JP2010508371A - グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、新規なピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2に対して活性を有する誘導体を見出すことである。本発明のさらなる目的は、in vitro及び/又はin vivoにおいてナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2に対する良好〜非常に良好な阻害効果を有し、及び/又は薬理学的及び/又は薬物動態学的及び/又は物理学的な良好〜非常に良好な特性を有するピラノシル置換ベンゼン誘導体を発見することである。
第1の態様において、本発明は一般式Iの置換ベンジル-ベンゾニトリル誘導体に関する。
式中、
R2はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アミノ、ニトロ 又はシアノであり、
上記 アルキル-、アルケニル-、アルキニル-、シクロアルキル-及びシクロアルケニル-残基はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は同一または異なる置換基L2で単置換又は二置換されていてもよく、及び
上記 C5-6-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルケニル環において、1又は2個のメチレン基 は互いに独立してO、S、CO、SO又はSO2により置換されていてよく、及び
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロ-アリール-カルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロ-アルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロであり、上記 アルキル-、アルケニル-、アルキニル-、シクロアルキル- 及びシクロアルケニル-残基はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく 及び/又は 同一または異なる置換基L2で単置換又は二置換されていてもよく、及び
上記 C5-6-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルケニル環 において、1又は2個のメチレン基 は互いに独立してO、S、CO、SO又はSO2により置換されていてよく、及び
上記 N-ヘテロシクロアルキル環において 1個のメチレン基はCO又はSO2により置換されていてもよく、及び
R4、R5は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又は1〜3個のフッ素原子で置換されたメチル-又はメトキシ-基でありであり、
L1は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ 及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され;及び
L2は互いに独立してフッ素、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシル-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-アミノ 及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され; 及び
R6 、R7a、R7b、R7cは互いに水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される意味を有し、アリール-基 は互いに独立して同一または異なる置換基L1によって単置換又は二置換されていても良い;
上記基の定義に記載されるアリール-基はフェニル 又はナフチル-基を意味し、定義されたように置換されていても良い;及び
別に述べない限り、上記 アルキル-基 は直鎖又は分岐でもよく、
互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
さらに、本発明の化合物はナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT1についても阻害作用を有しても良い。本発明の化合物の可能性のあるSGLT1に対する阻害作用と比較してSGLT2を選択的に阻害することが好ましい。
本発明は無機又は有機酸との本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩にも関する。
a)本明細書の前述及び後述のように定義される一般式Iの化合物を調製する為に、
一般式IIの化合物
(式中、
R1はシアノ、塩素又は臭素であり;
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、式中、アルキル又はアリール-基 ハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の1つを有するか、ベンジル又はアリル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基であり、特にアルキリデン又はアリールアルキリデン ケタール又はアセタール基であり、各場合において2つの隣接する基 R8a、R8b、R8c、R8d は環状シリルケタール、ケタール 又はアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン架橋を形成してもよく、上記 エチレン架橋はピラノース環の2つの酸素原子及び2つの付随する炭素原子とともに、置換ジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成し、及びアルキル、アリール 及び/又は ベンジル-基 ハロゲン又はC1-3-アルコキシにより単置換又は多置換されていてもよく、及びベンジル-基 は ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく;及び
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、 アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、アリール又はアルキル-基はハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
上記基の定義において記載されたアリール-基はフェニル又はナフチル-基、好ましくはフェニル-基であり、;
及び式中、基R2 to R6、R7a、R7b、R7c は前記及び後記定義の通りであり;
をルイス又はブレンステッド酸の存在下還元剤と反応させ、存在する任意の保護基は同時又は連続して開裂し;式IIの化合物において R1がCl又はBrである場合は、その後の変換において、R1の各ハロゲン原子はシアノ基で置換される;) 又は
b) 一般式I(式中、R6、R7a、R7b及びR7cは水素である)の化合物を調製するために、一般式IIIの化合物
(式中、R8a、R8b、R8c、R8d 及び R2〜R5 は前記及び後記定義の通りであり、しかし基 R8a、R8b、R8c、R8d dのうち少なくとも1個は水素ではない)は加水分解され、及び
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物(式中、R6 が水素原子である)はアシル化によって対応する一般式Iのアシル化合物に変換され、及び/又は
必要であれば、上記反応において使用された任意の保護基は開裂し及び/又は
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し及び/又は
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物をそれらの塩、特に医薬に使用するために生理学的に許容可能なそれらの塩に変換する。
(式中
R1はシアノ、塩素又は臭素であり;
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルであり、式中アルキル又はアリール-基 ハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の1つを有するか、ベンジル又はアリル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基であり、各場合において2つの隣接する基 R8a、R8b、R8c、R8d は環状シリルケタール、ケタール又はアセタール基 又はピラノース環の2つの酸素原子及び2つの付随する炭素原子とともに、置換2,3-オキシジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成してもよく、及びアルキル、アリール 及び/又は ベンジル-基 ハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく、又はC1-3-アルコキシ、及びベンジル-基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されてもよく; 及び
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、 アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、アルキル又はアリール-基 ハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
上記基の定義中のアリール-基はフェニル又はナフチル-基、好ましくはフェニル-基であり;及び
R2〜R6、R7a、R7b、R7c は前記及び後記定義の通りである)の調製方法に関し、
ハロゲン-金属交換反応 または式IV
(式中HalはCl、Br及びIであり、R1は CN、Cl又はBrであり、及び R2〜R5 は前記及び後記定義の通りである)のハロゲン-ベンジルベンゼン 化合物の 炭素-ハロゲン結合に金属を挿入することにより、任意に続いて金属交換反応により得た有機金属化合物 (V)を
一般式VI
(式中、R8a、R8b、R8c、R8d は前記及び後記定義の通りである)のグルクノラクトンに加え、及び
続いて得られた付加物を、例えば メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、酢酸又は塩化アンモニウムのような酸の存在下、水又はアルコールR'-OH(R' は任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよく)と反応させ、水との反応において得られた生産物(R' はH)を次の反応において酸の存在下アルコールを用いて、アルコキシ誘導体に変換し、又は例えば対応する酸塩化物又は酸無水物のようなアシル化剤を用いて式IIの生成物(式中、R'は(C1-18-アルキル)-カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルである)に変換し、定義されるように置換されていても良い。
列挙された中間生成物は、特に 式IV、式II及び式III、も本発明の対象である。
好ましい基R4の定義は水素及びフッ素、特に水素である。
好ましい基R5の定義は水素及びフッ素、特に水素である。
好ましい基L1の定義は、互いに独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ 及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択される。
I.1a
I.1b
I.1c
基 R2〜R6及びR7a、R7b、R7c は前述の定義の通りであり、特に定義のうち1つが好ましく; 及び特に
R2はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ又はC1-3-アルキルスルファニルであり、C5-6-シクロアルキル環においてメチレン基はOで置換されてもよく、及び式中任意のアルキル基及びシクロアルキル環はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は 同一または異なる置換基L2で単置換又は二置換されていてもよく; さらにより好ましくは R2は塩素、臭素、メチル、エチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、メチルスルファニル、エチルスルファニルであり、;最も好ましくは R2はメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル又はシクロブチルオキシであり;及び
R3は塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルファニルであり、C5-6-シクロアルキル環において、メチレン基はOで置換され; 及び式中任意のアルキル基及びシクロアルキル環 はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は 同一または異なる置換基L2で単置換又は二置換されていてもよく; さらにより好ましくは R3は塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシ-プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロプ-1-イル、3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチ-1-イル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2-メトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、メチルスルファニル及びエチルスルファニルであり; 最も好ましくは R3 はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルスルファニル又はエチルスルファニルであり; 及び
R4は水素又はフッ素、特に水素であり;及び
R5は水素又はフッ素、特に水素であり;及び
L2は互いに独立してフッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル及びC1-4-アルキルオキシカルボニルから選択され; 特に ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルであり;及び
R6は水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-6-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、特に水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルであり、最も特に好ましくは水素であり;及び
R7a、R7b、R7c 互いに独立して水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル又はベンゾイルであり、特に水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルであり、特に好ましくは水素である;
互変異性体、立体異性体それらの混合物及びそれらの塩を含む。
式中Halは塩素、臭素又はヨウ素であり、R1 はシアノ、塩素又は臭素、特にシアノであり、基 R2〜R5 は前記定義の通りである。
式中、R'、R8a、R8b、R8c、R8d及び R1〜R5 は前記及び後記定義の通りであり; 特に 式中、R'はH、C1-3-アルキル又はベンジルであり、特に H、エチル又はメチルであり; R1 はシアノ、塩素又は臭素であり、特に シアノ又は臭素であり;及び基 R8a、R8b、R8c及びR8d は互いに独立してH、C1-4-アルキルカルボニル、アリル又はベンジルであり、特に H、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルであり及び基 R2〜R5 は本願明細書前記定義の通りである。これらの化合物は本発明の化合物の中間生成物又は出発原料として供される。基 R2〜R5 が以下の式I.1a 〜Ic.の通りであることが特に好ましい。
ハロゲンという用語はF、Cl、Br及びIからなる群から選択される原子を表す。
C3-n-シクロアルキルカルボニルという用語はC3-n-シクロアルキル-C(=O)基をいい、C3-n-シクロアルキルは上記定義の通りである。
トリ-(C1-4-アルキル)シリルという用語は、同一又は2種もしくは3種の異なるアルキル基を有するシリル基で構成される。
ジ-(C1-3-アルキル)アミノという用語は、同一又は2つの異なるC1-3-アルキル-基を有するアミノ-基を含む。
ヘテロアリールという用語は、N、O及びSからなる群から選択される1〜4個の同じ又は異なるヘテロ原子を有する5又は6員単環芳香族環である。ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル又はテトラゾリル基又はピロリル、フラニル、チエニル又はピリジル基であり、式中1又は2個のメチン-基がそれぞれ窒素原子で置換されている。
スキーム1の反応は好ましくは一般式 IVのハロゲン化ベンジルベンゼン化合物から出発して行われ、式中Halは塩素、臭素又はヨウ素である。スキーム1のR1はシアノ基又は塩素、臭素、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルボキシアミド又はそれらの誘導体のような続いてシアノ基に変換される基、ホウ素又はシリル基、アセタール又はチアゾールのような保護又はマスクされたアルデヒド官能基又はニトロのような保護又はマスクされたアミノ官能基である。ベンジルベンゼン (V)のグリニャール又はリチウム試薬は対応する塩素化、臭素化又はヨウ素化ベンジルベンゼン IV からいわゆるハロゲン-金属交換反応反応又は金属を炭素-ハロゲン結合に挿入することを介して調製される。対応するリチウム化合物Vするためのハロゲン-金属交換反応は、例えばn-、sec-又はtert-ブチルリチウムのような有機リチウム化合物を用いて行っても良い。類似したマグネシウム化合物は金属化工程を加速する塩化リチウムのようなさらなる塩の存在下又は非存在下で、例えばイソプロピル又は sec-ブチルマグネシウム臭化物 若しくは塩化物又はジイソプロピル又はジ-sec-ブチルマグネシウムのような適切なグリニャール試薬とのハロゲン-金属交換反応により製造しても良い。; 特定の交換金属有機マグネシウム化合物もin situで適切な前躯体から製造しても良い (例えばAngew. Chem. 2004, 116, 3396-3399及びAngew. Chem. 2006, 118, 165-169 及びそこで引用される参考文献参照)。塩化ブチルマグネシウム若しくは臭化ブチルマグネシウム又はイソプロピルマグネシウム塩化物若しくは臭化物とブチルリチウムを組み合わせて得られる有機マグネシウム化合物のアート錯体も同様に採用してもよい(例えば Angew. Chem. 2000, 112, 2594-2596及びTetrahedron Lett. 2001, 42, 4841-4844及びそこで引用される参考文献参照)。ハロゲン-金属交換反応は好ましくは40℃〜-100℃、特に 好ましくは10℃〜−80℃で、例えば ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン 又はそれらの混合物のような不活性溶媒又はそれらの混合物中で行っても良い。こうして得られたマグネシウム又はリチウム誘導化合物は任意で塩化セリウム、塩化亜鉛若しくは臭化亜鉛、塩化インジウム若しくは臭化インジウムのような金属塩で金属交換し、付加に適した他の有機金属化合物(V)を形成してもよい。あるいは、有機金属化合物 V は金属をハロ芳香族化合物IVの炭素-ハロゲン結合に挿入することにより調製しても良い。リチウム又はマグネシウム はこの変換に適した金属元素である。挿入は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド 及びそれらの混合物のような溶媒中で-80〜100℃、好ましくは-70〜40℃で行われる。金属の活性化に自発的な反応が起こらない場合は、例えば1,2-ジブロモエタン、ヨウ素、塩化トリメチルシリル、酢酸、塩酸 及び/又は超音波による処理が必要になる。有機金属化合物 Vのグルコノラクトン 又はそれらの誘導体 (VI)への付加は好ましくは40℃〜-100℃、特に 好ましくは0〜-80℃の温度で、不活性溶媒又はそれらの混合物の中で行われ、式 Iの化合物Iを得る。前述の反応はすべて、例えばWO 2004/076470に記載されている方法と同様にアルゴン又は窒素のような不活性ガス環境下で 行うことが好ましい。金属化及び/又はカップリング反応は高い交換速度を可能とするマイクロリアクター及び/又はマイクロミキサー内で行っても良い;金属化フェニル基Vを適切に保護されたグルコノラクトン VIに付加するのに好適な溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N-メチルピロリドン又はこれらの混合物が挙げられる。付加反応はさらに補助剤無しで又は不活発な反応カップリングパートナーの場合は例えばBF3*OEt2 or Me3SiClのような促進剤の存在下行っても良い(M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, チチェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、1994参照)。スキーム1中の置換基R8は好ましくはベンジル、置換ベンジル、アリル、トリアルキルシリル、特に 好ましくは トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、4-メトキシベンジル及びベンジルである。隣接する2つの基R8が一緒になって結合する場合、これらの2つの基は、ベンジリデンアセタール、4-メトキシベンジリデンアセタール、イロプロピルケタールの一部であることが好ましく、あるいは、ピラノース環の隣り合う酸素原子とともにブタンの2位及び3位を介して結合する2,3-ジメトキシ-ブチレン基を構成することが好ましい。R'基は好ましくは水素原子又はC1-4-アルキルを示し、とりわけ水素、メチル又はエチルが好ましい。R'基は、有機金属化合物V又はその誘導体をグルコノラクトンVIに付加後、挿入される。R'が水素 又はC1-4-アルキルである場合、反応溶液は酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸の様な酸の存在下メタノール若しくはエタノールのようなアルコール又は水で処理される。R'は水素化合物IIの調製後に酸性条件化でアルコールと反応させることにより付加しても良い。R'の導入の間、反応条件化で不安定である場合は保護基 R8 を開裂し対応するプロトン化化合物、すなわち、R8がHである化合物IIを得ても良い。
スキーム2では、塩化ベンゾイルと第2の芳香族基から出発して、フリーデルクラフツアシル化反応またはその改変法により、式IVのハロ芳香族化合物の合成に使用される前躯体化合物の調製を示している。スキーム 2中のR1はシアノ基又は、塩素、臭素、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルボキシアミド又はそれらの誘導体のような続いてシアノ基に変換される基、保護若しくはマスクされた例えばチオアセタール若しくはチアゾールのようなアルデヒド官能基又は保護若しくはマスクされた例えばニトロ基のようなアミノ官能基である。この典型的な反応は、基体の範囲が広く、通常、触媒量又は化学量論的量の例えばAlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等の触媒の存在下で行われる。塩化ベンゾイルのかわりに、対応するカルボン酸、その無水物もしくはエステル又はベンゾニトリルの使用も可能である。好ましくは、例えば、ジクロロメタン及び1,2-ジクロロエタン等の塩素化炭化水素化合物中で、温度-30〜120℃、好ましくは30〜100℃で反応を行う。
しかしながら、溶媒を使用しない反応又は電子レンジでの反応も可能である。
スキーム 3において置換基 RはC1-3-アルキル又はアリールであり、R1 はシアノ基または塩素、臭素、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルボキシアミド 又はそれらの誘導体のようなその後シアノ-基に変換される基、ホウ素又はシリル基、例えばアセタール又はチアゾールのような保護又はマスクされたアルデヒド官能基又は例えばニトロのような保護又はマスクされた アミノ官能基である。ジアリールケトン又はジアリールメタノールから出発し、1又は2つの反応工程でジアリールメタンを得る。ジアリールケトンは対応するジフェニルメタノールを介して2段階で、又は1段階でジアリールメタンに還元しても良い。2段階の変法において、ケトンは例えばNaBH4、LiAlH4 又はiBu2AlHのような金属水素化物のような還元剤を用いて還元し、アルコールを形成する。得られたアルコールは例えば BF3*OEt2、InCl3 or AlCl3のようなルイス酸又は例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸のようなブレンステッド酸の存在下、Et3SiH、NaBH4又はPh2SiClHのような還元剤を用いて変換し所望のジフェニルメタンを得る。ケトンからジフェニルメタンを得る1段階工程は例えばたとえばEt3SiHのようなシラン、例えばNaBH4のような水素化ホウ素 又はLiAlH4のような水素化アルミニウム を用いて例えば BF3*OEt2、トリス(ペンタフルオロフェニル)-ボラン、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化アルミニウム又はInCl3のようなルイス又はブレンステッド酸の存在下行う。反応は好ましくは 例えばジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、又はそれらの混合物 のようなハロゲン化炭化水素のような溶媒中で-30〜150℃、好ましくは20〜100℃で行う。例えばパラジウム炭素のような遷移金属触媒の存在下の水素による還元は他の可能性のある合成法である。ウォルフ・キシュナー法又はその変法による還元も可能である。ケトンはまず1,2-ビス(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドラジンのようなヒドラジン 又はそれらの誘導体を用いてヒドラゾンに変換し、該ヒドラゾンは強い塩基性反応条件下分解し加熱してジフェニルメタン及び窒素を形成する。反応は一反応工程で又は又はヒドラゾン又はそれらの誘導体を分離した後に2つの別個の反応工程で行っても良い。適切な塩基には例えばKOH、NaOH又はKotBuの例えばエチレングリコール、トルエン、DMSO、2-(2-ブトキシエトキシ)エタノール又はtert-ブタノール溶液が含まれ;溶媒を含まない反応もまた可能である。反応は20〜250℃で好ましくは80〜200℃で行われても良い。ウォルフ・キシュナー還元の塩基性条件の代わりに、酸性条件下で行われるクレメンゼン還元を使用しても良い。ジアリールメタノールにおけるアルコール官能基は最初に塩素、臭素、ヨウ素、酢酸、炭酸、リン酸又は硫酸のような脱離基に変換してもよく;後続のジアリールメタンを形成する還元工程は有機化学分野の文献に広く記載されている。
スキーム 4において、R1はシアノ基又は塩素、臭素、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルボキシアミド 又はそれらの誘導体のような続いてシアノ基に変換される基、ホウ素又はシリル基、保護又はマスクされた例えばアセタール又はチアゾールのようなアルデヒド官能基又は例えばニトロ基のような保護又はマスクされたアミノ官能基である。「Alk」という語はC1-3-アルキルであり各置換基Rは互いに独立してH、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシから成る群から選択される。スキーム4は、金属化フェニル基から出発したジアリールメタン 及びそれらの可能性のある前駆体化合物の合成を示す。リチウム又はマグネシウム置換芳香族化合物は塩素化、臭素化又はヨウ素化芳香族から、例えばブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムハロゲニド、又はジイソプロピルマグネシウムとのハロゲン-金属交換反応又はハロゲン-炭素結合への金属原子の挿入によって合成される。ボロン酸、ボロン酸エステル又はジアルキルアリールボランのような対応するホウ素置換化合物はこれらの金属化フェニル基からボロン酸エステル又はそれらの誘導体のようなホウ素求電子試薬との反応により得ることができる。さらに、ボリル化芳香族化合物は対応するハロゲン化又は擬ハロゲン前駆体及びジボロン又はボラン化合物から遷移金属、例えばパラジウム触媒反応により調製される(例えば Tetrahedron Lett. 2003, p. 4895-4898 及びそこで引用される参考文献を参照)。リチウム又はマグネシウム置換フェニル化合物をベンズアルデヒド(工程3)及び安息香酸 エステル、例えばワインレブタイプの-ベンゾニトリルまたは塩化ベンゾイルのようなベンズアミドのような安息香酸又はそれらの誘導体(工程4)に加えた。これらの反応は主にさらなる遷移金属触媒またはセリウム、インジウム又は亜鉛のような他の金属への金属交換無しに行われ;時には後述の代替方法の使用が有利である。アリールボロン酸はベンズアルデヒドに各ジアリールメタノールを提供するロジウム触媒を用いて付加することができる (例えばAdv. Synth. Catal. 2001, p. 343-350 及びそこで引用される参考文献参照)。さらに、アリールボロン酸、それらのエステル、ジアルキルアリールボラン又はアリールトリフルオロボレートは例えばパラジウム、錯体又はそれらの塩のような遷移金属によりを介して塩化ベンゾイルとカップリングしジアリールケトンを得る。金属化フェニル-基は、ベンジル塩化物、臭化物又はヨウ化物のようなベンジル求電子試薬と反応しジアリールメタンを得ることができる。リチウム又はマグネシウム誘導フェニル化合物は好ましくはしかし常に必要ではないが銅、鉄又はパラジウムのような遷移金属の存在下反応される (例えばOrg. Lett. 2001, 3, 2871-2874 及びそこで引用される参考文献参照)。リチウム又はマグネシウムから例えばホウ素、スズ、ケイ素又は亜鉛への金属交換反応は例えばそれぞれ対応する芳香族ボロン酸、スタンナン、シラン、亜鉛化合物を提供し、それらはベンジル求電子試薬、例えばベンジルハロゲニド、カルボネート、ホスフェート、スルホネート又はカルボキシルエステルとカップリングしても良い。反応はパラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄のような遷移金属の存在下行う (例えばTetrahedron Lett. 2004, p. 8225-8228 及び/又はg. Lett. 2005, p. 4875-4878 及びその中で引用されている参考文献参照)。
スキーム 5 は標的分子の合成の様々な段階において中央のフェニル基にシアノ基を付加する可能性のある経路を示す。シアノ基は、例えばナトリウム、カリウム、シアン化亜鉛又はシアン化銅のような適切なシアノ源とハロゲン化又は擬ハロゲン化フェニル-基の遷移金属を介したカップリング反応により導入される。適切な触媒は例えばパラジウム炭素のような元素、例えばパラジウムの塩化物、臭化物又は酢酸塩のような塩、たとえばトリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン又はdppfのようなホスフィンとの錯体、例えばジベンジリデンアセトンのようなアルケンの形態で使用されるパラジウム、ロジウム、ニッケル、鉄又は銅のような遷移金属から誘導されても良い。活性化触媒はin situにおいて反応混合物に加える前に製造されても良い。 亜鉛元素又は塩のような添加剤が有利である(Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1849-1853及びTetrahedron Lett. 2005, 46, 1815-1818及びそこで引用される参考文献参照)。塩素化、臭素化又はヨウ素化化合物からハロゲン金属交換反応又は各金属をハロゲン結合に挿入することにより得られる対応する亜鉛、マグネシウム又はリチウム化合物と、p-トリルスルホニルシアニド、シアノゲンブロミド又は2-ピリジルシアネートのようなシアノ求電子試薬を反応させることはシアノ官能性を導入する他の実行可能な方法である(例えばSynth. Commun. 1996, 3709-3714 及びそこで引用される参考文献を参照)。
シアノ基の他の導入はアルデヒド又はカルボキシアミドから出発して合成される (スキーム 6)。アルデヒド製官能基それ自体は そのまま、保護された状態、マスクされた状態で導入される。アルデヒド官能基の一般的な保護基 はアセタールであるが、他の保護基も同様に使用しても良い(T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York、1999参照)。アルデヒド官能基の適切なマスクは例えばオレフィン及びチアゾールである。アルデヒドはヒドロキシルアミンを例えばギ酸、濃塩酸、ポリリン酸又はピリジン-トルエンと組み合わせて用い、シアノ官能基に変換しても良い。これらの反応条件下で形成された中間体であるオキシムは脱水して最終生産物を産生する前に分離しても良い。例えばビストリフルオロアセチルヒドロキシルアミン及びNH2OSO3のようなあるいはヒドロキシルアミン試薬 も同様に使用してもよく、さらに試薬を使用することなくニトリルを産生しても良い。適用可能なさらなる試薬は例えばNH4PO4H2 及びニトロプロパンの酢酸溶液、トリメチルシリルアジド又はS,S-ジメチルスルファジイミドである。カルボキシアミドも適切なニトリル前躯体である。変換はトリフルオロ酢酸無水物、五酸化リン、POCl3、CCl4-ホスフィン複合体、Cl3COCl-アミン複合体、バージェス試薬、ビルスマイヤー試薬、SOCl2又はシアヌル酸クロリドのような脱水剤を用いて行っても良い。対応するモノアルキル化カルボキシアミド、カルボン酸、エステル又はカルボン酸塩化物から出発したニトリルの形成はいかなる中間物質の分離無しに1つの容器で行うことができる。
ニトリル官能基を導入するよく確立された方法はシアン化銅とそれぞれのアニリン誘導体のジアゾ化により得られる対応するジアゾニウム化合物のいわゆるサンドメイヤー反応である。ジアゾニウム化合物の合成及びそれらに続くシアノ-デ-ジアゾ化は広く有機化学分野の文献に記載されている。
式中、R'、R1〜R5は前述の定義の通りであり、
R8a、R8b、R8c、R8d は前述の定義の通りであり、互いに独立して、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アリル、ベンジル又は置換ベンジルであり、又は各場合において2つの隣接する-基 R8a、R8b、R8c、R8d はベンジリデンアセタール、ジイソプロピルシリリデンケタール又はイソプロピリデンケタール又はブチレン基の2位及び3位を介してピラノース環の酸素原子と結合する2,3-ジメトキシ-ブチレン基と共に結合しそれらと上記記載の通り得た置換ジオキサンを形成し還元剤する)
をルイス又はブレンステッド酸の存在下反応させる。
一般式 IIIの化合物
(式中、R1〜R5は本願明細書前記で定義したとおりであり、
R8a〜R8dは本願明細書で定義した保護基の1つを表し、例えば、アシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基を指し、これらは例えば、本願明細書記載の式IIで表される化合物を還元することで得られる。)において、該保護基が開裂される。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基でも良い。
物質のSGLT−2活性抑制能は、CHO-K1セルライン(ATCC No. CCL 61)あるいはHEK293セルライン(ATCC No. CRL-1573)に発現ベクターpZeoSV(Invitrogen、EMBLアクセション番号L36849)が安定して取り込まれ、かつ、ヒトのナトリウムグルコース共輸送体2(Genbank Acc. No.NM_003041)(CHO-hSGLT2又はHEK-hSGLT2)のコード配列用のcDNAをふくむ、試験装置で実証することができる。このセルラインは、14Cで標識されたα-メチル-グルコピラノシド(14C-AMG、Amersham社製)をナトリウム依存的に細胞の内部に運ぶ。
ハムF12培地(BioWhittaker社製)中、CHO-hSGLT2細胞で10%ウシ胎児血清及び250μg/mlのゼオシン(zeocin、Invitrogen社製)を培養し、DMEM培地中、HEK293-hSGLT2細胞で10%ウシ胎児血清及び250μg/mlのゼオシン(zeocin、Invitrogen社製)を培養する。PBSで二度洗った後、トリプシン/EDTAで処理を行い細胞を培養フラスコから取り出す。細胞培地を加えて細胞を遠心分離にかけ、培地に再懸濁させ、Casyセルカウンターで数える。さらに、ポリ-D-リジンを塗布した白色96ウェルプレートに1ウェルにつき40,000細胞となるように接種し、37℃、CO25%で培養する。250マイクロリットルのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩溶液、137mMのNaCl、5.4mMのKCl、2.8mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4及び10mMのHEPES(pH7.4)、50μg/mlのゲンタマイシン)で、細胞をニ度洗浄する。その後、250μlのアッセイ緩衝液と5μlのテスト化合物を各ウェルに加え、培養器中でさらに15分間培養する。
本発明の一般式Iの化合物のEC50値は、1000nM未満、好ましくは200nM未満、最も好ましくは50nM未満であるとよい。
さらに本発明の化合物は特に過体重、肥満(クラスI、クラスII及び/又はクラスIII肥満)、内臓肥満及び/又は腹部肥満の予防又は治療に適している。
尿酸合成阻害薬又は尿酸***促進薬との組合せは、痛風の治療又は予防に好適である。
前記の組合せパートナーの投与量は、通常推奨される最小投与量の1/5から通常推奨投与量の1/1までで有効である。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を別の有効成分とともに使う場合、同時でも交互でもよいが、短時間にうちに使用することが好ましい。これらを同時投与する場合、2種の有効成分を一緒にして患者へ投与するが、この2種の有効成分を交互に投与する場合は、2種の成分は12時間以内、とりわけ6時間以内に患者に投与する。
本文前記及び後記において、水酸基の水素原子は構造式中にいずれの場合も明示していない。下記の実施例は本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。用語「室温」及び「周囲温度」は互換的に使用され約20℃の温度である。以下の略語が使用された:
tBu tert.ブチル
dba ジベンジリデンアセトン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
THF テトラヒドロフラン
実施例 I
3-ブロモ-5-ヨード-2-メチル-安息香酸
N-ヨードサクシミニド (5.8 g) を氷冷した硫酸 (20 mL)に分けて加えた。得られた混合物を40分間攪拌した。得られた混合物40分間攪拌し、2-ブロモ-3-メチル-安息香酸 (5.0 g)の硫酸 (20 mL)溶液を温度を5℃未満に維持される速度で加えた。混合物を5-10℃でさらに3時間攪拌し、一晩かけて室温に戻した。続いて、混合物を砕いた氷(300 g)上に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を10% Na2S2O3 水溶液(2x)、水(3x)及び塩水(1x)で続けて洗浄した。 有機相を乾燥後(MgSO4)、溶媒を減圧下蒸発させ固体を得た。固体を70℃の温水で研和し、ろ過で水から分離し乾燥させた。固体を少量のエーテルで研和しろ過して乾燥し生成物を白色固体として得た。
収量: 4.9 g (理論値の62%)
マススペクトル (ESI-): m/z = 339/341 (Br) [M-H]-
(1) 4-ブロモ-5-ヨード-2-メチル-安息香酸
マススペクトル (ESI-): m/z = 339/341 (Br) [M-H]-
(2) 2-ブロモ-5-ヨード-3-メチル-安息香酸
マススペクトル (ESI-): m/z = 339/341 (Br) [M-H]-
(3) 2-ブロモ-5-ヨード-4-メチル-安息香酸
マススペクトル (ESI-): m/z = 339/341 (Br) [M-H]-
(4) (2-ブロモ-5-ヨード-4-メトキシ-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノン
マススペクトル (ESI+): m/z = 445/447 (Br) [M+H]+
出発物質である(2-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノンは実施例II及びIIIに記載されたように調製した。
(3-ブロモ-5-ヨード-2-メチル-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノン
3-ブロモ-5-ヨード-2-メチル-安息香酸 (7.3 g)及びSOCl2 (70 mL)を還流冷却器を接続したフラスコ内で併せた。DMFを数滴加え、還流しながら1時間加熱した。続いて、反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン(80 mL)及びエチルベンゼン (15 mL)にとった。 得られた溶液を氷浴で冷却し塩化アルミニウム(7.2 g)を分けて加えた。続いて、冷却浴をはずし反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を砕いた氷の上に注ぎ有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を1 M 塩酸、NaHCO3水溶液及び塩水で続けて洗浄した。有機相を乾燥し (硫酸ナトリウム)、溶媒を取り除き残渣をシリカゲルでクロマトグラフした (シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1→9:1)。精製した生成物はジイソプロピルエーテルから再結晶した。
収量: 2.6 g (理論値の28%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 429/431 (Br) [M+H]+
(1) (4-ブロモ-5-ヨード-2-メチル-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノン
マススペクトル (ESI+): m/z = 429/431 (Br) [M+H]+
(2) (2-ブロモ-5-ヨード-3-メチル-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノン
マススペクトル (ESI+): m/z = 429/431 (Br) [M+H]+
(3) (2-ブロモ-5-ヨード-4-メチル-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノン
マススペクトル (ESI+): m/z = 429/431 (Br) [M+H]+
(4) (2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノン
マススペクトル (ESI+): m/z = 307/309 (Br) [M+H]+
(2-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノン
ナトリウムメトキシド(10.5 g)(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノン (43.0 g)のDMF (200 mL)溶液を分けて加えた。溶液を一晩撹拌しナトリウムメトキシド (5.5 g)の残りを加えた。さらに3時間撹拌した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を取り除き残渣をシリカゲルでクロマトグラフした (シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1→9:1).
収量: 33.7 g (理論値の75%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 319/321 (Br) [M+H]+
N-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド
無水酢酸 (13 mL)を氷冷した 4-ブロモ-3-メトキシ-フェニルアミン (25.0 g)の酢酸 (100 mL)溶液に加えた。混合物を1時間撹拌し、氷冷した水(500 mL)で希釈した。沈殿をろ過して分離し水で洗浄し60℃で乾燥し生成物を得た。
収量: 30.0 g (理論値の99%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 244/246 (Br) [M+H]+
N-[4-ブロモ-2-(4-エチル-ベンゾイル)-5-メトキシ-フェニル]-アセトアミド
N-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド (5.0 g)及び4-エチル安息香酸 (4.4 g)の1,2-ジクロロエタン懸濁液に塩化ホスホリル (17 mL)及び塩化スズ(IV)(5 mL)を、温度を35℃未満に維持するような速度で連続的に加えた。得られた混合物を還流温度で一晩加熱した。続いて混合物をジクロロメタンで希釈し砕いた氷上に注いだ。水性混合物を30分撹拌した後、有機相を分離し10% NaOH水溶液及び水で洗浄した。有機相を乾燥し (硫酸ナトリウム)、溶媒を取り除き残渣をメタノールを研和し生成物を得た。
収量: 5.8 g (理論値の75%)
マススペクトル (ESI-): m/z = 374/376 (Br) [M-H]-
3-ブロモ-5-(4-エチル-ベンジル)-1-ヨード-4-メチル-ベンゼン
(3-ブロモ-5-ヨード-2-メチル-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノン (4.2 g)及びトリエチルシラン (4.7 mL)のジクロロメタン (10 mL)及びアセトニトリル (28 mL)溶液を氷浴中で冷却した。続いて、三フッ化ホウ素エチルエーテル(1.4 mL)を3分間かけて滴下した。溶液を14時間周囲温度で撹拌し、25%KOH水溶液及びジイソプロピルエーテルを加えた。有機相を分離し、水相をジイソプロピルエーテルで3回抽出した。併せた有機相を2 M水酸化カリウム及び塩水で洗浄し乾燥した(硫酸ナトリウム)。 溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルでクロマトグラフした (シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0→1:1)。
収量: 3.5 g 理論値の(86%)
(1) 2-ブロモ-5-(4-エチル-ベンジル)-1-ヨード-4-メチル-ベンゼン
(2) 4-ブロモ-3-(4-エチル-ベンジル)-1-ヨード-5-メチル-ベンゼン
(3) 4-ブロモ-5-(4-エチル-ベンジル)-1-ヨード-2-メチル-ベンゼン
マススペクトル (ESI+): m/z = 432/434 (Br) [M+NH4]+
(4) 4-ブロモ-5-(4-エチル-ベンジル)-1-ヨード-2-メトキシ-ベンゼン
マススペクトル (ESI+): m/z = 448/450 (Br) [M+NH4]+
N-[4-ブロモ-2-(4-エチル-ベンジル)-5-メトキシ-フェニル]-アセトアミド
水素化ほう素ナトリウム (0.17 g)を氷冷した N-[4-ブロモ-2-(4-エチル-ベンゾイル)-5-メトキシ-フェニル]-アセトアミド (3.25 g)のエタノール (50 mL)懸濁液に滴下した。冷却浴を取り除き周囲温度で2時間攪拌した。続いて、1 M NaOH水溶液(8.5 mL)を加えられた溶液を減圧下濃縮した。水を残渣に加え得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物は塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸(20 mL)にとり、トリエチルシラン(4.3 mL)を加えた。溶液を周囲温度で一晩攪拌し、砕いた氷上に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。併せた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで処理し、形成した沈殿を分離した。沈殿を続いてジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
収量: 2.8 g (理論値の89%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 362/364 (Br) [M+H]+
4-ブロモ-2-(4-エチル-ベンジル)-5-メトキシ-フェニルアミン
半濃縮(half-concentrated)塩酸(5 mL)をN-[4-ブロモ-2-(4-エチル-ベンジル)-5-メトキシ-フェニル]-アセトアミド (2.8 g)のイソプロパノール (20 mL)溶液に加えた。溶液を還流温度で8時間熱し減圧下アルコールのほとんどを取り除いた。NaHCO3 水溶液を残渣に加え酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機抽出物は塩水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4) 濃縮して表題の化合物を得た。
収量: 2.5 g (定量的)
マススペクトル (ESI+): m/z = 320/322 (Br) [M+H]+
4-ブロモ-2-(4-エチル-ベンジル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル
亜硝酸Tert-ブチル(1.1 mL)を60℃に暖めたCuCN (0.36 g)のDMSO (3 mL)溶液に加えた。続いて、4-ブロモ-2-(4-エチル-ベンジル)-5-メトキシ-フェニルアミン (1.0 g) のDMSO溶液を滴下し、得られた溶液を60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶液を5 Nの塩酸を加えて酸性化した。 得られた混合物を酢酸エチルで抽出し合わせた抽出液を乾燥させた(Na2SO4)。溶液を取り除いた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し(シクロヘキサン/ジクロロメタン 3:1→1:3)、表題の化合物を得た。
収量: 0.3 g (理論値の29%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 347/349 (Br) [M+NH4]+
1-ブロモ-4-シアノ-3-メトキシ-5-(4-エチル-ベンジル)-ベンゼン
KOtBu (11.8 g)を攪拌子及び乾燥NMP (40 mL)を入れたフラスコにアルゴン雰囲気下で -10℃まで冷却した。エチル (4-エチル-フェニル)-acetate (10.1 g)及び1-ブロモ-4-シアノ-3,5-ジフルオロ-ベンゼン (11.5 g)のNMP (40 mL)溶液を反応温度が10℃未満に維持されるような速度で加えた。1時間室温で攪拌した後、メタノール (50 mL)及び1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (39 mL)を加ええられた混合物を一晩100℃で攪拌した。続いて4 M塩酸 (100 mL)を加え混合物をさらに 時間100℃で攪拌した。メタノール画分を蒸発させ、水 (200 mL)を残渣に加え得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を水で2回、塩水で2回洗浄し乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させ残渣をメタノールで洗浄した。不溶性の残渣をろ過で分離し、乾燥させて白色の生成物を得た。
収量: 10.0 g (理論値の58%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 330/332 (Br) [M+H] +
1-ブロモ-4-シアノ-3-フルオロ-5-(4-エチル-ベンジル)-ベンゼン
KOtBu (6.7 g)を攪拌子及び乾燥NMP (30 mL)を入れたフラスコに加え、アルゴン雰囲気下-10℃に冷却した。エチル (4-エチル-フェニル)-アセテート(5.6 g)及び1-ブロモ-4-シアノ-3,5-ジフルオロ-ベンゼン (6.4 g)のNMP (20 mL)溶液を溶液の温度が10℃未満であるように維持するような速度で加えた。10℃で1時間攪拌した後、溶液を1 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を乾燥し (Na2SO4) 溶媒を蒸発させた。残渣をTHF (20 mL)に溶解し1M NaOH 溶液(80 mL)で処理した。室温で一晩攪拌した後、溶液を4 M HCl溶液で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をDMF (25 mL)に溶解しK2CO3 (5.5 g)を加えた。得られた混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を1 M塩酸で中和しえられた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した (シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0→1:1)。
収量: 4.8 g (理論値の51%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 317/319 (Br) [M] +
1-ブロモ-4-シアノ-3-シクロブトキシ-5-(4-エチル-フェニル)-ベンゼン
1-ブロモ-4-シアノ-3-フルオロ-5-(4-エチル-フェニル)-ベンゼン (1.2 g)を攪拌子KOtBu (0.5 g)及びシクロブタノール (3.0 g)と共にフラスコに入れた。溶液を一晩室温で攪拌しさらに別のKOtBu (0.2 g)を加えた。溶液をさらに5時間攪拌し1 M のHCl 水溶液で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥し (硫酸ナトリウム) 溶媒を取り除いて表題の化合物を得た。
収量: 1.28 g (理論値の92%)
(1) 1-ブロモ-4-シアノ-5-(4-エチル-ベンジル)-3-イソプロポキシ-ベンゼン
化合物はシクロブタノールの代わりにイソプロパノールを用いて上記方法に従って調製した。
(2) 1-ブロモ-4-シアノ-3-エトキシ-5-(4-エチル-ベンジル)- ベンゼン
化合物はシクロブタノールの代わりにエタノールを用いて上記方法に従って調製した。
(3) 1-ブロモ-4-シアノ-5-(4-エチル-ベンジル)-3-メチルスルファニル-ベンゼン
化合物はメチル硫酸ナトリウムのジメチルホルムアミド溶液を用いて100℃で調製した。
マススペクトル (ESI+): m/z = 346/348 (Br) [M+H]+
1-ブロモ-3-(4-エチルベンジル)-5-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-メチル-ベンゼン
iPrMgCl*LiClのTHF (1mol/L、10 mL)溶液を-60℃に冷却した3-ブロモ-5-(4-エチル-ベンジル)-1-ヨード-4-メチル-ベンゼン (3.5 g)のTHF (20 mL)溶液に滴下した。溶液を-20℃まで1時間かけて温め、続いて2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノース (4.8 g)のテトラヒドロフラン (3 mL)溶液を溶液に加えた。得られた溶液をゆっくり-5℃ まで温め6時間攪拌した。反応をNH4Cl水溶液で止め、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物は塩水で洗浄して乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を除いた後、残渣をメタノール (30 mL)に溶解しメタンスルホン酸 (0.3 mL)で処理した。溶液を40℃で6時間攪拌し固体のNaHCO3を加えて中和した。溶媒を減圧下取り除き、残渣を酢酸エチルにとった。有機溶液を水及び塩水で洗浄し乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を除いた後、粗生成物 はさらに生成すること無しに還元した。
収量: 4.2 g (粗生成物)
(1) 1-ブロモ-4-(4-エチルベンジル)-2-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メチル-ベンゼン
(2) 1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-6-メチル-ベンゼン
(3) 1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゼン
(4) 2-(4-エチルベンジル)-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル
4-ブロモ-2-(4-エチル-ベンジル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル を出発物質として使用した。同様に2-(4-エチル-ベンジル)-4-ヨード-5-メトキシ-ベンゾニトリルを出発物質として使用しても良い。
6-(4-エチルベンジル)-2-メトキシ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
-78℃に冷却した1.7 MtBuLiペンタン溶液(18.3 mL)を-78 ℃に冷却した1-ブロモ-4-シアノ-5-(4-エチル-ベンジル)-3-メトキシ-ベンゼン (5.0 g)のヘキサン (40 mL)及びTHF (20 mL) 溶液に滴下した 。tBuLiの代わりにnBuLi又はsBuLiを同様に使用しても良い。完全に滴下し、15分攪拌した後、-78℃に冷却した2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノース (90%、7.9 g)のヘキサン溶液 (30 mL) を分注用注射針で加えた。得られた溶液を-70℃で2時間で攪拌し続いてゆっくりと-5℃℃まで暖めた。反応を1% 酢酸の水溶液(100 mL)で止め、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物は塩水で洗浄し乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を除いた後、残渣をメタノール (50 mL)に溶解しメタンスルホン酸 (2.5 mL)で処理し所望のより安定なアノマー結合を得た。溶液を50℃で一晩攪拌し、続いて固体のNaHCO3を加えて中和した。溶媒を減圧下取り除き、残渣を酢酸エチルにとった。有機溶媒を水及び塩水で洗浄し乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を除いた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した (ジクロロメタン/メタノール 1:0→2:1)。
収量: 0.5 g (理論値の7%)
(1) 2-シクロブトキシ-6-(4-エチルベンジル)-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
(2) 6-(4-エチルベンジル)-2-イソプロポキシ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
(3) 2-エトキシ-6-(4-エチルベンジル)-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
(4) 6-(4-エチルベンジル)-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-6-メチルスルファニル-ベンゾニトリル
(5) 2-(4-エチルベンジル)-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル
1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-4-(1-ヒドロキシ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メチル-ベンゼン
1.6 MのnBuLiのヘキサン溶液(10.5 mL) 4-ブロモ-5-(4-エチル-ベンジル)-1-ヨード-2-メチル-ベンゼン (7.0 g)のTHF (70 mL)の溶液に滴下し、-78℃に冷却した。得られた溶液を-78℃で1時間攪拌した後、あらかじめ-70℃に冷却した2,3,4,6-テトラキス-O-ベンジル-D-グルコピラノース (9.1 g)のテトラヒドロフラン (30 mL)溶液を分注用注射針を介して加えた。得られた溶液を-75℃で3時間反応をNH4Cl水溶液を加えて停止させるまで攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた抽出物を塩水で洗浄し乾燥した(硫酸マグネシウム)。溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した (シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1→1:1)。
収量: 7.5 g (理論値の54%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 844/846 (Br) [M+NH4]+
(1) 2-(4-エチルベンジル)-4-(1-ヒドロキシ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル
4-ブロモ-2-(4-エチル-ベンジル)-5-メトキシ-ベンゾニトリルを出発物質として使用した。有機金属アグリコンの産生はnBuLiの代わりにtertBuLiを使用してリチオ化アグリコンを得、又はiPrMgCl*LiCl、iPr2Mg*LiCl 又はnBu3MgLiを採用してマグネシウム誘導体を得ることにより行った; 全てのこれらの有機金属種をグルコノラクトンに加え所望の中間物質を得た。同様に2-(4-エチル-ベンジル)-4-ヨード-5-メトキシ-ベンゾニトリルを出発物質として使用しても良い。
1-ブロモ-3-(4-エチルベンジル)-2-メチル-5-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
1-ブロモ-3-(4-エチルベンジル)-5-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-メチル-ベンゼン (4.2 g)及びトリエチルシラン (3.5 mL)のジクロロメタン (30 mL)及びアセトニトリル (90 mL)溶液を -15℃まで冷却した。
続いてジエチルエーテル-三フッ化ホウ素(2.1 mL)を溶液の温度が-5℃未満に維持されるような速度で滴下した。得られた溶液を氷浴中でさらに0.5時間攪拌し炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで反応を止めた。得られた混合物を室温で0.5時間攪拌し有機相を分離し水相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し乾燥させた(硫酸ナトリウム)。溶媒を取り除き残渣をジクロロメタン (50 mL)にとった。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ピリジン(4.0 mL)、無水酢酸 (4.3 mL)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.1 g)を連続して加えた。溶液を周囲温度で1時間攪拌し、次にジクロロメタン (100 mL)で希釈した。有機溶液を塩酸 (1 mol/l水)で2回洗浄し乾燥した(硫酸ナトリウム)。減圧下溶媒を蒸発させた後、残渣をエタノールから再結晶させた。
収量: 2.7 g (理論値の53%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 636/638 (Br) [M+NH4]+
(1) 1-ブロモ-4-(4-エチルベンジル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メチル-ベンゼン
マススペクトル (ESI+): m/z = 636/638 (Br) [M+NH4]+
(2) 1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-6-メチル-ベンゼン
マススペクトル (ESI+): m/z = 636/638 (Br) [M+NH4]+
(3) 1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゼン
マススペクトル (ESI+): m/z = 652/654 (Br) [M+NH4]+
(4) 6-(4-エチルベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-メトキシ-ベンゾニトリル
6-(4-エチルベンジル)-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-メトキシ-ベンゾニトリルを上記方法を用いて還元した。
(5) 2-シクロブトキシ-6-(4-エチルベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
2-シクロブトキシ-6-(4-エチルベンジル)-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリルを上記方法を用いて還元した。
(6) 2-(4-エチルベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル
2-(4-エチルベンジル)-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリルを上記方法を用いて還元した。
マススペクトル (ESI+): m/z = 599 [M+NH4]+
1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-5-メチル-5-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-4-(1-ヒドロキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メチル-ベンゼン (7.5 g)及びトリエチルシラン (7.3 mL)のジクロロメタン (100 mL)溶液をアルゴン雰囲気下-40℃まで冷却した。次に、三フッ化ホウ素エチルエーテル(3.4 mL) を-30℃未満に維持するような速度で滴下した。得られた溶液を-20℃でさらに2時間攪拌し続いて反応を炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて止めた。。有機相を分離し水相をジクロロメタンで抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し乾燥させた (硫酸マグネシウム)。溶媒を取り除き残渣を50℃に温めたエタノールで10分間処理し。不溶性の残渣をろ過で分離しエタノールで2回洗浄した。乾燥後、表題の化合物を得た。
収量: 4.2 g (理論値の57%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 828/830 (Br) [M+NH4]+
(1) 2-(4-エチルベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル
2-(4-エチルベンジル)-4-(1-ヒドロキシ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリルを上記方法を用いて還元した。
1-シアノ-3-(4-エチルベンジル)-2-メチル-5-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
攪拌子、1-ブロモ-3-(4-エチルベンジル)-2-メチル-5-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン (1.0 g)、亜鉛(5 mg)、シアン化亜鉛 (0.21 g)、Pd2(dba)3*CHCl3 (34 g)及びトリ-tertブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(19 mg)をフラスコに入れ、アルゴン雰囲気下に置く。脱気した (2 mL)を加え混合物を室温で16時間攪拌する(あるいは、NMPに溶解した出発グルコシドを加える)。次に、酢酸エチルを加え、得られた混合物をろ過しろ液をNaHCO3 水溶液で洗浄する。有機溶液の乾燥(硫酸ナトリウム)後、溶媒を減圧下取り除き、残渣をエタノールから再結晶し、精製した生成物を得る。
収量: 0.9 g (理論値の99%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 583 [M+NH4]+
(1) 1-シアノ-4-(4-エチルベンジル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メチル-ベンゼン
(2) 1-シアノ-2-(4-エチルベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メチル-ベンゼン
1-シアノ-2-(4-エチルベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-6-メチル-ベンゼン
電子レンジに適した容器に1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-6-メチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン (0.2 g)、シアン化ニッケル(II)四水和物(40 mg)及びNMP (0.5 mL)を入れる。混合物を攪拌しながら電子レンジ内で200℃、90分間加熱する。続いて、酢酸エチルを加え、得られた混合物をろ過しろ液を濃縮し粗生成物を得、該粗生成物はさらに生成せずに全体を脱保護した。
2-(4-エチルベンジル)-5-メトキシ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
攪拌子、1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-5-メトキシ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン (1.6 g)、シアン化銅(I) (0.56 g) 及びNMP(10 mL)を入れたフラスコを215℃で3時間攪拌した。次に、水を加え沈殿をろ過して分離した。沈殿を酢酸エチル (50 mL)に溶解し、セライトでろ過した。ろ液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した (シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1→1:2)。
収量: 1.1 g (理論値の75%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 583 [M+NH4]+
この化合物は、例えばXVI、XVIII及びXIXについて記載されている方法を用いて調製することもできる。
1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メチル-ベンゼン
周囲温度で、1 MのBCl3 の CH2Cl2 (6.2 mL)溶液を1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-5-メチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン (1.0 g)及びペンタメチルベンゼン (2.4 g)のCH2Cl2 (25 mL)溶液に滴下した。完全に加えた後、溶液を周囲温度で2時間攪拌した。続いて、メタノール (5 mL)を加え得られた溶液をさらに10分間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した (ジクロロメタン/メタノール 10:1→3:1)。
収量: 0.49 g (理論値の88%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 468/470 [M+NH4]+
(1) 2-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル
マススペクトル (ESI+): m/z = 431 [M+NH4]+
実施例 1
1-シアノ-3-(4-エチルベンジル)-5-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-メチル-ベンゼン
水酸化ナトリウム水溶液 (1.7 mL、4 mol/L)を1-シアノ-3-(4-エチルベンジル)-2-メチル-5-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン (0.85 g) のメタノール (6 mL)及びTHF (3 mL)溶液に加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、続いて 塩酸 (1 mol/L)で中和した。有機溶媒を取り除いた後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し 得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し (硫酸ナトリウム) 溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製した (ジクロロメタン/メタノール 1:0→8:1)。
収量: 0.45 g (理論値の75%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 415 [M+NH4]+
(2) 1-シアノ-4-(4-エチルベンジル)-2-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メチル-ベンゼン
(3) 1-シアノ-2-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-6-メチル-ベンゼン
マススペクトル (ESI+): m/z = 415 [M+NH4]+
(4) 2-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル
マススペクトル (ESI+): m/z = 431 [M+NH4]+
この化合物は実施例 XXIについて記載されたように得ても良い。
(5) 6-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-メトキシ-ベンゾニトリル
マススペクトル (ESI+): m/z = 431 [M+NH4]+
(6) 2-シクロブトキシ-6-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
マススペクトル (ESI-): m/z = 498 [M+HCOO]-
1-シアノ-2-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メチル-ベンゼン
電子レンジに適した容器に攪拌子、1-ブロモ-2-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-メチル-ベンゼン (0.40 g)、Ni(CN)2 及び NMP (4 mL)をいれアルゴンをフラッシュし、電子レンジ内で220℃、1時間加熱する。 次に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し (硫酸ナトリウム) 溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製した (ジクロロメタン/メタノール 1:0→8:1)。
収量: 0.30 g (理論値の85%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 415 [M+NH4]+
6-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-イソプロポキシ-ベンゾニトリル
1-シアノ-6-(4-エチルベンジル)-2-イソプロポキシ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン(1.0 g)及びトリエチルシラン (1.0 mL)のジクロロメタン(6 mL)及びアセトニトリル(8 mL)溶液を-20℃に冷却した。続いてジエチルエーテル-三フッ化ホウ素(0.7 mL) を-10℃未満の温度を維持するような速度で滴下した。得られた溶液を2時間かけて5℃まで暖め反応を炭化水素ナトリウム水溶液を加えて止めた。有機溶媒を減圧下取り除き残渣を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し (硫酸ナトリウム) 溶媒を取り除いた。残渣を逆相HPLCで精製し (YMC C18、アセトニトリル/水)精製生成物を得た。
収量: 0.1 g (理論値の10%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 459 [M+NH4]+
(9) 2-エトキシ-6-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
マススペクトル (ESI+): m/z = 445 [M+NH4]+
(10) 6-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-メチルスルファニル-ベンゾニトリル
マススペクトル (ESI+): m/z = 447 [M+NH4]+
6-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル
6-(4-エチルベンジル)-2-メトキシ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル(0.36 g)及びピリジン塩酸塩(0.72g)の混合物を215℃で1.5時間熱した。周囲温度に冷却した後混合物をメタノール(8mL)に溶解し4 M NaOH水溶液(2.5 mL)で処理した。溶液を室温で1時間攪拌し塩酸(4mol/L)を用いて酸性化した。有機溶媒を取り除いた後、残渣を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)溶媒を蒸発させた。残渣を逆相HPLCで精製した(YMC C18、アセトニトリル/水)。
収量: 0.13 g (理論値の50%)
マススペクトル (ESI+): m/z = 417 [M+NH4]+
(12) 2-(4-エチルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-5-ヒドロキシ-ベンゾニトリル
マススペクトル (ESI+): m/z = 417 [M+NH4]+
処方例をいくつか記載するが、その中の「有効成分」という言葉は1種以上の本発明の化合物(その塩も含む)を指す。前記のように1種以上の付加的有効成分との組合せの1つである場合、「有効成分」という言葉は付加的有効成分も含む。
100 mg の有効成分を含む錠剤
組成:
1錠中の内容量:
有効成分 100.0 mg
ラクトース 80.0 mg
コーンスターチ 34.0 mg
ポリビニルピロリドン 4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
220.0 mg
調製方法:
有効成分、ラクトース及びスターチを混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけ、ラック型乾燥器に入れて50℃で乾燥させた後、再度、篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤質量:220mg
直径:10mm(両側にファセットのある2平面型で、一方の側面には切り欠きが設けられている。)
150 mg の有効成分を含む錠剤
組成:
1錠中の内用量:
有効成分 150.0 mg
粉末ラクトース 89.0 mg
コーンスターチ 40.0 mg
コロイド状シリカ 10.0 mg
ポリビニルピロリドン 10.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg
300.0 mg
調製方法:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した有効成分を、ポリビニルピロリドン20%濃度の水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。粒状物を45℃で乾燥させた後、同じ篩に再度通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
錠剤質量:300mg
ダイ:10mm、平面
有効成分150mgを含有するゼラチンハードカプセル剤
組成:
1カプセル剤に以下を含む。
有効成分 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末状) 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製:
有効成分を賦形剤成分と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、適当な装置を用いて均一に混合する。最終混合物をゼラチンハードカプセル(サイズ1号)に充填する。
カプセル充填物:約320mg
カプセルのシェル:サイズ1号、ゼラチン系ハードカプセル
有効成分150mgを含有する坐剤
組成:
坐剤1個に以下を含む。
有効成分 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 840.0mg
2,000.0mg
調製:
坐剤用素材を溶融後、有効成分をその中に均一に分散させ、溶融物を予冷しておいた型に注入する。
有効成分10mgを含有するアンプル
組成:
有効成分 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 適量2.0ml
調製:
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い2mlのアンプルに移し入れる。
有効成分50mgを含有するアンプル
組成:
有効成分 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 適量10.0ml
調製:
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い10mlのアンプルに移し入れる。
Claims (18)
- 一般式 Iのグルコピラノシル-置換ベンジル-ベンゾニトリル誘導体
式中、
R2はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アミノ、ニトロ 又はシアノであり、
上記 アルキル-、アルケニル-、アルキニル-、シクロアルキル- 及びシクロアルケニル-残基はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は 同一または異なる置換基L2で単置換又は二置換されていてもよく、及び
上記 C5-6-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルケニル環において1又は2個のメチレン基 は互いに独立してO、S、CO、SO又はSO2により置換されていてよく、及び
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル-アミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロであり、
上記 アルキル-、アルケニル-、アルキニル-、シクロアルキル- 及びシクロアルケニル-残基はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は同一または異なる置換基L2で単置換又は二置換されていてもよく、及び
上記 C5-6-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルケニル環において、1又は2個のメチレン基 は互いに独立してO、S、CO、SO又はSO2により置換されていてよく、及び
上記 N-ヘテロシクロアルキル環において、1個のメチレン基はCO又はSO2により置換されていてもよく、及び
R4、R5 は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又は1〜3個のフッ素原子で置換されたメチル-又はメトキシ-基であり、
L1は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され; 及び
L2は互いに独立してフッ素、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシル-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-アミノ 及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され;及び
R6 、R7a、R7b、R7cは互いに水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される意味を有し、アリール-基は互いに独立して同一または異なる置換基L1によって単置換又は二置換されていてもよく;
上記基の定義において述べられたアリール-基はフェニル又はナフチル-基を意味し、定義されたように置換されていてもよく; 及び
別に述べない限り、上記 アルキル-基 は直鎖又は分岐でもよく、
互変異性体、それらの立体異性体 又はそれらの混合物、及びそれらの生理学的に許容可能な塩を含む。 - R2がフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ又はC1-3-アルキルスルファニルであり、C5-6-シクロアルキル環において、メチレン基 はOによって置換されていてもよく、及び前記任意のアルキル基又はシクロアルキル環はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は同一又は異なる置換基L2で単置換又は二置換されていてもよく、前記L2 は請求項1において定義された通りであることを特徴とする請求項1記載のグルコピラノシル-置換ベンジル-ベンゾニトリル誘導体。
- R3が塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルファニルであり、C5-6-シクロアルキル環において、メチレン基はOで置換されてもよく、及び前記任意のアルキル基及びシクロアルキル環はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は 同一または異なる置換基L2で単置換又は二置換されていてもよく、前記L2 は請求項1において定義された通りであることを特徴とする、請求項1又は2記載のグルコピラノシル-置換ベンジル-ベンゾニトリル誘導体。
- R6 が水素、(C1-8-アルキル)オキシ-カルボニル、C1-8-アルキルカルボニル又はベンゾイルであり、R7a、R7b、R7c は互いに独立して 水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル又はベンゾイルであることを特徴とする、請求項1〜3の1以上に記載の、グルコピラノシル-置換ベンジル-ベンゾニトリル誘導体。
- R6、R7a、R7b、R7cが水素であることを特徴とする、請求項4記載のグルコピラノシル-置換ベンジル-ベンゾニトリル誘導体。
- 請求項1〜5の1以上に記載の化合物の、生理学的に許容可能な無機又は有機酸との塩。
- 請求項1〜5の1以上に記載の化合物又は請求項6記載の生理学的に許容可能な塩を、任意に1以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
- ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTの阻害に影響される疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物の調製のための、請求項1〜5の1以上の請求項に記載の少なくとも1つの化合物又は請求項6記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
- 1以上の代謝性疾患の治療又は予防に適した医薬組成物の調製のための、請求項1〜5の1以上の請求項に記載の少なくとも1つの化合物又は請求項6記載の生理学的に許容可能な塩の使用.
- 代謝性疾患が例えば1型及び2型糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インシュリン血症、グルコース代謝性疾患、インシュリン抵抗性、メタボリックシンドローム(代謝症候群)、異なる原因による異脂肪血症、アテローム性動脈硬化及び関連する疾患、肥満、高血圧症、慢性心臓発作、浮腫及び高尿酸血症から選択されることを特徴とする、請求項9記載の使用。
- ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2を阻害するための医薬組成物を調製するための、請求項1〜5の1以上の請求項に記載の少なくとも1つの化合物又は請求項6記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
- 膵臓ベータ細胞変性の予防及び/又は膵臓ベータ細胞の機能の改善及び/又は回復のための医薬組成物の調製のための、請求項1〜5の1以上の請求項に記載の少なくとも1つの化合物又は請求項6記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
- 請求項1〜5の1以上の請求項に記載の少なくとも1つの化合物又は請求項6記載の生理学的に許容可能な塩の、それらが必要な患者における肝脂肪の異常な集積に起因する疾患又は症状を予防、遅延又は治療するための医薬組成物の調製のための使用。
- 利尿剤及び/又は抗高血圧薬の調製のための、請求項1〜5の1以上の請求項に記載の少なくとも1つの化合物又は請求項6記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
- 請求項1〜5の1以上に記載の化合物の調製方法であって、
a)一般式IIの化合物
(式中
R1は シアノ、塩素又は臭素であり;
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルであり、前記アルキル又はアリール-基はハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の1つを有するか、ベンジル又はアリル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基であり、特にアルキリデン又はアリールアルキリデン ケタール又はアセタール基であり、各場合において2つの隣接する基 R8a、R8b、R8c、R8d は環状シリルケタール、ケタール 又はアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン架橋を形成してもよく、上記 エチレン架橋はピラノース環の2つの酸素原子及び2つの付随する炭素原子とともに、置換ジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成し、及びアルキル、アリール 及び/又は ベンジル-基はハロゲン又はC1-3-アルコキシで単置換又は多置換されていてもよく、及びベンジル-基 は ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく;及び
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、式中アリール又はアルキル-基はハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
上記基の定義におけるアリール-基はフェニル又はナフチル-基、好ましくはフェニル-基を意味し;
及び式中、基R2〜R6、R7a、R7b、R7cは請求項1に定義された通りである)
をルイス又はブレンステッド酸の存在下還元剤と反応させ、存在する任意の保護基は同時に又は連続的に開裂し;もし式IIの化合物において R1がCl又はBrである場合、後続の変換においてR1 の各ハロゲン原子はシアノ基で置換され;又は
b)一般式の化合物III
(式中、R8a、R8b、R8c、R8d及びR2〜R5 請求項1に定義された通りであり、しかし少なくとも基 R8a、R8b、R8c、R8d のうち1つは水素ではない)
を加水分解して、請求項1に定義された式Iの化合物を得、 式中、R6、R7a、R7b 及びR7cは水素であり、及び
所望であれば、こうして得た式 Iの化合物(式中、R6 は水素原子である)、をアシル化により対応する一般式 Iのアシル化化合物に変換し、及び/又は
必要であれば上記反応で使用した任意の保護基を開裂し及び/又は
所望によりこうして得られた式Iの化合物はその立体異性体に分割されてもよく及び/又は
所望によりこうして得られた式Iの化合物はそれらの塩に変換されてもよい
ことを特徴とする、前記調製方法。 - 一般式IIの化合物
(式中
R1はシアノ、塩素又は臭素であり;
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルであり、式中アルキル又はアリール-基はハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の1つを有するか、ベンジル又はアリル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基であり、各場合において2つの隣接する基 R8a、R8b、R8c、R8d は環状シリルケタール、ケタール又はアセタール基を形成してもよく、又はピラノース環の2個の酸素原子と置換2,3-オキシジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成してもよく、及びアルキル、アリール 及び/又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシにより単置換又は多置換されていてもよく、及びベンジル-基はまたジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく;及び
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、アルキル又はアリール-基は ハロゲンにより単置換又は多置換されていても良い;
上記基の定義で述べたアリール-基はフェニル 又はナフチル-基、好ましくはフェニル-基を意味し;
及びR2〜R6、R7a、R7b、R7c 請求項1に定義された通りである)
の調製方法であって、
有機金属化合物(V)は式IV
(式中HalはCl、Br及びIであり、R1はCN、Cl又はBrであり、R2〜R5は請求項1に定義された通り)のハロゲン-ベンジルベンゼン化合物においてハロゲン-金属交換反応又は炭素-ハロゲン結合に金属を挿入することにより得ても良く、
任意に続いて一般式VI
(式中、R8a、R8b、R8c、R8d は請求項1に定義された通りである)のグルクノラクトンに金属交換反応を行ってもよく、及び
続いて得られた付加物を、酸の存在下、水又はアルコールR'-OH(R' は任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよく)と反応させ、任意に水との反応において得られた生産物(R' はH)を次の反応において、アシル化剤を用いて式IIの生成物( 式中、R'は(C1-18-アルキル)-カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルである)に変換し、定義されるように置換される。
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