10a, Q11a, Q12a, Q13a 又は Q14aとして示されていない(i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 及び(vii)における非-架橋末端のリング炭素環原子は、置換されている、又は置換されておらず、
R7 は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル,置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8,及び -(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8 は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7 は、構造的に R8に結合して、5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；
R7a は、-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル,-C(=O)R8,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R8a は、-H, 及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7a は、構造的に R8a に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
Xは、CH2, CHR9, C(R9)2, C=C(R11)2, C(=O), C(=NO-(C1-C7)ヒドロカルビル),及びC(=NO-C(=O)-(C1-C7)ヒドロカルビル)から選ばれたものであり;
各R9 は、別々にハロゲン,-(C1-C7)ヒドロカルビル, -O-(C1-C7)ヒドロカルビル, -NH-R11,-O-(CH2)m-(5-6員環ヘテロシクリル)、この際、mは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数,及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；X がC(R9)2である場合、前記の２つのR9 基は、一緒にスピロ接合ヘテロ環又は炭素環状環を形成しても良く；
Rw は、-H, ハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル,及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
各R10 は、別々にハロゲン, -CN, -OH, -(C1-C7)ヒドロカルビル,及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり;pは、0,1及び2から選ばれた整数であり；
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり；
各R12 は別々に-H, ハロゲン,-(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル,-N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,-C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び -C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり; この際、r は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;しかも
各R12n は別々に-H, -(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである、
又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 式Ｉの化合物：
R 1 は、-H, -(C 1 -C 10 )ヒドロカルビル, 置換-(C 1 -C 10 )ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -(C 6 -C 10 )アリール, 置換-(C 6 -C 10 )アリール, 5-6員環へテロアリール, 置換5-6員環へテロアリール, -NR 7 R 8 , -N(OR 8 )R 7 , -SR 7 , -N(SR 8 )R 7 , -C(=O)-(C 1 -C 6 )アルキル及び-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
a及びbは、別々に0及び1から選ばれ;
各R 2 及び各R 3 は、別々に-H及び-(C 1 -C 4 )アルキルから選ばれ;
R 4 は、-H, -C 1 -C 6 アルキル, -OH, =O, -O(C 1 -C 6 )アルキル, ハロゲン又は-CNであり;
この際、前記R 3 基の１つは、前記R 2 基の１つと構造的に結合してアルキレン架橋を形成し、二環を生成しても良く、又は
前記R 3 基の１つは、前記R 1 基と構造的に結合してピペリジン環の1-2 面と接合された5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；又は、前記R 3 基の１つは、R 4 基と構造的に結合してピペリジン環の2-3 面と接合された5 〜7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成しても良く；
R 5 は、-H, -C 1 -C 7 ヒドロカルビル, -C 3 -C 6 ヘテロシクリル; ハロゲン, -(C 1 -C 3 )ハロアルキル, -OR 7a , -CN, -NR 7a R 8a , -O(CH 2 )nNR 7a R 8a , -O(CH 2 )nOR 8a , -NR 8a (CH 2 )nNR 7a R 8a , -NR 8a (CH 2 )nOR 8a , -C(=O)NR 7a R 8a , -C(=O)OR 7a , 5-6員環へテロアリール,及び置換5-6員環へテロアリールから選ばれたものであり;この際、nは、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数であり;
Wは、R w 置換基に結合したsp3 ハイブリッド化炭素原子であるか、あるいは、sp2 ハイブリッド化炭素原子であり、R w 置換基は存在していない;
二重線の一方が破線になった部分は、示された結合が、炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合であることを示す；
破線の部分は、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素単結合である場合、即ち、Wがsp3 ハイブリッド化炭素原子である場合に、示された結合がC-R w 単結合で、R w 置換基が存在していることを示しており、しかも、二重線の一方が破線になった部分が炭素-炭素二重結合である場合、即ち、Wがsp2ハイブリッド化炭素原子である場合には、破線の結合が存在せず、R w 置換基が存在していないことを示し；
この際、R 6 は以下のものであり:
R 7 は、-H, -(C 1 -C 7 )ヒドロカルビル,置換-(C 1 -C 7 )ヒドロカルビル,-C(=O)R 8 ,及び-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R 8 は、-H, 及び-(C 1 -C 6 )アルキルから選ばれたものであり、この際、R 7 は、構造的に R 8 に結合して、5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く；
R 7a は、-H, -(C 1 -C 7 )ヒドロカルビル, 置換-(C 1 -C 7 )ヒドロカルビル,-C(=O)R 8 , 及び-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキルから選ばれたものであり;
R 8a は、-H, 及び-(C 1 -C 6 )アルキルから選ばれたものであり、この際、R 7a は、構造的に R 8a に結合して5〜7員ヘテロシクリル環を形成しても良く;
Xは、CH 2 , CHR 9 , C(R 9 ) 2 , C=C(R 11 ) 2 , C(=O), C(=NO-(C 1 -C 7 )ヒドロカルビル), 及びC(=NO-C(=O)-(C 1 -C 7 )ヒドロカルビル)から選ばれたものであり;
各R 9 は、別々にハロゲン,-(C 1 -C 7 )ヒドロカルビル,-O-R 11 , -NH-R 11 ,-O-(CH 2 )m-(5-6員環ヘテロシクリル)、この際、mは、1, 2, 3及び4から選ばれた整数,及び-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキルから選ばれたものであり；又は、X がC(R 9 ) 2 である場合、前記の２つのR 9 基は、一緒にスピロ接合ヘテロ環又は炭素環状環を形成しても良く；
R w は、-H, ハロゲン, -CN, -OH, -(C 1 -C 7 )ヒドロカルビル,及び置換-(C 1 -C 7 )ヒドロカルビルから選ばれたものであり;
各R 10 は、別々にハロゲン, -CN, -OH, -(C 1 -C 7 )ヒドロカルビル,及び置換-(C 1 -C 7 )ヒドロカルビルから選ばれたものであり;pは、0,1及び2から選ばれた整数であり;
R11 は、-H 及び-(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものであり；しかも
各R12 は別々に-H, ハロゲン,-(C1-C6)アルキル,-(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル,-N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6アルキル)2, -C(=O)NH2,-C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり; この際、r は別々に、1, 2, 3,及び4から選ばれた整数である;
又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。 - R 6 が:
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。 - pが0であることを特徴とする請求項２に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- R 1 が、-(C 1 -C 10 )ヒドロカルビル, -NR 7 R 8 , 及び-N(OR 8 )R 7 から選ばれたものであることを特徴とする請求項２に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- Xが、-CH 2 -, -CHF- 及び-CF 2 -から選ばれたものであることを特徴とする請求項２に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- R 4 が、-H 又はハロゲンであることを特徴とする請求項２に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- Aが、-C(=O)-であり;
R1 は、-(C1-C10)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C10)ヒドロカルビル, 3-7員環ヘテロシクリル, 置換3-7員環ヘテロシクリル, -NR7R8,及び -N(OR8)R7, -SR7 及び-N(SR8)R7から選ばれたものであり;
aが1であり、bが1であり;
各R2 がHであり、各R3 がHであり;
R5 がHであり；
Wは、Rw 置換基に結合したsp3ハイブリッド化炭素原子であり；
二重線の一方が破線になった部分は、炭素-炭素単結合であり；
X は、-CH2-, -CHR9- 及び-C(R9)2から選ばれたものであり;
R9 は別々に、-(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり;
Rw は、-H 及びハロゲンから選ばれたものであり;
R6 が:
各R12 は別々に、-H, ハロゲン, -(C1-C6)アルキル, -(C3-C6)シクロアルキル, 5-6員環ヘテロシクリル, -OH, -O(C1-C6)アルキル, -O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル), -O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)アルキル, -N(C1-C6アルキル)2, -NH(CH2)r- O(C1-C6)アルキル, -NH(CH2)r- N(C1-C6 アルキル)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)アルキル,及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、qは、0, 1 及び2から選ばれた整数であり; rは、1, 2, 3又は4から選ばれた整数である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。 - p が0又は1であることを特徴とする請求項８に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- 各R 12 が別々に、-H, ハロゲン, -(C 1 -C 6 )アルキル, -OH 及び-O(C 1 -C 6 )アルキルから選ばれたものであることを特徴とする請求項８に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- R 1 が、-(C 1 -C 10 )ヒドロカルビル, -NR 7 R 8 , 及び-N(OR 8 )R 7 から選ばれたものであることを特徴とする請求項８に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- X が、-CH 2 -,-CHF- 及び-CF 2 -から選ばれたものであることを特徴とする請求項８に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- R 4 が、-H 又はハロゲンであることを特徴とする請求項８に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- Q 2 がNであり; しかもQ 4 及びQ 6 がC-R 12 であることを特徴とする請求項８に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- Q 4 がNであり; しかもQ 2 及びQ 6 がC-R 12 であることを特徴とする請求項８に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- Q 6 がNであり; しかもQ 2 及びQ 4 がC-R 12 であることを特徴とする請求項８に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- R w が-Hであることを特徴とする請求項８に記載の化合物又は、薬学的に許容可能なこれらの塩。
- 1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
2-メチル-1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
(3,3-ジフルオロシクロブチル)-{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン;
{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-メタノン;
{4-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン;
{4-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-(1-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[シクロプロピル-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[2-メチル-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)- エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
1-(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン;
(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
1-(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン;
(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
1-(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[(trans)-3-メトキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-プロピオニル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オン;
1-[cis-3-フルオロ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
[4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
から選ばれた請求項８に記載の化合物、及び、このような化合物の薬学的に許容可能な塩。 - 少なくとも１種の請求項２記載の化合物又は薬学的に許容可能なこれらの塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 脂肪酸合成酵素により媒介される疾患にかかった患者の治療用の、請求項２記載の化合物又は薬学的に許容可能なこれらの塩。
- 脂肪酸合成酵素により媒介される疾患にかかった患者の治療用の、請求項１９記載の医薬組成物。
- 抗精神病薬を用いる薬剤療法と関連する体重増加にかかった患者の治療用の、請求項２記載の化合物又は薬学的に許容可能なこれらの塩。
- 前記抗精神病薬が、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾン、オランザピン、クエチアピン及びジプラシドン及びこれらの配合物から選ばれたものであることを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
- 1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
2-メチル-1-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-[4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[フルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{ジフルオロ-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(4-メチル-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[ジフルオロ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン;
{4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-メタノン;
{4-[4-(4-クロロ-キノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
[4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-シクロプロピルメタノン;
{4-[4-(8-クロロ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(8-メトキシ-キノリン-7-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(1-メチル-イソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
{4-[4-(1-メチル-イソキノリン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-(1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(1-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ビニル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[アミノ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)シクロプロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[[(E:Z)-メトキシイミノ]-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[シクロプロピル-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
[4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[[メトキシイミノ]-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-アセトアミド;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
N-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ホルムアミド;
1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
シクロプロピル-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-[4-メチル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルバルデヒド;
1-{4-[2-メチル-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
1-{4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)- エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
1-(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン;
(4-{1-[4-(8-クロロキノリン-7-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
1-(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)シクロプロピルメタノン;
(4-{1-[4-(4-クロロキノリン-3-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{1-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
(4-{1-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
(4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
(4-{(2-メトキシ-エトキシ)-[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;ジアステレオマーの混合物;
(4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロフラン2-イル-メタノン;
{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
{4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[[4-(4-メチルキノリン-3-イル)-フェニル]-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
{4-[[4-(1-メチルイソキノリン-6-イル)-フェニル]-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-((R)-テトラヒドロフラン2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル;
4-[4-(8-メトキシキノリン-7-イル)-ベンジル]-1-プロピオニル-ピペリジン-4-カルボニトリル;
{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
(1-ヒドロキシシクロプロピル)-{4-[4-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン;
シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-スルホン酸ジメチルアミド；
2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド;
1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン;
1-{4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン;
4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド;
6-(4-{2-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-1,3-ジオキソラン-2-イル}-フェニル)-キノリン;
2-メチル-1-[4-(4-キノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチルプロパン-1-オン;
2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン;
1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- 2-メチル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}- 2-メチル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン;
2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン- 1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン- 1-イル}-メタノン;
1-{4-[2-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-1,3-ジオキシナン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-[4-(4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[4-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
1-[4-(2,6-ジフルオロ-4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1--オン;
1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
2-メチル-1-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[2-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-7-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンゾイル)ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン；
(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(イソキサゾリジン-2-イル)メタノン;
[4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-[4-ヒドロキシ-4-(4-イソキノリン-6-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-(4-ヒドロキシ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-6-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(イソキノリン-4-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(4-(4-(ベンゾフラン-5-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(キノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メタノン;
1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(4-メチルキノリン-3-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(R)-(4-フルオロ-4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(8-メチルキノリン-7-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(4-クロロキノリン-3-イル)ベンジル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
(R)-(4-(4-(キノリン-7-イル)ベンジル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン;
シクロプロピル(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
1-(4-(2-(4-(キノリン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-エトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[1-メトキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;
1-[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[(trans)-3-メトキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-プロピオニル-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-3-オン;
1-[cis-3-フルオロ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
[trans-3-ヒドロキシ-4-(4-キノリン-3-イル-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(R)-テトラヒドロフラン-2-イル-メタノン;
1-(4-フルオロ-4-{メトキシ-[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-(4-フルオロ-4-{(2-メトキシエトキシ)-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-フェニル]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-{4-フルオロ-4-[[4-(8-メチルキノリン-7-イル)-フェニル]-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
N-エチル-4-フルオロ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エチル-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エチル-4-[[4-(8-メトキシ-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-メトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-エトキシ-4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N,N-ジメチル4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボキサミド;
[4-[[4-(8-メチル-7-キノリル)フェニル]メチル]-1-ピペリジル]-ピロリジン-1-イル-メタノン
から成るグループより選ばれた請求項１記載の化合物及び、薬学的に許容可能なこれらの塩。 - 1-(4-(1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチルプロパン-1-オン;
1-{4-[ヒドロキシ-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-キノリン-7-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-ヒドロキシメチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[ヒドロキシ-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[1-(2-フルオロ-4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-1-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{3-[1-ヒドロキシ-1-(4-イソキノリン-6-イル-フェニル)-エチル]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ピペリジン- 1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ピペリジン- 1-イル}-プロパン-1-オン;
シクロプロピル-{4-[2-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ピペリジン- 1-イル}-メタノン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-(4-(ベンゾフラン-2-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
1-{4-フルオロ-4-[4-(8-メチル-キノリン-7-イル)-ベンゾイル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン；
1-[3-(4-イソキノリン-6-イル-ベンゾイル)-ピロリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
4-[1-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
4-[2-(4-キノリン-6-イル-フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;
4-(2-フルオロ-4-キノリン-3-イル-ベンイル)ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル
から成るグループより選ばれた化合物及び、薬学的に許容可能なこれらの塩。
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