JP2907342B2

JP2907342B2 - イオン滲透非侵襲的サンプリングまたは送出装置

Info

Publication number: JP2907342B2
Application number: JP1502486A
Authority: JP
Inventors: ペレツグリクフェルド; クリストファーカランダー; ロバートエスハインツ; リチャードエイチガイ
Original assignee: YUNIBAASHITEI OBU KARIFUORUNIA
Current assignee: YUNIBAASHITEI OBU KARIFUORUNIA
Priority date: 1988-01-29
Filing date: 1989-01-26
Publication date: 1999-06-21
Anticipated expiration: 2014-06-21
Also published as: EP0673622A2; ES2188624T3; DE68929508T2; DK175443B1; DE68929508D1; ES2213077T3; PT89560B; DK179390D0; EP0326398A3; EP0326398B1; IE890285L; KR970011449B1; ATE129909T1; EP0326398A2; EP1121896B1; AU639888B2; PT89560A; EP0673622A3; EP0673622B1; IE63406B1

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景発明の発端本発明は1988年１月29日出願の米国特許出願第150,15
9号の１部係属出願に関するもので、この出願をこゝに
参考文献として加える。

発明の分野本発明は哺乳動物の切除皮膚のような膜を通して物質
をイオン滲透（iontophoretic）サンプリングまたは送
出（delevery）するための装置またはインビトロ方法に
関する。他の観点において、本発明は生きている哺乳動
物の無傷の（intact）皮膚を通して物質をイオン滲透送
出またはサンプリングする装置および方法に関する。特
に、装置は無傷の皮膚の同じ側に位置する装置で、陽
極、陰極およびこれらの電極を分離する電気的絶縁材料
を有している。また、この観点において、本発明は主体
中のバイオ活性（bioactive）物質のレベルを連続的に
監視し、かつフィードバック機構を用いて有効レベクを
維持するイオン滲透法（iontophoretic method）に関す
る。

関連技術の記載インビトロサンプリング C.C.ペック氏ほかPharmacology Skin Vol 1,ページ20
1〜208,カルガー出版、バーセル（1987）には受動経皮
的収集システム（passive transdermal collection Sys
tem）（TCS）をインビトロにて定める方法について記載
されている。移動の電気的増強の使用については記載さ
れていない。

標準拡散セルを用いるR.R.バーネット氏ほかJournal
of Pharmaceutical Sciences,Vol 75,No.8,ページ738〜
743（1986）には、切除ヌードマウス皮膚を横切る甲状
腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）のイオン滲透およ
び受動インビトロ輸送の比較について記載されている。
この結果としては、切除組織を横切る帯電および非帯電
TRH流れのいずれもが受動的拡散のみにより得られた流
れより大きかったことを示している。

インビトロイオン滲透研究についての標準（技術状
態）配列において（第６図参照）、拡散セルの２つの二
等分部分を水平に並置し、皮膚をこれらの二等分部分の
間にその一方の二等分部分に面する表皮側およびその他
方の二等分部分に面する内側を有するように垂直に配置
している。バイオ活性標本および活性電極をセルの「表
皮」二等分部分に設け、セルの他の側において受動電極
を導電性流体に含ませている。

この並列配置は二三の欠点および制限を有している。
実際上、受動電極は皮膚の内側に配置しており、この配
置はインビボでの場合の良好なモデルでない。かかる非
生理学的状況に影響を及ぼすファクターは臨床の場合に
おいて重要であるファクターではない。更に、水平輸送
の可能性（すなわち、皮膚を垂直に通るより、むしろ、
皮膚内に）のような並列配置によって研究できない問
題、およびイオン滲透的駆動薬剤（iontophoretically
driven drug）を受動電極によって皮膚から引き戻され
るかどうかについて問題がある。

１例のイオン滲透性薬剤送出システム、ホレソール
（Phoresor）はモーションコントロールインコーポ
レーション（Motion Control,Inc.）、ユタ州84119,サ
ルトレークシティー，サイトA,ウエスト1290サウス
2320によって市販されている。

インビトロ送出代表的な研究において、イオン滲透法は切除皮膚試料
のような膜を通する帯電物質の化学的輸送を調べるのに
用いられている。例えばN.H.ベラントン氏ほかInternat
ional Journal of Pharmaceutics,Vol.30,ページ63〜72
（1986）には標準状態の並列配置の拡散セル設計および
安息香酸（見本化合物として）のイオン滲透法に利用す
る種々のシステムについての電極配置（第６図参照）に
ついて記載されている。更に検討されるように、多くの
制限が並置セル設計に存在する。

インビボ送出イオン滲透は帯電物質、通常、バイオ活性物質の電気
的増強輸送である。手順は経皮的薬剤送出（transderma
l drug delivery）の既知手段である。例えばS.C.ヤコ
ブセン氏ほかによる米国特許明細書第4,141,359号に
は、機械的浸透を用いないで表面組織を通してイオン性
薬剤または薬品を局所的に投与する１つの重要なイオン
滲透装置について記載されている。陽極および陰極は皮
膚の別々の位置に付着させている。イオン形態の薬剤を
適当な電極に加え、電源からの直流によって表皮組織に
通している。電極を分離する、このタイプの送出には多
くの問題が存在する。

インビボサンプリングこゝには、体における試料および定量する（quantif
y）バイオ活性物質（一般に血液）について必要な良く
認識されている重要なことがある。例えば、病気診断の
目的について基本的な内因性生化学の存在を監視するこ
とが重要であり、また化学療法の養生中、投与薬剤の血
液レベルに追従させ、最適化することが重要である。通
常、所望の測定は採集管に注射針を介して侵襲的に取出
す血液試料の分析によって達成する。

また、インビボでのチオブロミンの受動経皮的採集は
上述するC.C.ペック氏ほかによる文献（1987）に記載さ
れている。移動の電流増強については記載されていな
い。

体循環の医用生体材料サンプリングについての実質的
に非侵襲的手順（noninvasive procedure）について記
載されている文献は見出されていない。全身性的な循環
分子を皮膚または粘膜表面に位置する採集装置に「抽
出」するようなイオン滲透の独特の適用が要求される。
本発明は皮膚についても、任意の血管についてはも穿刺
することを含んでいない。

インビボバイオ検出こゝには、入院患者におけるある重要な生化学的パラ
メータを連続的にまたは不連続的に監視する必要性、お
よび実時間、オンライン定量を得る新しいクラスの医療
装置についての必要性がある。バイオセンサーは、検出
信号−変換素子としてバイオ活性分子を用いるマイクロ
エレクトロニック装置である。

K.W.ハンターJr氏Archives of Pathological Laborat
ory Medicine,Vol.III,ページ633〜636（1987年７月）
には一般的な方法における装置の範囲および調べる物理
的特性が記載されている。また、この文献には経皮的な
薬量計についての一般的な線図が記載されている。この
文献は作業バイオ検出−フィードバック−薬剤送出シス
テムを得るのに必要な付加的な特定情報について記載さ
れていない。

C.C,ベック氏ほかJournal of Pharmacokinetics and
Biopharmaceutics,Vol.9,No.1、ページ41〜58（1981）
には、検定薬剤摂取および薬物動態における連続経表皮
薬剤収集（continuous transepidermal drug collectio
n）（CTDC）の使用について記載されている。逆移動を
最小にする場合に、CTDCは薬剤をさらしやすくするなど
の有用な道具であるが、しかし薬剤分配力学の他の観点
の研究における他の体液の別々のサンプリングにわづか
な利点がある。

興味ある米国特許には次のものがある:4,329,999;4,5
85,652;4,708,716;4,689,039;4,702,732;4,693,711;4,7
17,378;4,756,314;4,699,146;4,700,710;4,706,680;4,7
13,050;4,721,111;4,602,909;4,595,011;4,722,354;4,7
22,726;4,727,881;4,731,049;4,744,787;4,747,819;4,7
67,401. 経皮的薬剤送出システムについてのY.B.バノン氏の欧
州特許公告出願第252,732号（1988年１月13日）は一般
に興味あるものである。

興味ある文献としては次のものを含んでいる： W.シャルマン氏ほか「バイオセンサーの商品化」MD&G
1，ページ52〜57,1987年11月発行。

A.F.ターナー氏ほか「真性糖尿病：研究および取扱い
についてのバイオセンサー」Biosensors,Vol.1,ページ8
5〜115（1985），エルセビアーアプラィドサイエン
ス出版社、イングランド。

Y.イカーライマン氏ほかProc.Eleclrochem.Soc.1987,
879（Proc.Symp.Chem.Sens.）378。AC 107-（22）;2073
50n。

P.H.S.トソ氏ほかAnal.Chem.1987,59（19）,2339,CA1
07（14）;1262448。

H.ホウレンベルガー氏ほかK.Anal.Lett,1987,20
（５）,857,AC 107（９）;73551。

P.J.コンウェイ氏ほかD.A.Sens.Actuators,1987,11
（４）,305,CA 107（５）;36151。

M.マスシニイ氏ほかClin.Chem，（ウィンストン・セ
ーレムノースカロライナ州）1987,33（４）,591,CA
107（５）;35851h。

I.ハニング氏ほかAnal.Lett,19（３〜４）,1988,461,
CA105（６）;48993q。

M.シラチラル氏ほかDiabetes Care,1986,9（３）,29
8,CA 105（５）;38426t。

S.J.チュルチョウス氏ほかAnal.Proc，（ロンドン）1
986,2395,146,CA 105（３）,21117v。

D.A.グージ氏ほかChem.Eng.Sci,1985,40（５）,873,C
A 103（５）;34337a。

C.ロー氏ほかChem.Eng.Sci,1985,40（５）,873,CA 10
3（５）;34337a。

こゝに引用したすべての文献および特許を参考文献と
して加える。

膜（インビトロ）からの（または膜への）試料（また
は送出する）物質（帯電または中性）についての、また
は生きている哺乳動物の無傷の皮膚（粘膜など）からの
（または無傷の皮膚への）試料（または送出する）物質
（帯電または中性）についての装置および方法学を与え
るのが望ましい。本発明はこれらの目的を達成する。

発明の概要本発明は、機械的浸透しないで膜表面から物質の電気
的増強サンプリングにまたは膜表面にまたはこれを通し
て物質の送出に用いる拡散セル装置に関するもので、本
発明は膜表面と接触する少なくとも２個の導電性浸透し
うる電極手段、および各導電性電極手段を互いに電気的に分離する手段から
なり、前記電極手段を前記膜表面の同じ側の隣接部分に接触
する実質的に共通面の表面に延長するおよび終る側部を
有する実質的に並置関係で配置することを特徴とする。

他の観点において、本発明は機械的浸透しないで膜か
らイオン化または非イオン化物質を除去または送出する
インビトロ装置に関するもので、装置は（ａ）陽極；（ｂ）陰極；および（ｃ）副部分（ａ）と（ｂ）との間の電気的絶縁体から
なり、前記陽極、および陰極および電気的絶縁体を膜試
料の同じ側に配置することを特徴とする。

他の観点において、本発明はイオン化物質を哺乳動物
に、機械的浸透しないで無傷の皮膚または粘膜を通して
除去または送出する装置に関するもので、装置は（ａ）陽極；（ｂ）陰極；および（ｃ）副部分（ａ）と（ｂ）との間の電気的絶縁材料か
らなり、前記陽極、陰極および絶縁材料を物理的に配置
し、それぞれを哺乳動物の皮膚または粘膜の同じ側と接
触する装置の単一の共通表面に存在させたことを特徴と
する。

他の観点において、本発明は生きている哺乳動物にお
ける非帯電または帯電分子を測定するのにイオン滲透を
使用すること、および多くの有効な投与経路によって適
当レベルの治療物質を投与するフィードバック機構を使
用することに関する。

他の観点において、本発明はガスクロマトグラフィー
（GC）、質量分析（MS）、高圧液体クロマトグラフィー
（HPLC）、シンチレーションカウンティングなどによ
って物質の濃度を分析することによって、１つの電極に
おける膜または生きている哺乳動物の皮膚から帯電また
は中性物質を採集するのを高めるのにイオン滲透を使用
することに関する。

図面の簡単な説明第１図は帯電または中性物質のイオン滲透的除去また
は送出の１例のインビトロ拡散セルの斜視図である。

第２図は第１図の２−２線上の１例の拡散セルの断面
である。

第３図は第２図の拡散セルの分解した部分の相互関係
を示す断面図である。

第４図は、固体ガラスを電極を分離する下部溜めにお
ける絶縁体とする、第２図のセルの分解した部分の相互
関係を示す断面図である。また、第４図は受け器液体
（receptor liquid）についての循環システムを示して
いる。

第5A〜5H図は拡散セルの上部の基部についての第１図
の5A-5A線上に沿う陽極、陰極および絶縁手段の多数の
配置の断面図である。

第６図は並置イオン滲透セルの斜視図である。

第７図はバイオ活性分子をヒト患者にインビボ送出す
るのに用いる際のイオン滲透セルの斜視図である。

第８図は第７図の８−８線上に沿う拡散セルの断面図
である。

第9Aおよび9B図は第７または８図のイオン滲透拡散セ
ルの上面図および下面図である。

第10図は電極を分離するイオン滲透実施状態の断面図
である。

第11図は第1,2または３図の拡散セルを用いるクロニ
ジンのイオン滲透インビトロサンプリングの結果を示
すグラフである。

第12図は第1,2または３図の拡散セルを用いるテオフ
ィリンのイオン滲透インビトロサンプリングの結果を
示すグラフである。

第13図は帯電または非帯電物質についての送出モード
またはサンプリングモードにおいてモルモットに接続
した分離電極を示す説明用線図である。

第14図は第1,2または３図の拡散セルを用いるモルホ
リンのイオン滲透インビトロ送出の結果を示すグラフで
ある。

第15図は第1,2または３図の拡散セルを用いるP.S.O.
S.（カリウムスクロースオクタスルフェート）イオ
ン滲透インビトロ送出の結果を示すグラフである。

発明の詳細な説明および好適な具体例定義こゝに用いる「拡散セル」はイオン滲透についての電
気的システムに属する。システムは陽極、陰極およびこ
れらの電極間の電気的絶縁体を含んでいる。また、シス
テムは陽極リード線、電気的絶縁体および接地を含んで
いる。

こゝに用いる「哺乳動物」とは実験に使用する普通の
研究用動物、すなわち、ラット、マウス、モルモット、
ウサギ、サルなどである。また、この用語はイヌ、ネ
コ、ウシ、羊、ウマなどを含めることができる。好まし
い哺乳動物はヒトである。

こゝに用いる「膜表面」とは切除皮膚、合成膜および
粘膜のような薄い膜、または哺乳動物、好ましくはヒト
の表面および無傷の皮膚の下を意味する。

サンプリングまたは送出についての好適な例は浸透性
電極についての材料の組合せである。

電極の特に好ましい例は膜表面と接触するゲルと組合
わせた金属線を含んでいる。

サンプリングまたは送出する一般的な材料および方法送出または採集する医用生体材料としては劣化生成物
のような生きている哺乳動物の系に見出される金属イオ
ン、ペプチド、ホルモン、毒素など…電荷を運ぶまたは
運ぶことのできる中性種（neutral species）を包含す
る。

サンプリングおよび送出電極（開放する）において、
導電性ゲルは日東電気工業（株）、大阪、日本国から入
手できる「ケンズゲレルク（KENZGELELC）」である。

電圧は、サンプリングおよび送出において通常、約0.
1〜15ボルトの範囲、好ましくは約１〜10ボルトの範
囲、特に約５ボルトである。

インビトロサンプリング１例のセルについての説明：第1,2,3および４図に関連
する。インビトロ型サンプリングについてのイオン滲透
拡散セル10を構成するためにセル11の一方の二等分部分
を他の二等分部分の上に重ねる。切除皮膚13を、セルの
上部二等分部分とインターフェスで連結する表皮表面14
と水平に挿入する（第1,2または３図参照）。セル11の
上部二等分部分を２個の垂直壁15Aおよび15Bによって３
個のチャンバー16A,16Bおよび16Cに分割する。このため
に、外側の２個のチャンバーは介在空間16B（第３のチ
ャンバー）によって分離されている。セル12の下部二等
分部分は液体受け器を保持する。上部二等分部分11にお
ける中間チャンバー16Bを形成する壁15Aおよび15Bは、
セル12の下部二等分部分に壁15Cおよび15Dとして連通
し、しかもセル12の下部二等分部分の頂部を横切るチャ
ンネル19を形成するトラフを形成するように接合する。
チャンネル19は液体を除去するサンプリング口を有す
る。

チャンバー16Aおよび16Cはそれぞれ独立して導電手段
または媒体25A（または25B）を含有し、この媒体はゲ
ル、液体、ペースト、スボンジ、フォーム、エマルジョ
ン、浸透性金属、浸透性セラミックまたはこれらの組合
わせから選択することができる。電気回路を完全にする
ために、通常、金属線または電極26Aおよび26Bを第３図
に示すように導電性媒体に配置する。他の関連する、例
えば第１、2,3または４図を同様に説明することができ
る。

セル11の上部二等分部分を下部二等分部分12上に配置
して上部壁と15Aおよび15Bおよび下部壁15Cおよび15Dを
一致させる場合には、壁間の皮膚13のストリップは電極
チャンバーの上側および下側における電極チャンバーの
皮膚から密封される（第２図）。電極チャンバー16Aお
よび16Cの皮膚の部分は互いに物理的におよび電気的に
分離され、皮膚を通るおよび皮膚内の電流および医用生
体材料を調べることができる。下部二等分部分セル12の
口21Aおよび21Bは受け器流体17を連続的に注ぐようにす
る。口21Aおよび21Bは液体を一定温度にするために水ジ
ャケット21Cを監視する。試験中、セル12の下部二等分
部分の頂部におけるチャンネル19を受け器流体17で満た
して皮膚13の下側を湿状態に維持する。また、チャンネ
ルの壁15Cおよび15Dは膜（皮膚）についての機械的支持
体を与える。

上部二等分部分11および下部二等分部分12は、これら
の相補的単一平面において、その間に試料13を支えて、
ばね挟み22Aおよび22Bを用いて、またこれらの部分11お
よび12を緊密に接合する他の締付手段を用いて組合わせ
る。

第４図において、バリヤー18Aはガラスから作ってチ
ャンバー16Aおよび16Cを電気的に絶縁する。また、第４
図はライン20Bを容器29Aに移動する受け器液体17を示し
ている。次いで、液体29Bをポンプ29を用いて圧送して
溜めに戻す（またはその逆に）。任意の適当な液体、食
塩水（saline）、血液などを物質についての両物質サン
プリングまたは送出試験に用いることができる。

第5A〜5H図は第１図の5A-5A線上における本発明の拡
散セル10の空間的配置の二三の例を示している。第5A図
は5A-5A線を横切る第１図の上部二等分部分の底部の断
面を示している。チャンバー16A,16Bおよび16C,および
電気的絶縁材料15Aおよび15B（例えばガラス壁）を示し
ている。第5B図はチャンバー16Aおよび16C、および単一
ガラス壁15Eを有する５−５線上の断面を示している。
第5C図は四角形状のチャンバー16A,16Bおよび16Cおよび
電気的絶縁壁15Aおよび15Bを有する断面を示している。
第5D図の断面は四角形状チャンバー16Aおよび16Cおよび
単一ガラス壁15Fを有している。第5E図の断面は同心配
置を有している。チャンバー16AA（＋）、16BB（絶縁）
および16CC（−）絶縁ガラス壁15AAおよび15BBおよび15
EEを有することを示している。第5F図の断面はチャンバ
ー16AA（＋）および16CC（−）、および絶縁壁15CCおよ
び15FFを有する同心セルを示している。第5G図は２個の
円形電極（チャンバー16Aおよび16C）およびガラス絶縁
壁15Gおよび15Hを有する電極および絶縁体の断面を示し
ている。第5H図はチャンバー16Aおよび16C、および絶縁
壁15DDを有する１つのタイプまたは同心セルの5A-5A線
上の断面を示している。これらの配置は上部二等分部分
の底部および下部二等分部分の頂部を示しており、セル
を第１図に示すように閉鎖する場合には壁およびチャン
バーが一致する。

勿論、上部二等分部分11の頂部はチャンバー16A〜16C
に対する開放頂部を有している。この頂部は閉鎖または
覆うことができる。この場合、電極線を含むチャンバー
16Aおよび16Cを垂直から多くの角で位置することがで
き、チャンバー16Aおよび16Cは膜表面と良い電気的接触
を保持することができる。

固体電気接触を維持するために、低アレルギー性化学
接着剤（3Mコンパニー（ミネソタ州パウルストリート
製）のようなイオン滲透に影響しない化学接着剤を用い
ることができる。

イオン滲透を用いる、グルコース、スクロースなどの
ような非イオン部分（non−ionic moieties）をサンプ
リングおよび監視する非侵襲方法および装置を記載す
る。

グルコース…医療診断および患者の関心は体のバイオ活
性物質のサンプリングおよび分析の際に頼みになる。一
般に、サンプリングは侵襲（invasive）、不便さ、危険
（例えばウイルス）を包含する血液および血漿の分析を
含んでおり、しばしば血液サンプリングを制限する。サ
ンプリングを寿命の日の少なくとも数回必要とする重要
な場合のうちの１つは、糖尿病にかかっている患者の場
合である。体（例えば血液）グルコースレベルに関す
る実時間情報は患者の治療および多くの場合‥しばしば
生死にかかわる問題における重要な情報である。次に、
イオン滲透サンプリングを用いる試料非侵襲的サンプリ
ング方法について記載する。

皮膚を通して試料グルコースについての方法の能力を
示すために、インビトロでの研究を皮膚モデルとして無
毛のマウス皮膚および第１〜13図に示すイオン滲透拡散
セルを用いて行った。この結果を哺乳動物、特にヒトか
らのインビボサンプリングに適用する。２個の粘着ゲ
ル電極（「ケンズゲレルク」日東電気工業（株）（大
阪、日本国製）を無毛マウスの皮膚の単一連続片（全厚
さ：約0.5mm）（Skh:hr-1,8〜13週間生育）の同じ側に
配置する。皮膚の下に、リン酸緩衝食塩水（0.9％塩化
ナトリウム）の溶液の既知濃度を有する放射線標識（¹⁴
C‐ｕ）−グルコースを注ぎ、リン酸緩衝食塩水のpHを
約7.4にし、温度を周囲温度にする。

試験の第１組において、セルの組立およびグルコース
溶液注入の開始に次いで、電流を２時間にわたって加え
る（0.5ミリアンペア）、電圧を約１〜10ボルトに変え
ることができる。通常、約５ボルトにする。保持定数に
ついて重要なパラメータは加える電流である。電圧はサ
ンプリング位置（sampling site）の電気抵抗に基づい
て変えることができる。次いで、ゲル電極の電源を切
り、普通の液体シンチレーションカウンティングによ
って放射能含有量について試験する。皮膚の下のグルコ
ース濃度が1.07mg/mlから0.153mg/ml（ファクター0.14
3）、に変える場合２時間にわたり皮膚を通して採集し
た量は4.9μｇから0.705μｇ（ファクター0.144、表１
参照）に変わる。結果は同じ電気的条件下で一定サンプ
リング時において、皮膚におけるグルコース濃度と採集
したグルコース量との間の殆んど完全な直線相関関係が
（＋）電極において得られる。試験における電気的条件
‥同じ一定の直流（dc）、しかしイオン滲透送出はパル
ス化（pulsed）電流などで操作できる（パルス化手段は
サンプリングにおける予想手段において行うようにす
る）。

上述するように、同じ試験手段を用いる試験の第２組
において、リン酸緩衝食塩水において0.34mg/mlグルコ
ースの（¹⁴C‐ｕ）グルコース溶液を注ぎ、ゲル電極を3
0分ごとに取り替える。

ゲル電極に採集されたグルコースの評価は、±23％の
標準偏差（S.D.）で放射性グルコースの繰返し量−0.3
μg/0.5時間を示す（表２）、各一回の試験についての
皮膚を異なるマウスから得るから、第１試料を除して
（最初の0.5時間は実験条件により他より僅かに高くな
る）、各単一拡散セルの評価（皮膚の同じ片を通して採
集した試料）を行った。0.79〜0.74μｇの得られた試験
値は４回の別々のセルにおいて得たグルコースの量の平
均である。

個々の拡散セル、個々のマウスについてのS.D.は４〜
９％の範囲内（セル＃３を除いて）であることを示して
いる（表３参照）。

グルコースを本発明によりイオン滲透的に正確に採集
することを示している。こゝには、皮膚下のグルコース
の量と採集するグルコースの量との間には明らかな相関
関係がある。採集したグルコース量は有意で、反復する
ことができ、このために信頼性がある。イオン滲透輸送
は電流および電流附勢持続時間に直線的に影響するか
ら、これらのパラメータをゲル電極における検知しうる
量のグルコースを得るために安全に扱うことができる
（電流集中（current concentration）についての安全
限界内で）。この方法は経皮的サンプリングを制限する
ものでなく、粘膜表面（例えば鼻、頬）を通すことがで
きる。この場合、非イオン種輸送についてのバリヤーは
低くなり、および血管の濃度は高くなる。

このサンプリング手順と特定のグルコースバイオセ
ンサーの組合わせ（例えばJ.C.コッパー、E.A.Hホール
氏Journal of Biomedical Engineering,Vol.10,ページ2
10〜219,1988年発行）、またグルコース選択電極（R.L.
ソルスキー氏Analytical Chemistry,Vol.60,＃12,106R
〜113R,1988年発行）、また現場での分析（insitu anah
ysis）（例えば、比色の）は実時間クルコース情報を与
え、これらの文献を参照文献としてこゝに加える。

送出装置（例えばインシュリンポンプ、イオン滲透
インシュリン送出装置）による実時間医療情報を与える
上述する制限の組合わせは有用な閉ループ、「フィード
バック」薬剤送出システムを得ることができる。

ヒトにおけるレベルの薬剤を採集し、本発明の方法に
より監視するが、しかし次の方法に制限するものでな
い：本発明はヒト、好ましくはヒトにおける代謝グルコー
スレベルを調べるのに有用である。低血糖および高血
糖条件は、例えば、約0.1〜5.0mg/mlのグルコースレ
ベル（mg/ml）から監視する。低血糖を監視する好まし
い範囲は約0.3〜0.7mg/mlの範囲である。高血糖（糖尿
病）についての好ましい範囲は約1.0〜5.0mg/mlであ
る。通常の血液グルコースレベルは約0.8〜1.1mgグル
コースml血液である。

興味ある濃度レベルで検知するバイオセンサーはラク
テート、アルコール、スクロース、ガラクトース、尿
酸、アルファーアミラーゼ、コリンおよびＬ−リシンの
分析に一般に利用でき、これらのすべては酸素消費およ
び過酸化水素生成に基づく間接的アンペロメトリックで
ある。この場合には、代わりの検出方法に基づく小数の
一般に利用されるバイオセンサーがある。商業的な観点
からこれらの重要なことはNAIAD自動化学戦剤である。

グルコースについてのイクザクテチ（Exactech）（バ
クタートラベノール（Baxter Travenol）社、イリノイ
ス州、ディアフィルド）バイオセンサーはアンペロメト
リックス操作の第二世代（second generation）バイオ
センサーである。酸素は、電子を生物成分から電極に往
復する人工的な電子メディエイターによって置き換えら
れる。この革命的なメディエイターは（１）生物成分お
よび電極によるレドックス反応における関係をあらかじ
め示し；（２）所望検定条件下で安定性を示し；（３）
酸素の還元のような電子の移動中、副反応における関与
しない；（４）試料に存在する他の電気化学的活性種の
酸化還元電位から離れた適当な酸化還元電位を示し；
（５）pHの広い範囲により影響をうけず、かつインビボ
適用において、特に無毒であり；および（６）不動化に
影響をうけやすい。

イクザクテチグルコース試験は実施しやすく、使い
捨てのペン−型装置に全血液試料を供給して30秒内で結
果を得ることができる。この種類の装置の最近考察され
た改良用途において、装置に設ける使い捨てストリップ
を、皮膚をイオン滲透的に通して取出したグルコースで
湿潤した材料で置き換える（血液を取出すことなく）、
サンプリングマトリックスは使い捨てストリップの場
合にはポリ塩化ビニルから作り、またイオン滲透サンプ
リンに好ましい特性を有するある他の材料から作ること
ができる。指定マトリックスの装填は個々の段階として
行うか、または好ましくは同時にまたはグルコースの関
連するサンプリングおよび検出により検定の部分として
行う。検出についてのマトリックスは血液の最近の検出
システムの場合のように、一回だけ使用する使い捨てス
トリップにすることができ、または多数回サンプリング
することのできる材料にすることができる。後者のマト
リックスは無期限に維持でき、またセット時間（検定の
回数）にわたって使用することができる。電極と適当に
並置して関連する検定をすることができる。しかしなが
ら、サンプリングおよび検定に関する装置（監視システ
ム）と配列し、イオン滲透的に取出したグルコースを含
有する湿ったマトリックスを電極の自由端における影響
をうけやすい電極区域に与える。こゝにおいて、グルコ
ースオキシダーゼがグルコースの酸化に触媒的に作用
し、発生した電子がメディエイターを介して電極の下に
移動する。発生した電流の大きさは試料中の血液グルコ
ース濃度に比例し、モニター内に確立される液晶表示に
mg/dLで示される。一般に用いる場合には、上述する一
般に入手うしる血液サンプリングシステムの代りにグ
ルコースを検出する他の匹敵するまたはより敏感な手段
を用いることができる。

インビトロ・送出物質の本発明の膜へのインビトロ・送出については第
1,2,3,4および５図を用いることができる。第６図はイ
ンビトロ送出システム60の状態を示している。水平電極
61Aおよび61Bを垂直膜62に結合する。初めは、受け器液
体63は液体64の物質を含有していない。回路65が電源66
によって附勢された場合、液体64の物質が膜62を通して
移動して受け器液体63に現われる。

本発明における送出の装置および技術はインビトロ
サンプリングについて上述すると同じである。任意の導
電性物質は、例えば金属（白金、アルミニウムなど）、
導電性ゲル（例えば塩化ナトリウム溶液など）、導電性
溶液（塩化ナトリウム水溶液など）またはこれらの材料
の組合わせである。

本発明における浸透性電極は約１μｍ^２〜400cm²、好
ましくは約１mm²〜40cm²の大きさの範囲である。電流密
度は約0.01μA/cm²〜2mA/cm²、好ましくは１μA/cm²〜
0.5mA/cm²である。電極は革ひも、接着剤、バンドなど
で取付けることができる。

インビトロサンプリングにおいて記載したと同じ膜
は、例えば十分な厚さまたはスプリット厚さの皮膚、粘
膜、人工高分子膜などが適当である。

インビボサンプリングインビボサンプリングを説明するのに用いる図面は
第5,7,8,9Aおよび9B図である。インビトロサンプリン
グについて上述する情報はこゝに適用し、加えることが
できる。

第７図はサンプリングの１例を示している。頂部セル
81の外部は頂部二等分部分と極めて類似するが、頂部セ
ル81の形を有している。電極は類似するまたは同一のチ
ャンバー16A,16Bおよび16Cに設けられる。頂部セル81は
生きている哺乳動物86（ヒト）に革ひも82を用いて固定
する。電極線26Aおよび26Bをライン84および84Aを介し
て電源83に連結する場合には、回路は完成し、物質のサ
ンプリングは導電性ゲル25Aまたは25Bにおいて採集す
る。頂部二等分部分と頂部セル81との主な相違は接触表
面85における水平膜物質に良好なシールを形成するのに
延びるガラス壁15Aおよび15Bなどである（電源83は小型
時計サイズおよび携帯用にすることができる）。

薬剤またはその代謝産物、例えばアルコール、アミノ
ピリン、メチル尿素、アセトアミド、スルファウアニジ
ン（sulfauanidine）、スルファジアジン、テオフィリ
ンおよび他の低分子量非電解質は皮膚または粘膜を通し
て汗、唾液などに分泌する。ある正常なまたは疾病状態
を示すことのできる他の化合物またはその代謝産物、例
えばフェニルアラニン（フェニルケトン尿症）、糖（糖
尿病）、エストリオール（妊娠）、カルシウム（新生
物）、および他の物質の正常なまたは異常な代謝産物は
かゝる流体に分泌することができる。また、流体採集は
マグネシウムのような種々の物質の生物学的条件を調べ
るのに実験的に用いることができる。流体試料を得、こ
れらの材料について分析する場合には、体におけるかゝ
る材料の存在を検出することができる。このために、か
ゝる流体採集は広範囲にわたる種々の実験的、診断的、
治療的および法医学的目的に用いられる。上記流体は多
くの手段で採集できるが、本発明は電気回路を用いる採
集方法について記載している。

興味ある他の化合物はヒトに対するサンプリングまた
は送出により見出されている（プラベンタイル化「薬
剤送出についてのイオン滲透装置」Pharmaceutical Res
earch,Vol.3.＃6,ページ318〜326）。イオンまたは非イ
オン種としてサンプリングする興味ある特定の物質はペ
ージ320に記載されており、次の表４に示す。

インビボ送出インビボサンプリングについての第7,8,9A,9Bおよ
び10図に示すと同じタイプの装置をインビボ送出に用い
ることができる。

イオン滲透を用いるバイオセンサーこの観点において、第5,7,8,9Aおよび9B図が大切であ
る。上述するインビボサンプリングについての記載は
分析構成部品に加えて興味がある。

分析構成部品としては、（イオン）特定電極、選択電
極、特定生化学変化を電気信号に関係させる電子バイオ
センサー、比色試薬などを例示することができる。

患者の組織において興味ある物質の存在の指示は定性
的にまたは定量的にすることができる。測定値を薬剤送
出ユニットに結合して治療剤（therapeutie agent）の
付加レベルを与えるようにすることができる。

成分のサンプリングは単一のサンプリングイオン滲
透電極によって行うことができる。

問題となる物質（またはバイオ活性物質）を変化する
場合での分析方法は適当なレベルの必要な治療剤を自動
的に投与するようにする。また測定には、治療剤を経口
的に、皮膚を介して（dermally）、直腸を介して（rect
ally）、口内に（kuccally）、静脈内などで加える必要
があることをオペレーターを単に警告するようにする。

インビボまたはインビトロイオン滲透サンプリングま
たは送出の利点 1. こゝに概説するサンプリグのアプローチは、診断ま
たは監視の目的によってバイオ活性物質をサンプリグす
るのに簡単で、便利で、かつ無痛の技術である。

2. サンプリングは、普通の血液試料を取出すことがな
いような、また多数の血液試料の取得を望まない（例え
ば幼児から）ような場合に、極めて有意である。

3. サンプリング技術は、最終的に「バイオフィードバ
ック」ループ−タイプシステムに巧みに処理すること
ができる特徴を与える。換言すれば、記載した方法によ
ってサンプリングする際に、イオン滲透装置は任意の投
与経路（すなわち、サンプリングによる必要性に応じ
て）によって治療剤を送出するのに用いることができ
る。

4. サンプリングは外来患者を安全に、かつ簡単に監視
でき、およびイオン滲透を広範囲で、むしろ一般的な適
応性で使用することができる。

5. 採集医用生体材料が十分な速さで皮膚を通さない場
合には、任意のバイオ活性物質のサンプリングまたは送
出を変えることができる：皮膚の局所バリヤー機能を下
げる薬剤（例えばアルコール、脂肪酸、グルコース、ア
ゾン（Azone）など）を電極装置に混入して抽出または
送出流れを改善することができる。

6. 技術は両電極下でのサンプリングに、すなわち、単
一バイオ活性剤（例えば薬剤および代謝産物または薬剤
の共役（conjugate））より同時決定に影響をうけやす
い。

7. こゝに記載する技術は皮膚を通して医用生体材料を
検出するのに単に制限するものでない。他の粘膜表面は
試験するために適当である。表面としては、例えば鼻粘
膜、直腸、膣および口の内側を包含する。これらの表面
は種々の成功度によってサンプリング部位として最近、
用いられている。一般に、これらの粘膜表面は小さい血
管によって注入でき、かつこれらの膜が分子輸送に対す
る抵抗がないことから、短時間にわたって供給する小さ
い流れを各組織からサンプリングする場合に用いること
ができる。

8. 技術は電極間に加える電流および電流を流す期間に
依存する効率を有している。これらの変数は反復サンプ
リングおよび反復可能にすることによって正確に制御す
ることができ、これによって比較目的（例えば治療の
前、治療中および治療後における特定のバイオ活性物質
のレベルに対照）のための信頼しうるデータを得ること
ができる。この事は、再生しうる情報を得る鼻、極めて
困難な部位からサンプリングする場合に極めて有利であ
る。

9. 帯電または比帯電するバイオ活性材料または物質は
イオン滲透またはサンプリングに適用することができ
る。これらの物質には小さいタンパク質、ジー〜ポリペ
プチド、疎油性（lipophobic）および親油性材料を包含
する。他の経路によって容易に投与することのできない
帯電材料は好ましい。米国特許明細書第3,731,683およ
び3,797,494号に記載されている物質を、こゝに例とし
て記載することができる。

10. 装置は、物質（またはバイオ活性物質）をインビ
ボまたはインビトロで採集または投与できるようにで
き、この場合電極を主表面の同じ側に配置する。一般
に、試料は水平配置にすると共に、電極材料を互に隣接
して、一般に垂直に定位する。装置の頂部をシールする
場合、膜表面との電気的接触を害さないかぎり、皮膚上
に任意の配向度で定位することができる。

11. この装置および技術は、薬剤を規則正しくまたは
局部的に採集または送出できるようにすることができ
る。例えば、この技術は、皮膚を通して投与するメトト
レキセートによって皮膚がんの治療に用いることができ
る。

次に、本発明を例について説明する。本発明は後述す
る例に制限されるものでない。

インビトロサンプリング１例セルの試験：上述するガラス拡散セル（第1,2,
3または４図参照）はスキンパーメーションシステ
ム（Skin Permeation Syotem）（L.G.A.カルフォルニア
州、バークレー）によって作られた。このセル10を標準
流れ−通過（flow-throagh）拡散セル（LGA皮膚浸透セ
ルカタログNo.LG 1084-MPC）の改良であり、ガマー氏
ほかInternational Journal of Pharmacology,Vol.40,
ページ101 ff（1987年発行）に記載されている。

セルの頂部二等分部分を２つの壁15Aおよび15Bによっ
て３つの区分室またはチャンバー（16A,16Bまたは16C）
に分割し、２つの電極チャンバー（第1,2,3または４図
の16Aおよび16C）間の物理的／電気的連結がこれらの間
の洩れの可能性を少なくし、連続皮膚を含む問題を調べ
ることができるようにする。セル12の頂部二等分部分は
この空間の下にチャンネル18またはトラフを有し、受け
器相（receptor phase）のリスト（rest）から皮膚を分
離する。このチャンネル18は、試験中受け器流体19で満
たして、皮膚を湿り状態に保つ。またセル12の下部二等
分部分は受け器相17の連続流についての口20Aおよび20
B、および水ジャケット21C循環のための口21Aおよび21B
を有している。区分室と外側壁との間の毛管現象はセル
の頂部をジクロロジメチルシラン（アルドリッヒケ
ミカルコンパニー（Aldrich Chemical Co.）ウィスコ
ンシン州ミルウォーキー）によってシラン化（silani
qing）して妨げた。セルは三−テスーション（Three-st
ation）磁気撹拌ユニットおよび撹拌棒27（LG-1083-MS,
LGA,バークレー）と用いた。

金属電極線（26Aおよび26B）…白金線…（Pt−線−フ
ィッシャー（Fisher）B-766-5A,99.95％純度）。

電源（29）‥電流または電圧は自動クロソーバー（au
tomatic crossover）（モデルAPH 1000M,ケプコイン
コーポレーション（Kepco,tmc.）ニューヨーク州フラ
ッシング）よって制御する。この電源は、その電流制御
出力についての２μA/8時間の特定のドリフトを有
し、薬剤流れが電流の変化に感じる場合に重要である。

受け器流体（17）…リン酸緩衝食塩水（pH＝7.4,0.9
％NaCl W/V）。

染料…青染料＃1 FD＆Ｃ（脱イオン化水中）。

薬剤…クロニジンHCl（シグマケミカルコンパニ
ー（Sigma Chemical Co.），ミズーリ州セントルイ
ス）；特定活性90mCi/mgのグロニジン−HCl（フェニル
−４−³H）（アメルシァム）（Amersham）社、イリノイ
ス州アーリントンハイツ）。硫酸モルヒネ（シグマ
ケミカルコンパニーミズーリ州セントルイ
ス）；特定活性255mCi/mgのモルヒネ（Ｎ−メチル−
³H）（ニューイングランドニュクレア（New Englad
Nuclear）社、マサチューセッツ州ボストン）。比標
識薬剤を脱イオン化水に溶解して1mg/mlの溶液を作り、
十分な標識薬剤で約１μCi/mlの活性にした。

皮膚（13）…11〜15週間生育した雌の無毛マウスから
新しく切除した十分な厚さの皮膚（系統Skh:HR-1,シモ
ンセンラボラトリー（Simousen Laboratory）、カルフ
ォルニア州、ギロイ）。

１例のセル試験…拡散セル10を３つの手段で試験した：（１）染料および皮膚以外のシリコーンゴムを用いる
漏出試験（電流なし）；（２）染料および皮膚を用いる
漏出試験（電流なし）；および（３）薬剤溶液および皮
膚を用いるイオン滲透試験（通電および電流なし）。手
順（１）および（２）はセルの視覚検査で評価した。手
順（３）の場合には、0.6mlの標識薬剤溶液をチャンバ
ー16Aに入れ、0.6mlの緩衝食塩水をチャンバー16Cにピ
ペットで入れ、および0.63mA/cm²の一定電流（9Vに制限
した電圧で）を２つのチャンバーの電極間に加えた。チ
ャンバー16Aおよび16Cにおける溶液の活性をイオン滲透
前と後で測定した。皮膚13の活性および受け器チャンバ
ーから取出した試料の活性を後試験的に定めた。各試験
は約24時間±２時間で、試料を時間ごとに採集して完了
させた。受け器流体17を磁気的に撹拌した（27）、採集
流速を10ml/時にした。各手順を３回繰返し行った。

結果手順（１）および（２）：染料漏出は、モデル
シリコーンゴム膜および無毛マウスの皮膚の場合に、
側部チャンバー16Aおよび16Cから中間部チャンバー16B
に、または任意のチャンバーからセルの外部に観察され
なかった。

手順（３）：チャンバー16Aの染料を標識薬剤で取り
替え、電流を通さなかった場合には、薬剤が受け器相17
に0.05μg/cm²／時のクロニジン−HClおよび0.04μg/cm
²／時の硫酸モルヒネの平均速度で拡散した。いずれの
場合においても、薬剤は、20時間後、チャンバー16Cの
緩衝食塩水に見出されなかった。

電流を、標識薬剤のチャンバーと緩衝食塩水のチャン
バーとの間に加えた場合には、浸透が実質的に増大し
た。0.63mA/cm²の電流で皮膚を通過する硫酸モルヒネの
浸透速度は、0.04μg/cm²／時の受動輸送速度と比較し
て2.0μg/cm²／時であった。クロニジン−HClの場合に
は、速度は電流を通さない0.05μg/cm²／時から電気的
駆動力による15.0μg/cm²／時に変化した。標識薬剤は
チャンバー16Cの緩衝食塩水において、約20時間で呈す
る１μｇの硫酸モルヒネで（第14図）、および同じ時間
後の５μｇのクロニジンで検出した。

標識薬剤を二三の通路でチャンバー16Cに入れ、受動
電極下で皮膚を通して「引っぱり」戻すのが好ましい。
この可能性の試験のために、２つのセルをチューブ95で
連結し、これらの受け器相92および93を連通させ、皮膚
およびセル頂部を物理的に分離した（第10図参照）。標
識薬剤および陽極をセル90Aのチャンバー91Aに配置し
た。陰極をセル90Bのチャンバー91Bに配置した。すべて
の他のチャンバー（91C,91D,92および93）を緩衝食塩水
で満たした。他の試験手順（電気的パラメータ、サンプ
リングは上述する手順（３）のこれらと同じにした）。
セルをこの手段に連結した場合、標識薬剤をセル90Aの
チャンバー91Aに輸送し、実際上、イオン滲透によりサ
ンプリングするイオン滲透における「逆経皮的」通路
（“reverse transdemal"parh）の存在するのを確め
た。

（ｂ）クロニジンについて上述すると同じように採集し
ようとする付加材料は、例えばモルヒネ、インシュリ
ン、ネオマイシン、ニトロフラゾンおよびβ−メタゾン
を包含する。

例２インビトロイオン滲透サンプリングイオン滲透サンプリングは、化学物質を体から電気に
より皮膚を通して移動させることからなる。この方法を
試験するために、イオン滲透インビトロセルを用いる
（第1,2,3または４図）。十分に厚い無毛マウスの皮膚1
3（８〜13週生育した）をセルの２つの部分の間に配置
した。リン酸緩衝食塩水における既知濃度の放射標識薬
剤の溶液を皮膚の下に10ml/時で循環した。皮膚の頂部
に２個の粘着性ゲル電極を接続し、これらの電極を一定
電流モード（0.5mA）にセットする電源に連結した電流
は約0.63mA/cm²に相当する測定時間にわたって（約２時
間）通電した。試験後、ゲル電極をシンチレーション
カウンティングし、ゲル電極により吸収された薬剤の量
を評価した。異なる薬剤濃度を、同じ時間にわたり同時
電流を用いて、量間に直線相互関係を電極により推定
し、薬剤濃度を予想した。

種々の濃度でのクロニジンおよびテオフィリンを用い
る上述する方法の結果をグラフ（第11および12図）に示
す。グラフに示すデータは結果の直線性を示している。

インビトロ送出（ａ）モルヒネ…インビトロサンプリングについて記
載した手順および条件をモルヒネの送出に用いた：電流
0.3mA/cm²（20時間にわたり）、第1,2,3または４図に示
すセルを使用。モルヒネをチャンバー16Aに入れた。イ
オン滲透後、モルヒネをチャンバー16Cにおいて確認し
た（第14図参照）。

すべての試験においての導電性ゲルとしてはKENZ-GEL
-ELCゲル（日東電気工業（株）、大阪、日本国）を用い
た。

（ｂ）P.S.O.S.（カリウムスクロースオクタスル
フェート）、ホウ酸緩衝液にP.S.O.S,0.6mlの溶液1.5mg
/ml）をチャンバー16Aに入れ、ホウ酸緩衝液だけを第1,
2または３図のチャンバー16Cに入れた。0.5mA（0.65mA/
cm²）の直流を用いてP.S.O.Sの輸送を５μg/時まで観察
した。一定電流で同じ試験配置を用いて、数ナノグラム
のP.S.O.Sが移動した（第15図参照）。

インビボサンプリングインビトロサンプリングについて上述する手順およ
び記載を用いたが、しかし膜を29才の男性のヒトの前腕
の頂部に代えた。使用したサンプリングセルは第7,8,
9Aおよび9B図のものを用いた。クロニジンの採集量をイ
ンビトロの場合に観察した結果と比較した。

インビボ送出第13図は哺乳動物からのバイオ活性物質のサンプリン
グについての分離パッチ電極を有するモルモットを線図
て示している。

本発明を考察するために、インビボの１試験をこれま
でのように行った。イオン滲透手順を無毛モルモット13
3に適用した。テオフィリンによるライン131上の１つの
ゲル電極132（＋）（5.5μｇ、2.4×4.2cm）を動物の背
中の１側に配置し、ライン131A上の他のゲル電極132-A
（−）を背中の他側に配置した（分離間隔、約7cm）。
1.0mAで20分後（電源130）、ゲル電極を除去し、1.83ng
のテオフィリンを陰電極に見出した。モルモットの体に
吸収された量は1.9μｇであった。

イオン滲透を用いるバイオ検出インビトロでの放射性クロニジンのサンプリングにつ
いては上述している。この手順をイヌのインビボサン
プリングに適用した場合に、放射性クロニジンのレベル
をイオン滲透的に、速やかに、かつ性格に測定できる。
クロニジン注射して試験イヌに所望レベルのクロニジン
を維持するためにオペレーターを変えた。

本発明の数例を示しおよび説明することによって、種
々の変更および変えることを、バイオ活性分子のインビ
トロおよびインビボサンプリングについて、およびバ
イオ活性分子のインビトロおよびインビボ送出につい
て、またはバイオ検出適用について、イオン滲透拡散セ
ルにおいて本発明の要旨および範囲を逸脱することな
く、当業者により行うことができる。記載する請求の範
囲内におけるすべての変更および変化は実施することが
できるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ハインツロバートエスアメリカ合衆国カリフォルニア州 94941 ミルヴァレーイーストストロベリードライブ 212 (72)発明者ガイリチャードエイチイギリス国イングランドエスダブリュー 11 ５エルエスロンドンモリソンストリート 64 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61N 1/30

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】電流を利用して機械的浸透しないで、膜表
面からバイオ活性物質の電気的増強サンプリングに、ま
たは膜表面にまたはこれを通してバイオ活性物質の送出
に用いる拡散セル装置において、膜表面と接触する少なくとも２個の導電性の浸透しうる
電極手段、および各導電性電極手段を互いに電気的に分離する手段を備
え、前記電極手段が、前記膜表面の同じ側の隣接部分に接触
する実質的に共通面の表面に延長しかつ終る壁側部を有
して実質的に並列関係で配置され、それによって該各導
電性電極手段を互いに電気的に分離する手段を構成する
ことを特徴とする、拡散セル装置。
【請求項２】機械的浸透しないで、膜表面から帯電また
は非帯電物質を除去するインビトロ装置としての請求項
１に記載の拡散セル装置において、（ａ）陽極；（ｂ）陰極；および（ｃ）（ａ）と（ｂ）との間の電気的絶縁体を備え、陽
極、陰極および電気的絶縁体を膜表面の同じ側に配置し
たことを特徴とする、拡散セル装置。
【請求項３】陽極、陰極および絶縁材料を、膜表面の表
面に対し共通側に存在する一体ユニットとする、請求項
２に記載の装置。
【請求項４】更に、膜試料の他側の溜めを通る流れを備
え、陽極および陰極に連結して膜表面と接触する電極間
の溜めにおける非導電性材料を有する電気回路を完成さ
せた、請求項３に記載の装置。
【請求項５】膜表面と接触する電極材料を、ゲル、液
体、ペースト、フォーム、スポンジ、多孔性金属、金
属、多孔性セラミックまたはこれらの組み合わせから選
択した、請求項１に記載の装置。
【請求項６】機械的浸透しないで膜表面に帯電または非
帯電物質を送出するインビトロ装置としての請求項１に
記載の装置において、（ａ）陽極；（ｂ）陰極；および（ｃ）（ａ）と（ｂ）との間の電気的絶縁体を備え、陽
極、陰極および電気的絶縁体を膜表面の同じ側に配置し
たことを特徴とする、帯電または非帯電物質を送出する
インビトロ装置。
【請求項７】陽極、陰極および絶縁材料を、膜表面の表
面に対し共通側に存在する一体ユニットとする、請求項
６に記載の装置。
【請求項８】更に、膜試料の他側の溜めを通る流れを備
え、陽極および陰極に連結して膜表面と接触する電極間
に電気的バリヤーを有する電気回路を完成させた、請求
項７に記載の装置。
【請求項９】膜表面と接触する電極材料を、導電性ゲ
ル、液体、ペースト、紙、フォーム、スポンジ、多孔性
金属、金属、多孔性セラミックまたはこれらの組み合わ
せから選択した、請求項６に記載の装置。
【請求項１０】機械的支持で、かつ非導電性の区域を、
膜試料と接触する湿潤液体を含有する下部二等分部分に
おける浅いトラフとする、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】少なくとも１種の帯電または非帯電物質
を、哺乳動物から機械的浸透しないで無傷の皮膚または
粘膜を通して除去する請求項１に記載の装置において、（ａ）陽極；（ｂ）陰極；および（ｃ）副部分（ａ）と（ｂ）との間の電気的絶縁材料を
備え、陽極、陰極および絶縁材料を物理的に配置し、そ
れぞれを哺乳動物の皮膚または粘膜の同じ側と接触する
装置の単一の共通表面に存在させたことを特徴とする、
哺乳動物から少なくとも１種の帯電または非帯電物質を
除去する装置。
【請求項１２】構成部分は次の順序；陽極、絶縁材料、
陰極とし、および電極を材料の組み合わせとした、請求
項11に記載の装置。
【請求項１３】構成部分は絶縁材料により包囲した１つ
の電極を有する同心管配置とし、これら両者を他の電極
で包囲した、請求項11に記載の装置。
【請求項１４】電極材料を、導電性ゲル、液体、ペース
ト、紙、フォーム、スポンジ、多孔性金属、多孔性セラ
ミックまたはこれらの組み合わせから選択した、請求項
11に記載の装置。
【請求項１５】イオン化物質を哺乳動物に機械的浸透し
ないで無傷の皮膚を通して送出する請求項１に記載の装
置において、（ａ）陽極；（ｂ）陰極；および（ｃ）副部分（ａ）と（ｂ）との間の電気的絶縁材料を
備え、陽極、陰極および絶縁材料を物理的に配置し、各
電極を哺乳動物の皮膚と接触する装置の単一の共通表面
に存在させたことを特徴とする、イオン化物質を哺乳動
物に送出する、装置。
【請求項１６】構成部分は次の順序；陽極、絶縁材料、
および陰極とし、電極を材料の組み合わせとした、請求
項15に記載の装置。
【請求項１７】構成部分は絶縁材料により包囲した１つ
の電極を有する同心管配置とし、これら両者を他の電極
で包囲した、請求項15に記載の装置。
【請求項１８】電極材料を、導電性ゲル、液体、ペース
ト、紙、フォーム、スポンジ、多孔性金属、多孔性セラ
ミックまたはその組み合わせから選択した、請求項15に
記載の装置。
【請求項１９】非イオン部分を監視するようにした、請
求項11に記載の装置。
【請求項２０】非イオン部分を天然糖とし、該天然糖を
グルコースとした、請求項19に記載の装置。
【請求項２１】測定したグルコースの濃度レベルを、血
液ミリリットル当たり約0.1〜5.0mgのグルコースとし
た、請求項20に記載の装置。
【請求項２２】グルコースレベルを、血液ミリリットル
当り約1.1〜5.0mgの範囲にした、請求項21に記載の装
置。
【請求項２３】非イオン部分を監視するようにした、請
求項２に記載の装置。
【請求項２４】薄膜試料の上部表面から、荷電または非
荷電物質を、インビトロで非侵襲的に除去するためのイ
オン滲透拡散セル装置であって、第１の構成部分および第２の構成部分を備え、ここで、（１）第１の構成部分自身が、（ａ）電極表面を有する陽極であって、該電極表面が、
薄膜試料から荷電または非荷電物質を収集するために該
膜試料の上部表面と接触する、陽極、（ｂ）電極表面を有する陰極であって、該電極表面が、
薄膜試料から荷電または非荷電物質を収集するために該
膜試料の上部表面の異なる部分と接触する、陰極、（ｃ）該陽極と該陰極とを互いに電気的に分離するた
め、かつ、該陽極と該陰極との間の膜連続性または漏洩
を調査するための、該陽極と陰極との間の電気的絶縁手
段、および（ｄ）該陽極、該陰極および該電気的絶縁手段を互いに
物理的に分離するための壁を提供する構造の、電気的絶
縁材料の構成を備え、そして（２）第２の構成部分が、該第１の構成部分の壁を提供
する構造の電気的絶縁材料のエッジに相補的で離脱可能
な密封関係にあり、該第２の構成部分自身が、（ａ）該膜試料の下部表面と接触するための正の液体溜
め手段、（ｂ）該膜試料の下部表面の異なる部分と接触するため
の負の液体溜め手段、（ｃ）該正の溜めと負の溜めとの間に位置し、該薄膜試
料の下部表面と接触する、電気的絶縁または分離手段、
および（ｄ）電解質用の壁および開放チャンバーを提供する構
造の、電気的絶縁材料を備え、ここで、該第１の構成部分では、該陽極、該陰極、およ
び電気的絶縁手段が、壁エッジの共通表面を提供するよ
うに構成されて該薄膜試料の上部表面と接触し、そして
該第２の構成部分では、該正の溜め手段、該負の溜め手
段、電気的絶縁手段および電気的絶縁材料の構成が、一
緒に、壁エッジの表面の該薄膜試料の下部表面への相補
的な適合を提供し、そして該正の溜めおよび負の溜め手
段が、液体溜めとして連続し、電気回路を完成するため
の液体電解質を含む、イオン滲透拡散セル装置。
【請求項２５】薄膜試料の上部表面中に、荷電または非
荷電物質を、インビトロで非侵襲的に送出するためのイ
オン滲透拡散セル装置であって、第１の構成部分および第２の構成部分を備え、ここで、（１）第１の構成部分が、（ａ）電極表面を有する陽極であって、該電極表面が、
薄膜試料に荷電または非荷電物質を送出するために該膜
試料の上部表面と接触する、陽極、（ｂ）電極表面を有する陰極であって、該電極表面が、
薄膜試料から荷電または非荷電物質を送出するために該
膜試料の上部表面と接触する、陰極、および（ｃ）該陽極と該陰極との間の該膜の連続性または漏洩
を調査するための、該陽極と該陰極との間にある、周囲
雰囲気に開放された、電気的絶縁手段を備え、そして第２の構成部分が、該第１の構成部分と相補的な関係に
あり、（ａ）荷電した、または非荷電の移動物質を収集するた
めの正の液体溜め手段、（ｂ）荷電した、または非荷電の移動物質を収集するた
めの負の液体溜め手段、（ｃ）該薄膜試料の下部表面と接触し、該正の溜めと負
の溜めとの間に位置し、該正の溜めと負の溜め手段を電
気的に絶縁し、かつ物理的に分離するための、電気的絶
縁または分離手段、を備え、ここで、該第１の構成部分において、陽極、陰極、およ
び電気的絶縁手段が、該薄膜試料の上部表面と接触する
共通表面を提供するように構成され、そして該第２の構
成部分において、正の溜め手段、負の溜め手段、電気的
絶縁または分離手段が、一緒になって、該薄膜試料の下
部表面に対して相補的に適合する表面を提供し、そして
該正および負の溜め手段が、液体の溜めとして連続し、
液体電解質を含んで電気回路を完成する、イオン滲透拡
散セル装置。
【請求項２６】電流の影響下で移動し得、そして膜表
面、下にある組織および循環血液内を移動し、かつ哺乳
動物から無傷の皮膚または粘膜を通じて陽極または陰極
の収集手段中に、表面を通じて移動する少なくとも１つ
の荷電または非荷電有機物質をインビボで非侵襲的に取
り出すためのイオン滲透拡散セル装置であって、（ａ）皮膚表面と接触する電極表面を有する陽極、（ｂ）皮膚表面の異なる部分と接触する電極表面を有す
る陰極、（ｃ）該陽極と該陰極との間に位置し、該両極間を電気
的に絶縁し、かつ、該陽極と該陰極との間の電流漏洩を
監視するための、電気的絶縁手段、および（ｄ）該陽極、該陰極および該電気的絶縁手段を互いに
物理的に分離するための壁およびエッジの形状を提供す
る構造の、電気的絶縁材料を備え、ここで、該陽極、該陰極、および電気的絶縁手段が、哺
乳動物の皮膚または粘膜表面の同じ側の表面と接触する
ために装置の壁エッジの単一の共通表面を提供するよう
に物理的に構成され、そしてここで、該陽極または該陰
極のいずれかが、取り出された荷電または非荷電有機物
質を収集するための収集手段を有する取り出し部分を備
えた、イオン滲透拡散セル装置。
【請求項２７】電流の影響下で機械的浸透しないで、薄
膜または哺乳動物の皮膚または粘膜表面から選択される
膜表面内またはその下から移動し得、かつ移動するバイ
オ活性有機物質の電気的に増大したサンプリングのため
の拡散セル装置であって、少なくとも１つの導電性陽極手段であって、膜表面内ま
たはそれを通じて有機物質を収集するための、該膜表面
に直接接触するかまたは電解質媒体電気的表面界面に接
触する電気的表面を備える陽極手段、少なくとも１つの導電性陰極手段であって、膜表面内ま
たはそれを通じて有機物質を収集するための、該膜表面
に直接接触するかまたは電解質媒体界面に接触する電気
的表面を備える陰極手段、および少なくとも１つのチャンバーからなる電気的絶縁手段で
あって、該チャンバーは、その底部が該膜に開放され、
またはその頂部が閉鎖され、導電性電極手段の各々を互
いに電気的に絶縁または分離するため、かつ該陽極手段
と陰極手段との間の漏洩である膜または皮膚連続性をサ
ンプリングまたは調査するための絶縁性ガスまたはその
他の物質を含み、ここで、該陽極手段、該陰極手段および電気的絶縁手段
が、電気的絶縁材料の構成により互いから物理的に分離
されており、そして該陽極および陰極手段が、該電気的
絶縁手段により分離された実質的に横に並んだ関係で配
置され、各々が電気的絶縁材料の構成を備えた側壁を有
し、該側壁が該膜表面の同じ側の隣接する部分に接触す
る実質的に共通な表面まで伸びかつそこで終わる、拡散
セル装置。
【請求項２８】薄膜試料の上部表面から、電流の影響下
に移動し得、かつ移動する荷電または非荷電物質を、イ
ンビトロで非侵襲的に取り出すためのイオン滲透拡散セ
ル装置であって、第１の構成部分および第２の構成部分を備え、ここで、（１）第１の構成部分自身が、（ａ）電極表面および電解質媒体界面を有し、該試料の
薄膜表面内またはその下から物質を収集するための膜表
面と接触する、陽極、（ｂ）電極表面および電解質媒体界面を有する陰極であ
って、該試料の薄膜表面内またはその下から物質を収集
するための、該膜表面の同じ側の異なる部分と接触す
る、陰極、（ｃ）少なくとも１つのチャンバーからなる電気的絶縁
手段であって、該チャンバーはその底部で該膜試料の表
面に開放され、かつ、その頂部が開放または閉鎖されて
おり、そして該チャンバーは、該陽極と該陰極とを互い
に電気的に分離するため、かつ、該陽極と該陰極との間
の膜連続性または漏洩を調査するために、該陽極と該陰
極との間に絶縁性ガスまたは他の物質を含む、電気的絶
縁手段、（ｄ）該陽極、該陰極および該電気的絶縁チャンバー手
段を互いに物理的に分離するための壁を提供する構造
の、電気的絶縁材料を備え、ここで、該第１の構成部分では、陽極、陰極、電気的絶
縁手段および電気的絶縁材料の構成が、壁エッジの共通
表面を提供するように構成され、該薄膜試料の上部表面
と密封様式で接触し、そして（２）第２の構成部分が、該第１の構成部分の壁にエッ
ジに相補的で離脱可能な密封関係にあり、該第２の構成
部分が、（ａ）電流の影響下で移動し得る、共有結合した物質を
含む、正の液体溜め手段と、（ｂ）物質を含むための負の液体溜め手段；ここで、該正の溜め手段および負の溜め手段が液体溜
めとして連続しており、液体電解質を含み、電気的回路
を完成する；（ｃ）少なくとも１つの区画からなる電極溜め手段を分
離するための電気的絶縁または分離手段であって、該区
画が該膜に対して開放され、そしてその底で閉鎖されて
通路を形成して液体または他の物質を含み、そして該薄
膜の下部表面と接触して該正の溜めと負の溜めとの間に
位置する、手段、および（ｄ）液体電解質用の壁および開放チャンバーを提供す
る構造の、電気的絶縁材料を備え、ここで、該正の溜め手段、負の溜め手段、電気的絶縁手
段および電気的絶縁材料の構成が、一緒に、壁エッジの
表面を、該薄膜試料の下部表面に対して相補的な適合を
提供する、イオン滲透拡散セル装置。
【請求項２９】電流の影響下で、哺乳動物から無傷の皮
膚または粘膜を通じて、膜表面、下にある組織および循
環血液内を移動する、少なくとも１つの荷電または非荷
電有機物質をインビボで非侵襲的に取り出すためのイオ
ン滲透拡散セル装置であって、（ａ）哺乳動物の表面内またはその下から有機物質を収
集するため、または皮膚表面と接触する電流を完成する
ための、電極表面および電解質媒体界面を有する陽極、（ｂ）電気的回路を完成するための、または皮膚表面内
またはその下からバイオ活性物質を収集するための、皮
膚と接触し、電極表面および電解質媒体界面を有する陰
極、（ｃ）該陽極と該陰極との間に位置し、該陽極および陰
極を電気的に分離するための電気的絶縁手段であって、
少なくとも１つの通路または該陽極と陰極との間の膜連
続性または漏洩を調査するための他の物質からなり、該
通路がチャンバーの底部で該膜に対して開放され、そし
てチャンバーの頂部で開放または閉鎖される、手段、お
よび（ｄ）該陽極、該陰極および該電気的絶縁手段を互いに
物理的に分離するための壁およびエッジの形状にある構
造の、電気的絶縁材料を備え、ここで、該陽極、該陰極、および電気的絶縁手段の各々
が、哺乳動物の皮膚または粘膜の隣接する表面領域との
接触のために、装置の壁エッジの単一の共通表面を提供
するような物理的構造であり、そしてここで、該陽極ま
たは該陰極のいずれかが、取り出された荷電または非荷
電バイオ活性有機物質を収集するための電解質媒体収集
手段を有する取り出し部分を備える、イオン滲透拡散セ
ル装置。
【請求項３０】被験体に存在する物質をサンプリングす
る方法であって、（ａ）導電性媒体を備える第１の採集溜めを、該患者の
皮膚表面と接触して配置する工程であって、該第１の溜
めが第１の電極と電気的に接触している、工程；（ｂ）導電性媒体を備える第２の採集溜めを、該患者の
皮膚表面と接触して配置する工程であって、該第２の溜
めが第２の電極と電気的に接触している、工程；（ｃ）該第１の電極と該第２の電極との間に、該物質お
よび／または少なくとも１つのその代謝産物の検出可能
なレベルが該第１および第２の採集溜め中に抽出される
ような電位を確立することにより、該物質をサンプリン
グする工程；および（ｄ）該第１および第２の採集溜めの各々中に存在する
該抽出された物質および／または代謝産物のレベルを測
定し、第１および第２の測定値を得る工程、を包含する、方法。
【請求項３１】前記工程（ｄ）が、前記第１および第２
の測定値の差、合計または比を得ることを包含する、請
求項30に記載の方法。
【請求項３２】前記第１および第２の採集溜め中の前記
導電性媒体が、導電性ゲルを含む、請求項30に記載の方
法。
【請求項３３】サンプリングの間に、前記第１の電極が
カソードとして作用し、そして前記第２の電極がアノー
ドとして作用する、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】前記物質がサンプリングの間にカソード
で優先的に抽出されるグルコースであり、そしてグルコ
ースの代謝産物がサンプリングの間にアノードで優先的
に抽出される、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】前記第１の採集溜めから得られたグルコ
ースの測定値と、前記第２の採集溜めから得られたグル
コース代謝産物との間の関係を用いて、サンプリングの
間の被験体中に存在するグルコースの血中濃度を測定す
る、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】前記第１および第２の測定値が、第１お
よび第２のバイオセンサーを用いて得られる、請求項30
に記載の方法。
【請求項３７】前記第１および第２のバイオセンサー
が、電気化学的バイオセンサーである、請求項36に記載
の方法。
【請求項３８】前記第１および第２のバイオセンサー
が、前記抽出された物質および／またはその代謝産物の
低濃度が前記工程（ｄ）で測定され得るような高感度を
有する、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】前記第１および第２のバイオセンサー
が、前記物質またはその代謝産物のいずれかに対して選
択的である、請求項36に記載の方法。
【請求項４０】前記物質がグルコースであり、そして前
記第１のバイオセンサーがその中に固定化されたグルコ
ースオキシダーゼを有する白金電極を備える、請求項39
に記載の方法。
【請求項４１】前記サンプリングを用いて、被験体中の
前記物質の濃度に関するリアルタイムの情報を提供す
る、請求項30に記載の方法。
【請求項４２】前記サンプリングが連続様式または周期
的様式で実施される、請求項30に記載の方法。
【請求項４３】前記電位が直流を用いて印加される、請
求項42に記載の方法。