CN101374523B - 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂 - Google Patents
用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101374523B CN101374523B CN2006800423809A CN200680042380A CN101374523B CN 101374523 B CN101374523 B CN 101374523B CN 2006800423809 A CN2006800423809 A CN 2006800423809A CN 200680042380 A CN200680042380 A CN 200680042380A CN 101374523 B CN101374523 B CN 101374523B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- milligrams
- thiazolidine
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- DNCGCZRILRRTMK-UHFFFAOYSA-N CN(C(C=C(N1Cc2cc(F)ccc2C#N)Cl)=O)C1=O Chemical compound CN(C(C=C(N1Cc2cc(F)ccc2C#N)Cl)=O)C1=O DNCGCZRILRRTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N CN(C(C=C(N1Cc2cc(F)ccc2C#N)N(CCC2)C[C@@H]2N)=O)C1=O Chemical compound CN(C(C=C(N1Cc2cc(F)ccc2C#N)N(CCC2)C[C@@H]2N)=O)C1=O IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(F)ccc1Br Chemical compound Cc1cc(F)ccc1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBXUIUJKPOZLV-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(F)ccc1C#N Chemical compound Cc1cc(F)ccc1C#N BJBXUIUJKPOZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCAGFNTASDQFX-UHFFFAOYSA-N N#Cc(c(CBr)c1)ccc1F Chemical compound N#Cc(c(CBr)c1)ccc1F CHCAGFNTASDQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
提供了包含2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及其药学上可接受的盐的药物组合物以及包含该药物组合物的药剂盒和制造品以及使用该药物组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及给予化合物的方法以及基于该给药的治疗方法,该化合物用于抑制二肽基肽酶IV。
背景技术
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白,其在文献中以各种各样的名称被提到,包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脱氨酶络合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV;Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶;Gly-Pro萘基酰胺酶;脯氨酰(postproline)二肽基氨肽酶IV;淋巴细胞抗原CD26;糖蛋白GP110;二肽基肽酶IV;甘氨酰脯氨酸氨肽酶;甘氨酰脯氨酸氨肽酶;X-脯氨酰二肽基氨肽酶;pep X;白细胞抗原CD26;甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶;二肽基-肽水解酶;甘氨酰脯氨酰氨肽酶;二肽基-氨肽酶IV;DPP IV/CD26;氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶;T细胞活化分子Tp103;X-PDAP。本文中将二肽基肽酶IV称为“DPP-IV”。
DPP-IV是一种非经典的丝氨酸氨基二肽酶,其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。对某些天然存在的肽,也报道了X-甘氨酸或X-丝氨酸型二肽的DPP-IV依赖性缓释。
DPP-IV组成型表达在多种不同组织(肠、肝、肺、肾和胎盘)的上皮和内皮细胞上,并且也在体液中被发现。DPP-IV还表达在循环T-淋巴细胞上,且已显示其与细胞表面抗原CD-26同义。
DPP-IV是造成某些内源性肽(GLP-1(7-36),胰高血糖素)在体内代谢裂解的原因,且已证明在体外对许多其它肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)有蛋白水解活性。
GLP-1(7-36)是一种由胰高血糖素原在小肠内翻译后加工处理产生的29个氨基酸的肽。GLP-1(7-36)在体内具有多种作用,包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱胀感以及减缓胃排空。基于其生理学特征,认为GLP-1(7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病并且潜在地有益于预防和治疗肥胖症。例如,已发现对糖尿病患者外源给予GLP-1(7-36)(连续输注)在该患者群体中是有效的。令人遗憾的是,GLP-1(7-36)在体内迅速降解,显示出很短的体内半衰期(t1/2=1.5分钟)。
基于遗传繁殖的DPP-IV敲除小鼠的研究和用选择性DPP-IV抑制剂进行的体内/体外研究,已显示DPP-IV是GLP-1(7-36)在体内的主要降解酶。GLP-1(7-36)通过DPP-IV高效地降解为GLP-1(9-36),推测GLP-1(9-36)充当GLP-1(7-36)的生理拮抗剂。因此,认为体内抑制DPP-IV对于提高GLP-1(7-36)的内源水平和减少其拮抗剂GLP-1(9-36)的形成是有用的。因此,认为DPP-IV抑制剂是用于预防由DPP-IV介导的病症,特别是糖尿病,更特别是2型糖尿病、糖尿病血脂异常(dislipiddemia)、葡萄糖耐量降低(IGT)状况、空腹血糖受损(IFG)状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖、延缓该病症的进展和/或治疗该病症的有用药剂。
已显示几种化合物抑制DPP-IV。但是,仍然存在对新的DPP-IV抑制剂和给予这类抑制剂用于治疗疾病的方法的需求。
发明概述
提供一种方法,该方法包括:对患者给予日剂量为1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选2.5毫克至200毫克的化合物I,任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5毫克至100毫克的化合物I。在一种变化方案中,给予日剂量为2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在另一种变化方案中,给予每周一次剂量为2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
在一种变化方案中,每天1次进行给药并且可以任选地以单剂量每天1次进行给药。任选地,每天1次进行给药持续至少30天的期间并且任选地持续至少60天的期间。
在一种变化方案中,每天1次在早晨进行给药并且任选地每天1次在早晨所述患者当天第一餐之前进行给药。
在一种变化方案中,每周1次进行给药并且可以任选地每周1次以单剂量进行给药。任选地,每周1次进行给药持续至少30天的期间并且任选地持续至少60天的期间。
在一种变化方案中,每周1次在早晨进行给药并且任选地每周1次在早晨所述患者当天第一餐之前进行给药。
可以通过广泛多样的给药途径进行给药,该给药途径包括,但不限于选自如下的途径:口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、脂质体、经吸入、***、眼内、通过局部递送、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一种特定的变化方案中,口服进行给药。
可以将化合物I用于治疗一系列疾病。在一种变化方案中,进行化合物I给药以治疗患者的I型或II型糖尿病疾病状态。在另一种变化方案中,进行化合物I给药以治疗前驱糖尿病患者。在还另一种变化方案中,进行化合物I给药以治疗炎性肠疾病、局限性回肠炎(Crohn病)、化疗诱导的肠炎、口腔粘膜炎或短肠综合征。
在另一种变化方案中,进行化合物I给药以治疗患有由DPP-IV介导的病症(condition)的患者,所述病症例如糖尿病,更具体地说,2型糖尿病;糖尿病性血脂异常(dislipidemia);葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒;酮病;食欲调节;肥胖症;与糖尿病有关的并发症包括糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变和肾病;高脂血症包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和饭后高脂血症;动脉硬化;高血压;心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
还提供与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物联合给予化合物I的方法。在一种变化方案中,进行该联合治疗方法,其中给予患者日剂量为1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选2.5毫克至200毫克的化合物I,任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5毫克至100毫克的化合物I。在一种变化方案中,与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物联合给予患者日剂量为2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
在一种变化方案中,进行该联合治疗方法,其中给予患者每周一次剂量为1毫克至250毫克的化合物I,任选2.5毫克至200毫克的化合物I,任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5毫克至100毫克的化合物I。在一种变化方案中,与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物联合给予患者每周一次剂量为2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克、150毫克或200毫克的化合物I。
值得注意的是,本申请中提供了特定抗糖尿病化合物和肠降血糖素化合物的几种不同的剂量范围。打算本发明的范围包括药物组合,该药物组合覆盖与关于其它抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物本文所述的任意剂量范围组合的关于化合物I的任意所公开的范围。
化合物I与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物的组合提供了优异的效果例如1)化合物I和/或抗糖尿病化合物的治疗作用增强;2)化合物I和/或抗糖尿病化合物的副作用减少;以及3)化合物I和/或抗糖尿病化合物的剂量减少。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物可以任选地选自胰岛素信号途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌增强剂。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物还可以任选地选自蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物还可以任选地选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β-3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类、非格列酮类PPARγ激动剂、双重PPARγ/PPARα激动剂、抗糖尿病的含钒化合物和双胍类。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物还可以任选地是噻唑烷二酮类,其选自(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基]-苯基}甲基)-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]}苄基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}--噻唑烷-2,4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2--丙炔基]-5-苯基磺酰基]噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基))--2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基)噻唑烷-2,4-二酮和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺,包括其任意药学上可接受的盐。
在一种变化方案中,与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍。在一种特定的变化方案中,该组合中的二甲双胍包括一种或多种其药学上可接受的盐。在另一种特定的变化方案中,该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在还另一种特定的变化方案中,该组合中的二甲双胍以125至2550毫克的日剂量进行给药。在还另一种变化方案中,该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂量进行给药。
在另一种变化方案中,与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中,与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美脲。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自肠降血糖素激素或其模拟物、β-细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素。
在另一种变化方案中,与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物,包括胰岛素。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是一种或多种GLP-1激动剂,包括,例如艾塞那肽。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是一种或多种GLP-2激动剂,包括,例如人重组GLP-2。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈,包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中,与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是一种或多种α-葡萄糖苷酶抑制剂。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中,与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一种变化方案中,该组合中的伏格列波糖以0.1至1毫克的日剂量进行给药。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是罗格列酮,包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中,该组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是替格列扎、莫格列扎或那格列扎,包括其任意药学上可接受的盐。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是吡格列酮,包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中,该组合中的吡格列酮包括吡格列酮HCl盐。在另一种变化方案中,该组合中的吡格列酮以7.5至60毫克的日剂量进行给药。在还另一种变化方案中,该组合中的吡格列酮以15至45毫克的日剂量进行给药。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地包括二甲双胍和吡格列酮。在一种变化方案中,该组合中的吡格列酮包括一种或多种其药学上可接受的盐。在另一种变化方案中,该组合中的吡格列酮包括吡格列酮HCl盐。在还另一种变化方案中,该组合中的吡格列酮以7.5至60毫克的日剂量进行给药。在还另一种变化方案中,该组合中的吡格列酮以15至45毫克的日剂量进行给药。在每一种上述变化方案的另一种变化方案中,该组合中的二甲双胍包括其一种或多种药学上可接受的盐。在一种特定的变化方案中,该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在另一种特定的变化方案中,该组合中的二甲双胍以125至2550毫克的日剂量进行给药。在还另一种变化方案中,该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂量进行给药。
关于上述各实施方案及其变化方案,化合物I可以以游离碱形式或以其药学上可接受的盐形式给药。在特定的变化方案中,以化合物I的HCl盐、甲烷磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐的形式给予化合物I。
还提供药物组合物。
在一个实施方案中,提供药物组合物,其被配制成单剂量形式,其中该单剂量形式包含1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选2.5毫克至200毫克的化合物I,任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5毫克至100毫克的化合物I。在特定的变化方案中,药物组合物包含2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
在一个实施方案中,提供药物组合物,其被配制成单剂量形式,其中该单剂量形式包含1毫克/周和250毫克/周的化合物I,任选2.5毫克至200毫克的化合物I,任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5毫克至100毫克的化合物I。在特定的变化方案中,药物组合物包含2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I,以每周1次为基础。
在另一种实施方案中,提供呈单剂量形式的药物组合物,它包含化合物I和一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物。任选地,在该单剂量形式中存在的化合物I剂量为1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选2.5毫克至200毫克的化合物I,任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5毫克至100毫克的化合物I。在特定的变化方案中,药物组合物包含2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
化合物I与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物的组合提供了优异的效果,例如1)化合物I和/或抗糖尿病化合物的治疗作用增加;2)化合物I和/或抗糖尿病化合物的副作用减少;以及3)化合物I和/或抗糖尿病化合物的剂量减少。
根据上述实施方案,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可以任选地选自胰岛素信号途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂、肠降血糖素和胰岛素分泌增强剂。
同样根据上述实施方案,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可以任选地选自蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂。
同样根据上述实施方案,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可以任选地选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β-3 AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类、非格列酮类PPARγ激动剂、双重PPARγ/PPARα激动剂、抗糖尿病的含钒化合物和双胍类。
同样根据上述实施方案,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可以任选地是噻唑烷二酮类,其选自(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}--噻唑烷-2,4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2--丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])--2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷-2,4-二酮、5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺,包括其任意药学上可接受的盐。
在一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍。在一种特定的变化方案中,该组合中的二甲双胍包括一种或多种其药学上可接受的盐。在另一种特定的变化方案中,该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在还另一种特定的变化方案中,该组合中的二甲双胍以125至2550毫克的日剂量给药。在还另一种变化方案中,该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂量给药。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自如下的抗糖尿病的化合物:格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美脲.
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括抗糖尿病的化合物,其选自肠降血糖素激素或其模拟物、β-细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括胰岛素。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种GLP-1激动剂。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种GLP-2激动剂,包括人重组形式的GLP-2。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括抗糖尿病的化合物,其选自瑞格列奈和那格列奈,包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种α-葡萄糖苷酶抑制剂。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括抗糖尿病的化合物,其选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一种变化方案中,这种组合中的伏格列波糖以0.1至1毫克的日剂量给药。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括罗格列酮,包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中,该组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。
包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是替格列扎、莫格列扎或那格列扎,包括其任意药学上可接受的盐。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括吡格列酮,包括它的任何药学上可接受的盐。在一种特定的变化方案中,该组合中的吡格列酮包括吡格列酮盐酸盐。在另一特定的变化方案中,该组合中的吡格列酮以7.5至60毫克的日剂量给药。在还另一种特定的变化方案中,该组合中的吡格列酮以15至45毫克的日剂量给药。
在另一种变化方案中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍和吡格列酮。在一种特定的变化方案中,该组合中的吡格列酮包括它的一种或多种药学上可接受的盐。在另一特定的变化方案中,该组合中的吡格列酮包括吡格列酮盐酸盐。在还另一种特定的变化方案中,该组合中的吡格列酮以7.5至60毫克的日剂量给药。在还另一种特定的变化方案中,该组合中的吡格列酮以15至45毫克的日剂量给药。在每个上述变化方案的进一步变化方案中,该组合中的二甲双胍包括其一种或多种药学上可接受的盐。在还进一步的变化方案中,该组合中的二甲双胍包括二甲双胍盐酸盐。在还进一步的变化方案中,该组合中的二甲双胍以125至2550毫克的日剂量给药。在还进一步的变化方案中,该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂量给药。
关于上述关于药物组合物的每个实施方案及其变化方案,化合物I可以游离碱或它的药学上可接受的盐形式给药。在特定的变化方案中,化合物I以化合物I的盐酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐形式给药。
同样关于上述关于药物组合物的每个实施方案及其变化方案,药物组合物可以任选地是适于口服的单剂量形式,任选地是适于口服的固体制剂,以及任选地是适于口服的片剂或胶囊。药物制剂也可以是适于口服的延长释放制剂。
同样关于上述关于药物组合物的每个实施方案及其变化方案,药物组合物可以被用于预防或治疗由DPP-IV介导的病症,如糖尿病,更特别是2型糖尿病;糖尿病血脂异常;葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒;酮病;食欲调节;肥胖症;与糖尿病相关的并发症包括糖尿病神经病、糖尿病视网膜病和肾病;高脂血症包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和餐后高脂血症;动脉硬化;高血压;心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
同样关于上述关于药物组合物的每个实施方案及其变化方案,药物组合物可以任选地是适于肠胃外(皮下、静脉内、真皮下或肌内)给药的单剂量形式,任选地是适于肠胃外给药的溶液制剂,以及任选地是适于肠胃外给药的混悬剂制剂。药物制剂也可以是适于口服的延长释放制剂。
还提供了药剂盒,它包含多个剂量的根据本发明的药物组合物。
在一种变化方案中,药剂盒进一步包含包含说明书,该说明书包含一种或多种形式的选自如下的信息:显示施用该药物组合物所针对的疾病状态、该药物组合物的贮存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。
还提供了制造品,它包含多个剂量的根据本发明的药物组合物。在一种变化方案中,该制造品进一步包含包装材料,例如用于放置所述多个剂量的药物组合物的容器和或标签,该标签显示如下的一项或多项内容:施用该化合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。
关于所有上述实施方案应注意的是,该实施方案应该被解释为开放式的,意思是所述方法可以包括所说明的那些以外的进一步行为,包括对患者给予其它药物活性物质。类似地,除非另有说明,所述药物组合物、药剂盒和制造品可以进一步包含其它材料,包括其它药物活性物质。
附图的简要说明
图1说明了在猴中单次给予化合物I后血浆中的DPP IV抑制。
定义
除非另有说明,为本申请目的,本说明书和权利要求书中所使用的下列术语应具有下述含义。
“疾病”特指包括动物或其部分的任何不健康状况,并且包括可以由应用于该动物的医学或者兽医疗法导致的或易发生于该疗法的不健康状况,即,该疗法的“副作用”。
“药学上可接受的”意指其可用于制备药物组合物,该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上也不在其它方面不合乎需要,并且包括其对于兽医使用以及人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”意指如上所定义的药学上可接受的,并且具有所期望的药理学活性的盐。这样的盐包括,但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸,等等形成的酸加成盐;或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双(3-羟-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸等等形成的酸加成盐。
药学上可接受的盐也包括,但不限于碱加成盐,当存在的酸性质子能够与无机或有机碱起反应时,可以形成碱加成盐。可接受的无机碱包括,但不限于,氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括,但不限于,乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等等。
“治疗上有效量”意指化合物被给予动物用于治疗疾病时,足以实现对该疾病的该治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用并且包括:
(1)预防可易患所述疾病但还没有经历或显示出该疾病的病理学或症状学的动物中发生该疾病,
(2)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的动物中的该疾病(即,阻制所述病理学和/或症状学的进一步发展),或
(3)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的动物中的该疾病(即,逆转所述病理学和/或症状学)。
本发明的详细说明
1.2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及其组合物
一般说来,本发明涉及2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈(本文将其称为“化合物I”)的给药,该化合物的结构提供如下。
实施例1描述了一种合成化合物I的方法。应注意的是,正如本领域的普通技术人员将理解的,可以使用其它合成化合物I的方法。
化合物I可以以它的游离碱形式给药,也可以以盐、水合物和前药的形式给药,该前药在体内被转换成化合物I的游离碱形式。例如,以药学上可接受的盐形式给予化合物I在本发明的范围内,按照本领域中熟知的程序由不同的有机酸和无机酸以及有机碱和无机碱产生该盐。除非另有说明,如这里使用的,打算化合物I包含化合物I的盐、水合物和前药。
与化合物I的游离碱基形式相比,化合物I的药学上可接受的盐优选赋予改进的药物动力学性质。药学上可接受的盐也可以最初赋予化合物I理想的药物动力学性质,化合物I以前不具有该理想的药物动力学性质,并且甚至可以正面影响该化合物有关其在体内治疗活性的药效学。
化合物I的盐、水合物和前药的特定实施例包括,但不限于通过无机或有机酸例如,氢卤化物例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸形成的盐形式;其它无机酸和它们对应的盐例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等等;烷基和单芳基磺酸盐类,如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐;以及其它有机酸和它们对应的盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。其它酸加成盐包括,但不限于:己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate)(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。
在一种变化方案中,以化合物I的盐酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐形式给予化合物I。实施例1描述了化合物I的琥珀酸盐形式的制备。
2.化合物I的给药和使用
一般说来,本发明涉及一种方法,该方法包括对患者给予化合物I,其日剂量为1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选2.5毫克至200毫克的化合物I,任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5毫克至100毫克的化合物I(在每种情况下,基于化合物I游离碱形式的分子量)。可以使用的具体剂量包括,但不限于每天2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克和100毫克的化合物I。应注意的是,除非另外明确指出,化合物I可以以它的游离碱形式或药学上可接受的盐形式给药。然而,这里提供的剂量和范围总是基于化合物I游离碱形式的分子量。
本发明还涉及一种方法,该方法包括对患者给予化合物I,其每周一次的剂量为1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选10毫克至200毫克的化合物I,任选10毫克至150毫克的化合物I,以及任选10毫克至100毫克的化合物I(在每种情况下,基于化合物I游离碱形式的分子量)。可以使用的具体剂量包括,但不限于每周2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克和100毫克的化合物I,按照每周一次的方案。应注意的是,除非另外明确指出,化合物I可以以它的游离碱形式或药学上可接受的盐形式给药。然而,这里提供的剂量和范围总是基于化合物I游离碱形式的分子量。
化合物I可以通过任何给药途径给药。然而,在特定的实施方案中,通过口服给予化合物I来实践本发明的方法。因为这种类型的给药容易并且可由患者自己施用,所以它是有利的。
化合物I可以每日给药一次或多次。然而,本发明的优点是可以每天一次以这里说明的剂量水平有效地给予化合物I,并且也可以每天一次以单剂量形式给药。因为能够每天只一次并且口服以这里说明的剂量水平给予化合物I,所以患者自我给予化合物I更容易,因此提高了需要体内抑制DPP-IV活性的患者中使用的依从性。
有利地的是,化合物I适于长期持续使用,并且可以对患者长期给药。因此,可以进行所述方法,其中每天给予患者化合物I(任选每日1次),持续至少1个月的期间,任选持续至少3个月,以及,如果需要,任选持续患者疾病特征的持续时间。由于化合物I的长效DPP-IV抑制作用,所以设想可以使用比每天一次更不频繁的给药方案。
有利地的是,化合物I可在一天中的任何时间给药。任选地,化合物I每日一次每天给药,其中给药发生在早晨用餐之前。因为当血糖水平到达在100mg/dl以上水平时化合物I能刺激胰岛素分泌,所以在餐后发生血糖水平升高之前在体循环中存在化合物I可能是有益的。
可以将化合物I给予任何将受益于导致体内DPP-IV活性下降的治疗过程的患者。图1说明并且实施例3描述了在单次口服给药后,给予化合物I对猴血浆DPPIV活性的观察效果。
从图1中所显示的数据中可见,通过以本文说明的剂量水平每天一次给予化合物I,针对期望降低患者血浆DPPIV活性的疾病状态,可以有效地使用化合物I。鉴于所提供的数据,认为当对患者给予至少2.5毫克的化合物I时,患者的血浆DPPIV活性相对于基线可降低大于60%,持续给药后至少6小时、12小时、18小时和甚至24小时的期间。
给予化合物I的特定应用的例子包括,但不限于预防由DPP-IV介导的病症、延缓该病症进展和/或治疗该病症,该病症如糖尿病,更特别是2型糖尿病;糖尿病血脂异常;葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒;酮病;食欲调节;肥胖和与糖尿病相关的并发症包括糖尿病神经病、糖尿病视网膜病、炎性肠病、局限性回肠炎、化疗诱发的肠炎、口腔黏膜炎、短肠综合征和肾病。由DPP-IV介导的病症进一步包括高脂血症例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和餐后高脂血症;动脉硬化;高血压;心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
认为对I型或II型糖尿病患者给予化合物I,至少30天的最小治疗后,将改善一种或多种心血管测量值。可改善的心脏测量值的例子包括,但不限于降低平均收缩压、增加HDL胆固醇、改善LDL/HDL比和减少甘油三酸酯。
还认为与一种或多种抗糖尿病化合物联合对I型或II型糖尿病患者给予化合物I,在至少30天的最小治疗后,将改善一种或多种心血管测量值。可改善的心脏测量值的例子包括,但不限于降低平均收缩压、增加HDL胆固醇、改善LDL/HDL比和减少甘油三酸酯。
还认为与一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物联合对患有胃肠炎性障碍(炎性肠病、局限性回肠炎、化疗诱发的肠炎、口腔黏膜炎和断肠综合征)的患者给予化合物I,在至少30天的最小治疗后,将改善胃肠道的黏膜衬的健康。胃肠道黏膜衬的健康的改善可以通过,但不限于肠表面积的增加、发炎减少和/或养分吸收增加来证实。
在一种变化方案中,将化合物I给予患有2型糖尿病的患者。接受化合物I的患者也可以具有胰岛分泌胰岛素的机能障碍,而不是在外周胰岛素敏感性组织/器官中产生了胰岛素抵抗的患者。
有利地的是,以本文说明的剂量水平每天一次或每周一次给予化合物I也可用于治疗前驱糖尿病患者。认为在前驱糖尿病患者中给予化合物I在该患者中起延缓发生II型糖尿病的作用。血糖的持续增加使胰岛功能脱敏并损害胰岛素分泌。通过提高β细胞内的环AMP水平和钙动力学,细胞激活修复受损细胞成分的基因,从而较不易损于葡萄糖毒性。
预期以本文说明的剂量水平每天一次或每周一次给予化合物I具有一系列的需要的体内生物效应。例如,当与安慰剂对照相比时,以本文说明的剂量水平每天一次或每周一次给予化合物I降低了患者的血糖水平。该餐后血糖水平的降低有助于糖尿病患者维持更低的葡萄糖水平。
还预期以本文说明的剂量水平每天一次或每周一次给予化合物I具有增加患者的胰岛素水平或胰岛素敏感性的效果。胰岛素促进葡萄糖进入肌肉、脂肪组织和几个其它组织。细胞能够摄取葡萄糖的机制是通过刺激胰岛素受体的易化扩散。C-肽和胰岛素是通过胰岛素原(胰岛素的无活性前体)活化和***生成的蛋白质链。C-肽和胰岛素产生于并贮存在胰腺的β细胞中。当胰岛素被释放入血流时,也释放出等量的C-肽。这使得C-肽可用作胰岛素产生的标记。预期根据本发明给予化合物I将增加患者的C-肽水平。
还预期在用化合物I延长治疗后,与安慰剂对照相比时,以本文说明的剂量水平每天一次给予化合物I将具有降低患者的血红蛋白A1c水平大于0.5%的效果。另外,还预期在用化合物I延长治疗后,与安慰剂对照相比时,以本文说明的剂量水平每天一次给予化合物I将具有降低患者的血红蛋白A1c水平大于0.2%的效果。已知在红细胞生命周期内Hb-A1c值与血液中的葡萄糖浓度成正比。因此,Hb-A1c指示了在此之前最后90天,倾向于最近30天期间患者的血糖水平。因此,所观察到的患者血红蛋白A1c水平的降低证实了患者血糖水平的持续下降,这是以本文说明的剂量水平每天一次给予化合物I的结果。
3.包含化合物I的联合疗法
本发明也涉及联合一种或多种其它抗糖尿病化合物和/或肠降血糖素化合物应用化合物I。该其它抗糖尿病化合物的例子包括,但不限于胰岛素信号传导途径调节剂,如蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶(GFAT)抑制剂;影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物,如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-BP酶)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂;丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂;胰岛素敏感性增强剂(胰岛素增敏剂);胰岛素分泌促进剂(胰岛素促泌素);α-葡萄糖苷酶抑制剂;胃排空抑制剂;葡萄糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素;以及α2-肾上腺素能拮抗剂。化合物I可与该至少一种其它抗糖尿病化合物作为单个剂量同时、作为单独的剂量同时、或按顺序(即,在给予一种药之前或之后,给予另一种药)给药。
可以与化合物I联用的PTP酶抑制剂的例子包括,但不限于在美国专利号6,057,316,6,001,867和PCT公开号WO 99/58518,WO99/58522,WO 99/46268,WO 99/46267,WO 99/46244,WO 99/46237,WO 99/46236和WO 99/15529中公开的那些。
可以与化合物I联用的GFAT抑制剂的例子包括,但不限于在Mol.Cell.Endocrinol.1997,135(1),67-77中公开的那些。
可以与化合物I联用的G6P酶抑制剂的例子包括,但不限于在PCT公开号WO 00/14090,WO 99/40062和WO 98/40385,欧洲专利公开号EP682024和Diabetes 1998,47,1630-1636中公开的那些。
可以与化合物I联用的F-1,6-BP酶抑制剂的例子包括,但不限于在PCT公开号WO 00/14095,WO 99/47549,WO 98/39344,WO98/39343和WO 98/39342中公开的那些。
可以与化合物I联用的GP抑制剂的例子包括,但不限于美国专利号5,998,463,PCT公开号WO 99/26659,WO 97/31901,WO96/39384和WO9639385,以及欧洲专利公开号EP 978279和EP846464中公开的那些。
可以与化合物I联用的胰高血糖素受体拮抗剂的例子包括,但不限于美国专利号5,880,139和5,776,954,PCT公开号WO 99/01423,WO 98/22109,WO98/22108,WO 98/21957,WO 97/16442和WO98/04528中公开的那些,以及Bioorg Med.Chem.Lett 1992,2,915-918,J.Med.Chem.1998,41,5150-5157和J.Biol Chem.1999,274;8694-8697中描述的那些。
可以与化合物I联用的PEPCK抑制剂的例子包括,但不限于美国专利号6,030,837和Mol.Biol.Diabetes 1994,2,283-99中公开的那些。
可以与化合物I联用的PDHK抑制剂的例子包括,但不限于J.Med.Chem.42(1999)2741-2746中公开的那些。
可以与化合物I联合的胰岛素敏感性增强剂的例子包括,但不限于GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体(RXR)激动剂、β-3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类(格列酮类)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARγ/PPARα双重激动剂、含钒的抗糖尿病化合物和双胍类例如二甲双胍。
GSK-3抑制剂的例子包括,但不限于PCT公开号WO 00/21927和WO 97/41854中公开的那些。
RXR调节剂的例子包括,但不限于美国专利号4,981,784,5,071,773,5,298,429和5,506,102以及PCT公开号WO89/05355,WO91/06677,WO92/05447,WO93/11235,WO95/18380,WO94/23068和WO93/23431中公开的那些。
β-3AR激动剂的例子包括,但不限于在CL-316,243(Lederle实验室)和美国专利号5,705,515和PCT公开号WO 99/29672,WO98/32753,WO 98/20005,WO 98/09625,WO 97/46556和WO 97/37646中公开的那些。
UCP调节剂的例子包括UCP-1、UCP-2和UCP-3的激动剂。UCP调节剂的例子包括,但不限于在Vidal-Puig等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,Vol.235(1)pp.79-82(1997)中公开的那些。
抗糖尿病的PPAR调节性噻唑烷二酮类(格列酮类)的实例包括,但不限于(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基]-苯基}甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]}苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔基]-5-苯磺酰基}噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基}-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮,以ACTOSTM为商标上市销售)、5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)、依格列酮(BM-13-1258)、利格列酮(CS-011)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。
非格列酮型PPARγ激动剂的例子包括,但不限于N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物,例如GI-262570、reglixane(JTT501)和FK-614和美他格列森(MBX-102)。
PPARγ/PPARα双重激动剂的例子包括,但不限于ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]链烷酸酯类及其类似物,包括在PCT公开号WO99/08501和Diabetes 2000,49(5),759-767中描述的那些;替格列扎、莫格列扎和那格列扎。
抗糖尿病的含钒化合物的例子包括,但不限于在美国专利号5,866,563中公开的那些。
二甲双胍(二甲基双胍)及其盐酸盐以商标GLUCOPHAGETM上市销售。
胰岛素分泌促进剂的例子包括,但不限于胰高血糖素受体拮抗剂(如上所述)、磺酰脲衍生物、肠降血糖素激素或其模拟物,特别是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或GLP-1激动剂、β-细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素,如抗糖尿病的苯乙酸衍生物、抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物,以及米格列奈及其药学上可接受的盐。
磺酰脲衍生物的例子包括,但不限于格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可以它们分别以商标RASTINONHOECHSTTM、AZUGLUCONTM、DIAMICRONTTM、GLUBORIDTM、GLURENORMTM、PRO-DIABANTM和AMARYLTM上市销售的形式给药。
GLP-1激动剂的例子包括,但不限于美国专利号5,120,712、5,118,666和5,512,549,以及PCT公开号WO 91/11457中公开的那些。特别是,GLP-1激动剂包括那些化合物例如GLP-1(7-37),在该化合物中Arg36的羧基-末端酰胺官能度被GLP-1(7-36)NH2分子第37位的Gly置换,及其变体和类似物,包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37),并且特别是,GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。
GLP-1激动剂的一个特定例子是艾塞那肽(39个氨基酸的肽酰胺),其以商标BYETTATM上市销售。艾塞那肽的经验式为C184H282N50O60S,分子量为4186.6道尔顿。艾塞那肽的氨基酸序列如下:H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
胰高血糖素样肽-2(GLP-2)或GLP-2激动剂的例子包括,但不限于在美国专利号7,056,886和PCT公开号WO 00/53208、WO 01/49314和WO 03/099854中公开的那些。GLP-2激动剂的一个特定例子是TEDUGLUTIDETM,39个氨基酸的肽酰胺(NPS制药公司)。
β细胞咪唑啉受体拮抗剂的例子包括,但不限于在PCT公开号WO 00/78726和J.Pharmacol.Exp.Ther.1996;278;82-89中描述的那些。
抗糖尿病的苯乙酸衍生物的例子是瑞格列奈及其药学上可接受的盐。
抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物的例子包括,但不限于那格列奈(N-[(反-4-异丙基环己基)-羰基]-D-苯丙氨酸,EP 196222和EP 526171)和瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸,EP 0 147 850A2和EP 0 207 331Al)。打算那格列奈还包括在美国专利号5,488,510和欧洲专利公开号EP0526171B1中公开的特定晶形(多晶形物)。瑞格列奈和那格列奈可分别如它们以商标NOVONORMTM和STARLIXTM上市销售的形式给药。
α-葡萄糖苷酶抑制剂的例子包括,但不限于阿卡波糖、N-(1,3-二羟基-2-丙基)维列胺(valiolamine)(伏格列波糖)和1-脱氧野尻霉素衍生物米格列醇。阿卡波糖是4″,6″-双脱氧-4′-[(1S)-(1,4,6/5)-4,5,6-三羟基-3-羟甲基-2-环-己烯氨基]麦芽三糖。阿卡波糖结构也可被描述为O-4,6-双脱氧-4-{[1S,4R,5S,6S]-4,5,6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-1-基}-氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖。(美国专利号4,062,950和欧洲专利公开号EP 0 226 121)。阿卡波糖和米格列醇可分别以它们以商标GLUCOBAYTM和DIASTABOL 50TM上市销售的形式给药。
除GLP-1以外的胃排空抑制剂的例子包括,但不限于在J.Clin.Endocrinol.Metab.2000,85(3),1043-1048,和Diabetes Care 1998;21;897-893中公开的那些,特别是胰岛淀粉样多肽及其类似物例如普兰林肽。胰岛淀粉样多肽被描述在Diabetologia 39,1996,492-499中。
α2-肾上腺素能拮抗剂的例子包括,但不限于在Diabetes 36,1987,216-220中所描述的咪格列唑。可与化合物I组合使用的胰岛素包括,但不限于从牛和猪的胰腺提取的动物胰岛素制备物;使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母基因合成的人胰岛素制备物;胰岛素锌;精蛋白锌胰岛素;胰岛素的片段或衍生物(例如,INS-1)和口服胰岛素制剂。
在一个特定的实施方案中,与化合物I联合给药的抗糖尿病化合物选自那格列奈、米格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、艾塞那肽、罗格列酮、替格列扎、吡格列酮、格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括它们的任何药学上可接受的盐。
本文提供的专利、申请和参考文献中公开了PTP酶抑制剂、GSK-3抑制剂、非小分子模拟化合物、GFAT抑制剂、G6P酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、PEPCK抑制剂、F-1,6-BP酶抑制剂、GP抑制剂、RXR调节剂、β-3AR激动剂、PDHK抑制剂、胃排空抑制剂和UCP调节剂的制备和制剂的实例。
在与化合物I组合治疗的情况下,其它抗糖尿病化合物可以该化合物本身已知的方式给药(例如,途径和剂型)。化合物I和其它抗糖尿病化合物可以依次(即,在分开的时间)或同时,一个接着另一个分开在二种不同的剂型中或在一个组合的单个剂型中给药。在一特定的实施方案中,其它抗糖尿病化合物与化合物I作为单个组合的剂型进行给药。抗糖尿病化合物的剂量可从已知该化合物临床使用的范围中选择。糖尿病并发症的任何治疗性化合物、抗高脂血症的化合物、抗肥胖的化合物或者抗高血压的化合物可以用与上述抗糖尿病化合物相同的方式与化合物I组合使用。糖尿病并发症的治疗性化合物的实例包括,但不限于,醛糖还原酶抑制剂如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、法地司他、CT-112和雷尼司他;神经营养因子和其增加性化合物如NGF、NT-3、BDNF和在WO01/14372中描述的神经营养蛋白产生-分泌促进剂(例如,4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑);神经再生刺激剂如Y-128;PKC抑制剂如甲磺酸芦波妥林;AGE抑制剂如ALT946、匹马吉定、溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡哆醇(pyridorin)和吡哆胺;反应性氧清除剂如硫辛酸;脑血管舒张剂如泰必利和美西律;促生长素抑制素受体激动剂如BIM23190;以及细胞调亡信号调控激酶-1(ASK-1)抑制剂。抗高脂血症的化合物的实例包括,但不限于,HMG-CoA还原酶抑制剂如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和匹他伐他汀;角鲨烯合酶抑制剂如在WO97/10224中描述的化合物(例如,N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧吖庚因(benzoxazepin)-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸);贝特类化合物如苯扎贝特、氯贝特、双贝特和克利贝特;ACAT抑制剂如阿伐麦布和依鲁麦布;阴离子交换树脂如考来烯胺;普罗布考;烟酸药物如尼可莫尔和戊四烟酯;二十碳五烯酸(icosapentate)乙酯;以及植物甾醇如豆甾醇和γ-谷维素。抗肥胖的化合物的例子包括,但不限于右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、***、安非拉酮、右旋***、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司;MCH受体拮抗剂如SB-568849和SNAP-7941;神经肽Y拮抗剂如CP-422935;***素受体拮抗剂如SR-141716和SR-147778;脑肠肽拮抗剂;11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂如BVT-3498;胰脂肪酶抑制剂如奥利司他和ATL-962;β-3AR激动剂如AJ-9677;肽类食欲抑制剂类如瘦蛋白和CNTF(睫状神经营养因子);缩胆囊肽激动剂如林替曲特和FPL-15849;以及阻食因子如P-57。抗高血压化合物的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利、依拉普利和地拉普利;血管紧张素II拮抗剂如坎地沙坦酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦和1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸;钙通道阻滞剂如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平;钾通道开放剂如左旋克罗卡啉、L-27152、AL0671和NIP-121;以及可乐定。
本文通过代码、通用名或商标名鉴定的活性剂的结构可取自现行版本的标准纲要“默克索引(Merck Index)”或数据库,如专利国际(Patents International)(如,IMS世界出版公司)。由此通过参考将它们对应的内容并入。使得本领域的任何技术人员完全能够鉴别所述活性剂,并且基于这些参考文献,同样能够制备它们并在体外和体内的标准试验模型中测试药物的适应症和特性。
4.含有化合物I的组合物
化合物I可包含在适于各种给药途径的药物组合物中。例如,化合物I可以包含在适于通过选自如下的途径给药的药物组合物中:口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、脂质体、经吸入、***、眼内、经局部给药(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。照这样,可将化合物I配制在多种药学上可接受的组合物中,包括可注射形式(例如皮下、静脉内、肌内和腹膜内注射剂)、滴注、外用形式(例如喷鼻制剂、透皮制剂、软膏等等)和栓剂(例如直肠栓剂和***栓剂)。这些不同的药学上可接受的组合物可用制药工业上常规使用的已知技术,用制药工业上常规使用的药学上可接受的载体进行制造。
除非另有说明,这里使用的包含化合物I的组合物旨在包含化合物I的游离碱形式、化合物I的盐、水合物和前药,以及为了预想目的可包含在该组合物中的其它物质,包括其它活性成分。可用的化合物I的特定盐形式包括,但不限于盐酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐形式。如上所述,当以日剂量为1毫克/天至250毫克/天的化合物I给予患者,任选2.5毫克至200毫克的化合物I,任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5毫克至100毫克的化合物I时,可以有利地使用化合物I(在每种情况中,基于化合物I游离碱形式的分子量)。可以使用的具体剂量包括,但不限于每天2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克和100毫克的化合物I。同样如上所述,理想的是化合物I每天给药1次。因此,本发明的药物组合物可以是单剂量形式,其包含1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选2.5毫克至200毫克的化合物I,任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5毫克至100毫克的化合物I。在具体的实施方案中,药物组合物包含2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
同样如上所述,当口服给药时,可以有利地使用化合物I。因此,本发明的组合物可以任选地适于口服给药。在一种变化方案中,该药物组合物是适于口服的固体制剂。在这一方面,该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。实施例2提供了适于口服的含有化合物I的固体制剂的实例。在另一种变化方案中,该药物组合物是适于口服的液体制剂。
同样如上所述,当肠胃外给药时,可以有利地使用化合物I。因此,本发明的组合物可以任选地适于肠胃外给药。在一种变化方案中,该药物组合物是适于肠胃外的溶液制剂。在另一种变化方案中,该药物组合物是适于肠胃外给药的混悬剂制剂。
如上所述,可以有利地与一种或多种其它抗糖尿病化合物和/或肠降血糖素化合物联合使用化合物I。因此,本发明的组合物可以任选地在一种组合的单剂量形式中包含与一种或多种其它抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物组合的化合物I。
任选地,该含有与一种或多种其它抗糖尿病化合物和/或肠降血糖素化合物组合的化合物I的组合的单剂量形式适于口服并且任选是固体口服剂型。可替代地,该含有与一种或多种其它抗糖尿病化合物和/或肠降血糖素化合物组合的化合物I的组合的单剂量形式可以适于肠胃外给药并且任选是溶液剂型。
在一种变化方案中,该包含与一种或多种其它抗糖尿病化合物组合的化合物I的组合的单剂量形式含有给予患者的1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选2.5毫克至200毫克的化合物I,任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5毫克至100毫克的化合物I(在每种情况中,基于化合物I游离碱形式的分子量)。在特定的实施方案中,该包含与一种或多种其它抗糖尿病化合物组合的化合物I的组合的单剂量形式包含2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克和100毫克的化合物I。
可以将任何抗糖尿病的化合物或抗糖尿病化合物的组与化合物I组合形成该组合的单剂量形式。在特定的实施方案中,该组合的单剂量形式包含化合物I与下组中的一个或多个成员:胰岛素信号传导途径调节剂,如蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶(GFAT)抑制剂;影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物,如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-BP酶)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感性增强剂(胰岛素增敏剂)、胰岛素分泌促进剂(胰岛素促泌素)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂。可以将化合物I与该至少一种其它抗糖尿病化合物作为单个剂量同时给药,作为单独的剂量同时给药,或按顺序给药(即,在给予一种药之前或之后,给予另一种药)。
在一种变化方案中,该组合的单剂量形式包含化合物I和抗糖尿病的噻唑烷二酮。可用于该变化方案中的噻唑烷二酮类的特定实例包括,但不限于(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基]-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基}-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)、依格列酮(BM-13-1258)、利格列酮(CS-011)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。
在一种特定的变化方案中,在该组合的单剂量形式中的噻唑烷二酮是5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)及其盐酸盐,该盐酸盐以商标ACTOSTM上市销售。
在另一特定的变化方案中,噻唑烷二酮是5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)及其马来酸盐。
在另一种变化方案中,该组合的单剂量形式包含化合物I和非格列酮型PPARγ激动剂。
在另一种变化方案中,该组合的单剂量形式包含化合物I和双胍类药物。可用于这种变化方案中的双胍类药物的特定实例是二甲双胍(二甲基双胍)及其盐酸盐,该盐酸盐以商标GLUCOPHAGETM上市销售。
在另一种变化方案中,该组合的单剂量形式包含化合物I和磺酰脲衍生物。可用于这种变化方案中的磺酰脲衍生物的特定例子包括,但不限于格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可以分别以如它们以商标RASTINON HOECHSTTM、AZUGLUCONTM、DIAMICRONTTM、GLUBORIDTM、GLURENORMTM、PRO-DIABANTM和AMARYLTM上市销售的形式给药。
在另一种变化方案中,该组合的单剂量形式包含化合物I和抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。可用于这变化方案中的抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物的特定实例包括,但不限于瑞格列奈和那格列奈,它们可以分别以如它们以商标NOVONORMTM和STARLIXTM上市销售的形式给药。
在另一种变化方案中,该组合的单剂量形式包含化合物I和α-葡萄糖苷酶抑制剂。可用于这变化方案中的α-葡萄糖苷酶抑制剂的特定实例包括,但不限于阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖,它们可以分别如它们以商标GLUCOBAYTM、DIASTABOL 50TM和BASENTM上市销售的形式给药。
在一种特定的实施方案中,该组合的单剂量形式中与化合物I联合给药的抗糖尿病化合物选自那格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、艾塞那肽、罗格列酮、吡格列酮、格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括它们的任何药学上可接受的盐。
关于上述关于包含化合物I和一种或多种其它抗糖尿病化合物的组合的单剂量形式的每个实施方案和变化方案,该药物组合物可以任选地适于口服给药,并且在这一方面,可以任选地是固体制剂例如片剂或胶囊或者可替代地可以是适于口服给药的液体制剂。抗糖尿病化合物的剂量可从已知该化合物临床使用的范围中选择。可以与如上抗糖尿病化合物相同的方式,将糖尿病并发症的任何治疗性化合物、抗高脂血症的化合物、抗肥胖的化合物或者抗高血压的化合物与化合物I联合使用。糖尿病并发症的治疗性化合物的实例包括,但不限于,醛糖还原酶抑制剂如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、法地司他、CT-112和雷尼司他;神经营养因子和其增加性化合物如NGF、NT-3、BDNF和在WO01/14372中描述的神经营养蛋白产生-分泌促进剂(例如,4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑);神经再生刺激剂如Y-128;PKC抑制剂如甲磺酸芦波妥林;AGE抑制剂如ALT946、匹马吉定、溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡哆醇和吡哆胺;反应性氧清除剂如硫辛酸;脑血管舒张剂如泰必利和美西律;促生长素抑制素受体激动剂如BIM23190;以及细胞调亡信号调控激酶-1(ASK-1)抑制剂。抗高脂血症化合物的实例包括,但不限于,HMG-CoA还原酶抑制剂如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和匹他伐他汀;角鲨烯合酶抑制剂如在WO97/10224中描述的化合物(例如,N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧吖庚因-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸);贝特类化合物如苯扎贝特、氯贝特、双贝特和克利贝特;ACAT抑制剂如阿伐麦布和依鲁麦布;阴离子交换树脂如考来烯胺;普罗布考;烟酸药物如尼可莫尔和戊四烟酯;二十碳五烯酸乙酯;以及植物甾醇类如豆甾醇和γ-谷维素。抗肥胖的化合物的例子包括,但不限于右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、***、安非拉酮、右旋***、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司;MCH受体拮抗剂如SB-568849和SNAP-7941;神经肽Y拮抗剂如CP-422935;***素受体拮抗剂如SR-141716和SR-147778;脑肠肽拮抗剂;11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂如BVT-3498;胰脂肪酶抑制剂如奥利司他和ATL-962;β-3AR激动剂如AJ-9677;肽类食欲抑制剂类如瘦蛋白和CNTF(睫状神经营养因子);缩胆囊肽激动剂如林替曲特和FPL-15849;以及阻食因子如P-57。抗高血压的化合物的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利、依拉普利和地拉普利;血管紧张素II拮抗剂如坎地沙坦酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦和1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸;钙通道阻滞剂如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平;钾通道开放剂如左旋克罗卡啉、L-27152、AL0671和NIP-121;以及可乐定。
5.包含化合物I的药剂盒和制造品
本发明还涉及药剂盒,其包含根据本发明的药物组合物,该药物组合物包含化合物I(以及任选包含一种或多种其它抗糖尿病化合物),其中该药剂盒进一步包含说明书,该说明书包括一种或多种形式的信息,该信息选自显示给予该药物组合物所针对的疾病状态、该药物组合物的贮存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。该药剂盒还可以包括包装材料。该包装材料也可能包括用于放置药物组合物的容器。该容器可以任选地包括标签,该标签显示给予该药物组合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息的和/或关于如何给予该组合物的用法说明。该药剂盒也可能包括用于贮存或施用该组合物的附加组件。该药剂盒也可以包括单剂量或多剂量形式的组合物。
在一种实施方案中,药剂盒中的药物组合物包含多个剂量的根据本发明的药物组合物,其中该药物组合物是单剂量形式,其包含本文说明的剂量范围之一中的化合物I。
在另一种实施方案中,药剂盒中的药物组合物包含多个剂量的根据本发明的药物组合物,其中该药物组合物是单剂量形式,其包含化合物I和一种或多种本文说明的其它抗糖尿病化合物。
本发明还涉及制造品,其包含根据本发明的药物组合物,该药物组合物包含化合物I(以及任选包含一种或多种其它抗糖尿病化合物),其中该制造品进一步包括包装材料。在一种变化方案中,该包装材料包括用于放置组合物的容器。在另一种变化方案中,发明提供制造品,其中所述容器包括标签,该标签显示如下内容中的一项或多项:给予该组合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。
在一种实施方案中,制造品中的药物组合物包含多个剂量的根据本发明的药物组合物,其中该药物组合物是单剂量形式,其包含本文说明的剂量范围之一中的化合物I。
在另一种实施方案中,制造品中的药物组合物包含多个剂量的根据本发明的药物组合物,其中该药物组合物是单剂量形式,其包含化合物I和一种或多种本文说明的其它抗糖尿病化合物。
应注意的是,根据本发明的制造品和药剂盒中使用的包装材料可形成多个分开的容器,例如分开的瓶或分开的箔包装。该容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式,其用药学上可接受的材料制成,例如纸箱或纸板箱、玻璃瓶或塑料瓶或罐、可再密封的袋(例如,容纳“再填充”的片剂用于置入不同的容器),或泡眼包装,其具有根据治疗方案压出该包装的单独剂量。所使用的容器将取决于所涉及的确切剂型。可行的是,可以在单个包装中一起使用多个容器,以上市销售单剂量形式。例如,可以将片剂包含在瓶中,依次将该瓶包含在盒子中。
根据本发明的药剂盒的一个特定实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装在包装工业中是熟知的,并且被广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊,等等)。泡眼包装通常由覆盖了一张箔的一张相对坚硬的材料板(优选坚硬透明的塑料材料)组成。在包装过程中在坚硬材料上形成凹陷。凹陷具有将被包装的单个片剂或胶囊的大小和形状,或凹陷可以具有用于容纳将被包装的多个片剂和/或胶囊的大小和形状。接着,将片剂或胶囊相应地置入凹陷,并且将相对坚硬的材料板与塑料箔在箔的一面密封,其与形成凹陷的方向相反。结果,期望时,将片剂或胶囊单个密封或集中密封在箔和板之间的凹陷中。所述板的强度优选能够通过对凹陷手工加压从而在凹陷位置的箔上形成一个开口,从泡眼包装中取出片剂或胶囊。然后可以经由所述的开口将片剂或胶囊取出。
实施例
1.2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及药学上可接受的盐的制备
4-氟-2-甲基苄腈(3)
将2-溴-5氟甲苯(2)(3.5g,18.5mmol)和CuCN(2g,22mmol)在DMF(100mL)中的混合物回流24小时。将反应用水稀释并且用己烷萃取。将有机层用MgSO4干燥并且除去溶剂得到产物3(收率60%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(dd,J=5.6,8.8Hz,1H),6.93-7.06(m,2H),2.55(s,3H)。
2-溴甲基-4-氟苄腈(4)
将4-氟-2-甲基苄腈(3)(2g,14.8mmol)、NBS(2.64g,15mmol)和AIBN(100mg)在CCl4中的混合物在氮气下回流2小时。将反应冷却至室温。通过过滤除去固体。将有机溶液浓缩以得到油状粗制产物,在没有进一步纯化的情况下将其用于下一步骤中。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(dd,J=5.2,8.4Hz,1H),7.28(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.12(m,1H),4.6(s,2H)。
2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(6)
将粗3-甲基-6-氯尿嘧啶(5)(0.6g,3.8mmol)、2-溴甲基-4-氟苄腈(0.86g,4mmol)和K2CO3(0.5g,4mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。将反应用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并且除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物。得到0.66g的产物(收率:60%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),7.26(d,J-4.0Hz,1H),7.11-7.17(m,1H),6.94(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),6.034(s,2H),3.39(s,3H)。MS(ES)[m+H]C13H9ClFN3O2的计算值,293.68;实测值293.68。
2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈,TFA盐(1)(化合物I的TFA盐)
在100℃将EtOH(3mL)中的2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(5)(300毫克,1.0mmol)、(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(266毫克,1.5mmol)和碳酸氢钠(500毫克,5.4mmol)在密封的管中搅拌2小时。HPLC纯化后获得TFA盐形式的最终化合物。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ.7.77-7.84(m,1H),7.16-7.27(m,2H),5.46(s,1H),5.17-5.34(ABq,2H,J=35.2,15.6Hz),3.33-3.47(m,2H),3.22(s,3H),2.98-3.08(m,1H),2.67-2.92(m,2H),2.07-2.17(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.51-1.79(m,2H)。MS(ES)[m+H]C18H20FN5O2的计算值,357.38;实测值,357.38。
2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈,HCl盐
将化合物I的TFA盐悬浮在DCM中,然后用饱和的Na2CO3洗涤。将有机层干燥并真空除去。将残余物溶于乙腈中并且在0℃添加二噁烷中的HCl(1.5eq.)。除去溶剂后获得HCl盐。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ.7.77-7.84(m,1H),7.12-7.26(m,2H),5.47(s,1H),5.21-5.32(ABq,2H,J=32.0,16.0Hz),3.35-3.5(m,2H),3.22(s,3H),3.01-3.1(m,1H),2.69-2.93(m,2H),2.07-2.17(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.55-1.80(m,2H)。MS(ES)[m+H]C18H20FN5O2的计算值,357.38;实测值,357.38。
制备化合物I的盐的一般程序
如果期望的话,可以游离碱的形式分离苄腈产物,但是优选地,可以进一步将产物转化为相应的酸加成盐。具体地说,将MeOH溶液(1mL)中的苄腈产物(大约10mg)用不同的酸(1.05当量)处理。让溶液接触空气静置三天。如果形成沉淀,过滤混合物并干燥盐。如果没有固体形成,真空浓缩混合物并分离残余物。用这种方法,由下列酸制备了34的盐:苯甲酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、R-(-)-扁桃酸和苯磺酸。
如果反应混合物中的中间体以相对纯化合物形式获得并且反应混合物的副产物或杂质不干扰后续反应步骤,可以任选省略上述方法中的中间体化合物的分离和/或纯化步骤。可行时,可以省去一个或多个分离步骤以提供更短的加工时间,并且省去进一步的加工还可以提供更高的总反应收率。
2.包含2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐的示范性制剂
提供片剂的实例,该制剂可用于给予根据本发明的2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐(化合物I的琥珀酸盐)。应注意的是,如本领域中已知的,可以变化本文提供的制剂。
示范性的片剂制剂如下:
每片含12.5毫克化合物I(游离碱形式的重量)
片芯片剂制剂
(1)2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈(琥珀酸盐) 17.0毫克
(2)乳糖一水合物,NF,Ph,Eur 224.6毫克
(FOREMOST 316FAST FLO)
(3)微晶纤维素,NF,Ph,Eur 120.1毫克
(AVICEL PH 102)
(4)交联羧甲基纤维素钠,NF,Ph,Eur 32.0毫克
(AC-DO-SOL)
(5)胶态二氧化硅,NF,Ph,Eur 3.2毫克
(CAB-O-SIL M-5P)
(6)硬脂酸镁,NF,Ph,Eur 3.2毫克
(MALLINCKRODT,非牛的Hyqual)
共计 400.0毫克
(每片)
薄膜包衣(共计12.0毫克)
(1)Opadry II 85F18422,白色-第1部分(COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422,白色-第2部分(COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422,白色-第3部分(COLORCON)
每片含25毫克的化合物I(游离碱形式的重量)
片芯片剂制剂
(1)2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈(琥珀酸盐) 34.0毫克
(2)乳糖一水合物,NF,Ph,Eur 207.6毫克
(FOREMOST 316FAST FLO)
(3)微晶纤维素,NF,Ph,Eur 120.1毫克
(AVICEL PH 102)
(4)交联羧甲基纤维素钠,NF,Ph,Eur 32.0毫克
(AC-DO-SOL)
(5)胶态二氧化硅,NF,Ph,Eur 3.2毫克
(CAB-O-SIL M-5P)
(6)硬脂酸镁,NF,Ph,Eur 3.2毫克
(MALLINCKRODT,非牛的Hyqual)
共计 400.0毫克
(每片)
薄膜包衣(共计12.0毫克)
(1)Opadry II 85F18422,白色-第1部分(COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422,白色-第2部分(COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422,白色-第3部分(COLORCON)
每片含50毫克的化合物I(游离碱形式的重量)
片芯片剂制剂
(1)2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈(琥珀酸盐) 68.0毫克
(2)乳糖一水合物,NF,Ph,Eur 173.6毫克
(FOREMOST 316FAST FLO)
(3)微晶纤维素,NF,Ph,Eur 120.1毫克
(AVICEL PH 102)
(4)交联羧甲基纤维素钠,NF,Ph,Eur 32.0毫克
(AC-DO-SOL)
(5)胶态二氧化硅,NF,Ph,Eur 3.2毫克
(CAB-O-SIL M-5P)
(6)硬脂酸镁,NF,Ph,Eur 3.2毫克
(MALLINCKRODT,非牛的Hyqual)
共计 400.0毫克
(每片)
薄膜包衣(共计12.0毫克)
(1)Opadry II 85F18422,白色-第1部分(COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422,白色-第2部分(COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422,白色-第3部分(COLORCON)
6.给药对血浆DPP-IV活性的影响
以0.3毫克/千克的剂量口服给予猴单剂量的化合物I。图1说明了给药后所观察到的给予化合物I对猴血浆DPPIV活性的影响。可以看出,在给药后12小时,相对于基线化合物I减少猴血浆中DPP-IV活性大于90%。因此,从图1所示的数据中可以看出,通过以本文说明的剂量水平每天一次给予化合物I,针对其中期望减少血浆DPPIV活性的疾病状态,可以有效地使用化合物I。鉴于所提供的数据,认为当对患者给予至少25毫克的化合物I时,相对于基线可以减少患者的血浆DPPIV活性大于60%,持续给药后至少6小时、12小时、18小时和甚至24小时的期间。
7.与吡格列酮联合给药对血浆葡萄糖的影响
通过测量小鼠中血浆葡萄糖水平,研究了与吡格列酮联合给予化合物I的效果。将雄性db/db(BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb)小鼠(6周龄,CLEA日本(Tokyo,日本))分成4组(各组中n=7),包括A组至D组。A组自由获得CE-2粉末食物(CLEA日本)21天。B组自由获得含有0.03%(w/w)琥珀酸盐的化合物I的CE-2粉末食物(CLEA日本)21天。B组中的化合物I的剂量计算为74.8±2.5(平均值±SD)毫克/千克体重/天。C组自由获得含有0.0075%(w/w)盐酸吡格列酮的CE-2粉末食物(CLEA日本)21天。C组中吡格列酮的剂量计算为17.7±0.6(平均值±SD)毫克/千克体重/天。D组自由获得含有0.03%(w/w)化合物I的琥珀酸盐以及0.0075%(w/w)盐酸吡格列酮的CE-2粉末食物(CLEA日本)21天。D组中化合物I和吡格列酮的剂量计算分别为63.1±1.9(平均值±SD)毫克/千克体重/天和15.8±0.5(平均值±SD)毫克/千克体重/天。在给予粉末食物的21天期间,上述4组中粉末食物的给予量没有显著差异。给予粉末食物21天后,在饲养条件下用毛细移液管从小鼠眶静脉取血样,并且使用自动分析仪7080(Hitachi,日本)通过酶方法测定血浆葡萄糖水平。
结果显示在表1中。表中的值意指平均值(n=7)±标准差。
表1
组 | 血浆葡萄糖(毫克/dL) |
A组(对照) | 472.9±74.6 |
B组(化合物I) | 410.3±47.9 |
C组(吡格列酮) | 394.4±47.9 |
D组(化合物I+吡格列酮) | 256.1±62.5 |
如表1中所示,化合物I与吡格列酮的组合显示了优异的降低血浆葡萄糖水平的作用。
对本领域的技术人员明显的是,在不偏离本发明的精神或范围的情况下,可以对本发明的化合物、组合物、药剂盒和方法进行修饰和变化。因此,打算本发明覆盖本发明的修饰和变化,条件是它们落入所附权利要求和它们的等同方案的范围内。
Claims (32)
2.根据权利要求1的药物组合物,其中所述单剂量形式包含5毫克至200毫克的化合物I。
3.根据权利要求1的药物组合物,其中所述单剂量形式包含5毫克至150毫克的化合物I。
4.根据权利要求1的药物组合物,其中所述单剂量形式包含15毫克至100毫克的化合物I。
5.根据权利要求1的药物组合物,其中所述单剂量形式包含5毫克的化合物I。
6.根据权利要求1的药物组合物,其中所述单剂量形式包含6.25毫克的化合物I。
7.根据权利要求1的药物组合物,其中所述单剂量形式包含10毫克的化合物I。
8.根据权利要求1的药物组合物,其中所述单剂量形式包含20毫克的化合物I。
9.根据权利要求1的药物组合物,其中所述单剂量形式包含25毫克的化合物I。
10.根据权利要求1的药物组合物,其中所述单剂量形式包含50毫克的化合物I。
11.根据权利要求1的药物组合物,其中所述单剂量形式包含100毫克的化合物I。
12.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中所述单剂量形式进一步包含一种或多种抗糖尿病的噻唑烷二酮类化合物。
13.根据权利要求12的药物组合物,其中每种抗糖尿病的噻唑烷二酮类化合物独立地选自(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基]-苯基}甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基]}苄基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基}噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-([2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基)噻唑烷-2,4-二酮和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺,包括其任意药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中所述单剂量形式进一步包含罗格列酮,包括其任意药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中所述单剂量形式进一步包含吡格列酮,包括其任意药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15的药物组合物,其中所述吡格列酮的药学上可接受的盐包括吡格列酮HCl。
17.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中所述单剂量形式适于通过选自如下的途径进行给药:口服、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、***、眼内、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。
18.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中所述单剂量形式适于口服给药。
19.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中所述单剂量形式是适于口服给药的固体制剂。
20.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中所述单剂量形式是适于口服给药的片剂或胶囊。
21.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中所述单剂量形式包括适于口服给药的延长释放制剂。
22.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中化合物I以游离碱形式存在于药物组合物中。
23.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中化合物I以药学上可接受的盐形式存在于药物组合物中。
24.根据权利要求1~11任意一项的药物组合物,其中化合物I以琥珀酸盐形式存在于药物组合物中。
28.权利要求1~11任意一项的药物组合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
29.一种药剂盒,它包含:
多个剂量的根据权利要求1~11任意一项的药物组合物;以及
说明书,其包含一种或多种形式的信息,该信息选自显示给予药物组合物所针对的疾病状态、药物组合物的贮藏信息、给药信息和关于如何给予药物组合物的用法说明。
30.一种制造品,它包含:
多个剂量的根据权利要求1~11任意一项的药物组合物;以及
包装材料。
31.根据权利要求30的制造品,其中所述包装材料包含用于容纳所述多个剂量的药物组合物的容器。
32.根据权利要求31的制造品,其中所述容器包含标签,该标签显示如下的一项或多项内容:给予所述组合物所针对的疾病状态、贮藏信息、给药信息和/或关于如何给予所述组合物的用法说明。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71756005P | 2005-09-14 | 2005-09-14 | |
US60/717,560 | 2005-09-14 | ||
US74728006P | 2006-05-15 | 2006-05-15 | |
US60/747,280 | 2006-05-15 | ||
PCT/US2006/035958 WO2007033350A1 (en) | 2005-09-14 | 2006-09-13 | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101374523A CN101374523A (zh) | 2009-02-25 |
CN101374523B true CN101374523B (zh) | 2012-04-11 |
Family
ID=37564046
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800423809A Active CN101374523B (zh) | 2005-09-14 | 2006-09-13 | 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070060530A1 (zh) |
EP (1) | EP1942898B2 (zh) |
JP (1) | JP5027137B2 (zh) |
KR (1) | KR101345316B1 (zh) |
CN (1) | CN101374523B (zh) |
AR (1) | AR055435A1 (zh) |
AT (1) | ATE532518T1 (zh) |
AU (1) | AU2006290205B2 (zh) |
CA (1) | CA2622472C (zh) |
CR (1) | CR9874A (zh) |
CY (1) | CY1112281T1 (zh) |
DK (1) | DK1942898T4 (zh) |
EA (1) | EA015169B1 (zh) |
ES (1) | ES2376351T5 (zh) |
GE (1) | GEP20135838B (zh) |
HK (1) | HK1119086A1 (zh) |
HR (1) | HRP20120004T4 (zh) |
IL (1) | IL190131A (zh) |
MA (1) | MA29795B1 (zh) |
ME (2) | ME02005B (zh) |
MY (1) | MY147393A (zh) |
NO (1) | NO340910B1 (zh) |
NZ (1) | NZ566799A (zh) |
PE (1) | PE20070522A1 (zh) |
PL (1) | PL1942898T5 (zh) |
PT (1) | PT1942898E (zh) |
RS (1) | RS52110B2 (zh) |
SI (1) | SI1942898T2 (zh) |
TW (1) | TWI432200B (zh) |
WO (1) | WO2007033350A1 (zh) |
ZA (2) | ZA200802857B (zh) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7579357B2 (en) * | 2003-08-13 | 2009-08-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2005030751A2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2007505121A (ja) * | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
CN102127057A (zh) | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
US7931661B2 (en) * | 2004-06-14 | 2011-04-26 | Usgi Medical, Inc. | Apparatus and methods for performing transluminal gastrointestinal procedures |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
JP2008524331A (ja) | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
ZA200802857B (en) | 2005-09-14 | 2009-09-30 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
KR101368988B1 (ko) * | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
JP2009531456A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | 武田薬品工業株式会社 | (r)−3−アミノピペリジン二塩酸塩の調製 |
NZ619413A (en) | 2006-05-04 | 2015-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
AR062760A1 (es) * | 2006-09-13 | 2008-12-03 | Takeda Pharmaceutical | Administracion de inhibidores de dipeptidilpetidasa |
TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US8093236B2 (en) * | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
MX2009009703A (es) | 2007-03-13 | 2010-03-03 | Takeda Pharmaceutical | Preparacion solida que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil ]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-4-fluoro benzonitrilo. |
US8236760B2 (en) * | 2007-04-27 | 2012-08-07 | Cedars-Sinsai Medical Center | Use of GLP-1 receptor agonists for the treatment of short bowel syndrome |
PE20090987A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-08-14 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido |
CL2008002427A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
WO2009099171A1 (ja) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 医薬 |
WO2009099172A1 (ja) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 医薬 |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
WO2009128360A1 (ja) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | 大日本住友製薬株式会社 | 糖尿病治療剤 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
CA2735562C (en) * | 2008-08-15 | 2017-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dpp-4 inhibitors for wound healing |
RU2011113823A (ru) | 2008-09-10 | 2012-10-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
NZ594044A (en) | 2009-02-13 | 2014-08-29 | Boehringer Ingelheim Int | Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
PL2395983T3 (pl) | 2009-02-13 | 2020-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania |
EA030999B1 (ru) * | 2009-10-02 | 2018-10-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение фармацевтической композиции, включающей ингибитор дпп-4 и гидрохлорид метформина |
JP2013512229A (ja) | 2009-11-27 | 2013-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のddp−iv阻害薬による治療 |
JP5540454B2 (ja) | 2009-12-30 | 2014-07-02 | シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
BR112012028136A2 (pt) * | 2010-05-05 | 2016-08-09 | Boehringer Ingelheim Int | terapia de combinaçao |
EP3725325B1 (en) | 2010-06-24 | 2023-05-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
EP2680851B1 (en) | 2011-03-03 | 2016-08-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
CN103781788B (zh) | 2011-07-15 | 2016-08-17 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途 |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
TWI580444B (zh) | 2012-06-05 | 2017-05-01 | 武田藥品工業股份有限公司 | 固態製劑 |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
ES2702174T3 (es) | 2013-04-05 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Usos terapéuticos de empagliflozina |
PT2986304T (pt) | 2013-04-18 | 2022-02-25 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica, métodos para o tratamento e suas utilizações |
EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
CN104402832A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-03-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种二氢嘧啶衍生物的制备方法 |
MX2018015089A (es) | 2016-06-10 | 2019-05-13 | Boehringer Ingelheim Int | Combinacion de linagliptina y metformina. |
CN106474128A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-03-08 | 河南大学 | 琥珀酸曲格列汀的新应用 |
CN108836973B (zh) * | 2018-08-28 | 2022-12-02 | 常州市阳光药业有限公司 | 二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法 |
CN110156750A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-08-23 | 无锡贝塔医药科技有限公司 | 嘧啶环14c标记的琥珀酸曲格列汀的制备方法 |
CN114983958A (zh) * | 2022-07-13 | 2022-09-02 | 青海夏都医药有限公司 | 一种琥珀酸曲格列汀片及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005016911A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors |
Family Cites Families (417)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB699812A (en) | 1950-11-29 | 1953-11-18 | British Ind Solvents Ltd | Manufacture of substituted pyrimidones |
GB1053063A (zh) | 1963-05-18 | |||
DE1670912C3 (de) | 1967-08-18 | 1981-06-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen |
GB1377642A (en) | 1971-01-14 | 1974-12-18 | Koninklijke Gist Spiritus | Penicillanic and cephalosporanic acid derivatives |
US3960949A (en) * | 1971-04-02 | 1976-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2-Biguanides |
DE2150686A1 (de) | 1971-10-12 | 1973-04-19 | Basf Ag | 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide |
BE792206A (zh) | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
AU5996573A (en) | 1972-09-11 | 1975-03-06 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Pyridinium salts |
US3823135A (en) | 1972-12-26 | 1974-07-09 | Shell Oil Co | Pyrimidone herbicides |
GB1464248A (en) | 1973-11-01 | 1977-02-09 | Ici Ltd | Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides |
DE2361551A1 (de) | 1973-12-11 | 1975-06-19 | Basf Ag | Wasserloesliche azofarbstoffe |
DE2500024A1 (de) | 1975-01-02 | 1976-07-08 | Basf Ag | Wasserloesliche azofarbstoffe |
JPS535180A (en) | 1976-07-01 | 1978-01-18 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of 3,4-dihydro-2 (1h) quinazoline derivatives |
DE2720085A1 (de) | 1977-05-05 | 1978-11-16 | Hoechst Ag | Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate |
US4494978A (en) * | 1976-12-30 | 1985-01-22 | Chevron Research Company | Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides |
CH657851A5 (de) | 1983-06-28 | 1986-09-30 | Ciba Geigy Ag | Chromogene chinazolonverbindungen. |
AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
US4935493A (en) * | 1987-10-06 | 1990-06-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Protease inhibitors |
WO1989010701A1 (en) | 1988-05-05 | 1989-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Substances based on uracil-derivates for stimulating growth and reducing fat in animals |
GB8900382D0 (en) | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
US5433955A (en) | 1989-01-23 | 1995-07-18 | Akzo N.V. | Site specific in vivo activation of therapeutic drugs |
IE63502B1 (en) | 1989-04-21 | 1995-05-03 | Zeneca Ltd | Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders |
ATE164852T1 (de) | 1990-01-24 | 1998-04-15 | Douglas I Buckley | Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung |
JPH05504969A (ja) | 1990-02-13 | 1993-07-29 | メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド | 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン2アンタゴニスト類 |
US5366862A (en) | 1990-02-14 | 1994-11-22 | Receptor Laboratories, Inc. | Method for generating and screening useful peptides |
US5814460A (en) | 1990-02-14 | 1998-09-29 | Diatide, Inc. | Method for generating and screening useful peptides |
CA2036304C (en) | 1990-02-15 | 2001-04-17 | Takehiko Naka | Pyrimidinedione derivatives, their production and use |
US5462928A (en) | 1990-04-14 | 1995-10-31 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
DE4110019C2 (de) | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US5387512A (en) * | 1991-06-07 | 1995-02-07 | Merck & Co. Inc. | Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation |
US6825169B1 (en) | 1991-10-22 | 2004-11-30 | Trustees Of Tufts College | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
WO1993008259A2 (en) | 1991-10-22 | 1993-04-29 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv |
US5350752A (en) | 1991-12-16 | 1994-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
DE4141788A1 (de) | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
TW229142B (zh) | 1992-04-15 | 1994-09-01 | Nissan Detrochem Corp | |
US5602102A (en) | 1992-05-29 | 1997-02-11 | Board Of Regents, The Univ. Of Tx System | Dipeptidyl peptidase-I inhibitors and uses thereof |
DE4305602A1 (de) | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
AU4794393A (en) | 1992-07-31 | 1994-03-03 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Producing increased numbers of hematopoietic cells by administering inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
EP0587377A3 (en) | 1992-09-10 | 1994-09-21 | Lilly Co Eli | Thiazolidinone derivatives as hypoglycemic agents and for treating alzheimer's disease |
IL106998A0 (en) * | 1992-09-17 | 1993-12-28 | Univ Florida | Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism |
US5811281A (en) | 1993-07-12 | 1998-09-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Immortalized intestinal epithelial cell lines |
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
DE4341453A1 (de) | 1993-12-06 | 1995-06-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
CA2184891C (en) | 1994-03-08 | 2000-09-26 | Yasuhisa Kuroki | Phosphonic diester derivative |
US5580979A (en) | 1994-03-15 | 1996-12-03 | Trustees Of Tufts University | Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions |
US5543396A (en) | 1994-04-28 | 1996-08-06 | Georgia Tech Research Corp. | Proline phosphonate derivatives |
US6090786A (en) | 1994-06-10 | 2000-07-18 | Fondatech Benelux N.V. | Serine proteases, their activity and their synthetic inhibitors |
ES2214502T3 (es) | 1994-06-17 | 2004-09-16 | La Trobe University | Control biologico de insectos. |
US5601986A (en) * | 1994-07-14 | 1997-02-11 | Amgen Inc. | Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia |
DE4432860A1 (de) | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
EP0767170B1 (en) | 1995-04-13 | 2002-10-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof |
US5614379A (en) * | 1995-04-26 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Process for preparing anti-obesity protein |
US6325989B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum |
US6265551B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-07-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum, antibodies thereto, and uses thereof |
PT748800E (pt) | 1995-06-09 | 2001-10-30 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidinadiona pirimidinatriona triazinadiona como antagonistas do receptor alfa-1-adrenergico |
JPH0928376A (ja) | 1995-07-21 | 1997-02-04 | Ajinomoto Co Inc | 新規ジペプチジルペプチダーゼivとその製造方法 |
US20020006899A1 (en) | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
JPH09295977A (ja) | 1996-04-30 | 1997-11-18 | Terumo Corp | ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
US5965532A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-12 | Trustees Of Tufts College | Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof |
BR9711098B1 (pt) | 1996-07-01 | 2011-10-04 | compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas. | |
US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
AU4721897A (en) | 1996-10-25 | 1998-05-22 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
US6011155A (en) * | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
CZ9902016A3 (cs) | 1996-12-05 | 1999-11-17 | Amgen Inc. | Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití |
GB9702701D0 (en) | 1997-02-01 | 1997-04-02 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Quinazolinone compounds |
US20030060434A1 (en) * | 1997-02-18 | 2003-03-27 | Loretta Nielsen | Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms |
US6100234A (en) | 1997-05-07 | 2000-08-08 | Tufts University | Treatment of HIV |
CN1227363C (zh) | 1997-05-16 | 2005-11-16 | 诺沃奇梅兹生物技术有限公司 | 具有脯氨酰二肽氨肽酶活性的多肽和编码该多肽的核酸 |
EP0897012A1 (en) | 1997-07-05 | 1999-02-17 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae |
US6235493B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-05-22 | The Regents Of The University Of California | Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue |
IL125950A0 (en) | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
TR200000815T2 (tr) | 1997-09-29 | 2000-12-21 | Point Therapeutics Inc. | In vitro hematopoietik hücrelerin stimulasyonu. |
US6485955B1 (en) | 1997-10-06 | 2002-11-26 | The Trustees Of Tufts University | Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease |
WO1999017799A1 (en) | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Trustees Of Tufts College Et Al. | Cytoplasmic dipeptidylpeptidase iv from human t-cells |
KR20010031056A (ko) | 1997-10-10 | 2001-04-16 | 시토비아 인크. | 신규 형광 리포터 분자 및 카스파제에 대한 분석을 비롯한이의 용도 |
US6342611B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-01-29 | Cytovia, Inc. | Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof |
WO1999025719A1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-05-27 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Substance physiologiquement active, la sulphostine, procede de fabrication et utilisation |
FR2771004B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
WO1999028474A2 (en) | 1997-12-01 | 1999-06-10 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Chemokine variants and methods of use |
US6380357B2 (en) * | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
NZ505066A (en) * | 1997-12-16 | 2002-10-25 | Novozymes As | Polypeptides having aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same |
CA2819705C (en) | 1998-02-02 | 2014-07-08 | Trustees Of Tufts College | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
US20020061839A1 (en) * | 1998-03-09 | 2002-05-23 | Scharpe Simon Lodewijk | Serine peptidase modulators |
AU3034299A (en) | 1998-03-09 | 1999-09-27 | Fondatech Benelux N.V. | Serine peptidase modulators |
WO1999047152A2 (en) | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Use of dipeptidyl peptidase (dpp4) of fibroblast activating protein alpha for suppressing the malignant phenotype of cancer cells |
CA2333927A1 (en) | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Pyrimidines and triazines as integrin antagonists |
AU738222B2 (en) | 1998-04-08 | 2001-09-13 | Novartis Ag | N-pyridonyl herbicides |
FR2777283B1 (fr) | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE69905038T2 (de) * | 1998-06-05 | 2003-06-05 | Point Therapeutics Inc | Cyclische boroprolinverbindungen |
DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
US6129911A (en) | 1998-07-10 | 2000-10-10 | Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner | Liver stem cell |
EP1306091A3 (en) | 1998-07-31 | 2003-05-21 | Novo Nordisk A/S | Stimulation of beta cell proliferation |
DE19834591A1 (de) | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US7056734B1 (en) | 1998-08-10 | 2006-06-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services, Nih | Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or exendin-4 and uses thereof |
AU5480199A (en) | 1998-08-21 | 2000-03-14 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
AU6044699A (en) | 1998-09-17 | 2000-04-03 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of glucose metabolism disorders |
DE19845153A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
US20030176357A1 (en) | 1998-10-06 | 2003-09-18 | Pospisilik Andrew J. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
DE19900471A1 (de) | 1999-01-08 | 2000-07-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate |
KR100787254B1 (ko) | 1999-01-22 | 2007-12-20 | 기린 홀딩스 가부시키가이샤 | 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린유도체 |
CA2360324C (en) | 1999-02-10 | 2016-03-29 | Curis, Inc. | Peptide yy (pyy) for inducing glucose responsiveness in pancreatic islets |
AU3960400A (en) | 1999-03-05 | 2000-09-28 | Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. | Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv |
GB9906715D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for promoting growth |
GB9906714D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for improving fertility |
AU4031500A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Edible solids for treatment of glucose metabolism disorders |
US6548529B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
JP2002542246A (ja) | 1999-04-20 | 2002-12-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規な化合物、それらの製造及び使用 |
WO2000069911A1 (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
DE19926233C1 (de) | 1999-06-10 | 2000-10-19 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin |
US6107317A (en) | 1999-06-24 | 2000-08-22 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
US6172081B1 (en) * | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
US6110949A (en) | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
US6528486B1 (en) * | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
US6617340B1 (en) | 1999-07-29 | 2003-09-09 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
JP4748908B2 (ja) | 1999-09-10 | 2011-08-17 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー | ジペプチジルペプチダーゼ |
US6559188B1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
US6414002B1 (en) * | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
EP1216233A1 (en) | 1999-09-28 | 2002-06-26 | MERCK PATENT GmbH | Quinazolinones |
US6251391B1 (en) * | 1999-10-01 | 2001-06-26 | Klaire Laboratories, Inc. | Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons |
US6447772B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-09-10 | Klaire Laboratories, Inc. | Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism |
AU7559900A (en) | 1999-10-08 | 2001-04-23 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | M-substituted benzoic acid derivatives exhibiting integrinalphavbeta3 antagonism |
US6261794B1 (en) | 1999-10-14 | 2001-07-17 | Saint Louis University | Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases |
US7230000B1 (en) | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
WO2001034594A1 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
US20040152745A1 (en) | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
WO2001041779A2 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | 1149336 Ontario Inc. | Combined use of glp-2 receptor agonist and chemotherapeutic agent in treatment |
US6380398B2 (en) | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
EP1741447B1 (en) | 2000-01-21 | 2013-09-18 | Novartis AG | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents |
EP1254113A1 (en) | 2000-01-24 | 2002-11-06 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
ES2383954T3 (es) | 2000-01-25 | 2012-06-27 | Neurocrine Biosciences, Inc | Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de ganodotropina y métodos relacionados con ellos |
JP2003523366A (ja) * | 2000-01-27 | 2003-08-05 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | グルカゴン様ペプチド1化合物の可溶化方法 |
US6569901B2 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-27 | Novo Nordisk A/S | Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use |
US7217722B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
AU2001233622A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Novo-Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
US6448045B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-09-10 | The Regents Of The University Of California | Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1 |
US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
US6608038B2 (en) | 2000-03-15 | 2003-08-19 | Novartis Ag | Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy |
EP1136482A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors |
US6555519B2 (en) * | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
DK2055302T3 (da) * | 2000-03-31 | 2014-10-27 | Royalty Pharma Collection Trust | Fremgangsmåde til forbedring af signalering af øceller ved diabetes mellitus og til forebyggelse deraf |
US6573096B1 (en) | 2000-04-01 | 2003-06-03 | The Research Foundation At State University Of New York | Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis |
US6545170B2 (en) * | 2000-04-13 | 2003-04-08 | Pharmacia Corporation | 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
US20030105118A1 (en) | 2000-04-18 | 2003-06-05 | Shuji Masumoto | Tricyclic quinazolinediones |
PT1939203E (pt) | 2000-04-25 | 2015-02-04 | Icos Corp | Inibidores da isoforma delta da fosfatidil-inositol 3-quinase humana |
GB0010188D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
GB0010183D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
DE10025464A1 (de) | 2000-05-23 | 2001-12-06 | Inst Medizintechnologie Magdeb | Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren zur Therapie von Autoimmunerkrankungen, bei Transplantationen und Tumorerkrankungen sowie Kombinationen von Enzyminhibitoren umfassende pharmazeutische Zubereitungen |
US6783757B2 (en) * | 2000-06-01 | 2004-08-31 | Kirkman Group, Inc. | Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism |
WO2001094597A1 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-13 | Prozymex A/S | Purified proenzyme of dipeptidyl peptidase i (pro-dppi) |
US6432969B1 (en) | 2000-06-13 | 2002-08-13 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
TW583185B (en) | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
US6627636B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US6620821B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7078397B2 (en) | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
EP1301187B1 (en) | 2000-07-04 | 2005-07-06 | Novo Nordisk A/S | Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
AU2001269123A1 (en) | 2000-07-10 | 2002-01-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Regulation of human dipeptidyl-peptidase iv-like enzyme |
TW535080B (en) | 2000-07-24 | 2003-06-01 | Ten Square Co Ltd | Method and apparatus for optimal fitting activities into customer idle time |
JP2002042960A (ja) * | 2000-07-25 | 2002-02-08 | Yazaki Corp | コネクタ支持機構 |
EA005817B1 (ru) | 2000-08-01 | 2005-06-30 | Фармасиа Корпорейшн | Производные гексагидро-7-1h-азепин-2-илгексановой (или гексеновой) кислоты в качестве ингибиторов индуцибельной синтазы оксида азота |
DE60135854D1 (de) | 2000-08-04 | 2008-10-30 | Warner Lambert Co | 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-one |
BRPI0113146B8 (pt) | 2000-08-10 | 2021-05-25 | Mitsubishi Pharma Corp | "derivados de prolina e composição farmacêutica que os compreende". |
US20020165237A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-11-07 | Fryburg David Albert | Treatment of the insulin resistance syndrome |
US20020037829A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-03-28 | Aronson Peter S. | Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents |
US6900226B2 (en) | 2000-09-06 | 2005-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | Neuropeptide Y antagonists |
WO2002020804A1 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Prozymex A/S | Rat cathepsin, dipeptidyl peptidase i (dppi): crystal structure, inhibitors and its uses |
US20020064736A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-05-30 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and method for producing an azomethine dye |
AU2001292874B2 (en) | 2000-09-27 | 2006-06-15 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
GB0023983D0 (en) | 2000-09-29 | 2000-11-15 | Prolifix Ltd | Therapeutic compounds |
SE0003599D0 (sv) | 2000-10-05 | 2000-10-05 | Thomas Johansson | Anordning för fuktabsorption |
EP1325910B1 (en) * | 2000-10-06 | 2008-09-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds |
AU1313802A (en) | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Ferring Bv | Novel serine protease genes related to dppiv |
AUPR107800A0 (en) * | 2000-10-27 | 2000-11-23 | University Of Sydney, The | Peptide and nucleic acid molecule ii |
CN1471392A (zh) | 2000-10-27 | 2004-01-28 | ǰ������ҩ��ɷ�����˾ | 用于治疗神经性及神经心理性疾患的方法 |
RU2003112618A (ru) * | 2000-10-30 | 2004-09-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) | Комбинированная терапия, включающая антидиабетические и противосудорожные средства |
US6586198B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-01 | Vanderbilt University | Method of identifying susceptibility to angiotensin converting enzyme inhibto- and vasopeptidase-inhibitor-associated angioedema |
EP1347755A2 (en) | 2000-10-31 | 2003-10-01 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
WO2002038742A2 (en) | 2000-11-08 | 2002-05-16 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Dipeptidylpeptidases and methods of use |
TWI243162B (en) | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
US20020155565A1 (en) | 2000-11-10 | 2002-10-24 | Pilar Garin-Chesa | FAP-activated anti-tumor compounds |
US20030055052A1 (en) * | 2000-11-10 | 2003-03-20 | Stefan Peters | FAP-activated anti-tumor compounds |
US20030203946A1 (en) | 2000-11-17 | 2003-10-30 | Carsten Behrens | Glucagon antagonists/inverse agonists |
HUP0500543A2 (hu) * | 2000-11-20 | 2005-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Piridonszármazékok mint aP2 inhibitorok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
EA007538B1 (ru) | 2000-12-11 | 2006-10-27 | Туларик Инк. | Антагонисты cxcr3 |
JPWO2002051836A1 (ja) | 2000-12-27 | 2004-04-22 | 協和醗酵工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤 |
DE10100053A1 (de) | 2001-01-02 | 2002-08-22 | Keyneurotek Ag I G | Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen |
CA2627862C (en) | 2001-01-02 | 2009-12-22 | Imtm Gmbh | Use of inhibitors of dipeptidyl peptidase iv (dp iv) in combination with inhibitors of alanyl-aminopeptidase (apn) |
WO2002059301A1 (en) | 2001-01-27 | 2002-08-01 | K.U. Leuven Research And Development | Chemokines |
MXPA03006918A (es) | 2001-02-02 | 2004-05-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados. |
TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
WO2002066627A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Regulation of human dipeptidyl peptidase 8 |
HU230382B1 (hu) * | 2001-02-24 | 2016-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xantinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk gyógyszerként |
US6337069B1 (en) * | 2001-02-28 | 2002-01-08 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase |
JP4178816B2 (ja) | 2001-03-15 | 2008-11-12 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
DE60229922D1 (de) * | 2001-03-19 | 2009-01-02 | Novartis Ag | Kombinationen, ein antidiarrhoikum und epothilon oder ein epothilonderivat enthaltend |
WO2002076450A1 (en) | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
FR2822826B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE10115921A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen |
US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
GB0109146D0 (en) | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
US6573287B2 (en) | 2001-04-12 | 2003-06-03 | Bristo-Myers Squibb Company | 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
PE20021080A1 (es) | 2001-04-12 | 2003-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer |
CN101172158A (zh) | 2001-05-11 | 2008-05-07 | 得克萨斯州立大学董事会 | 抗cd26单克隆抗体作为对与表达cd26的细胞相关疾病的治疗 |
FR2824825B1 (fr) * | 2001-05-15 | 2005-05-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US20030060494A1 (en) | 2001-05-18 | 2003-03-27 | Nobuyuki Yasuda | Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives |
IL143366A0 (en) | 2001-05-24 | 2002-04-21 | Harasit Medical Res Services & | Treatment of renal fibrosis |
US7105556B2 (en) * | 2001-05-30 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
US6794379B2 (en) * | 2001-06-06 | 2004-09-21 | Tularik Inc. | CXCR3 antagonists |
DE60209348T2 (de) | 2001-06-20 | 2006-10-12 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes |
AU2002344820B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-12-14 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
GB0115517D0 (en) | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
KR20040015298A (ko) | 2001-06-27 | 2004-02-18 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘 |
DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
US20030130199A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
US20030135023A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-17 | Hans-Ulrich Demuth | Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis |
US7183290B2 (en) | 2001-06-27 | 2007-02-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2003002595A2 (en) | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Probiodrug Ag | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
DE10154689A1 (de) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Probiodrug Ag | Substituierte Aminoketonverbindungen |
JP4300108B2 (ja) | 2001-06-27 | 2009-07-22 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 |
US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
US6869947B2 (en) | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
DE60225556D1 (de) | 2001-07-03 | 2008-04-24 | Novo Nordisk As | Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
AU2002322585A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Adipogenix, Inc. | Fat accumulation-modulating compounds |
TW569108B (en) * | 2001-07-24 | 2004-01-01 | United Microelectronics Corp | Method of combining power lines to form standard logic unit database |
AU2002330672A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-17 | Genset S.A. | Gmg-1 polynucleotides and polypeptides and uses thereof |
IL159872A0 (en) | 2001-07-26 | 2004-06-20 | Genset Sa | Gmg-2 polypeptides and their use |
JP2004536152A (ja) | 2001-07-30 | 2004-12-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規ビニルn−(2−ベンゾイルフェニル)−l−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用 |
CN1537093A (zh) | 2001-07-30 | 2004-10-13 | ŵ��Ų�ڿ˹�˾ | 新乙烯基羧酸衍生物以及它们作为抗糖尿病等药物的用途 |
AU2002317599B2 (en) | 2001-07-31 | 2008-04-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
JP2005509409A (ja) | 2001-08-08 | 2005-04-14 | ジェンザイム・コーポレーション | 糖尿病および他の血糖疾患の治療方法 |
EP1285922A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-26 | Warner-Lambert Company | 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors |
JP2005508891A (ja) | 2001-08-13 | 2005-04-07 | プロバイオドラッグ アーゲー | レグマインの不可逆性システインプロテアーゼ阻害剤 |
JP2003128551A (ja) | 2001-08-15 | 2003-05-08 | Sankyo Co Ltd | 新規抗糖尿病医薬組成物 |
US6844316B2 (en) | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
DE10143840A1 (de) | 2001-09-06 | 2003-03-27 | Probiodrug Ag | Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I |
US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
KR20040033048A (ko) | 2001-09-14 | 2004-04-17 | 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 | 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도 |
US6673829B2 (en) * | 2001-09-14 | 2004-01-06 | Novo Nordisk A/S | Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives |
AU2002331311A1 (en) | 2001-09-19 | 2003-04-01 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
ATE439360T1 (de) | 2001-09-21 | 2009-08-15 | Bristol Myers Squibb Co | Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer |
KR100754596B1 (ko) | 2001-09-21 | 2007-09-05 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 3-치환-4-피리미돈 유도체 |
CA2460121C (en) | 2001-09-21 | 2010-11-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
US7019010B2 (en) | 2001-09-27 | 2006-03-28 | Novertis Ag | Combinations |
HUP0402338A3 (en) * | 2001-10-01 | 2008-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Spiro-hydantoin compounds, their use as anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions containing them and intermediates for preparing them |
WO2003030946A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Novartis Ag | Regulation of insulin production |
US7064135B2 (en) | 2001-10-12 | 2006-06-20 | Novo Nordisk Inc. | Substituted piperidines |
PL377687A1 (pl) | 2001-10-18 | 2006-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Środki naśladujące ludzki peptyd glukagonopodobny typu 1 i ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i stanów związanych z cukrzycą |
TWI301834B (en) | 2001-10-22 | 2008-10-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same |
GB0125445D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Protease Inhibitors |
GB0125446D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Novel anti-diabetic agents |
US6861440B2 (en) * | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
BR0213958A (pt) | 2001-10-31 | 2004-09-08 | Novartis Ag | Métodos para tratar diabete e condições relacionadas com base em polimorfismos no gene tcf1 |
EP1442028A4 (en) * | 2001-11-06 | 2009-11-04 | Bristol Myers Squibb Co | SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS |
US20030125304A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-07-03 | Hans-Ulrich Demuth | Substituted amino ketone compounds |
US20030089935A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-15 | Macronix International Co., Ltd. | Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure |
AU2002360453C1 (en) | 2001-11-26 | 2009-06-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
CA2467857C (en) | 2001-11-26 | 2010-08-24 | Duane A. Burnett | Piperidine-based mch antagonists for treatment of obesity and cns disorders |
CA2468192A1 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Trustees Of Tufts College | Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes |
AU2002350217A1 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinamides as factor xa inhibitors |
US7067517B2 (en) | 2001-12-14 | 2006-06-27 | Nero Nordisk A/S | Use of compounds for decreasing activity of hormone-sensitive lipase |
GB0129988D0 (en) | 2001-12-14 | 2002-02-06 | Ferring Bv | Imidazolidineacetic acid derivatives |
SE0104340D0 (sv) | 2001-12-20 | 2001-12-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
TW200301698A (en) | 2001-12-21 | 2003-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Acridone inhibitors of IMPDH enzyme |
KR101018318B1 (ko) | 2001-12-21 | 2011-03-04 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Gk 활성제로서의 아미드 유도체 |
AU2002360732A1 (en) | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Guilford Pharmaceuticals | Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
US6727261B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
ATE352312T1 (de) | 2001-12-29 | 2007-02-15 | Novo Nordisk As | Kombinierte verwendung einer glp-1-verbindung und eines aldose reduktase inhibitors |
JP2005513165A (ja) | 2002-01-11 | 2005-05-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物 |
EP1474139B1 (en) | 2002-02-01 | 2007-11-21 | Merck & Co., Inc. | 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia |
US7101898B2 (en) | 2002-02-01 | 2006-09-05 | Novo Nordisk A/S | Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes |
WO2003063903A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Probiodrug Ag | Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors |
RU2285693C2 (ru) | 2002-02-13 | 2006-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv |
CA2474578C (en) * | 2002-02-13 | 2009-08-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives |
AU2003248354A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Pfizer Products Inc. | Acc inhibitors |
KR20040095241A (ko) | 2002-02-28 | 2004-11-12 | 프로시디온 리미티드 | 글루타미닐계 dpiv 억제제 |
HUP0200849A2 (hu) | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
US20080070864A1 (en) | 2002-03-07 | 2008-03-20 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Quinazolinone Modulators Of Nuclear Receptors |
US20050234129A1 (en) | 2002-03-11 | 2005-10-20 | Sutton Paul A | Salts of nateglinide |
PT1483247E (pt) | 2002-03-13 | 2009-08-18 | Euro Celtique Sa | Pirimidinas substituídas por arilo e a sua utilização |
DE10211555A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Imtm Inst Fuer Medizintechnolo | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen |
TW200305415A (en) | 2002-03-22 | 2003-11-01 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
DE60316416T2 (de) | 2002-03-25 | 2008-06-26 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes |
JP4171702B2 (ja) | 2002-03-25 | 2008-10-29 | 日本化薬株式会社 | 新規α−アミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体 |
US20030232761A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
PE20040079A1 (es) | 2002-04-03 | 2004-04-19 | Novartis Ag | Derivados de indolilmaleimida |
US20040106802A1 (en) | 2002-04-08 | 2004-06-03 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Novel compounds and therapeutic uses thereof |
EP1492777A1 (en) | 2002-04-08 | 2005-01-05 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidase inhibitors |
AU2003228793B2 (en) | 2002-04-30 | 2008-01-03 | Trustees Of Tufts College | Smart Pro-Drugs of Serine Protease Inhibitors |
TW200307667A (en) * | 2002-05-06 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
TW200407143A (en) | 2002-05-21 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases |
US7034033B2 (en) | 2002-05-23 | 2006-04-25 | Chiron Corporation | Substituted quinazolinone compounds |
GB0212412D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
US6710040B1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
AU2003233010A1 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-19 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof |
AU2003232405A1 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-19 | Pfizer Products Inc. | Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
CN100348599C (zh) | 2002-06-06 | 2007-11-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 新的稠合咪唑衍生物 |
AR040241A1 (es) | 2002-06-10 | 2005-03-23 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia |
HUP0202001A2 (hu) | 2002-06-14 | 2005-08-29 | Sanofi-Aventis | DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok |
MXPA04012860A (es) | 2002-06-17 | 2005-09-20 | Smithkline Beecham Corp | Proceso quimico. |
WO2003106628A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase |
SE0201976D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20040006004A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Markku Koulu | Method for prevention and treatment of diseases or disorders related to excessive formation of vascular tissue or blood vessels |
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
US20040054171A1 (en) * | 2002-07-04 | 2004-03-18 | Jensen Anette Frost | Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative |
PL374860A1 (en) | 2002-07-09 | 2005-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
AU2003265264A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Point Therapeutics, Inc. | Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds |
KR101120337B1 (ko) | 2002-07-09 | 2012-02-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항당뇨제 및 항비만제로서 유용한 치환된 헤테로시클릭유도체 및 방법 |
JPWO2004007446A1 (ja) | 2002-07-10 | 2005-11-10 | アステラス製薬株式会社 | 新規なアゼチジン誘導体又はその塩 |
JP4530852B2 (ja) | 2002-07-15 | 2010-08-25 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
JP2004099600A (ja) | 2002-07-19 | 2004-04-02 | Sankyo Co Ltd | 二環性アミノ基置換化合物を含有する医薬組成物 |
JP4153911B2 (ja) | 2002-07-29 | 2008-09-24 | 田辺三菱製薬株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼivの立体構造 |
ATE401311T1 (de) | 2002-08-08 | 2008-08-15 | Takeda Pharmaceutical | Kondensierte heterozyklische verbindungen als petidase inhibitoren |
DE60226517D1 (de) | 2002-08-09 | 2008-06-19 | Prosidion Ltd | Dipeptidyl peptidase iv inhibitoren zur senkung der chronische gewichtszunahme |
CA2496249C (en) | 2002-08-21 | 2012-01-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments |
US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10238470A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7495005B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
DE10238477A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7304166B2 (en) | 2002-08-29 | 2007-12-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzenesulfonate salt of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives |
US6998502B1 (en) | 2002-09-05 | 2006-02-14 | Sabinsa Corporation | Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds |
EP1398032A1 (en) | 2002-09-10 | 2004-03-17 | PheneX Pharmaceuticals AG | 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds |
EP1537880A4 (en) | 2002-09-11 | 2009-07-01 | Takeda Pharmaceutical | PREPARATION FOR PROLONGED RELEASE |
JP2004123738A (ja) | 2002-09-11 | 2004-04-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤 |
US20040058876A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Torsten Hoffmann | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV) |
ATE461212T1 (de) | 2002-09-18 | 2010-04-15 | Prosidion Ltd | Sekundäre bindungsstelle von dipeptidylpeptidase iv (dp iv) |
US7262207B2 (en) | 2002-09-19 | 2007-08-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
ATE368647T1 (de) | 2002-09-19 | 2007-08-15 | Abbott Lab | Pharmazeutische zusammensetzung und ihre verwendung als inhibitoren von der dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
MXPA05003252A (es) | 2002-09-26 | 2005-07-05 | Eisai Co Ltd | Farmaco de combinacion. |
US6869966B2 (en) | 2002-09-30 | 2005-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives |
AU2003275404A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-05-04 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2003269850A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Novo Nordisk A/S | Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors |
AU2003282510A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents |
WO2004037169A2 (en) | 2002-10-18 | 2004-05-06 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
EP1553947A4 (en) | 2002-10-21 | 2006-11-29 | Bristol Myers Squibb Co | QUINAZOLINONES AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR XA INHIBITORS |
EP1553937B1 (en) | 2002-10-23 | 2010-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
WO2004041795A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
ES2278213T3 (es) | 2002-11-07 | 2007-08-01 | MERCK & CO., INC. | Derivados de fenilamina como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en el tratamiento o la prevencion de la diabetes. |
US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
CA2502068A1 (en) | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Pfizer Products Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides |
DE10254304A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AU2002952946A0 (en) | 2002-11-27 | 2002-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
US7109192B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
UY28103A1 (es) | 2002-12-03 | 2004-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos |
DE10256264A1 (de) | 2002-12-03 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP1578414A4 (en) | 2002-12-04 | 2007-10-24 | Merck & Co Inc | PHENYLALANINE DERIVATIVES ALSDIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
RU2328498C9 (ru) | 2002-12-04 | 2008-12-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Соединения с конденсированным 1,3-дигидроимидазольным циклом |
US7420079B2 (en) | 2002-12-09 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof |
CA2508947A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7135467B2 (en) | 2003-01-13 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
AU2004206812A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CA2514191C (en) | 2003-01-31 | 2011-10-11 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Compound inhibiting dipeptidyl peptidase iv |
WO2004069162A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2004071454A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308356A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
AU2003207881A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-17 | Aic | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2004076434A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Aic | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2004078777A2 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Dipeptidyl-peptidase protected proteins |
AR043443A1 (es) | 2003-03-07 | 2005-07-27 | Merck & Co Inc | Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios |
US20050014732A1 (en) * | 2003-03-14 | 2005-01-20 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent |
AR043505A1 (es) | 2003-03-18 | 2005-08-03 | Merck & Co Inc | Preparacion de beta-cetoamidas e intermediarios de reaccion |
WO2004085661A2 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc | Process to chiral beta-amino acid derivatives |
EP1608317B1 (en) | 2003-03-25 | 2012-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
TWI357408B (en) | 2003-03-26 | 2012-02-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
EP1613318A4 (en) | 2003-03-26 | 2009-03-11 | Bayer Pharmaceuticals Corp | COMPOUNDS AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES |
WO2004087650A2 (en) | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Merck & Co. Inc. | Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
WO2004089362A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors |
WO2004096806A1 (ja) | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. | 縮合イミダゾール誘導体 |
AU2004237408C9 (en) | 2003-05-05 | 2010-04-15 | Probiodrug Ag | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases |
WO2004099134A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Prosidion Ltd. | Glutaminyl based dp iv-inhibitors |
PT1620082E (pt) * | 2003-05-05 | 2010-06-11 | Probiodrug Ag | Utilização médica de inibidores de ciclases de glutaminilo e glutamato para o tratamento da doença de alzheimer e síndrome de down |
EP1620091B1 (en) | 2003-05-05 | 2010-03-31 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
AU2003902260A0 (en) | 2003-05-09 | 2003-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
CA2524531A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Merck And Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
WO2004101514A1 (ja) | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | シアノフルオロピロリジン誘導体 |
EP1631680A2 (en) | 2003-05-21 | 2006-03-08 | Bayer HealthCare AG | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase iv (dpp4) |
WO2004104215A2 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7) |
CN1798556A (zh) | 2003-06-06 | 2006-07-05 | 麦克公司 | 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚 |
AU2003902946A0 (en) | 2003-06-12 | 2003-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
CA2527806A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
DE10327439A1 (de) | 2003-06-18 | 2005-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
RS52397B (en) | 2003-06-20 | 2013-02-28 | F.Hoffmann-La Roche Ag | PYRIDO / 2,1-A / ISOCHINOLINE DERIVATIVES AS DPP-IV INHIBITORS |
KR100744893B1 (ko) | 2003-06-20 | 2007-08-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Dpp-iv 저해제로서 헥사하이드로피리도아이소퀴놀린 |
JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
DE10330842A1 (de) | 2003-07-08 | 2005-02-10 | Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten |
WO2005011581A2 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Merck & Co., Inc. | Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US6995183B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
WO2005019168A2 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Pfizer Products Inc. | Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
WO2005030751A2 (en) | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
JP4996926B2 (ja) | 2004-02-05 | 2012-08-08 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規の阻害剤 |
CN102127057A (zh) * | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
NZ552984A (en) | 2004-07-02 | 2010-06-25 | Corcept Therapeutics Inc | Modified pyrimidine glucocorticoid receptor modulators |
JP2008524331A (ja) | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
ZA200802857B (en) | 2005-09-14 | 2009-09-30 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
PE20070622A1 (es) | 2005-09-14 | 2007-08-22 | Takeda Pharmaceutical | Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa |
WO2007033266A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis |
TW200745079A (en) | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
-
2006
- 2006-09-13 ZA ZA200802857A patent/ZA200802857B/xx unknown
- 2006-09-13 MY MYPI20080654A patent/MY147393A/en unknown
- 2006-09-13 CN CN2006800423809A patent/CN101374523B/zh active Active
- 2006-09-13 NZ NZ566799A patent/NZ566799A/en unknown
- 2006-09-13 RS RS20120001A patent/RS52110B2/sr unknown
- 2006-09-13 EP EP06803649.0A patent/EP1942898B2/en active Active
- 2006-09-13 SI SI200631256T patent/SI1942898T2/sl unknown
- 2006-09-13 GE GEAP2006010609 patent/GEP20135838B/en unknown
- 2006-09-13 PT PT06803649T patent/PT1942898E/pt unknown
- 2006-09-13 AU AU2006290205A patent/AU2006290205B2/en active Active
- 2006-09-13 EA EA200800726A patent/EA015169B1/ru unknown
- 2006-09-13 AT AT06803649T patent/ATE532518T1/de active
- 2006-09-13 PE PE2006001112A patent/PE20070522A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-13 DK DK06803649.0T patent/DK1942898T4/da active
- 2006-09-13 JP JP2008531346A patent/JP5027137B2/ja active Active
- 2006-09-13 CA CA2622472A patent/CA2622472C/en active Active
- 2006-09-13 ME MEP-2012-155A patent/ME02005B/me unknown
- 2006-09-13 PL PL06803649T patent/PL1942898T5/pl unknown
- 2006-09-13 US US11/531,671 patent/US20070060530A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-13 WO PCT/US2006/035958 patent/WO2007033350A1/en active Application Filing
- 2006-09-13 ES ES06803649.0T patent/ES2376351T5/es active Active
- 2006-09-14 AR ARP060104031A patent/AR055435A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-14 TW TW095134081A patent/TWI432200B/zh active
-
2007
- 2007-09-11 ME MEP-2011-472A patent/ME01960B/me unknown
- 2007-09-11 ZA ZA200901814A patent/ZA200901814B/xx unknown
-
2008
- 2008-03-12 IL IL190131A patent/IL190131A/en active IP Right Grant
- 2008-03-19 MA MA30769A patent/MA29795B1/fr unknown
- 2008-03-31 NO NO20081592A patent/NO340910B1/no unknown
- 2008-04-01 KR KR1020087007907A patent/KR101345316B1/ko active IP Right Grant
- 2008-04-09 CR CR9874A patent/CR9874A/es unknown
- 2008-12-03 HK HK08113164.5A patent/HK1119086A1/xx unknown
-
2011
- 2011-04-21 US US13/091,460 patent/US20110192748A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-02 HR HRP20120004TT patent/HRP20120004T4/hr unknown
- 2012-01-17 CY CY20121100057T patent/CY1112281T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-21 US US13/773,282 patent/US8906901B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005016911A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Tanya Hansotia, et al..GIP and GLP-1 as incretin hormones: Lessons from single and double incretin receptor knockout mice.《Regulatory Peptides》.2005,第128卷(第2期),125-134. * |
何恩福等.降糖药物的种类及合理用药.《成都医药》.2003,第29卷(第3期),181-185. * |
钱薇等.I型糖尿病的发病机制.《国外医学免疫学分册》.1996,(第2期),96-97. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101374523B (zh) | 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂 | |
CN101309689B (zh) | 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂 | |
TWI434838B (zh) | 2-[6-(3-胺基-哌啶-l-基)-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基甲基]-4-氟-苯甲腈之用途 | |
TWI412366B (zh) | 二肽基肽酶抑制劑之週投與方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |