EA018495B1 - Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями - Google Patents

Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями Download PDF

Info

Publication number
EA018495B1
EA018495B1 EA200900626A EA200900626A EA018495B1 EA 018495 B1 EA018495 B1 EA 018495B1 EA 200900626 A EA200900626 A EA 200900626A EA 200900626 A EA200900626 A EA 200900626A EA 018495 B1 EA018495 B1 EA 018495B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
obesity
active ingredient
diabetes mellitus
per day
class
Prior art date
Application number
EA200900626A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900626A1 (ru
Inventor
Алиреза Манучехри
Клаус Дуги
Петер Айккельманн
Лео Томас
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39078598&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018495(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200900626A1 publication Critical patent/EA200900626A1/ru
Publication of EA018495B1 publication Critical patent/EA018495B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении описана фармацевтическая композиция, включающая ингибитор НЗСГ-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) в комбинации со вторым терапевтическим средством, которое применимо для лечения одного или большего количества метаболических нарушений, выбранных из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, включая ожирение класса I, ожирение класса II, ожирение класса III, висцеральное ожирение и абдоминальное ожирение, и метаболический синдром.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам натрийзависимого сопереносчика глюкозы 2 (НЗСГ-2) в комбинации с другими активными ингредиентами, к их фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению для лечения метаболических заболеваний, таких как сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенная переносимость глюкозы, гипергликемия и родственные заболевания.
Уровень техники
Метаболические заболевания и связанные с ними нарушения распространяются во все большей степени. В частности, сахарный диабет типа 2 (СДТ2) - метаболическое заболевание, распространяющееся во все большей степени, что обусловлено высокой частотой осложнений, приводящих к значительному уменьшению средней продолжительности жизни. Вследствие связанных с диабетом осложнений, влияющих на капилляры, в настоящее время в промышленно-развитых странах диабет типа 2 является самой частой причиной ухудшения зрения у взрослых, почечной недостаточности и ампутации. Кроме того, наличие диабета типа 2 связывают с 2-5-кратным увеличением опасности сердечно-сосудистых заболеваний.
Большинство имеющихся пероральных антидиабетических средств, которые имеются время в продаже или проходят последнюю стадию клинических исследований, преимущественно предназначены для одного из следующих типов воздействия:
снижение эндогенной выработки глюкозы в печени: бигуаниды (например, метформин);
стимулирование выработки инсулина β-клетками, которые еще продолжают функционировать: сульфонилмочевины, меглитиниды;
уменьшение периферической резистентности к инсулину: тиазолидиндионы (ТАД);
задержка всасывания глюкозы в кишечнике: ингибиторы α-глюкозидазы;
стимулирование зависимой от глюкозы выработки инсулина, подавление повышенных уровней глюкагона и задержка опорожнения желудка: миметики инкретина (например, экзенатид), аналоги амилина (например, прамлинтид), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, ситаглиптин).
Несмотря на различные типы воздействия, первые три класса веществ в значительной степени сходны по эффективности гликемического контроля (равное ~1,0-1,5% абсолютное уменьшение содержания НЬА1с, если среднее базовое значение составляет >8,0%). Однако поскольку типы их воздействия различны, они пригодны для комбинированного лечения.
Эффективность специфических ингибиторов всасывания глюкозы (ингибиторы кишечной αглюкозидазы, прототип - акарбоза) для гликемического контроля меньше, чем при воздействии средств других типов.
Почечная фильтрация и повторное поглощение глюкозы наряду с другими механизмами способствуют поддержанию стационарной концентрации глюкозы в плазме и поэтому могут являться объектами антидиабетического воздействия. Повторное поглощение фильтрованной глюкозы через клетки эпителия почек протекает с помощью натрийзависимых сопереносчиков глюкозы (НЗСГ), расположенных на кисточковой кайме мембран в проксимальных канальцах вдоль градиента натрия (1). Существуют по меньшей мере 3 изоформы НЗСГ, которые различаются по своим характеристикам экспрессии, а также по физико-химическим характеристикам (2). НЗСГ2 экспрессируется только в почках (3), тогда как НЗСГ1 дополнительно экспрессируется в других тканях, таких как кишечник, ободочная кишка, скелетные и сердечные мышцы (4, 5). Обнаружено, что НЗСГ3 является сенсором глюкозы в интерстициальных клетках кишечника и не участвуют в переносе (6). Повторному поглощению глюкозы в почках могут способ(7 8 9) ствовать другие родственные, но пока не охарактеризованные гены .
При нормогликемии глюкоза полностью повторно поглощается в почках с помощью НЗСГ и способность почек повторно поглощать насыщается при концентрациях глюкозы, превышающих 10 мМ, что приводит к глюкозурии (сахарный диабет). Эту пороговую концентрацию можно повысить путем ингибирования НЗСГ2. В экспериментах с ингибитором НЗСГ флоризином показано, что ингибирование НЗСГ частично подавляет обратное поглощение глюкозы из гломерулярного фильтрата в кровь, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и к глюкозурии (10, '.
(1) Е.М. (2001), Ат. 1. Кепа1 РЬукю1. 280, Б10-Б18;
(2) Е.М. е! а1. (2004), РПидегк АгсЬ. 447(5):510-8;
(3) Уои, 6. е! а1. (1995), 1. ΒίοΙ. СЬет. 270 (49) 29365-29371;
(4) Ра.)ог А.М., №й§Ь! Е.М. (1992), 1. Βΐο1. СЬет. 267(6):3557-3560;
(5) ΖΗου Ь. е! а1. (2003), 1. Се11. ВюсЬет. 90:339-346;
(6) П1е/-8атрейго, А. е! а1. (2003), Ргос. Ыа!1. Асай. 8с1. И8А 100(20), 11753-11758;
(7) ТаЬа!аЬа1, Ы.М. (2003), К1йпеу Ιη!. 64, 1320-1330;
(8) Сигйк, КАД. (2003), И8 Ра!еп! Арр1. 2003/0054453;
(9) Вгикк, М. апй ВотксЬ, Н. (2001), С1ошпд апй 1цпсйопа1 с11агас1епха1юп о£ а пе\\' Ьитап кидаг 1гапкройег ш к1йпеу (бепЬапк Асс. Ыо. А1305237);
(10) КоккеШ, Ь. е! а1. (987), 1. С1ш. 1пуек!. 79, 1510-1515;
- 1 018495 (11) Соиуеа, ν.Ε. (1989), К1йпеу Ιηΐ. 35(4): 1041-1048.
Диабет типа 2 является все чаще встречающимся заболеванием, которое вследствие очень частых осложнений приводит к значительному уменьшению средней продолжительности жизни. Вследствие связанных с диабетом осложнений, влияющих на капилляры, в настоящее время в промышленно развитых странах диабет типа 2 является самой частой причиной ухудшения зрения у взрослых, почечной недостаточности и ампутации. Кроме того, наличие диабета типа 2 связывают с 2-5-кратным увеличением опасности сердечно-сосудистых заболеваний.
При длительном протекании заболевания для большинства пациентов, страдающих диабетом типа 2, пероральное лечение становится недостаточным и они становятся зависимыми от инсулина и им необходимо ежедневно делать инъекции и несколько раз в сутки определять концентрацию глюкозы для подбора дозы инсулина.
Проведенное в Великобритании проспективное исследование диабета показало, что интенсивное лечение метформином, сульфонилмочевинами или инсулином приводит лишь к ограниченному улучшению гликемического контроля (различия содержания НЬЛ1е ~0,9%). Кроме того, даже у пациентов, подвергающихся интенсивному лечению, гликемический контроль значительно ухудшается во времени, и это было приписано нарушению функций β-клеток. Существенно, что интенсивное лечение не приводит к значительному уменьшению количества осложнений, влияющих на крупные сосуды, т.е. сердечнососудистых нарушений.
В И8 20050209166 (№ 11/080150) описаны новые глюкопиранозилзамещенные фенилпроизводные. Глюкопиранозилзамещенные производные применимы для лечения метаболических заболеваний. Глюкопиранозилоксизамещенные ароматические группы и их получение, и их возможная активность в качестве ингибиторов НЗСГ-2 известны из опубликованных международные заявок νθ 98/31697, νθ 01/27128, νθ 02/083066, νθ 03/099836, νθ 2004/063209, νθ 2004/080990, νθ 2004/013118, νθ 2004/052902, νθ 2004/052903 и заявки И8 2003/0114390, содержание которые включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Поэтому наблюдается нехватка способов, лекарственных средств и фармацевтических композиций, эффективных для гликемического контроля, улучшающих протекание заболевания и снижающих заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей один или большее количество ингибиторов НЗСГ-2 в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств, которые применимы для лечения метаболических нарушений.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой ингибитором является активный ингредиент А, описанный в настоящем изобретении, в комбинации с активным ингредиентом В, описанным в настоящем изобретении, предназначенной для лечения метаболических нарушений.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения метаболическое нарушение выбрано из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, включая ожирение класса Ι, ожирение класса ΙΙ, ожирение класса ΙΙΙ, висцеральное ожирение, абдоминальное ожирение и метаболический синдром.
Активные ингредиенты можно вводить в одной фармацевтической композиции или вводить по отдельности. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, применима для комбинированного, или одновременного, или последовательного применения одного или большего количества ингибиторов НЗСГ-2 и одного или большего количества дополнительных терапевтических средств. В одном варианте осуществления один или большее количество ингибиторов НЗСГ-2 и одно или большее количество дополнительных терапевтических средств содержатся в одной дозированной форме. В другом варианте осуществления один или большее количество ингибиторов НЗСГ-2 и одно или большее количество дополнительных терапевтических средств содержатся каждое в отдельной дозированной форме.
Настоящее изобретение также относится к композиции, включающей глюкопиранозилзамещенное фенилпроизводное, включающее 1-хлор-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензол или его пролекарство, в котором одна или большее количество гидроксигрупп βΌ-глюкопиранозильной группы ацилированы группами, выбранными из группы, включающей (С1-С3алкил)карбонил, (С1-С6-алкил)оксикарбонил, фенилкарбонил, фенил(С1-С3-алкил)карбонил, фенилоксикарбонил и фенил(С1-С3-алкил)оксикарбонил, или его фармацевтически приемлемую соль; в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством, которое применимо для лечения или предупреждения одного или большего количества нарушений, выбранных из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы и гипергликемию.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и предупреждения метаболических
- 2 018495 нарушений с применением фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения метаболического заболевания, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, включая ожирение класса I, ожирение класса II, ожирение класса III, висцеральное ожирение и абдоминальное ожирение, и метаболический синдром, указанный способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту комбинации активного ингредиента А с активным ингредиентом В в терапевтическом количестве, которое необходимо пациенту.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического или предупредительного способа, раскрытого в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению глюкопиранозилзамещенного производного бензола, раскрытого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, раскрытом в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению дополнительного терапевтического средства, раскрытого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, раскрытом в настоящем изобретении.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Вследствие низкого сродства НЗСГ -2 к глюкозе ингибирование этого переносчика при гипогликемических состояниях будет эффективным, и это ограничивает опасность гипогликемии у подвергающихся лечению пациентов, поскольку она предупреждена активностью оставшегося НЗСГ-1 (обладающего высоким сродством). Об этом свидетельствует тот факт, что у пациентов, у которых имеется гомозиготный дефект в гене НЗСГ-2, обнаруживается почечная глюкозурия, но содержания глюкозы в плазме являются нормальными и в остальном они являются здоровыми.
Поэтому предполагается, что ингибиторы НЗСГ-2 вследствие своего специфического воздействия будут уменьшать содержание глюкозы и НЬА1с в крови, и в связи с этим будет низкой опасность гипогликемии. Кроме того, с учетом того, что выведение глюкозы с мочой вследствие ингибирования НЗСГ -2 может привести к слабому диурезу (что наблюдается у лиц с врожденным дефицитом НЗСГ-2), может представить особый интерес применение глюкопиранозилзамещенных фенилпроизводных в комбинации с инсулином и ТАД, т.е. лекарственными средствами, для которых известно, что они приводят к удерживанию жидкости. Эта потенциальная особенность может быть особенно важной при лечении страдающих диабетом в острой фазе инфаркта миокарда. Такие пациенты подвержены острой сердечной недостаточности после удерживания жидкости вследствие инсулиновой терапии, которую в настоящее время рекомендуют для этих пациентов в руководствах по лечению.
Превосходный терапевтический эффект, в особенности аддитивный или превышающий аддитивный эффект или общее ослабление побочных эффектов лечения, желателен для лечения метаболических заболеваний и в особенности сахарного диабета у пациентов, у которых гликемический контроль является плохим или меньшим оптимального при использовании одного антидиабетического средства, у пациентов, у которых наблюдается метаболический синдром, преддиабет/нарушенная переносимость глюкозы, ожирение и метаболические патологические состояния, связанные с ожирением и резистентностью к инсулину, такие как синдром поликистозных яичников (СПКЯ).
Введение одного или большего количества активных ингредиентов А и активных ингредиентов В может привести к аддитивному или превышающему аддитивный эффекту соответствующей фармацевтической комбинаций и обеспечить снижение дозы, ослабление побочного эффекта и/или увеличение интервала между введениями по сравнению с отдельным активным ингредиентом А и активным ингредиентом В, применяющимся в монотерапии обычным образом. Указанные эффекты наблюдаются, когда эти два активных вещества вводят одновременно в одной композиции активных веществ, и когда их вводят последовательно в отдельных композициях. В случае, когда активный ингредиент В предназначен для инъекции, в особенности если он является биологическим средством, могут наблюдаться другие преимущества прибавления активного ингредиента А. Например, уменьшение стоимости вследствие увеличения интервала между введениями и/или снижения дозы.
Определения.
Термин ожирение определяется как состояние, в котором индивидуум обладает ИМТ больше чем 30 кг/м2. В соответствии с нормами ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) определение термина ожирение можно подразделить следующим образом: термин ожирение I степени определяется как состояние, в котором ИМТ больше или равен 30 кг/м2, но меньше 35 кг/м2; термин ожирение II степени определяется как состояние, в котором ИМТ больше или равен 35 кг/м2, но меньше 40 кг/м2; термин ожирение III степени определяется как состояние, в котором ИМТ больше или равен 40 кг/м2.
Термин гипергликемия определяется как патологическое состояние, в котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак превышает соответствующую нормальному диапазону и составляет более 110 мг/дл (6,11 ммоль/л). Термин натощак обладает обычным значением, принятым в медицине.
Термин резистентность к инсулину определяется, как состояние, в котором для поддержания эуг
- 3 018495 ликемического статуса необходимы концентрации инсулина в кровотоке, превышающие нормальные, образующиеся в ответ на введение глюкозы (Ботб Е.Б., е! а1. 1ΆΜΆ. (2002) 287:356-9). Методикой установления резистентности к инсулину является методика фиксации состояния эугликемиигиперинсулинемии. Отношение количества инсулина к количеству глюкозы определяют по методике комбинированного вливания инсулина-глюкозы. Резистентность к инсулину считается установленной, если поглощение глюкозы ниже 25-го процентиля от нормального значения для исследованной популяции (определение, установленное ВОЗ). Существенно менее трудоемкими, чем методики фиксации состояния, являются так называемые минимальные модели, в которых при исследовании переносимости глюкозы посредством внутривенного введения концентрации инсулина и глюкозы в крови измеряют через установленные промежутки времени и по ним рассчитывают резистентность к инсулину. В этой методике невозможно установить различие между гепатической и периферической резистентностью к инсулину.
Термин диабет типа 2 определяется как состояние, в котором субъект обладает концентрацией глюкозы в крови или концентрацией глюкозы в сыворотке натощак, равной более 125 мг/дл (6,94 ммоль/л). Определение концентрации глюкозы в крови является стандартной методикой обычного медицинского исследования. При исследовании переносимости глюкозы концентрация сахара в крови диабетиков превышает 200 мг глюкозы в 1 дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При исследовании переносимости глюкозы 75 г глюкозы вводят пациенту перорально после голодания в течение 10-12 ч и концентрацию сахара в крови определяют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здоровых субъектов концентрация сахара в крови перед приемом глюкозы должна составлять от 60 до 110 мг в 1 дл плазмы, менее 200 мг в 1 дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг в 1 дл через 2 ч. Если через 2 ч это значение составляет от 140 до 200 мг, то это считается свидетельством нарушенной переносимости глюкозы.
Термин поздняя стадия сахарного диабета типа 2 относится к пациентам, которым недостаточно принимать вторичное лекарственное средство, для которых существуют показания к инсулиновой терапии и у которых наблюдается прогрессирование осложнений, связанных с капиллярами и крупными сосудами, например, диабетическая нефропатия, ишемическая болезнь сердца (ИБС).
Термин НЬА1с означает продукт неферментативного гликозилирования цепи гемоглобина бета. Определение его концентрации хорошо известно специалисту в данной области техники. При мониторинге лечения сахарного диабета значение концентрации НЬА1с является весьма важным. Поскольку его продуцирование в основном зависит от концентрации сахара в крови и времени жизни эритроцитов, концентрация НЬА1с в смысле памяти концентрации сахара в крови характеризует средние концентрации сахара в крови за предшествующие 4-6 недель. Диабетики, у которых концентрации НЬА1с постоянно регулируется путем интенсивного лечения диабета (т.е. составляет <6,5%, предпочтительно <6,0% от полной концентрации гемоглобина в пробе), значительно лучше защищены от диабетической микроангиопатии. Например, сам по себе метформин обеспечивает среднее снижение концентрации НЬА1с у диабетиков на величину порядка 1,0-1,5%. Это снижение концентрации НЬА1с не является достаточным для того, чтобы у всех диабетиков концентрация НЬА1с достигла необходимого значения в диапазоне <6,5% и предпочтительно <6%.
Метаболический синдром, также называющийся синдромом X (при использовании в контексте метаболического нарушения), также называющийся дисметаболическим синдромом представляет собой сложный синдром, основной особенностью которого является резистентность к инсулину (Бааккопеп
Э.Е.. е! а1. Ат 1. Ер1бетю1 2002; 156:1070-7). В соответствии с рекомендациями АТР Ш/ЫСЕР (Ехесибуе Биттагу οί 111е ТЫтб Верой οί 111е Ναΐίοηαΐ Сйо1ек1ето1 Ебисабоп Ргодгат (ЫСЕР) Ехрей Рапе1 оп Эе1есйоп, Еуа1иайоп, апб Тгеа1теп1 οί Н1дй В1ооб С1ю1ек1его1 ш Аби1!к (Аби1! ТгеаПпеп! Рапе1 III) 1АМА: 1оитпа1 οί 111е Атепсап Мебюа1 АккоааНоп (2001) 285:2486-2497), диагноз метаболического синдрома ставят, когда существуют три или большее количество из следующих факторов риска.
1. Абдоминальное ожирение, определяемое, как объем талии, составляющий >40 дюймов или 102 см у мужчин и >35 дюймов или 94 см у женщин; или для японцев, определяемое, как объем талии, составляющий >85 см у мужчин и >90 см у женщин.
2. Концентрация триглицеридов: >150 мг/дл.
3. Концентрация ЛВП-холестерина (ЛВП - липопротеины высокой плотности) <40 мг/дл у мужчин.
4. Артериальное давление >130/85 мм рт.ст. (САД >130 или ДАД >85).
5. Концентрация глюкозы в крови натощак >110 мг/дл.
Определение ЫСЕР прошло валидацию (Бааккопеп Э.Е., е! а1. Ат I. Ер1бетю1. (2002), 156:1070-7). Концентрации триглицеридов и ЛВП-холестерина в крови также можно определить по стандартным методикам медицинского анализа, и они описаны, например, в публикации Тйотак Б. (Ебйог): БаЬот ипб П1адпоке, ТН-Воокк Ует1адкдеке11ксйай тЬН, Бтапкйй/Мащ 2000.
А) Активные ингредиенты А, которые можно применять в контексте настоящего изобретения.
Активные ингредиенты А обычно представляют собой ингибитор НЗСГ-2. Подходящие активные ингредиенты А включают соединения, выбранные из числа раскрытых в заявке И8 20050209166, содер- 4 018495 жание которой во всей его полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать ингибиторы НЗСГ-2 формулы I
в которой К1 выбран из числа определений группы А и если К3 выбран из числа определений группы В, то К1 также дополнительно может быть выбран из группы значений, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4-алкил, С2-С4-алкенил-С1-С4-алкил, С2-С4-алкинил-С1 -С4-алкил, С2-С4-алкенил-С1 -С4-алкоксигруппу, С2-С4-алкинил-С1 -С4-алкоксигруппу, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, С5-С7-циклоалкенил-С1-С4-алкил, метильную группу, замещенную 1-3 атомами фтора, этильную группу, замещенную 1-5 атомами фтора, С1-С4-алкоксигруппу, метоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора, этоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора, С1-С4-алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, или С1-С3-алкилоксигруппой, С2-С4-алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или С1-С3-алкоксигруппой, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкоксигруппу, гидроксигруппу, где в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О или СО;
К2 обозначает водород, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, цианогруппу или нитрогруппу, где алкильная или алкоксигруппа могут быть моно- или полизамещенными фтором;
К3 выбран из числа определений группы В и если К1 выбран из числа определений группы А, то К3 также дополнительно может быть выбран из группы значений, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С6-алкил, С2-С4-алкенил-С1-С4-алкил, С2-С4-алкинил-С1 -С4-алкил, С2-С4-алкенил-С1 -С4-алкоксигруппу, С2-С4-алкинил-С1 -С4-алкоксигруппу, С3-С7-циклоалкил, С5-С7-циклоалкенил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, С5-С7-циклоалкенил-С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкилиденметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, С3-С6-циклоалкил-С1-С3алкоксигруппу, арил, арил-С1-С3-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С3-алкил, арилоксигруппу, арил-С1С3-алкилоксигруппу, метильную или метоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора, С2-С4-алкильную или С2-С4-алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора, С1-С4-алкильную группу, замещенную цианогруппой, С1-С4-алкильную группу, замещенную гидроксигруппой или С1-С3-алкилоксигруппой, цианогруппу, карбоксигруппу, С1-С3-алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С3-алкиламино)карбонил, ди(С1С3-алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, пиперазин-1-ил-карбонил, 4-(С1 -С3-алкил)пиперазин-1 -илкарбонил, (С1 -С4-алкил)карбониламиногруппу, С1-С4-алкилсульфониламиногруппу, С1-С4-алкилсульфанил, С1-С4-алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, арилсульфониламиногруппу, арил-С1-С3-алкилсульфониламиногруппу или арилсульфонил;
К4, К5 независимо друг от друга обозначают водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С3-алкил, С1-С3-алкоксигруппу, метильную или метоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора;
А обозначает С2-С6-алкин-1-ил, С2-С6-алкен-1-ил, С3-С7-циклоалкил, С5-С7-циклоалкенил, арил, гетероарил, С1-С4-алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С3-алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-(С1-С4-алкил)пиперазин-1-илкарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, С1-С4-алкоксикарбонил, арил-С1-С3-алкоксикарбонил, гетероарил-С1-С3-алкоксикарбонил, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(С1-С3-алкил)пиперазин-1-ил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, гетероарилкарбониламиногруппу, С3-С7циклоалкилоксигруппу, С5-С7-циклоалкенилоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4-алкилсульфонил, С3-С7-циклоалкилсульфанил, С3-С7-циклоалкилсульфинил, С3С7-циклоалкилсульфонил, С5-С7-циклоалкенилсульфанил, С5-С7-циклоалкенилсульфинил, С5-С7циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилсульфанил, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, цианогруппу или нитрогруппу, где указанные выше алкинильная и алкенильная группы могут быть моно- или полизамещенными фтором или хлором, указанные выше алкинильная и алкенильная группы могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или разными группами Ь1, и указанные выше циклоалкильные и циклоалкенильные кольца независимо друг от друга могут быть моно- или дизамещенными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор и С1-С3-алкил, и в указанных выше циклоалкильных и циклоал
- 5 018495 кенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, 8, СО, 80, 8О2 или ΝΚν;
В обозначает три(С1-С4-алкил)силил-С1-С6-алкил, С2-С6-алкин-1-ил, С2-С6-алкен-1-ил, аминогруппу, С1-С3-алкиламиногруппу, ди(С1-С3-алкил)аминогруппу, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-ил, арилкарбониламиногруппу, гетероарилкарбониламиногруппу, нитрогруппу, С3С10-циклоалкилоксигруппу, С5-С10-циклоалкенилоксигруппу, С3-С10-циклоалкилсульфанил, С3-С10циклоалкилсульфинил, С3-С10-циклоалкилсульфонил, С5-С10-циклоалкенилсульфанил, С5-С10циклоалкенилсульфинил, С5-С10-циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил, гетероарилсульфанил или гетероарилсульфинил, где указанные выше алкинильная и алкенильная группы могут быть моно- или полизамещенными фтором или хлором, и указанные выше алкинильная и алкенильная группы могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или разными группами Ь1; где указанные выше циклоалкильные и циклоалкенильные кольца независимо друг от друга могут быть моно- или дизамещенными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор и С1-С3-алкил, и в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, 8, СО, 80, 8О2 или ΝΚΝ;
ΚΝ обозначает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил или С1-С4-алкилсульфонил;
Ь1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, С3-С7-циклоалкил, арил, гетероарил, С1-С4-алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкиламинокарбонил, ди(С1-С3-алкил)аминокарбонил, пирролидин-1илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, С1-С4-алкоксикарбонил, арил-С1-С3-алкоксикарбонил, гетероарил-С1-С3-алкоксикарбонил, С1С4-алкилоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, С1-С4-алкилсульфанил, арилсульфанил, гетероарилсульфанил, С1-С4-алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, арилсульфонил и гетероарилсульфонил;
Ь2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, С1-С3-алкил, дифторметил, трифторметил, С1-С3-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу и цианогруппу;
Я6, Я7а, Я7Ь, Я7с независимо друг от друга обладают значением, выбранным из группы, включающей водород, (С1-С18-алкил)карбонил, (С1-С18-алкил)оксикарбонил, арилкарбонил и арил(С1-С3алкил)карбонил;
где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, которые независимо друг от друга могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или разными группами Ь2;
гетероарильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают пирролильную, фуранильную, тиенильную, пиридильную, индолильную, бензофуранильную, бензотиофенильную, хинолинильную, изохинолинильную или тетразолильную группу или означают пирролильную, фуранильную, тиенильную или пиридильную группу, в которой одна или две метановые группы заменены на атомы азота, или означают индолильную, бензофуранильную, бензотиофенильную, хинолинильную или изохинолинильную группу, в которой от одной до трех метановых групп заменены на атомы азота, где указанные выше гетероарильные группы независимо друг от друга могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или разными группами Ь2;
где, если не указано иное, указанные выше алкильные группы могут обладать линейной или разветвленной цепью, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
В другом варианте осуществления активный ингредиент А представляет собой глюкопиранозилза-
Более предпочтительно, если активный ингредиент А представляет собой 1-хлор-4-ф-0глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол.
В другом варианте осуществления активный ингредиент А представляет собой 1-хлор-4-ф-0глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол (далее называется соединение 1.а) и описан в международной заявке \¥0 2005/092877 и обладает химической структурой формулы 1.а
- 6 018495
В) Ингибиторы - активные ингредиенты В, которые можно применять в контексте настоящего изобретения.
Активные ингредиенты В, которые пригодны для таких комбинаций, включают, например, такие, которые усиливают терапевтический ингибиторов НЗСГ-2, таких как активные ингредиенты А. Терапевтические средства, которые пригодны для таких комбинаций, включают, например, антидиабетические средства, такие как метформин, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), меглитиниды (например, натеглинид, репаглинид), агонисты (например, розиглитазон, пиоглитазон) и антагонисты АПРП-гамма (активированный пролифератором рецептор пероксисом) (например, ЗВ-202), модуляторы АПРП-гамма/альфа (например, КВР 297), ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза).
Предпочтительно, если активный ингредиент В выбран из бигуанидов, которыми являются метформин, фенформин и буформин. Ингибиторы НЗСГ-2 в комбинации с метформином могут улучшать гликемический контроль и могут действовать синергетически с метформином для снижения массы, что оказывает общее благоприятное воздействие при метаболическом синдроме, который обычно связывают с СДТ2.
Другие характеристики комбинаций.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим один или большее количество активных ингредиентов А и активных ингредиентов В или их фармацевтически приемлемых производных, необязательно в комбинации с обычными инертными наполнителями и/или носителями.
Любое указание на указанный выше НЗСГ -2 и/или активный ингредиент А и В включает указание на любые их фармацевтически приемлемые производные, что означает указание на любую фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или любое другое соединение, которое после введения пациенту способно образовать (прямо или косвенно) его фармакологически активный метаболит или фармакологически активный остаток. Фармакологически активный метаболит означает любой активный ингредиент А или В, предлагаемый в настоящем изобретении, способный ферментативным или химическим путем подвергаться метаболизму.
Фармацевтически приемлемые соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевую кислоту, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать при получении солей, использующихся в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и Ы-(С1-С4-алкила)4+.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают пролекарства НЗСГ -2 и активные ингредиенты А и В. Пролекарства включают такие соединения, которые после простого химического превращения изменяются с образованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Простые химические превращения включают гидролиз, окисление и восстановление. Точнее, если пролекарство вводится пациенту, то пролекарство может превратиться в соединение В, предлагаемое в настоящем изобретении, и тем самым обеспечить необходимое фармакологическое воздействие.
При терапевтическом применении фармацевтические комбинации одного или большего количества активных ингредиентов А и активных ингредиентов В в контексте настоящего изобретения можно вводить в любой обычной дозированной форме любым общепринятым образом. Пути введения включают, но не ограничиваются только ими, внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутрисуставной, путем вливания, сублингвальный, чрескожный, пероральный, местный и ингаляционный.
Предпочтительными путями введения являются пероральный, местный или внутривенный.
Фармацевтические комбинации активного ингредиента А и активного ингредиента В в контексте настоящего изобретения можно вводить по отдельности или в комбинированном препарате вместе со вспомогательными веществами, которые повышают стабильность ингибиторов, облегчают введение содержащих их фармацевтических композиций в некоторых вариантах осуществления, обеспечивают улучшенное растворение или диспергирование, повышают ингибирующую активность, обеспечивают вспомогательное лечение и т. п., включая другие активные ингредиенты. При таких комбинированных
- 7 018495 методиках лечения используют меньшие дозы обычных терапевтических средств, что устраняет возможную токсичность и неблагоприятные побочные эффекты, наблюдающиеся при использовании этих средств в виде монотерапии.
Поэтому фармацевтические комбинации активного ингредиента А и активного ингредиента В можно механически объединять с обычными терапевтическими средствами или другими вспомогательными веществами в одной фармацевтической композиции. Оптимальное содержание (мас./мас.) соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться и его выбирают специалисты в данной области техники. Как отмечено выше, дозированные формы соединений, описанных в настоящем изобретении, включают фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, известные специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Эти носители и вспомогательные вещества включают, например, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, буферные вещества, воду, соли электролитов и вещества на основе целлюлозы. Предпочтительные дозированные формы включают таблетки, капсулы, таблетки в форме капсул, жидкости, растворы, суспензии, эмульсии, ромбовидные таблетки, сиропы, восстанавливающиеся порошки, гранулы, суппозитории и чрескожные пластыри. Методики изготовления таких дозированных форм являются известными (см., например, публиациию С. Апзе1 аиб N.0. Ρορονίδΐι. Рйагтасеибса1 Эо^аде Роттз аиб Эгид Эсйчсгу 8у§1сш5. 5(11 еб., Ьеа апб РеЫдет (1990)). Дозировки и требования хорошо известны в данной области техники и для конкретного пациента могут быть выбраны специалистом с общей подготовкой в данной области техники из числа имеющихся методик и подходов.
Для активного ингредиента А в некоторых вариантах осуществления дозы находятся в диапазоне примерно от 1 до 1000 мг/доза или предпочтительно от 10 до 500 мг для пациента массой 70 кг. Хотя может быть достаточной одна доза в сутки, можно вводить до 5 доз в сутки. При пероральном введении может потребоваться доза, составляющая до 2000 мг/сутки. В связи с этим можно дать ссылку на И8 20050209166. Доза активного ингредиента А, необходимая для обеспечения соответствующей активности для лечения или предупреждения, обычно зависит от соединения, которое необходимо ввести, пациента, характера и тяжести заболевания или патологического состояния и пути и частоты введения и ее назначает лечащий врач пациента. Подходящая доза может составлять от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг при внутривенном введении и от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг при пероральном введении, в каждом случае вводимая от 1 до 4 раз в сутки. Для этого соединения формулы I, полученные в контексте настоящего изобретения, можно приготовить в виде препарата, необязательно вместе с другими активными веществами, вместе с одним или большим количеством обычных инертных носителей и/или разбавителей, например с кукурузным крахмалом, лактозой, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесями вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жировыми веществами, такими как твердый жир, или их смесями и получить обычные галеновы препараты, такие как обычные или содержащие покрытие таблетки, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Как должен понимать специалист в данной области техники, в зависимости от конкретных факторов могут потребоваться меньшие или более значительные дозы. Например, конкретные режимы дозировки и лечения зависят от таких факторов, как общее состояние здоровья пациента, тяжести и течения нарушения у пациента или его предрасположенности и решения лечащего врача.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для ингаляции, которая содержит одну или большее количество солей и одно или большее количество соединений, необязательно в форме их сольватов или гидратов. Активные вещества можно объединять в одном препарате или включать в два отдельных препарата. Фармацевтические композиции, которые содержат активные вещества А и В в одном препарате являются предпочтительными в контексте настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к применению активного ингредиента А и активного ингредиента В для приготовления фармацевтических комбинаций, содержащих терапевтически эффективные количества активного ингредиента А и активного ингредиента В, предназначенных для лечения диабета путем одновременного или последовательного введения, при условии, что лечение ингибиторами не противопоказано с терапевтической точки зрения.
В содержащих активное вещество комбинациях активного ингредиента А и активного ингредиента В, предлагаемых в настоящем изобретении, ингредиенты А и В могут содержаться в форме их энантиомеров, смесей энантиомеров или в форме рацематов.
Соотношения, в которых эти два активных ингредиента А и В можно использовать в комбинациях активных веществ, предлагаемых в настоящем изобретении, меняются в определенных пределах. Активные ингредиенты А и В могут содержаться в форме их сольватов или гидратов. В зависимости от выбора активных ингредиентов А и В массовые соотношения, которые можно использовать в объеме настоящего изобретения, меняются в зависимости от молекулярных масс разных соединений и различий их активности. Выбор массовых соотношений зависит от конкретных активных ингредиентов А и В, их выбирают специалисты в данной области техники.
- 8 018495
Активное вещество комбинации активных ингредиентов А и В, предлагаемой в настоящем изобретении, можно вводить путем ингаляции или путем введения в нос. Для этого активные ингредиенты А и В необходимо приготовить в пригодных для ингаляции формах. Препараты для ингаляции включают порошки для ингаляции, содержащие пропеллент дозирующие аэрозольные упаковки или не содержащие пропеллент растворы для ингаляции. Порошки для ингаляции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие комбинацию активных веществ А и В, могут включать чистые активные вещества или смеси активных веществ с физиологически приемлемыми инертными наполнителями. В объеме настоящего изобретения термин не содержащий пропеллент раствор для ингаляции также включает концентраты и стерильные растворы для ингаляции, готовые к применению. Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать комбинацию активных ингредиентов А и В вместе в одном препарате или в двух отдельных препаратах. Эти препараты, которые можно применять в объеме настоящего изобретения, более подробно описаны в следующем разделе изобретения.
Приведенные ниже примеры предназначены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения объема настоящего изобретения вариантами осуществления, приведенными в качестве примеров.
Исходные вещества.
Активный ингредиент А, ингибитор НЗСГ-2.
Указанный выше ингибитор НЗСГ-2, активный ингредиент А, использующийся в приведенных ниже примерах, можно получить так, как описано в И8 11/406971 и И8 13/416683.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент В выбран из группы, включающей метформин, глибенкламид, толбутамид, глимепирид, глипизид, глихидон, глиборнурид, гликлазид, натеглинид, репаглинид, пиоглитазон, розиглитазон, миглитол, инсулин, метаглидазен и прамлинтид.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один активный ингредиент В представляет собой метформин.
Обычно количество активного ингредиента В, применяющееся в композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно составляет от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы.
Предпочтительный диапазон доз метформина составляет от 100 до 3000 мг, предпочтительно от 250 до 3000 мг или 200 до 2000 мг, предпочтительно от 500 до 2000 мг, наиболее предпочтительно от 500 до 1000 в сутки. Предпочтительный диапазон содержания в фармацевтической композиции для введения один, два или три раза в сутки составляет от 100 до 3000, 50 до 1500 и 35 до 1000 мг соответственно. Примерами являются 500 или 850 мг один, два или три раза в сутки, 1000 мг один или два раза в сутки или 2000 мг один раз в сутки.
Применение активных ингредиентов, предлагаемых в настоящем изобретении, или их физиологически приемлемой солей в комбинации с другим активным веществом можно проводить одновременно или поочередно через определенные промежутки времени, но предпочтительно - через небольшие промежутки времени. Если их вводят одновременно, то эти два активных вещества вводят пациенту совместно; если их вводят поочередно через определенные промежутки времени, то эти два активных вещества вводят пациенту через промежутки времени, меньшие или равные 12 ч, но предпочтительно - меньшие или равные 6 ч.
Комбинация активных ингредиентов, предлагаемых в настоящем изобретении, и их физиологически приемлемых солей, может содержаться в одном препарате, например таблетке или капсуле, или ингредиенты по отдельности могут входить в два одинаковых или разных препарата, например, в виде так называемого набора компонентов.
Приведенные ниже примеры предназначены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения без его ограничения:
- 9 018495
Препараты.
I. Примеры фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент А. Пример А.
Таблетки, содержащие 100 мг активного вещества
Состав.
таблетка содержит:
активный ингредиент А (ингибитор НЗСГ-2) 100,0 мг
лактоза 80,0 мг
кукурузный крахмал 34,0 мг
поливинилпирролидон 4,0 мг
стеарат магния 2,0 мг
220,0 мг
Методика приготовления.
Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После пропускания влажной композиции через сито (отверстия размером 2,0 мм) и сушки в стеллажной сушилке при 50°С ее повторно пропускают через сито (отверстия размером 1,5 мм) и прибавляют смазывающее вещество. Готовую смесь прессуют и получают таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр: 10 мм, бипланарная, с фасками с обеих сторон и насечкой с одной стороны.
Пример В.
Таблетки, содержащие 150 мг активного вещества.
Состав.
таблетка содержит:
активный ингредиент А (ингибитор НЗСГ-2) 150,0 мг
порошкообразная лактоза 89,0 мг
кукурузный крахмал 40,0 мг
коллоидный диоксид кремния 10,0 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
стеарат магния 1,0 мг
300,0 мг
Приготовление.
Активное вещество смешивают с лактозой, кукурузным крахмалом и диоксидом кремния, увлажняют 20% водным раствором поливинилпирролидона и пропускают через сито с отверстиями размером 1,5 мм. Гранулы, высушенные при 45°С, повторно пропускают через то же сито и смешивают указанным количеством стеарата магния. Таблетки прессуют из смеси.
Масса таблетки: 300 мг.
Пуансон: 10 мм, плоский.
Пример С.
Капсулы из твердого желатина, содержащие 150 мг активного вещества.
Состав.
капсула содержит:
активный ингредиент А 150,0 мг кукурузный крахмал (высушенный) примерно 180,0 мг лактоза (порошкообразная) примерно 87,0 мг стеарат магния 3,0 мг примерно 420,0 мг
Приготовление.
Активное вещество смешивают с инертными наполнителями, пропускают через сито с отверстиями размером 0,75 мм и перемешивают до однородного состояния в подходящем аппарате. Готовую смесь расфасовывают в капсулы из твердого желатина размера 1.
Содержимое капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: капсула из твердого желатина размера 1.
- 10 018495
Пример Ό.
Суппозитории, содержащие 150 мг активного вещества. Состав.
суппозиторий содержит:
активный ингредиент А 150,0 мг
полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг
полиэтиленгликоль 6000 460,0 мг
полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг
2000,0 мг
Приготовление.
После плавления массы суппозитория в ней равномерно распределяют активное вещество и расплав выливают в охлажденные формы.
Пример Е.
Ампулы, содержащие 10 мг активного вещества.
Состав:
активный ингредиент А 10,0 мг
0,01н. хлористо-водородная кислота сколько требуется бидистиллированная вода до 2,0 мл
Приготовление.
Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствор делают изотоническим путем прибавления хлорида натрия, стерильно фильтруют и помещают в ампулы объемом 2 мл.
Пример Е.
Ампулы, содержащие 50 мг активного вещества.
Состав.
активный ингредиент А 50,0 мг
0,01н. хлористо-водородная кислота сколько требуется бидистиллированная вода до 10,0 мл
Приготовление.
Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствор делают изотоническим путем прибавления хлорида натрия, стерильно фильтруют и помещают в ампулы объемом 10 мл.
II. Конкретные примеры фармацевтических комбинаций А и В.
1)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
предпочтительно - от 10 до 500 мг в
сутки, например, от 2,5 до 200 мг в
но но он он А сутки или от 10 до 50 мг в сутки.
Активный ингредиент В: Предпочтительный диапазон доз
а) метформин составляет от 500 до 1000 мг в сутки, один, два или три раза в сутки. Примерами являются 500 или 850 мг один, два или три раза в сутки, 1000 мг один или два раза в сутки или 2000 мг один раз в сутки.
2)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
предпочтительно - от 10 до 500 мг в
сутки, например, от 2,5 до 200 мг в
Т 1 А сутки или от 10 до 50 мг в сутки.
но' он
Активный ингредиент В: 2 мг, 4 мг или 8 мг в сутки.
Ь) глимепирид
- 11 018495
3)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 мг до 1000 мг в сутки,
/'ν01 γγ-'0·· γχ но^оДХХТ с° предпочтительно - от 10 до 500 мг в
сутки, например, от 2,5 до 200 мг в
1 | А сутки или от 10 до 50 мг в сутки.
ΗΟ'Ί он он
Активный ингредиент В От 2 до 50 мг в сутки. Введение один,
с) тиазолидиндионы два или три раза в сутки в количестве, составляющем от 2 до 50, от 1 до 25 и от 1 до 17 мг соответственно.
4)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: „γΧΟϊ О . но ηδ 'ΟΗ он От 1 до 1000 мг в сутки, предпочтительно - от 10 до 500 мг в сутки, например, от 2,5 до 200 мг в сутки или от 10 до 50 мг в сутки.
Активный ингредиент В б) миглитол От 10 до 300 мг в сутки. Предпочтительный диапазон содержания в фармацевтической композиции для введения один, два или три раза в сутки составляет от 10 до 300, от 5 до 150 и от 3 до 100 мг соответственно. Примерами являются 50 или 100 мг один, два или три раза в сутки.
5)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
γγΥ1 предпочтительно - от 10 до 500
Г ιι 1 ιΓ Т ? мг в сутки.
Ο’Ύ'Ο О А
Активный ингредиент В: Предпочтительный диапазон доз
а) метформин составляет от 500 до 1000 мг в сутки, один, два или три раза в сутки. Примерами являются 500 или 850 мг один, два или три раза в сутки, 1000 мг один или два раза в сутки или 2000 мг один раз в сутки.
6)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки, предпочтительно - от 10 до 500
Γ°Ύ> мг в сутки.
о
Активный ингредиент В: Ъ)глимепирид 2 мг, 4 мг или 8 мг в сутки.
- 12 018495
7)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: ггс' СТО От 1 мг до 1000 мг в сутки, предпочтительно - от 10 до 500 мг в сутки.
О 0
Активный ингредиент В с) тиазолидиндионы От 2 до 50 мг в сутки. Введение один, два или три раза в сутки в количестве, составляющем от 2 до 50, от 1 до 25 и от 1 до 17 мг соответственно.
8)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: ΑγΟ- О От 1 до 1000 мг в сутки, предпочтительно - от 10 до 500 мг в сутки.
ο''γ о о А
Активный ингредиент В 4) миглитол От 10 до 300 мг в сутки. Предпочтительный диапазон содержания в фармацевтической композиции для введения один, два или три раза в сутки составляет от 10 до 300, от 5 до 150 и от 3 до 100 мг соответственно. Примерами являются 50 или 100 мг один, два или три раза в сутки.
9)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
предпочтительно - от 10 до 500
Г π ί Г Т р мг в сутки.
О' О о А
Активный ингредиент В: Предпочтительный диапазон
а) метформин доз составляет от 500 до 1000 мг в сутки, один, два или три раза в сутки. Примерами являются 500 или 850 мг один, два или три раза в сутки, 1000 мг один или два раза в сутки или 2000 мг один раз в сутки.
- 13 018495
10)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: АА а № От 1 до 1000 мг в сутки, предпочтительно - от 10 до 500 мг в сутки.
θ,4γ ' Ό
0 А
Активный ингредиент В: Ъ) глимепирид 2 мг, 4 мг или 8 мг в сутки.
11)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 мг до 1000 мг в сутки,
гго|п А -X предпочтительно - от 10 до 500 мг в сутки.
о',чу о
О А
Активный ингредиент В От 2 до 50 мг в сутки.
с) тиазолидиндионы Введение один, два или три раза в сутки в количестве, составляющем от 2 до 50, от 1 до 25 и от 1 до 17 мг
соответственно.
12)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: σ0' о От 1 до 1000 мг в сутки, предпочтительно - от 10 до 500 мг в сутки.
О' ' О А
Активный ингредиент В ά) миглитол От 10 до 300 мг в сутки. Предпочтительный диапазон содержания в фармацевтической композиции для введения один, два или три раза в сутки составляет от 10 до 300, от 5 до 150 и от 3 до 100 мг соответственно. Примерами являются 50 или 100 мг один, два или три раза в сутки.
- 14 018495
13)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: ^χθ От 1 до 1000 мг в сутки, предпочтительно - от 10 до 500 мг в сутки.
О'' уо О А
Активный ингредиент В: а) метформин Предпочтительный диапазон доз составляет от 500 до 1000 мг в сутки, один, два или три раза в сутки. Примерами являются 500 или 850 мг один, два или три раза в сутки, 1000 мг один или два раза в сутки или 2000 мг один раз в сутки.
14)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
п '-Х предпочтительно - от 10 до 500 мг в сутки.
оу 'о
О А
Активный ингредиент В: Ь) глимепирид 2 мг, 4 мг или 8 мг в сутки.
15)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 мг до 1000 мг в сутки,
п •X предпочтительно - от 10 до 500 мг в сутки.
о
о А
Активный ингредиент В с) тиазолидиндионы От 2 до 50 мг в сутки. Введение один, два или три раза в сутки в количестве, составляющем от 2 до 50, от 1 до 25 и от 1 до 17 мг
соответственно.
- 15 018495
16)
17)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
л. С1 предпочтительно - от 10 до 500 мг
в сутки.
и
о' 'Ό
о А
Активный ингредиент В: Предпочтительный диапазон доз
а) метформин составляет от 500 до 1000 мг в
сутки, один, два или три раза в сутки. Примерами являются 500 или 850 мг один, два или три раза в сутки, 1000 мг один или два раза в сутки или 2000 мг один раз в сутки.
18)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
предпочтительно - от 10 до 500 мг
в сутки.
о’’ ηρ о
о А
Активный ингредиент В: Ь) глимепирид 2 мг, 4 мг или 8 мг в сутки.
- 16 018495
19)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 мг до 1000 мг в сутки,
л С1 А предпочтительно - от 10 до 500 мг
кт в сутки.
-М
о’ γ ''Ό
о А
Активный ингредиент В От 2 до 50 мг в сутки. Введение
с) тиазолидиндионы один, два или три раза в сутки в
количестве, составляющем от 2 до
50, от 1 до 25 и от 1 до 17 мг
соответственно.
20)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
С1 А предпочтительно - от 10 до 500 мг
кт кк в сутки.
кк
° кг '0
О А
Активный ингредиент В От 10 до 300 мг в сутки.
б) миглитол Предпочтительный диапазон содержания в фармацевтической
композиции для введения один, два или три раза в сутки составляет от 10 до 300, от 5 до 150 и от 3 до 100 мг соответственно. Примерами являются 50 или 100 мг один, два или три раза в сутки.
21)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: А От 1 до 1000 мг в сутки, предпочтительно - от 10 до 500 мг в сутки.
ο\ζ\ АЛАк
0 кк '0
о А
Активный ингредиент В: а) метформин Предпочтительный диапазон доз составляет от 500 до 1000 мг в сутки, один, два или три раза в сутки. Примерами являются 500 или 850 мг один, два или три раза в сутки, 1000 мг один или два раза в сутки или 2000 мг один раз в сутки.
- 17 018495
22)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
л Р предпочтительно - от 10 до 500 мг
в сутки.
о ' ηρ о
о А
Активный ингредиент В: Ь) глимепирид 2 мг, 4 мг или 8 мг в сутки.
23)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А:
о ηρ Ό
О А
Активный ингредиент В От 2 до 50 мг в сутки. Введение
с) тиазолидиндионы один, два или три раза в сутки в количестве, составляющем от 2 до 50, от 1 до 25 и от 1 до 17 мг соответственно.
24)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
Р предпочтительно - от 10 до 500 мг
в сутки.
о' ηΑ’ Ό
о А
Активный ингредиент В От 10 до 300 мг в сутки.
4) миглитол Предпочтительный диапазон содержания в фармацевтической
композиции для введения один, два или три раза в сутки составляет от 10 до 300, от 5 до 150 и от 3 до 100 мг соответственно. Примерами являются 50 или 100 мг один, два или три раза в сутки.
- 18 018495
25)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
У предпочтительно - от 10 до 500
мг в сутки.
/ \_п
о X
0 ΊΓ о
0 А
Активный ингредиент В: Предпочтительный диапазон
а) метформин доз составляет от 500 до 1000
мг в сутки, один, два или три
раза в сутки. Примерами
являются 500 или 850 мг один,
два или три раза в сутки, 1000
мг один или два раза в сутки
или 2000 мг один раз в сутки.
26)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 до 1000 мг в сутки,
предпочтительно - от 10 до 500
мг в сутки.
°ΎχχΗ
о' γ о
о А
Активный ингредиент В: Ъ) глимепирид 2 мг, 4 мг или 8 мг в сутки.
27)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А: От 1 мг до 1000 мг в сутки,
предпочтительно - от 10 до 500
Χχχϊλν о' ηΑ-'о мг в сутки.
.. 0 А
Активный ингредиент В От 2 до 50 мг в сутки.
с) тиазолидиндионы Введение один, два или три раза в сутки в количестве, составляющем от 2 до 50, от 1 до 25 и от 1 до 17 мг соответственно.
- 19 018495
28)
Ингредиенты Доза
Активный ингредиент А От 1 до 1000 мг в сутки,
предпочтительно - от 10 до 500
мг в сутки.
ί=\
0 А °ν
° О
О А
Активный ингредиент В От 10 до 300 мг в сутки.
ά) миглитол Предпочтительный диапазон
содержания в фармацевтической композиции
для введения один, два или три раза в сутки составляет от 10 до 300, от 5 до 150 и от 3 до 100 мг соответственно. Примерами являются 50 или 100 мг один, два или три раза в сутки.
Другие препараты, содержащие конкретные активные ингредиенты А и В, без проведения чрезмерного количества экспериментов можно приготовить на основании данных и примеров, приведенных в настоящем изобретении, и из материалов и по методикам, известным в данной области техники. Эти варианты входят в объем настоящего изобретения.
Экспериментальные модели на животных.
Любую из указанных выше комбинаций, входящих в объем настоящего изобретения, можно исследовать с помощью экспериментальных моделей на животных, известных в данной области техники. Ниже описаны эксперименты ίη νίνο, которые пригодны для оценки соответствующих фармакологических характеристик фармацевтических композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении.
Фармацевтические композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно исследовать с помощью обладающих генетической гиперинсулинемией или диабетом животных, таких как мыши ЙЬ/ЙЬ, мыши оЬ/оЬ, страдающие ожирением крысы 2искег (£а/£а) или страдающие ожирением и диабетом крысы 2искег (ΖΌΡ). Кроме того, их можно исследовать с помощью животных, у которых экспериментально вызван диабет, таких как крысы Нап ХАЩаг или Зргадие Эа\\!еу. на которых воздействовали стрептозотоцином.
Влияние на гликемический контроль комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно исследовать после введения одной дозы ингибитора (ингибиторов) НЗСГ-2 и дополнительного терапевтического средства (средств), которое применимо для лечения метаболических нарушений, по отдельности или в комбинации с помощью перорального исследования переносимости глюкозы на экспериментальных моделях на животных, описанных выше в настоящем изобретении. После перорального введения глюкозы животным, голодавшим в течение ночи, исследуют зависимость содержания глюкозы в крови от времени. По данным о снижении пиковых концентраций глюкозы или снижении площади под кривой для глюкозы комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, значительно улучшают выведение глюкозы по сравнению с любой монотерапией. Кроме того, после введения нескольких доз ингибитора (ингибиторов) НЗСГ-2 и дополнительного терапевтического средства (средств), которое применимо для лечения метаболических нарушений, по отдельности или в комбинации в экспериментальных моделях на животных, описанных выше в настоящем изобретении, путем измерения содержания НЬА1с в крови можно исследовать влияние на гликемический контроль.
Возможное снижение дозы ингибитора (ингибиторов) НЗСГ-2 и дополнительного терапевтического средства (средств), которое применимо для лечения метаболических нарушений или обоих активных ингредиентов, можно исследовать путем изучения влияния на гликемический контроль меньших доз комбинаций и монотерапии экспериментальных моделях на животных, описанных выше в настоящем изобретении.
Уменьшение зависимости от лечения инсулином, предлагаемое в настоящем изобретении, можно продемонстрировать после перорального введения одной дозы с помощью перорального исследования переносимости глюкозы на экспериментальных моделях на животных, описанных выше в настоящем изобретении. После введения глюкозы животным, голодавшим в течение ночи, исследуют зависимость содержания инсулина в плазме от времени.
Увеличение содержаний активного СЬР-1 с помощью лечения, предлагаемого в настоящем изобретении, после введения одной или нескольких доз можно исследовать путем измерения доз в плазме в экспериментальных моделях на животных, описанных выше в настоящем изобретении, натощак или после приема пищи. Аналогичным образом, при таких же условиях можно установить снижение содержания глюкагона в плазме.
- 20 018495
Влияние комбинации ингибитора (ингибиторов) НЗСГ-2 и дополнительного терапевтического средства (средств), которое применимо для лечения метаболических нарушений, на восстановление бетаклеток и неогенез можно исследовать после введения нескольких доз в экспериментальных моделях на животных, описанных выше в настоящем изобретении путем определения увеличения содержания инсулина, поступающего из поджелудочной железы, или путем определения увеличенной массы β-клеток с помощью морфометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или путем определения увеличенной выработки инсулина, стимулированной глюкозой, в отдельных панкреатических островках.

Claims (14)

1. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор НЗСГ-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) в комбинации со вторым терапевтическим средством, которое применимо для лечения одного или большего количества метаболических нарушений, в которой:
ί) указанный ингибитор НЗСГ-2 представляет собой глюкопиранозилзамещенное производное бензола - 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((3)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол;
ίί) указанное второе терапевтическое средство, которое применимо для лечения одного или большего количества метаболических нарушений, представляет собой метформин.
2. Способ лечения или предупреждения метаболического нарушения, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту фармацевтической композиции по п.1.
3. Способ по п.2, в котором соединение-ингибитор НЗСГ-2 1-хлор-4-ф-П-глюкопираноз-1-ил)-2-[4((3)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол и второе терапевтическое средство метформин содержатся в одной дозированной форме.
4. Способ по п.2, в котором соединение-ингибитор НЗСГ-2 1-хлор-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-[4((3)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол и второе терапевтическое средство метформин содержатся каждое в отдельной дозированной форме.
5. Способ по любому из пп.2-4, характеризующийся дозировкой от 500 до 1000 мг метформина.
6. Способ по любому из пп.2-5, характеризующийся дозировкой от 1 до 100 мг указанного соединения-ингибитора НЗСГ-2.
7. Применение фармацевтической композиции, включающей соединение-ингибитор НЗСГ-2 в комбинации со вторым терапевтическим средством по п.1, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения метаболического нарушения посредством введения нуждающемуся в нем пациенту указанной фармацевтической композиции.
8. Применение по п.7, в котором указанное метаболическое нарушение выбрано из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, включая ожирение класса I, ожирение класса II, ожирение класса III, висцеральное ожирение и абдоминальное ожирение, и метаболический синдром.
9. Применение по п.8, в котором указанное метаболическое нарушение представляет собой сахарный диабет типа 2.
10. Применение по пп.7, 8 или 9, в котором указанное соединение-ингибитор НЗСГ-2 и указанное терапевтическое средство вводят в одной фармацевтической композиции.
11. Применение 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((3)-тетрагидрофуран-3- илокси)бензил]бензола для приготовления фармацевтической композиции по п.1 для использования в способе лечения метаболического нарушения, которое выбрано из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, включая ожирение класса I, ожирение класса II, ожирение класса III, висцеральное ожирение и абдоминальное ожирение, и метаболический синдром.
12. Применение по п.11, в котором указанное метаболическое нарушение представляет собой сахарный диабет типа 2.
13. Применение второго терапевтического средства, определенного в п.1, для приготовления фармацевтической композиции по п.1 для использования в способе лечения метаболического нарушения, которое выбрано из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, включая ожирение класса I, ожирение класса II, ожирение класса III, висцеральное ожирение и абдоминальное ожирение, и метаболический синдром.
14. Применение по п.13, в котором указанное метаболическое нарушение представляет собой сахарный диабет типа 2.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200900626A 2006-11-09 2007-11-08 Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями EA018495B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86509906P 2006-11-09 2006-11-09
PCT/EP2007/062023 WO2008055940A2 (en) 2006-11-09 2007-11-08 Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900626A1 EA200900626A1 (ru) 2009-12-30
EA018495B1 true EA018495B1 (ru) 2013-08-30

Family

ID=39078598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900626A EA018495B1 (ru) 2006-11-09 2007-11-08 Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20100298243A1 (ru)
EP (2) EP3037095A3 (ru)
JP (1) JP5337040B2 (ru)
KR (1) KR101463724B1 (ru)
CN (1) CN101534815A (ru)
AR (2) AR063627A1 (ru)
AU (1) AU2007316613B2 (ru)
BR (1) BRPI0718596B8 (ru)
CA (2) CA2669043A1 (ru)
CL (1) CL2007003227A1 (ru)
CO (1) CO6190509A2 (ru)
EA (1) EA018495B1 (ru)
IL (1) IL198591A0 (ru)
MA (1) MA30875B1 (ru)
MX (1) MX2009004104A (ru)
MY (1) MY157828A (ru)
NO (1) NO20091229L (ru)
NZ (1) NZ598778A (ru)
TN (1) TN2009000177A1 (ru)
TW (1) TWI448291B (ru)
UA (1) UA100008C2 (ru)
WO (1) WO2008055940A2 (ru)
ZA (1) ZA200902084B (ru)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1121111T3 (da) 1998-10-15 2010-05-31 Imp Innovations Ltd Forbindelser til behandling af vægttab
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CA2557801C (en) * 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1926720B1 (en) * 2005-09-08 2010-12-15 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORMS OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-ETHYNYL-BENZYL)-BENZENE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2008020011A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CA2667550A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
GB0624282D0 (en) 2006-12-05 2007-01-10 Cavalla David Treatment of cachexia
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
ES2647504T3 (es) 2007-09-10 2017-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Proceso para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
CN102105153B (zh) * 2008-05-22 2014-03-05 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的医药用途和含该抑制剂的组合物
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010026214A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
JP2012502081A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
US20110014284A1 (en) 2009-02-13 2011-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
AP2011005795A0 (en) 2009-02-13 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia.
WO2010092125A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
PL2414363T3 (pl) 2009-03-31 2014-06-30 Boehringer Ingelheim Int Pochodne 1-heterocyklilo-1,5-dihydro-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako modulatorów PDE9A
NZ623838A (en) * 2009-04-16 2015-09-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes mellitus
WO2010147430A2 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Green Cross Corporation Novel c-aryl glucoside sglt2 inhibitors and pharmaceutical composition comprising same
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CN102482250B (zh) 2009-07-10 2014-11-19 詹森药业有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法
BR112012007085B8 (pt) 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
PL2483286T3 (pl) 2009-09-30 2017-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób wytwarzania postaci krystalicznej 1-chloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-ylo)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzylo]-benzenu
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CN102648196B (zh) 2009-10-14 2016-04-27 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
PT2496583E (pt) 2009-11-02 2015-01-14 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
AU2010319377B2 (en) 2009-11-13 2014-10-23 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP2013523681A (ja) * 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
CN108354930A (zh) 2010-05-11 2018-08-03 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
UA110347C2 (ru) 2010-08-12 2015-12-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Производные 6-циклоалкил-1,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиримидин-4-ону и их применение в качестве ингибиторов pde9a
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) * 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
UY33937A (es) * 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US10544135B2 (en) 2011-04-13 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
JP5835598B2 (ja) * 2011-06-03 2015-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN102863417B (zh) * 2011-07-09 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 C-糖苷衍生物
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9555001B2 (en) * 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
PL2981269T3 (pl) 2013-04-04 2024-02-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Leczenie zaburzeń metabolicznych u zwierząt koniowatych
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA3175715A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE053906T2 (hu) 2013-12-17 2021-07-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh SGLT2-inhibitorok macskafélék közé tartozó állatok anyagcsere-rendellenességeinek kezelésére
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
US10603300B2 (en) 2014-01-23 2020-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
PT3125882T (pt) 2014-04-01 2020-08-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
WO2016051368A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 Mylan Laboratories Ltd Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin
CN107683135A (zh) 2015-03-09 2018-02-09 因特克林医疗有限公司 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
SG11202011883RA (en) 2018-05-31 2020-12-30 Hua Medicine Shanghai Ltd Pharmaceutical combination, composition, and combination formulation containing glucokinase activator and ppar receptor activator, and preparation methods and uses thereof
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
CN110141555A (zh) * 2019-06-21 2019-08-20 江苏豪森药业集团有限公司 一种恩格列净片及其制备方法
US20220259247A1 (en) * 2019-07-26 2022-08-18 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Sglts/dpp4 inhibitor and application thereof
EP4064854A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
EP4106744A1 (en) 2020-02-17 2022-12-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
EP4114385A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
CN112206216B (zh) * 2020-10-15 2023-03-17 江西华士药业有限公司 一种缓释达格列净的制备方法
KR20230001000A (ko) 2021-06-25 2023-01-03 (주)휴온스 약물방출 특성이 개선된 엠파글리플로진 및 메트포르민 복합제제
WO2023006718A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
EP4376830A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR102490653B1 (ko) * 2022-08-03 2023-01-20 진양제약주식회사 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050209166A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006037537A2 (de) * 2004-10-01 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-pyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6498193B2 (en) * 1999-12-22 2002-12-24 Trustees Of Dartmouth College Treatment for complications of type 2 diabetes
US7276624B2 (en) * 2002-05-14 2007-10-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fluorosulfates of hexafluoroisobutylene and its higher homologs
WO2006035796A1 (ja) * 2004-09-29 2006-04-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. １－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－３－置換含窒素ヘテロ環化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050209166A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006037537A2 (de) * 2004-10-01 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-pyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL198591A0 (en) 2010-02-17
WO2008055940A2 (en) 2008-05-15
CA3007700A1 (en) 2008-05-15
MX2009004104A (es) 2009-06-16
AR087656A2 (es) 2014-04-09
BRPI0718596B1 (pt) 2020-05-19
CA2669043A1 (en) 2008-05-15
BRPI0718596A2 (pt) 2013-12-10
EP3037095A2 (en) 2016-06-29
EP2081569A2 (en) 2009-07-29
WO2008055940A3 (en) 2008-10-30
TW200826946A (en) 2008-07-01
UA100008C2 (ru) 2012-11-12
US20160030385A1 (en) 2016-02-04
CO6190509A2 (es) 2010-08-19
US20100298243A1 (en) 2010-11-25
NO20091229L (no) 2009-06-04
MY157828A (en) 2016-07-29
CL2007003227A1 (es) 2008-07-04
KR20090089387A (ko) 2009-08-21
US20170189437A1 (en) 2017-07-06
TWI448291B (zh) 2014-08-11
BRPI0718596B8 (pt) 2021-05-25
AR063627A1 (es) 2009-02-04
WO2008055940A8 (en) 2008-07-24
AU2007316613A1 (en) 2008-05-15
JP2010509283A (ja) 2010-03-25
CN101534815A (zh) 2009-09-16
KR101463724B1 (ko) 2014-11-21
AU2007316613B2 (en) 2013-11-28
EA200900626A1 (ru) 2009-12-30
EP3037095A3 (en) 2016-11-16
NZ598778A (en) 2013-09-27
ZA200902084B (en) 2010-07-28
MA30875B1 (fr) 2009-11-02
TN2009000177A1 (en) 2010-10-18
JP5337040B2 (ja) 2013-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018495B1 (ru) Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
US20230285432A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2187879B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
DK2672966T3 (en) Pharmaceutical composition, methods of treatment and uses thereof.
EP3362055B1 (en) Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
US20110098240A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor
WO2009022008A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
JP2010516655A (ja) ピラゾール−ｏ−グルコシド誘導体を含有する医薬組成物
WO2009022009A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent