CN101939316B - 螺环杂环化合物、含有所述化合物的药物、其用途及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的螺环杂环化合物,它们的互变异构体、立体异构体、混合物和盐,尤其是它们与无机酸或有机酸形成的生理学上可接受的盐,其具有有价值的药理学特性,尤其对由酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用。本发明还涉及所述杂环化合物用于治疗疾病,尤其是肿瘤疾病以及良性***增生(BPH),以及用于治疗肺及气道疾病的用途。本发明还涉及所述杂环化合物的制备。
Description
本发明涉及以下通式的螺环杂环化合物:
其互变异构体、立体异构体、混合物及其盐,尤其为其与无机酸或有机酸形成的生理学上可接受的盐,其具有有价值的药理学特性,尤其对由酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用;涉及其用于治疗疾病,尤其是肿瘤疾病以及良性***增生(BPH)、肺及气道(airway)疾病的用途;以及其制备方法。
本发明的所要解决的问题是制备基于其作为酪氨酸激酶抑制剂的医药效用而可治疗性使用(亦即用于治疗由酪氨酸激酶机能亢进引起的病理生理学过程)的新化合物。
发明详述
已令人惊讶地发现上述问题可由式(I)化合物解决,其中基团Ra至Rd和A具有下文中所给出的含义。
因此,本发明涉及通式(I)化合物,
其中
Ra表示苯基或1-苯基乙基,其中苯基核在各种情况下被基团R1至R3取代,
其中
R1和R2可相同或不同,且表示氢或
选自下列的基团:F、Cl、Br、I、OCH2F、OCHF2、OCF3、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、NH2和OH,
或
选自下列的基团:C1-4-烷基、C1-4-烷基-O、C2-3-烯基、C2-3-炔基、苯基、苯基-O、苯基-C1-3-烷基-和苯基-C1-3-烷基-O、杂芳基、杂芳基-O、杂芳基-C1-3-烷基和杂芳基-C1-3-烷基-O,同时上述苯基被基团R5单取代或双取代,
且
R3表示氢,或
选自下列的基团:F、Cl、Br和CH3,
Rb表示氢,或表示任选取代的选自下列的基团:C1-6烷基、C3-6-环烷基-和C3-6-环烷基-C1-3-烷基,
Rc表示氢,或表示任选取代的选自下列的基团:C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6烷基-CO、C3-6-环烷基-CO、C3-6-环烷基-C1-3-烷基-CO、C1-6烷基-SO2、C3-6-环烷基-SO2、C3-6-环烷基-C1-3-烷基-SO2、苯基-CO-和苯基-SO2,
Rd表示氢或
选自下列的基团:F、Cl、Br、I、OH、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O、被1至3个氟原子取代的C 1-2-烷基-O、C3-7-环烷基-O、C3-7-环烷基-C1-4-烷基-O、四氢呋喃-3-基-O、四氢吡喃-3-基-O、四氢吡喃-4-基-O、四氢呋喃基-C1-4-烷基-O-和四氢吡喃基-C1-4-烷基-O,
或
R4-C1-4-烷基,而基团R4的连接可通过烷基的各个C原子发生,
或
R4-C2-4-烷基-O,其中基团R4与氧原子分隔至少2个C原子,
或
选自下列的基团:
吡咯烷-2-基-C1-4-烷基-O、吡咯烷-3-基-C1-4-烷基-O、哌啶-2-基-C1-4-烷基-O、哌啶-3-基-C1-4-烷基-O、哌啶-4-基-C1-4-烷基-O、氮杂环庚烷-2-基-C1-4-烷基-O、氮杂环庚烷-3-基-C1-4-烷基-O、氮杂环庚烷-4-基-C1-4-烷基-O、吗啉-2-基-C1-4-烷基-O、吗啉-3-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-吡咯烷-2-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-吡咯烷-3-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-哌啶-2-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-哌啶-3-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-哌啶-4-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-氮杂环庚烷-2-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-氮杂环庚烷-3-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-氮杂环庚烷-4-基-C1-4-烷基-O、4-(C1-3-烷基)-吗啉-2-基-C1-4-烷基-O-和4-(C1-3-烷基)-吗啉-3-基-C1-4-烷基-O,
其中
R4可相同或不同,表示选自下列的基团:OH、C1-3-烷基-O、C3-6-环烷基-O、NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、(2-甲氧基乙基)2N、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2,2,1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(C1-3-烷基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、HCO-NH、C1-4-烷基-CO-NH、C1-3-烷基-O-C1-3-烷基-CO-NH、C1-4-烷基-O-CO-NH、H2NCONH、C1-3-烷基-NH-CO-NH、(C1-3-烷基)2N-CONH、吡咯烷-1-基-CO-NH、哌啶-1-基-CO-NH、哌嗪-1-基-CO-NH、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-CO-NH、吗啉-4-基-CO-NH-和C1-4-烷基-SO2-NH,
同时在基团Rd上述定义中的吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、吗啉基-和1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基各自可再被1或2个C1-3-烷基取代,
且
其中上述苯基被基团R5单取代或双取代,其中
R5表示氢,或
可相同或不同,表示选自下列的基团:F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O、CHF2、CF3、-O-CHF2和-O-CF3,
且
除非另有说明,否则上述烷基可为直链或支链的,
A表示-CO或-C1-C3-亚烷基,
同时-C1-C3-亚烷基可被R6基团1-取代、2-取代、3-取代或4-取代,
且
R6可相同或不同,且表示氢,或
选自下列的基团:OH、C1-C4-烷基和-O-C1-C4-烷基,
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和水合物的形式。
优选的式(I)化合物为下述化合物,其中:
Ra表示选自下列的基团:3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基-和3-氯-2-甲基-苯基,
Rb和Rc可相同或不同,且表示氢或C1-3-烷基,
Rd表示C1-3-烷基-O,
除非另有说明,否则上述烷基可为直链或支链的,
A表示-CH2CH2-,同时-CH2CH2-基团可被1或2个甲基取代,
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和水合物的形式。
本发明还涉及式(I)化合物,其用作药物。
式(I)化合物优选在气道的炎性或过敏性疾病的情况下使用。
式(I)化合物尤其优选在选自下列疾病的情况下使用:慢性支气管炎;急性支气管炎;因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎;过敏性支气管炎;毒性支气管炎(toxic bronchitis);慢性阻塞性支气管炎(COPD);哮喘(内因性或过敏性);儿科哮喘;支气管扩张;变应性肺泡炎;过敏性或非过敏性鼻炎;慢性鼻窦炎;囊性纤维化或粘液粘稠病(mucoviscidosis);α-1-抗胰蛋白酶缺乏;咳嗽;肺气肿;间质性肺病;肺泡炎;反应过度性气道(hyperreactive airways);鼻息肉;肺水肿;各种原因的肺炎,例如辐射所引起的或因呼吸造成的肺炎或传染性肺炎;胶原性疾病(collagenoses),如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病(sarcoidosis)和伯克病(Boeck′s disease),以及用于治疗由病毒、细菌或其它原因引起的哮喘和COPD中的并发症,用于治疗气道或肺的病毒或细菌感染。
亦尤其优选在涉及自身免疫反应的炎性或过敏性疾病的情况下使用式(I)化合物。亦尤其优选在呈良性或恶性肿瘤形式的疾病的情况下使用式(I)化合物。
本发明还涉及药物制剂,其包含式(I)化合物。
优选使用含有式(I)化合物的口服给药的药物制剂。
本发明还涉及药物组合,其除了含有一种或多种式(I)化合物之外,还含有一种或多种选自下列化合物作为其它活性物质:β模拟剂、抗胆碱药、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂和PI3-激酶抑制剂,或其双重或三重组合。
所用的术语和定义
术语“任选取代的”在本发明的范围内是指上述基团任选被低级分子(lower-molecular)基团取代。被视作化学上有意义的低级分子基团的实例为由1-25个原子组成的基团。优选此类基团对化合物的药理学功效不具有负作用。
举例而言,此类基团可包含:
·任选杂有杂原子且任选被环、杂原子或其它常见官能团取代的直链或支链碳链;
·由碳原子和任选杂原子(其可又经官能团取代)组成的芳环或非芳环***;
·许多由碳原子和任选杂原子组成的芳环或非芳环***,其可通过一或多个任选杂有杂原子且任选被杂原子或其它常见官能团取代的碳链连接。
也包括在本发明的主题中的是其中一个或多个氢原子(例如一个、两个、三个、四个或五个氢原子)被氘置换的本发明的化合物(包括其盐)。
当在取代基结构式的一侧使用开放连字符“-”时,该连字符应当视为与分子的其余部分的连接点。取代基置换相应基团Ra、Rb等。若在取代基结构式中一侧未使用开放连字符时,则与分子的其余部分的连接点由其结构式本身看是清楚的。
通式(I)化合物可含有酸性基团(主要为羧基)和/或碱性基团(如氨基官能团)。因此,通式(I)化合物可以内盐形式,以与药学上可用的无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有机酸(如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐形式,或以与药学上可用的碱(如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、锌或铵的氢氧化物或有机胺,尤其如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺)形成的盐形式存在。为制备式(I)化合物的碱金属及碱土金属盐,优选使用碱金属及碱土金属的氢氧化物及氢化物,而优选碱金属(尤其是钠和钾)的氢氧化物及氢化物,且尤其优选氢氧化钠和氢氧化钾。(亦参见PharmaceuticalSalts,S.M.Birge等人,J.Pharm.Sci.(1977),66,1-19)
如已提及,可将通式(I)化合物转化为其盐,尤其是医药用途而言,转化为其与无机酸或有机酸形成的药理学上可接受的酸加成盐。用于此目的的适宜酸包括(例如)琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。另外,可使用上述酸的混合物。
本发明涉及各个化合物,其任选呈个别非对映异构体、个别非对映异构体和/或个别对映异构体的混合物、其个别对映异构体或外消旋体的混合物的形式,呈互变异构体的形式,以及呈游离碱的形式,或与药理学上可接受的酸形成的相应的酸加成盐(如与氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)或有机酸(如酒石酸、富马酸、柠檬酸或甲磺酸)形成的酸加成盐)的形式。
出于本发明的目的,“保护基”为下列有机基团的总称,使用这些有机基团可以将含有许多活性中心的分子的特定官能团暂时性保护而不受试剂攻击以使反应仅在所需(不受保护的)位点发生。保护基应在温和条件下选择性地引入。其必须在待进行的反应和纯化步骤的所有条件下在保护期间内保持稳定;必须抑制外消旋化及差向异构化。保护基应当能够在温和条件下以高产率选择性地且理想地裂解。适宜保护基、反应条件(溶剂、温度、持续时间等)以及用于移除保护基的选择方案的选择在本领域中是已知的(例如Philip Kocienski,Protecting Groups,第3版,2004,THIEME,Stuttgart,ISBN:3131370033)。
“有机溶剂”在本发明的范围内是指可通过物理方法溶解其它有机物质的有机低分子物质。适宜用作溶剂的先决条件在于正在溶解的物质或已溶解的物质应在溶解期间均未在化学上发生改变,亦即溶液的组份应可通过如蒸馏、结晶、升华、蒸发或吸附的物理分离过程以其最初形式回收。出于各种原因,不仅可使用纯溶剂而且可使用组合溶解特性的混合物。实例包括:
·醇,优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、环己醇;
·二醇,优选为乙二醇、二乙二醇;
·酮,优选为丙酮、丁酮、环己酮;
·酯,优选为乙酸酯、乙二醇酯;
·酰胺及其它氮化合物,优选为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、乙腈;
·硫化合物,优选为二硫化碳、二甲亚砜、环丁砜;
·硝基化合物,优选为硝基苯;
·卤代烃,优选为二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、三氯乙烯及四氯乙烯、1,2-二氯乙烷、氯氟碳化物;
·脂肪族或脂环族烃,优选为石油精(benzines)、石油醚、环己烷、甲基环己烷、十氢萘、L-萜;或
·芳香烃,优选为苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯;
或其相应的混合物。
术语非对映异构纯在本发明的范围内描述式(I)化合物以至少85%de,优选至少90%de,尤其优选>95%de的非对映异构纯度存在。术语de(非对映异构过量)在本领域中是已知的且描述非对映异构化合物的光学纯度。
术语对映异构纯在本发明的范围内描述式(I)化合物以至少85%ee,优选至少90%ee,尤其优选>95%ee的对映异构纯度存在。术语ee(对映异构过量)在本领域中是已知的且描述手性化合物的光学纯度。
术语“C1-6-烷基”(包括作为其它基团的部分的那些C1-6-烷基)是指具有1至6个碳原子的支链及直链烷基,且术语“C1-4-烷基”是指具有1至4个碳原子的支链及直链烷基。优选具有1至4个碳原子的烷基,尤其优选具有1至2个碳原子的烷基。实例包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等可任选亦用于上述基团。除非另有说明,否则定义丙基、丁基、戊基及己基包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此,举例而言,丙基包括正丙基和异丙基,丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
术语“C1-3-亚烷基”(包括作为其它基团的部分的那些C1-3-亚烷基)是指具有1至3个碳原子的支链及直链亚烷基。优选具有1至2个碳原子的亚烷基。实例包括:亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基及1,2-二甲基亚乙基。除非另有说明,否则定义亚烷基包括所讨论具有相同碳数的基团的所有可能的异构形式。因此,举例而言,亚丙基亦包括1-甲基亚乙基。
术语“C3-7-环烷基”(包括为其它基团的部分的那些C3-7-环烷基)是指具有3或7个碳原子的环状烷基。实例包括:环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另作说明,否则环状烷基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基及氟的基团取代。
术语“芳基”(包括为其它基团的部分的那些芳基)是指具有6、10或14个碳原子的芳环体系。实例包括:苯基、萘基、蒽基或菲基,优选芳基为苯基。除非另作说明,否则芳香基团可被一个或多个基团R5取代。
尤其优选地,术语“芳基”在各情况下表示被R5单取代或双取代的苯基,其中取代基R5可相同或不同且
R5表示氢或选自下列的基团:F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O、CHF2、CF3、-O-CHF2和-O-CF3。
术语“杂芳基”是指5-10员单环或双环杂芳环,其中至多三个C原子可被一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子置换,且这些环含有足够的共轭双键以形成芳香体系。上述杂环中每一个还可任选与苯环稠合。除非另有说明,否则杂芳环可带有(例如)一个或多个取代基。
该环可通过碳原子或(若可用通过氮原子)与分子连接。以下为五员或六员杂环芳香基的实例:
5-10员双环杂芳环的实例包括吡呤(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶。
尤其优选地,术语“杂芳基”表示吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基,其在各情况下被基团R5单取代或双取代,其中取代基R5可相同或不同且R5如上所定义。
“卤素”在本发明的范围内表示氟、氯、溴或碘。除非另有说明,否则将氟、氯及溴视作优选的卤素。
取代基Ra可表示苯基或1-苯基乙基,优选为苯基,其中苯基核在各种情况下被基团R1至R3取代。
尤其优选地,取代基Ra表示选自3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基-和3-氯-2-甲基-苯基的基团。最尤其优选地,取代基Ra表示3-氯-2-氟-苯基。
取代基Rb可表示氢,或表示任选取代的选自下列的基团:C1-6烷基、C3-6-环烷基-和C3-6-环烷基-C1-3-烷基,优选为氢和C1-3-烷基,尤其优选为氢和甲基。
取代基Rc可表示氢,或表示任选取代的选自下列的基团:C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6烷基-CO、C3-6-环烷基-CO、C3-6-环烷基-C1-3-烷基-CO、C1-6烷基-SO2、C3-6-环烷基-SO2-、C3-6-环烷基-C1-3-烷基-SO2、苯基-CO-和苯基-SO2,优选为氢和C1-3-烷基,尤其优选为氢和甲基。
取代基Rd可表示氢或
选自下列的基团:F、Cl、Br、I、OH、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O、被1至3个氟原子取代的C1-2-烷基-O、C3-7-环烷基-O、C3-7-环烷基-C1-4-烷基-O、四氢呋喃-3-基-O、四氢吡喃-3-基-O、四氢吡喃-4-基-O、四氢呋喃基-C1-4-烷基-O-和四氢吡喃基-C1-4-烷基-O,
或
R4-C1-4-烷基,其中基团R4的连接可通过烷基的各个C原子发生,
或
R4-C2-4-烷基-O,其中基团R4与氧原子分隔至少2个C原子,
或
选自下列的基团:
吡咯烷-2-基-C1-4-烷基-O、吡咯烷-3-基-C1-4-烷基-O、哌啶-2-基-C1-4-烷基-O、哌啶-3-基-C1-4-烷基-O、哌啶-4-基-C1-4-烷基-O、氮杂环庚烷-2-基-C1-4-烷基-O、氮杂环庚烷-3-基-C1-4-烷基-O、氮杂环庚烷-4-基-C1-4-烷基-O、吗啉-2-基-C1-4-烷基-O、吗啉-3-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-吡咯烷-2-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-吡咯烷-3-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-哌啶-2-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-哌啶-3-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-哌啶-4-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-氮杂环庚烷-2-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-氮杂环庚烷-3-基-C1-4-烷基-O、1-(C1-3-烷基)-氮杂环庚烷-4-基-C1-4-烷基-O、4-(C1-3-烷基)-吗啉-2-基-C1-4-烷基-O和4-(C1-3-烷基)-吗啉-3-基-C1-4-烷基-O-,
优选为C1-3-烷基-O-,尤其优选为CH3-O-,
其中在基团Rd定义中的吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、吗啉基和1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基各自可再被1或2个C1-3-烷基取代,
且
其中上述苯基被基团R5单取代或双取代。
取代基R1可表示氢或
选自下列的基团:
F、Cl、Br、I、OCH2F、OCHF2、OCF3、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、NH2和OH,
或
选自下列的基团:
C1-4-烷基、C1-4-烷基-O、C2-3-烯基、C2-3-炔基、苯基、苯基-O、苯基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基-O、杂芳基、杂芳基-O、杂芳基-C1-3-烷基和杂芳基-C1-3-烷基-O,
其中上述苯基被基团R5单取代或双取代,
优选为氢、氟、氯、溴或甲基,尤其优选为氢、氟、氯或甲基。
取代基R2可表示氢或
选自下列的基团:
F、Cl、Br、I、OCH2F、OCHF2、OCF3、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、NH2和OH,
或
选自下列的基团:
C1-4-烷基、C1-4-烷基-O、C2-3-烯基、C2-3-炔基、苯基、苯基-O、苯基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基-O、杂芳基、杂芳基-O、杂芳基-C1-3-烷基和杂芳基-C1-3-烷基-O,其中上述苯基被基团R5单取代或双取代,
优选为氢、氟、氯或甲基,尤其优选为氢、氟或氯。
取代基R3可表示氢,或
选自F、Cl、Br和CH3的基团,
优选为氢。
取代基R4可相同或不同,表示选自下列的基团:
OH、C1-3-烷基-O、C3-6-环烷基-O、NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、(2-甲氧基乙基)2N、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(C1-3-烷基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、HCO-NH、C1-4-烷基-CO-NH、C1-3-烷基-O-C1-3-烷基-CO-NH、C1-4-烷基-O-CO-NH、H2NCONH、C1-3-烷基-NH-CO-NH、(C1-3-烷基)2N-CONH、吡咯烷-1-基-CO-NH、哌啶-1-基-CO-NH、哌嗪-1-基-CO-NH、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-CO-NH、吗啉-4-基-CO-NH-和C1-4-烷基-SO2-NH-。
取代基R5可表示氢,或
可相同或不同,选自下列的基团:
F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O、CHF2、CF3、-O-CHF2和-O-CF3。
A可表示-CO或-C1-C3-亚烷基,优选为-CH2CH2-,
其中-C1-C3-亚烷基可被R6基团1-取代、2-取代、3-取代或4-取代,优选1-取代或2-取代。
取代基R6可相同或不同且可表示氢,或
选自OH、C1-C4-烷基和-O-C1-C4-烷基的基团,优选为甲基。
A的尤其优选定义为-CH2CH2-。
制备方法
下列方法适用于(例如)制备通式(I)化合物:
a)使以下通式的化合物:
其中
Ra和Rd如上所定义,与以下通式的化合物反应:
其中
Rb、Rc和A如上所定义,且Z1表示离去基团,如卤素原子(例如氯、溴或碘原子)、磺酰基氧基(如甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基)或羟基。
对于通式(III)化合物(其中Z1表示卤素原子或磺酰基氧基),该反应在溶剂如乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中,优选在碱如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠或N-乙基-二异丙胺的存在下,在20℃至160℃范围内的温度下,例如在60℃至140℃范围内的温度下便利地进行。
对于通式III化合物(其中Z1表示羟基),该反应在脱水剂的存在下,优选在膦和偶氮二羧酸衍生物(如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯)存在下,便利地在溶剂如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷、甲苯或乙二醇二***中,在-50℃与150℃之间的温度下,但优选在-20℃与80℃之间的温度下进行。
b)为制备通式I化合物(其中Rb和Rc各自表示氢原子且A表示-CO-基团),使以下通式的化合物:
其中
Ra和Rd如上所定义,与碱金属氰化物及碳酸铵反应。
反应例如在溶剂或溶剂混合物(如甲醇、乙醇、乙醇/水或异丙醇)中,在环境温度与120℃之间的温度下进行。进一步参考乙内酰脲的合成,可参考下列文献:Meusel,M.;Guetschow,M.,Organic Preparations and ProceduresInternational(2004),36(5),391-443。
c)使通式(V)化合物:
其中Rb、Rc、Rd和A如上所定义,与卤化试剂(例如酰卤,如亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、五氯化磷或氯化氧磷)反应,得到通式(VI)的中间化合物,
其中Rb、Rc、Rd和A如上所定义,且Z2表示卤素原子如氯或溴原子,
且随后与通式(VII)化合物或其盐反应,
Ra-NH2(VII),
其中Ra如上所定义。
与卤化试剂的反应任选在溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯中且任选在碱如N,N-二乙基苯胺、吡啶、三乙胺或N-乙基-二异丙胺的存在下,在20℃至160℃、优选40℃至120℃的范围内的温度下进行。然而,反应优选与亚硫酰氯及催化量的N,N-二甲基甲酰胺在反应混合物的沸点温度下进行,或与氯化氧磷在乙腈中在三乙胺存在下在反应混合物的沸点温度下进行。
通式(VI)化合物与通式(VII)化合物或其盐的反应便利地在溶剂如乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二烷或N,N-二甲基甲酰胺中,任选在碱如碳酸钾、三乙胺或N-乙基-二异丙胺的存在下,在20℃与160℃、优选60℃至120℃的范围内的温度下进行。然而,反应优选在异丙醇中在反应混合物的沸点温度下进行。
通式(V)化合物的获得通式(I)化合物的反应亦可以一锅反应形式(例如在乙腈中在三乙胺存在下)进行。
d)为了制备通式I化合物(其中Rd表示上文提及的任选取代的烷氧基中的一个),
使以下通式的化合物:
其中Ra、Rb、Rc和A如上所定义,与以下通式的化合物反应:
Z3-Rd′ (IX)
其中Rd′表示选自下列的基团:C1-4-烷基、被1至3个氟原子取代的C1-2-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基-C1-4-烷基和四氢吡喃基-C1-4-烷基,
或
R4-C2-4-烷基,其中基团R4与Z3分离分隔至少2个C原子,
或
选自下列的基团:
吡咯烷-2-基-C1-4-烷基、吡咯烷-3-基-C1-4-烷基、哌啶-2-基-C1-4-烷基、哌啶-3-基-C1-4-烷基、哌啶-4-基-C1-4-烷基、氮杂环庚烷-2-基-C1-4-烷基、氮杂环庚烷-3-基-C1-4-烷基、氮杂环庚烷-4-基-C1-4-烷基、吗啉-2-基-C1-4-烷基、吗啉-3-基-C1-4-烷基、1-(C1-3-烷基)-吡咯烷-2-基-C1-4-烷基、1-(C1-3-烷基)-吡咯烷-3-基-C1-4-烷基、1-(C1-3-烷基)-哌啶-2-基-C1-4-烷基、1-(C1-3-烷基)-哌啶-3-基-C1-4-烷基、1-(C1-3-烷基)-哌啶-4-基-C1-4-烷基、1-(C1-3-烷基)-氮杂环庚烷-2-基-C1-4-烷基、1-(C1-3-烷基)-氮杂环庚烷-3-基-C1-4-烷基、1-(C1-3-烷基)-氮杂环庚烷-4-基-C1-4-烷基、4-(C1-3-烷基)-吗啉-2-基-C1-4-烷基、4-(C1-3-烷基)-吗啉-3-基-C1-4-烷基,
且
Z3表示离去基团,如卤素原子、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基或羟基。
若离去基团为卤素原子如氯、溴或碘原子或烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基,则反应优选在有机或无机碱如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢化钠或N-乙基-二异丙胺的存在下进行。若离去基团为羟基,则反应在脱水剂的存在下,优选在膦及偶氮二羧酸衍生物(如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯)存在下进行。
e)为了制备通式I化合物,其中Rd表示R4′-C2-4-烷基-O-基团,其中基团R4′与氧原子分隔至少2个C原子,且R4′表示选自下列的基团:NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、(2-甲氧基乙基)2N、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基)哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(C1-3-烷基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基,
使以下通式的化合物:
其中Ra、Rb、Rc和A如上所定义,且Z4表示离去基团如卤素原子(例如氯、溴或碘原子)或磺酰基氧基(如甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基),与以下物质反应:
H-R4 (XI)
其中R4′如上所定义。
f)为了制备通式I化合物(其中Rb表示氢原子),
自以下通式的化合物裂解保护基:
其中Ra、Rc、Rd和A如上所定义,且Rb′表示保护基例如任选取代的苄基、叔丁基或2-(三甲基硅基)乙基。
任选取代的苄基(例如)以氢解方式裂解,例如使用氢气在催化剂如钯/炭的存在下,在适宜的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸中,任选添加酸如盐酸,在0℃与100℃之间的环境温度下,但优选在20℃与60℃之间的环境温度下,且在1巴至7巴、但优选3巴至5巴的氢压力下裂解。2,4-二甲氧基苄基优选在三氟乙酸中在苯甲醚、苯甲硫醚(thioanisol)、五甲基苯或三乙基硅烷存在下裂解。
任选取代的苄基或叔丁基可(例如)亦通过在任选使用溶剂如1,4-二烷、异丙醇、二氯甲烷或甲苯的情况下,任选在苯甲醚、苯甲硫醚、五甲基苯或三乙基硅烷存在下使用酸如三氟乙酸、盐酸或氢溴酸处理而裂解。
其它适宜的保护基及将其引入和裂解的可能方式描述于例如″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″,Theodora W.Greene及Peter G.M.Wuts,Wiley-VCH或Philip Kocienski,Protecting Groups,第3版,2004,THIEME中。
g)为了制备通式I化合物(其中Rc表示氢原子),
自以下通式的化合物裂解保护基:
其中Ra、Rb、Rd和A如上所定义,且Rc′表示保护基,例如任选取代的苄基或甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
保护基(例如)在0℃与120℃之间的温度下,优选在10℃与100℃之间的温度下,在水性溶剂中,例如在水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或1,4-二烷/水中,在酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸的存在下或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下用水解方式裂解,或例如在三甲基碘硅烷存在下以非质子方式裂解。
任选取代的苄基或苄氧基羰基苄基例如以氢解方式裂解,例如以氢气在催化剂如钯/炭的存在下,在适宜的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸中,任选添加酸如盐酸,在0℃与100℃之间的温度下,但优选在20℃与60℃之间的温度下,且在1巴至7巴、但优选3巴至5巴的氢压力下裂解。叔丁氧基羰基优选通过在任选使用溶剂如二氯甲烷、1,4-二烷、甲醇或***的情况下,以酸如三氟乙酸或盐酸处理而裂解。
三氟乙酰基优选通过任选在溶剂如乙酸的存在下,在50℃与120℃之间的温度下,以酸如盐酸处理而裂解,或通过任选在溶剂如四氢呋喃的存在下,在0℃与50℃之间的温度下,以氢氧化钠溶液处理而裂解。
其它适宜的保护基及将其引入和裂解的可能方式已描述于例如″Protective Groups in Organic Synthesis″,Theodora W.Greene及Peter G.M.Wuts,Wiley-VCH或Philip Kocienski,Protecting Groups,第3版,2004,THIEME中。
h)为了制备其中A表示-C2-C3-亚烷基的通式I化合物:
将以下通式的化合物环化:
其中Ra、Rb、Rc和Rd如上所定义,A′表示-C2-C3-亚烷基,且Z5表示离去基团如卤素原子、羟基或烷氧基。
若离去基团为羟基,则该反应在脱水剂如N,N′-羰基二咪唑、N,N′-二环己基碳二亚胺、O-(苯并***-1-基)-N,N,N′N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)的存在下,便利地在溶剂如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷或乙二醇二***中,在-50℃与100℃之间的温度下,但优选在-20℃与60℃之间的温度下进行。
若离去基团为卤素原子,则反应优选在碱如三乙胺、吡啶或N-乙基-二异丙胺的存在下,便利地在溶剂如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷或乙二醇二***中,在-50℃与100℃之间的温度下,但优选在-20℃与60℃之间的温度下进行。
若离去基团为烷氧基,则反应任选在碱如碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺或N-乙基-二异丙胺的存在下,便利地在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷或乙二醇二***中,在-50℃与120℃之间的温度下,但优选在0℃与80℃之间的温度下进行。
若根据本发明获得含有氨基、烷基氨基或亚氨基的通式I化合物,则其可通过酰化或磺酰化转化为通式I的相应酰基或磺酰基化合物,其中所用酰化剂可为(例如)酰卤化物、羧酸酐和羧酸,使用活化剂如N,N′-羰基二咪唑、N,N′-二环己基碳二亚胺或O-(苯并***-1-基)-N,N,N′N′-四甲基脲四氟硼酸盐和磺酰卤作为磺酰化剂,和/或
若获得含有氨基、烷基氨基或亚氨基的通式I化合物,则其可通过烷基化或还原性烷基化转化为通式I的相应烷基化合物,和/或
若获得含有烷氧羰基的通式I化合物,则其可通过酯裂解转化为羧酸,和/或
若获得含有烷氧羰基的通式I化合物,则其可通过与胺的反应转化为羧酸酰胺衍生物,和/或
若获得含有羧基的通式I化合物,则其可通过与胺的反应转化为羧酸酰胺衍生物。
在上述反应中,所存在的任何活性基团(如羟基、氨基、烷基氨基或亚氨基)均可在反应期间通过常规的保护基团保护,其在反应之后可再次裂解。
举例而言,羟基的保护基可为三甲基硅基、乙酰基、三苄基、苄基或四氢吡喃基。
氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基可为(例如)甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。
任何所用保护基均任选随后(例如)通过在0℃与120℃之间的温度下,优选在10℃与100℃之间的温度下,在水溶剂中(例如在水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或1,4-二烷/水中),在酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸的存在下或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下水解而裂解,或例如在三甲基碘硅烷存在下以非质子方式而裂解。
然而,苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基通过氢解裂解,例如以氢在催化剂如钯/炭的存在下,在适宜的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸中,任选添加酸如盐酸,在0℃与100℃之间的温度下,但优选在20℃与60℃之间的温度下,且在1巴至7巴、但优选3巴至5巴的氢压力下裂解。然而,2,4-二甲氧基苄基优选在三氟乙酸中在苯甲醚、苯甲硫醚、五甲基苯或三乙基硅烷存在下裂解。
三氟乙酰基优选通过任选在溶剂如乙酸的存在下,在50℃与120℃之间的温度下以酸如盐酸处理而裂解,或通过任选在溶剂如四氢呋喃的存在下,在0℃与50℃之间的温度下以氢氧化钠溶液处理而裂解。
其它适宜的保护基及将其引入和裂解的可能方式已描述于例如″Protective Groups in Organic Synthesis″,Theodora W.Greene及Peter G.M.Wuts,Wiley-VCH或Philip Kocienski,Protecting Groups,第3版,2004,THIEME。
此外,如前所述,所得的通式I化合物可拆分为其对映异构体和/或非对映异构体。因此,举例而言,顺式/反式混合物可拆分为其顺式和反式异构体,且具有至少一个光学活性碳原子的化合物可分离为其对映异构体。
因此,举例而言,所得的顺式/反式混合物可通过色谱拆分为其顺式和反式异构体,所得的以外消旋体形式出现的通式I化合物可通过本身已知的方法(参看Allinger N.L.和Eliel E.L.于″Topics in Stereochemistry″,第6卷,Wiley Interscience,1971中)分离为其光学对映体,且具有至少2个不对称碳原子的通式I化合物可基于其物理化学差异使用本身已知的方法(例如通过层析和/或分步结晶)拆分为其非对映异构体,且若这些化合物以外消旋形式获得,则其可随后拆分为如上所述的对映异构体。
对映异构体优选通过以下方法来分离:手性柱分离;或自光学活性溶剂重结晶;或通过与光学活性物质(其与该外消旋化合物反应形成盐或衍生物如酯或酰胺)反应,尤其是酸或其活性衍生物或醇,且(例如)基于其溶解性差异来分离由此获得的盐或衍生物的非对映异构混合物,同时通过适宜试剂的作用,游离对映体可自纯非对映异构盐或衍生物释放。常用的光学活性酸为(例如)D-和L-酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光学活性醇可为(例如)(+)薄荷醇或(-)薄荷醇,和酰胺中的光学活性酰基例如可为(+)薄荷基氧羰基或(-)薄荷基氧羰基。
此外,可将所得的式I化合物转化成其盐,尤其对于医药用途而言用无机或有机酸或碱将其转化为生理学上可接受的盐。可用于此目的的酸包括(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、扁桃酸、乳酸、丙二酸、柠檬酸、L-苹果酸、L-酒石酸或马来酸。用于此目的适宜的碱包括(例如)氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙、二乙醇胺或N-甲基-D-葡糖胺。
用作起始物质的通式II至XIV的化合物在某种程度上自文献获知或可通过自文献获知的方法(参看实例I至XII)在任选另外引入保护基的情况下获得。
制备其实物质的标准步骤描述在例如″March′s Advanced OrganicChemistry″,Michael B.Smith及Jerry March,Wiley-VCH中或在由Thieme出版的″Science of Synthesis/Houben-Weyl″中。
举例而言,通式(V)和(VI)化合物可如下获得:
反应方程式1
自通式(XV)化合物(其中PG表示保护基如苄基、4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基)起始,与通式(III)化合物以与先前所述方法a)类似地进行反应,获得通式(XVI)化合物。通式(XV)化合物自文献(例如参看WO 2004/108664或WO 2007/003486)获知或可通过自文献获知的方法获得。
若PG表示苄基,则以氢(例如)在如催化剂钯/炭的存在下(例如与实施例XI类似)进行保护基自通式(XVI)化合物的裂解,获得通式(V)化合物。若PG表示4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基,则保护基的裂解亦可以氧化方式(例如以硝酸铈(IV)铵或以2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)或以酸(例如以三氟乙酸在苯甲醚、苯甲硫醚、五甲基苯或三乙基硅烷存在下)进行。
如在先前方法c)中所述,通式(V)化合物可接着转化为通式(VI)化合物。反应方程式1的化合物中Rb、Rc、Rd、A、Z1和Z2的含义如上文所定义。
如在上文中已提及,本发明的通式(I)化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学特性,尤其对由表皮生长因子受体(EGF-R)介导的信号转导具有抑制作用,同时此可(例如)通过抑制配位体键结、受体二聚化或酪氨酸激酶本身来达成。亦有可能阻断信号传输至位于下游远处的组份。
以下实例意欲说明本发明而不对其构成限制:
制备起始化合物
实施例I
反式-1-(2-氨基-乙基氨基)-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯
将3.30ml三氟乙酸添加至13ml二氯甲烷中的1.60g反式-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯中。将反应混合物在环境温度搅拌三小时,接着再添加1mL三氟乙酸。另1小时后,反应结束,并将反应混合物蒸发至干,溶解于二氯甲烷和一些甲醇中,并用10%碳酸钾溶液碱化。分离出有机相,并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥,并蒸发至干。
产量:1.30g(理论值的97%)
质谱(ESI+):m/z=518,520[M+H]+
下列化合物类似于实施例I制备:
(1)反式-1-氨基-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯
质谱(ESI+):m/z=475,477[M+H]+
(2)反式-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1-(2-甲基氨基-乙基氨基)-环己烷甲酸甲基酯
质谱(ESI+):m/z=532,534[M+H]+
(3)顺式-1-(2-氨基-乙基氨基)-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯
实施例II
反式-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯
在氩气氛下,将0.44g N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙醛添加至40ml四氢呋喃中的1.20g反式-1-氨基-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯中。接着添加0.18ml冰乙酸及0.80g三乙酰氧基硼氢化钠,并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。由于反应尚未结束,将90mgN-叔丁氧基羰基-2-氨基乙醛及200mg三乙酰氧基硼氢化钠均再添加两次。在环境温度下过夜后,反应完成。用乙酸乙酯稀释反应混合物,并将其与氢氧化钠溶液混合。分离出有机相,并用乙酸乙酯萃取水相。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相,用硫酸镁干燥,并蒸发至干。粗产物在未经任何进一步纯化的情况下进一步反应。
Rf值:0.35(硅胶,二氯甲烷/甲醇/浓氨水=90∶10∶1)
质谱(ESI+):m/z=618,620[M+H]+
下列化合物类似于实施例II制备:
(1)反式-1-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)-乙基氨基]-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯
质谱(ESI+):m/z=632,634[M+H]+
(2)顺式-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯
质谱(ESI+):m/z=618,620[M+H]+
实施例III
反式-1-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯
将3.30g的4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇于23ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物加热至50℃。接着添加2.30g碳酸钾和4.40g顺式-1-叔丁氧基羰基氨基-4-甲磺酰基氧基-环己烷甲酸甲基酯。将反应混合物加热至80℃,并在此温度搅拌过夜。接着再添加1.00g顺式-1-叔丁氧基羰基氨基-4-甲磺酰基氧基-环己烷甲酸甲基酯及0.90g碳酸钾。在80℃下4小时后,将反应混合物冷却至环境温度,用乙酸乙酯稀释,并用水洗涤若干次。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥,并蒸发至干。烧瓶残余物通过硅胶柱用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(98/2/0.1至8/2/0.1)层析纯化。
产量:5.50g(理论值的93%)
质谱(ESI+):m/z=575,577[M+H]+
实施例IV
顺式-1-叔丁氧基羰基氨基-4-甲磺酰基氧基-环己烷甲酸甲基酯
将1.40ml甲磺酰氯逐滴缓慢添加至45ml二氯甲烷中的4.39g顺式-1-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸甲基酯及2.80ml三乙胺中,同时用冰浴冷却,保持温度在10℃以下。接着使反应混合物达到环境温度,且搅拌过夜。接着添加20ml饱和碳酸氢钠溶液,分离各相,且用二氯甲烷萃取水相。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相,用硫酸镁干燥,并蒸发至干,留下粘性油状物。粗产物在未经任何进一步纯化的情况下进一步反应。
产量:5.44g(理论值的96%)
Rf值:0.50(硅胶,二氯甲烷/甲醇=95∶5);
质谱(ESI+):m/z=352[M+H]+
实施例V
顺式-1-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸甲基酯
在氩气氛下,将45ml四氢呋喃中的4.50g的1-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-环己烷甲酸甲基酯与6ml水及630mg硼氢化钠混合。将反应混合物在环境温度搅拌两个小时,用***稀释,与1N盐酸混合,并充分搅拌。将有机相分离出,用10%碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥,并蒸发至干。留下无色油状物,其缓慢结晶过夜。
产量:4.39g(理论值的97%)
质谱(ESI+):m/z=274[M+H]+
实施例VI
1-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-环己烷甲酸甲基酯
将3.90g碳酸钾和1.30ml碘甲烷添加至45ml N,N-二甲基甲酰胺中的4.65g 1-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-环己烷甲酸中,并在环境温度下将反应混合物搅拌三小时。接着使用旋转蒸发仪蒸馏出溶剂,并将残余物在10%碳酸钾溶液与***之间分配。将水相分离出,且用***萃取,用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相,用硫酸镁干燥,并蒸发至干。留下无色油状物,其缓慢结晶。
质谱(ESI+):m/z=272[M+H]+
实施例VII
顺式-1-氨基-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯
将1.95g顺式/反式-1-氨基-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸溶解于少量甲醇中,且在用冰浴冷却的同时,将此混合物逐滴添加至700μl亚硫酰氯于20ml甲醇中的溶液中。在搅拌下将反应混合物加热至环境温度过夜,且接着再回流2小时。由于未观察到反应,冷却反应混合物,在用冰浴冷却的同时将其与另外700μl亚硫酰氯混合,且再回流8小时。由于在冷却至环境温度后反应仍未完成,在用冰浴冷却的同时再添加700μl亚硫酰氯。再回流4小时后,反应完成,使用旋转蒸发仪蒸馏出溶剂。将烧瓶残余物在二氯甲烷与10%碳酸钾溶液之间分配。将水相分离出,且用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥,并蒸发至干。烧瓶残余物通过反相柱用乙腈/水/氨混合物作为洗脱剂层析,在该过程中可分离顺式与反式化合物。
产量:330mg(理论值的16%)
质谱(ESI+):m/z=475,477[M+H]+
实施例VIII
顺式/反式-1-氨基-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸
将3.00g顺/反-8-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2,4-二酮与30ml 2N氢氧化钠溶液的混合物加热至135℃,同时搅拌约25小时。在冷却至环境温度后,用盐酸中和反应混合物。接着使用旋转蒸发仪在真空中蒸馏出水,在该期间形成沉淀,将该沉淀抽滤并干燥。由此获得的粗产物在未经任何进一步纯化的情况下进一步反应。
产量:1.95g(理论值的69%)
质谱(ESI+):m/z=461,463[M+H]+
实施例IX
顺/反-8-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2,4-二酮
将3.00g的4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己酮于30ml 60%乙醇水溶液中的悬浮液与2.10g碳酸铵和470mg***混合,并将反应混合物回流2小时。在冷却至环境温度之后,再添加0.50g碳酸铵和100mg***,并将反应混合物再回流2小时。接着混合物放置过夜以冷却至环境温度,在该期间形成浅色沉淀。将其抽滤,用水洗涤,并干燥。
产量:3.05g(理论值的87%)
质谱(ESI+):m/z=486,488[M+H]+
实施例X
4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己酮
在氩气氛下,将3.25ml氯化氧磷逐滴添加至在65ml乙腈中的6.50g6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。接着将反应混合物加热至40℃,与5.00ml三乙胺逐滴混合,并回流2小时。在冷却至环境温度之后,添加溶解于5ml乙腈中的1.40ml三乙胺及2.60ml 3-氯-2-氟-苯胺,且将反应混合物在40℃下搅拌过夜。接着再逐滴添加溶解于2ml乙腈中的0.70ml 3-氯-2-氟-苯胺,且将反应混合物再搅拌10小时。在冷却至环境温度之后,将所形成的沉淀抽滤,溶解于1N盐酸中,与6N盐酸异丙醇溶液混合,并在环境温度搅拌直至缩酮裂解完成。将所形成的沉淀抽滤,并与二氯甲烷及1N氢氧化钠溶液混合。将水相分离出,且用二氯甲烷萃取,将经合并的萃取物蒸发至干,烧瓶残余物用二异丙醚结晶。
产量:5.90g(理论值的73%)
质谱(ESI+):m/z=416,418[M+H]+
下列化合物类似于实施例X制备:
(1)4-[(2-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+):m/z=396[M+H]+
(2)4-[(2,4-二氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+):m/z=414[M+H]+
(3)4-[(2-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+):m/z=396[M+H]+
(4)4-[(3-氯-2-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+):m/z=412,414[M+H]+
(5)4-[(5-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+):m/z=416,418[M+H]+
(6)4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+):m/z=396[M+H]+
(7)4-[(3-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+):m/z=396[M+H]+
(8)(R)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+):m/z=392[M+H]+
实施例XI
6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
将27.20g的3-苄基-6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮溶解于270ml冰乙酸中,将其与2.70g钯/活性炭(10%)混合,且在60℃下氢化直至氢气吸收停止。接着使用旋转蒸发仪蒸馏出冰乙酸,且与甲苯一起蒸发出。将烧瓶残余物与水混合,并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将所形成的沉淀抽滤,并干燥。
产量:20.30g(理论值的95%);
质谱(ESI+):m/z=333[M+H]+
实施例XII
3-苄基-6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
将150ml N,N-二甲基甲酰胺中的20.00g的3-苄基-6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮加热至50℃,接着添加16.00g碳酸钾和20.00g甲磺酸1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基酯,并将反应混合物在80℃搅拌过夜。接着再添加6.00g碳酸钾和8.00g甲磺酸1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基酯,并将混合物在80℃再搅拌4小时。在下个24小时内,分批添加另外总共6.00g碳酸钾和10.00g甲磺酸1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基酯,直至反应完成。在冷却至环境温度之后,在搅拌下极缓慢地逐滴添加总共450ml水,随之形成沉淀,将该沉淀抽滤,用水洗涤,并干燥。
产量:27.20g(理论值的91%)
质谱(ESI+):m/z=423[M+H]+
最终化合物的制备
实施例1
反-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮
将1.30ml 4N氢氧化钠溶液添加至14ml甲醇中的1.30g反式-1-(2-氨基-乙基氨基)-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己烷甲酸甲基酯中,并将反应混合物在环境温度搅拌三小时。接着使用旋转蒸发仪在真空中蒸馏出溶剂。烧瓶残余物通过硅胶柱用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(98/2/0.1至8/2/0.1)作为洗脱剂层析纯化。将产物级分蒸发至干,并与二异丙醚一起搅拌。将固体残余物抽滤,并干燥。
产量:700mg(理论值的57%)
Rf值:0.30(硅胶,二氯甲烷/甲醇/浓氨水=90∶10∶1)
质谱(ESI+):m/z=486,488[M+H]+
下列化合物类似于实施例1制备:
(1)反-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-4-甲基-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮
质谱(ESI+):m/z=500,502[M+H]+
(2)顺-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮
质谱(ESI+):m/z=486,488[M+H]+
实施例2
反-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1-甲基-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮
将125μl的37%甲醛水溶液、接着50μl冰乙酸及280mg三乙酰氧基硼氢化钠添加至12ml四氢呋喃中的400mg反-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜,用乙酸乙酯稀释,与1N氢氧化钠溶液混合,并搅拌。将有机相分离出,用水和饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥,并蒸发至干。烧瓶残余物通过硅胶柱用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(99/1/0.2至8/2/0.1)作为洗脱剂层析纯化。将粗产物与甲醇一起搅拌,抽滤,并干燥。
产量:230mg(理论值的56%)
质谱(ESI+):m/z=500,502[M+H]+
下列化合物类似于实施例2制备:
(1)反-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二甲基-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮
质谱(ESI+):m/z=514,516[M+H]+
实施例3
顺/反-8-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2,4-二酮
将3.00g的4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己酮于30ml 60%乙醇水溶液中的悬浮液与2.10g碳酸铵和470mg***混合,并将反应混合物回流2小时。在冷却至环境温度之后,再添加0.50g碳酸铵和100mg***,将反应混合物再回流2小时。接着其历时过夜以冷却至环境温度,在该期间形成浅色沉淀。将其抽滤,用水洗涤,并干燥。
产量:3.05g(理论值的87%)
质谱(ESI+):m/z=486,488[M+H]+
生物学测试
新化合物的生物特性如下研究,例如:
EGF-R介导的信号传输的抑制可(例如)使用表达人EGF-R且存活和增殖依赖于EGF或TGF-α刺激的细胞来显示。将鼠造血细胞系(murinehaematopoietic cell line)遗传修饰以表达功能性人EGF-R。因此该细胞系的增殖可通过EGF刺激。
测试如下进行:
将细胞于RPMI/1640培养基中培养。以20ng/ml人EGF(Promega)刺激增殖。为研究本发明的化合物的抑制活性,将这些化合物溶于100%二甲亚砜(DMSO)中,并以多种稀释浓度添加至培养物中,最大DMSO浓度为1%。将培养物在37℃下培养48小时。
为测定本发明的化合物的抑制活性,使用Cell Titer 96TM AqueousNon-Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)以O.D.单位来测量相对细胞数。将相对细胞数计算为对照的百分比,且由此推导抑制细胞增殖50%的活性物质浓度(IC50)。
举例而言,本发明的通式(I)化合物显示IC50值<10微摩尔浓度,优选<1微摩尔浓度。
化合物(实施例号) | EGFR依赖性增殖的抑制IC50[nM] |
1 | 4 |
1(1) | 2 |
1(2) | 2 |
2 | 1 |
2(1) | 2 |
适应症
如已发现,式(I)化合物的特征在于其在治疗领域中的通用性。应特别提及本发明式(I)化合物基于其作为酪氨酸抑制剂的医药功效而优选适用的可能应用。
如人EGF受体的实施例所显示,本发明的通式(I)化合物因此抑制通过酪氨酸激酶的信号转导,且因此适用于治疗由酪氨酸激酶的机能亢进引起的病理生理学过程。这些过程为例如良性或恶性肿瘤(尤其上皮及神经上皮来源的肿瘤)、癌转移及血管内皮细胞的异常增殖(血管新生)。此外,EGFR-抑制剂适用于治疗病毒性感染,其中病毒利用EGFR的信号转导途径以进入或攻击细胞或复制或使宿主与病毒反应。
本发明的化合物亦适用于预防和治疗气道及肺的疾病,该疾病伴随有由酪氨酸激酶刺激引起的粘液产量增大或改变,例如在气道的炎性疾病中,如慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、哮喘、支气管扩张、过敏性或非过敏性鼻炎或窦炎、囊性纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏或咳嗽、肺气肿、肺纤维化及反应过度性气道。该化合物亦适用于治疗病毒或细菌并发症,且适用于治疗气道或肺的病毒或细菌感染,此时酪氨酸激酶在进入、复制或宿主的组织反应期间活化。
该化合物亦适用于治疗与酪氨酸激酶活性破坏相关的胃肠道及胆管及胆囊的疾病,其如可见于(例如)慢性炎症变化(如胆囊炎、节段性回肠炎(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎及胃肠道溃疡),或如可存在于与分泌增加相关的胃肠道疾病中(如梅内特里耶氏疾病(Ménétrier′s disease)、分泌腺瘤及蛋白质损失综合征)。
另外,通式I化合物及其生理学上可接受的盐可用以治疗其它由酪氨酸激酶的异常功能引起的疾病,如表皮过度增殖(牛皮癣)、良性***增生(BPH)、炎性过程、免疫***疾病、造血细胞过度增殖、鼻息肉等。
式(I)化合物可单独使用或与式(I)的其它活性物质组合使用。任选地,式(I)化合物亦可与W组合使用,其中W表示药理学活性物质,且选自(例如):β模拟剂、抗胆碱药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-受体(cysLT1、cysLT2、cysLT3)拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂、SYK-抑制剂、PDE3抑制剂、脂氧素(lipoxin)A4衍生物、FPRL1调节剂、LTB4-受体(BLT1、BLT2)拮抗剂、组织胺H1受体拮抗剂、组织胺H4受体拮抗剂、PI3-激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶(如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK)的抑制剂、MAP激酶(如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP)的抑制剂、NF-κB信号通路的抑制剂(如IKK激酶抑制剂、iNOS抑制剂、MRP4抑制剂)、白三烯生物合成抑制剂(如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制剂、cPLA2抑制剂、白三烯A4水解酶抑制剂或FLAP抑制剂)、非类固醇消炎剂(NSAID)、CRTH2拮抗剂、DP1受体调节剂、凝血脂素(thromboxane)受体拮抗剂、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CX3CR1的趋化因子受体拮抗剂、神经激肽(NK1、NK2)拮抗剂、神经鞘胺醇1-磷酸盐受体调节剂、腺苷受体的调节剂、嘌呤型受体(如P2X7)的调节剂、组蛋白去乙酰基酶(HDAC)活化剂、缓激肽(BK1、BK2)拮抗剂、TACE抑制剂、粘液调节剂(mucoregulator)、PPARγ促效剂、ρ激酶抑制剂、白介素1-β转化酶(ICE)抑制剂、toll样受体(TLR)调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、VLA-4拮抗剂、ICAM-1抑制剂、SHIP促效剂、TNFα拮抗剂、GABAa受体拮抗剂、免疫治疗剂、对抗气管肿胀的物质和止咳剂。
另外,可将W的双重或三重组合与式(I)化合物组合。W与式1化合物的组合的实例将包括:
-W表示与抗胆碱药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂、p38MAP激酶抑制剂或LTD4-受体拮抗剂组合的β模拟剂,
-W表示与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂、p38MAP激酶抑制剂或LTD4-受体拮抗剂组合的抗胆碱药,
-W表示与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-受体拮抗剂组合的皮质类固醇,
-W表示与EGFR-抑制剂、p38MAP激酶抑制剂或LTD4-受体拮抗剂或p38MAP激酶抑制剂组合的PDE4-抑制剂,
-W表示与抗胆碱药组合的EGFR-抑制剂。
在本文中可使用的β模拟剂的实施例优选包括选自下列的化合物:沙丁胺醇(albuterol)、阿福莫特罗(aRformoterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、卡布特罗(carbuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、异丁特罗(ibuterol)、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、奥西那林(orciprenaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特罗(salmeterol)、索特瑞醇(soterenol)、磺酸特罗(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、特鲁布特罗(tolubuterol)、净特罗(zinterol),及
3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-***-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯并嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1.4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1.4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸酯)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1.4]嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2.4.6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1.4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1.4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1.1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1.4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1.4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1.4]嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1.4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1.4]嗪-3-酮、1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇、2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯甲醛、N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺、8-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、[3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲、4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、3-(3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚氧基}-丙基)-苯磺酰胺、4-(2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚、N-金刚烷-2-基-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[4.4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(4.4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮、(R,S)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚、4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-2-(羟基甲基)-4-(1-羟基-2-{[4.4.5I5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚、(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺、(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]脲、3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮、(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚、5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮、4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚和(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚,任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明,β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
在本文中可使用的抗胆碱药的实施例优选包括选自下列的化合物:噻托铵(tiotropium)盐(优选溴化物盐)、氧托铵(oxitropium)盐(优选溴化物盐)、氟托铵(flutropium)盐(优选溴化物盐)、异丙托铵(ipratropium)盐(优选溴化物盐)、阿地铵(aclidinium)盐(优选溴化物盐)、格隆铵(glycopyrronium)盐(优选溴化物盐)、曲司铵(trospium)盐(优选氯化物盐)、托特罗定(tolterodine)、(3R)-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮双环[2,2,2]辛烷盐。在上述盐中,阳离子为药理学活性组份。上述盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根作为X-阴离子,而优选氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根作为抗衡离子。在所有盐中,尤其优选为氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐。
其它规定化合物为:托品醇(tropenol)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、东茛菪醇(scopine)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、东茛菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品醇3,3′,4,4′-四氟二苯羟乙酸酯甲溴化物、东茛菪醇3,3′,4,4′-四氟二苯羟乙酸酯甲溴化物、托品醇4,4′-二氟二苯羟乙酸酯甲溴化物、东茛菪醇4,4′-二氟二苯羟乙酸酯甲溴化物、托品醇3,3′-二氟二苯羟乙酸酯甲溴化物、东茛菪醇3,3′-二氟二苯羟乙酸酯甲溴化物;托品醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲溴化物、东茛菪醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、东茛菪醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲溴化物;托品醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、东茛菪醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基茛菪醇二苯羟乙酸酯甲溴化物、环丙基茛菪醇2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、环丙基茛菪醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基茛菪醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基茛菪醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基茛菪醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基茛菪醇4,4′-二氟二苯羟乙酸甲基酯甲溴化物、托品醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、东茛菪醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-甲基-呫吨-9-甲酸盐-甲溴化物、东茛菪醇9-甲基-呫吨-9-甲酸盐-甲溴化物、托品醇9-乙基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、东茛菪醇9-羟基甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物。
在本发明的范围内,上述化合物亦可以盐形式使用,而可使用甲基-X(metho-X)盐来代替甲溴化物,其中X可具有上文中对X-给出的含义。
可用作皮质类固醇的化合物优选为选自下列的化合物:倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布***(budesonide)、布替可特(butixocort)、环索奈德(ciclesonide)、地夫可特(deflazacort)、***(dexamethasone)、埃替泼诺(etiprednol)、氟尼缩松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、氯替泼诺(loteprednol)、莫美他松(mometasone)、***龙(prednisolone)、***(prednisone)、罗氟奈德(rofleponide)、曲安西龙(triamcinolone)、替泼尼旦(tipredane)及孕甾-1,4-二烯-3.20-二酮、6-氟-11-羟基-16,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧基)]-21-[[4-[(硝基氧基)甲基]苯甲酰基]氧基]、(11β,)-(9CI)(NCX-1024)、16,17-亚丁基二氧基-6,9-二氟-11-羟基-17-(甲硫基)雄甾-4-烯-3-酮(RPR-106541)、(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羰酸氟甲酯、(S)-6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羰酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯,任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式且任选呈其盐及衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。对类固醇的任何提及包括对其任何可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能的盐及衍生物的实例可为:如钠盐或钾盐的碱金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
可使用的PDE4-抑制剂优选为选自下列的化合物:恩若非林(enprofyllin)、茶碱(theophyllin)、罗氟司特(roflumilast)、阿里氟洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、托非司特(tofimilast)、普马芬群(pumafentrin)、利瑞司特(lirimilast)、阿匹司特(apremilast)、阿罗非林(arofyllin)、阿替***(atizoram)、奥格司特(oglemilastum)、替托司特(tetomilast)及5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-喹啉(D-4418)、5-N-(3.5-二氯-1-氧离子基-4-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))、N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]乙醛酸酰胺(AWD-12-281(GW-842470))、9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)、4-[(2R)-2-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)、N-[(3R)-3,4,6,7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯基吡咯并[3.2.1-jk][1.4]苯并二氮杂-3-基]-4-吡啶甲酰胺(PD-168787)、4-[6,7-二乙氧基-2.3-双(羟基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)、2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-酞嗪酮(T-2585)、(3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(V-11294A)、β-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)、咪唑并[1,5-a]吡啶并[3.2-e]吡嗪-6(5H)-酮、9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-(D-22888)、5-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]、(3S,5S)-2-哌啶酮(HT-0712)、4-[1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧化-4-吡啶基)乙基]-α,α-双(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)p-[(4aR*.10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1.6]二氮杂萘-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮及顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)亚吡咯烷-2-基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)亚吡咯烷-2-基]乙酸乙酯、9-环戊基-5.6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-***并[4.3-a]吡啶及9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-***并[4.3-a]吡啶,任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明,优选酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
可使用的EGFR-抑制剂优选为选自下列的化合物:西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、盘尼图单抗(panitumumab)(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、吉非替尼(gefitinib)、卡奈替尼(canertinib)、埃罗替尼(erlotinib)、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-双(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5.5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉;[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉,任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明,优选酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
在本文中所用的多巴胺受体促效剂优选为选自下列的化合物:溴隐亭(bromocriptin)、卡麦角林(cabergolin)、α-二氢麦角隐亭(alpha-dihydroergocryptin)、利舒脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、洛克星多(roxindol)、拓扑尼罗(topinirol)、他利克索(talipexol)、特戈瑞德(tergurid)及维尔松(viozan),任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明,优选酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
在本文中所用的PAF-拮抗剂优选为选自下列的化合物:来昔帕泛(lexipafant)及4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3.2-f]-[1.2.4]***并[4.3-a][1.4]二氮杂6-(2-氯苯基)-8.9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H.7H-环戊二烯并-[4.5]噻吩并[3.2-f][1.2.4]***并[4.3-a][1.4]二氮杂任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明,优选酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
在本文中所用的LTB4受体拮抗剂优选为选自(例如)阿姆伦特(amebulant)(=[[4-[[3-[[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]苯氧基]甲基]苯基]甲氧基]苯基]亚氨基甲基]-氨基甲酸乙酯)的化合物,任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明,优选酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
在本文中所用的LTD4-受体拮抗剂优选为选自下列的化合物:孟鲁司特(montelukast)、普鲁司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)及(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(MEN-91507)、4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸(MN-001)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3.2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]酸,任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明,优选酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
LTD4-受体拮抗剂任选能够形成的盐或衍生物是指(例如):碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
可使用的组织胺H1受体拮抗剂优选为选自下列的化合物:依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮拉斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、洛拉他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(dimetinden)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetinden)、氯马斯汀(clemastine)、巴米品(bamipine)、塞氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、芬尼拉明(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯夏敏(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、奥洛他定(olopatadine)、地氯雷他定(desloratidine)及氯苯甲嗪(meclozine),任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明,优选酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
可使用的组织胺H4受体拮抗剂优选为如(5-氯-1H-吲哚-2-基)(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮(JNJ-7777120)的化合物,任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明,优选酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
可使用的非受体酪氨酸激酶(如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK)的抑制剂优选为选自下列的化合物:
2-[(2-氨基乙基)氨基]-4-[(3-溴苯基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺;2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶甲酰胺;6-[[5-氟-2-[3.4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3.2-b]-1,4-嗪-3(4H)-酮;N-[3-溴-7-(4-甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;7-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1,6-二氮杂萘-5-胺;N-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(2-噻吩基)-1,6-二氮杂萘-5-基-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,2-乙二胺;N-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-(7-苯基-1,6-二氮杂萘-5-基)-1,3-丙二胺;N-[7-(3-氟苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(3-氯苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(4-氟苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(4-氟苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(4-氯苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(4′-甲基[1,1′-联苯]-4-基)-1,6-二氮杂萘-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(二乙氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(4-溴苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(4-甲基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(甲硫基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基-1,6-二氮杂萘-5-胺;7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N,N-二甲基-1,6-二氮杂萘-5-胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,4-丁二胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,5-戊二胺;3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]氧基]-1-丙醇;4-[5-(4-氨基丁氧基)-1,6-二氮杂萘-7-基]-N,N-二甲基-苯胺;4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]氨基]-1-丁醇;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-N-甲基-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-N′-甲基-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-N,N′-二甲基-1,3-丙二胺;1-氨基-3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙二胺;7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-1,6-二氮杂萘-5-胺;N-[(2-氨基苯基)甲基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-胺;N-[7-[6-(二甲基氨基)[1,1′-联苯]-3-基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[3-氯-4-(二乙氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧基苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(二乙氨基)苯基]-3-甲基-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(3′-氟[1,1′-联苯]-3-基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,2-乙二胺;N-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,6-二氮杂萘-1,3-丙二胺;N,N′-双(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,5-二胺;N-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基甲氧基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,6-二氮杂萘-1,3-丙二胺;N5-(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)-N2-(苯基甲基)-2,5-二胺;
N-[7-(2-萘基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(2′-氟[1,1′-联苯]-4-基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(3.4,5-三甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(3,4-二甲基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;1-氨基-3-[[7-(2-萘基)-1,6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇;1-氨基-3-[[7-(2′-氟[1,1′-联苯]-4-基)-1,6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇;1-氨基-3-[[7-(4′-甲氧基[1,1′-联苯]-4-基)-1,6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇;1-氨基-3-[[7-(3.4,5-三甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇;1-氨基-3-[[7-(4-溴苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇;N-[7-(4′-甲氧基[1,1′-联苯]-4-基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙二胺;1-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇;2-[[2-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]氨基]乙基]硫基]-乙醇;
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-甲基-5-异唑基)-1,6-二氮杂萘-5-胺;7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-4-嘧啶基-1,6-二氮杂萘-5-胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-环己烷二胺;N,N-二甲基-4-[5-(1-哌嗪基)-1,6-二氮杂萘-7-基]-苯胺;4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-二氮杂萘-7-基]-N,N-二甲基-苯胺;1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-4-哌啶醇;
1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-3-吡咯烷醇;7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-1,6-二氮杂萘-5-胺;7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1,6-二氮杂萘-5-胺;1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-4-哌啶甲酰胺;1-[3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]氨基]丙基]-2-吡咯烷酮;N-[3′-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1,6-二氮杂萘-7-基][1,1′-联苯]-3-基]-乙酰胺;N-[7-(4′-氟[1,1′-联苯]-4-基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[4′-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1,6-二氮杂萘-7-基][1,1′-联苯]-3-基]-乙酰胺;N-[7-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(3-吡啶基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;
N-[7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(4-吡啶基甲基)-1,6-二氮杂萘-5-胺;3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]甲基氨基]-丙腈;7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,6-二氮杂萘-5-胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,2-环己烷二胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,2-环己烷二胺;(1R,2S)-rel-.,N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,2-苯二甲胺;N-[7-[4-(二乙氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,4-丁二胺;N-[7-[3′.5′-双(三氟甲基)[1,1′-联苯]-4-基]-1,6-二氮杂萘-5-基].3-丙二胺;N-[7-(3′-甲氧基[1,1′-联苯]-4-基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(3′-氟[1,1′-联苯]-4-基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]氧基]-1-丁醇;N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,4-环己烷二胺;7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2.2.6.6-四甲基-4-哌啶基)-1,6-二氮杂萘-5-胺;N-[7-[3-溴-4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-(三氟甲基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,4-环己烷二胺;N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,4-环己烷二胺;N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧基苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,4-环己烷二胺;N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,4-环己烷二胺;N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,4-环己烷二胺;4-[[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]氧基]-环己醇;N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,3-丙二胺;N,N-二甲基-4-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,6-二氮杂萘-7-基]-苯胺;4-[[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]氧基]-环己醇;N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮杂萘-5-基]-1,4-丁二胺;[3-[[5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(4-甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-2-基]氨基]丙基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙酯,
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明,优选酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
所用的MAP激酶抑制剂优选为选自下列的化合物:本他莫德(bentamapimod)(AS-602801)、多拉莫德(doramapimod)(BIRB-796)、5-氨基甲酰基吲哚(SD-169)、6-[(氨基羰基)(2,6-二氟苯基)氨基]-2-(2,4-二氟苯基)-3-吡啶甲酰胺(VX-702)、α-[2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-苯并噻唑乙腈(AS-601245)、9,12-环氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]吡咯并[3,4-i][1.6]苯并1,4-二氮杂萘-10-甲酸(CEP-1347)及4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶(SC-409),任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。
所用iNOS抑制剂优选为选自下列的化合物:S-(2-氨基乙基)异硫脲、氨基胍、2-氨基甲基吡啶、5,6-二氢-6-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(AMT)、L-刀豆胺酸、2-亚氨基哌啶、S-异丙基异硫脲、S-甲基异硫脲、S-乙基异硫脲、S-甲基硫瓜氨酸、S-乙基硫瓜氨酸、L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲基酯)、L-NMMA(Nω-单甲基-L-精氨酸)、L-NIO(Nω-亚氨基乙基-L-鸟胺酸)、L-NIL(Nω-亚氨基乙基-赖氨酸)、(S)-6-乙酰亚胺酰基氨基-2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)、N-[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]-乙亚胺酰胺(1400W)、(S)-4-(2-乙酰亚胺酰基氨基-乙基硫基)-2-氨基-丁酸(GW274150)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(BYK191023)、2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯甲腈、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-烟腈、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苯甲腈、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苯甲腈、(2S,4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-烟腈、4-((S)-3-氨基-4-羟基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-烟腈、取代的3-苯基-3,4-二氢-1-异喹啉胺(如(1S,5S,6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-亚噻唑啶-2-基胺、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-亚硒唑啶-2-基胺)、4-氨基四氢生物喋呤(4-aminotetrahydrobiopterine)、(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺(FR260330)、3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)、3-{[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸甲基酯(BBS-1)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸酯(2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)及其可药用盐、前药或溶剂合物。
作为在本发明的范围内的iNOS抑制剂,亦可能使用反义寡核苷酸,尤其为结合iNOS编码核酸的那些反义寡核苷酸。举例而言,WO 01/52902描述反义寡核苷酸,尤其为结合iNOS编码核酸以调节iNOS表达的反义寡核苷酸。
所用MRP4抑制剂优选为选自下列的化合物:N-乙酰基-二硝基苯基-半胱胺酸、cGMP、胆酸盐(cholate)、双氯芬酸(diclofenac)、去氢表雄固酮3-葡萄糖苷酸、去氢表雄固酮3-硫酸盐、地拉齐普(dilazep)、二硝基苯基-s-麸胱甘肽、***17-β-葡萄糖苷酸、***3,17-硫酸盐、***3-葡萄糖苷酸、***3-硫酸盐、雌酮3-硫酸盐、氟比洛芬(flurbiprofen)、叶酸盐、n5-甲酰基-四氢叶酸盐、甘胆酸盐、甘石胆酸硫酸盐(glycolithocholic acidsulphate)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、石胆酸硫酸盐硫酸盐、甲胺喋呤、((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡萄糖苷酸、硝基苄基巯基嘌呤核糖苷、丙磺舒(probenecid)、西地那非(sildenafil)、苯磺唑酮(sulphinepyrazone)、牛磺鹅脱氧胆酸盐(taurochenodeoxycholat)、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、牛磺石胆酸盐、拓朴替康(topotecan)、曲喹辛(trequinsin)、扎普司特(zaprinast)及双嘧达莫(dipyridamole),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式及其药理学上可接受的酸加成盐及水合物的形式。
所用白三烯生物合成抑制剂(如选自5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制剂、cPLA2抑制剂、白三烯A4水解酶抑制剂或FLAP抑制剂的那些抑制剂)优选为选自下列的化合物:齐留通(zileuton)、泰鲁司特(tipelukast)、利克飞隆(licofelone)、达拉帕比(darapladib),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式及其药理学上可接受的酸加成盐及水合物的形式。
可使用的非类固醇消炎剂(NSAID)优选为选自下列的化合物:吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸、萘普生(naproxen)、氟比洛芬、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬、布洛芬、尼美舒利(nimesulide)、吲哚美辛、舒林酸(sulindac)、阿扎丙宗(azapropazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、阿司匹林(aspirin);美侬西康(meloxicam)、塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、替诺昔康(tenoxicam)及依托考昔(etoricoxib),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
所用的CRTH2拮抗剂优选为选自下列的化合物:雷马曲班(ramatroban)及拉罗匹仑(laropiprant),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
所用的DP1受体调节剂优选为选自下列的化合物:7-[(1R,2R,3S,5S)-2-[[(5-羟基苯并[b]噻吩-3-基)羰基]氨基]-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基]、(5Z)-5-庚烯酸(S-5751)、拉罗匹仑及2-[[4-[(1R,2S,3R,5R)-5-氯-2-[(3S)-3-环己基-3-羟基-1-丙炔-1-基]-3-羟基环戊基]丁基]硫基]-乙酸(TS-002),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
在本文中所用的凝血脂素受体拮抗剂优选为选自下列的化合物:塞曲斯特(seratrodast)、N-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯基)氨基]-5-硝基-苯磺酰胺(BM-573)、单水合(+/-)-[2-(4-氯苯基磺酰基氨基甲基)-茚满-5-基]乙酸钠(Z-335)及2-[[[4-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]丁基][[3-[[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]甲氧基]苯基]甲基]氨基]磺酰基]-苯甲酸(KP-496),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的趋化因子受体拮抗剂优选为选自下列的化合物:N-[5-氯-2-[2-[(2R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯基]-脲盐酸盐(1∶1)(BX-471)、2,N-[(1S,2S,4R)-4-(氨基羰基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2,7-二羟基-7-甲基辛基]-喹喔啉甲酰胺(CP-481715)、(4,6-二甲基-5-嘧啶基)[4-[(3S)-4-[(1R)-2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-哌嗪基]-4-甲基-1-哌啶基]-甲酮(Sch-417690)、2-羟基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3,4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]-苯甲酰胺(SCH-527123)及1,4,8,11-四氮杂环十四烷、1,1′-[1,4-亚苯基双(亚甲基)]双盐酸盐(1∶8)(AMD-3100),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的神经激肽(NK1或NK2)拮抗剂优选为选自下列的化合物:沙瑞度坦(saredutant)、奈帕度坦(nepadutant)及非戈匹坦(figopitant),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的神经鞘胺醇1-磷酸盐受体调节剂优选为如索匹珠单抗(sonepcizumab)的化合物,任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的粘液调节剂优选为选自下列的化合物:3-[2-氧代-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶基]乙基]-1(3H)-异苯并呋喃酮(MSI-2216)、厄多司坦(erdosteine)、氟罗纹特(fluorovent)、氟烟酞酯(talniflumate)、福多司坦(fudosteine),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的PPARγ促效剂优选为选自下列的化合物:罗格列酮(rosiglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及N-[2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(4-吗啉基)苯基]-3(2H)-噻唑基]乙基]-N′-甲基-脲(SMP-028),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的ρ激酶抑制剂优选为如法舒地尔(Fasudil)的化合物,呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的腺苷受体调节剂优选为选自下列的化合物:4-(3,4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)-2-噻唑胺(CGH-2466)、3-乙基-3,9-二氢-1-丙基-8-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吡唑-4-基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(CVT-6883)、N-(4-氰基苯基)-2-[4-(2.3.6.9-四氢-2,6-二氧代-1,3-二丙基-1H-嘌呤-8-基)苯氧基]-乙酰胺(MRS-1754),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的缓激肽(BK2或BK1)拮抗剂优选为选自下列的化合物:艾替班特(icatibant)及1-哌嗪五铵、Δ-氨基-4-[[4-[[[2,4-二氯-3-[[(2,4-二甲基-8-喹啉基)氧基]甲基]苯基]磺酰基]氨基]四氢-2H-吡喃-4-基]羰基]-N,N,N-三甲基-ε-氧代氯化物盐酸盐(1∶1∶1)、(ΔS)-(MEN-16132),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的内皮素拮抗剂优选为选自下列的化合物:爱泰隆-1(actelion-1)、安博森坦(ambrisentan)、司他森坦(sitaxsentan)、N-(2-乙酰基-4.6-二甲基苯基)-3-[[(4-氯-3-甲基-5-异唑基)氨基]磺酰基]-2-噻吩甲酰胺(TBC-3214)及波生坦(bosentan),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的白介素1-β转化酶(ICE)抑制剂优选为选自下列的化合物:普那卡生(pralnacasan)及N-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)-3-甲基-L-缬胺酰基-N-[(2R,3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基]-L-脯胺酰胺(=VX-765),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的钟样受体(TLR)调节剂优选为选自下列的化合物:雷西莫特(resiquimod)、赫普沙夫(heplisav)、瑞沙托维(resatorvid)(TAK-242),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂优选为选自下列的化合物:洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)及阿伐他汀(avorvastatin),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的VLA-4拮抗剂优选为选自下列的化合物:那他珠单抗(natalizumab)、瓦雷格司特(valategrast),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的SHIP促效剂优选为选自下列的化合物:2,3,4,4a,5,6,6a,11,11a,11b-十氢-4,4,6a,7,11b-五甲基,(4aS,6aR,11aR,11bS)-1H-苯并[a]芴-9-醇(AQX-MN100)及MN-106,任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
在本文中可使用的抗TNF抗体优选为选自下列的化合物:英非昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)、cytoFab及依那西普(etanercept)。
可用以对抗气管肿胀的物质优选为选自下列的化合物:苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄素(pseudophedrine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、肾上腺素、萘唑啉(naphazoline)、赛洛唑啉(xylometazoline)、环己丙甲胺(propylhexedrine)及左旋脱氧麻黄素(llevo-desoxyephedrine),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
可使用的止咳物质优选为选自下列的化合物:氢可酮(hydrocodone)、卡拉美芬(caramiphen)、喷托维林(carbetapentane)及右甲吗喃(dextramethorphan),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
在本文中可使用的优选脂氧素A4衍生物优选为选自下列的化合物:7,9,11,13-二十碳四烯酸、5,6,15-三羟基、(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15R)-(15-表脂氧素a4);7,9,11,13-二十碳四烯酸、16-(4-氟苯氧基)-5,6,15-三羟基、(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-(ATL-1);阿司匹林引起的脂氧素A(4)及类似物;保护素D1(4,7,11,13,15,19-二十二碳六烯酸、10,17-二羟基、(4Z,7Z,10R,11E,13E,15Z,17S,19Z)-);分解素(resolvin)E1(6,8,10,14,16-二十碳五烯酸、5,12,18-三羟基、(5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)-);及苯并脂氧素A4类似物,任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
在本文中可使用的优选FPRL1调节剂优选为如5(S),6(R),7-三羟基庚酸甲基酯的化合物,任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
在本文中可使用的优选PI3激酶拮抗剂优选为选自下列的化合物:5-(喹喔啉-6-基亚甲基)噻唑啶-2,4-二酮(AS-605240)、2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮(C-87114)及2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(BEZ-235),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
在本文中可使用的优选CCR5拮抗剂优选为选自下列的化合物:吗拉韦罗(maraviroc)(4,4-二氟-N-[(1S)-3-[(3-外)-3-[3-甲基-5-(1-甲基乙基)-4H-1,2,4-***-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基]-环己烷甲酰胺)、CCR5mAb004、维克韦罗(vicriviroc)((4.6-二甲基-5-嘧啶基)[4-[(3S)-4-[(1R)-2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-哌嗪基]-4-甲基-1-哌啶基]-甲酮)及尼非韦罗(nifeviroc)(N-[1-[[(3S.4R)-1-(环戊基羰基)-4-羟基-4-苯基-3-吡咯烷基]甲基]-4-哌啶基]-N-2-丙烯-1-基-(4-硝基苯基)甲酯-氨基甲酸),任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
在本文中可使用的优选CXCR1或CXCR2拮抗剂优选为如3-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基苯基]氨基]-4-[[(R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]氨基]环丁-3-烯-1,2-二酮(SCH-527123)的化合物,任选呈其外消旋体、对映异构体及非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
根据本发明,优选物质为上述MAP激酶抑制剂、iNOS抑制剂、MRP4抑制剂、白三烯生物合成抑制剂、非类固醇消炎剂(NSAID)、CRTH2拮抗剂、DP1受体调节剂、凝血脂素受体拮抗剂、趋化因子受体拮抗剂、神经激肽(NK1或NK2)拮抗剂、神经鞘胺醇1-磷酸盐受体调节剂、粘液调节剂、PPARγ促效剂、ρ激酶抑制剂、腺苷受体调节剂、缓激肽受体拮抗剂、内皮素拮抗剂、白介素1-β转化酶(ICE)抑制剂、钟样受体(TLR)调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、VLA-4拮抗剂、SHIP促效剂、抗TNF抗体、抗击气管肿胀的物质、止咳物质、脂氧素A4衍生物、PI3激酶拮抗剂、FPRL1调节剂、CCR5拮抗剂、CXCR1或CXCR2拮抗剂的酸加成盐,所述物质亦选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
制剂
本发明的化合物可通过口服、透皮、吸入、肠胃外或舌下途径来给药。本发明的化合物以活性成份形式存在于已知制剂中,例如于基本上由惰性药物载体及有效量的活性物质组成的组合物中,如片剂、包衣片剂、胶囊、***剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、栓剂、透皮体系等。对于口服给药,本发明的化合物的有效剂量介于0.1毫克/剂与5000毫克/剂之间,优选介于1毫克/剂与500毫克/剂之间,更优选介于5-300毫克/剂之间,且对于静脉内、皮下或肌内给药,有效剂量介于0.001毫克/剂与50毫克/剂之间,优选介于0.1毫克/剂与10毫克/剂之间。对于吸入而言,根据本发明,含有0.01%至1.0%、优选0.1%至0.5%活性物质的溶液为合适的。对于通过吸入给药而言,使用粉剂、乙醇溶液或水溶液为优选。亦可能将本发明的化合物以溶液形式使用以供输注(优选于生理盐水或营养素盐水溶液中)。
本发明的化合物可独立使用或与本发明的其它活性物质结合使用,任选亦与其它药理学活性物质结合使用。合适制剂包括(例如)片剂、胶囊、栓剂、溶液、糖浆、乳液或可分散粉剂。相应片剂可(例如)通过混合活性物质与已知赋形剂来获得,已知赋形剂为例如惰性稀释剂,如碳酸钙、磷酸钙或乳糖;崩解剂,如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,如淀粉或明胶;润滑剂,如硬脂酸镁或滑石;和/或用于延迟释放的试剂,如羧甲基纤维素、酞酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦可包含若干层。
包衣片剂因此可通过以通常用于片剂包衣的物质(例如,可力酮(collidone)或虫胶、***胶、滑石、二氧化钛或糖)涂覆与片剂类似制得的片芯来制备。为达成延迟释放或预防不兼容性,该芯亦可由许多层组成。类似地,片剂涂层可由许多层组成以达成延迟释放,其中可能将上述赋形剂用于片剂。
含有本发明的活性物质或其组合的糖浆可另外含有甜味剂,如糖精、赛克拉美(cyclamate)、甘油或糖;和风味增强剂(flavour enhancer),例如调味剂,如香兰素或香橙萃取物。其亦可含有悬浮助剂或稠化剂,如羧甲基纤维素钠;湿润剂,如脂肪醇与氧化乙烯的缩合产物;或防腐剂,如对羟基苯甲酸酯。
注射用溶液以常规方式(例如其中添加如对羟基苯甲酸酯的防腐剂,或如乙二胺四乙酸的碱金属盐的稳定剂),且转移至注射小瓶或安瓿中制备。
含有一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊可例如通过混合活性物质与如乳糖或山梨醇的惰性载体且将其装填至明胶胶囊中来制备。
合适的栓剂可通过与为此目的而提供的载体(如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制造。
对于医药用途而言,一般将本发明的化合物以0.01-100毫克/千克体重、优选0.1-15毫克/千克的剂量用于温血脊椎动物、尤其人类。对于给药而言,将其与一种或多种已知的惰性载体和/或稀释剂一起配制,例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(如硬脂)或其合适混合物一起配制,以制造已知的盖伦制剂,如普通或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、喷雾或栓剂。
以下实施例说明本发明而不限制其范围:
药物制剂的实施例
A)含有75mg活性物质的包衣片剂
组成:
1个片芯含有:
活性物质 75.0mg
磷酸钙 93.0mg
玉米淀粉 35.5mg
聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg
羟丙基甲基纤维素 15.0mg
硬脂酸镁 1.5mg
230.0mg
制备:
将活性物质与磷酸钙、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及规定量一半的硬脂酸镁混合。在压片机中制得直径为13mm的素片,且接着使用合适机器将这些素片摩擦穿过筛孔尺寸为1.5mm的筛网,并与其余硬脂酸镁混合。在压片机中将此颗粒压制以形成所需形状的片剂。
片芯重量:230mg
模:9mm,凸面
在由此制得的片芯使用基本上由羟丙基甲基纤维素组成的膜包衣。以蜂蜡将最终的膜包衣片剂抛光。
包衣片剂的重量:245mg。
B)含有100mg活性物质的片剂
组成:
1个片剂含有:
活性物质 100.0mg
乳糖 80.0mg
玉米淀粉 34.0mg
聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg
硬脂酸镁 2.0mg
220.0mg
制备方法:
将活性物质、乳糖和淀粉混合在一起,并用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液均匀润湿。在将湿组合物过筛(2.0mm筛孔尺寸),并在架型干燥器中在50℃下干燥后,将其再次过筛(1.5mm筛孔尺寸),并添加润滑剂。将最终混合物压制成片剂。
片剂的重量:220mg
直径:10mm,双平面,在两侧均削切且在一侧刻凹痕
C)含有150mg活性物质的片剂
组成:
1个片剂含有:
活性物质 150.0mg
粉状乳糖 89.0mg
玉米淀粉 40.0mg
胶体二氧化硅 10.0mg
聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg
硬脂酸镁 1.0mg
300.0mg
制备:
将活性物质与乳糖、玉米淀粉和二氧化硅混合,并用20%聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿,将穿过筛孔尺寸为1.5mm的筛网。在45℃下干燥的颗粒剂再次穿过相同筛网,并与规定量的硬脂酸镁混合。由混合物压制片剂。
片剂的重量:300mg
模:10mm,平面
D)含有150mg活性物质的硬明胶胶囊
组成:
1个胶囊含有:
活性物质 150.0mg
玉米淀粉(干燥) 约180.0mg
乳糖(粉状) 约87.0mg
硬脂酸镁 3.0mg
约420.0mg
制备:
将活性物质与赋形剂混合,穿过筛孔尺寸为0.75mm的筛网,并使用合适的装置均匀混合。将最终的混合物装填至1号尺寸的硬明胶胶囊中。
胶囊填充:约320mg
胶囊壳:1号硬明胶胶囊。
E)含有150mg活性物质的栓剂
组成:
1个栓剂含有:
活性物质 150.0mg
聚乙二醇1500 550.0mg
聚乙二醇6000 460.0mg
聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯 840.0mg
2000.0mg
制备:
在栓剂物质熔融后,将活性物质均匀分布于其中,并将熔融物倒入冷却的模具中。
F)含有50mg活性物质的悬浮液
组成:
100mL悬浮液含有:
活性物质 1.00g
羧甲基纤维素钠盐 0.10g
对羟基苯甲酸甲酯 0.05g
对羟基苯甲酸丙酯 0.01g
葡萄糖 10.00g
甘油 5.00g
70%山梨醇溶液 20.00g
调味剂 0.30g
蒸镏水 补足至100ml
制备:
将蒸馏水加热至70℃。在搅拌下将对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯连同甘油及羧甲基纤维素钠盐一起溶解于其中。将溶液冷却至环境温度,并添加活性物质,在搅拌下使其均匀分散于其中。在糖、山梨醇溶液及调味剂已添加且溶解之后,在搅拌下抽空悬浮液以除去空气。
含有50mg活性物质的5ml悬浮液。
G)含有10mg活性物质的安瓿
组成:
活性物质 10.0mg
0.01N盐酸 适量
双蒸水 补足至2.0ml
制备:
将活性物质溶解于必要量的0.01N HCl中,以食盐使其等渗,无菌过滤,并转移至2ml安瓿中。
H)含有50mg活性物质的安瓿
组成:
活性物质 50.0mg
0.01N盐酸 适量
双蒸水 补足至10.0ml
制备:
将活性物质溶解于必要量的0.01N HCl中,以食盐使其等渗,无菌过滤,并转移至10ml安瓿中。
I)含有5mg活性物质的用于粉末吸入的胶囊
1个胶囊含有:
活性物质 5.0mg
吸入用乳糖 15.0mg
20.0mg
制备:
将活性物质与乳糖混合以便吸入。在胶囊制造机中将混合物装填至胶囊中(空胶囊的重量约50mg)。
胶囊的重量:70.0mg
胶囊的尺寸=3
J)含有2.5mg活性物质的用于手持喷雾器的吸入用溶液
1次喷雾含有:
活性物质 2.500mg
苯扎氯铵 0.001mg
1N盐酸 适量
乙醇/水(50/50) 补足至15.000mg
制备:
将活性物质和苯扎氯铵溶解于乙醇/水(50/50)中。用1N盐酸调节溶液的pH值。将所得溶液过滤,并转移至适用于手持喷雾器中的合适容器(药筒)中。
容器内容物:4.5g
Claims (16)
1.通式(I)化合物:
其特征在于
Ra表示选自下列的基团:3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基-和3-氯-2-甲基-苯基,
Rb和Rc可相同或不同,表示氢或C1-3-烷基,
Rd表示C1-3-烷基-O,
除非另有说明,否则上述烷基可为直链或支链的,
A表示-CO-或-CH2CH2-,同时该-CH2CH2-基团可被1或2个甲基取代,任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。
2.权利要求1的化合物,其为
反-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮;
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。
3.权利要求1的化合物,其为
反-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-4-甲基-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮;
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。
4.权利要求1的化合物,其为
顺-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮;
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。
5.权利要求1的化合物,其为
反-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1-甲基-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮;
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。
6.权利要求1的化合物,其为
反-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二甲基-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-5-酮;
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。
7.权利要求1的化合物,其为
顺-8-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2,4-二酮;
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。
8.权利要求1的化合物,其为
反-8-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2,4-二酮;
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。
9.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的酸加成盐的形式在制备用于治疗气道的炎性或过敏性疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途,其中所述的气道炎性或过敏性疾病选自:慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、哮喘、支气管扩张、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿、各种肺炎、胶原性疾病。
11.权利要求9的用途,其中所述的气道炎性或过敏性疾病选自慢性阻塞性支气管炎、内因性哮喘或过敏性哮喘、儿科哮喘、变应性肺泡炎、辐射所引起的或因呼吸造成的肺炎、传染性肺炎、红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病和伯克病。
12.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的酸加成盐的形式在制备用于治疗涉及自身免疫反应的炎性或过敏性病症的药物中的用途。
13.权利要求12的用途,其特征在于涉及自身免疫反应的炎性或过敏性病症为呈良性或恶性肿瘤的形式的疾病。
14.药物制剂,其含有权利要求1-8中任一项的式(I)化合物。
15.权利要求14的药物制剂,其为口服给药,其含有权利要求1至8中任一项的式(I)化合物。
16.药物组合,其除了含有一种或多种权利要求1至8中任一项的式(I)化合物之外,还含有一种或多种选自下列化合物作为其他活性物质:β模拟剂、抗胆碱药、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂和P13-激酶抑制剂,或其双重或三重组合。
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