CN103547575B - 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 - Google Patents

具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的通式(I)的化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及各治疗用途和与其它药物活性成分的组合

Description

具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化 合物
技术领域
本发明涉及通式(I)化合物，同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及各治疗用途和与其它药物活性成分的组合。
背景技术
一般地，用支气管扩张药来治疗肺病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。熟知类别的支气管扩张药包括β-2肾上腺素能受体激动剂，比如沙丁胺醇，非诺特罗，福莫特罗和沙美特罗。这些化合物一般通过吸入给予。
又一熟知类别的支气管扩张药包括毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱能化合物)，比如异丙托铵和噻托溴铵。这些化合物也一般通过吸入给予。
β-2激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的吸入配制剂均是哮喘和COPD的治疗中有价值的药剂，由于它们使紧缩的气道松弛的能力，两类药剂均提供症状缓解。两类药剂的支气管扩张药效果可加合的观察促进了对两种药剂的组合的研究。在1975年，已显示将两种成分比如非诺特罗和异丙托溴铵组合于单一气雾剂中能实现有益效果。这促进了异丙托溴铵的固定剂量组合的开发，其首先与非诺特罗组合(Berodual，1980年引入)，然后与沙丁胺醇组合(Combivent，1994年引入)。
最近，长效毒蕈碱拮抗剂和长效β-2激动剂两者的可获得性促进了这些药剂的组合的开发。例如，WO00/69468公开药物组合物，其含有毒蕈碱受体拮抗剂比如噻托溴铵，和β-2肾上腺素能受体激动剂比如富马酸福莫特罗或沙美特罗，而WO2005/115467公开一种组合，其包含β-2激动剂和M3毒蕈碱受体的拮抗剂即3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷的盐。
开发固定剂量组合的备择途径是鉴定组合毒蕈碱拮抗作用和β-2激动活性的分子。实际上，同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性的化合物是高度希望的，原因是这种双功能化合物会通过两种独立的作用机理提供支气管扩张，同时具有单一的分子药代动力学。
这类化合物描述于一些专利申请中，比如WO2004/074246，WO2004/074812，WO2005/051946，WO2006/023457，WO2006/023460，WO2010/123766和WO2011/048409。
目前发现某些特定的酯或硫代酸酯（thioester）衍生物，除同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性之外，还具有升高的对M3毒蕈碱受体的亲和力和长期持续的支气管扩张活性。
发明内容
本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的通式(I)化合物，它们的制备方法，包含它们的组合物，治疗用途和与其它药物活性成分的组合，所述其它药物活性成分是例如目前用于治疗呼吸***障碍的那些，例如皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
发明详述
尤其是，本发明涉及通式(I)化合物
其中
Q是式Q1，Q2，Q3，Q4，Q5或Q6的基团
Z是H或OH；
Y是-(CH2)n-，其中n是1至12的整数或是式Y1的二价基团
其中
A1和A2各自独立地是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基；
B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基或是式B1的基团
C是不存在或选自-O-，-OCO-，-C(O)O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R4)-或是下述基团C1-C10之一：
其中R4是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基和杂芳基；
D选自(C1-C12)亚烷基，(C2-C12)亚烯基和(C2-C6)亚炔基，其任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；
R是-H或(C1-C4)烷基；
X是-O-或-S-；
R1是H或选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选由一个或多个(C1-C4)烷氧基取代；
R2选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选由一个或多个卤素原子或(C1-C4)烷氧基取代；
R3是H或选自-OH，羟基(C1-C6)烷基，-N(R5R6)和-N(R5)CO(R6)；
R5和R6独立地是H或(C1-C6)烷基；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
措辞"(C1-C6)烷基"是指直链的或支链的烷基，其中碳原子数是1至6。基团的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，戊基，己基等。
类似地，措辞"(C1-Cx)亚烷基"是指二价基团，其中碳原子数为1至x，比如亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基，亚叔丁基，亚戊基，亚己基，亚辛基，亚壬基，亚癸基，亚十一烷基，亚十二烷基等。
措辞"羟基(C1-C6)烷基"是指被羟基取代的-烷基-。
措辞"(C2-C6)烯基"是指直链或支化的具有一个或多个双键的碳链，其中碳原子数为2至6。所述基团的实例包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
类似地，措辞"(C2-Cx)亚烯基"是指二价基团，其中碳原子数为2至x，比如亚乙烯基，亚丙烯基，亚丁烯基，亚戊烯基，亚己烯基，亚庚烯基，亚辛烯基，亚壬烯基，亚癸烯基，亚十一烯基，亚十二烯基等。
措辞"(C2-C6)炔基"是指直链或支化的具有一个或多个三键的碳链，其中碳原子数为2至6。所述基团的实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
类似地，措辞"(C2-Cx)亚炔基"是指二价基团，其中碳原子数为2至x，比如亚乙炔基，亚丙炔基，亚丁炔基，亚戊炔基，亚己炔基等。
措辞"(C1-C6)烷氧基"是指烷基-氧基(例如烷氧基)基团，该烷基部分如上文所定义。所述基团的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。
措辞"(C3-C8)环烷基"是指一或二-环脂族烃基团，具有3至8个碳原子。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环[2.2.1]庚-2-基等。
措辞"(C3-C8)杂环烷基"是指(C3-C8)环烷基，其中至少一个环碳原子用杂原子或杂芳族基团(例如N，NH，S或O)替换。实例包括奎宁环基，吡咯烷基，哌啶基等。
类似地，措辞"(C3-C8)亚环烷基"和"(C3-C8)亚杂环烷基"是指二价基团，分别比如亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，亚二环[2.2.1]庚-2-基和亚奎宁环基，亚吡咯烷基，亚哌啶基，亚氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基和亚氮鎓二环[2.2.2]辛烷基（azoniabicyclo[2.2.2]octanylene）。
术语"芳基"是指一、二或三环环系，其具有5至20个，优选5至15环原子，且其中至少一个环是芳族的。
措辞"杂芳基"是指具有5至20个环原子，优选5至15个环原子的一环、二环或三环环系，其中至少一个环是芳族并且其中至少一个碳环原子是杂原子或杂芳族基团(例如N，NH，S或O)。
适宜的芳基或杂芳基单环***的实例包括例如噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃残基等。
适宜的芳基或杂芳基双环***的实例包括萘，联苯撑，嘌呤，蝶啶，苯并***，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并噻吩，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并二氧杂环庚二烯，苯并噁嗪残基等。
适宜的芳基或杂芳基三环***的实例包括芴残基以及前述的杂芳基双环***的苯并稠合衍生物。
类似地，措辞"亚芳基"和"亚杂芳基"是指二价基团，比如亚苯基和亚噻吩基。
措辞"芳基(C1-C6)烷基"，"杂芳基(C1-C6)烷基"和"(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基"是指分别被一个或多个如前文所定义的芳基、杂芳基或(C3-C8)环烷基取代的"(C1-C6)烷基"。
芳基(C1-C6)烷基的实例包括苄基，三苯基甲基等。
在式(I)化合物中存在碱性氨基基团的情况下，可以存在选自氯化物，溴化物，氟化物，碘化物，三氟乙酸盐，甲酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，和对-甲苯磺酸盐的生理学可接受的阴离子。类似地，在酸性基团比如COOH基团存在下，则可以存在相应的生理学阳离子盐，例如包括碱金属、碱土金属离子或铵盐。
明显的是，通式(I)化合物可以含有不对称中心。因此，本发明也包括任意的旋光立体异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物。
尤其是，连接至R1，R2和R3基团的碳原子，取决于在前文报告的那些当中为R1，R2和R3提供的含义，可以代表手性中心。
在第一优选实施方式中，该手性中心的绝对构型可以是(R)。
在又一实施方式中，优选的构型是(S)。
在优选实施方式中，描述于本发明的通式(I)化合物作为非对映异构体的混合物存在。
在又一实施方式中，在通式(I)化合物中Z是-OH的情况下，连接至Q和Z的碳原子代表手性中心，其中(R)是优选的构型。
化合物的第一优选组是通式(I)，其中R1是H或选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基和芳基(C1-C6)烷基；R2选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；R3是H或选自-OH，羟基(C1-C6)烷基，-N(R5R6)和-N(R5)CO(R6)；X是-O-或-S-；R是-H或(C1-C4)烷基；Y，Z和Q如前文所定义。
在该类中更优选的是，通式(I)化合物，其中R1是H或选自环丁基，环戊基，苯基，苄基，环庚基，噻吩基和环己基；R2选自苯基，噻吩基，环己基，三苯基甲基，氯苯基，甲氧基苯基和氟苯基；R3是H或选自-OH，-NH2，-CH2OH，-NHCOCH3；X是-O-；R是H或-CH3。
通式(I)化合物的第二优选组是，其中R1，R2，R3，X和R如前文所定义；Y是-(CH2)n-，其中n是1至12的整数或是式Y1的基团
其中
A1和A2各自独立地是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基；
B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基或是式B1的基团，
C是不存在或选自-O-，-OCO-，-C(O)O-，-S-，-N(R4)-或下述C1-C10基团之一，
其中R4是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基和杂芳基；D选自(C1-C12)亚烷基，(C2-C12)亚烯基和(C2-C6)亚炔基，其任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；
Z是-H或-OH和Q是式Q1，Q2，Q3，Q4，Q5或Q6的基团
在该类中更优选的是通式(I)化合物，其中Y是-(CH2)n，Z是OH和Q是式Q1基团
具有通式(IA)
甚至更优选的是通式(IA)化合物，其中n是4，5，6，7或8。
又一类优选的通式(I)化合物是，其中Y是式Y1的二价基团，
其中A1是(C3-C8)亚环烷基，B和C是不存在，D是(C1-C12)亚烷基，Z是OH和Q是式Q1基团，
具有通式(IB)，其中(C3-C8)亚环烷基由"cy"代表，
甚至更优选的是通式(I)化合物，其中Y是二价式Y1基团，其中A1是哌啶基，D是亚己基，Z是OH和Q是式Q1基团，
又一优选类别是通式(I)化合物，其中Y是-(CH2)n，Z是H和Q是式Q3基团，
具有通式(IC)
甚至更优选的是通式(IC)化合物，其中n是8。
应理解的是，上文对式(I)化合物所描述的全部优选基团或实施方式可以相互组合，并且作必要的修正的情况下也适用于式(IA)、(IB)和(IC)化合物。
本发明也提供式(I)化合物单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合的或混合的药物组合物。
本发明也提供式(I)化合物用于制备药物的用途。
在又一方面中，本发明提供式(I)化合物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途。
在又一方面中，本发明提供式(I)化合物制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗任何支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本发明还提供用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的通式(I)化合物。
本发明也提供适于吸入给药的药物组合物。
可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
本发明还涉及装置，其可以是包含式(I)化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器，定量吸入器和软雾雾化器。
本发明也涉及药剂盒，其包括式(I)化合物单独或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的药物组合物，以及可以是包含通式(I)化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器的装置。
本发明也涉及制备通式(I)化合物的方法，包括将中间体7
与通式6化合物反应
其中R1，R2和R3具有上文报告的含义。
本发明也涉及制备通式(I)化合物的方法，其包括将式7化合物用通式8化合物烷基化，
其中LG是适宜与胺反应的离去基团。
根据具体实施方式，本发明提供报告如下化合物：
通过用下述已知的一般方法和程序或用本领域已知的其它容易获得的方法，本发明化合物能够容易地制备自可获得的原料。尽管本文可能展示或描述了本发明的具体实施方式，本领域技术人员将认识到本发明的全部实施方式或方面都能够用本文描述的方法或用其它已知方法、试剂和原料来制备。还应认识到，在提供典型或优选的过程条件(也即，反应温度，时间，反应物摩尔比，溶剂，压力等)的情况下，除非另有说明，还能够使用其它过程条件。虽然最佳反应条件可以取决于所用的特定反应物或溶剂变化，所述条件能够容易地由本领域技术人员通过常规优化程序加以确定。
通式(I)化合物可以根据下述合成的方案制备，其中Bn代表苄基基团。
制备式(I)化合物的一般程序
通式(I)化合物能够用数种不同方法制备，它们当中的一些报告于方案中，并且适用于例如制备通式(I)化合物，其中Y是式Y1基团且其中A1是(C1-C6)亚烷基，A2，B和C是不存在而D是(C1-C6)亚烷基。这仅仅是非限制性实例。相似途径能够用于制备通式(I)化合物，其中A1，A2，B，C和D具有上文报告的含义，应用的是用于在有机化合物中引入特定部分的描述于文献中的熟知方法。
通式VII化合物是指化合物，其中A1是用氧代取代的(C1-C6)亚烷基，亚环烷基或亚杂环烷基，形成作为环状缩醛保护的醛或酮。该环状缩醛保护基团能够加以除去而获得通式VIII化合物。在A1是不存在而B是亚环烷基，亚杂环烷基或式B1基团的情况下，原样或保护的羰基部分必须考虑位于基团B上。
除了已经描述的那些方法之外，通式(I)化合物的合成还可能需要保护潜在反应性官能团。在上述情况下，相容的保护基团及其特定保护和脱保护方法的实例描述于T.W.Green和P.Wutz的"Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience publication,1999)。
通式(I)化合物，其中Y是-(CH2)9-，能够这样制备：在还原胺化条件下，将式IX中间体与式VIII醛反应(其中R，R1，R2，R3，A1，A2B，C，D，Z和Q具有上文报告的含义)。反应能够在溶剂比如甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中进行。反应方案取决于所用的还原剂。例如NaBH4需要初步形成亚胺，而pH≈5的NaBCNH3，或NaAc3BH能够用于一锅反应。在全部情况下，在室温下(RT)完成反应的时间为1至12小时。
式VIII中间体能够通过用适宜保护的醛来烷基化式VI中间体，随后脱保护而容易地制备。烷基化反应发生在极性非质子溶剂比如乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)中，温度范围是RT至100℃且在1至24小时内完成。能够用传统热量加热（thermal heating）或微波加热来活化反应。
另选地，通式(I)化合物能够经由用式XI化合物来烷基化式IX中间体而获得，其中离去基团(LG)能够是氯，溴，甲磺酰基，甲苯磺酰基或适宜与胺反应的其它已知离去基团。在溶剂比如DCM，THF，乙腈或DMF中，于RT或更高温度反应发生，并且在有机或无机碱存在下，在0.5至12小时的时间期间内完成。
式XI中间体能够经由还原醛得自式VIII化合物，随后用甲苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，CBr4和PPh3或SOCl2将获得的醇转化为式XI化合物。全部反应必须在非质子溶剂比如DCM或THF中进行。式XI中间体能够通过用式X双官能试剂比如1,9-二溴壬烷来烷基化式VI化合物而获得，在为用VII烷基化式VI化合物所描述的相同反应条件下进行。
式VI酯中间体能够容易地制备：起始自酸IV和醇II，随后脱保护获得的式V化合物，进行常规的酯合成(参见Green's Protective Groups in Organic Synthesis FourthEdition,Wiley-Interscience Publication)。成酯反应能够在数种不同条件下进行：在酸活化剂比如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)，2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3,-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)存在下，或者首先用SOCl2或草酰氯将酸转化为相应酰氯。另选地，醇II羟基基团能够转化为LG，如上文对从VIII制备中间体XI的描述，然后在极性非质子溶剂(例如乙腈或DMF)中，在碱比如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下与酸VI反应。
制备通式(I)化合物的备择途径是用XIV烷基化氨基中间体VI，随后除去预先引入的保护基团。该烷基化反应能够在对从VI制备中间体VIII已经描述的经典反应条件下实现。
式XIV化合物的制备能够通过将中间体XIII与双官能试剂比如对该实例为1,9-二溴壬烷(如上文对从VI制备中间体VIII的描述)反应而实现并且能够容易地扩展至其它类似物的制备。
式XIII中间体能够这样制备：用苄基胺处理通式XII环氧化物。反应能够纯净地(neat)或在高沸点溶剂比如甲苯，二噁烷或丁醇中进行。通过热量加热或微波加热平缓进行反应，在1至24小时期间内，于80至120℃完成。另选地，该中间体能够这样制备：在对用烷基溴来烷基化胺已描述的条件下，烷基化中间体XVI。
通式XI和XVI中间体的合成，其中Q是式Q1基团而PG1是保护酚羟基部分的苄基基团，描述于US2004224982。
通式XII中间体，其中Q是式Q1基团而PG1是保护酚羟基部分的苄基基团，能够容易地制备自中间体XI，如WO2008/104781的描述。
中间体IX的制备，其中Q是式Q1基团和Z是OH，能够起始自中间体XVI这样实现：在极性溶剂比如DMF或DMSO中，于80℃或更高温度，与碱性叠氮化物盐反应，随后在催化氢化条件下或通过使用其它还原剂比如PPh3进行熟知的叠氮化物还原，并除去引入的保护基团。
通式IV化合物是可商购的，或在R1和R2具有上文所述含义且R3是羟基的情况下，它们能够这样制备：将适宜的式XX的α-酮酯与式XXI的适当格氏试剂反应。反应在非质子溶剂比如THF中于-20℃或更低温度进行，获得通式IV酸，其中R1和R2具有上文描述的含义而R3是羟基基团。
通式XI和XVI中间体的合成，其中Q是式Q1基团和PG1是保护酚羟基部分的苄基基团，描述于US2004224982。
通式XII中间体，其中Q是式Q1而基团PG1是保护酚羟基部分的苄基基团，能够容易地制备自中间体XI，如WO2008/104781的描述。
中间体IX的制备，其中Q是式Q1基团和Z是OH，能够起始自中间体XVI这样实现：在极性溶剂比如DMF或DMSO中于80℃或更高温度与碱性叠氮化物盐反应，随后在催化氢化条件下或用其它还原剂比如PPh3进行熟知的叠氮化物的还原，除去引入的保护基团。
通式IV化合物是可商购的，或者在R1和R2具有上文所述含义且R3是羟基的情况下，它们能够这样制备：将适宜的式XX的α-酮酯与适当的式XXI的格氏试剂反应。反应在非质子溶剂比如THF中于-20℃或更低温度进行，并且获得通式IV酸，其中R1和R2具有上文描述的含义和R3是羟基基团。
用于表征本发明化合物的LCMS方法A和B描述如下：
方法A(IS10cm_ESCI_甲酸_MeCN)
HPLC设置
溶剂：乙腈(远UV级)，含0.1%(V/V)甲酸
水(高纯度，经由PureLab Option设备)，含0.1%甲酸
柱：Phenomenex Luna5μC18(2)，100×4.6mm。(Plus保护柱)
离子化通过电喷雾(ESI)或大气压化学离子化(APCI)进行。
UV检测经由HP或Waters DAD进行。
开始范围(nm)210结束范围(nm)400范围间隔(nm)4.0
MS检测
Micromass ZQ，单个四极设备。
MS数据的扫描范围(m/z)
开始(m/z)100
结束(m/z)650或1000，需要时
具有+ve/-ve转换
方法B(IS15cm_甲酸_ASCENTIS_HPLC_CH3CN)
HPLC设置
溶剂：乙腈(远UV级)，含0.1%(V/V)甲酸
水(高纯度，经由PureLab Ultra设备)，含0.1%甲酸
柱：Supelco，Express C18或Hichrom Halo C18，2.7μmC18，150×4.6mm。
设备：Agilent1100，二元泵，Agilent采样器和Agilent DAD检测器。
二极管阵列检测：(300nm，带宽200nm；参比450nm，带宽100nm)。
本发明也提供式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合的药物组合物，例如描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A的那些。
本发明化合物可以根据患者需要实现给药，例如经口，经鼻，经肠胃外(经皮下、经静脉内、经肌肉内、胸骨内和通过输注)，吸入，直肠，***，局部，区域，经皮，和通过眼给药。
能够用于给予本发明化合物的各种固体口服剂型包括比如片剂，软胶囊，胶囊，囊片，颗粒剂，糖锭和整装粉剂(bulk powder)的固体形式。本发明化合物能够单独给予或与各种药学上可接受的载体，稀释剂(比如蔗糖，甘露醇，乳糖，淀粉)和已知赋形剂组合给予，包括助悬剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，香料，润滑剂等。时间释放胶囊、片剂和凝胶在给予本发明化合物中也是有利的。
各种液体口服剂型也能够用于给予本发明化合物，包括水溶液和非水溶液，乳液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。所述剂型还能够含有适宜的已知惰性稀释剂比如水，适宜的已知赋形剂比如防腐剂，润湿剂，甜味剂，香料，以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的药剂。本发明化合物可以进行注射，例如经静脉内以等渗无菌溶液形式注射。也可能含有其它制剂。
用于直肠给药本发明化合物的栓剂能够通过将化合物与适宜的赋形剂比如可可油、水杨酸类和聚乙二醇混合而制备。
用于***给药的配制剂能够呈霜剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾配制剂形式，其除了活性成分之外还含有已知的适宜载体。
为了局部给药，药物组合物能够呈适于向皮肤、眼、耳或鼻的霜剂，软膏剂，搽剂，洗剂，乳液，悬浮液，凝胶，溶液，糊剂，粉末，喷雾剂和滴剂形式。局部给药还可以牵涉经由装置比如透皮贴剂的经皮给药。
为了治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选通过吸入给予。
可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
为了作为无水粉末给予，可以使用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入剂。在此情况下，可将粉末充入明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包装中或储库中。
可以向粉化的本发明化合物加入一般对本发明化合物非毒性且化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可呼吸级分的任何其它添加剂。
含有推进剂气体比如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以含有溶液形式或分散形式的本发明化合物。推进剂-驱动的配制剂还可以含有其它成分比如共溶剂、稳定剂和任选地其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入配制剂可以呈水、醇或水/醇介质中的溶液或悬浮液的形式，并且它们可以通过已知自现有技术的喷射雾化器或超声雾化器或者通过软雾雾化器比如递送。
本发明化合物可以作为唯一活性剂给予或与其它药物活性成分组合给予，所述其它药物活性成分包括呼吸***障碍的治疗中目前使用的那些，例如皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
本发明化合物的剂量取决于各种因素，包括待治疗的特定疾病，症状的严重性，给药途径，剂量间隔的频率，所用的特定化合物，化合物的效力、毒理学特征和药代动力学特征。
有利地，式(I)化合物能够例如以0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量给予。
在式(I)化合物通过吸入途径给予的情况下，它们优选以0.001至500mg/天，优选0.1至200mg/天的剂量提供。
可以给予式(I)化合物，用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病，比如哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，支气管高反应性，咳嗽，气肿或鼻炎；泌尿学障碍比如尿失禁，尿频，膀胱痉挛，慢性膀胱炎和活动过度的膀胱(OAB)；胃肠道障碍比如肠综合征，痉挛结肠炎，憩室炎，消化性溃疡，胃肠能动性或胃酸分泌；口干；瞳孔散大，心动过速；眼干预性心血管障碍比如迷走神经性诱导的窦性心动过缓。
本发明现在通过下述实施例的方式进一步描述。
用于合成最终通式(I)化合物的中间体化合物通过下文描述的制备方法而获得。
制备中间体1
9-溴壬醛
在RT，将悬浮于二氯甲烷(250mL)的吡啶鎓氯铬酸盐(38.7g，180mmol)和二氧化硅60A(39g，颗粒尺寸35-70微米)搅拌45分钟。一批加入9-溴壬烷醇(26.7g，120mmol)，在RT搅拌悬浮液18小时。反应混合物过滤通过C盐柱，所得滤液减压浓缩提供标题化合物(28.0g，>100%)。
该物质不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ9.77(s，1H)，3.41(t，2H)，2.43(t，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.63(s，2H)，1.43(s，2H)，1.32(s，6H)。
制备中间体2
2-(8-溴辛基)-1,3-二氧杂环戊烷
在回流下，将甲苯(210mL)中的9-溴壬醛(28.0g，设定120mmol)，乙二醇(33.6mL，600mmol)和对-甲苯磺酸(2.7g，13mmol)加热20小时。反应冷却至RT，用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)淬灭。所得混合物用二***(×2)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水(100mL)洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤和减压蒸发，提供标题化合物(25.2g，79%)。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ4.84(t，1H)，3.95-3.78(m，4H)，3.43-3.37(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.69-1.54(m，2H)，1.42(s，3H)，1.32(s，7H)。
全部其它1,3-二氧杂环戊烷(也即2-(7-溴庚基)-1,3-二氧杂环戊烷；2-(6-溴己基)-1,3-二氧杂环戊烷；2-(5-溴戊基)-1,3-二氧杂环戊烷和2-(4-溴丁基)-1,3-二氧杂环戊烷)也通过相同方法制备。
制备中间体3
8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1H)-酮
在1.5小时内，向5-乙酰基-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(19.4g，66.4mmol)的无水THF(240mL)和无水甲醇(165mL)溶液滴加四正丁基铵三溴化物(54.5g，113.0mmol)的无水THF(130mL)溶液。在RT下搅拌所得溶液过夜，随后不加热地减压浓缩。将残余物重新溶于甲醇(200mL)。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液(390mL)。过滤所得悬浮液，固体用水洗涤，减压干燥。将固体悬浮于二氯甲烷和甲醇(1:1v/v，100mL)，持续90分钟。过滤收集固体，用二氯甲烷洗涤，空气干燥，提供标题化合物(18.0g，73%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ9.23(br s，1H)，8.78(d，1H)，7.67(d，1H)，7.40(s，5H)，7.03(d，1H)，6.75(d，1H)，5.25(s，2H)，4.42(s，2H)。
制备中间体4
(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮
将8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(26.0g，69.9mmol)和(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯（oxazaborole）(21.3g，76.8mmol)与甲苯(×3)共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF(400mL)。将悬浮液冷却至-20℃(外部温度)，在3小时内通过注射器泵加入硼烷二甲基硫醚复合物溶液(45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液)。在加入完成之后，搅拌反应混合物1小时，随后用甲醇(25mL)淬灭。在20分钟内将反应温热至RT。真空浓缩混合物，将残余物悬浮于盐酸水溶液(500mL，1M溶液)，在RT搅拌18小时。在该时间之后，过滤收集固体，用水洗涤(×3)。将固体部分溶于乙酸乙酯，在回流下加热2小时。剩余固体通过热过滤除去，蒸发滤液，提供标题化合物。将从热乙酸乙酯收集的固体再次部分溶于乙酸乙酯，在回流下加热2小时，然后过滤，提供含有纯产品的滤液。重复该过程再多四次。从乙酸乙酯和石油醚重结晶经合并的固体，提供标题化合物(20.0g，76%)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.68(s，1H)，8.19(d，J=9.9Hz，1H)，7.58(d，J=7.5Hz，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.57(d，J=9.8Hz，1H)，5.94(d，J=4.7Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.25-5.19(m，1H)，3.71-3.58(m，2H)。
制备中间体5
(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-喹啉-2(1H)-酮
在0℃，将2,6-卢剔啶(6.9mL，59.5mmol)加入(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮(10.1g，27.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。搅拌反应混合物5分钟，然后在15分钟内滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(13.0mL，56.8mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟，随后在RT过夜。在该时间之后，反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷(×3)萃取。干燥(硫酸镁)经合并的有机萃取物，过滤和减压浓缩。向粗制物质加入异己烷(500mL)，通过过滤收集所得固体。从乙酸乙酯和石油醚(40：60)重结晶固体，提供标题化合物(11.3g，85%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ9.19(s，1H)，8.23(dd，J=9.9，4.4Hz，1H)，7.43(d，J=4.6Hz，5H)，7.17(dd，J=8.3，4.5Hz，1H)，7.03(dd，J=8.2，4.4Hz，1H)，6.71(dd，J=9.9，3.7Hz，1H)，5.18(d，J=4.5Hz，3H)，3.63-3.56(m，1H)，3.49(dd，J=10.4，4.8Hz，1H)，0.88(t，J=4.4Hz，9H)，0.14(d，J=4.4Hz，3H)，-0.11(d，J=4.4Hz，3H)。
制备中间体6
(R)-5-(2-叠氮基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮
将(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-喹啉-2(1H)-酮(5.0g，10.2mmol)溶于二甲基甲酰胺(90mL)和水(10mL)。按顺序地加入碘化钠(1.7g，11.3mmol)和叠氮化钠(0.7g，11.3mmol)。在RT搅拌反应混合物直至全部固体形成溶液。在80℃加热溶液40小时，然后冷却至RT和用水稀释(300mL)。水层用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸镁)经合并的有机萃取物，过滤和减压浓缩。从乙酸乙酯和异-己烷重结晶粗制残余物，提供所希望的化合物，(3.6g，78%)，不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ9.19(s，1H)，8.18(d，J=9.9Hz，1H)，7.45-7.36(m，4H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.04(d，J=8.3Hz，1H)，6.70(dd，J=9.9，2.2Hz，1H)，5.19-5.13(m，3H)，3.48(dd，J=12.7，8.1Hz，1H)，3.26(dd，J=12.7，3.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.14(s，3H)，-0.11(s，3H)。
制备中间体7
(R)-5-(2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲酸盐
将活性炭载钯（palladium on activated carbon）(0.4g，10%w/w)加至(R)-5-(2-叠氮基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(2.05g，4.60mmol)和甲酸铵(2.87g，63mmol)的甲醇(50mL)悬浮液。在80℃加热反应混合物1小时，然后过滤通过C盐，用水洗涤。减压浓缩反应混合物。所得固体用水洗涤，与乙酸乙酯研磨，通过过滤收集，提供标题化合物(1.32g，86%)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.34(s，1H)，8.31-8.22(m，1H)，7.03(d，J=8.1Hz，1H)，6.98-6.90(m，1H)，6.53(d，J=9.9Hz，1H)，5.13(t，J=6.0Hz，1H)，3.18(s，1H)，2.84-2.73(m，2H)，0.83(s，9H)，0.06(s，3H)，-0.17(s，3H)。
(R)-5-(2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
向冰冷却的活性炭载钯(4.50g，10%w/w)和(R)-5-(2-叠氮基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(4.50g，10.0mmol)的乙醇(50mL)悬浮液滴加1-甲基-1,4-环己二烯(11.0mL，97.9mmol)。除去冷却剂，在环境温度搅拌悬浮液10分钟，然后加热至50℃持续一小时。让反应混合物冷却，悬浮液过滤通过C盐。滤饼用进一步的乙醇洗涤，减压浓缩经合并的滤液。残余物与乙腈研磨，提供标题化合物(3.03g，90%)。
制备中间体8
(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
将(R)-5-(2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲酸盐(0.23g，0.61mmol)溶于盐酸(5mL，4M二噁烷溶液)和甲醇(5mL)。在RT搅拌反应混合物16小时，随后真空浓缩。所得残余物用乙酸乙酯洗涤，在真空炉中干燥18小时，提供标题化合物(0.15g，99%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.71(d，J=9.8Hz，1H)，6.57(d，J=8.2Hz，1H)，6.31(d，J=8.2Hz，1H)，6.02(dd，J=9.8，6.5Hz，1H)，4.58(dd，J=9.6，3.5Hz，1H)，2.47-2.31(m，2H)。
制备中间体9
2-羟基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙酸乙酯
在-78℃在氮气氛下，在10分钟内，向搅拌中的苯甲酰基甲酸乙酯(1.30g，7.30mmol)的THF(5mL)溶液加入3-噻吩基碘化镁(29.2mL，8.76mmol)。在-78℃搅拌1小时之后，让反应混合物温热至RT，搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.06g，55%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ7.45-7.39(m，2H)，7.37-7.28(m，5H)，7.12-7.09(m，1H)，4.38-4.28(m，2H)，4.30-4.25(m，1H)，1.32-1.24(m，3H)。
制备中间体10
2-羟基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙酸
向搅拌中的2-羟基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙酸乙酯(1.06g，4.02mmol)的THF(10mL)溶液加入氢氧化钠(10mL，2.0M水溶液)。在60℃加热反应24小时。让反应冷却至RT，减压除去THF。所得残余物用二***(×3)洗涤。用2.0M盐酸水溶液将水层酸化至pH1，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的乙酸乙酯层用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩，提供标题化合物(0.75g，79%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ13.20(br s，1H)，7.52(d，J=2Hz，1H)，7.49-7.28(m，6H)，7.05(d，J=2Hz，1H)，6.56(br s，1H)
最终化合物如下文的描述用适当的酸(1)和适当的溴-1,3-二氧杂环戊烷来制备。
制备中间体11
4-(甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃在氮下，向搅拌中4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，23.2mmol)的无水吡啶(18.5mL)溶液一批加入对甲苯磺酰氯(4.87g，25.55mmol)。在0℃搅拌反应100分钟，随后温热至RT。在18小时之后，将反应混合物倾至水中(100mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐酸水溶液(2×100mL，1.0M溶液)，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩，产生标题化合物(7.87g，91%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ7.77-7.70(m，2H)，7.31(d，J=8.0Hz，2H)，3.80(d，J=6.5Hz，2H)，2.61(d，J=13.1Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.84-1.72(m，1H)，1.60(d，J=13.1Hz，2H)，1.46-1.36(m，9H)，1.05(ddd，J=24.9，12.5，4.4Hz，2H)，-0.05(t，J=3.3Hz，2H)。
制备中间体12
4-((2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在RT搅拌下，将环己基扁桃酸(885mg，3.78mmol)加入二甲基甲酰胺(10mL)中的4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(957mg，3.44mmol)和碳酸钾(713mg)。在72小时之后，反应用乙酸乙酯和水稀释。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩。粗制反应混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-30%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.10g，75%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ7.64-7.59(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.31-7.25(m，1H)，4.15-4.04(m，2H)，4.05-3.97(m，2H)，3.68(s，1H)，2.73-2.60(m，2H)，2.28-2.17(m，1H)，1.83-1.76(m，2H)，1.70-1.53(m，4H)，1.46(s，9H)，1.42(dd，J=8.3，3.4Hz，2H)，1.32-1.03(m，7H)。
制备中间体13
哌啶-4-基甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯盐酸盐
将4-((2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.10g，2.55mmol)溶于盐酸(5mL，4M二噁烷溶液)和二氯甲烷(5mL)。在RT搅拌反应混合物3小时，减压浓缩，提供标题化合物(970mg，>100%)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ9.79-9.64(bs，1H)，9.58-9.40(bs，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，4.10(dd，J=11.0，6.3Hz，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.65(s，1H)，3.47(d，J=13.0Hz，2H)，2.79(s，2H)，2.29-2.22(m，1H)，1.92-1.61(m，8H)，1.51-1.23(m，4H)，1.21-1.05(m，3H)。
制备中间体14
(1-(9-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)壬基)哌啶-4-基)甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯
将2-(8-溴辛基)-1,3-二氧杂环戊烷(218mg，0.82mmol)随后二异丙基乙胺(361μL，2.07mmol)加入哌啶-4-基甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯盐酸盐(252mg，0.69mmol)的乙腈(4mL)溶液。反应混合物在60℃加热17小时。在该时间之后，将反应冷却至RT，用二氯甲烷稀释。有机萃取物用水洗涤，过滤通过疏水釉料(frit)，减压浓缩。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用100%二氯甲烷至40:1二氯甲烷:甲醇洗脱，提供标题化合物，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ7.63(d，J=7.8Hz，2H)，7.33(t，J=7.7Hz，2H)，4.84(t，J=4.8Hz，1H)，4.03-3.93(m，3H)，3.87-3.82(m，2H)，3.69(s，1H)，2.94(s，2H)，2.37-2.20(m，3H)，1.96-1.72(m，3H)，1.70-1.06(m，32H)。
制备中间体15
(1-(10-氧代癸基)哌啶-4-基)甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯
在RT搅拌下，将(1-(9-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)壬基)哌啶-4-基)甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯(200mg，0.39mmol)溶于THF(2mL)和盐酸(4mL，2M水溶液)。在3小时之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10%碳酸钾水溶液洗涤。分层，使有机萃取物流过疏水釉料。真空除去溶剂。分离得到标题化合物(190mg，>100%)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
制备中间体16
4-((2-羟基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙酰氧基)-甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向搅拌中的2-羟基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙酸(0.75g，3.197mmol)的甲苯(4mL)和二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(735μL，4.919mmol)随后是甲苯(3.5ml)和二甲基甲酰胺(0.35mL)中的4-(甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.909g，2.459mmol)。反应混合物在100℃加热过夜。在该时间之后，将反应混合物冷却至RT，真空浓缩。粗制混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用异己烷：乙酸乙酯(1:0至3:1)梯度洗脱，提供标题化合物(0.84g，79%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ7.44-7.38(m，2H)，7.37-7.28(m，5H)，7.08(dd，J=5.0，1.4Hz，1H)，4.24(s，1H)，4.13-4.05(m，2H)，2.76-2.44(m，3H)，1.82-1.69(m，1H)，1.64-1.26(m，12H)；1.11-0.98(m，2H)。
制备中间体17
哌啶-4-基甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯甲苯磺酸盐
向搅拌中的4-((2-羟基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙酰氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.84g，1.94mmol)的乙腈(10mL)溶液加入对-甲苯磺酸一水合物(0.55g，2.91mmol)。反应在30℃搅拌过夜，然后减压浓缩，提供标题化合物(1.17g，>100%)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
制备中间体18
4-((3-羟基-2,2-二苯基丙酰基氧基)甲基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，用于制备实施例20
将THF(5mL)中的4-((2,2-二苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(如中间体12的制备，用2,2-二苯乙酸替换环己基扁桃酸)(0.40g，0.98mmol)用六甲基二硅基氨基锂(1.17mL，1.17mmol，1.0M THF溶液)随后甲醛(0.20g，50%w/w)处理。反应混合物在RT搅拌16小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。水层用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸镁)经合并的有机萃取物，过滤和减压浓缩。粗制产品通过硅胶柱色谱法纯化，用30-60%乙酸乙酯/石油醚(40:60)洗脱，提供标题化合物(0.10g，23%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ7.35-7.24(m，10H)，4.34(d，J=7.2Hz，2H)，4.12-3.96(m，3H)，2.75-2.66(m，1H)，2.59(s，2H)，1.78-1.65(m，1H)，1.50-1.41(m，11H)，1.03(ddd，J=24.9，12.4，4.4Hz，2H)。
制备中间体19
4-((2-乙酰氨基-2,2-二苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，用于合成实施例23
向4-((2-氨基-2,2-二苯基乙酰氧基)-甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(如中间体12的制备，用二苯基甘氨酸替换环己基扁桃酸)(0.50g，1.18mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入乙酸酐(0.122mL，1.30mmol)的DCM(0.5mL)溶液。反应混合物在40℃加热18小时。让反应混合物冷却至RT，加入进一步的乙酸酐(0.06mL，0.65mmol)。反应混合物在40℃再加热18小时。让反应混合物冷却至RT，用水淬灭，在RT搅拌混合物1小时。然后，将反应混合物在饱和水溶液碳酸氢钠与DCM之间分配。除去有机相，水相用进一步的SCM萃取。经合并的DCM萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。分离获得产品(0.541g，>100%)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
制备中间体20
(1-(6-(4-氧代哌啶-1-基)己基)哌啶-4-基)甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯，用于合成实施例28
向搅拌中的(1-(6-氧代己基)哌啶-4-基)2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸甲酯(如中间体15的制备，但用(1-(5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基)哌啶-4-基)甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯(0.20g，0.47mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.133g，0.93mmol))的THF(5mL)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.294g，1.39mmol)。在RT搅拌反应混合物18小时。反应混合物在DCM与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。除去有机相，水相用进一步的DCM萃取。干燥(硫酸镁)经合并的有机物，过滤和减压浓缩。将粗制产品溶于THF(2mL)和2M含水HCl，在60℃加热18小时。让反应混合物冷却至RT，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取两次。干燥(硫酸镁)有机相，过滤和减压浓缩。分离获得产品(0.193g，80%)。
实施例1
(1-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基)哌啶-4-基)甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯(化合物1)
将三乙胺(90μL，0.65mmol)加入(1-(10-氧代癸基)哌啶-4-基)甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯(182mg，0.39mmol)和(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(100mg，0.39mmol)的甲醇(4mL)溶液。在RT搅拌反应混合物1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.73mmol)随后乙酸(74μL，1.29mmol)，在RT搅拌反应混合物72小时。加水(500μL)淬灭反应，减压蒸发。残余物溶于二甲亚砜，进行反相制备型HPLC以最终的纯化。分离获得标题化合物(42.3mg，16%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.58(s，2H)，8.40(d，J=9.8Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.37-7.22(m，4H)，7.03(d，J=8.1Hz，1H)，6.69(d，J=9.8Hz，1H)，5.43-5.35(m，1H)，4.02(d，J=6.2Hz，2H)，3.28-3.13(m，4H)，3.06-2.97(m，2H)，2.73-2.65(m，2H)，2.49-2.36(m，2H)，2.38-2.28(m，1H)，1.87-1.59(m，10H)，1.54-1.03(m，20H)。
通式(IA)的下述化合物
和化合物28至31，用制备化合物1所描述的程序制备(报告如下的R1含义中，"c"代表环状)：
实施例28
实施例28用制备化合物1所描述的程序制备，将(1-(10-氧代癸基)哌啶-4-基)甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯替换为(1-(6-(4-氧代哌啶-1-基)己基)哌啶-4-基)甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯，其合成描述于制备20。
实施例29
实施例29用在实施例1中制备化合物1所描述的方法学制备，将(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐替换为7-(2-氨基乙基)-4-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐(如Organic Process Research&Development2004，8，628-642的描述制备)。
实施例30
(1-((E)-5-(3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基戊-3-烯-1-基)哌啶-4-基)甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯
实施例30的制备需要合成(E)-5-溴-1-(3,3-二乙氧基丙氧基)-2-甲基戊-2-烯以替换实施例1步骤4的2-(8-溴辛基)-1,3-二氧杂环戊烷。
步骤1；3-(3,3-二乙氧基丙氧基)-2-甲基丙-1-烯
向搅拌中的3,3-二乙氧基-1-丙醇(3.0g，22.2mmol)的无水THF(50mL)溶液加入氢化钠(60%矿物油分散液，1.07g，26.6mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后加入3-溴-2-甲基-1-丙烯(3.63g，24.5mmol)。然后再搅拌反应混合物18小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩，提供油状物(2.25g，50%)。该物质不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤2；(E)-5-溴-1-(3,3-二乙氧基丙氧基)-2-甲基戊-2-烯
向预先脱氮气的DCM(18mL)加入第二代Grubbs催化剂(0.225g，0.30mmol)随后是3-溴丁烯(2.03g，15.0mmol)和3-(3,3-二乙氧基丙氧基)-2-甲基丙-1-烯(1.52g，7.52mmol)。将反应混合物进一步脱气5分钟然后，在回流下加热2小时。减压浓缩溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(0.208g，9%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.47-5.32(m，1H)；4.69-4.62(m，1H)；3.85(s，2H)；3.72-3.61(m，2H)；3.58-3.32(m，6H)；2.63(dd，J=14.3，7.2Hz，2H)；1.94-1.85(m，2H)；1.66(s，3H)；1.28-1.15(m，6H)。
实施例31
(R)-(1-(4-((6-((2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苄基)哌啶-4-基)甲基2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物31)
化合物31的制备需要合成(1-(4-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基)氧基)苄基)哌啶-4-基)甲基2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯
步骤1；4-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛
向搅拌中的2-(5-溴戊基)-1,3-二氧杂环戊烷(4.38g，19.6mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液加入4-羟基苯甲醛(3.00g，24.4mmol)和碳酸钾(4.52g，32.8mmol)。在50℃搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩，提供油状物。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.92g，36%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.92-9.86(m，1H)；7.85-7.80(m，2H)；7.03-6.95(m，2H)；4.87(t，J=4.7Hz，1H)；4.07-3.80(m，6H)；1.89-1.79(m，2H)；1.75-1.67(m，2H)，1.58-1.46(m，4H)。
步骤2；(1-(4-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基)氧基)苄基)哌啶-4-基)甲基2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯
向搅拌中的哌啶-4-基甲基2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(0.4g，1.23mmol)和4-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛(0.38g，1.44mmol)的DCM(5mL)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.388g，1.83mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物在EtOAc与饱和碳酸氢钠间分配。干燥有机相(硫酸钠)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用1至10%甲醇/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物，是无色油状物(0.50g，26%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.37(m，5H)；7.35-7.29(m，5H)；7.23-7.08(m，2H)；6.92-6.78(m，2H)；4.86(t，J=4.8Hz，1H)；4.25(s，1H)；4.13-3.79(m，10H)；3.44-3.30(m，2H)；2.80(d，J=11.3Hz，2H)；1.92-1.65(m，7H)；1.57-1.42(m，4H)；1.28-1.11(m，2H)。
按照与化合物31相同的方式，制备化合物32至37，其中在步骤1中使用适当的溴化物(2-(5-溴戊基)-1,3-二氧杂环戊烷和2-(4-溴丁基)-1,3-二氧杂环戊烷)而在步骤2中使用适当的胺(哌啶-4-基甲基2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯或哌啶-4-基甲基2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸酯)。
下表中报告化合物1至37的分析表征。
对于在CDOD3中的NMR数据，全部交换质子均不可观测。
HPLC数据
方法：
A是10cm_ESCI_甲酸_MeCN
B是15cm_甲酸_ASCENTIS_HPLC_CH3CN
图例
*NMR
s=单峰
d=二重峰
t=三重峰
q=四重峰
dd=双二重峰
m=多重峰
br=宽
生物学表征
实施例38
M3受体放射性配体结合测试
温育得自Perkin Elmer的人类M3受体膜(15μg/孔)：用0.52nM东莨菪碱氯甲烷（Scopolamine Methyl Chloride），[N-甲基-3H]，加或不加试验化合物；或者用饱和浓度的阿托品(5μM)，用以测定非特异性结合。在96-孔聚丙烯板中，以250μl体积进行测试。所用的测试缓冲剂是50mM Tris-HCl，154mM NaCl(pH7.4)。DMSO的最终测试浓度是0.5%(v/v)。密封各板，并于室温下在轨道摇床(慢速)上温育2h。用滤器多支管将膜收获于用0.5%聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifilter GF/C滤器板上，用200μl测试缓冲剂洗涤4次。干燥各板，随后加入50μl闪烁液microscint-0，密封，然后在Trilux Microbeta闪烁计数器中读数。用非线性曲线拟合程序，从竞争曲线确定IC50值。通过Cheng和Prusoff公式从IC50值计算Ki值。
测试化合物的Ki值小于10nM。
实施例39
β2肾上腺素受体放射性配体结合测试
温育得自Perkin Elmer的人类β2肾上腺素受体膜(7.5μg/孔)：用0.3nM125-碘氰基吲哚洛尔，加或不加试验化合物；或者用饱和浓度的s-***(2μM)，用以测定非特异性结合。在96-孔聚丙烯板中，以200μl体积进行测试。所用的测试缓冲剂是25mM HEPES，0.5%BSA(w/v)，1mM EDTA，0.02%抗坏血酸(v/v)，(pH7.4)。DMSO的最终测试浓度是0.5%(v/v)。密封各板，在室温下于轨道摇床(慢速度)上温育1h。用滤器多支管，将各膜收获于用0.5%聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifilter GF/C滤器板上，用含有10mM HEPES和500mM NaCl的200μl洗涤缓冲剂洗涤6次。干燥各板，随后加入50μl闪烁液microscint-0，密封，然后在Trilux Microbeta闪烁计数器中读数。用非线性曲线拟合程序，从竞争曲线确定IC50值。用Cheng和Prusoff公式从IC50值计算Ki值。
测试化合物的Ki值小于10Nm。

Claims (22)

1.通式(I)化合物
其中Q是式Q1或Q3的基团
Z是H或OH；
Y是-(CH2)n-，其中n是1至12的整数或是式Y1的二价基团
其中
A1和A2各自独立地是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基；
B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基；
C是不存在或-O-；
D选自(C1-C12)亚烷基，(C2-C12)亚烯基和(C2-C6)亚炔基，其任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；
R是-H或(C1-C4)烷基；
X是-O-或-S-；
R1是H或选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基；
R2选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选由一个或多个卤素原子或(C1-C4)烷氧基取代；
R3是H或选自-OH，羟基(C1-C6)烷基，-N(R5R6)和-N(R5)CO(R6)；
R5和R6独立地是H或(C1-C6)烷基；
其中所述芳基是指一、二或三环环系，其具有5至15个环原子，且其中至少一个环是芳族的，其中所述杂芳基是指具有5至15个环原子的一环、二环或三环环系，其中至少一个环是芳族并且其中至少一个环原子是选自N，S或O的杂原子，其中所述亚芳基和亚杂芳基是指选自亚苯基和亚噻吩基的二价基团；
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；R3是H或选自-OH，羟基(C1-C6)烷基，-N(R5R6)和-N(R5)CO(R6)；X是-O-或-S-；R是-H或(C1-C4)烷基；Y，Z和Q如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是H或选自环丁基，环戊基，苯基，苄基，环庚基，噻吩基和环己基；R2选自苯基，噻吩基，环己基，三苯基甲基，氯苯基，甲氧基苯基和氟苯基；R3是H或选自-OH，-NH2，-CH2OH，-NHCOCH3；X是-O-；R是H或-CH3。
4.通式(IA)化合物，
R是-H或(C1-C4)烷基；
R1是H或选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基；
R2选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选由一个或多个卤素原子或(C1-C4)烷氧基取代；
R3是H或选自-OH，羟基(C1-C6)烷基，-N(R5R6)和-N(R5)CO(R6)；
R5和R6独立地是H或(C1-C6)烷基；
n是4，5，6，7或8；
其中所述芳基是指一、二或三环环系，其具有5至15个环原子，且其中至少一个环是芳族的，其中所述杂芳基是指具有5至15个环原子的一环、二环或三环环系，其中至少一个环是芳族的并且其中至少一个环原子是选自N，S或O的杂原子；
及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中Y是式Y1的二价基团
其中A1是(C3-C8)亚环烷基，B和C是不存在，Z是OH而Q是式Q1基团
具有通式(IB)，其中(C3-C8)亚环烷基用"cy"代表
6.根据权利要求1的化合物，其中Y是式Y1的二价基团
其中A1是哌啶基，D是亚己基，Z是OH和Q是式Q1基团
7.通式(IC)化合物，
其中
R1是H或选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基；
R2选自(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选由一个或多个卤素原子或(C1-C4)烷氧基取代；
R3是H或选自-OH，羟基(C1-C6)烷基，-N(R5R6)和-N(R5)CO(R6)；
R5和R6独立地是H或(C1-C6)烷基；
n是8；
其中所述芳基是指一、二或三环环系，其具有5至15个环原子，且其中至少一个环是芳族的，其中所述杂芳基是指具有5至15个环原子的一环、二环或三环环系，其中至少一个环是芳族的并且其中至少一个环原子是选自N，S或O的杂原子；
及其药学上可接受的盐。
8.药物组合物，包含如权利要求1-3和5-6中任一项所定义的式(I)化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.药物组合物，包含如权利要求4所定义的式(IA)化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.药物组合物，包含如权利要求7所定义的式(IC)化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
11.根据权利要求1-3和5-6中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病。
12.根据权利要求4的式(IA)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病。
13.根据权利要求7的式(IC)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病。
14.根据权利要求1-3和5-6中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗哮喘、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病。
15.根据权利要求4的式(IA)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗哮喘、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病。
16.根据权利要求7的式(IC)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗哮喘、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病。
17.如权利要求1-3和5-6中任一项所定义的式(I)化合物与一种或多种活性成分的药物组合物，所述活性成分选自由下述组成的类别：皮质类固醇，P38 MAP激酶抑制剂，IKK2抑制剂，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
18.如权利要求4所定义的式(IA)化合物与一种或多种活性成分的药物组合物，所述活性成分选自由下述组成的类别：皮质类固醇，P38 MAP激酶抑制剂，IKK2抑制剂，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
19.如权利要求7所定义的式(IC)化合物与一种或多种活性成分的药物组合物，所述活性成分选自由下述组成的类别：皮质类固醇，P38 MAP激酶抑制剂，IKK2抑制剂，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
20.通过吸入给予的根据权利要求17-19中任一项的药物组合物。
21.通过吸入粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂给予的根据权利要求17-19中任一项的药物组合物。
22.包括根据权利要求20或21的药物组合物的装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器。
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