CN103391771A - 包含二甲双胍和dpp-4抑制剂或sglt-2抑制剂的药物组合物 - Google Patents

包含二甲双胍和dpp-4抑制剂或sglt-2抑制剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含DPP-4抑制剂药物和/或SGLT-2抑制剂药物和二甲双胍XR的固定剂量复方制剂的药物组合物，其制备方法，和其治疗具体疾病的用途。

Description

包含二甲双胍和DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂的药物组合物
本发明涉及包含DPP-4抑制剂药物(尤其1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，也称为利格列汀(linagliptin))和/或SGLT-2抑制剂药物(尤其1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，在文中也称为化合物“A”)和呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)(二甲双胍XR)的固定剂量复方制剂(fixed dose combination,FDC)的药物组合物；其制备方法，和其在治疗某些疾病中的用途。
具体地，本发明涉及任选地密封包衣的药物组合物，该组合物包含呈缓释形式的盐酸二甲双胍的固定剂量复方制剂，其还通过呈速释形式的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀)和/或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(化合物“A”)包衣。
此外，本发明涉及药物组合物，尤其固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)，其包含或基本由下列所组成：
a)内部缓释核心，其包含二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂；
b)任选的中间密封包衣；和
c)外部速释包衣，其包含至少一种选自以下的活性药物成分：
DPP-4抑制剂(优选利格列汀)和
SGLT-2抑制剂(优选化合物“A”)；
和一种或多种赋形剂。
在更详细的方面，本发明涉及药物组合物，尤其选定的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(优选利格列汀，尤其呈速释形式)和呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)(二甲双胍XR)的固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)。在该方面的实施方式中，本发明涉及药物组合物，尤其固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)，其还包含一种任选地密封包衣的呈缓释形式的盐酸二甲双胍的固定剂量复方制剂，其还通过呈速释形式的利格列汀包衣。
在另一更详细的方面，本发明涉及药物组合物，尤其选定的SGLT-2抑制剂(优选1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，尤其呈速释形式)和呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)(二甲双胍XR)的固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)。在该方面的实施方式中，本发明涉及药物组合物，尤其固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)，其包含一种任选地密封包衣的呈缓释形式的盐酸二甲双胍的固定剂量复方制剂，其还通过呈速释形式的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯包衣。
在其他更详细的方面，本发明涉及药物组合物，尤其固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)，其包含：
包含呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂的第一组分、部份或组合物，和
包含选定的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(优选利格列汀)，尤其呈速释形式，和一种或多种赋形剂的第二组分、部份或组合物。
具体地，本发明涉及药物组合物，尤其固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)，其包含任选地密封包衣的呈缓释形式的盐酸二甲双胍，其还通过呈速释形式的利格列汀包衣。
在其他更详细的方面，本发明涉及药物组合物，尤其固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)，其包含：
包含呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂的第一组分、部份或组合物，和
包含选定的SGLT-2抑制剂(优选1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)，尤其呈速释形式，和一种或多种赋形剂的第二组分、部份或组合物。
具体地，本发明涉及药物组合物，尤其固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)，其包含任选地密封包衣的呈缓释形式的盐酸二甲双胍，其还通过呈速释形式的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯包衣。
在其他更加详细的方面，本发明涉及药物组合物，尤其固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)，其包含：
a)内部缓释核心，其包含二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂；
b)任选的密封包衣；和
c)外部速释包衣，其包含选定的二肽激肽酶4(DPP-4)抑制剂(优选利格列汀)和一种或多种赋形剂。
在另一更加详细的方面，本发明涉及药物组合物，尤其固体制剂(例如口服固体剂型，例如片剂)，其包含：
a)内部缓释核心，其包含二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂；
b)任选的密封包衣；和
c)外部速释包衣，其包含选定的SGLT-2抑制剂(优选1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)和一种或多种赋形剂。
具体地，本发明的药物组合物包含含有可溶胀和/或缓释物质的盐酸二甲双胍的内部核心制剂。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物包含内部缓释核心，其为包含盐酸二甲双胍、可溶胀和/或缓释物质和一种或多种其它赋形剂的制剂(例如基质制剂)。
具体地，本发明的药物组合物包含呈速释聚合物膜的活性药物成分(API)(利格列汀和/或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)的外部包衣。
此外，本发明涉及一种包衣方法(例如包衣技术和处理条件)和在包含高剂量(通常500至1500mg的剂量)活性药物成分(API)的片剂核心上(优选，但不一定位于缓释片剂上)的低剂量(通常0.5至25mg的剂量)活性药物成分(API)的速释包衣制剂。不论怎样，制剂的实质部份和本发明的方法也可以按所述设置应用于任何其它固定剂量复方制剂中。
本发明的一个目的在于提供药物组合物，其包含选定的DPP-4抑制剂(优选利格列汀，尤其呈速释形式)和呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)的组合。本发明的另一个目的在于提供药物组合物，其包含选定的SGLT-2抑制剂(优选1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，尤其呈速释形式)和呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)的组合。
目的在于确定合适的制剂和处理条件，例如在二甲双胍XR核心上的利格列汀或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的包衣的合适的制剂和处理条件，以提供充分的：
-API膜包衣中API(尤其利格列汀)的化学稳定性，
-API膜包衣中利格列汀或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的含量测定(例如95至105%)，
-API膜包衣的利格列汀或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的含量均一性(例如RSD<3%)，
-膜包衣过程中的API膜的低缺陷率，
-由于用速释的利格列汀或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯包衣该API，API从API膜包衣中快速溶出和XR盐酸二甲双胍的溶出无变化。
-包衣方法/技术、处理条件和速释API(利格列汀或化合物“A”)包衣制剂(API膜包衣)的处理方面，
-包衣方法/技术、处理条件和在二甲双胍缓释片剂上的速释API(利格列汀或化合物“A”)包衣制剂的处理方面。
本发明的一个具体目的在于提供比例从1:400至1:40的极广范围的药物(利格列汀或化合物“A”)/药物(二甲双胍)的药物组合物和合适的包衣方法。且提供极低剂量API(例如1mg或2.5mg利格列汀)与极高剂量二甲双胍(1000mg和更大)的比例。且提供合适的具有高剂量缓释二甲双胍的低剂量API的速释溶出。
掺入本发明的固定剂量复方制剂的盐酸二甲双胍的单位剂量强度为500、750、850或1000mg或甚至更大(例如1500mg)。
盐酸二甲双胍的此类单位剂量强度表示在美国获准用于销售来治疗II型糖尿病的剂量强度。
掺入本发明的固定剂量复方制剂的利格列汀的单位剂量强度为2.5或5mg，或甚至更低(例如0.5mg或1mg)。
掺入本发明的固定剂量复方制剂的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的单位剂量强度为5、10、12.5或25mg。
在本发明的固定剂量复方制剂中的利格列汀和盐酸二甲双胍的剂量强度的具体实施方式如下：
(1)5mg利格列汀和1000mg盐酸二甲双胍；
(2)2.5mg利格列汀和1000mg盐酸二甲双胍；
(3)2.5mg利格列汀和750mg盐酸二甲双胍。
在本发明的固定剂量复方制剂中的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和盐酸二甲双胍的剂量强度的具体实施方式是如下：
(1)25mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和1000mg盐酸二甲双胍；
(2)12.5mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和1000mg盐酸二甲双胍；
(3)12.5mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和750mg盐酸二甲双胍；
(4)10mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和1000mg盐酸二甲双胍；
(5)10mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和750mg盐酸二甲双胍；
(6)5mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和1000mg盐酸二甲双胍；
(7)5mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯和750mg盐酸二甲双胍。
(a)二甲双胍部份
本发明的第一部份为包含呈缓释形式的二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)(尤其二甲双胍的缓释制剂)的部份(组合物，尤其固体组合物，例如口服给药的固体药物组合物，例如片剂)。
二甲双胍的示例性缓释制剂公开于US6,340,475、US6,488,962、US6,635,280、US6,723,340、US7780987、US6,866,866、US6,495,162、US6,790,459、US6,866,866、US6,475,521和US6,660,300中，其公开内容全部引入本文作为参考。
二甲双胍的一个具体缓释制剂描述于US6,723,340中，其公开内容全部引入本文作为参考。
在一个实施方式中，本发明的固定剂量复方制剂产品包含作为第一部份的以盐酸二甲双胍分散在其中的内部核心基质制剂，该基质制剂包含缓释物质。该基质制剂被压缩成片剂形式。
具体地，本发明的固定剂量复方制剂产品包含作为第一部份的含有盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、聚环氧乙烷、微晶纤维素和硬脂酸镁的内部核心缓释制剂。
二甲双胍的一个具体缓释制剂描述于US6,723,340中，如下所述：
在一个实施方式中，基质的缓释物质包含聚(环氧乙烷)和/或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合，优选以在与胃液接触时基质会溶胀至足够大的尺寸的重量比，以提供胃潴留。
基质的聚(环氧乙烷)组分可限制药物的初始释放和可通过溶胀影响胃潴留。羟丙基甲基纤维素(HPMC)组分可降低所需的聚(环氧乙烷)的量而仍允许出现溶胀。
优选地，聚(环氧乙烷)具有约2,000,000至约10,000,000道尔顿，更优选地约4,000,000至约7,000,000道尔顿的粘度平均分子量。
优选地，羟丙基甲基纤维素(HPMC)具有作为2%水溶液测得的约4,000厘泊至约200,000厘泊，更优选地约50,000至约200,000厘泊，尤其更优的80,000厘泊至约120,000厘泊的粘度。
更优选地，聚(环氧乙烷)具有约4,000,000至约7,000,000道尔顿的粘度平均分子量，和羟丙基甲基纤维素(HPMC)具有作为2%水溶液测得的约80,000厘泊至约120,000厘泊的粘度。
在一个实施方式中，聚(环氧乙烷)与羟丙基甲基纤维素(HPMC)的重量比在约1:3至3:1，优选1:2至2:1的范围内。
在其他实施方式中，组合中的聚(环氧乙烷)与羟丙基甲基纤维素(HPMC)的重量比按二甲双胍部份的重量计算为约15%至约90%，或约30%至约65%或约40%至约50%。
根据本发明的片剂核心可以由通常实施的和药物制剂制备领域的技术人员熟知的包括混合、磨碎和制备步骤的常用压片方法制备。该类技术的实例是：
(1)利用通常安装于合适的旋转压片机中的适宜冲模的直接压缩；
(2)注射成型或压缩成型；
(3)流化床制粒、低或高剪切制粒，或滚筒压制，然后压缩；和
(4)将浆糊挤出入模或将挤出物切割成长条。
当通过直接压缩制备片剂时，添加润滑剂可为有用的和有时对于促进粉末流动和当释放压力时避免片剂裂开很重要。典型润滑剂的实例为硬脂酸镁(在粉末混合物中，以0.25%至3%重量、优选重量约1%重量或更小的浓度)、硬脂酸(0.5%至3%重量)和氢化植物油(优选以约1%至5%重量，最优约2%重量的氢化和精制的硬脂酸和棕榈酸的甘油三酯)。
可添加其它赋形剂，例如制粒助剂(例如，2至5%重量的低分子量的HPMC)、粘合剂(例如微晶纤维素)和提高粉末可流动性、片剂硬度和片剂脆性和减少对模壁的粘附性的添加剂。
一种示例性缓释二甲双胍片剂核心包含盐酸二甲双胍、作为可溶胀缓释片剂基质的聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素(例如Methocel K100M)的组合、作为粘合剂的微晶纤维素、作为制粒助剂的低分子量羟丙基甲基纤维素(例如Methocel E5)和作为润滑剂的硬脂酸镁。
代表性二甲双胍核心片剂的组成如下所示：
盐酸二甲双胍，例如占第一部份的49.97%重量，
聚(环氧乙烷)，例如占第一部份的26.50%重量，
羟丙基甲基纤维素(例如Methocel K100M)，例如占第一部份的16.08%重量，
微晶纤维素，例如占第一部份的4.99%重量，
低分子量羟丙基甲基纤维素(例如Methocel E5)，例如占第一部份的1.70%重量，和
硬脂酸镁，例如占第一部份的0.75%重量。
片剂可通过干法掺合包含盐酸二甲双胍和低分子量HPMC(例如Methocel E5)和如上所列的剩余赋形剂的颗粒配制，然后在压片机上压制。
该二甲双胍的缓释基质制剂公开于US6,723,340(例如实例3)中，其公开内容全部引入本文作为参考。
作为润滑剂的其他实例，可提及硬脂酰富马酸钠(例如，以约0.25至3%重量)。
在其他实施方式中，二甲双胍缓释制剂允许靶向、可控制地释放二甲双胍至上胃肠(GI)道。在其他实施方式中，二甲双胍缓释制剂为水凝胶基质***和包含可溶胀亲水性聚合物和其它赋形剂，其可允许二甲双胍片剂核心保留在胃中(“胃潴留”)达约8至9小时。在该时段期间，片剂核心的二甲双胍是以所需速率和时间稳定地释放至上胃肠道，而不潜在地刺激药物”突释”。该逐渐、缓释通常允许更多二甲双胍药物在上GI道中被吸收和将通过下GI道的药物量减至最小。
(b1)利格列汀部份：
在一个变型中，本发明中的第二部份为包含呈速释形式的利格列汀的部份(组合物，尤其膜包衣)。
在一个具体实施方式中，本发明的固定剂量复方制剂产品包含作为第二部份的利格列汀的膜包衣制剂，该膜包衣制剂包含利格列汀、用于稳定利格列汀的稳定剂(例如碱性和/或亲核性赋形剂，优选地L-精氨酸作为稳定剂)、膜包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素，例如Hypromellose2910、Methocel E5或Methocel E15)、增塑剂(例如聚乙二醇，例如Macrogol400、6000或8000，或丙二醇)和任选地助流剂(例如滑石)。
在一个实施方式中，L-精氨酸对利格列汀的重量比在约2:1至约1:1，最多至约0.2:1的范围内。
含利格列汀的代表性膜包衣的组成如下所示：
-利格列汀，例如2.5mg或5mg；
-L-精氨酸，例如，取决于需要稳定剂的量，例如在约0.5mg至约10mg(例如5mg)的范围内；
-羟丙基甲基纤维素(例如Methocel E5、Methocel E15，或Pharmacoat603或606)，例如约25mg至约40mg(尤其34.5mg至38mg，或34.5mg)；
-聚乙二醇(例如Macrogol400、6000或8000)，例如约0至约12mg；
-丙二醇，例如约0mg至约15mg(尤其9mg)；和
-滑石，例如约0mg至约15mg(尤其9mg)。
取决于稳定剂的需要，L-精氨酸的含量可在0.5mg至10mg的范围内。对于不同剂量和不同精氨酸含量，精氨酸含量可由羟丙基甲基纤维素(HPMC)取代。
在一个实施方式中，聚乙二醇与丙二醇在以上组合物中互相排斥，即若存在聚乙二醇，则不存在丙二醇，或若存在丙二醇，则不存在聚乙二醇。
含膜包衣悬浮液的利格列汀的代表性组合物还包含水，例如约240mg至约1440mg，尤其在904mg至1440mg的范围内。悬浮液的总固体浓度约为4%至约12.5%w/w，尤其4%至6%w/w。粘度可约为10mPas至110mPas(例如46至56mPas)。
利格列汀包衣悬浮液的总固体含量约50mg至约120mg。例如，2.5mg利格列汀的膜包衣悬浮液的总固体量为60mg，和5mg利格列汀膜包衣悬浮液的总固体量为120mg。因此，使用利格列汀的相同制剂和双倍包衣时间(即双倍量的包衣悬浮液)，可制备更高剂量范围的利格列汀。因此，不同剂量强度可以通过改变包衣(喷雾)时间而达成。
(b2)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯部份：
在另一变型中，本发明的第二部份为包含呈速释形式的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的部份(组合物，尤其膜包衣)。
在另一具体实施方式中，本发明的固定剂量复方制剂产品包含作为第二部份的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的膜包衣制剂，该膜包衣制剂包含1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯、膜包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素，例如Hypromellose2910、Methocel E5，或Methocel E15)、增塑剂(例如聚乙二醇，例如Macrogol400、6000或8000，或丙二醇)和任选地助流剂(如滑石)。
含1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的代表性膜包衣的组成如下所示：
-1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，例如5mg、10mg、12.5mg或25mg；
-任选地L-精氨酸，例如约5mg至约25mg；
-羟丙基甲基纤维素(例如Methocel E5、Methocel E15，或Pharmacoat603或606)，例如约25mg至约40mg(尤其34.5mg至38mg，或34.5mg)；
-聚乙二醇(例如Macrogol400、6000或8000)，例如约0至约12mg；
-丙二醇，例如约0mg至约15mg(尤其9mg)；和
-滑石，例如约0mg至约15mg(尤其9mg)。
对于不同剂量和不同精氨酸含量，精氨酸含量可由羟丙基甲基纤维素(HPMC)取代。
在一个实施方式中，聚乙二醇与丙二醇在以上组合物中互相排斥，即，若存在聚乙二醇，则不存在丙二醇，或若存在丙二醇，则不存在聚乙二醇。
含膜包衣悬浮液的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的代表性组合物还包含水，例如约240mg至约1440mg，尤其在904mg至1440mg的范围内。悬浮液的总固体浓度约4%至约12.5%w/w，尤其4%至6%w/w。
1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的包衣悬浮液的总固体约50mg至约120mg。例如，12.5mg的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的膜包衣悬浮液的总固体量为60mg，和25mg的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的膜包衣悬浮液的总固体量为120mg。因此，使用1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的相同制剂和双倍包衣时间(即双倍量的包衣悬浮液)，可制备较高剂量范围的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯。因此，不同剂量强度可通过改变包衣(喷雾)时间达成。
优选L-精氨酸为稳定利格列汀所必须。或者，可在二甲双胍XR核心和含利格列汀的膜包衣之间使用密封包衣。在一个实施方式中，密封包衣存在于二甲双胍XR核心和含利格列汀的膜包衣(任选地，还包含L-精氨酸)之间。在另一实施方式中，密封包衣不存在于二甲双胍XR核心和含利格列汀的膜包衣(优选地，还包含L-精氨酸)之间。
对于化合物“A”而言，优选不需要精氨酸。对于化合物“A”而言，二甲双胍XR核心的密封包衣为任选的。在一个实施方式中，密封包衣存在于二甲双胍XR核心和含化合物“A”的膜包衣之间。在另一实施方式中，密封包衣不存在于二甲双胍XR核心和含化合物”A”的膜包衣之间。
或者，对于含膜包衣的API(利格列汀或化合物“A”)而言，可使用包含羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物或聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物的膜包衣；或市售的膜包衣，例如
Figure BDA0000371047810000101
或其它Opardy IR膜包衣，其为由Colorcon提供的经配制的粉末掺合物。使用基于Opadry II或PVA的API包衣，可达到更大固体浓度和更短包衣持续时间，因此其以10至30%范围内(尤其20%)的固体浓度操作。该更大固体浓度(例如20%)通常导致更短包衣时间，例如2至5小时。
例如，可提供含API的膜包衣组合物其他变型，该组合物包含表1或表2中一种或多种下列成分：
表1：在二甲双胍XR核心上的利格列汀的API包衣的示例性制剂
Figure BDA0000371047810000111
*或者Methocel E15
**溶剂为挥发性组分，其不保留在最终产物中
在本发明API包衣的一个实施方式中，使用的膜包衣剂为高粘性。
在本发明API包衣的另一实施方式中，使用的膜包衣剂为低粘性。
表2：在二甲双胍XR核心上的利格列汀的API包衣的其它示例性制剂
Figure BDA0000371047810000121
**溶剂为挥发性组分，其不保留在最终产物中
根据本发明的API(利格列汀或化合物“A”)的膜包衣悬浮液/溶液可通过常规方法制备，例如如下：
将膜包衣剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)、增塑剂聚乙二醇(PEG)(例如Macrogol400、6000或8000)或作为取代性增塑剂的丙二醇(PG)和水溶解，并通过合适的混合器(例如通过推近式混合器)混合以制备不含API的包衣溶液。任选地，添加悬浮于水中的助流剂滑石并均质化获得的悬浮液。任选地使用滑石。将API(利格列汀或化合物“A”)和优选地在利格列汀的情形下，将稳定剂L-精氨酸溶解或悬浮于水中并添加至HPMC、PEG或PG和任选的滑石的水溶液中，并通过合适的混合器(例如通过推近式混合器)分散以提供API包衣悬浮液。
或者，将膜包衣剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)和水溶解，通过合适的混合器(例如通过Ultraturrax)混合。
将稳定剂L-精氨酸(其在利格列汀的情形下存在，和在化合物“A”的情形下可不存在)、增塑剂聚乙二醇(PEG)(例如Macrogol400、6000或8000)或丙二醇(PG)、任选的滑石和水例如用例如Ultra turrax均质化，从而分散。
在使HPMC溶液脱气后(或直接在制备HPMC溶液后)，将PEG或PG、任选的L-精氨酸和任选的滑石的水性悬浮液添加至HPMC水溶液并混合/均质化。
将API(利格列汀或化合物“A”)溶解或悬浮于水中和添加至HPMC、PEG或PG、任选的L-精氨酸和任选的滑石的水溶液中来提供API包衣悬浮液。
膜包衣操作是在常规膜包衣机中进行的。API(利格列汀或化合物“A”)包衣悬浮液/溶液是经由包衣过程在二甲双胍XR核心上包衣。
核心的初步预热是必要的，因为需要平衡核心的水量。
调整喷雾速率和经过包衣盘的空气流动来产生均一包衣并覆盖片剂床的整体宽度。包衣悬浮液的用量可通过片剂核心的重量增加百分比来控制，通常在约4至约12.5%的范围内。
在一方面中，该范围导致在利格列汀的含量均一性测定中，利格列汀药物测定接近要求的2.5mg或5mg，其中标准差约2至4%。包衣步骤的持续时间约4至10小时。包衣步骤的持续时间取决于批量大小、工艺参数例如包衣悬浮液的喷雾速率和固体浓度。
在另一方面中，该范围导致在化合物“A”的含量均一性测定中，化合物“A”药物测定接近要求的5mg、12.5mg、10mg或25mg，其中标准差约为2至4%。包衣步骤的持续时间约4至10小时。包衣步骤的持续时间取决于批量大小、工艺参数例如包衣悬浮液的喷雾速率和固体浓度。
将API包衣悬浮液包衣于包含二甲双胍XR制剂的片剂核心上和沉积在API膜层中的固体量经控制以达到所需API剂量。
核心和膜包衣片剂的重量可以通过在包衣过程期间的重量增加百分比来控制。取代或除了重量增加法，此外可使用PAT方法，例如用于API含量测定的终点检测的在线NIR或Raman法。
任选的密封包衣可将二甲双胍XR核心与含API的膜包衣分离。通常地，对于膜包衣片剂的制备，制备一种包衣悬浮液和可利用标准膜包衣机以密封包衣悬浮液包衣片剂核心。膜包衣溶剂为挥发性组分，其不保留在最终产物中。一种典型密封膜包衣包含膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂、一种或多种颜料和/或着色剂。
二甲双胍XR核心可利用密封包衣剂(和增塑剂)，例如利用羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物、聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(PEG)或丙二醇(PG)的混合物，或任何其它适宜速释膜包衣剂而密封包衣。一种市售膜包衣为或其它Opardy IR膜包衣，其是由Colorcon提供的经配置的粉末掺合物。任选地，密封包衣还包含助流剂。
本发明的最终药物组合物是片剂。该类片剂还可由最终膜外涂层涂膜，例如由包含二氧化钛和/或其它着色剂(例如铁氧化物、染料和色淀)的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物；包含二氧化钛和/或其它着色剂(例如铁氧化物、染料和色淀)的聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物；包含二氧化钛和/或其它着色剂(例如铁氧化物、染料和色淀)的羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(PEG)或丙二醇(PG)的混合物；或任何其它适宜的速释膜包衣剂。该包衣可对最终片剂提供味道掩蔽和附加的稳定性。一种市售膜包衣为
Figure BDA0000371047810000142
或其它Opardy IR膜包衣，其是由Colorcon提供的经配制的粉末掺合物。
优选地，对于制备膜包衣片剂而言，制备一种包衣悬浮液，利用标准膜包衣机，将该包衣悬浮液包衣于片剂核心，通常地，对于不含API膜外涂层，重量增加约2-4%，优选地约3%。膜包衣溶剂是挥发性组分，其不保留在最终产物中。典型的膜包衣包含膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂、一种或多种颜料和/或着色剂。例如，膜包衣可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙二醇或聚乙二醇、滑石和任选地二氧化钛和/或氧化铁(例如氧化铁黄和/或氧化铁红)。
本发明的药物片剂组合物也可包含一种或多种选自在药物制剂领域中已知的多种赋形剂的其它制剂成分。根据药物组合物的所需性质，根据其在制备片剂组合物中已知的用途，单独或组合选择任何数量的成分。该类成分包括但不限于稀释剂、压缩助剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、香料、增味剂、增甜剂和防腐剂。
文中所用的术语“片剂”旨在包含具有各种形状和大小的压缩的药物剂型。
本发明也提供尤其用于治疗II型糖尿病的方法，其通过对需要该治疗的主体口服给药本发明治疗有效量的一种固定剂量复方制剂的药物组合物。在一个实施方式中，需要该治疗的主体是人。在另一实施方式中，药物组合物是呈片剂的剂型。包含固定剂量复方制剂的药物组合物可以一日一次(QD)、一日两次(BID)、一日三次(TID)或一日四次给药。
制备和多晶型
文中使用的术语“利格列汀”表示利格列汀、其可药用盐、其水合物或溶剂合物或其多晶型。结晶型描述于WO2007/128721中。优选的结晶型是其中所述的多晶型A和B。具体地，利格列汀是游离碱1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。就利格列汀或其可药用盐而言，优选利格列汀。制备利格列汀的方法描述于例如专利申请WO2004/018468和WO2006/048427中。
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀)：
Figure BDA0000371047810000151
根据该发明，应理解SGLT2抑制剂(具体的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(化合物“A”))的定义也包含其水合物、溶剂合物和其多晶型、和其前药。就优选的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯而言，有价值的结晶型描述于国际专利申请WO2006/117359中，全文以引用的方式并入本文中。该结晶型具有良好的溶解性，可提供SGLT2抑制剂很好的生物利用度。此外，该结晶型物理化学稳定，因此提供药物组合物良好的贮存期限稳定性。
1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(化合物“A”)：
Figure BDA0000371047810000152
根据本发明，制备SGLT2抑制剂和其前药的方法在本技术领域的技术人员中是已知的。有价值地，根据该发明的化合物可利用文献(包含前文引用的专利申请)中所述的合成方法制备。具体地，制备1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的优选方法描述于WO2006/120208中。
为避免任何疑问，上文引用的与特异性SGLT2或DPP-4抑制剂相关的前述各文献的公开内容以其全文引入本文作为参考。
适应症
如文中所述，通过根据本发明的药物组合物进行给药，可实现治疗效果，这使得其可用于治疗和/或预防某些疾病、病状或病症，例如文中所描述。
因此，根据本发明的治疗或预防有价值地适合于需要该治疗或预防的患者，其诊断为一种或多种超重和肥胖(具体的I类肥胖、II类肥胖、III类肥胖、内脏肥胖症和腹部肥胖症)组成的病症。此外，根据该发明的治疗或预防有价值地适合于重量增加不当的患者。相比对应的单一疗法，本发明的药物组合物和方法为了更多数量的患者和更长时间的治疗，允许将HbA1c值减少至要求的目标范围，例如<7%和优选的<6.5%。
根据本发明的药物组合物(具体地，其中的活性成分)展示了，就血糖控制而言的极好的效果，尤其是对减少空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)。对本发明的药物组合物进行给药，可实现HbA1c的减少等于或大于优选的0.5%，尤其更优地等于或大于1.0%，和该减少尤其在1.0%至2.0%的范围内。
此外，根据本发明的方法和/或用途可有价值地应用于显示下列病症中的一种、两种或多种的该类患者：
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL；
(b)餐后血糖等于或大于140mg/dL；
(c)HbA1c值等于或大于6.5%，尤其等于或大于7.0%，尤其等于或大于7.5%，更尤其等于或大于8.0%。
本发明也公开该药物组合物改善具有II型糖尿病或显示前期糖尿病的第一病症的患者血糖控制中的用途。因此，本发明也包括糖尿病的预防。因此，只要前期糖尿病的一种上述迹象出现即使用根据本发明的药物组合物改善血糖控制，则可延迟或预防显性II型糖尿病的发作。
此外，根据本发明的药物组合物尤其适合治疗具有胰岛素依赖性的患者，即利用胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素取代物或包含胰岛素或其衍生物或其取代物的制剂治疗或者会以其治疗或需要以其治疗的患者。该类患者包含II型糖尿病患者和I型糖尿病患者。
因此，根据本发明的一个优选实施方式，提供一种在被诊断为葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和代谢综合征和/或II型糖尿病和I型糖尿病的有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，该方法的特征在于将如上文和下文所定义的药物组合物对该患者进行给药。
根据本发明的另一优选实施方式，提供一种在患有II型糖尿病的患者(尤其是成年患者)中改善血糖控制的方法，其作为饮食和运动的辅助。
因此，根据本发明的方法和/或用途可有价值地应用于具有下列病症的一种、两种或多种的该类患者：
(a)仅通过饮食和运动血糖控制不充分；
(b)尽管使用口服二甲双胍的单一疗法，尤其尽管使用最大耐受剂量的口服二甲双胍的单一疗法，血糖控制仍不充分；
(c)尽管使用口服另一抗糖尿病药物的单一疗法，尤其尽管使用最大耐受剂量的口服其它抗糖尿病药物的单一疗法，血糖控制仍不充分。
通过给药根据本发明的药物组合物来降低血糖水平，是胰岛素非依赖型。因此，根据本发明的药物组合物尤其适合治疗诊断为具有一种或多种下列病症的患者：
-胰岛素抵抗，
-高胰岛素血症，
-前期糖尿病，
-II型糖尿病，尤其具有晚期II型糖尿病，
-I型糖尿病。
此外，根据本发明的药物组合物尤其适合治疗诊断为具有一种或多种下列病症的患者：
(a)肥胖(包含I、II和/或III类肥胖)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
(b)甘油三酯血液浓度≥150mg/dL，
(c)HDL-胆固醇血液浓度<40mg/dL(女性患者)和<50mg/dL(男性患者)，
(d)收缩压≥130mmHg和舒张压≥85mmHg，
(e)空腹血糖水平≥110mg/dL。
假定，诊断为葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征的患者患有心血管疾病)例如，心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓栓塞事件)的风险增加。根据本发明血糖控制可导致心血管风险降低。
根据本发明的药物组合物显示良好的安全性性质。因此，根据本发明的治疗或预防可有价值地用于禁用另一抗糖尿病药物的单一疗法和/或对以治疗剂量的该类药物不耐受的该类患者。具体地，根据本发明的治疗或预防可有价值地用于显示一种或多种下列异常或患有一种或多种下列异常的风险增加的该类患者：肾功能不全或肾病、心脏病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸酸中毒的代谢状态和/或危险，或怀孕或在哺乳期的女性患者。
此外，可见根据本发明的药物组合物进行给药，不会引起低血糖的风险或引起低血糖的风险低。因此，根据本发明的治疗或预防也可有价值地用于显示低血糖或患有低血糖的风险增加的该类患者。
根据本发明的药物组合物尤其适合长期治疗或预防上文和下文所描述的疾病和/或病症，尤其是用于II型糖尿病患者的长期血糖控制。
上文和下文所用的术语“长期”表示在长于12周、优选地长于25周、尤其更优地长于1年的时期内对患者的治疗或给药。
因此，本发明的一具体优选实施方式提供一种治疗(优选地口服给药)以改善(尤其长期改善)II型糖尿病患者(尤其晚期II型糖尿病患者)，尤其另外诊断为超重、肥胖(包含I类、II类和/或III类肥胖)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症者的血糖控制的方法。
根据本发明的另一方面，提供一种在有需要的患者中预防、减缓进行、延迟或治疗选自如下病症或障碍的方法：糖尿病的并发症，如白内障和微血管病和大血管病(如血脂障碍)、肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化症、心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、周围动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律不齐和血管再狭窄，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。具体地说，可治疗糖尿病肾病的一种或多种方面(例如过度灌注、蛋白尿和白蛋白尿)，减缓其进展，或延迟或预防其发作。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤口愈合受损和糖尿病性溃疡。术语“微血管病和大血管疾病”和“微血管和大血管并发症”在本申请中可互换使用。
根据本发明的另一方面，提供一种在有需要的患者中预防、减缓进行、延迟或治疗选自以下的代谢障碍的方法：II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖、代谢综合征、妊娠糖尿病和与囊性纤维化相关的糖尿病，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征相关的疾病或病症还具有有价值的疾病改善特性。
根据本发明的另一方面，提供一种在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
通过使用根据本发明的药物组合物，可在有需要的患者中改善血糖控制，还可治疗与血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。
通过给药根据本发明的药物组合物，过量水平的血糖不会转换成不溶的储存形式(例如脂肪)，而是经患者的尿***。可见脂肪减少占观察的体重降低的大部分，而未观察到体内水分或蛋白质含量的显著变化。因此，结果是无体重增加或甚至体重降低。
根据本发明的另一方面，提供一种在有需要的患者中降低体重和/或体脂或避免体重和/或体脂增加或促进体重和/或体脂降低的方法，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
通过给药根据本发明的组合或药物组合物，可降低或抑制异位脂肪(尤其是肝脏的异位脂肪)的不正常蓄积。因此，根据本发明的另一方面，提供一种在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪(尤其肝脏的异位脂肪)的异常蓄积引起的疾病或病症的方法，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症尤其选自：普通脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
本发明的另一方面提供一种在有需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的方法，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种在有需要的患者中预防移植后新发糖尿病(NODAT)和/或移植后代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症的方法，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种在有需要的患者中预防、减少与NODAT和/或PTM相关的并发症(包含微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡)的方法，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的药物组合物能够促进患者血清总尿酸盐含量的降低。因此，根据本发明的另一方面，提供一种在有需要的患者中治疗高尿酸血症和与高尿酸血症相关的病症(例如痛风、高血压和肾衰竭)的方法，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
给予药物组合物增加葡萄糖的尿***。该渗透***和水排的增加和尿酸盐含量的降低对肾结石的治疗或预防是有益的。因此，在本发明的另一方面中，提供一种在有需要的患者中治疗或预防肾结石的方法，该方法的特征在于给予该患者根据本发明的药物组合物。
本发明也涉及根据本发明的药物组合物，其用于上文和下文所描述的方法中。
本发明也涉及根据本发明的药物组合物在制备用于上文和下文所述的方法中的用途。
定义
本发明的药物组合物的术语“活性成份”是指本发明的SGLT2抑制剂，DPP-4抑制剂和/或二甲双胍。
人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，如此BMI的单位为kg/m2。
术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语“超重”和“肥胖症前期”可互换使用。
术语“肥胖症”定义为个体的BMI等于或大于30kg/m2的病症。根据WHO定义，术语肥胖症可如下分类：术语“I级肥胖症”为BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病症；术语“II级肥胖症”为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语“III级肥胖症”为BMI等于或大于40kg/m2的病症。
术语“内脏肥胖症”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其定义胰岛素抵抗和前期糖尿病发展的风险。
术语“腹部肥胖症症”通常定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症症可定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investigating committee for the diagnosis ofmetabolic syndrome in Japan))。
术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖水平在正常范围，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术语的通常含义。
术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖水平高于正常范围，即大于100mg/dL(5.6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的通常含义。
术语“低血糖症”定义为个体血糖水平低于正常范围，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)或甚至低于60mg/dl的病症。
术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.1mmol/L)的病症。
术语“空腹血糖异常”或“IFG”定义为个体空腹血糖水平或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范围内，尤其大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。
术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl(7.8mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖的后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。“正常葡萄糖耐受性”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7.8mmol/L)。
术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦个体的病症。
术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。
术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25%，则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimal model)，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素和葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区别肝胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。
此外，可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-IR)”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性和高胰岛素血症(Katsuki A等人，Diabetes Care2001；24：362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人，Diabetologia1985，28：412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人，Diabetes2003，52(增刊1)：A459)和正常血糖钳夹研究。此外，可以胰岛素敏感性的可能取代来监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抵抗的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9：921-8)：
HOMA-IR=[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]
通常，在每天临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在具显著相关性。
具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者通常超重或肥胖症，但其并非总是如此。若可检测到胰岛素抵抗，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。
研究胰腺β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似：可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia1985，28：412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes2003，52(增刊1)：A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过使用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest2001，31：380-81)来测量β细胞功能的改善。
术语“前期糖尿病”为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡萄糖耐量降低的定义，使其包含具有空腹血糖在高正常范围(≥100mg/dL)内(J.B.Meigs等人，Diabetes2003；52：1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(高血浆胰岛素浓度)的个体。美国糖尿病协会(AmericanDiabetes Association)和美国国立糖尿病和消化与肾病研究所(NationalInstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同发布的题为“The Prevention or Delay of Type2Diabetes”的状况报告中阐述鉴别前期糖尿病为严重威胁健康的科学和医学基础(Diabetes Care2002；25：742-749)。
可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体：1)超重或肥胖症、2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的，胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖和胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。
术语“I型糖尿病”定义为受试者在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下，空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。若进行葡萄糖耐量试验，在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下，糖尿病患者的血糖水平将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖的前和摄取葡萄糖的后1小时和2小时记录血糖水平。观测对胰腺β细胞的自身免疫的存在，可通过检测循环胰岛细胞自身抗体[“1A型糖尿病”]，即以下至少一种：GAD65[谷氨酸脱羧酶-65]、ICA[胰岛细胞细胞质]、IA-2[酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2的胞质内区域]、ZnT8[锌-转运体-8]或胰岛素抗体；或在不存在典型的循环自身抗体情况下的其它自身免疫信号[1B型糖尿病]，即如通过胰腺活检或成像检测。通常，存在(但不总是)遗传倾向(例如HLA、INS VNTR和PTPN22)。
术语“II型糖尿病”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖的前和摄取葡萄糖的后1小时和2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖的前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg，摄取葡萄糖后1小时，将小于200mg/dL，且摄取后2小时，将小于140mg/dL。若摄取后2小时，值为140mg至200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。
术语“晚期II型糖尿病”包含继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管和大血管并发症(例如糖尿病肾病或冠心病(CHD)的患者。
术语“HbA1c”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbA1c值尤其重要。因为HbA1c的产生基本上取决于血糖含量和红细胞的寿命，所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6.5%)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbA1c值达到的平均改善约为1.0-1.5%。在所有糖尿病患者中，此HbA1c值降低不足以达到HbA1c<6.5%且优选<6%的所需目标范围。
在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbA1c值高于6.5%、尤其高于7.0%、甚至更高于7.5%、尤其高于8%的情况。
“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢障碍情况下使用)，还称为“代谢不良综合征”，其主要特征为胰岛素抵抗的综合征(Laaksonen DE等人，AmJ Epidemiol 2002；156：1070-7)。根据ATP III/NCEP指导方针(ExecutiveSummary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High BloodCholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the AmericanMedical Association(2001)285：2486-2497)，当存在三个或多个以下风险因素时，诊断为代谢综合征：
1.腹部肥胖症症，其定义为男性腰围>40英寸或102cm，和女性腰围>35英寸或94cm；或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL
3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL
4.血压≥130/85mmHg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血糖≥100mg/dL
已验证NCEP定义(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070-7)。还可由医学分析中和例如Thomas L(编)：“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯和HDL胆固醇。
根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mmHg且舒张压(DBP)超过90mmHg，则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest diabetes)，则目前推荐收缩压降至低于130mmHg且舒张压降至低于80mmHg的程度。
NODAT(移植后新发糖尿病)和PTMS(移植后代谢综合征)的定义密切遵循美国糖尿病协会(American Diabetes Association)关于II型糖尿病诊断标准的定义和国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)和美国心脏协会/美国国家心脏、肺和血液研究所(American HeartAssociation/National Heart，Lung，and Blood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡的风险增加有关。已鉴别多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因子的预测因子，包含移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病和免疫抑制。
术语“妊娠期糖尿病”(怀孕期糖尿病)表示怀孕期间发展且通常在生产后又立即停止的糖尿病形式。由在怀孕第24周至第28周进行的筛选测试诊断妊娠期糖尿病。其通常为简单测试，其中在给予50g葡萄糖溶液的后1小时，测量血糖含量。若此1小时含量高于140mg/dl，则疑患妊娠期糖尿病。可由标准葡萄糖耐量试验(例如使用75g葡萄糖)最终确认。
术语“高尿酸血症”表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中，美国医学会(American Medical Association)认为3.6mg/dL(约214μmol/L)至8.3mg/dL(约494μmol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。例如，高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风为由血流中的高浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腱和周围组织上形成尿酸单钠或尿酸晶体所产生的病症。在这些组织上形成尿酸盐或尿酸激发这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾脏中结晶时，尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外，高血清总尿酸盐含量通常与所谓的代谢综合征(包含心血管疾病和高血压)相关。
术语“低钠血症”表示缺乏钠或不缺乏钠的水正平衡的病症，当血浆钠降至135mml/L含量以下时，视为低钠血症。低钠血症为可在过度消耗水的个体中独立出现的病症；然而，低钠血症更通常为导致水***减少的药物治疗并发症或其它基础医学病症的并发症。低钠血症可导致因过量水潴留而发生的水中毒，当胞外液体的正常张力(tonicity)降至安全限度以下时发生。水中毒为大脑功能的潜在致命干扰。水中毒的典型症状包含恶心、呕吐、头痛和不适。
术语“治疗”包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物和方法可用作例如一段时间的治疗性处理以和长期疗法。
术语“预防性处理”和“预防”可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低该风险。

Claims (19)

1.药物组合物，其包含
a)内部缓释核心，其包含二甲双胍(尤其盐酸二甲双胍)和一种或多种赋形剂；
b)任选的中间密封包衣；和
c)外部速释包衣，其包含至少一种选自以下的活性药物成分：
DPP-4抑制剂，优选利格列汀，和
SGLT-2抑制剂，优选1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯；
和一种或多种赋形剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中该内部缓释核心a)为包含盐酸二甲双胍、可溶胀和/或缓释聚合物和一种或多种其它赋形剂的制剂。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中该外部速释包衣c)为包含利格列汀、作为稳定剂的L-精氨酸、膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂的膜包衣制剂。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中该L-精氨酸对利格列汀的重量比在约2:1至约1:1，或最多至约0.2:1的范围内。
5.根据权利要求1或2的药物组合物，其中该外部速释包衣c)为包含1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯、膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂的膜包衣制剂。
6.根据权利要求3、4或5的药物组合物，其中该膜包衣剂为羟丙基甲基纤维素，例如，Hypromellose2910、Methocel E5或Methocel E15。
7.根据权利要求3、4、5或6的药物组合物，其中该增塑剂为聚乙二醇，例如Macrogol400、6000或8000。
8.根据权利要求3、4、5或6的药物组合物，其中该增塑剂为丙二醇。
9.根据权利要求3、4、5、6、7或8的药物组合物，其中该任选的助流剂为滑石。
10.根据权利要求1至9中任一项的药物组合物，其中存在所述密封包衣。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中该密封包衣包含膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂、一种或多种颜料和/或着色剂。
12.根据权利要求1至9中任一项的药物组合物，其中不存在所述密封包衣。
13.根据上述的权利要求中任一项的药物组合物，其中该盐酸二甲双胍是以500、750、850、1000或1500mg的单位剂量强度存在。
14.根据上述的权利要求中任一项的药物组合物，其中该利格列汀是以0.5、1、2.5或5mg的单位剂量强度存在。
15.根据上述的权利要求中任一项的药物组合物，其中该1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯是以5、10、12.5或25mg的单位剂量强度存在。
16.根据上述的权利要求中任一项的药物组合物，其为口服给药的片剂。
17.根据权利要求16的片剂，其还包含外部膜外包衣。
18.根据权利要求17的片剂，其中该外部膜外包衣包含膜包衣剂、增塑剂和任选地助流剂、一种或多种颜料和/或着色剂。
19.根据上述的权利要求中任一项的药物组合物，其用于治疗和/或预防(包含减缓进展和/或延迟发作)代谢疾病，特别是II型糖尿病和与之相关的病症(例如糖尿病并发症)，用于先前未用抗高血糖药治疗的II型糖尿病患者，或用于尽管用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类(例如吡格列酮)、格列奈类、α-葡萄糖苷酶阻断剂、GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药治疗而仍不能充分控制血糖的II型糖尿病患者。
CN2012800102057A 2011-03-07 2012-03-07 包含二甲双胍和dpp-4抑制剂或sglt-2抑制剂的药物组合物 Pending CN103391771A (zh)

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