CN106421794A - 一种用于治疗ⅱ型糖尿病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗Ⅱ型糖尿病的药物组合物，其包含：a)速释含药微丸，其包含二甲双胍或盐酸二甲双胍；b)速释包衣，其包含至少一种选自DPP‑4抑制剂或SGLT‑2抑制剂的活性药物成分。其中，本发明中SGLT‑2抑制剂为卡格列净,其化学名称为(1S)‑1,5‑脱水‑(3‑{[5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基]甲基}‑4‑甲基苯基)‑D‑葡萄糖半水合物。本发明所述组合物具有更好的稳定性，更有利于在临床上被广泛应用。

Description

一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物组合物，尤其涉及含有卡格列净和盐酸二甲双胍的药物组合物。
背景技术
糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。糖尿病死亡者有一半以上是心脑血管所致，10％是肾病变所致。因糖尿病截肢的患者是非糖尿病的10～20倍。临床数据显示，糖尿病发病后10年左右，将有30％～40％的患者至少会发生一种并发症，且并发症一旦产生，药物治疗很难逆转，因此强调尽早预防糖尿病并发症。当前的降糖药分布在全球市场的分别是胰岛素、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂。
卡格列净(Canagliflozin)是第一个被FDA批准的SGLT2抑制剂，钠-葡萄糖共转运体(sodium-glucose linked transporter,SGLT)一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具有提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用，盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对Ⅱ型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症(除特殊情况外)。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。
临床医师指出，SGLT-2抑制剂、盐酸二甲双胍药物减轻体重的作用可能使它们更具优势。“SGLT2抑制剂的特性第一次使三药复方成为可能，如二甲双胍、DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂，这样可以有预期的减肥净效果及避免低血糖发作，”Nauck在综述中写道。“这种复方在欧洲可能特别有吸引力的，目前三药口服复方降低血糖药在欧洲尚未流行，大概是由于复方中至少有一种成分引入了不受欢迎的副作用，如体重增加或低血糖。”
目前市面上相关的复方制剂已有很多，但如何提高复方制剂的稳定性是亟须解决的问题。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物组合物，其包含：
a)速释含药微丸，其包含二甲双胍或盐酸二甲双胍；
b)速释包衣，其包含至少一种选自DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂的活性药物成分。
本发明所述的药物组合物可允许以二甲双胍或盐酸二甲双胍结合DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂中的一种共同作为活性成分，本发明SGLT-2抑制剂优选为卡格列净。
卡格列净的化学名称为(1S)-1,5-脱水-(3-{[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖半水合物。
优选地，所述速释含药微丸由如下组分制备而成：二甲双胍或盐酸二甲双胍5～75份，填充剂或空白丸芯10～30份、润滑剂0～5份、粘合剂A5～30份。
采用上述处方，本发明所述速释含药微丸能够最大程度的降低两种原料(盐酸二甲双胍与卡格列净)的接触面积，从而提高制剂成品的稳定性。
优选地，所述填充剂为微晶纤维素，优选选自微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102，微晶纤维素PH103、微晶纤维素PH105，微晶纤维素PH301、微晶纤维素PH305，其中优选微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102，该填充剂能够适用于湿法制粒、旋转压片和制丸，具有良好的可压性。
优选地，所述润滑剂选自滑石粉，可有效去除静电。
优选地，所述粘合剂A为羟丙基甲基纤维素，理想的选择如羟丙基甲基纤维素E3、羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E10，更优选羟丙基甲基纤维素E5。
本发明所述用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物组合物，其中速释包衣为膜包衣制剂，其包含选自DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂的至少一种活性成分、至少一种填充剂、至少一种粘合剂B、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂。
优选的，所述填充剂为微晶纤维素，优选选自微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102，微晶纤维素PH103、微晶纤维素PH105，微晶纤维素PH301、微晶纤维素PH305，其中更优选微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102，该填充剂能够适用于湿法制粒、旋转压片和制丸，具有良好的可压性；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，该崩解剂不溶于水，但它通过迅速吸水溶胀至体积为原来的4-8倍而起到崩解剂的作用；
所述粘合剂B选自羟丙基甲基纤维素E3、羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E10，优选羟丙基甲基纤维素E5；
其中，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁，优选为硬脂酸镁，该润滑剂在水、乙醇或***中不溶，特别适宜油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性。
更为理想地，所述药物组合物按重量计由如下组分制备而成：按重量份计，由如下原料制备而成：速释含药微丸10～65份，卡格列净3～20份、填充剂微晶纤维素10～30份、粘合剂B羟丙甲基纤维素5～20份、崩解剂交联羧甲基纤维素钠1～5份、润滑剂硬脂酸镁0.5～2份。
优选地，所述速释含药微丸由如下原料制备而成：
二甲双胍或盐酸二甲双胍5～75份，微晶纤维素10～30份、羟丙甲基纤维素5～30份。
上述药物组合物为盐酸二甲双胍的固定剂量的复方制剂；其中，所述卡格列净呈速释形式。
此外，本发明所述的药物组合物任选包括密封包衣或屏障包衣，所述密封包衣和屏障包衣都可以采用现有技术已知的手段实现，本发明对此不作特别限定。
本发明所述的药物组合物，优选制备成固体口服制剂，更优选为片剂，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小，质量更稳定。
本发明同时还提供了所述药物组合物的制备方法，具体包括两种技术方案：
作为方案一，本发明所述药物组合物的制备方法如下：
(1)制备含药丸芯：将二甲双胍或盐酸二甲双胍与润滑剂、填充剂混合均匀，加入一部分粘合剂A溶液，制得软材，使用挤出滚圆法制得含药丸芯；
(2)制备速释含药微丸：将含药丸芯置于流化床中，配制包含剩余粘合剂A的溶液，在含药丸芯表面包层，得到速释含药微丸；
(3)将速释含药微丸、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、填充剂、润滑剂，粘合剂B和崩解剂、混合均匀，形成速释包衣后压制成片，即得。
上述方案中，将用于制备速释含药微丸的粘合剂A分为两部分使用，具体的分配比例为本领域技术人员所掌握，本发明对此不作特别限定。配置粘合剂溶液时，优选以水作为溶剂。
作为方案二，本发明所述药物组合物的制备方法如下：
(1)制备含有二甲双胍或盐酸二甲双胍的混合溶液：将粘合剂A用适量水溶解，加入二甲双胍或盐酸二甲双胍和润滑剂，制得含有二甲双胍或盐酸二甲双胍的混合溶液；
(2)制备速释含药微丸：将空白丸芯置于流化床中，喷入所述含有二甲双胍或盐酸二甲双胍的混合溶液，制得速释含药微丸；
(3)将速释含药微丸、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂(如卡格列净)、填充剂、粘合剂B、崩解剂和润滑剂混合均匀，形成速释包衣后压制成片，即得。
采用上述制备工艺，可得到安全稳定的制剂产品，有效用于治疗Ⅱ型糖尿病，且制备成本低，安全环保。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。
以下实施例中的原料均可通过市售得到，例如盐酸二甲双胍可购自石家庄市普力制药有限公司；甘露醇可购自广西南宁化学制药有限责任公司；羟丙甲基纤维素可购自陶氏化学公司；乳糖可购自美剂乐；交联聚维酮可购自巴斯夫；滑石粉可购自广西龙胜华美滑石开发有限公司；微晶纤维素可购自FMC BioPolymer。
实施例1
本实施例提供了一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的片剂组合物，其具体处方如下：
原辅料 用量
速释含药微丸(盐酸二甲双胍) 994g
卡格列净 50g
填充剂微晶纤维素 97g
粘合剂B羟丙甲基纤维素(HPMC E5) 21.5g
崩解剂交联羧甲基纤维素钠 62.5g
润滑剂硬脂酸镁 25g
其中，所述速释含药微丸由如下原料制成：
原辅料 用量
盐酸二甲双胍 850g
填充剂微晶纤维素pH101 115.26g
粘合剂A羟丙甲基纤维素(HPMC E5) 28.59g
纯化水 适量
本实施例同时还提供了上述片剂组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)制备含药丸芯：将盐酸二甲双胍与填充剂混合均匀，加入一部分粘合剂A溶液，制得软材，使用挤出滚圆法制得含药丸芯；
(2)制备速释含药微丸：将含药丸芯置于流化床中，配制包含剩余粘合剂A的水溶液，在含药丸芯表面包层，得到速释含药微丸；
(3)将速释含药微丸、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、填充剂、润滑剂，粘合剂B和崩解剂、混合均匀，形成速释包衣后压制成片，即得；
实施例2
本实施例提供了一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的片剂组合物，其具体处方如下：
原辅料 用量
速释含药微丸(盐酸二甲双胍) 1001g
卡格列净 50g
填充剂微晶纤维素 97g
粘合剂B羟丙甲基纤维素(HPMC E5) 21.5g
崩解剂交联羧甲基纤维素钠 62.5g
润滑剂硬脂酸镁 25g
其中，所述速释含药微丸由如下原料制成：
原辅料 用量
盐酸二甲双胍 850g
填充剂微晶纤维素pH101 120.53g
粘合剂A羟丙甲基纤维素(HPMC E5) 30.65g
纯化水 适量
本实施例同时还提供了上述片剂组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)制备含药丸芯：将盐酸二甲双胍与填充剂混合均匀，加入一部分粘合剂A溶液，制得软材，使用挤出滚圆法制得含药丸芯；
(2)制备速释含药微丸：将含药丸芯置于流化床中，配制包含剩余粘合剂A的水溶液，在含药丸芯表面包层，得到速释含药微丸；
(3)将速释含药微丸、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、填充剂、润滑剂，粘合剂B和崩解剂、混合均匀，形成速释包衣后压制成片，即得。
实施例3
本实施例提供了一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的片剂组合物，其具体处方如下：
原辅料 用量
速释含药微丸(盐酸二甲双胍) 1008g
卡格列净 50g
填充剂微晶纤维素 97g
粘合剂B羟丙甲基纤维素(HPMC E5) 21.5g
崩解剂交联羧甲基纤维素钠 62.5g
润滑剂硬脂酸镁 25g
其中，所述速释含药微丸由如下原料制成：
原辅料 用量
盐酸二甲双胍 850g
滑石粉 8g
填充剂微晶纤维素pH101空白丸芯 100.25g
粘合剂A羟丙甲基纤维素(HPMC E5) 50.24g
纯化水 适量
本实施例同时还提供了上述片剂组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)制备含有盐酸二甲双胍的混合溶液：将HPMC E5用适量水溶解，加入盐酸二甲双胍和滑石粉(作为润滑剂、除静电)，制得含有二甲双胍或盐酸二甲双胍的混合溶液。
(2)制备速释含药微丸：将微晶纤维素空白丸芯置于流化床中，喷入所述含有盐酸二甲双胍的混合溶液，制得速释含药微丸(由于盐酸二甲双胍规格较大，此工艺效率较低)。
(3)将速释含药微丸、卡格列净、填充剂、粘合剂B、崩解剂和润滑剂混合均匀，形成速释包衣后压制成片，即得。
实验例1复方卡格列净盐酸二甲双胍片的稳定性考察
按照上述实施例所述，制备得到受试样品(片剂)，在60±2℃/RH92.5±5％/光照4500±500Lx条件下放置3个月，考察其稳定性情况，其中，对上述杂质的含量变化测定能够用于评价活性成分(卡格列净和盐酸二甲双胍)的稳定性，二者的相关性强。
实验结果：详见表1。
表1
通过考察高温高湿及光照稳定性研究，最终优化出质量稳定，简单易行的复方卡格列净盐酸二甲双胍片处方工艺，其不仅易于操作，并且极大的降低了生产成本，具有良好的指导意义。
试验例2复方卡格列净盐酸二甲双胍片的水分考察
压片工艺过程中需要对两部分的水分进行控制，一般来说水分太高势必影响颗粒的物理性能，例如流动性变差、容易粘冲等，影响生产；但是如果将颗粒干燥的太干，一方面增加干燥时间，增加生产成本，另一方面可使颗粒可压性变差。所以对颗粒的水分进行研究，确定合适的工艺参数，测定结果见下表2。
表2颗粒水分考察结果
结果表明，两部分颗粒水分在2％至4％之间时能够顺利压片，生产过程中两部分颗粒控制水分2％至4％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物组合物，其特征在于：其包含：
a)速释含药微丸，其包含二甲双胍或盐酸二甲双胍；
b)速释包衣，其包含至少一种选自DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂的活性药物成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述SGLT-2抑制剂选自卡格列净。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：按重量份计，所述速释含药微丸由如下组分制备而成：二甲双胍或盐酸二甲双胍5～75份，填充剂或空白丸芯10～30份、润滑剂0～5份、粘合剂A5～30份。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述填充剂选自微晶纤维素；和/或，所述润滑剂选自滑石粉；，和/或，所述粘合剂A为羟丙甲基纤维素。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述速释包衣为膜包衣制剂，其包含选自DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂的至少一种活性成分、至少一种填充剂、至少一种粘合剂B、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂；
优选地，所述活性成分为卡格列净；
和/或，所述填充剂为微晶纤维素；
和/或，所述粘合剂B为羟丙甲基纤维素；
和/或，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
和/或，所述润滑剂为硬脂酸镁。
6.权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于：按重量份计，由如下原料制备而成：速释含药微丸10～65份，卡格列净3～20份、填充剂微晶纤维素10～30份、粘合剂B羟丙甲基纤维素5～20份、崩解剂交联羧甲基纤维素钠1～5份、润滑剂硬脂酸镁0.5～2份。
7.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述速释含药微丸由如下原料制备而成：
二甲双胍或盐酸二甲双胍5～75份，微晶纤维素10～30份、羟丙甲基纤维素5～30份。
8.权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还任选包括密封包衣或屏障包衣。
9.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为固体口服制剂，优选为片剂。
10.权利要求1-9任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)制备含药丸芯：将二甲双胍或盐酸二甲双胍与润滑剂、填充剂混合均匀，加入一部分粘合剂A溶液，制得软材，使用挤出滚圆法制得含药丸芯；
(2)制备速释含药微丸：将含药丸芯置于流化床中，配制包含剩余粘合剂A的溶液，在含药丸芯表面包层，得到速释含药微丸；
(3)将速释含药微丸、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、填充剂、润滑剂，粘合剂B和崩解剂、混合均匀，形成速释包衣后压制成片，即得；
或，包括如下步骤：
(1)制备含有二甲双胍或盐酸二甲双胍的混合溶液：将粘合剂A用适量水溶解，加入二甲双胍或盐酸二甲双胍和润滑剂，制得含有二甲双胍或盐酸二甲双胍的混合溶液；
(2)制备速释含药微丸：将空白丸芯置于流化床中，喷入所述含有二甲双胍或盐酸二甲双胍的混合溶液，制得速释含药微丸；
(3)将速释含药微丸、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、填充剂、粘合剂B、崩解剂和润滑剂混合均匀，形成速释包衣后压制成片，即得；
优选，上述步骤(2)、(3)中控制所述速释含药微丸和速释包衣的水分控制在2％至4％。
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