JP2011515343A - チロシンキナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
あるいは、その製薬学的に許容可能な塩によって示され、上記の式中、
R1は独立して、−O(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、3〜8員のヘテロ脂環−(3〜8員のヘテロ脂環)、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、この炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルは、Br、Cl、F、−(CH2)nCH(OR11)CH3、−(CH2)nOR11、−(CH2)nC(CH3)2OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−(CR11R12)nC(O)OR11、−C(O)NR11R12、−(CR11R12)nC(O)NR11R12、−(CH2)nNR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−(CH2)nNR11C(O)NR11R12、−(CH2)nNR11C(O)OR12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)OR12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、−(CH2)n(3〜8員のヘテロ脂環)、−(CH2)n(5〜7員のヘテロアリール)、−(CH)n(炭素数6〜10のアリール)、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、
R1’は独立して、水素、I、Br、Cl、F、−O(CH2)nCH3、−(CH2)nOR11、−(CR13R14)nNR11R12、−NR11C(O)OR13、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−N(CH2)n(炭素数3〜8のシクロアルキル)、−CN、−NO2、炭素数1〜6のアルキル、又は上で定義されているR1から選択され、
R2はH、ハロゲン、又は炭素数1〜6のアルキルであり、
R3とR4は独立して、H、F、CF3、炭素数1〜6のアルキルから選択されるか、
又は、R3とR4は結合して、炭素数3〜5のシクロアルキル環を形成することができ、
R5は下記の式の部分であり、
式中、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立して、水素、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11SO2R12、−CN、−NO2、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、この炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルは、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数3〜8のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、
R8とR9、又はR9とR10は一体となって、炭素数4〜8の飽和シクロアルキル、炭素数5〜8の不飽和シクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、及び炭素数6〜10のアリールから選択した環を形成し、該環は、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数3〜8のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、
mが1よりも大きい場合、各R6は独立して、水素、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11SO2R12、−CN、−NO2、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、この炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルは、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数3〜8のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、
R11とR12は独立して、H、−(CH2)nOR13、−(CH2)nC(CH3)2OR13、−CHR13(CH2)nOR14、−C(O)OR13、−(CH2)nCHR13OR14、−C(CH3)2(CH2)nOR13、−CH2CF2H、−(CH2)nC(CH3)2NR13R14、−(CH2)nNR13R14、−(CH2)nCHOR13(CH2)nOR14、−(CH2)n(NR13R14)C(O)NR13R14、−(CH2)nS(O)2R13、−(CH2)nC(O)NR13R14、−NR13(CH2)n(5〜7員のヘテロアリール)、−NR13(CH2)n(3〜8員のヘテロ環)、−(CH2)n(8〜10員のヘテロ二環)、−(CH2)n(3〜8員のヘテロ脂環)、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、該5〜7員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロ環、及び8〜10員のヘテロ二環は、−(CH2)nOR13、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、3〜8員のヘテロ脂環、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、R11とR12が同じ原子に結合している場合、R11とR12は一体となって、3〜8員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
R13とR14は独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、−C(O)CH3、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、5〜7員のヘテロアリール、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、該5〜7員のヘテロアリールは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、R13とR14が同じ原子に結合している場合、R13とR14は一体となって、3〜8員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
各nは独立して、0、1、2、3、又は4であり、
mは0、1、2、3、4、又は5である。
「製薬学的に許容可能な塩」とは、その親化合物の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。このような塩としては、親化合物の遊離塩基を、塩酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、(D)若しくは(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸(ベシル酸)、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸、好ましくは塩酸若しくは(L)リンゴ酸と反応させることによって得られる酸付加塩、あるいは、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置換されるか、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。
本発明の化合物は、様々な用途で利用される。当業者には明らかなように、METのキナーゼ活性は、様々な方法で調節することができる。すなわち、タンパクの初期リン酸化を調節するか、又は、タンパクの他の活性部位の自己リン酸化を調節するかのいずれかによって、METのリン酸化/活性化に作用を及ぼすことができる。あるいは、METのキナーゼ活性は、METのリン酸化の基質の結合に作用を及ぼすことによって調節してもよい。
本発明の化合物は、文献で公知であるか、又は実験手順に例示されている他の標準的な操作に加えて、下記のスキームに示されている反応を用いることによって調製してよい。したがって、以下に例示されているスキームは、列挙されている化合物、又は例示目的で用いられる全ての特定の置換基によって限定されるものではない。スキームに示されている置換基の番号は、特許請求の範囲で使用されているものと必ずしも呼応しているわけではなく、明確にするために、上記の式I又は式IIの定義の下で、複数の置換基が許容される場合にも、化合物に結合した単一の置換基が示されている。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
APCI:大気圧化学イオン化法
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー(高速液体クロマトグラフィーとしても知られている)
AcOH:酢酸
Pd(dppf).CH2Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とCH2Cl2との複合体
DME:ジメチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
DMSO:ジメチルスルホキシド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
AUC(0−t):投与時から最終観察時までの曲線下の面積
AUC(0−∞):投与時から無限大までの曲線下の面積
Cmax:最高血中濃度
SD:標準偏差
Tmax:最高血中濃度到達時間
T1/2:半減期
工程1:2−クロロ−5−ニトロ−N−(キノリン−6−イルメチル)ピリミジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5−ニトロ−ピリミジン(2.80g、14.4mモル)をジオキサン(20mL)に溶解させた溶液に、キノリン−6−イルメタンアミン(2.28g、14.1mモル)をジオキサン(4mL)に溶解させた溶液とDIPEA(2.56mL、14.7mモル)を1滴ずつ加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。続いて、反応混合物にジクロロメタン(20mL)を加えた。溶媒を真空で除去し、50%EtOAc−ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗生成物を精製し、黄白色の個体として、所望の生成物(3.18g、70%)を得た。LCMS(APCI)m/z 316.0(M+H+)
工程2:2−クロロ−N4−(キノリン−6−イルメチル)ピリミジン−4,5−ジアミン
2−クロロ−5−ニトロ−N−(キノリン−6−イルメチル)ピリミジン−4−アミン(2.25g、7.14mモル)、SnCl2(7.18g、32mモル)をエタノール(50mL)及びCHCl3(10mL)に懸濁した懸濁液を5時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。飽和水性NaHCO3によって、残渣を塩基化してpH10にした。得られた懸濁液をエタノール(500mL)中で2時間攪拌し、シリガゲルパッドで濾過した。濾液を蒸発させた。100%EtOAc〜10%MeOH−EtOAcと共に0.5%NH3H2Oを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけて、白色固体として所望の生成物(1.02g、50%)を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ4.88(s、2H)、7.46−7.53(m、2H)、7.77−8.02(m、3H)、8.32(d、1H、J=8.0Hz)、8.8(m、1H)、LCMS(APCI)m/z 286.2(M+H+)
2−クロロ−N4−(キノリン−6−イルメチル)ピリミジン−4,5−ジアミンの代替的な合成:n−ブタノール(2mL)中のキノリン−6−イルメタンアミン(193mg、1.22mモル)、2,4−ジクロロピリミジン−5−アミン(200mg、1.22mモル)、及びDIPEA(0.64mL、3.66mモル)の混合物を電子レンジで200℃にて1時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物にジクロロメタン(2mL)を加えた。100%EtOAc〜10%MeOH−EtOAcと共に0.5%NH3H2Oを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに、得られた混合物をかけて、白色固体として所望の生成物(142mg、40%)を得た。LCMS(APCI)m/z 286.2(M+H+)
工程3:6−((5−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン
2−クロロ−N4−(キノリン−6−イルメチル)ピリミジン−4,5−ジアミン(1.02g、3.58mモル)をDMF(12mL)に溶解させた溶液に、亜硝酸イソアミル(0.58mL、4.30mモル)を1滴ずつ室温で加えた。続いて、この反応混合物を50℃で2時間加熱し、冷却してから、Na2SO3の飽和溶液(10mL)でクエンチした。水(20mL)を加えて沈殿物を溶解させてから、EtOAc(60mL)を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc(4×60mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、NaHCO3の飽和溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を高真空下で乾燥させて、所望の生成物(0.72g、68%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.04(s、2H)、7.40−8.17(m、5H)、8.94(m、1H)、9.42(s、1H)、LCMS(APCI)m/z 297.0(M+H+)
3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
6−((5−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン(134mg、0.453mモル)をNH3飽和EtOH(3mL)に懸濁させた懸濁液を密封圧力管中で、120℃にて2.5時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物にEtOH(20mL)を加えた。沈殿物をろ過して回収し、乾燥して、所望の生成物(112mg、90%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ5.87(s、2H)、7.39(br s、2H)、7.51−8.04(m、4H)、8.34(m、1H)、8.89(m、1H)、9.21(s、1H)、LCMS(APCI)m/z 278.2(M+H+)
6−((5−ヨード−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン
3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(102mg、0.370mモル)をCH2I2(2.4mL)に懸濁させた懸濁液に、亜硝酸イソアミル(0.78mL)を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を85℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(57mg、40%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.03(s、2H)、7.44(m、1H)、7.79−8.18(m、4H)、8.94(m、1H)、9.27(s、1H)、LCMS(APCI)m/z 389.0(M+H+)
6−((5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン
6−((5−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン(393mg、1.33mモル)をDME(8mL)に溶解させた溶液に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(415mg、1.99mモル)及び、H2O(1.3mL)中のCs2CO3(1.30g、3.98mモル)を加えた。この反応混合物を2回脱気した。パラジウム触媒Pd(dppf).CH2Cl2(63mg、0.077mモル)を加え、その反応混合物を更に2回脱気し、80℃まで15時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc中の50%ヘキサン〜100%EtOAc〜EcOAc中の10%MeOHを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、白色固体として所望の生成物(130mg、29%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ4.00(s、3H)、6.04(s、2H)、7.39−8.29(m、7H)、8.92(m、1H)、9.44(s、1H)、LCMS(APCI)m/z 343.0(M+H+)
工程1:6−((5−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン
6−((5−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン)(393mg、1.33mモル)をDME(8mL)に溶解させた溶液に、1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(642mg、1.99mモル)、及びH2O(1.3mL)中のCs2CO3(1.30g、3.98mモル)を加えた。この反応混合物を2回脱気した。パラジウム触媒Pd(dppf).CH2Cl2(63mg、0.077mモル)を加え、その反応混合物を更に2回脱気し、80℃まで15時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc中の50%ヘキサン〜100%EtOAc〜EtOAc中の10%MeOHを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけて、所望の生成物(237mg、39%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.23−1.82(m、6H)、3.42−4.59(m、7H)、6.04(s、2H)、7.41(m、1H)7.82−7.85(m、1H)、7.90(m、1H)、8.08−8.15(m、2H)、8.31(s、1H)、8.34(s、1H)、8.90−8.92(m、1H)、9.46(s、1H)、LCMS(APCI)m/z 457.2(M+H+)
工程2:2−(4−(3−キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
6−((5−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン(237mg、0.520mモル)とMeOH(15mL)中のTsOH.H2O(119mg、0.624mモル)との混合物を3時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を逆相HPLC(CH3CN、H2Oの溶離液と0.1%AcOH)によって精製して、凍結乾燥後、白色粉末(116mg、60%)として上記の化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ3.72(dd、2H、J=10.8、5.4Hz)、4.18(t、2H、J=5.4Hz)、4.90(t、1H、J=5.3Hz)、6.06(s、2H)、7.47(m、1H)、7.76(m、1H)、7.93−7.97(m、2H)、8.12(m、1H)、8.31(m、1H)、8.45(s、1H)、8.90(m、1H)、9.64(s、1H)、LCMS(APCI)m/z 373.2(M+H+)
インビトロキナーゼアッセイを用いて、本発明の様々な化合物の活性と、本発明の様々な化合物が1種以上のプロテインキナーゼ(PKs)に及ぼす効果とのレベルを割り出してよい。いずれのPKに対しても同じ方針に沿って、当該技術分野において周知の技法を用いて類似のアッセイを設計することができる(例えば、FEBS Lett.1991,292,69−72参照)。
リアクションバイオロジー社(米国19355、ペンシルベニア州モールバーン(Malvern)、スイート8、ワングレートバレーパークウェイ)が提供する標準的なc−Metキナーゼスクリーニングサービス(J.Biomol.Screen.2006,11,48−56)を利用して、実施例に記載されている本発明の化合物がc−Metキナーゼ活性を阻害する能力に関するスクリーニングを行った。化合物の試験は、10回投与によるIC50の形で、3μMから始めて3倍に段階希釈することによって行った。反応は、10μMのATPで実施した。IC50値(μM)の形によるアッセイ結果は、表1にまとめられている。
本発明の化合物を、30:70(PEG400:酸性化H2O)のビヒクルに溶解した溶液として調合した。雄のスプラーグドーリーラット(体重220〜250g)の2つの異なるグループ(n=3)に、この溶液を10mg/kgで経口投与(p.o.)すると共に、2.5mg/kgで静脈内投与(i.v.)した。経口投与群で用いた動物は、薬剤の投与前に12時間、絶食させた。投与から0時間(投与前)、0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、及び24時間の時点に、血液サンプルを眼窩後穿刺によって採取した。血漿を単離し、HPLCを行って、血漿中の試験化合物の濃度を割り出した。FDA公認の薬物動態プログラムWinNonlin Professional v5.2(米国、ファーサイト)を用いて、曲線下面積(AUC)、半減期、及びバイオアベイラビリティなどを含む標準的な一連の薬物動態パラメーターを算出した。
序論
U87MGグリア芽細胞腫細胞株(上海生命科学研究院、生物化学・細胞生物学研究所から入手)は、c−Met受容体を発現し、ヒト増殖因子(HGF)に応答する。この試験では、c−Met阻害薬による治療が、U87MGグリア芽細胞腫瘍異種移植片モデルに有効であるか否かを調査した。この試験では、8匹のヌードマウスの群で経口(p.o.)化合物単独治療を試験するための腫瘍成長阻害(TGI)アッセイを用いた。コントロール群は、30:70(PEG400:酸性化H2O)ビヒクルで処理した。処理はいずれも、定着した皮下(s.c.)U87MG腫瘍を有するマウスで、1日目(D1)に開始した。
マウス:雌の無胸腺症ヌードマウス(BALB/cA、中国、上海の上海実験動物センター)は、試験開始時における年齢が7−8週、体重範囲が19〜21gのマウスであった。試験全体を通じて、水と飼料は自由に摂取させた。マウスは、メディシロン/MPIの動物実験施設のSPF(特定病原体除去)区域で飼育した。動物飼育室の環境管理は、18〜25℃の温度、30〜70%の湿度、及び12時間の明期/12時間の暗期のサイクルを保つように設定した。動物は、初回投与前に、研究手順に予め順化した。試験で用いた動物は、全身の健康状態とケージ飼いへの順化に基づき選択した。この試験は、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(Natural Academy Press,Washington,D.C.,1996)、及びMedicilon/MPI Preclinical Research(Shanghai)LLC Standard Operating Proceduresに従って行った。
腫瘍の体積=w2×l/2
式中、wは腫瘍の幅(単位:mm)であり、lは腫瘍の長さ(単位:mm)である。1mgは、腫瘍の体積1mm3に相当すると想定して、腫瘍の重量を推定してもよい。
%TGI=100×(コントロールの腫瘍成長体積中央値−ドラッグ処理群の腫瘍成長体積中央値)/コントロールの腫瘍成長体積中央値
Claims (15)
- 下記の式I、若しくは部分重水素化した下記の式Iの化合物、
又は、その製薬学的に許容可能な塩
(式中、R1は独立して、−O(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、3〜8員のヘテロ脂環−(3〜8員のヘテロ脂環)、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、この炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルは、Br、Cl、F、−(CH2)nCH(OR11)CH3、−(CH2)nOR11、−(CH2)nC(CH3)2OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−(CR11R12)nC(O)OR11、−C(O)NR11R12、−(CR11R12)nC(O)NR11R12、−(CH2)nNR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−(CH2)nNR11C(O)NR11R12、−(CH2)nNR11C(O)OR12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)OR12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、−(CH2)n(3〜8員のヘテロ脂環)、−(CH2)n(5〜7員のヘテロアリール)、−(CH2)n(炭素数6〜10のアリール)、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、
R2はHであり、
R3とR4は独立して、H、F、CF3、炭素数1〜6のアルキルから選択されるか、
又は、R3とR4は結合して、炭素数3〜5のシクロアルキル環を形成することができ、
R5は下記の式の部分であり、
式中、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立して、水素、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CH2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11SO2R12、−CN、−NO2、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、この炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルは、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数3〜8のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、
R8とR9、又はR9とR10は一体となって、炭素数4〜8の飽和シクロアルキル、炭素数5〜8の不飽和シクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、及び炭素数6〜10のアリールから選択した環を形成し、該環は、Br、Cl、F、−(CH2)nOR、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数3〜8のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、
R11とR12は独立して、H、−(CH2)nOR13、−(CH2)nC(CH3)2OR13、−CHR13(CH2)nOR14、−C(O)OR13、−(CH2)nCHR13OR14、−C(CH3)2(CH2)nOR13、−CH2CF2H、−(CH2)nC(CH3)2NR13R14、−(CH2)nNR13R14、−(CH2)nCHOR13(CH2)nOR14、−(CH2)n(NR13R14)C(O)NR13R14、−(CH2)nS(O)2R13、−(CH2)nC(O)NR13R14、−NR13(CH2)n(5〜7員のヘテロアリール)、−NR13(CH2)n(3〜8員のヘテロ環)、−(CH2)n(8〜10員のヘテロ二環)、−(CH2)n(3〜8員のヘテロ脂環)、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、該5〜7員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロ環、及び8〜10員のヘテロ二環は、−(CH2)nOR13、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、3〜8員のヘテロ脂環、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、R11とR12が同じ原子に結合している場合、R11とR12は一体となって、3〜8員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
R13とR14は独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、−C(O)CH3、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、5〜7員のヘテロアリール、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、該5〜7員のヘテロアリールは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、R13とR14が同じ原子に結合している場合、R13とR14は一体となって、3〜8員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
各nは独立して、0、1、2、3、又は4である)。 - 下記の式II、若しくは部分重水素化した下記の式IIの化合物、
又は、その製薬学的に許容可能な塩
(式中、R1’は独立して、水素、I、Br、Cl、F、−O(CH2)nCH3、−(CH2)nOR11、−(CR13R14)nNR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−N(CH2)n(炭素数3〜8のシクロアルキル)、−CN、−NO2、炭素数1〜6のアルキル、又は上で定義されているR1から選択され、
R2はHであり、
R3とR4は独立して、H、F、CF3、炭素数1〜6のアルキルから選択されるか、
又は、R3とR4は結合して、炭素数3〜5のシクロアルキル環を形成することができ、
R6は独立して、水素、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11SO2R12、−CN、−NO2、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、この炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルは、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数3〜8のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、
mが1よりも大きい場合、各R6は独立して、水素、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11SO2R12、−CN、−NO2、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、この炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルは、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数3〜8のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、
R11とR12は独立して、H、−(CH2)nOR13、−(CH2)nC(CH3)2OR13、−CHR13(CH2)nOR14、−C(O)OR13、−(CH2)nCHR13OR14、−C(CH3)2(CH2)nOR13、−CH2CF2H、−(CH2)nC(CH3)2NR13R14、−(CH2)nNR13R14、−(CH2)nCHOR13(CH2)nOR14、−(CH2)n(NR13R14)C(O)NR13R14、−(CH2)nS(O)2R13、−(CH2)nC(O)NR13R14、−NR13(CH2)n(5〜7員のヘテロアリール)、−NR13(CH2)n(3〜8員のヘテロ環)、−(CH2)n(8〜10員のヘテロ二環)、−(CH2)n(3〜8員のヘテロ脂環)、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、該5〜7員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロ環、及び8〜10員のヘテロ二環は、−(CH2)nOR13、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、3〜8員のヘテロ脂環、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、R11とR12が同じ原子に結合している場合、R11とR12は一体となって、3〜8員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
R13とR14は独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、−C(O)CH3、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、5〜7員のヘテロアリール、及び炭素数2〜6のアルキニルから選択され、該5〜7員のヘテロアリールは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、R13とR14が同じ原子に結合している場合、R13とR14は一体となって、3〜8員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
mは0、1、2、3、4、又は5である)。 - R1’がR1であり、R1が、上記の定義どおりである、請求項2に記載の化合物。
- R1が独立して、−C(O)NR11R12、3〜8員のヘテロ脂環、3〜8員のヘテロ脂環−(3〜8員のヘテロ脂環)、8〜10員のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、及び炭素数2〜6のアルケニルから選択され、この3〜8員のヘテロ脂環、3〜8員のヘテロ脂環−(3〜8員のヘテロ脂環)、8〜10員のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、及び炭素数2〜6のアルケニルが、Br、Cl、F、−(CH2)nCH(OR11)CH3、−(CH2)nOR11、−(CH2)nC(CH3)2OR11、−(CH2)n(3〜8員のヘテロ脂環)、−C(O)R11、−C(O)OR11、−(CR11R12)nC(O)OR11、−C(O)NR11R12、−(CR11R12)nC(O)NR11R12、−(CH2)nNR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−(CH2)nNR11C(O)NR11R12、−(CH2)nNR11C(O)OR12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)OR12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、−(CH2)n(3〜8員のヘテロ脂環)、−(CH2)n(5〜7員のヘテロアリール)、−(CH2)n(炭素数6〜10のアリール)、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R8とR9が一体となって、炭素数4〜8の飽和シクロアルキル、炭素数5〜8の不飽和シクロアルキル、3〜8員のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、及び炭素数6〜10のアリールから選択した環を形成し、該環が、Br、Cl、F、−(CH2)nOR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−NR11C(O)NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数3〜8のヘテロ脂環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよい、請求項1〜4に記載の化合物。
- R1が独立して、3〜8員のヘテロ脂環、3〜8員のヘテロ脂環−(3〜8員のヘテロ脂環)、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、及び炭素数2〜6のアルケニルから選択され、この3〜8員のヘテロ脂環、3〜8員のヘテロ脂環−(3〜8員のヘテロ脂環)、8〜10員のヘテロ二環、5〜7員のヘテロアリール、炭素数6〜10のアリール、及び炭素数2〜6のアルケニルが、Br、Cl、F、−(CH2)nCH(OR11)CH3、−(CH2)nOR11、−(CH2)nC(CH3)2OR11、−(CH2)n(3〜8員のヘテロ脂環)、−C(O)R11、−C(O)OR11、−(CR11R12)nC(O)OR11、−C(O)NR11R12、−(CR11R12)nC(O)NR11R12、−(CH2)nNR11R12、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−CF3、−CF2H、−(CH2)nNR11C(O)NR11R12、−(CH2)nNR11C(O)OR12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)OR12、−NR11S(O)2R12、−CN、−NO2、オキソ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜8のシクロアルキル、−(CH2)n(3〜8員のヘテロ脂環)、−(CH2)n(5〜7員のヘテロアリール)、−(CH2)n(炭素数6〜10のアリール)、炭素数2〜6のアルケニル、及び炭素数2〜6のアルキニルからなる群から選択した1つ以上の部分によって置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHであり、R4がメチルであるか、又は、R4がHであり、R3がメチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3とR4がHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、6−((5−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン、3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、6−((5−ヨード−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン、6−((5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)キノリン、2−(4−(3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール、又はこれらの製薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項で定義されている式I若しくは式IIによる化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 哺乳類のc−Met関連障害を治療するための医薬を製造する目的で、請求項1〜10のいずれか一項で定義されている式I若しくは式IIの化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩を使用すること。
- 哺乳類の癌を治療するための医薬を製造する目的で、請求項1〜10のいずれか一項で定義されている式I若しくは式IIの化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩を使用すること。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵癌、神経膠腫、肝癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、黒色腫、腎癌、白血病、骨髄腫、及び肉腫から選択される、請求項13に記載の使用。
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