CN104487114A - 针头辅助喷射注射给予睾酮组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于治疗需要睾酮治疗的受试者的组合物和方法，所述方法包括从针头辅助喷射注射装置中经皮下、皮内或肌内将睾酮给予所述受试者。

Description

针头辅助喷射注射给予睾酮组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年4月6日申请的美国临时专利申请号61/621,298、2013年3月14日申请的美国临时专利申请号61/783,444、2013年2月11日申请的美国临时专利申请号61/763,395和2013年3月11日申请的美国临时专利申请号61/776,283的优先权，所有这些都通过引用结合到本文中。

发明背景

睾酮是来自雄性激素组的甾体激素。一般而言，雄性激素促进具有雄性激素受体的组织的蛋白质合成和生长。睾酮是同化的(anabolic)，是指它构建骨骼和肌肉块。睾酮具有以下结构式：

睾酮的起初的和主要的用途是用于治疗具有太少或没有天然内源睾酮产生的雄性，即性腺机能减退的雄性。然而，多年以来，也给予睾酮用于许多其它病症，例如降低不育症，纠正***缺乏或***功能障碍，纠正骨质疏松症、促进***增大，促进身高生长，促进骨髓刺激，逆转贫血效应和刺激食欲。

睾酮有若干应用方法，包括皮下注射和透皮乳膏剂、凝胶剂和贴剂。然而，皮下注射会有疼痛、不方便并增加红细胞增多症的风险。透皮乳膏剂、凝胶剂和贴剂通常昂贵，在给药部位引起痤疮和皮肤刺激，对于每日给药具有不良依从性，并且对于某些患者不能提供足够的睾酮水平。

因此，迫切需要给予睾酮的方法，以提供优于将睾酮给予患者的常规方法(例如皮下注射和透皮乳膏剂、凝胶剂和贴剂)的益处和改进。

发明概述

在一个实施方案中，本发明包括注射装置，包括：具有远端和近端的壳体组件；设于所述壳体组件内的小室，其被配置成容纳一定量的包含睾酮的无防腐剂药物；与所述小室操作性连接的针头，其具有足够长度以将药物递送到注射部位并深入患者皮肤下方，足以使回漏最小化；在所述小室内的可移动的柱塞；和力量产生来源，能够提供足够力量在柱塞上，在小于大约20秒内将至少一部分药物通过针头从所述小室中喷出。

在另一个实施方案中，本发明包括包含庚酸睾酮和芝麻油的组合物，庚酸睾酮的浓度选自大约50 mg/ml、大约75 mg/ml、大约100 mg/ml、大约125 mg/ml、大约150 mg/ml、大约175 mg/ml、大约200 mg/ml、大约225 mg/ml和大约250 mg/ml。

在另一个实施方案中，本发明包括包含庚酸睾酮和芝麻油的组合物，庚酸睾酮的浓度选自大约50 mg/ml、大约75 mg/ml、大约100 mg/ml、大约125 mg/ml、大约150 mg/ml、大约175 mg/ml、大约200 mg/ml、大约225 mg/ml和大约250 mg/ml，其中所述组合物基本不含庚酸睾酮沉淀物。

在另一个实施方案中，本发明包括给予睾酮的方法，包括将包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮或其药学上可接受的酯或盐的无防腐剂组合物经皮下给予哺乳动物，其中在给药后，睾酮的血浆水平在大约200 ng/dl和大约1800 ng/dl之间维持Z1时间期限。

在另一个实施方案中，本发明包括给予睾酮的方法，包括将包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮或其药学上可接受的酯或盐的无防腐剂组合物经皮下给予哺乳动物，其中在给药后，睾酮的血浆水平在治疗有效水平上维持Z2时间期限(例如在治疗期间的延长的时间期限)。

附图简述

考虑到以下非限制性详述以及附图，本公开内容的这些和其它目标、特征和优势将会是显而易见的，其中：

图1是本公开内容的实施方案的注射装置的侧视图；

图2是图1的注射装置在安全状态下沿A-A线的剖视图；

图3是图2所示的剖视图的部分放大图；

图4A和4B是用于与图1的注射装置连接的安全组件的透视图；

图5是图1的装置在安全状态下的额外剖视图；

图6A是图1的注射装置在准备状态下的剖视图；

图6B是图1的注射装置在注射开始状态下的剖视图；

图6C是图1的注射装置在注射结束状态下的剖视图；

图6D是图1的注射装置在锁定状态下剖视图；

图7是图1的注射装置相关的针套、套筒和锁环组件的分解图；

图8是图1的注射器实施方案的针套透视图；

图9是图1所示的盖帽的剖视图；

图10是显示本公开内容的注射装置的实施方案的液体室内的压力随时间而变化的图；

图11是无针头喷射注射喷嘴的剖视图；

图12是表明本公开内容的实施方案的图，其中血清睾酮在注射后显示一个峰，随后降至治疗有效水平；

图13是表明在小型猪血清中的平均睾酮浓度的表格；

图14是表明在图13的组1小型猪中的睾酮的血清浓度的图；

图15是表明在图13的组2小型猪中的睾酮的血清浓度的图；

图16是表明0.5 ml自动注射器注射在芝麻油中的200 mg/ml庚酸睾酮的睾酮的血清浓度的图；

图17是表明0.5 ml针头和针筒注射在芝麻油中的200 mg/ml庚酸睾酮的睾酮的血清浓度的图；

图18是表明0.5 ml自动注射器注射在芝麻油中的100 mg/ml庚酸睾酮的睾酮的血清浓度的图；和

图19是表明0.5 ml针头和针筒注射在芝麻油中的100 mg/ml庚酸睾酮的睾酮的血清浓度的图。

在所有附图中，除非另有表明，否则同样的参考数字和符号用于描述所述实施方案的类似的特征、元件、成分或部分。此外，在参考附图来详细描述本公开内容的同时，结合说明性实施方案来描述本公开内容，本公开内容不受附图中举例表明的特定实施方案的限制。

发明详述

参考附图，以下更充分地描述了本发明的多个实施方案。明确给出了一些、而非所有的本发明实施方案。实际上，本发明的多个实施方案可以许多不同形式体现，并且不应视为限制于明确描述的实施方案。在全文中，同样的数字涉及同样的要素。单数形式“a”、“an”和“the”包括单数和复数，除非上下文中另有明确表明。

A. 定义

本文所用的术语“回漏”是指在注射药物期间和/或之后，药物从注射部位漏出。

本文所用的术语“基本无回漏”是指从注射中的回漏量小于大约0.05 ml或小于大约6%药物总体积或者小于大约6%药物重量。在一个实施方案中，“基本无回漏”是指回漏量等于或小于在注射完成后立即用手指摸过注射部位而不易察觉的量。在一个实施方案中，“基本无回漏”是使注射给予睾酮的治疗效果无实质性改变的回漏量。以非限制性实例的方式，回漏量可以参考具有特定睾酮浓度的流体组合物的液体体积，或回漏量可以参考总回漏体积中存在的睾酮量(例如，mg睾酮)或群体中的经历回漏的注射患者数量。

本文所用的术语“使回漏最小化”是指抑制或预防药物注射相关的回漏，包括但不限于降低经历注射相关回漏的患者数量。

本文所用的术语“防腐剂”是指本领域已知用于保存药物组合物(例如药物)的目的的化合物。本文所用的防腐剂是有目的地用于帮助抗微生物稳定性和因此具有抗微生物活性。该定义中不包括通常不认为是防腐剂、或通常不用于保存其它组合物的物质。

“AUC”是曲线下面积，代表在患者血液或血浆或血清中的化合物例如睾酮或其代谢物的浓度随着将化合物给予患者后的时间的变化。例如，在如本文所述地给予睾酮后，可如下确定睾酮的AUC：通过使用方法例如液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)，以不同时间间隔，测量血液中的睾酮或其代谢物的浓度，并计算在血液、血浆或血清浓度-时间的曲线下的面积。浓度-时间的曲线有时称为药代动力学曲线。根据药物浓度-时间曲线而计算AUC的合适方法是本领域众所周知的。因此，可在将睾酮给予患者后，通过测量患者血液中的睾酮浓度来确定睾酮的AUC。

“生物利用度”是指在将化合物例如睾酮给予患者之后，该化合物到达患者的体循环的量，其可通过评价例如化合物的血液或血浆浓度来测定。

本文所用的术语“生物等效性”是指以下的一个或多个置信区间落入通过替代途径递送的相同药物的所测置信区间的大约80%和大约125%之间：(a) 在用注射器将一剂药物(例如睾酮)给予患者后，在患者血浆中的药物的最大浓度(“Cmax”)；(b) 在用注射器将一剂药物给予患者后，在患者血浆中达到最大药物浓度的时间(“Tmax”)；和(c) 在用注射器注射的药物将一剂药物给予患者后，在患者血浆中的药物浓度的曲线下面积(“AUC”)。

“患者”和“受试者”两者独立地包括哺乳动物，例如人。

“大约”理解为是指所提及的数值的+和– 10%的范围。然而，“大约”用于数值时，不排除仅所涉及的数值的可能性。例如，“大约400”理解为完全支持“400”以及“360至440”两者。

B. 本发明的组合物、方法和实施方案

本公开内容包括注射器实施方案以及适合单独使用或与注射器实施方案联用的组合物和方法。

I. 注射器

典型的皮下注射针筒利用使用者的一个或多个手指力量的推动以递送注射。在某些实施方案中，本公开内容的动力注射器被配置成在每次注射时帮助受试者重复准确而快速地将睾酮制剂给予至预定深度，而无需使用这样的推力。

在某些实施方案中，动力注射器包括自动注射器、无针头喷射注射器或针头-辅助喷射注射器(统称为“注射器”)。

动力注射器的已知自动注射器实施方案使用能量源，其在药物室中产生低至中度的压力，使药物室中含有的药物以低速射出，类似于来自手指驱动的针筒的压力和速度。相比之下，本公开内容的动力注射器的自动注射器实施方案使用能量源，其在药物室中产生中至高的压力，使药物室中含有的药物以快速射出并在小于大约10秒内完全注射至受试者。动力注射器的其它实施方案是喷射注射器，其可以是针头-辅助或无针头喷射注射器。喷射注射器实施方案可以被配置成具有经选择在药物室中产生高压的能量源，将药物以足够压力、推力和速度射出，以流体喷射形式离开注射器。如以下更详细描述，鉴于经由自动注射器或皮下注射针筒注射给受试者的药物通常在针尖附近以剂团递送使得回漏可发生，从喷射注射器中递送的药物被快速喷射到组织中，通常远离针尖，且通常不沉积药物在位于针尖的剂团中，使回漏最小化。无针头喷射注射器使用足够压力和注射速度，使得流体喷射穿透皮肤外层并将药物沉积在其下。针头-辅助喷射注射器可以使用比无针头喷射注射器更低的压力，因为它们使用针头穿透皮肤外层，但仍具有足够高的压力和速度以使药物以流体喷射形式离开针尖。

本文公开的注射器的一些实施方案是单次使用或单剂量注射器，其被配置成以单次注射递送在注射器室内或注射器中含有的药筒内所包含的全部体积的药物。在其它实施方案中，注射器被配置成仅注射在注射器或注射器药筒内的内容物的一部分，并且可以使用剂量设置机构，以能够选择以单次注射递送的注射体积，或使用其它机构，以提供可调整的剂量。在前述实施方案的每一个中，注射器可以是预充式的，或被配置成接受具有药物剂量的药筒。替代实施方案被配置成可填充的，如本领域已知。

本公开内容提供的注射器可以由患者使用，以自我注射睾酮制剂。本公开内容的多方面涉及由受试者进行的睾酮制剂自我注射，而无需借助医疗卫生提供者。在某些实施方案中，注射器使用针头以将睾酮制剂注入受试者的靶组织，例如自动注射器或针头辅助喷射注射器实施方案，而其它实施方案是无针头注射器并因此无需针头而将睾酮制剂注入受试者靶组织。在某些实施方案中，注射器可以利用足够压力，完全和快速地递送睾酮制剂。在某些实施方案中，注射器可以利用足够高的压力，以流体射流形式完全和快速地递送一种或多种睾酮制剂。

在某些实施方案中，本公开内容提供的动力注射器无需任何启动或准备步骤以将它们放置在递送注射的条件中，从而降低或消除了睾酮制剂的空气暴露和/或在递送注射之前睾酮制剂从注射器针头中过早发出。因此，降低或消除了受试者或注射器的非使用者与注射器中含有的睾酮制剂接触的风险。

用于本发明的合适注射器包括同时待审的申请顺序号61/763,395 （名称为“Needle Assisted Jet Injector Device Having Reduced Trigger Force”）和顺序号61/776,283 （名称为“Needle Assisted Jet Injector Device Having Reduced Trigger Force”）中所示的注射器，所述文献的内容各自通过引用以其整体结合到本文中。

参照图1-5，给出了本公开内容的实施方案的注射器的实施方案。这些附图中所示的实施方案是针头注射器，并且根据所用的弹簧和递送管线，包括针头和注射出口，可以被配置为自动注射器或针头-辅助喷射注射器。所示的注射器12具有外壳体组件14，其被配置为允许使用者处理注射器12，并且其基本上保护了图2所示的大部分部件。在某些实施方案中，外壳体14是由两个配套部分14a、14b组成，这两部分被配置成通过卡扣或压合或通过使用粘合剂、熔接等而彼此连接。壳体14包括被配置成用于储存和分配一种或多种液体药物例如睾酮制剂的药物室22。在图2所示的实施方案中，药物室22是在适合在壳体14内的预填充针筒18中形成的，但也可以使用其它类型的流体室，包括可预填充药物、可重复填充药物等已知类型的药筒。另外，药物室22可以在壳体14内整体形成。

在一个实施方案中，预填充针筒的塞子部分、或被设计成帮助包含在预填充针筒内包含的药物的预填充针筒的其它部分，是由对预填充针筒中含有的一种或多种成分具有化学耐受性的材料制成。在一个实施方案中，合适的塞子将可滤取的或可提取的材料最小化或减少，和/或对酸、碱、烃类、油类、脂质、糖类或氧中的一种或多种具有耐受性。合适的塞子的非限制性实例包括物理改性橡胶、化学改性橡胶、特氟龙和包被特氟龙的材料。在一个实施方案中，对于包含基于油的组合物，和具体地讲，当与用于含有相同的基于油的组合物的标准橡胶塞的功能相比，塞子由增强塞子的稳定性和/或其功能的任何材料组成。

在所示的实施方案中，安全组件80位于外壳体14的近端并通过多个突出部（tab）可移动地与其连接，所述突出部通过在外壳体14中形成的匹配开口而延伸，以形成安全组件80和外壳体14之间的压合。安全组件80被配置成防止或降低在例如注射器12的运输或处理期间注射装置的无意射发的可能性。安全组件80可以由注射器12的使用者除去，以允许不受限制地使用注射器12。可以构建注射器的替代实施方案，而无安全组件80。

在又一实施方案中，套筒16被放入和安装在壳体14内并作为针筒支持组件。在某些实施方案中，套筒16被配置成以容纳和安置预填充针筒18、卡普耳或本领域已知类型的其它容器，例如BD Hypak™预填充针筒(Becton, Dickinson and Company)。用于所述实施方案的合适的预填充针筒的一个实例是适合不同尺寸和体积的预填充针筒，例如Becton Dickinson Hypak^™。在某些实施方案中，针筒主体的玻璃可以与针头粘连。使用预填充针筒有助于在组装注射器时的药物操作，并且对于药物在预填充针筒中如何保持和表现已有大量知识。在某些实施方案中，套筒16牢固固定在壳体12上，例如通过卡扣、粘合剂、熔接或另一种已知连结。预填充针筒18可具有容器部分20，其内部限定了药物室22，该药物室中预填充了注射用药物例如睾酮制剂。在其它实施方案中，在其它结构中提供药物容器和药物室，例如可整合或容纳在外壳体、针头接口32或注射器的其它注射出口部分中的小室。在预填充针筒18的远端是注射-辅助针头24。在某些实施方案中，针头24的长度小于5 mm。在一个实施方案中，针头24的长度大于5 mm。在一个实施方案中，针头24的长度小于10 mm。在一个实施方案中，针头24的长度大于10 mm。在一个实施方案中，针头24的长度小于20 mm。在一个实施方案中，针头24的长度大于20 mm。在其它实施方案中，针头24的长度为大约1 mm、大约2 mm、大约3 mm、大约4、大约5 mm、大约6 mm、大约7 mm、大约8 mm、大约9 mm、大约10 mm或从前述长度可确定的任何范围(例如，大约4 mm至大约6 mm、或大约8 mm至大约10 mm)。针头24具有按照本领域已知而设计的注射尖端26，以穿透患者组织，在某些实施方案中，所述组织是皮肤。针孔通过针头24而延伸，正如本领域已知。针孔与药物室22中的药物是流体相通的并且在针尖26上有开口，以注射药物。

在药物室22的近端，在针头24对面，是柱塞28，其将药物密封在药物室22中。在某些实施方案中，针筒壁包含管状部分，在某些实施方案中，其接近远端和在近端开口，以限定药物室22。在管状部分中可滑动地接纳柱塞28。预填充针筒18经配置使得当柱塞28在远端方向移动时，药物室22的体积减少，迫使药物从室22中排出和通过针头24的孔。在药物室22的远端是针头接口部分32，其上安装了针头。针筒凸缘35从针筒壁的近端放射状延伸。在使用药筒、卡普耳或限定含药物的小室的其它容器的注射器实施方案中，针头可以不同方式与小室流体相通，例如通过直接连通到药筒、卡普耳或其它容器，或通过单独的针头接口连通到注射器的另一部分例如其外壳体。

在图2所示的实施方案中，预填充针筒18具有针筒主体36，其中凸缘35、针筒壁和接口部分32具有整体结构。在某些实施方案中，针筒主体36包含的材料是玻璃，但在其它实施方案中，可使用其它材料，例如塑料或金属。为了径向定位预填充针筒18的远端，在一些实施方案中套筒16具有狭孔部分51，其可以被配置成邻接针筒壁外侧。狭孔部分51可以由弹性材料例如弹性体制成，或它可与套筒16的其余部分整体制成，例如通过一系列径向排列的有弹性的柔性指状物（finger）。另外，针筒18的近端部分可以由减震装置33固定就位，该装置在某些实施方案中，位于针筒主体36轴向近端一侧，并且减掉由撞杆60突然射发的影响所带来的震动，例如在喷射注射器实施方案中，撞杆在药物室22或容器20中产生升高的压力。

触发机构也可容纳在壳体14内。在某些实施方案中，触发机构包括内壳体54，其可通过例如卡扣、粘合剂、熔接或其它已知连接而连接到外壳体14。触发突出部56从内壳体54的近端向内延伸并且被弹性地向外偏压。触发突出部56被容纳在撞杆60的凹窝58中与其形成阻挡关系，以防在装置射发之前撞杆60朝远端移动。撞杆60由能量源朝着注射器10的远端推动，所述能量源在一些实施方案中是压缩弹簧52，尽管在其它实施方案中，可以使用其他合适的能量源，例如弹性体或压缩气体弹簧，或气体发生器。适用于本公开内容的注射器的压缩弹簧52的实例是卷簧。替代实施方案也可使用本领域已知的其他合适的触发机构。

在一个实施方案中，本发明包括如美国专利申请号13,184,229所述的凸轮撞杆组件，所述文献通过引用以其整体结合到本文中。

闭锁壳体64可在内壳体54外部提供，以将触发突出部56以阻挡关系保持在凹窝58中，从而将撞杆60保持在近端位置，直到开始射发。闭锁64相对于内壳体54在外壳体14内部可滑动，在一些实施方案中沿轴向，而在一些实施方案中闭锁64围绕内壳体54。在一些实施方案中，闭锁64相对于外壳体14而自由移动，当安全组件80除去后，由触发突出部56在其上施加压力而将其恰好保持在位置上。在若干方面，没有什么偏压闭锁壳体54远离外壳体14近端，包括弹簧等。替代实施方案可以使用药物容器，当装置被激活以用针头刺穿皮肤时，所述容器向前移动，并且一些实施方案使用触发机构，其被在注射器的另一部分例如在壳体近端或一侧上的按钮激活，如本领域已知。

壳体14可以具有针套66，其相对于外壳体14是可移动的。在图2所示的针套66的实施方案中，针套66在保护位置上，其中针头24在针套66内。***65(图8)邻接外壳体14内表面，当针套66完全延伸到保护位置时，其将针套66维持在壳体14内。在一些实施方案中，针套66沿近端方向可缩进外壳体14中至注射位置，在注射位置处针尖26和针头24的端部如图6B和6C所示被露出，以***到患者中。在某些实施方案中，在注射位置阻止针套66的近端移动。

针套66可与闭锁64相连，使得当针套66朝近端移位时，它也沿近端方向滑动闭锁64，以从凹窝58释放触发突出部56。在某些实施方案中，闭锁64具有闭锁部分68，所述闭锁部分以这样一种关系邻接内壳体54，即在注射器12射发之前偏压和保持定位成与撞杆60成阻挡关系的触发突出部58。在某些实施方案中，当由于针套66缩回到注射位置而使闭锁64朝近端滑动时，闭锁部分68滑动超出其所接触的内壳体54的一部分，并且触发突出部56从撞杆60的凹窝58远离弯曲，从而允许触发突出部56从凹窝58径向向外移动，因此离开阻挡关系。当该情况发生时，弹簧52将撞杆60偏压在柱塞28上以在注射器12中远端移动。

在某些实施方案中，盖帽110可以连接在注射器12的远端以覆盖针套66并在运输或注射前的处理期间防止其意外移动。盖帽110可以通过压合、螺旋啮合等连接到外壳体14的远端。在某些实施方案中，盖帽110可包括向内延伸的一对突出部分112 (图9)，其构成朝向远端的***114。在这样的实施方案中，针套66可以由一对径向延伸的凸缘67组成(图8)，所述凸缘被配置成以邻接突出部分112的远端***114以将盖帽110固定到注射器12上。在某些实施方案中，盖帽110的上边缘116 (图9)可以靠近外壳体14远端，使突出部分112的远端***114靠近凸缘67。盖帽110的这种安排阻止针套66近端压缩到壳体中，因为盖帽110并列在针套66和壳体之间，将针套66固定在保护位置上，以帮助阻止注射机构的意外射发。

在某些实施方案中，可将盖帽110从注射器12上移去，即通过将盖帽110相对于壳体14旋转，使突出部分112从与凸缘67对齐中移出，这允许将盖帽110从针套66向远端移动。为了防止因无意扭动盖帽110而将盖帽110从注射器12上意外移去，在一些实施方案中，盖帽110啮合（engage）壳体14和/或针套66，在完成旋转以移出盖帽110之前，需要开始加大力量，例如需要将盖帽110从其关闭位置上扭断（snap）。例如，盖帽110的上边缘116可以是斜面，如图9所示。该斜面可包括所示的曲线，但通常边缘116可以具有一个边缘118，其高于另一边缘120。在某些实施方案中，外壳体14的远端可以具有配合盖帽110的上边缘118的外形。这种安排需要偏转盖帽110以允许扭转它，并增加使盖帽110相对于针套66扭转所需的力量。在替代实施方案中，盖帽110可与凸缘67具有螺旋或凸轮连接，或者可以具有与它们的另一安排，使盖帽110通过旋转而移出。

在盖帽110组装期间，可将其连接到注射器12。这可通过以下完成：适当对准盖帽110和相对于针套66而扭转，同时向其施加近端-方向的力，使突出部分112移动到凸缘67后。或者，凸缘67可被配置成通过将它们放在针套66上形成的相应突出部69上而可向内偏转。在这样的实施方案中，盖帽110可组装到针套66上，然后再将弹簧72组装在其上，因为弹簧72可妨碍凸缘67的向内偏转。或者，盖帽110可以是弹性变形的，以允许将盖帽110压在针套66上，使突出部分112越过凸缘67。

在某些实施方案中，针套66由压缩卷簧72朝着保护位置弹性地向远端偏压。另外，针套66可具有轴向开口74以允许针头24穿过其中，并且其可以根据预期注射器的类型而确定尺寸。在某些实施方案中，注射器12的构造允许使用者将注射器12的远端推向患者的皮肤，以与推动注射器12进入皮肤基本上相同的速度将针头24推入在***位置的皮肤中。一旦针头24以所需穿透深度完全***到***点后，触发机构射发，导致注射器12向注射部位中注射药物。

在某些实施方案中，例如对于使用针头-辅助喷射注射器的皮下注射，针套66可以被配置成以允许针头24***皮肤内的穿透深度达皮肤表面以下至多大约5 mm。在某些实施方案中，穿透深度为大约0.5 mm、大约1.0 mm、大约1.5 mm、大约2.0 mm、大约2.5 mm、大约3.0 mm、大约3.5 mm、大约4.0 mm、大约4.5 mm、大约5.0 mm、大约5.5 mm、大约6 mm、大约6.5 mm或前述深度的任何可测范围(例如，大约0.5 mm至大约2.0 mm或大约3.5 mm至大约5.5 mm)。在另一个实施方案中，针尖26越过针套66或针套66远端表面而延伸以接触皮肤的距离为至多大约5 mm。在某些实施方案中，针尖26越过针套66或针套66远端表面而延伸以接触皮肤的距离为大约0.5 mm、大约1.0 mm、大约1.5 mm、大约2.0 mm、大约2.5 mm、大约3.0 mm、大约3.5 mm、大约4.0 mm、大约4.5 mm、大约5.0 mm、大约5.5 mm、大约6 mm或前述深度的任何可测范围(例如，大约0.5 mm至大约2.0 mm或大约3.5 mm至大约5.5 mm)。

在另一个实施方案中，例如对于使用针头-辅助喷射注射器的肌内注射，注射器12可以被配置成以允许将针头24***患者中至皮肤内的穿透深度达至多大约20 mm的距离，或者越过针套66远端表面达至多大约20 mm的距离。在某些实施方案中，注射器12可以被配置成以允许针头24***患者中至皮肤内的穿透深度或者越过针套66远端表面达以下的距离：大约0.5 mm、大约1.0 mm、大约1.5 mm、大约2.0 mm、大约2.5 mm、大约3.0 mm、大约3.5 mm、大约4.0 mm、大约4.5 mm、大约5.0 mm、大约5.5 mm、大约6 mm、大约6.5 mm、大约7.0 mm、大约7.5 mm、大约8.0 mm、大约8.5 mm、大约9.0 mm、大约9.5 mm、大约10.0 mm、大约10.5 mm、大约11.0 mm、大约11.5 mm、大约12.0 mm、大约12.5 mm、大约13.0 mm、大约13.5 mm、大约14.0 mm、大约14.5 mm、大约15.0 mm、大约15.5 mm、大约16.0 mm、大约16.5 mm、大约17.0 mm、大约17.5 mm、大约18.0 mm、大约18.5 mm、大约19.0 mm、大约19.5 mm、大约20.0 mm或前述深度的任何可测范围(例如，大约0.5 mm至大约20.0 mm或大约3.5 mm至大约15.5 mm)。可以选择其它暴露的针头24长度，用于喷射注射到皮肤以下的不同深度，总体穿透长度介于大约0.5 mm和大约20 mm之间。在这些实施方案中，针套66可被配置成用于从保护位置缩回到注射位置，在一些实施方案中覆盖整个针头，其中针头24的针尖26的所需长度被露出。

在一个实施方案中，所述注射装置可包括围绕针头和限定颈圈腔的颈圈，环绕的具有***和前方皮肤接触表面的颈圈是不连续的，其被一个区域与针头和注射部位径向隔开，该区域足够大以允许患者皮肤移入颈圈腔内，以适当定位穿透患者的针头，用于将物质经皮内递送到注射部位，以允许所注射的物质在皮肤下方扩散，同时抑制或防止皮肤内的反压，避免将物质从注射部位挤出。这类实施方案的实例可参见美国专利号8,162,886，通过引用以其整体结合到本文中。

安全组件80可以是可移出地固定在外壳体14远端并且可包括主体部分84和从中延伸出来的一对弹性柔性支架82 (图4A和4B)。支架82被配置成以延伸到在外壳体14近端表面形成的相应孔或槽15中，并且可以被成型以提供槽15内的压合，以将安全组件80保持在壳体14中。支架82可以被向外偏压并且可以进一步包括设在其外表面上的突出部86，以将外壳体14内侧卡在槽15位置上以进一步将安全组件80固定在外壳体14上。在某些实施方案中，当需要注射时，支架82被成型以允许使用者将安全组件80从外壳体14移出。在某些实施方案中，然而，支架82阻止安全组件80以免意外或无意地将其从与外壳体14的连接上去除。

当适当连接到外壳体14时，支架82邻接(图3)闭锁部分64近端大部分表面，以阻碍或防止引起注射机构射发的闭锁部分64在近端方向的冲撞或其它运动。在某些实施方案中，支架82被配置成与注射器12的壳体14和触发机构呈现这样的关系：使得对闭锁部分64将支架82从槽15移出所需的力量足够使闭锁部分64避免因运输期间的晃动或运输或处理期间注射器12跌落所致的激烈震动而从其位置上冲撞下来。替代安全组件可用于阻止注射器12的无意射发。

在注射器12被配置成针头-辅助喷射注射器的实施方案中，弹簧72和预填充针筒18可以被配置成以喷射注射药物例如睾酮制剂。因此，弹簧72向柱塞28施加一个力，其可足以将药物室22内的压力升高到足以将药物从针头24中以流体喷射形式喷出的高水平。在若干实施方案中，喷射注射是以足够速度和力量将药物从注射器12的针尖26射出，以驱动药物到达远离针尖26的位置。

若干喷射注射器实施方案，无论是针头-辅助还是无针头，具有经选择在药物室22中产生高压的能量源，从而将药物室中的药物以足够力量和速度射出，以流体喷射形式离开注射器12。认为通过基本上经皮下“喷射”药物到受试者，喷射注射器快速递送药物到受试者皮肤下方的较宽表面积上，从而将受试者靶组织的较大表面积暴露给药物。

当通过自动注射器递送时，因为不是离开注射出口而射出，药物通常留在自动注射器和局部沉积，因此它典型地以剂团形式在自动注射器针尖附近递送。这是因为与递送到空气中不同，自动注射器需要额外注射时间以将注射递送到抵抗性介质例如组织中。相比之下，本文公开的动力注射器的实施方案，尤其是所公开的喷射注射器的实施方案，当注射到抵抗性介质和空气中时，在注射时间上近似表现出无差异。因为经喷射注射器递送的药物基本上快速喷射到受试者组织中，通常离开针尖，因此药物不以单滴或剂团形式留在喷射注射器，并因此典型地不以位于针尖的剂团递送到受试者中。因此，通过使用本文公开的喷射注射器，可以更有效地将药物分配到受试者组织中。另外，因为喷射注射器通过高压力和速度递送药物，所以所递送的药物具有低得多的从针头或注射轨迹周围的注射部位的回漏倾向。因此，从递送药物的深度向注射部位的回漏，和/或返回到受试者皮肤表面的回漏，可通过使用喷射注射器而显著地降低。因此，当用于递送本公开内容的一种或多种药物例如睾酮制剂时，除了将全部剂量可靠地递送到所需深度外，喷射注射器显著地降低了药物暴露在注射部位外面的风险，从而降低了药物暴露给非使用者和受试者本人的风险。通过确保药物以所需深度停留在注射部位，防止或降低回漏在改进依从性上是有利的。对于保持所含药物在单一区域上，从而避免因回漏到皮肤表面而无意暴露给受试者和/或他附近的其它个体，防止或降低回漏也可是有利的。这样的暴露可包括例如直接接触受试者皮肤上的药物或来自雾化药物的药物，所述雾化药物可通过空气或其它媒介到达受试者或附近个体。另外，在许多情况下，使用手动皮下针筒或自动注射器的缓慢注射的患者，具有在注射完成之前将手动注射器从注射部位过早拔出的风险，导致药物暴露在患者组织外。在某些实施方案中，基本无回漏或无回漏。在其它实施方案中，在大约95%的注射中无回漏。在某些实施方案中，回漏量小于大约15%的药物注射总体积，和在其它实施方案中，当使用时，回漏量不超过大约0.05%至大约15%的药物注射总体积，大约0.1%至大约12.5%的药物注射总体积，大约0.2%至大约10%的药物注射总体积，大约0.3%至大约7.5%的药物注射总体积，大约0.4%至大约5%的药物注射总体积，大约0.5%至大约3%的药物注射总体积，大约0.6%至大约2%的药物注射总体积，或大约0.7%至大约1%的药物注射总体积。在某些实施方案中，回漏量小于大约15%的注射药物总重量。在某些其它实施方案中，回漏量不超过大约0.1%至大约15%的注射药物总重量，大约0.5%至大约12.5%的注射药物总重量，大约1%至大约10%的注射药物总重量，大约2%至大约7.5%的注射药物总重量，或大约3%至大约5%的注射药物总重量。

在某些实施方案中，注射器12被配置成以以下方式递送药物和进行注射：所述方式阻止或显著地降低回漏和将药物过度暴露给空气或暴露给患者皮肤外表面的风险和发生率。

在针头-辅助喷射注射器的一些实施方案中，短针头可用于将药物注射到皮肤的不同部位，在一些实施方案中注射到皮下，而无任何回漏。使用延伸超出针套66的远端表面大约2.5 mm的针头24，即27规(gauge)针头24，和峰值为大约300 p.s.i.并且在大约100 p.s.i.结束的药物室22中的压力，导致大约0.5 mL/秒的流速，在大约100%的测试注射中1 mL药物可被成功地注射而没有明显回漏，如表3所示，其中在注射部位仅可见少量或可检测的但仍然是少量的湿润。因此，本公开内容的针头-辅助喷射注射器允许可靠地使用很短针头喷射注射一种或多种药物，而不管患者的皮肤厚度、年龄、体重或其它因素。

在某些实施方案中，选择作为能量源的弹簧类型，调整弹簧给出的力量，和/或弹簧包装在组装的注射器中的方式，可以导致将完整注射递送到受试者所需的时间长度的明显缩短，递送注射所需的弹簧弹力的明显减少和更长的保存期。例如，许多已知自动注射器中存在的弹簧被配置成使得在10-15秒内将在大约0.8 – 1.5 ml的体积范围内的典型注射完全递送到受试者中。本公开内容的注射器的实施方案可以具有这样的弹簧：其被配置成使得在大约1至大约5秒内，在一些实施方案中在大约2至大约4秒内，和在一些实施方案中在大约3秒内，递送大约0.8-大约1.0 ml体积的完整注射。认为当使用本公开内容的自动注射器的实施方案时，这种时间上的缩短将会增加患者的依从性，因为递送完整注射需要的时间越少，由此患者将经历的疼痛越少。

另外，在一些实施方案中，可以选择弹簧材料，使得仅允许弹簧弹力随所示的注射的行程长度而减小。许多已知自动注射器显示出弹簧弹力随单次注射进程的降低小于大约20%。相比之下，本公开内容的注射器的实施方案可被配置成使得它们的弹簧弹力随单次注射进程而降低少大约25%，在一些实施方案中随单次注射进程而降低大约25%至大约50%，在一些实施方案中随单次注射进程而降低大约30%至大约50%，和在一些实施方案中随单次注射进程而降低大约50%。

也可选择弹簧材料，和/或可将弹簧安置在注射器中，使得在弹簧包装和运输到终端使用者或患者期间，弹簧不会处于过度压缩状态。这是有利的，因为长时间过度压缩的弹簧变得过度应力并显示出弹力随时间而损失。例如，许多已知自动注射器以这种方式包装：使得它们因弹簧压缩而浪费掉大部分贮存期。当以这种方式包装时，当自动注射器处于等待使用的贮存期时，这类已知自动注射器的弹簧的弹力随时间而降低。相比之下，本公开内容的注射器的实施方案可以具有这样的弹簧：制造所述弹簧的材料有足够弹性，使得当它们被压缩时随时间的弹力损失更小；和/或可以具有这样的弹簧：其被配置在完全组装的注射器中，使得它未处于完全压缩状态，直到注射之时。以此方式，本公开内容的注射器的实施方案在典型贮存期内损失大约0%至大约15%的弹簧弹力。在某些实施方案中，本公开内容的注射器在3年的贮存期内损失大约10%至大约12%的弹簧弹力。

在单次注射注射器的一些实施方案中，注射器12包括禁止机构，例如锁定元件，其可以是与注射机构相连的锁环70。如图6A-6D所示，锁环70可以设在套筒16和针套66之间，并且可以与套筒16和针套66相互作用，使得锁环70仅允许针套66相对于外壳体14移动通过单次注射周期。这包括在压缩弹簧72的弹力下从保护位置(图6A)到注射位置(图6B、6C)然后再回到保护位置(图6D)的移动。当在注射周期结束时针套16回到保护位置时，锁环相对于套筒16和针套66定位使得在其间的进一步移动被禁止，因此禁止注射器以免再次进行注射并将针头24安全地保留在注射器12的壳体14内。

如图6A-6D所示，针套66通过一个锁定周期的移动导致锁环70相对于套筒16从注射位置移动到锁定位置。在注射位置上，将锁环70设为使得锁环70的上臂71啮合与药物室22相连的装置的部分，例如，在套筒16外表面中形成的近端凹槽92。近端凹槽92内的上臂71的啮合可释放地维持锁环70在注射位置上。如图7所示，锁环70的形状通常可以是环形的，以便直接或间接地围绕药物室22，例如通过围绕套筒16。锁环70还包括一对下臂73，各自具有在其末端上形成的突出部74。当锁环70位于注射位置时，突出部74被接纳在针套66中形成的槽95中，使得针套66可滑动通过在锁环70内的预定距离。因为针套66相对于外壳体14移动到注射位置，针套66在锁环70内滑动，使突出部74到达槽95末端并向内压，允许针套66继续移动到注射位置。当到达注射位置时，突出部74对齐针套66的孔96，允许下臂73返回到它们的自然位置，其中突出部74的上表面啮合孔96的边缘，从而将锁环70联结到针套66。

当针套66返回保护位置时，针套66推向锁环70远端，导致上臂71从近端凹槽92中释放。在某些实施方案中，上臂71和近端凹槽92由配套斜面形成，使得上臂71的斜面啮合注射器12中与药物室22相连的另一部分，例如通过延伸到近端凹槽92中，但通过相对于它们的远端方向的移动而向外推。当针套66在保持静止不动的套筒16内朝保护位置的远端移动时，这种构造允许针套66导致锁环70随其移动并移出注射位置。

当针套66到达保护位置时，上臂71在套筒16中形成的远端凹槽93中移动，使得上臂71的上表面啮合远端凹槽93的上表面94。此外，在该位置上，锁环70的凸缘77邻接针套的表面67，以阻挡针套66相对于锁环70的远端运动。这种啮合阻止锁环70相对于套筒16的近端移动。因为锁环70以这种构造连接到针套66，和因为套筒16连接到外壳体14，所以针套66相对于外壳体14而被锁定，并且被阻止而不能退回到注射位置。这在使用注射器12后防止针头24意外暴露。替代实施方案可使用其它机构以阻止注射器或其部分的再次使用。一些实施方案不用这类机构，使得注射器可以被再次使用。在某些实施方案中，在药物注射后，注射器12的构造可自动地阻止随后的注射，并且也可防止或避免暴露或接触在注射之后注射器部分中(例如在针尖或喷射注射喷嘴上)保留的残余药物。

参照图11，显示了无针头喷射注射器实施方案的远端。所示的注射器可以使用本文公开的***以射发注射，如以上对针头注射器实施方案所述，但是不用针头，而用喷嘴202将药物注射到受试者中。喷嘴202限定了喷射出口204，其直径经选择用于导致药物200以流体喷射形式离开喷嘴202，所述流体喷射足够猛烈以穿透皮肤外层并继续达到所需注射深度。

在一个实施方案中，注射器可以具有指示药物注射已经完成的一个或多个指示器。在一个实施方案中，注射器可以具有指示正在进行药物注射的一个或多个指示器。在一个实施方案中，一个或多个指示器独立而区别地指示注射正在进行和注射已经完成。在一个实施方案中，第一指示器不同于第二指示器。指示器可以包括但不限于听觉指示器、触觉指示器(例如滴答声或震动)、视觉指示器、物理指示器、电子指示器或化学指示器。

表1显示比较在注射后到达受试者皮肤表面的药物回漏的试验结果；给出了针头-辅助喷射注射器与手动皮下针筒的比较数据。在试验中，每组的总注射次数是126，全都由训练有素的医疗保健专业人员来给予。

表1：注射后，药物回漏到受试者皮肤表面。% =共给予126次注射的百分率。

因为喷射注射器快速递送药物，在一些实施方案中在小于大约2秒内，因此当与由典型的针筒或自动注射器递送的注射相比，所述注射器在患者组织内停留的时间长度被极大地减少。因此认为使用本公开内容的喷射注射器将导致增加患者的依从性和对说明书的遵守，并因此导致增加了准确递送注射剂量的机会。另外，喷射注射器递送药物的速度可以进一步增强患者对定期注射的依从性，因为患者经历自我注射药物的疼痛将会最小化，并且在许多情况下可能无疼痛。

在一个实施方案中，本文包括的是将粘性药物制剂给予受试者的装置和方法。在一个实施方案中，将粘性药物制剂给予受试者的方法包括：配置溶液剂或混悬剂形式的药物制剂，其粘度介于大约25和2500 cps之间；在注射装置中提供所述制剂，所述装置包括***长度小于大约10 mm的针头或无针头；和通过喷射注射，从注射装置中通过直径至少大约0.2 mm的孔口将所述制剂给予受试者。在某些实施方案中，本文涉及的粘度可以是动态粘度，其可通过Brookfied粘度仪来测量。在其它实施方案中，本文涉及的粘度可以是运动粘度，其可通过使用毛细管粘度仪来测量，其中在受控温度下，在重力影响下，将固定体积的流体通过小孔口。在某些实施方案中，在20℃测量粘度。在其它实施方案中，在25℃测量粘度。

在其它实施方案中，在室温下(例如20-25℃)，其中悬浮或溶解有一定量睾酮的注射用载体的粘度介于25和300 cps之间。在某些实施方案中，粘度介于90-120 cps之间，在其它实施方案中，粘度为大约110 cps。在其它实施方案中，粘度大于或等于大约70 cps。

在某些实施方案中，载体是椰子油、大豆油、芝麻油、蓖麻油。其它油类包括：花生油、蓖麻油、棉籽油、油酸乙酯、聚氧乙烯化蓖麻油(HCO-60、polyoxyl 60氢化蓖麻油、Cremophor® EL)、红花油和大豆油。

在一个实施方案中，所述制剂包含药学上合适的油，并从注射装置中以大于大约50 psi的压力给予。在一个实施方案中，所述油是芝麻油。

在一个实施方案中，所述注射装置具有注射针头，其口径为大约0.3 mm或大约0.5 mm。其它规格也可具有合适的口径，例如22规、25规或27规。

参考图10所示的曲线图，数字132代表注射器12的实施方案被射发的时间点，数字134代表完成注射的时间点。在某些实施方案中，当柱塞28碰撞药物容器20的远壁时，完成注射。数字136代表注射期间的初始和峰值压力，数字130代表注射期间的最终压力。在某些实施方案中，弹簧72具有线性弹簧常数，注射-辅助针头24用于在开始注射前刺穿皮肤。因此，从注射开始132直到注射完成134，注射压力基本上以线性下降。注射结束134时的最终压力130足够高使得甚至在撞杆60的射发冲程结束时，药物仍然在喷射注射，有很少量药物或没有药物以剂团沉积在针尖26周围。

在针头-辅助喷射注射器的一些实施方案中，注射期间的峰值压力136为小于大约1,000 p.s.i.，在一些实施方案中小于950 p.s i.，在一些实施方案中小于900 p.s.i.，在一些实施方案中小于850 p.s.i.，在一些实施方案中小于800 p.s.i.，在一些实施方案中小于750 p.s.i.，在一些实施方案中小于700 p.s.i.，在一些实施方案中小于650 p.s.i.，在一些实施方案中小于600 p.s.i.，在一些实施方案中小于550 p.s.i.，在一些实施方案中小于500 p.s.i.，在一些实施方案中小于450 p.s.i.，在一些实施方案中小于400 p.s.i.，和在一些实施方案中小于大约350 p s.i。在某些实施方案中，注射结束时，施加到药物室22中的药物上的压力130可以是至少大约80 p.s.i.，在一些实施方案中至少大约90 p.s.i.，在一些实施方案中至少大约100 p.s.i.，在一些实施方案中至少大约150 p.s.i.，在一些实施方案中至少大约200 p s.i.，在一些实施方案中至少大约250 p.s.i.，在一些实施方案中至少大约300 p.s.i.，在一些实施方案中至少大约350 p.s.i.，在一些实施方案中至少大约400 p.s.i.，在一些实施方案中至少大约450 p.s.i.，和在一些实施方案中至少大约500 p.s.i。在某些实施方案中，起始压力136可以是大约330 p.s.i.，最终压力130是大约180 p.s.i。在某些实施方案中，起始压力136是大约300 p.s.i.，在注射结束134时降低至大约60 p.s.i。其它的注射速率可用于本文所述的其它实施方案。例如，无针头喷射注射器可以施加注射压力的范围为大约4,000 p.s.i.或更大。喷射注射器的其它实施方案使用较低的注射压力，例如至少大约80 p.s.i.或至少大约60 p.s.i.。相比之下，已知自动注射器典型地使用低于60 p.s.i.的压力。

用于自动注射器和针头-辅助喷射注射器两者的一些实施方案中的针头介于26和28规之间，和在一些实施方案中大约为27规。在其它部件被配合构造成产生所需注射的情况下，也可以使用其它针头规格，包括例如微型针头。在某些实施方案中，注射器12的部件可以被配置成将一种或多种药物喷射注射到皮下注射部位。

在大约室温下，在具有本文所述的规格针头的装置中，在针头-辅助喷射注射器的实施方案中，注射速率为低于大约0.75 mL/秒，在一些实施方案中低于大约0.6 mL/秒，在一些实施方案中至少大约0.2 mL/秒，在一些实施方案中至少大约0.3 mL/秒，和在一些实施方案中至少大约0.4 mL/秒。在某些实施方案中，注射速率选自低于大约0.75 mL/秒、低于大约0.7 mL/秒、低于大约0.65 mL/秒、低于大约0.6 mL/秒、低于大约0.55 mL/秒、低于大约0.5 mL/秒、低于大约0.45 mL/秒、低于大约0.4 mL/秒、低于大约0.35 mL/秒、低于大约0.3 mL/秒和低于大约0.25 mL/秒。在某些实施方案中，注射速率为大约0.05 mL/秒、0.1 mL/秒、大约0.15 mL/秒、大约0.20 mL/秒、大约0.25 mL/秒、大约0.30 mL/秒、大约0.35 mL/秒、大约0.40 mL/秒、大约0.45 mL/秒、大约0.50 mL/秒、大约0.55 mL/秒、大约0.60 mL/秒、大约0.65 mL/秒、大约0.70 mL/秒、大约0.75 mL/秒、大约0.80 mL/秒、大约0.85 mL/秒、大约0.90 mL/秒或前述注射速率的任何可测范围(例如大约0.05 mL/秒至大约1.5 mL/秒或大约0.70 mL/秒至大约.75 mL/秒)。在针头-辅助喷射注射器的实施方案中，注射速率选自至少大约0.2 ml/秒、至少大约0.25 ml/秒、至少大约0.3 ml/秒、至少大约0.35 ml/秒、至少大约0.4 ml/秒、至少大约0.45 ml/秒、至少大约0.5 ml/秒、至少大约0.55 ml/秒、至少大约0.6 ml/秒、至少大约0.65 ml/秒和至少大约0.7 ml/秒。

在某些实施方案中，药物总量的注射在小于大约15秒内完成，在一些实施方案中在小于大约12秒内，在一些实施方案中在小于大约11.5秒内，在一些实施方案中在小于大约11.0秒内，在一些实施方案中在小于大约10.5秒内，在一些实施方案中在小于大约10.0秒内，在一些实施方案中在小于大约9.5秒内，在一些实施方案中在小于大约9.0秒内，在一些实施方案中在小于大约8.5秒内，在一些实施方案中在小于大约8.0秒内，在一些实施方案中在小于大约7.5秒内，在一些实施方案中在小于大约7.0秒内，在一些实施方案中在小于大约6.5秒内，在一些实施方案中在小于大约6.0秒内，在一些实施方案中在小于大约5.5秒内，在一些实施方案中在小于大约5.0秒内，在一些实施方案中在小于大约4.5秒内，在一些实施方案中在小于大约4秒内，在一些实施方案中在小于大约3.5秒内，在一些实施方案中在小于大约3秒内，在一些实施方案中在小于大约2.5秒内，在一些实施方案中在小于大约2秒内，和在一些实施方案中在小于大约1.5秒内。在某些实施方案中，药物注射花费至少大约1.0秒、大约1.5秒、大约2.0秒、大约2.5秒、大约3.0秒、大约3.5秒、大约4.0秒、大约4.5秒、大约5.0秒、大约5.5秒、大约6.0秒、大约6.5秒、大约7.0秒、大约7.5秒、大约8.0秒、大约8.5秒、大约9.0秒、大约9.5秒、大约10.0秒、大约10.5秒、大约11.0秒、大约11.5秒、大约12.0秒或前述时间的任何可测范围(例如大约3.0秒至大约8秒或大约10秒至大约12秒)。

在某些实施方案中，药物注射以大约0.1 mL/秒发生，在大约10秒内完成1 mL注射。然而，对于本文公开的注射器12的替代实施方案，其它注射速率是可能的。例如，在一些实施方案中，注射器12可以被配置成递送用于无针头喷射注射的典型流速，其可以是大约1.5 mL/秒，和在一些实施方案中，注射器12可以被配置成递送用于自动注射器的典型流速，其可以是大约0.5 mL/0.3秒。

注射速率可以受到许多因素的影响，例如用于注射药物的针头规格、药物本身的粘度、柱塞28在针筒中的滑动力、待注射药物的温度和给予注射的房间温度，因为温度可以直接影响粘度。在多个实施方案中，组织抵抗性不影响本公开内容的注射器的实施方案所能达到的注射速率。在多个方面，可以选择和优化这些参数，以便按照所需方式递送注射体积。本领域普通技术人员可以容易地进行这类选择和优化，无需过度实验。

在一个实施方案中，注射器可以具有加热其中所含睾酮组合物的能力，从而降低粘度和从而减少其中所含组合物的注射时间。在一个实施方案中，加热装置是注射器的整体部分。在一个实施方案中，加热装置在注射器之外。在一个实施方案中，加热装置具有任选的温度传感控制器。在一个实施方案中，注射器具有一个加热装置。在一个实施方案中，注射器具有不止一个加热装置。加热方法和/或装置的非限制性实例包括电源、化学源和发热源。

在一个实施方案中，加热机构将注射器内所含药物加热至高于室温的温度。在一个实施方案中，加热装置将注射器内所含药物加热至高于室温(例如20-25℃)大约5℃、或大约10、大约15、大约20、大约25、大约30、大约35、大约40、大约45或大约50℃的温度。在一个实施方案中，所述加热机构是电、化学或机械的加热机构。在另一个实施方案中，使用的机构或方法包括将装置靠近热源放置(例如在人类手臂下)。

在一个实施方案中，加热装置或机构进一步包括至少一个指示器，其指示加热装置在运作、未运作和/或在所需温度。在一个实施方案中，加热装置具有一个或多个指示器，指示使用者该装置已经达到适合从装置中分配药物的温度。在一个实施方案中，指示器是视觉指示器。在一个实施方案中，指示器是听觉或触觉指示器。

在某些实施方案中，通过改变针头规格，仍然可将否则需要更长注射时间的粘性药物以上述速度注射给受试者。例如，在一些实施方案中，26规针头可以用于本公开内容的针头-辅助注射器，以注射粘性材料，在一些实施方案中，27规针头可以用于本公开内容的针头-辅助注射器，以注射粘性材料，和在一些实施方案中28规针头可以用于本公开内容的针头-辅助注射器，以注射粘性材料。在前述实施方案的每一个中，注射速率与上文公开的那些速率相同。因此，通过按照待注射药物的粘度而改变针头规格，可以维持注射速率。在某些实施方案中，27规针头可以用于本公开内容的注射器的一个或多个实施方案，以在大约1.0至大约2.0秒的持续时间内递送1.0 ml水溶液到空气中，在一些实施方案中为大约1.5至大约2.0秒，和在一些实施方案中为大约1.7秒。在某些实施方案中，27规针头可以用于本公开内容的注射器的一个或多个实施方案，以在大约1.0至大约2.0秒的持续时间内递送1.0 ml水溶液到组织中，在一些实施方案中为大约1.3至大约2.0秒，在一些实施方案中为大约1.5秒，和在一些实施方案中为大约1.3秒。在某些实施方案中，27规针头可以用于本公开内容的注射器的一个或多个实施方案，以在大约1.0至大约5.0秒的持续时间内递送1.0 ml粘性溶液到空气中，所述溶液的粘度相当于在水中的10% w/w聚乙二醇20,000，在一些实施方案中为大约2.5至大约5.0秒，在一些实施方案中为大约4.3秒，和在一些实施方案中为大约4.0秒。在某些实施方案中，27规针头可以用于本公开内容的注射器的一个或多个实施方案，以在大约10至大约15秒的持续时间内递送1.0 ml粘性溶液到空气中，所述溶液的粘度相当于在水中的20% w/w聚乙二醇20,000，在一些实施方案中为大约12至大约15秒，和在一些实施方案中为大约14秒.

动态浓度的cgs物理单位是泊(P)，其更常见地表示为ASTM标准中的厘泊(cP)。典型地，20℃水溶液的粘度为大约1 cP。在若干实施方案中，对于cP等于或接近1.0的水溶液通过27规针头而言，本公开内容的注射器可以被配置成产生0.5 ml/秒的流速或注射速率。在若干实施方案中，对于cP等于或接近1.0的水溶液通过27规针头进入皮肤而言，本公开内容的注射器可以被配置成产生0.5 ml/秒的流速或注射速率。

美国专利号6,391,003公开了压力实验结果，该压力可以成功地使用26和27规针头施加到玻璃药筒中的药物。表2显示了具有不同峰值压力的示例性的注射，其可以用于针头-辅助喷射注射器，尤其是当使用玻璃预填充针筒时：

表2：可由针头-辅助喷射注射器递送的示例性的注射。

替代实施方案可使用更高或更低的注射压力。例如无针头注射器可以使用更高压力以穿透皮肤，而不用针头；自动注射器将典型地使用更低压力以模仿手动针筒注射。

II. 其它注射器

在一个或多个替代实施方案中，本公开内容涉及自动注射器，用于分配包含睾酮(例如无防腐剂)的预定剂量的药物，所述自动注射器包括壳体，其形状优选地是卵圆形或椭圆形，使其更符合人体工程学。在这些替代实施方案中，美国专利号7,449,012和7,794,432通过引用以其整体结合到本文中。卵圆形防止自动注射器从桌子或平面上滚落下来，同时提供较大表面积，用于印刷使用者说明书。药筒容器设在壳体内。药筒被收纳在药筒容器内。药筒具有至少一个开口并含有药物。药物被柱塞限制在后面。药筒包括针头组件，以通过所述针头而分配药物。药筒在药筒容器中从储藏位置向前推到操作位置，其中针头从药筒容器中延伸，使得可以给予药物剂量。驱动组件或动力单元提供了存储的能量源，其能够被释放，以驱动药筒内的柱塞以通过针头组件将药物分配给使用者并在激活时允许针头进入。

替代实施方案的自动注射器的另一方面是提供收纳在壳体中的针头盖。针头盖保护使用者在使用自动注射器之后以免无意暴露给针头，即提供对尖头的保护。理论上，针头盖的操作是故障保护，因为该盖将不会展开，直到针头穿透使用者时。操作期间，药筒的针头通过针头盖中的开口延伸，以允许分配一剂药物。在使用自动注射器后，针头盖保持在锁定位置以防盖子缩回而暴露针头。依照替代实施方案的另一方面，在自动注射器激活前，针头盖具有锁定缩回位置，因此在使用前维持所述装置的紧凑构造。依照替代实施方案的另一方面，自动注射器相关的驱动力不给予针头盖。

依照替代实施方案的另一方面，自动注射器具有第一锁定组件，其将针头盖固定在第一锁定位置。第一锁定组件可以位于药筒容器上。第一锁定组件可包括轴向连接到药筒容器或针头盖的至少一个锁牙。每个锁牙可释放地啮合针头盖并包括锁定表面，其被构造和安排成接触针头盖或药筒容器的表面。每个锁牙可以以连接到容器或盖的分离部件形成。预期锁牙可以作为针头盖或药筒的整体部分而形成。锁牙的弹簧弹力偏压锁定表面以接触针头盖。锁牙的弹簧部分可提供弹簧弹力。通过分离的弹簧组件偏压锁定表面以接触针头盖，也可提供弹簧弹力。每个锁牙优选地是轴向连接到药筒容器。每个锁牙在响应药筒容器内药筒的移动时在枢轴上转动。还预期锁牙可在响应筒夹或动力单元的移动时在枢轴上转动。典型地，当锁牙在响应药筒移动而转动时，锁定表面从与针头盖的接触中转出。控制弹簧弹力和通过药筒上的锁牙发挥的力量，使得它们在注射操作期间几乎不能或最低限度地阻挡药筒运动，以避免药筒内的隔板任何过早的断裂和过早给予药物。

在替代实施方案的一方面，针头盖被弹簧偏压，使得从壳体向外偏压针头盖，以便在第一锁定组件释放之后覆盖暴露的针头。依照替代实施方案的另一方面，自动注射器具有第二锁定组件，其将针头盖固定在第二锁定位置。第二锁定组件可以位于药筒容器、外主体或覆盖组件上。第二锁定组件可包括优选连接到药筒容器的至少一个锁臂或翼。每个锁臂与药筒容器隔开，使得当针头盖从第一锁定位置移到第二锁定位置时可将锁臂暂时压向药筒容器。每个锁臂具有当针头盖处于锁定延伸位置时啮合针头盖的锁定表面。每个锁臂具有粗支柱部分和细支柱部分，其中粗支柱部分向外弯曲，细支柱部分向内弯曲。这种构造维持锁臂在正常未压缩状态，以减少对药筒容器的压力。这还允许覆盖组件的平滑运作。此外，这种安排确保粗支柱部分将会固定在稳定状态。这产生较强的锁定以防覆盖组件向后移动到缩回位置。细支柱部分的向内弯曲的性质允许以受控方式将厚部分固定在稳定状态。另外，粗支柱部分的向外弯曲的形状提供在延伸位置的覆盖组件的故障安全锁定。万一细支柱断裂，粗支柱部分将会继续啮合覆盖组件，将其维持在延伸锁定位置。

替代实施方案的药筒容器可以进一步包括从药筒容器向外延伸的至少一个横档。当针头盖在延伸位置时，每个横档被构造和安排成啮合针头盖的开口边缘，以限制针头盖相对于药筒容器的移动。当药筒容器上的横档啮合开口边缘时，限制了针头盖向外移动。第二锁定组件限制针头盖向内移动。针头盖和药筒容器含有在其中形成的开口。在自动注射器激活之前当这些开口对齐时，使用者可以通过外壳和开口看到药筒的内容物。外壳可以是透明或不透明的。当不透明时，壳体可具有开口，其可以与针头盖和药筒容器中的开口对齐，使得可以检查药物颜色，以判断药物是否适合注射。如果药物变色的话，使用者将知道不能给予药物。当开口在自动注射器操作后不对齐时，使用者不再能够通过开口看到药筒的内容物，这为使用者提供了视觉指示，指示自动注射器已经使用过。

替代实施方案的另一方面是驱动组件或动力单元的构造和安排，其被安装在壳体内靠近开口端。释放销或安全销可去除地连接到驱动组件上，当释放销在其位置上时，以防自动注射器的无意驱动。释放销上的销或茎收纳在驱动组件的开口内以防自动注射器的驱动。动力单元中的这一开口与壳体开口端隔开，使得在给予药物之前使用者难以看见该开口。提供这种安排，使得使用者不会将自动注射器的错误的一端朝向使用者的注射表面。将动力单元嵌入或将其与壳体末端隔开，这为使用者提供了指示：按压动力单元将不会运行自动注射器。当使用者查看外体上的说明书时，动力单元的嵌入性质起到了隐藏动力单元中的释放销孔的作用，使得使用者不会将释放销孔与用于给予药物的针头所通过的开口混淆起来。释放销包括从中延伸的至少一个突出部。突出部被压合到驱动组件中形成的互补凹窝上，以防无意去除释放销。突出部还阻碍了释放销旋转，使得使用者容易知道，必须拉开释放销而将其去除。

替代实施方案的驱动组件包括外体，其被配置成啮合释放销。外体被构造成与壳体相连。内体操作性地连接到外体。内体上的至少一个保留突出部将内体保护在外体上。内体能够相对于外体而有限移动。筒夹操作性地连接到内体。能量源操作性地连接到内体和筒夹。不像常规筒夹，本发明的筒夹被模压成单一部件。筒夹和药筒的柱塞之间没有隔片或其它部件。这种安排简化了替代实施方案的构造。可生产不同尺寸的筒夹并安装到驱动组件中，使得在使用不同尺寸的药筒或给予不同大小的药物剂量时仅需改变筒夹。

III. 药物组合物

在某些实施方案中，本发明的药物可以是任何药物，包括睾酮，其可以单独使用或与本文包括的其它实施方案和/或装置联用。在一个实施方案中，所述药物是睾酮。

在一个实施方案中，本文包括的睾酮制剂包含至少一种防腐剂，尤其是药学上可接受的防腐剂，更尤其是适于肌内、真皮下和皮下给药的一种或多种的防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于抗微生物剂、卤代醇、对羟基苯甲酸酯类和苯汞盐类。防腐剂的非限制性实例包括苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞。

在一个实施方案中，本文包括的睾酮制剂不含防腐剂或无防腐剂，尤其是无上述防腐剂。在一个实施方案中，本文包括的无防腐剂睾酮制剂包含庚酸睾酮。在一个实施方案中，无防腐剂睾酮制剂是在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮或其药学上可接受的酯或盐。在一个实施方案中，无防腐剂睾酮制剂是多个在药学上可接受的载体中的至少两个单位剂量的睾酮或其药学上可接受的酯或盐。在再一个实施方案中，所述组合物不含或基本不含沉淀物(例如庚酸睾酮或环戊丙酸睾酮沉淀物)。

在一个实施方案中，睾酮制剂(例如无防腐剂)包含至少一种粘性载体。在再一个实施方案中，睾酮制剂(例如无防腐剂)包含在油中的睾酮。在一个实施方案中，睾酮制剂(例如无防腐剂)包含在芝麻油中的睾酮。

在一个实施方案中，本文包括的组合物中的睾酮量选自：大约5 mg、大约10 mg、大约15、大约20 mg、大约25 mg、大约30 mg、大约35 mg、大约40 mg、大约45 mg、大约50 mg、大约55 mg、大约60 mg、大约65 mg、大约70 mg、大约75 mg、大约80 mg、大约85 mg、大约90 mg、大约95 mg、大约100 mg、大约105 mg、大约110 mg、大约115 mg、大约120 mg、大约125 mg、大约130 mg、大约135 mg、大约140 mg、大约145 mg、大约150 mg、大约155 mg、大约160 mg、大约165 mg、大约170 mg、大约175 mg、大约180 mg、大约185 mg、大约190 mg、大约195 mg、大约200 mg、大约205 mg、大约210 mg、大约215 mg、大约220 mg、大约225 mg、大约230 mg、大约235 mg、大约240 mg、大约245 mg、大约250 mg、大约255 mg、大约260 mg、大约265 mg、大约270 mg、大约275 mg、大约280 mg、大约285 mg、大约290 mg、大约295 mg、大约300 mg、大约305 mg、大约310 mg、大约315 mg、大约320 mg、大约325 mg、大约330 mg、大约335 mg、大约340 mg、大约345 mg、大约350 mg、大约355 mg、大约360 mg、大约365 mg、大约370 mg、大约375 mg、大约380 mg、大约385 mg、大约390 mg、大约395 mg、大约400 mg药物或前述剂量的任何可测范围(例如，大约75 mg至大约150 mg或大约100 mg至大约200 mg)。在另一个实施方案中，睾酮含量大于大约5 mg。

正如本领域技术人员将会理解的，根据给药方法和/或用于给药的装置、所需睾酮浓度等，本文包含的睾酮量尤其可以包含在合适的流体体积(例如合适的载体或油)中。在一个实施方案中，药物室22中含有的和从其中注射的药物量可以介于大约0.02 mL和大约4 mL之间，在一些实施方案中小于大约3 mL。在其它实施方案中，药物室22中含有的和从其中注射的药物量可以是大约0.02 mL、大约0.04 mL、大约0.06 mL、大约0.08 mL、大约1.00 mL、大约1.02 mL、大约1.04 mL、大约1.06 mL、大约1.08 mL、大约2.00 mL、大约2.02 mL、大约2.04 mL、大约2.06 mL、大约2.08 mL、大约3.00 mL、大约3.02 mL、大约3.04 mL、大约3.06 mL、大约3.08 mL、大约4.00 mL、大约4.02 mL、大约4.04 mL、大约4.06 mL、大约4.08 mL、大约5.00 mL或前述体积的任何可测范围(例如，大约0.04 mL至大约5.00 mL或大约1.04 mL至大约3.02 mL)。根据所用的特定药物和所需剂量，也可选择较大体积。在某些实施方案中，例如参考图6A，将含有所需药物量的预填充针筒18组装到注射器12的其余部分。在某些实施方案中，预填充针筒18含有大约0.02 mL至大约4.00 mL含药流体。在某些实施方案中，预填充针筒18含有大约0.02 mL、大约0.04 mL、大约0.06 mL、大约0.08 mL、大约1.00 mL、大约1.02 mL、大约1.04 mL、大约1.06 mL、大约1.08 mL、大约2.00 mL、大约2.02 mL、大约2.04 mL、大约2.06 mL、大约2.08 mL、大约3.00 mL、大约3.02 mL、大约3.04 mL、大约3.06 mL、大约3.08 mL、大约4.00 mL、大约4.02 mL、大约4.04 mL、大约4.06 mL、大约4.08 mL、大约5.00 mL或前述体积的任何可测范围(例如，大约0.04 mL至大约5.00 mL或大约1.04 mL至大约3.02 mL)的一种或多种药物。

在一个实施方案中，使用睾酮的酯形式。在一个实施方案中，本文包括的睾酮制剂包含庚酸睾酮和/或环戊丙酸睾酮，在本文中通称为“睾酮”。可以理解，包含睾酮部分的替代化合物是在术语“睾酮”的范围内，包括睾酮的活性代谢物。

在一个实施方案中，本文包括的睾酮制剂使得其可通过精细-规格针头、在本文其它地方详细包括和/或描述的给药方法和给药装置来给予。精细规格针头的非限制性实例是27规针头。然而，精细规格针头的其它实例在本文其它地方有详细描述。在一个实施方案中，本文包括的睾酮制剂，当与本文包括的装置组合给予时，可使用足以平稳地克服抵抗力而流动通过针筒主体或针头的力量来给予剂量。测定和优化药物注射流速的方法也详述于本文的其它地方。

IV. 治疗方法

本公开内容部分地提供了方法、装置和组合物，用于治疗性腺机能减退、降低不育症、***缺乏或***功能障碍、骨质疏松症和贫血，提供了促进***增大和身高生长的方法，并提供了刺激骨髓和食欲的方法。

受试者血流中的睾酮浓度将取决于给予受试者的组合物中的睾酮量以及给药途径和所用的特定制剂。

在一个实施方案中，受试者接受单剂量的本文包括的组合物的治疗。在一个实施方案中，受试者接受两个或更多个剂量的本文包括的组合物的治疗。在一个实施方案中，受试者接受多剂量的本文包括的组合物的治疗。在一个实施方案中，用多剂量治疗的受试者被治疗至少一天。在一个实施方案中，用多剂量治疗的受试者被治疗至少一周。在一个实施方案中，用多剂量治疗的受试者被治疗至少一月。在某些实施方案中，给患者每周一次或每两周一次地注射一个或多个睾酮剂量。优选但不限于在患者的腹部或大腿进行注射。

V. 药代动力学

在一个实施方案中，本文包括的给予受试者包含睾酮的组合物(例如无防腐剂睾酮组合物)提供了睾酮的药代动力学(包括***生物利用度)，其具有与使用针头和针筒经肌内或皮下将相同剂量的睾酮给予所述受试者时基本相同(或类似的)药代动力学(包括***生物利用度)。在另一个实施方案中，本文包括的治疗性腺机能减退的方法包括从针头辅助喷射注射装置中将包含剂量范围为大约5 mg至大约400 mg的睾酮的组合物(例如无防腐剂)给予受试者的皮下、皮内或肌内组织，其中经所述针头辅助喷射注射装置递送的所述睾酮的药代动力学曲线，与在经由针头和针筒经肌内或皮下给予所述受试者相同剂量的所述睾酮的药代动力学曲线基本相同。

如本文所用，对于测定睾酮所得的值或所计算的值可以参考总睾酮、游离睾酮、可生物利用的睾酮或血清睾酮。

在一个实施方案中，与经由针头和针筒经肌内、皮内或皮下递送相同剂量的睾酮相比，按照本文包括的本公开内容而给予的睾酮得到通过在相同时间期限产生C_max和T_max的可比较的(例如生物等效性)药代动力学曲线。在一个实施方案中，按照本文包括的本公开内容而给予的睾酮得到药代动力学曲线，与经由针头和针筒经肌内、皮内或皮下递送相同剂量的睾酮相比，其优于通过在相同时间期限产生C_max和T_max而得到的药代动力学曲线。

在一个实施方案中，当使用透皮乳膏剂、凝胶剂或贴剂或针头和针筒之一经肌内、皮内或皮下将相同剂量的睾酮给予所述受试者时，按照本文公开的方法而给予受试者的包含睾酮的组合物(例如无防腐剂组合物)提供了睾酮的增强的药代动力学(包括***生物利用度)。在一个实施方案中，本文包括的本公开内容的给予睾酮的方法包括从本文包括的和本文其它地方描述的注射器装置中将包含剂量范围为大约5 mg至大约400 mg的睾酮的组合物(例如无防腐剂)给予受试者的皮下、皮内或肌内组织，其中与经由透皮乳膏剂、凝胶剂或贴剂或针头和针筒之一经肌内、皮内或皮下给予所述受试者相同剂量的所述睾酮的药代动力学曲线相比，经所述注射装置递送的睾酮的药代动力学曲线被增强。在一个实施方案中，本文包括的本公开内容的给予睾酮的方法包括从本文包括的和本文其它地方描述的针头辅助喷射注射装置中将包含剂量范围为大约5 mg至大约400 mg的睾酮的组合物(例如无防腐剂)给予受试者的皮下、皮内或肌内组织，其中经针头辅助喷射注射装置递送的睾酮的药代动力学曲线与当经由针头和针筒经肌内、皮内或皮下给予时参考文献列出的药物是生物等效的。在另一个实施方案中，与当经由针头和针筒经肌内、皮内或皮下给予时参考文献列出的药物相比，经针头辅助喷射注射装置递送的睾酮的生物等效的药代动力学曲线被增强。

在本公开内容的5 mg至400 mg剂量的实施方案中，药代动力学曲线提供了睾酮暴露的线性增加，其随给予睾酮剂量的增加而增加。在一个实施方案中，药代动力学曲线提供了睾酮暴露的剂量比例增加(AUC和/或C_max)。在另一个实施方案中，当在笛卡尔平面中将AUC (ng*h/ml)值针对相应的剂量值作图时，药代动力学曲线提供了睾酮AUC (ng*h/ml)和睾酮剂量之间的线性或非线性关系。在另一个实施方案中，当在笛卡尔平面中将C_max值针对相应的剂量值作图时，药代动力学曲线提供了睾酮C_max和睾酮剂量之间的线性或非线性关系。有关睾酮和针头辅助喷射注射器的药代动力学信息也可参见同时待审的临时申请顺序号61/621298，其内容通过引用以其整体结合到本文中。

因此，本发明的一个实施方案提供了在需要治疗的受试者中治疗性腺机能减退的方法，所述方法包括从针头辅助喷射注射装置中将包含剂量范围为大约5 mg至大约400 mg的睾酮的组合物(例如无防腐剂)给予需要睾酮的患者的皮下或肌内组织，其中所述方法提供了药代动力学曲线，藉此睾酮暴露与睾酮剂量强度(或水平)的增加呈比例线性增加。在一个实施方案中，药代动力学曲线提供了AUC，其与给予的睾酮剂量强度(或水平)的增加呈比例线性增加。在另一个实施方案中，药代动力学曲线提供了C_max，其与给予的睾酮剂量水平的增加呈比例线性增加。

为了比较的目的，可以使用市售的睾酮和Androgel 1% (NDA No. 021015)、Androgel 1.62% (NDA No. 022309)、Testim (NDA No. 021454)和Axiron (NDA No. 022504)的相关药物指导和包装插页标签，前述各包装插页标签通过引用以其整体结合到本文中。

A. 睾酮的有效血浆水平

在一个实施方案中，给予睾酮的方法包括将包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮(例如无防腐剂)或其药学上可接受的酯或盐的组合物经皮下给予哺乳动物，其中在给药后，睾酮的血浆水平在治疗有效水平上维持一段时间期限。在一个实施方案中，Z1时间期限是睾酮的血浆水平在治疗有效水平上维持的时间期限。

在另一个实施方案中，本文包括的组合物，当按照本文包括的方法和装置给予时，在开始于给药后大约1分钟和结束于给药后大约1个月，将睾酮的血浆水平维持在治疗有效水平。在这样的实施方案中，本文包括的组合物，当按照本文包括的方法和装置给予时，在开始于给药后大约2分钟或给药后大约3分钟、大约4分钟、大约5分钟、大约10分钟、大约20分钟、大约30分钟、大约45分钟、大约60分钟、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时或大约12小时，直到给药后大约1个月，将睾酮的血浆水平维持在治疗有效水平。在一个实施方案中，本文包括的组合物，当按照本文包括的方法和装置给予时，在开始于给药后大约1分钟和结束于给药后大约25天、给药后大约20天、给药后大约15天、给药后大约14天、给药后大约13天、给药后大约12天、给药后大约11天、给药后大约10天、给药后大约9天、给药后大约8天、给药后大约7天、给药后大约6天、给药后大约5天、给药后大约4天、给药后大约3天、给药后大约2天、给药后大约1天或给药后大约0.5天，将睾酮的血浆水平维持在治疗有效水平。

在一个实施方案中，第一剂量具有第一曲线，随后的剂量(其可与第一剂量相同或不同)具有不同曲线。根据患者的反应、剂量、剂量体积和随后给予的时间，可以通过使用本发明，定制患者的药代动力学曲线以满足特定患者的需要。在某些实施方案中，本发明可用于在规定的给药周期期间和/或跨越规定的给药周期(例如每周给药一次，共给药：2周、3周、4周、5周、2个月、5个月、1年或更长)维持睾酮的治疗水平。

在一个实施方案中，给予睾酮的方法包括将包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮(例如无防腐剂)或其药学上可接受的酯或盐的组合物经皮下给予哺乳动物，其中在给药后，睾酮的血浆水平在大约300 ng/dl和大约1100 ng/dl之间维持“Z1”时间期限。

在一个实施方案中，本文包括的组合物，当按照本文包括的方法和装置给予时，在开始于给药后大约1分钟和结束于给药后大约1个月，维持睾酮的血浆水平在例如大约300 ng/dl和大约1100 ng/dl之间。在再一个实施方案中，本文包括的组合物，当按照本文包括的方法和装置给予时，在开始于给药后大约2分钟或大约3分钟、大约4分钟、大约5分钟、大约10分钟、大约20分钟、大约30分钟、大约45分钟、大约60分钟、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时或开始于给药后大约12小时，直到给药后大约1个月，维持睾酮的血浆水平在例如大约300 ng/dl和大约1100 ng/dl之间。在一个实施方案中，本文包括的组合物，当按照本文包括的方法和装置给予时，在开始于给药后大约1分钟和结束于给药后大约25天、给药后大约20天、给药后大约15天、给药后大约14天、给药后大约13天、给药后大约12天、给药后大约11天、给药后大约10天、给药后大约9天、给药后大约8天、给药后大约7天、给药后大约6天、给药后大约5天、给药后大约4天、给药后大约3天、给药后大约2天、给药后大约1天或结束于给药后大约0.5天，维持睾酮的血浆水平在例如大约300 ng/dl和大约1100 ng/dl之间。

在一个实施方案中，睾酮的血浆水平维持在选自以下的数值：大约300 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约350 ng/dl至大约1050 ng/dl、大约400 ng/dl至大约1000 ng/dl、大约450 ng/dl至大约950 ng/dl、大约500 ng/dl至大约900 ng/dl、大约550 ng/dl至大约850 ng/dl、大约600 ng/dl至大约800 ng/dl、大约650 ng/dl至大约750 ng/dl和大约675 ng/dl至大约725 ng/dl。在一个实施方案中，睾酮的血浆水平维持在选自以下的数值：大约300 ng/dl、大约350 ng/dl、大约400 ng/dl、大约450 ng/dl、大约500 ng/dl、大约550 ng/dl、大约600 ng/dl、大约650 ng/dl、大约700 ng/dl、大约750 ng/dl、大约800 ng/dl、大约850 ng/dl、大约900 ng/dl、大约950 ng/dl、大约1000 ng/dl、大约1050 ng/dl和大约1100 ng/dl。在一个实施方案中，睾酮的血浆水平维持在选自以下的数值：至少大约300 ng/dl、至少大约350 ng/dl、至少大约400 ng/dl、至少大约450 ng/dl、至少大约500 ng/dl、至少大约550 ng/dl、至少大约600 ng/dl、至少大约650 ng/dl、至少大约700 ng/dl、至少大约750 ng/dl、至少大约800 ng/dl、至少大约850 ng/dl、至少大约900 ng/dl、至少大约950 ng/dl、至少大约1000 ng/dl、至少大约1050 ng/dl和至少大约1100 ng/dl。在一个实施方案中，睾酮的血浆水平维持在选自以下的数值：大约300 ng/dl或更低、大约350 ng/dl或更低、大约400 ng/dl或更低、大约450 ng/dl或更低、大约500 ng/dl或更低、大约550 ng/dl或更低、大约600 ng/dl或更低、大约650 ng/dl或更低、大约700 ng/dl或更低、大约750 ng/dl或更低、大约800 ng/dl或更低、大约850 ng/dl或更低、大约900 ng/dl或更低、大约950 ng/dl或更低、大约1000 ng/dl或更低、大约1050 ng/dl或更低和大约1100 ng/dl或更低。

在某些实施方案中，如图12所示维持睾酮水平。在一个实施方案中，如图12所示维持的睾酮水平是在哺乳动物中。在一个实施方案中，如图12所示维持的睾酮水平是在哺乳动物的血清中。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人。

B. 血浆睾酮维持在升高水平或有效水平内

在另一个实施方案中，本文提供了方法，用于在有需要的哺乳动物中维持升高的睾酮的血浆水平。在某些实施方案中，这需要将来自皮下给药的血浆水平在等于或高于治疗水平(例如，大约400 ng/dl、大约500 ng/dl、大约600 ng/dl、大约700 ng/dl、大约800 ng./ml、大约900 ng/dl)上维持延长的时间期限。在一些实施方案中，将所述水平维持一段时间期限，所述时间期限比相同体积和浓度的肌肉内给药更长。在一个实施方案中，所述方法包括将包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮(例如无防腐剂)或其药学上可接受的酯或盐的组合物经皮下给予哺乳动物，其中在给药后，睾酮的血浆水平在至多大约1800 ng/dl的升高水平维持一段时间期限。在一个实施方案中，睾酮的血浆水平在升高水平维持的时间期限被称为“Z2时间期限”。

在某些实施方案中，睾酮的血浆水平维持在选自以下的升高值：大约300 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约400 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约500 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约600 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约700 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约800 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约900 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约1000 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约400 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约500 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约600 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约700 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约800 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1700 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1600 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1500 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1400 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1300 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1200 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1000 ng/dl、大约300 ng/dl至大约900 ng/dl、大约300 ng/dl至大约800 ng/dl、大约300 ng/dl至大约700 ng/dl、大约300 ng/dl至大约600 ng/dl、大约300 ng/dl至大约500 ng/dl或大约300 ng/dl至大约400 ng/dl。

在某些实施方案中，睾酮的血浆水平在治疗方案进程期间主要维持在400和1100 ng/dl之间，更典型地在400和900 ng/dl之间。在某些实施方案中，在大约400和大约1000 ng/dl之间的值的血浆水平被认为是“治疗有效的”，尤其是对于治疗方案期间的睾酮水平的稳定状态维持。

在一个实施方案中，本文包括的组合物，当按照本文包括的方法和装置给予时，在开始于给药后大约1分钟和结束于给药后大约1个月，维持睾酮的血浆水平在升高的水平。在一个实施方案中，本文包括的组合物，当按照本文包括的方法和装置给予时，在开始于给药后大约2分钟或给药后大约3分钟、大约4分钟、大约5分钟、大约10分钟、大约20分钟、大约30分钟、大约45分钟、大约60分钟、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时、或大约12小时，直到给药后大约1个月，维持睾酮的血浆水平在升高的水平。在一个实施方案中，本文包括的组合物，当按照本文包括的方法和装置给予时，在开始于给药后大约1分钟和结束于给药后大约25天、给药后大约20天、给药后大约15天、给药后大约14天、给药后大约13天、给药后大约12天、给药后大约11天、给药后大约10天、给药后大约9天、给药后大约8天、给药后大约7天、给药后大约6天、给药后大约5天、给药后大约4天、给药后大约3天、给药后大约2天、给药后大约1天或给药后大约0.5天，维持睾酮的血浆水平在升高的水平。

C. 峰值血浆浓度

在另一个实施方案中，本文提供了方法，用于在有需要的哺乳动物中获得睾酮的峰值血浆水平。在一个实施方案中，本文提供了方法，使用本文包括的组合物和装置，以获得睾酮的峰值血浆浓度，此后，睾酮的血浆浓度在一定时间期限降至治疗有效水平。在另一个实施方案中，本文提供了方法，使用本文包括的组合物和装置，以获得睾酮的峰值血浆浓度，此后，睾酮的血浆浓度在一定时间期限降至升高的水平。

在某些实施方案中，睾酮的峰值水平的范围为：大约400 ng/dl至2400 ng/dl、500 ng/dl至2400 ng/dl、600 ng/dl至2400 ng/dl、700 ng/dl至2400 ng/dl、800 ng/dl至2400 ng/dl、900 ng/dl至2400 ng/dl、1000 ng/dl至2400 ng/dl、1100 ng/dl至2400 ng/dl、1200 ng/dl至2400 ng/dl、1300 ng/dl至2400 ng/dl、1400 ng/dl至2400 ng/dl、1500 ng/dl至2400 ng/dl、1600 ng/dl至2400 ng/dl、1700 ng/dl至2400 ng/dl、1800 ng/dl至2400 ng/dl、1900 ng/dl至2400 ng/dl、2000 ng/dl至2400 ng/dl、2100 ng/dl至2400 ng/dl、2200 ng/dl至2400 ng/dl或大约2300 ng/dl至2400 ng/dl。

在另一个实施方案中，本文提供了方法，使用本文包括的组合物和装置，以获得睾酮的峰值血浆浓度，此后，睾酮的血浆浓度在一定时间期限降至低于峰值水平，所述低于峰值水平选自：大约300 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约400 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约500 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约600 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约700 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约800 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约900 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约1000 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约400 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约500 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约600 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约700 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约800 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1800 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1700 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1600 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1500 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1400 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1300 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1200 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约300 ng/dl至大约1000 ng/dl、大约300 ng/dl至大约900 ng/dl、大约300 ng/dl至大约800 ng/dl、大约300 ng/dl至大约700 ng/dl、大约300 ng/dl至大约600 ng/dl、大约300 ng/dl至大约500 ng/dl或大约300 ng/dl至大约400 ng/dl。

在一个实施方案中，本文提供了方法，使用本文包括的组合物和装置，以获得睾酮的峰值血浆浓度，其中睾酮的峰值血浆浓度在大约48小时、大约36小时、大约24小时、大约18小时、大约12小时、大约11小时、大约10小时、大约9小时、大约8小时、大约7小时、大约6小时、大约5小时、大约4小时、大约3小时、大约2小时、大约1小时或大约0.5小时内达到。在一个实施方案中，睾酮的峰值血浆浓度在小于48小时、小于36小时、小于24小时、小于18小时、小于12小时、小于11小时、小于10小时、小于9小时、小于8小时、小于7小时、小于6小时、小于5小时、小于4小时、小于3小时、小于2小时、小于1小时或小于0.5小时内达到。

D. 当可比较的剂量降至低于有效水平之后，睾酮有效水平的维持

在一个实施方案中，惊奇地发现本文包括的睾酮组合物的给予提供了睾酮的血浆水平，与经由透皮乳膏剂、凝胶剂或贴剂或针头和针筒之一经肌内、皮内或皮下给予相同受试者的等效睾酮剂量相比，其维持在治疗有效水平的时间期限更长。在一个实施方案中，在注射后的时间中，与经由透皮乳膏剂、凝胶剂或贴剂或通过针头和针筒的肌内注射之一给予相同受试者的等效睾酮相比，本文包括的睾酮组合物(例如无防腐剂)维持更高的睾酮血浆浓度。

参考附图，尤其是图12，在一个实施方案中，给予睾酮的方法包括将包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮的组合物经皮下给予哺乳动物，其中在给药后，睾酮的血浆水平在大约700 ng/dl和大约1800 ng/dl之间维持“Z2”时间期限，其中睾酮的血浆水平还在大约300 ng/dl和大约1100 ng/dl之间维持“Z3”时间期限，Z3是在给药后相同时间点的等效肌内给予剂量的血浆水平下降低于皮下给予剂量的血浆水平后的时间。

在一个实施方案中，在给药后大约1天、在给药后大约2天、在给药后大约3天、在给药后大约4天、在给药后大约5天、在给药后大约6天、在给药后大约7天、在给药后大约8天、在给药后大约9天、在给药后大约10天、在给药后大约11天、在给药后大约12天、在给药后大约13天或在给药后大约14天，等效肌内给予剂量的血浆水平下降低于皮下给予剂量的血浆水平。

在一个实施方案中，和参考图12，在给药后，睾酮的血浆水平在选自以下水平或介于以下水平之间维持Z2时间期限：大约700 ng/dl和大约1800 ng/dl、大约750 ng/dl和大约1750 ng/dl、大约800 ng/dl和大约1700 ng/dl、大约850 ng/dl和大约1650 ng/dl、大约900 ng/dl和大约1600 ng/dl、大约950 ng/dl和大约1550 ng/dl、大约1000 ng/dl和大约1500 ng/dl、大约1050 ng/dl和大约1450 ng/dl、大约1100 ng/dl和大约1400 ng/dl、大约1150 ng/dl和大约1350 ng/dl和大约1200 ng/dl和大约1300 ng/dl。

在一个实施方案中，给药后，睾酮的血浆水平在选自以下的水平维持Z2时间期限：大约700 ng/dl、大约750 ng/dl、大约800 ng/dl、大约850 ng/dl、大约900 ng/dl、大约950 ng/dl、大约1000 ng/dl、大约1050 ng/dl、大约1100 ng/dl、大约1150 ng/dl、大约1200 ng/dl、大约1250 ng/dl、大约1300 ng/dl、大约1350 ng/dl、大约1400 ng/dl、大约1450 ng/dl、大约1500 ng/dl、大约1550 ng/dl、大约1600 ng/dl、大约1650 ng/dl、大约1700 mg/ml、大约1750 mg/ml和大约1800 ng/dl。

在一个实施方案中，Z2时间期限为至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少12小时、至少18小时、至少24小时、至少36小时、至少48小时或至少72小时。

在一个实施方案中，睾酮的血浆水平在高于经由等效肌内给予剂量在相同时间点给予的睾酮的血浆水平维持Z3时间期限。在另一个实施方案中，睾酮的血浆水平在高于睾酮治疗水平维持Z3时间期限。

在再一个实施方案中，并参考图12，在给药后，在给药后相同时间点的等效肌内给予剂量的血浆水平下降低于皮下给予剂量的血浆水平后，睾酮的血浆水平在选自以下的数值维持Z3时间期限：大约300 ng/dl至大约1100 ng/dl、大约350 ng/dl至大约1050 ng/dl、大约400 ng/dl至大约1000 ng/dl、大约450 ng/dl至大约950 ng/dl、大约500 ng/dl至大约900 ng/dl、大约550 ng/dl至大约850 ng/dl、大约600 ng/dl至大约800 ng/dl、大约650 ng/dl至大约750 ng/dl、大约675 ng/dl至大约725 ng/dl和大于大约300 ng/dl。

在一个实施方案中，在给药后，在给药后相同时间点的等效肌内给予剂量的血浆水平下降低于皮下给予剂量的血浆水平后，睾酮的血浆水平在选自以下的数值维持Z3时间期限：大约300 ng/dl、大约350 ng/dl、大约400 ng/dl、大约450 ng/dl、大约500 ng/dl、大约550 ng/dl、大约600 ng/dl、大约650 ng/dl、大约700 ng/dl、大约750 ng/dl、大约800 ng/dl、大约850 ng/dl、大约900 ng/dl、大约950 ng/dl、大约1000 ng/dl、大约1050 ng/dl和大约1100 ng/dl。

在一个实施方案中，Z3时间期限为至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少12小时、至少18小时、至少24小时、至少36小时、至少48小时或至少72小时。

E. 在多次治疗中维持有效水平

多次治疗可包括按照本文包括的组合物、装置和方法的组合，给予两个或更多个剂量的睾酮(例如无防腐剂)。在一个实施方案中，在Z3时间期限内睾酮的血浆水平维持在治疗有效水平(例如，在等于或大于300 ng/dl或等于或大于大约400 ng/dl或上述其它可能值的稳定状态)。在一个实施方案中，在Z3时间期限内睾酮的血浆水平维持在等于或大于治疗有效水平，同时给予第二剂量。在一个实施方案中，在Z3时间期限内睾酮的血浆水平维持在大于治疗有效水平，直到给予第二剂量。在一个实施方案中，在Z3时间期限内睾酮的血浆水平维持在升高的水平。在一个实施方案中，在Z3时间期限内睾酮的血浆水平维持在介于以下之间的水平：300 ng/dl和700 ng/dl、300 ng/dl和1100 ng/dl、300 ng/dl和1800 ng/dl、700 ng/dl和1100 ng/dl、700 ng/dl和1800 ng/dl或1100 ng/dl和1800 ng/dl和/或高于大约300 ng/dl的水平，直到给予第二剂，然后依据充分理解的药代动力学，睾酮的血液水平可能再次增加。

在一个实施方案中，本文包括的睾酮组合物的给予在注射后立即提供了刺激作用，使睾酮的血浆水平高于睾酮的血浆治疗水平达一段时间期限，但是又未高到对受试者有毒。在一个实施方案中，可通过测量睾酮的血浆水平来检测血浆睾酮的刺激水平。在另一个实施方案中，可通过测量睾酮血浆水平的替代物来检测睾酮的刺激水平，所述替代物例如但不限于接受睾酮的受试者的一种或多种内分泌特征。在一个实施方案中，内分泌标记包括但不限于红细胞增殖和/或指示激素功能的其它标记。

F. 刺激作用

在另一个实施方案中，本文包括的睾酮组合物的给予在注射后立即提供了刺激作用，使睾酮的血浆水平高于睾酮的血浆治疗水平达一段时间期限，但是又未高到对受试者有毒。当睾酮的血浆水平从刺激水平下降之后，睾酮的血浆水平在本文所述的治疗有效水平内。在一个实施方案中，本文包括的睾酮组合物的给予在注射后立即提供了最低刺激作用，使睾酮的血浆水平高于睾酮的血浆治疗水平达一段时间期限，但是又未高到对受试者有毒，此后，睾酮的血浆水平在本文所述的治疗有效水平内。在一个实施方案中，本文包括的睾酮组合物的给予在注射后立即提供了无刺激作用，和睾酮的血浆水平维持在本文所述的治疗有效水平。

在一个实施方案中，按照本发明方法将睾酮给予受试者，提供了睾酮的药代动力学(包括***生物利用度)，其具有当使用针头和针筒经肌内或皮下将相同剂量的睾酮给予所述受试者时减少的药代动力学(包括***生物利用度)。

实施例

实施例 1 ：粘性流体组合物的注射。

制备包含花生油和10%苯甲醇和基于睾酮的活性药物成分的制剂。该制剂的粘度为1000cps。Antares Pharma制造的MJ -7无针头注射装置用于给予0.5 ml所述制剂。研究采用以下装置动力和无针头针筒孔口设置，以达到无针头注射花生油-10%苯甲醇溶液。

为了实现肌内注射，注射装置用弹簧弹力为100 lbs的弹簧提供动力，并装备有孔口直径为0.36mm (0.014")的无针头针筒。

为了实现皮下注射，注射装置用弹簧弹力为85 lbs的弹簧提供动力，并装备有孔口直径为0.28mm (0.011")的无针头针筒。

结果如下：

表3：肌内注射

表4：皮下注射

在一个实施方案中，可以理解，当微型针头装置用于替代无针头注射装置时，针孔将会与无针头装置的孔口是同样的要求。

实施例 2: 对于不同睾酮制剂和递送方法的 Cavg 和 Cmax 的比较。

有关Cavg – Cmax的可用数据的实验方案和参考文献可参见Androgel 1% (NDA No. 021015)、 Androgel 1.62% (NDA No. 022309)、Testim (NDA No. 021454)和Axiron (NDA No. 022504)的包装插页标签。

表5：对不同浓度的Androgel和Testim计算的Cavg和Cmax的比较

表6：对不同浓度的Axiron和庚酸睾酮计算的Cavg和Cmax的比较

实施例 3 ：在经***的小型猪中经注射的睾酮的药代动力学研究。

本研究的目的是评价睾酮的药代动力学(Antares QS自动注射器装置，具有10 mm注射深度)，当在第1和15天通过向***的小型猪注射而给予。

测试***包括Yucatan品系的小型猪。经***的雄性小型猪得自Sinclair Research Center, Inc., Windham, ME。小型猪是15-20周龄，给药开始时的目标重量为20-25 kg。Yucatan小型猪被选为本研究的动物模型，是因为它是管理当局优选的用于临床前毒性测试的非啮齿类物种。饲养和管理按照USDA Animal Welfare Act (9 CFR，部分1、2和3)的规定和如以下文献所述：Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (来自National Research Council)。将动物单独饲养在猪栏/笼中。

实验设计如下：

组号	雄性动物数	测试材料	给药体积
				1	3	睾酮，100mg	0.5 ml
2	3	睾酮，200mg	0.5 ml

用于注射动物的试验物品包括：试验物品1，庚酸睾酮100 mg/ml，在预填充针筒中；试验物品2，庚酸睾酮200 mg/ml，在预填充针筒中；试验物品3，庚酸睾酮100 mg/ml，在小管中；和试验物品4，庚酸睾酮200 mg/ml，在小管中。

在第1天，通过预装载的Antares QS自动注射器装置递送剂量材料(参见例如，同时待审的申请顺序号61/763,395，其提供引用而结合)。在第15天，通过针头和针筒递送剂量材料。在第1天，使用微型-针头自动注射器，经由注射将试验物品1和2给予合适动物的肩胛区的试验部位1。在第一剂量之前和此后如有必要时，用小动物剃毛器对动物背侧面区剃毛，以便清楚地观察试验部位。在剃毛程序期间进行照料，避免皮肤擦伤。用擦不掉的标记描绘注射部位(大约2 cm x 2 cm)并在此后如有必要时做标记。在第15天，使用1 mL针筒和27规x 1英寸针头，经由肌内注射，将试验物品3和4给予合适动物的后肢近端部分的大致¾英寸的深度的试验部位2。在第一剂量之前和此后如有必要时，用小动物剃毛器对动物的近端后肢剃毛，以便清楚地观察试验部位。在剃毛程序期间进行照料，避免皮肤擦伤。用擦不掉的标记描绘注射部位(大约 2 cm x 2 cm)并在此后如有必要时做标记。所有22天研究观察和生物分析样品采集后，将动物(包括替换的雄性猪)分配到本研究的研究试验期。在第一剂量之前和此后如有必要时，用小动物剃毛器对动物背侧面区剃毛，以便清楚地观察试验部位。QS自动注射器装置用于经由注射而递送0.5 mL剂量的染料到首次进行实验的肩胛区。使用27规x 1英寸针头和针筒，经由肌内注射，向首次进行实验的后肢近端部分注射0.5 mL剂量的染料。用擦不掉的标记描绘注射部位(大约2 cm x 2 cm)。剂量给予后，使动物(包括替换的动物)经历安乐死和检查。给药的第1天被称为研究日1。

选择注射暴露途径，因为这是人类暴露的预期途径。研究10 mm的注射深度作为本研究的一部分。测定100 mg和200 mg的剂量水平以提供经由自动注射器和针头和针筒的肌内给药途径的比较，用于毒物代谢动力学(toxicokinetic)的目的。选择肌内途径用于进一步研究，因为根据宏观观察，与皮下给予相比，该途径在注射后导致更少的材料损失。低于100 mg的剂量可能不提供必要的循环浓度，而高于200 mg的剂量则不需要。剂量水平和每周给药方案是根据以下提供的参考文献“Daily Testosterone and Gonadotropin Levels Are Similar in Azoospermic and Nonazoospermic Normal Men Administered Weekly Testosterone: Implications for Male contraceptive Development (在每周给予睾酮的***缺乏和非***缺乏的正常男人中，每日睾酮和***水平是类似的：对雄性避孕剂开发的影响)” Journal of Andrology 第22卷，第6期，2001年11/12月。

在随机的某天和在1-22天的每天，观察各动物的注射部位(在给药当天的给药后大约1和4小时，在非给药之日每天一次)。特别要注意注射部位的红斑、水肿和任何其它另外的不良发现。

通过腔静脉的静脉穿刺而采血。按照下表采集样品：

靶体积：3.0 mL

抗凝剂：无

处理：对血清

通过腔静脉的静脉穿刺而采血。按照下表采集样品：离心前，让样品在室温下凝血至少30分钟。

在环境温度下在1800 x g离心样品。所得血清分为大约0.5 mL的3个等分试样，各自用于分析。一份等分试样用于睾酮和DHT分析，一份等分试样用于分析性激素结合球蛋白(SHBG)，一份等分试样用于测定总血清白蛋白。将血清样品移入独特标记的聚丙烯管中，并在设置在保持-70℃的冰箱中冷冻贮存。待分析的样品在干冰上运输过夜到生物分析实验室，用于分析。

使用经验证的分析程序，分析一组血清样品的总睾酮浓度。此时不分析经采集用于性激素结合球蛋白(SHBG)和血清白蛋白的样品。该研究中不分析DHT。睾酮分析通过LCMS进行，使用在Charles River Study 20027106下验证的方法。使用来自MDS Sciex的Analyst进行数据采集。使用Watson Laboratory Information Management System (LIMS)和Microsoft Excel进行统计学分析，包括回归分析和描述统计学，包括算术平均值和标准偏差、准确率和精密度。

使用Watson Laboratory Information Management System (LIMS)和Microsoft Excel评价毒物代谢动力学参数。与皮下和肌内给药途径相符的非区室方法用于参数评价。报告单个和平均PK参数并包括Cmax、Tmax和AUC0-last。如果数据允许的话，通过log-线性回归测定每一浓度-时间曲线的末端消除相的斜率，并且还评价以下其它参数：AUC0-inf、末端消除半寿期。所有参数都是从第1-15天的血清中的睾酮(总)浓度中产生的，除非另有说明。使用相对于每一剂量给予的开始的采样时间，评价参数。

对于通过自动注射器或传统的针头和针筒方法递送的不同庚酸睾酮浓度而言，图13-19部分地表明了实施例3所述的研究结果。

研究进程期间无动物死亡。研究期间无试验物品相关的临床病征。研究期间记录了结疤、发红区或机械损伤的散发发生。认为这些是与动物对笼子摩擦或给药程序中捆绑动物而受刺激的区域相关的背景发现。记录了一只动物在第15天给药期间挣扎；然而，这似乎不影响剂量给予。

当装置或针头拔出后，在各测试部位注射的少量材料从注射部位渗漏出来。渗漏量在不同部位和动物中是相近的。另外，在注射后，在不同注射部位中都注意到注射部位的发红。在研究间隔期间没有记下其它的皮肤变化。

在研究期间未发生试验物品相关的对体重的影响。在研究期间所有动物都显示出从它们的起始体重开始的体重增加。

注射在芝麻油中的染料的试验结果导致在接受来自QS自动注射器装置的剂量的所有动物中都验证了皮下递送。经由针头和针筒给予的常规给药导致除了1只动物之外的染料的肌内递送，该动物经皮下递送后在肌肉内有黑区。

本文的各篇和每篇参考文献都通过引用以其整体结合到本文中。美国专利号8,021,335、7,776,015和6,391,003和PCT申请公布WO 2010/108116的全部公开内容也通过引用结合到本文中，如同在本文中全部阐明。

本领域技术人员将会理解，对于上述示例性的实施方案可以进行改动，只要不偏离其广泛的发明构思。因此，可以理解，本发明不限于所述的示例性的实施方案，而是意图覆盖由权利要求书限定的本发明的精神和范围内的修改。例如，示例性的实施方案的特定特征可以是或可以不是要求保护的发明的一部分，并且所公开的实施方案的特征可以合并。

应当知道，本发明的至少某些附图和描述已被简化，以集中在清楚理解本发明的相关要素上，同时为了清楚起见，消除了本领域普通技术人员将会理解的其它要素，其亦可构成本发明的一部分。然而，因为这样的要素是本领域众所周知的，和因为它们不一定促进对本发明更好的理解，这类要素的描述在本文中未提供。

此外，对于所述方法不依赖于本文给出的步骤的具体顺序而言，步骤的具体顺序不应视为对权利要求的限制。涉及本发明方法的权利要求不应限制在它们所书写顺序的步骤的执行上，本领域技术人员可以容易地理解，这些步骤可以不同，但仍然在本发明的精神和范围之内。

Claims (50)

1.注射装置，包括：

具有远端和近端的壳体组件；

设于所述壳体组件内的小室，其被配置成容纳一定量的包含睾酮的无防腐剂药物；

与所述小室操作性连接的针头，其具有足够长度以将药物递送到注射部位并深入患者皮肤下方，足以使回漏最小化；

在所述小室内的可移动的柱塞；和

力量产生来源，能够提供足够力量在柱塞上，在小于大约20秒内将至少一部分药物通过针头从所述小室中喷出。

2.权利要求1的注射装置，其中所述注射部位是皮下。

3.权利要求1的注射装置，其中在柱塞上的力量被配置成在小于大约15秒内将至少一部分药物通过针头从所述小室中喷出。

4.权利要求1的注射装置，其中在柱塞上的力量被配置成在小于大约15秒内将所有药物通过针头从所述小室中喷出。

5.权利要求1的注射装置，其中在柱塞上的力量被配置成在小于大约10秒内将所有药物通过针头从所述小室中喷出。

6.权利要求1的注射装置，其中所述针头长度为大于大约5mm。

7.权利要求1的注射装置，其中所述针头长度为小于大约20mm。

8.权利要求1的注射装置，其中所述针头长度介于大约5和12mm之间。

9.权利要求1的注射装置，其中所述针头规格是27规。

10.权利要求1的注射装置，其中所述针头规格是25规至30规。

11.权利要求1的注射装置，其中所述针头是薄壁针头。

12.权利要求1的注射装置，其中当使用时，基本无回漏。

13.权利要求1的注射装置，其中当使用时，无回漏。

14.权利要求1的注射装置，其中当使用时，在大约95％的注射中无回漏。

15.权利要求1的注射装置，其中当使用时，回漏量小于大约15％的药物注射总体积。

16.权利要求1的注射装置，其中当使用时，回漏量不超过选自以下的回漏量：大约0.05％至大约15％的药物注射总体积，大约0.1％至大约12.5％的药物注射总体积，大约0.2％至大约10％的药物注射总体积，大约0.3％至大约7.5％的药物注射总体积，大约0.4％至大约5％的药物注射总体积，大约0.5％至大约3％的药物注射总体积，大约0.6％至大约2％的药物注射总体积，大约0.7％至大约1％的药物注射总体积。

17.权利要求1的注射装置，其中当使用时，回漏量小于大约15％的注射药物总重量。

18.权利要求1的注射装置，其中当使用时，回漏量不超过选自以下的回漏量：大约0.1％至大约15％的注射药物总重量，大约0.5％至大约12.5％的注射药物总重量，大约1％至大约10％的注射药物总重量，大约2％至大约7.5％的注射药物总重量和大约3％至大约5％的注射药物总重量。

19.权利要求1的注射装置，进一步包括围绕针头和限定颈圈腔的颈圈，环绕的具有***和前方皮肤接触表面的颈圈是不连续的，通过一个区域与针头和注射部位径向隔开，该区域足够大以允许患者皮肤移入颈圈腔内，以适当定位针头穿透患者，用于将物质经皮内递送到注射部位以允许所注射的物质在皮下扩散，同时抑制或防止皮肤内的反压，避免将物质从注射部位挤出。

20.注射装置，包括：

壳体；

设在所述壳体内的药筒容器；

被收纳在药筒容器内的药筒，所述药筒中具有至少一个开口并含有包含睾酮的药物，所述药物被柱塞限制在后面，其中所述药筒包括针头组件，以通过所述针头而分配药物，所述针头组件包括针头和不可移出的保护性针头套，所述针头具有足够长度以将药物递送到注射部位并深入患者皮肤下方，足以使回漏最小化；

驱动组件，其提供了存储的能量源，其能够被释放，以驱动针头通过保护性针头套并驱动药筒内的柱塞以将药物通过针头组件分配，所述存储的能量源提供足够在小于大约20秒内将至少一部分药物通过针头从所述小室中喷出的力量；

收纳在壳体中的针头盖，所述针头盖具有在其中形成的开口以在药物分配操作期间允许针头组件穿过，所述针头盖具有第一锁定位置，藉此在自动注射器激活前针头盖处于锁定缩回位置，所述针头盖具有第二锁定位置，藉此在自动注射器操作之后针头盖处于锁定延伸位置；

将所述针头盖固定在第一锁定位置的第一锁定组件；和

将所述针头盖固定在第二锁定位置的第二锁定组件。

21.睾酮或其药学上可接受的酯或盐在药学上可接受的载体中的无防腐剂单位剂量。

22.权利要求21的无防腐剂单位剂量，其中所述单位剂量包含在预填充针筒中。

23.权利要求21的无防腐剂单位剂量，其中所述单位剂量适于皮下给药。

24.权利要求21的无防腐剂单位剂量，其中所述单位剂量包含庚酸睾酮和芝麻油。

25.权利要求21的无防腐剂单位剂量，其中所述单位剂量包含环戊丙酸睾酮和芝麻油。

26.权利要求21的无防腐剂单位剂量，其中所述单位剂量基本上由庚酸睾酮和芝麻油组成。

27.包含庚酸睾酮和芝麻油的组合物，庚酸睾酮的浓度为大约50mg/ml。

28.包含庚酸睾酮和芝麻油的组合物，庚酸睾酮的浓度介于大约5mg/ml和大约400mg/ml之间。

29.权利要求28的组合物，其中所述庚酸睾酮的浓度介于大约50mg/ml和大约250mg/ml之间。

30.包含庚酸睾酮和芝麻油的组合物，庚酸睾酮的浓度选自大约50mg/ml、大约75mg/ml、大约100mg/ml、大约125mg/ml、大约150mg/ml、大约175mg/ml、大约200mg/ml、大约225mg/ml和大约250mg/ml。

31.权利要求27-30中任一项的组合物，其中所述组合物是药物制剂。

32.权利要求27-30中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。

33.权利要求27-30中任一项的组合物，其中所述组合物基本不含庚酸睾酮沉淀物。

34.权利要求27-30中任一项的组合物，其中所述组合物中的庚酸睾酮沉淀物的量小于会阻塞具有27规针头的注射器装置的针头的量。

35.给予睾酮的方法，包括将包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮或其药学上可接受的酯或盐的无防腐剂组合物经皮下给予哺乳动物，其中在给予后，睾酮的血浆水平在大约200ng/dl和大约1800ng/dl之间维持Z1时间期限。

36.权利要求35的方法，其中睾酮的血浆水平维持在选自以下的数值：大约300ng/dl和大约1100ng/dl、大约350ng/dl至大约1050ng/dl、大约400ng/dl至大约1000ng/dl、大约450ng/dl至大约950ng/dl、大约500ng/dl至大约900ng/dl、大约550ng/dl至大约850ng/dl、大约600ng/dl至大约800ng/dl、大约650ng/dl至大约750ng/dl和大约675ng/dl至大约725ng/dl。

37.权利要求36的方法，其中睾酮的血浆水平维持在选自以下的数值：大约300ng/dl、大约350ng/dl、大约400ng/dl、大约450ng/dl、大约500ng/dl、大约550ng/dl、大约600ng/dl、大约650ng/dl、大约700ng/dl、大约750ng/dl、大约800ng/dl、大约850ng/dl、大约900ng/dl、大约950ng/dl、大约1000ng/dl、大约1050ng/dl和大约1100ng/dl。

38.权利要求36的方法，其中睾酮的血浆水平维持在选自以下的数值：至少大约300ng/dl、至少大约350ng/dl、至少大约400ng/dl、至少大约450ng/dl、至少大约500ng/dl、至少大约550ng/dl、至少大约600ng/dl、至少大约650ng/dl、至少大约700ng/dl、至少大约750ng/dl、至少大约800ng/dl、至少大约850ng/dl、至少大约900ng/dl、至少大约950ng/dl、至少大约1000ng/dl、至少大约1050ng/dl和至少大约1100ng/dl。

39.权利要求35的方法，其中Z1为至少6天。

40.权利要求35的方法，其中Z1为至少6.5天。

41.权利要求35的方法，其中Z1为至少7天。

42.给予睾酮的方法，包括将包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮或其药学上可接受的酯或盐的无防腐剂组合物经皮下给予哺乳动物，其中在给予后，睾酮的血浆水平在治疗有效水平上维持Z2时间期限。

43.在有需要的哺乳动物中维持升高的睾酮的血浆水平的方法，包括将包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮或其药学上可接受的酯或盐的无防腐剂组合物经皮下给予哺乳动物，其中在给予后，睾酮的血浆水平在至多大约1800ng/dl的治疗有效水平上维持Z2时间期限。

44.给予睾酮的方法，包括将包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮或其药学上可接受的酯或盐的无防腐剂组合物经皮下给予哺乳动物，其中在给予后，睾酮的血浆水平在大约700ng/dl和大约1800ng/dl之间维持Z2时间期限，其中在给药后相同时间点的相同肌内给予剂量的血浆水平下降低于皮下给予剂量的血浆水平后，睾酮的血浆水平还在大约300ng/dl和大约1100ng/dl之间维持Z3时间期限。

45.权利要求44的方法，其中在给药后，睾酮的血浆水平在选自以下水平维持Z2时间期限：大约750ng/dl和大约1750ng/dl、大约800ng/dl和大约1700ng/dl、大约850ng/dl和大约1650ng/dl、大约900ng/dl和大约1600ng/dl、大约950ng/dl和大约1550ng/dl、大约1000ng/dl和大约1500ng/dl、大约1050ng/dl和大约1450ng/dl、大约1100ng/dl和大约1400ng/dl、大约1150ng/dl和大约1350ng/dl和大约1200ng/dl和大约1300ng/dl。

46.权利要求44的方法，其中在给药后，睾酮的血浆水平在选自以下水平维持Z2时间期限：大约700ng/dl、大约750ng/dl、大约800ng/dl、大约850ng/dl、大约900ng/dl、大约950ng/dl、大约1000ng/dl、大约1050ng/dl、大约1100ng/dl、大约1150ng/dl、大约1200ng/dl、大约1250ng/dl、大约1300ng/dl、大约1350ng/dl、大约1400ng/dl、大约1450ng/dl、大约1500ng/dl、大约1550ng/dl、大约1600ng/dl、大约1650ng/dl、大约1700mg/ml、大约1750mg/ml和大约1800ng/dl。

47.权利要求44的方法，其中在给药后相同时间点的相同肌内给予剂量的血浆水平下降低于皮下给予剂量的血浆水平后，睾酮的血浆水平在选自以下的数值维持Z3时间期限：大约350ng/dl至大约1050ng/dl、大约400ng/dl至大约1000ng/dl、大约450ng/dl至大约950ng/dl、大约500ng/dl至大约900ng/dl、大约550ng/dl至大约850ng/dl、大约600ng/dl至大约800ng/dl、大约650ng/dl至大约750ng/dl和大约675ng/dl至大约725ng/dl。

48.权利要求44的方法，其中在给药后相同时间点的相同肌内给予剂量的血浆水平下降低于皮下给予剂量的血浆水平后，睾酮的血浆水平在选自以下的数值维持Z3时间期限：大约300ng/dl、大约350ng/dl、大约400ng/dl、大约450ng/dl、大约500ng/dl、大约550ng/dl、大约600ng/dl、大约650ng/dl、大约700ng/dl、大约750ng/dl、大约800ng/dl、大约850ng/dl、大约900ng/dl、大约950ng/dl、大约1000ng/dl、大约1050ng/dl和大约1100ng/dl。

49.治疗用包装，包括：

a)包含在药学上可接受的载体中的单位剂量的睾酮或其药学上可接受的酯或盐的无防腐剂组合物，其浓度为X mg/ml，使得当将该单位剂量经皮下注射给予受试者时，睾酮的血浆水平在大约300ng/dl和大约1100ng/dl之间维持Zl时间期限；和

b)权利要求1的注射装置，

其中在给予所述单位剂量的全部或部分之前，部分b)的注射装置含有部分a)的单位剂量。

50.治疗用包装，包括：

a)包含在药学上可接受的载体中的睾酮或其药学上可接受的酯或盐的无防腐剂药物组合物，其浓度为大约50mg/ml，使得当将单位剂量的药物组合物经皮下注射给予受试者时，睾酮的血浆水平在大约300ng/dl和大约1100ng/dl之间维持Z1时间期限；和

b)权利要求1的注射装置，

其中在给予单位剂量的药物组合物的全部或部分之前，部分b)的注射装置含有部分a)的药物组合物。