ITFI20070042A1 - Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione. - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
Formulazione farmaceutica e compressa comprendenti detta formulazione
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce al campo delle formulazioni farmaceutiche per compresse.
Stato dell’arte
Le proprietà intrinseche del prodotto, la forma di dosaggio, il target biofarmaceutico e gli aspetti economici delle operazioni implicate determinano la scelta del miglior processo di produzione da utilizzare nella preparazione di una forma farmaceutica
I tre principali processi per realizzare compresse, sono descrivibili come: granulazione ad umido, compressione diretta e granulazione a secco.
La granulazione a secco può essere usata quando uno dei costituenti, principalmente il farmaco o il diluente, ha proprietà coesive sufficienti per fornire compresse. Il metodo consiste nel precomprimere i singoli ingredienti o la miscela di due o più di loro al fine di ottenere aggregati con buona scorrevolezza capaci di dare compresse aggiungendo eccipienti esterni. Questo tipo di processo è adatto per esempio ad ingredienti attivi sensibili all’acqua.
Il metodo di granulazione a umido è usato per convertire una miscela di polveri in granuli con proprietà di coesione e di scorrevolezza adatte alla comprimitura in compresse. La procedura consiste nell’agglomerare un ingrediente od una miscela di polveri con un solvente di granulazione o una soluzione. Il granulato umido, essiccato e calibrato, viene unito agli eccipienti esterni e compresso .
La compressione diretta è vista come un metodo relativamente rapido, in cui il materiale in polvere viene direttamente compresso senza alterare la proprietà chimiche e fisiche del farmaco.
I vantaggi della compressione diretta includono: eliminazione del calore e dell’umidità, ripristino delle particelle primarie durante la dissoluzione, stabilità fisica, facilità nelle operazioni di trasferimento di processo, ridotto numero di passaggi produttivi con vantaggi in termini di costo e tempo. Farmaci in alti dosaggi possono essere compressi direttamente solo se il farmaco stesso ha caratteristiche fisiche adatte (p.e. scorrevolezza e coesione ) per questo processo.
Sfortunatamente, senza eccipienti, la maggior parte dei farmaci, specialmente in alti dosaggi, non può essere compressa direttamente in forma di compresse. Questo principalmente per le scarse proprietà si scorrevolezza e di coesione che questi farmaci possiedono. Quindi, in genere, l’applicabilità della compressione diretta è legata ad una diluizione media o forte con eccipienti, ad una dimensione più grossa delle particelle del principio attivo o all’impiego di particolari eccipienti molto funzionali.
La metformina idrocloruro è un agente ipoglicemizzante usato nel trattamento del diabete non-insulino dipendente. La metformina HCI può essere considerata un farmaco ad alto dosaggio (normalmente da 400 a 1000 mg/dose), relativamente igroscopico, non intrinsecamente comprimibile e pertanto presenta problemi di formulazione. Conseguentemente la maggior parte delle formulazioni per compresse, che comprendono una quantità di farmaco dal 70 al 85%, adottano il metodo di granulazione ad umido.
Per le formulazioni a compressione diretta, la diluizione media o alta con eccipienti è la soluzione più usata; in questo metodo , normalmente il principio attivo non supera il 20-30% del totale; questa diluizione consente di coprire le scarse proprietà funzionali del farmaco , senza eccedere nel peso e nelle dimensioni della compressa prodotta.
Per evitare inconvenienti legati all’atto dell’ingoiare compresse, sono state formulate compresse dispersibili o solubili.
In WO 2004/082664 sono state rivendicate compresse solubili a base di un sale solubile di metformina e di un alcool solubile in compresse ad alto peso ( più di 900 mg per 500 mg di principio attivo). Anche se è prevista la preparazione di formulazioni contenenti fino al 95% di metformina, è facile capire che in questo caso è stato usato il metodo di granulazione a umido. Nonostante questo le caratteristiche delle compresse sono limitate (viene dichiarato che la durezza non supera gli 8kP).
L’obiettivo di modificare le caratteristiche originarie della polvere può essere raggiunto, per esempio, mediante precompressione e compattazione del farmaco. Questo si applica comunemente a farmaci come paracetamolo, ranitidina HCI, amoxicillina. Comunque questa operazione deve essere senz’altro considerata come un’operazione in più rispetto al processo di compressione diretta.
Per aumentare la scorrevolezza si può anche far uso di particelle di maggiori dimensioni al fine di limitare la frizione inter-particellare. Proprio questo è il caso descritto in US6, 117,451 in cui la formulazione soggetta a compressione diretta è strettamente limitata all’uso di metformina HCI con una dimensione delle particelle fra 400 a 600 micrometri. Impiegare componenti con tali dimensioni delle particelle è utile in termini di scorrevolezza, ma sicuramente diminuisce le proprietà di compattazione che, è noto, sono correlate alla superficie esterna del solido implicato nel processo di compattazione (nessun dato viene fornito sulla performance delle compresse). Per di più si possono presentare problemi di segregazione conseguenti alle differenti dimensioni delle particelle degli altri eccipienti utilizzati in formula. Frequentemente si possono anche impiegare degli eccipienti funzionali capaci di dare delle caratteristiche appropriate alle compresse. Questi eccipienti dovrebbero essere caratterizzati da un’alta compressibilità a bassa percentuale d’impiego. Fra questi materiali ricordiamo i derivati della cellulosa in generale (etil, idrossietil, idrossipropil, idrossipropilmetil cellulosa, etc.) come una delle classi più ampiamente utilizzate anche se sono spesso più indicate nelle applicazioni per il rilascio controllato (US 6,524,618).
Questo è il caso riportato in US6, 117,451, dove idrossipropil metilcellulosa e idrossipropil cellulosa, vengono usati per formare una matrice idrofila dinamica che induce la formazione di uno strato di gel determinando un ritardo nel tempo di disintegrazione e conseguentemente nel rilascio del principio attivo. Quest’effetto risulta più o meno marcato in funzione del contenuto e della viscosità del polimero usato. Questa, comunque, non dovrebbe essere una caratteristica delle compresse a rilascio immediato (non vengono forniti dati sul comportamento nel rilascio di metformina HCI).
In aggiunta agli ingredienti attivi o terapeutici, le compresse possono contenere un numero di materiali inerti detti eccipienti. Questi possono essere classificati in base alla loro funzione. I componenti base normalmente includono : legante, diluente, lubrificante, disintegrante e antiaderente (glidante).
Nella compressione diretta una particolare attenzione deve essere data al legante; esso è un agente che fornisce la qualità desiderate al materiale in polvere, come : alta compattibilità, buona scorrevolezza, coesività.
Diluenti o riempitivi vengono aggiunti per aumentare la massa della miscela fino al livello voluto per la compressione, ma anche per incrementare o modulare le proprietà della compressa.
I lubrificanti vengono in genere aggiunti per prevenire l’adesione del materiale ai punzoni e minimizzare la frizione durante la compressione e l’espulsione. Tali eccipienti sono in genere inclusi in basse quantità nella miscela finale, ma possono essere incrementati in rapporto alle caratteristiche dell’area superficiale delle polveri.
I disintegranti sono spesso aggiunti per garantire un grado accettabile di disintegraziuone.
I glidanti o antiaderenti sono altri eccipienti comuni aggiunti spesso per aumentare la scorrevolezza dalla tramoggia di carico alla matrice dei punzoni.
Descrizione dell’invenzione
Costituisce oggetto della presente invenzione una formulazione di metformina HCI in forma di polvere coesiva e scorrevole, adatta alla preparazione di compresse mediante il metodo di compressione diretta, utilizzando una quantità di eccipienti il più bassa possibile al fine di ridurre il peso finale del prodotto finito e secondo un processo manifatturiero efficace, semplice ed economico.
Secondo l’invenzione si possono ottenere compresse di metformina HCI in unità di dosaggio che hanno un profilo di buona dissoluzione, un grado di durezza e resistenza alla frammentazione accettabili, come pure un breve tempo di disintegrazione.
Ciò è possibile mediante l’uso di particelle del principio attivo più piccole, nell'intervallo di 10-200 micrometri, che determinano un aumento delle interazioni superficiali senza ridurre le caratteristiche di scorrimento. Questo garantisce un doppio vantaggio : avere una formula valida con una quantità di eccipienti molto bassa in modo di ridurre le dimensioni della compressa. Costituisce parte della presente invenzione anche l’uso di un polimero, il vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero, considerato con particelle sempre nell’intervallo di dimensioni di 10-200 micrometri che presenta proprietà molto alte di scorrevolezza e compattabilità e senza inficiare la disintegrazione delle compresse (entro 15 minuti) ed il conseguente rilascio del principio attivo (più dell’80% entro i 15 minuti). In linea generale, una formulazione secondo la presente invenzione comprende:
a) dal 70 al 85% in peso di metformina HCI avente una dimensione delle particelle fra i 10 e 200 micrometri;
b) dai 10 al 25% in peso di un adatto legante farmaceuticamente accettabile, preferibilmente il vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 60/40, con granulometria fra i 10 a 200 micron;
c) dal 1 al 10% in peso di un opportuno diluente farmaceuticamente accettabile, scelto fra: idrossipropil cellulosa o calcio fosfato bibasico o cellulosa microcristallina o amido pregelatinizzato.
d) dal 1 al 5% in peso di un opportuno disintegrante farmaceuticamente accettabile, scelto fra: croscarmellose sodico o glicolato amido sodico o crospovidone;
e) dal 0.1 al 2% di un opportuno glidante farmaceuticamente accettabile, preferibilmente la silice colloidale;
f) dal 0.1 al 4% in peso di un lubrificante farmaceuticamente accettabile scelto fra: stearato di magnesio, stearil fumarato di sodio, gliceril docosanoato o gliceril palmitostearato.
La Ν,Ν-dimetilimidodicarbonimidc diamide idrocloruro (metformina HCI), è liberamente solubile in acqua ed intrinsecamente incomprimibile. Ai fini della presente invenzione, si considera pura al 98.5-100% in peso, preferibilmente come polvere cristallina bianca con una distribuzione nella granulometria delle particelle fra i 10 e i 200 micron.
L’uso del vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 60/40, con una granulometria fra i 10 e i 200 micron, assicura una buona distribuzione, caratteristiche di buona compattabilità, bassi tempi di disintegrazione e alte percentuali di dissoluzione. Il comportamento molto plastico di questo eccipiente è perfettamente associato alle caratteristiche di frammentazione della metformina HCI e, correlata a questo, all’alta capacità di diluizione mostrata (la quantità di eccipiente richiesta per avere miscela e proprietà della compressa accettabili). Le particelle di forma sferica assicurano un importante contributo alla scorrevolezza della miscela di metformina HCI. Le dimensioni delle particelle del legante sono inoltre così ben correlate a quelle del principio attivo da evitare ogni possibile problema di segregazione.
La composizione può anche includere anche uno o più diluenti/leganti scelti preferibilmente fra : idrossipropilcellulosa, fosfato di calcio bibasico, cellulosa microcristallina o amido pregelatinizzato. Questi eccipienti si possono considerare come adiuvanti per le caratteristiche di scorrimento o compattazione. In genere per la nostra formula si è considerata una quantità da 1 al 10% in peso, in relazione alle caratteristiche dello specifico eccipiente selezionato.
L’idrossipropìlcellulosa è chimicamente sostituita al 50-70% con gruppi idrossipropilici. Questa sostituzione chimica permette un bassa viscosità, nell’intervallo fra 300-600 cps. Ciò rende questo polimero indicato nell’uso come legante ausiliario in formulazioni standard invece di matrici a rilascio prolungato (US6524618 ). Le dimensioni delle particelle, 100% al di sotto dei 100 μm, conferiscono una buona distribuzione nonostante il basso quantitativo impiegato nella formula. Il tipo e la quantità di questa cellulosa non modifica il tempo di disintegrazione, proprietà strettamente correlata al profilo di dissoluzione.
Il fosfato di calcio bibasico è tipicamente usato in formulazioni a compressione diretta in forma non macinata o comunque come materiale grezzo. Si presenta come un materiale ad alta densità, proprietà che riduce il volume della compressa. Con una dimensione nominale media delle particelle di 100-200 micron, migliora le proprietà di scorrimento. E’ praticamente insolubile in acqua, così da contribuire a migliorare la disintegrazione della compressa.
La cellulosa microcristallina è un altro eccipiente che può essere usato in queste formulazioni. Questa è altamente comprimibile e produce compresse resistenti anche con pressioni basse. Può sicuramente contribuire a prevenire la frammentazione ed il ‘capping’ della compressa di metformina HCI. La cellulosa microcristallina, quando usata con granulometria fra i 100-200 micron, migliora le caratteristiche di scorrimento; quando usata sotto forma di materiale più fine, con una dimensione media nominale delle particelle inferiore a 70 micron, migliora la comprimibilità. Per sua caratteristica essa è anche auto-lubrificante, per cui contribuisce a ridurre lo sforzo di estrazione durante il processo di comprimitura della compressa.
L’amido pregelatinizzato è un amido modificato che ha subito un trattamento chimico o meccanico. Questa operazione fornisce al'amido buone proprietà di compattazione e di scorrimento. Con una granulometria media nominale fra i 30 e i 150 micron, si adatta perfettamente alle dimensioni delle particelle del principio attivo.
Nella composizione secondo l’invenzione può essere introdotto , per migliorare la disintegrazione della compressa, anche un disintegrante scelto fra: sodio croscarmelloso, sodio amido glicolato o crospovidone. Grazie alle loro capacità capillari e di rigonfiamento ed in funzione del la formula selezionata, una quantità da 1 a 5% in peso della compressa finale, può essere considerata adeguata. .
Nella presente invenzione, la silice colloidale è ideale come glidante. Essa migliora lo scorrimento della miscela di polveri dalla tramoiggia di carico alla matrice dei punzoni. La silice colloidale presenta delle particelle molto piccole ( in genere meno di 20 μm ), una grande area superficiale ( in genere di 200 m<2>/g), e viene impiegata in percentuali di 0.1-2% in peso.
La tipologia della componente lubrificante si può usualmente ripartire fra una parte solubile e una non solubile in acqua; fra queste il secondo tipo è maggiormente preferito per le migliori proprietà lubrificanti. Il miglior esempio fra quest’ultimi lubrificanti è il magnesio stearato. Questo è molto efficiente nel ridurre la frizione fra le pareti della matrice e la miscela delle polveri durante la compressione, favorendo l’estrazione delle compresse . Inoltre migliora le proprietà di flusso della miscela di polveri e aiuta a prevenire l’adesione ai punzoni ed alla matrice. Un livello di 0.1 -2.0% in peso di magnesio stearato può essere impiegato in queste formulazioni. Occorre considerare che è bene evitare un lungo tempo di miscelazione, poiché questo può comportare una riduzione nella durezza della compressa finale ed un aumento nel tempo di disintegrazione. Per questa ragione, altri lubrificanti meno idrofobici possono essere presi in considerazione scegliendoli nel gruppo : gliceril docosanoato, gliceril palmitostearato ( percentuali di 1-4% in peso) e, particolarmente preferito, sodio stearil fumarato ( quantità da 0.1 a 2% in peso). Formulazioni secondo la presente invenzione sono ottenute mediante il processo di compressione diretta che consiste nelie sole fasi di miscelazione e di compressione. Il processo non implica nessuna operazione preventiva quale granulazione o pre-compattazione.
Metformina HCI e la silice colloidale sono setacciate e miscelate per pochi minuti. Il legante, il diluente ed il disintegrante vengono aggiunti e miscelati ai precedenti. Alla fine si aggiunge il lubrificante che viene miscelato per il tempo minimo richiesto. La miscela risultante viene compressa nelle unità finali mediante comprimitrice rotativa equipaggiata con punzoni appropriati, in modo da dare alla compressa forma e dimensioni volute. Di seguito viene indicata una formula generale in base ai componenti sopra descritti. Il prodotto finale, con questa formula, ottenuto mediante il processo di compressione diretta, ha le caratteristiche tecnologiche desiderate, quali: buona resistenza alla rottura ( non inferiore a 10 kP), basso tempo di disintegrazione ( non superiore a 15’), bassa friabilità ( non superiore alla 0.5%) e nessun effetto di frammentazione, ‘capping’ o laminazione. Le compresse hanno inoltre un buon profilo di dissoluzione ( più dell’ 80% in 15’) ed il prodotto finito, nell’opportuno materiale di confezionamento, risulta stabile nel tempo.
COMPONENTI QUANTITA’
(%)
Metformina HCI 70-85
Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 10-25
Diluenti 1-10
Disintegranti 1-5
Silice Colloidale 0.1-2
Lubrificanti 0.1-4
ESEMPI
Di seguito vengono indicati alcuni esempi di formule riproducibili. Queste formule sono basate su una quantità di metformina HCI pari a 500 mg, sebbene analoghe formule possano essere ottenute anche con dosi differenti essendo l’invenzione applicabile con dosi di metformina HCI da 400mg a 1000mg. I seguenti esempi sono comunque meramente illustrativi e non limitano in alcun modo la presente invenzione.
Esempio 1
Ingredienti Peso(mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 100.00 Crospovidone 10.00 Silice colloidale 5.00 Sodio Stearilfumarato 5.00 Totale 620.00 Esempio 2
Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 120.00 Crospovidone 20.00 Silice Colloidale 5.00 Magnesio stearato 5.00 Totale 655.00 Esempio 3
Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 130.00 Crospovidone 30.00 Silice Colloidale 5.00 Sodio Stearilfumarato 5.00 Totale 670.00 Esempio 4
Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 120.00 Amido glicolato 25.00 Silice Colloidale 5.00 Sodio Stearilfumarato 5.00 Totale 655.00 Esempio 5
Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 100.00 Idrossipropilcellulosa 25.00 Crospovidone 10.00 Silice Colloidale 5.00 Gliceril docosanoato 2.00 Totale 650.00 Esempio 6
Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 96.00 Cellulosa microcristallina 20.00 Crospovidone 7.00 Silice colloidale 1.00 Sodio stearilfumarato 1.00 Totale 625.00 Esempio 7
Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 90.00 Idrossipropilcellulosa 10.00 Cellulosa microcristallina 50.00 Crospovidone 20.00 Silice colloidale 5.00 Sodio stearilfumarato 2.00 Totale 680.00 Esempio 8
Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolymer 95.00 Croscarmellose 25.00 Colloidal Silicon dioxide 5.00 Magnesium stearate 5.00 Total weight 630.00 Esempio 9
Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 40.00 Idrossipropilcellulosa 35.00 Calcio fosfato 10.00 Amido glicolato 25.00 Silice colloidale 5.00 Sodio stearilfumarato 5.00 Totale 620.00 Esempio 10
Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 100.00 Amido pregelatinizzato 15.00 Croscarmellose 20.00 Silice colloidale 5.00 Gliceril docosanoato 20.00 Totale 685.00 Esempio 11
Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vìnilpirrolidone-vinilacetato copolimero 110.00 Idrossipropil cellulosa 10.00 Calcio fosfato 20.00 Crospovidone 10.00 Silice colloidale 5.00 Gliceril monostearato 25.00 Totale 680.00
Claims (11)
- Rivendicazioni 1. Formulazione farmaceutica comprendente metformina idrocloruro ed almeno un legante entrambi in forma di particelle aventi dimensioni comprese fra 10 e 200 micrometri.
- 2. Formulazione secondo la rivendicazione 1 in cui detta metformina HCI è metformina HCI pura al 98.5-100% in peso e detto legante è vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero.
- 3. Formulazione farmaceutica a base di metformina idrocloruro, comprendente: (a) dal 70 al 85% in peso di metformina HCI, avente una granulometria compresa fra i 10 e 200 micrometri (b) dal 10 al 25% in peso di un legante di purezza farmaceutica, il vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 60/40, avente una granulometria compresa fra 10 e 200 micrometri, in aggiunta ad eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 4. Formulazione farmaceutica, secondo la rivendicazione 3, in cui detti eccipienti farmaceuticamente accettabili comprendono almeno dal 1 al 10% in peso di un diluente scelto nel gruppo: idrossipropil cellulosa, calcio fosfato dibasico, cellulosa microcristallina o amido pregelatinizzato.
- 5. Formulazione farmaceutica, secondo la rivendicazione 3, in cui detti i eccipienti farmaceuticamente accettabili comprendonio almeno dal 1 al 5% in peso di un disintegrante, scelto fra : croscarmellose sodio, amido glicolato sodico o crospovidone.
- 6. Formulazione farmaceutica, secondo la rivendicazione 3, in cui detti eccipienti farmaceuticamente comprendono almeno dal 0.1 al 2% in peso, come glidante, di silice colloidale
- 7. Formulazione farmaceutica, secondo la rivendicazione 3, in cui detti eccipienti farmaceuticamente accettabili comprendono almeno dal 0.1 al 4% in peso di un lubrificante scelto fra: magnesio stearato, sodio stearil fumarato, gliceril docosanoato o gliceril palmistostearato
- 8. Formulazione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-5, avente la seguente composizione percentuale in peso relativa fra i veri costituenti: metformina HCI 70-85%, vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 10-25%, diluente 1-10%, disintegrante 1-5%, silice colloidale 0.1-2%, lubrificante 0.1-4 %.
- 9. Compresse farmaceutiche costituite da una formulazione secondo le rivendicazioni 1 - 8.
- 10. Processo per la formazione di compresse secondo la rivendicazione 9 in cui una formulazione secondo le rivendicazioni 1 - 8 è sottoposta a pressatura.
- 11. Metformina HCI pura al 98.5 - 100% in peso in forma di particelle aventi dimensioni comprese fra 10 e 200 micrometri.
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