WO2009099172A1 - 医薬 - Google Patents

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WO2009099172A1
WO2009099172A1 PCT/JP2009/052030 JP2009052030W WO2009099172A1 WO 2009099172 A1 WO2009099172 A1 WO 2009099172A1 JP 2009052030 W JP2009052030 W JP 2009052030W WO 2009099172 A1 WO2009099172 A1 WO 2009099172A1
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methyl
acid
dpp
salt
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PCT/JP2009/052030
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Inventor
Atsushi Ogawa
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to 2-[[6-[(3R) -3-amino-1-piperidinyl] -3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2H) -pyrimidinyl] methyl]- Benzonitrile (referred to herein as “compound (A)”) or a salt thereof, and 2-[[6-[(3R) -3-amino-1-piperidinyl] -3,4-dihydro-3-methyl -2,4-dioxo-1 (2H) -pyrimidinyl] methyl] -4-fluorobenzonitrile (herein referred to as “compound (B)”) or a salt thereof, such as prevention of chronic obstructive pulmonary disease or the like It relates to therapeutic use.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • a serine protease that produces a dipeptide by cleaving the C-terminal side of proline (or alanine).
  • DPP-IV has also been shown to be the same molecule as CD26, and has been reported to be related to the immune system.
  • DPP-IV The role of DPP-IV in mammals has not been fully clarified, but it plays an important role in neuropeptide metabolism, T cell activation, cancer cell adhesion to endothelial cells, and HIV entry into cells. It is thought that he plays. Particularly in terms of sugar metabolism, DPP-IV is involved in inactivation of incretins GLP-1 (glucagon-like peptide-1) or GIP (Gastric inhibitory peptide / Glucose-dependent insulinotropic peptide). GLP-1 has a short plasma half-life of 1-2 minutes, and GLP-1 (9-36) amide, a degradation product of DPP-IV, acts as an antagonist to the GLP-1 receptor.
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • GIP Gastric inhibitory peptide / Glucose-dependent insulinotropic peptide
  • the present invention [1] 2-[[6-[(3R) -3-Amino-1-piperidinyl] -3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2H) -pyrimidinyl] methyl] -benzo
  • a preventive or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease comprising nitrile or a salt thereof;
  • Nitrile or a salt thereof is 2-[[6-[(3R) -3-amino-1-piperidinyl] -3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2H) -pyrimidinyl] methyl ]
  • the agent according to the above [1] which is a benzo
  • the compound of the present invention has an excellent DPP-IV inhibitory action and is useful as a preventive or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.
  • the salts of the compounds (A) and (B) include pharmacologically acceptable salts such as salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include benzoic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid. And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the salt of compound (A) include salts with benzoic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid and the like, and among them, the salt with benzoic acid is preferable.
  • the salt of compound (B) include salts with trifluoroacetic acid, succinic acid, hydrochloric acid and the like, and among them, the salt with succinic acid is preferable.
  • the compounds (A) and (B) or salts thereof may be “prodrugs” that are converted into an active form by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo.
  • Compounds (A) and (B) or salts thereof may be solvated (for example, hydrate) or non-solvated.
  • Compounds (A) and (B) or salts thereof may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I).
  • the compounds (A) and (B) or salts thereof also include a deuterium converter in which 1 H is converted to 2 H (D).
  • Compounds (A) and (B) can be produced according to the method described in US Patent Application Publication No. 2005/0261271, or a method analogous thereto.
  • Compounds (A) and (B) or a salt thereof, or a prodrug thereof are toxic (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genetic Toxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity) is low or mixed with a pharmacologically acceptable carrier or the like to prepare a pharmaceutical composition, so that a mammal (eg, human, Mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases described later, or insulin resistance improvers.
  • a mammal eg, human, Mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light Anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium metasilicate, etc. are mentioned.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples thereof include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Etc.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethyl
  • the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
  • Benzyl alcohol etc. are mentioned as a suitable example of a soothing agent.
  • preservative examples include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • Preferred examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye), natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, and lozenges.
  • Oral preparations such as syrup, emulsion, suspension, film (eg, orally disintegrating film); and injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, Intravenous preparations, external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc.
  • Oral preparations are mentioned. These can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration). These preparations may be controlled-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
  • controlled-release preparations eg, sustained-release microcapsules
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • DPP-IV can be involved in various pathological conditions or diseases.
  • enhancement of the physiological activity of GLP-1 may be useful for the treatment of various pathological conditions or diseases.
  • GLP-1 (7-36) is effectively decomposed into GLP-1 (9-36) by DPP-IV.
  • GLP-1 (9-36) is believed to act as a physiological antagonist to GLP-1 (7-36).
  • DPP-IV in vivo inhibition of DPP-IV is useful for increasing endogenous concentrations of GLP-1 (7-36) and reducing the production of its antagonist GLP-1 (9-36) It can be.
  • DPP-IV expression increases in T-cells when stimulated with mitogen or antigen (Scand. J. Immunol., 1991, 33: 737).
  • DPP-IV inhibitors and antibodies to DPP-IV suppress the proliferation of mitogen-stimulated or antigen-stimulated T-cells in a dose-dependent manner (Biol. Chem., 1991, 372: 305).
  • T-lymphocytes eg, cytokine production, IL-2-mediated cell proliferation and B-cell helper activity
  • DPP-IV inhibitor based on boroproline (Proc. Natl. Acad. Sci.
  • DPP-IV has been reported to be essential for the invasion and infectivity of HIV-1 and HIV-2 viruses in CD4 + T-cells (24.sup.th European Peptide Symposium, 1996, Abstract P.44). . Furthermore, DPP-IV binds to the enzyme adenosine deaminase (ADA) on the surface of T-cells (Science, 193, 26) 466). ADA deficiency results in severe combined immunodeficiency (SCID) in humans.
  • ADA adenosine deaminase
  • DPP-IV Lung endothelial cells
  • DPP-IV have been reported to be adhesion molecules to lung-translocated rat breast and prostate cancer cells (J. Cell Biol., 1993, 121: 1423).
  • DPP-IV is known to bind to fibronectin and several metastatic tumor cells are known to have large amounts of fibronectin on their surface.
  • DPP-IV inhibitors may be useful, for example, as agents that prevent translocation of breast and prostate tumors to the lung.
  • High levels of DPP-IV expression have also been found in human skin fibroblasts from patients with psoriasis, rheumatoid arthritis (RA) and lichen planus (J. Cell Physiol., 1992). , 151: 378).
  • DPP-IV inhibitors can also act as male contraceptives because they can have the effect of suppressing sperm movement.
  • DPP-IV inhibitors may be useful in the treatment of infertility, particularly human female infertility due to polycystic ovary syndrome (PCOS, Stein-Leventhal syndrome).
  • Polycystic ovary syndrome is a condition characterized by an increase in ovarian sac thickness and the formation of numerous follicular cysts, resulting in infertility and amenorrhea.
  • DPP-IV is thought to play a specific role in the cleavage of various cytokines (hematopoietic cell stimuli), growth factors and neuropeptides.
  • Stimulated hematopoietic cells are useful for the treatment of diseases characterized by a reduced number of hematopoietic cells or their precursors in vivo. Such conditions can occur in immunosuppressed patients, for example, as a result of cancer chemotherapy and / or radiation therapy.
  • DPP-IV inhibitors may be useful for stimulating hematopoietic cell growth (proliferation) and differentiation in the absence of exogenously added cytokines or other growth factors or substrate cells.
  • DPP-IV in human plasma cleaves N-terminal Tyr-Ala from growth hormone-releasing factor and also causes inactivation of this hormone.
  • DPP-IV inhibitors may be useful in the treatment of undergrowth (dwarfism) due to growth hormone deficiency and for promoting GH-dependent tissue growth or regrowth.
  • the compound of the present invention is useful for prevention or treatment of a disease state or disease involving DPP-IV, or a disease state or disease considered to be treatable by enhancing the physiological activity of GLP-1.
  • the compound of the present invention is, for example, diabetic [eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, type 1.5 diabetes (LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults)), gestational diabetes, insulin secretion deficiency type diabetes, obesity.
  • Type diabetes diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataracts, macrovascular disorders, arteriosclerosis, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infections (eg, respiratory infections) Urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood flow disorder], obesity, hyperlipidemia (Eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia), arteriosclerosis (eg, atherosclerosis), hypertension, myocardial infarction, angina, cerebrovascular disorder (Eg, cerebral infarction, stroke), insulin resistance syndrome, Sindrow It is useful for the prevention or treatment of mux X, Dysmetabolic syndrome and the like.
  • infections eg, respiratory infections
  • Urinary tract infection eg, digestive tract infection, skin soft tissue infection, lower limb infection
  • diabetic gangrene x
  • the compound of the present invention also provides secondary prevention of the above-mentioned various diseases (eg, secondary prevention of cardiovascular events such as myocardial infarction, cardiac remodeling after myocardial infarction) or progression inhibition [eg, diabetes to diabetic complications ( Preferably, it is also useful for inhibiting the progression to diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, arteriosclerosis).
  • various diseases eg, secondary prevention of cardiovascular events such as myocardial infarction, cardiac remodeling after myocardial infarction
  • progression inhibition eg, diabetes to diabetic complications ( Preferably, it is also useful for inhibiting the progression to diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, arteriosclerosis).
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher.
  • 75 gOGTT 75 g oral glucose tolerance test
  • a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl.
  • a state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl. This is a state showing dl or more.
  • glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl, and a 75-g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (ImpairedpairFasting Glucose).
  • the IFG is a state where the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia) Call.
  • the compound of the present invention can also suppress pancreatic exhaustion caused by glucotoxicity, lipotoxicity, oxidative stress or endoplasmic reticulum stress due to diabetes, and retain the sugar-dependent insulin secretory ability, which is an important function of pancreatic ⁇ cells. Furthermore, the compound of the present invention can suppress pancreatic ⁇ cell death due to diabetes, and can promote the formation or replication of pancreatic ⁇ cells.
  • the compound of the present invention further induces sugar-dependent promotion of insulin secretion, but has side effects (eg, vascular complications, hypoglycemia) possessed by insulin preparations, side effects possessed by insulin secretory hypoglycemic agents that act on sulfonylurea receptors (
  • side effects eg, vascular complications, hypoglycemia
  • insulin secretory hypoglycemic agents that act on sulfonylurea receptors
  • the pancreatic protective agent of the present invention can be safely administered over a long period of time to a patient suffering from diabetes or the like.
  • the compounds of the present invention are also used in metabolic acidosis, ketosis, appetite regulation, organ transplant rejection, autoimmune diseases (eg, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, HIV infection), cancer (eg, colorectal) Cancer, prostate cancer, breast cancer, thyroid cancer, skin cancer, lung cancer, head and neck cancer), skin disease (eg, psoriasis, rheumatoid arthritis, lichen planus), infertility, amenorrhea, dwarfism, lymphocytes or A condition characterized by insufficient activation or concentration of hematopoietic cells (conditions resulting from chemotherapy, radiation therapy, renal failure, or bone marrow disease), Crohn's disease, intestinal disease induced by chemotherapy, oral cavity It is useful for the prevention or treatment of mucositis, short bowel syndrome, diabetic dyslipidemia.
  • autoimmune diseases eg, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, HIV infection
  • the compounds of the present invention also include chronic obstructive pulmonary disease (COPD), fatty liver disease including nonalcoholic fatty liver (NAFLD); obstructive arteriosclerosis (ASO) including nonalcoholic steatohepatitis (NASH), It is useful for the prevention or treatment of obstructive thromboangitis (TAO), macular edema, uricemia, microangiopathy.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • NAFLD nonalcoholic fatty liver
  • ASO obstructive arteriosclerosis
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • TEO obstructive thromboangitis
  • macular edema macular edema
  • uricemia microangiopathy.
  • the compound of the present invention also contains arterial occlusive disease, heart failure (eg, congestive heart failure), cardiac hypertrophy, myocardial fibrosis, cardiomyopathy, ventricular hypertrophy, restenosis, intimal thickening, mesenteric vascular thickening, pulmonary congestion,
  • heart failure eg, congestive heart failure
  • cardiac hypertrophy myocardial fibrosis
  • cardiomyopathy e.g., cardiomyopathy
  • ventricular hypertrophy e.g., restenosis
  • intimal thickening e.g., mesenteric vascular thickening
  • pulmonary congestion e.g, pulmonary congestion
  • renal disease eg, renal failure, renal hyperfiltration, proteinuria, renal arteropathy, nephrosclerosis, glomerular interstitial thickening, glomerulonephritis
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like.
  • (A) or (B) both free forms
  • the frequency of administration of the tablet containing the compound (A) or (B) as the pharmaceutically active ingredient to the mammal is preferably 1 to 3 times per day, more preferably once a day.
  • Compound (B) it may be administered at intervals exceeding 1 day (for example, once every 3 days to 1 week).
  • the dose in this case is 1 to 500 mg, preferably 1 to 400 mg, more preferably 1 to 250 mg, and still more preferably 25 to 200 mg as compound (B) (free form) per administration. .
  • the compound of the present invention comprises a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an anti-obesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, a therapeutic agent for osteoporosis, It can be used in combination with drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) such as dementia drugs, erectile dysfunction-improving drugs, urinary incontinence / frequent urination drugs, and dysuria drugs.
  • concomitant drugs may be low molecular weight compounds, and may be macromolecular proteins, polypeptides, antibodies, nucleic acids (including antisense nucleic acids, siRNA, shRNA), vaccines, and the like.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • Examples of the dosage form include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) 2 obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation
  • insulin resistance improving agent eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), Tesaglitazar, Ragaglitazar, Muraglitazar, Edaglitazone, Metaglidasen, Naveglitazar, AMG-131, THR-0921, ⁇ -glucosidase inhibitor, ⁇ -glucosidase inhibitor Acarbose, migli , Emiglitate), biguanides (eg, metformin, buformin or salts thereof (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)), insulin secretagogues
  • biguanides eg
  • Examples of therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201)), neurotrophic factor and its Increase drug (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropanol, 4 -(4-Chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolebutanol, 4- (4-chlorophenyl) -5- [3- (1-imidazolyl) propyl] -2- (2- Methyl-1-imidazolyl) oxazole, 4- (4-chlorophenyl) -2- ( -Methyl-1-imi
  • an HMG-CoA reductase inhibitor eg, cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, rosuvastatin, pitavastatin or a salt thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
  • Squalene synthase inhibitors eg, lapaquistat acetate
  • fibrate compounds eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate
  • ACAT inhibitors eg, Avasimibe), Eflucimibe
  • anion exchange resin eg, cholestyramine
  • nicotinic acid drugs eg, nicomol, niceritrol
  • ethyl icosapentate eg Soysterol (soysterol),
  • Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan, 1- [ 2 ′-(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7- Carboxylic acid), calcium channel blockers (eg, manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine), potassium channel openers (eg, levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121),
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; MCH receptor antagonist Drugs (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonists (eg, SR-141716, SR-147778); ghrelin antagonists; 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498)), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, cetilistat (ATL-962)), ⁇ 3 agonists ( Examples, AJ-9777), peptidic appetite suppressants (eg,
  • diuretic examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide.
  • Methiclotiazide e.g., Methiclotiazide
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene
  • carbonic anhydrase inhibitors e.g, acetazolamide
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide
  • azosemide isosorbide
  • ethacrynic acid Piretanide
  • bumetanide ethacrynic acid
  • furosemide furosemide and the like
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin) Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as flurtulon or neofluturon are preferred.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin
  • Plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol
  • cisplatin
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), and cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin) and the like. Of these, interleukins such as IL-1, IL-2 and IL-12 are preferred.
  • IL-1, IL-2 and IL-12 are preferred.
  • antithrombotic agent examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombolytic agent (Eg, urokinase, tisokinase,reteplase, nateplase, monteplase, pamitepase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol) cilostazol), ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride, Clopidogrel, and the like.
  • heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium
  • warfarin eg, warfarin potassium
  • antithrombin drug eg, argatroban
  • thrombolytic agent Eg,
  • osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin (calcitonin salmon), estriol, ipriflavone, risedronate disodium (risedronate) disodium), disodium pamidronate disodium, alendronate sodium hydrate, minderonate disodium and the like.
  • Examples of the anti-dementia agent include tacrine, donepezil, rivastigmine, galanthamine and the like.
  • Examples of the erectile dysfunction ameliorating agent include apomorphine, sildenafil citrate, and the like.
  • Examples of the urinary incontinence / frequent urination therapeutic agent include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
  • Examples of the dysuria therapeutic agent include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine).
  • Concomitant drugs include drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically, ie cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megesterol acetate), carbohydrate steroids (eg, Dexamethasone), metoclopramide drugs, tetrahydrocannabinol drugs, fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid), growth hormone, IGF-1, or cachexia-inducing factors TNF- ⁇ , LIF, IL -6, an antibody against Oncostatin M, and the like.
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin
  • progesterone derivatives eg, megesterol acetate
  • carbohydrate steroids eg, Dexamethasone
  • metoclopramide drugs etrahydrocannabinol drugs
  • fat metabolism improvers eg, eico
  • the concomitant drugs include nerve regeneration promoting drugs (eg, Y-128, VX-853, prosaptide), antidepressants (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine), antiarrhythmic drugs.
  • nerve regeneration promoting drugs eg, Y-128, VX-853, prosaptide
  • antidepressants eg, desipramine, amitriptyline, imipramine
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine
  • acetylcholine receptor ligand eg, ABT-594
  • endothelin receptor antagonist eg, ABT-627
  • monoamine uptake inhibitor eg, tramadol
  • narcotic analgesic eg, morphine
  • GABA receptor agonist eg, gabapentin
  • ⁇ 2 receptor agonist eg, clonidine
  • local analgesic eg, capsaicin
  • anxiolytic eg, benzodiazepine
  • dopamine agonist eg, apomorphine
  • Midazolam ketoconazole, etc.
  • the combination drug is preferably an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, an ⁇ -glucosidase inhibitor, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea agent) and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of those agents.
  • the insulin resistance improving agent, insulin secretagogue and biguanide can be reduced from the usual dose.
  • the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • the dosage of diabetic complication therapeutics, hyperlipidemia therapeutics, antihypertensives can be reduced, and the adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.
  • the compound of the present invention has an excellent peptidase inhibitory action and is useful as a preventive or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.

Abstract

　本発明は、２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－ベンゾニトリル、２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－４－フルオロベンゾニトリルまたはそれらの塩を含む、慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤に関する。

Description

医薬
　本発明は、２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－ベンゾニトリル（本明細書中、「化合物（Ａ）」という）またはその塩、および２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－４－フルオロベンゾニトリル（本明細書中、「化合物（Ｂ）」という）またはその塩の、慢性閉塞性肺疾患などの予防または治療用途に関する。
（発明の背景）
　ペプチダーゼは、様々な疾患に関連していることが知られている。ペプチダーゼの１種であるジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ(以下、「ＤＰＰ－ＩＶ」と略記することがある)は、Ｎ末端から２番目にプロリン(あるいはアラニン)を含むペプチドに特異的に結合し、そのプロリン(あるいはアラニン)のＣ末端側を切断してジペプチドを産生するセリンプロテアーゼである。また、ＤＰＰ－ＩＶは、ＣＤ２６と同一分子であることも示されており、免疫系にも関係があることが報告されている。
　哺乳類におけるＤＰＰ－ＩＶの役割は完全には明らかになっていないが、神経ペプチドの代謝、Ｔ細胞の活性化、ガン細胞の内皮細胞への接着やＨＩＶの細胞内への侵入等において重要な役割を演じていると考えられている。特に糖代謝の面では、ＤＰＰ－ＩＶは、インクレチンであるＧＬＰ－１(glucagon-like peptide-1)あるいはＧＩＰ(Gastric inhibitory peptide/Glucose-dependent insulinotropic peptide)の不活性化に関与する。ＧＬＰ－１は、血漿中の半減期が１～２分と短い上、ＤＰＰ－ＩＶによる分解産物であるＧＬＰ－１(９－３６)アミドが、ＧＬＰ－１受容体に対してアンタゴニストとして働くなど、ＤＰＰ－ＩＶに分解されることによりその生理活性が著しく損なわれる事が知られている。
　このことから、ＤＰＰ－ＩＶ活性を阻害することによりＧＬＰ－１の分解を抑制すれば、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進するなど、ＧＬＰ－１の有する生理活性が増強される事も知られている。
　これらの事実から、ＤＰＰ－ＩＶ阻害作用を有する化合物は、１型及び２型糖尿病などにおいて認められる、耐糖能不全、食後高血糖、空腹時高血糖やそれに伴う肥満・糖尿病性合併症などに効果を示すことが期待されている。
　化合物（Ａ）および（Ｂ）は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害薬として報告されている（特許文献１～６）。
米国特許出願公開第２００５／０２６１２７１号明細書 米国特許出願公開第２００７／００６０５２８号明細書 米国特許出願公開第２００７／００６０５３０号明細書 国際公開第２００８／０３３８５１号パンフレット 国際公開第２００８／０９３８７８号パンフレット 国際公開第２００８／１１４８００号パンフレット
　薬効、特異性、低毒性の点で優れた性質を有する、慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤の開発が望まれている。
　本発明者は、化合物（Ａ）および（Ｂ）が、優れたＤＰＰ－ＩＶ阻害作用を有することから、慢性閉塞性肺疾患を予防または治療し得ると考え、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、
［１］　２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－ベンゾニトリルまたはその塩を含む、慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤；
［２］　２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－ベンゾニトリルまたはその塩が、２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－ベンゾニトリルの安息香酸塩である、上記［１］記載の剤；
［３］　２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－４－フルオロベンゾニトリルまたはその塩を含む、慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤；
［４］　２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－４－フルオロベンゾニトリルまたはその塩が、２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－４－フルオロベンゾニトリルのコハク酸塩である、上記［３］記載の剤に関する。
　本発明化合物は、優れたＤＰＰ－ＩＶ阻害作用を有し、慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤として有用である。
（発明の詳細な説明）
　化合物（Ａ）および（Ｂ）の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　化合物（Ａ）の塩の好適な例としては、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸などとの塩が挙げられ、なかでも好ましくは安息香酸との塩である。
　化合物（Ｂ）の塩の好適な例としては、トリフルオロ酢酸、コハク酸、塩酸などとの塩が挙げられ、なかでも好ましくはコハク酸との塩である。
　化合物（Ａ）および（Ｂ）またはそれらの塩は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよい。
　化合物（Ａ）および（Ｂ）またはそれらの塩は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物であってもよい。
　化合物（Ａ）および（Ｂ）またはそれらの塩は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
　さらに、化合物（Ａ）および（Ｂ）またはそれらの塩は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も含む。
　化合物（Ａ）および（Ｂ）は、米国特許出願公開第2005／0261271号明細書に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
　化合物（Ａ）および（Ｂ）またはそれらの塩、あるいはそれらのプロドラッグ（本明細書中、単に「本発明化合物」と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤あるいはインスリン抵抗性改善剤等として用いることができる。
　ここで、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
　前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらは、それぞれ、経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１～１００重量％である。
　以下に述べるように、ＤＰＰ－ＩＶは、種々の病態または疾患に関与し得る。また、ＧＬＰ－１の生理活性の増強は、種々の病態または疾患の治療に有用であり得る。
　ＧＬＰ－１（７－３６）は、ＤＰＰ－ＩＶによって効果的に、ＧＬＰ－１（９－３６）に分解される。ＧＬＰ－１（９－３６）は、ＧＬＰ－１（７－３６）に対して、生理的なアンタゴニストとして作用するものと考えられている。このことから、インビボでのＤＰＰ－ＩＶの阻害は、ＧＬＰ－１（７－３６）の内因性の濃度を高め、かつそのアンタゴニストであるＧＬＰ－１（９－３６）の生成を減じるために有用であり得る。
　ＤＰＰ－ＩＶの発現は、マイトジェンまたは抗原で刺激された際に、Ｔ－細胞内で増大する（Scand. J. Immunol., 1991, 33: 737）。ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤およびＤＰＰ－ＩＶに対する抗体は、用量依存様式で、マイトジェン刺激または抗原刺激Ｔ－細胞の増殖を抑制する（Biol. Chem., 1991, 372: 305）。Ｔ－リンパ細胞の様々な他の機能（例えば、サイトカイン生産、ＩＬ－２媒介細胞増殖およびＢ－細胞ヘルパー活性）が、ＤＰＰ－ＩＶ活性に関係することが明らかにされている（Scand. J. Immunol., 1989, 29: 127）。ボロプロリンを主成分とするＤＰＰ－ＩＶ阻害剤（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88: 1556）は、不安定であるが、ネズミＣＤ４＋Ｔ－ヘルパー細胞における、抗原－誘発性リンパ細胞増殖およびＩＬ－２生産の阻害において有効である。このようなボロン酸（boronic acid）阻害剤は、免疫攻撃により誘発された、マウスにおけるインビボでの抗体生産の抑制を生じる（Clin. Exp. Immun., 1992, 89: 192）。Ｔ－リンパ細胞活性化の調節におけるＤＰＰ－ＩＶの役割は、部分的には、細胞表面と貫膜ホスファターゼＣＤ４５との結合によるものと考えられる。ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤または非活性部位リガンドは、ＣＤ４５－ＤＰＰ－ＩＶ結合を破壊する可能性がある。ＣＤ４５は、このＴ－細胞シグナル発生装置の主要な成分であることが知られている。ＤＰＰ－ＩＶは、ＣＤ４＋Ｔ－細胞における、ＨＩＶ－１およびＨＩＶ－２ウイルスの侵入および感染力にとって必須であることが報告されている（24.sup.th European Peptide Symposium, 1996, Abstract P.44）。更に、ＤＰＰ－ＩＶは、Ｔ－細胞表面上の酵素アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）と結合する（Science, 193, 26 466）。ＡＤＡの欠乏は、ヒトにおいて重度の合併型免疫不全症（ＳＣＩＤ）を生じる。
　肺の内皮細胞ＤＰＰ－ＩＶが、肺－転位したラット乳癌および前立腺癌細胞に対する接着分子であることが報告されている（J. Cell Biol., 1993, 121: 1423）。ＤＰＰ－ＩＶは、フィブロネクチンと結合することが知られており、また幾つかの転移性腫瘍細胞が、その表面に大量のフィブロネクチンを有することが知られている。ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は、例えば、乳腺腫瘍および前立腺腫瘍の肺への転位を防止する薬剤として有用である可能性がある。
　また、高レベルのＤＰＰ－ＩＶ発現は、乾癬、慢性関節リウマチ（ＲＡ）および扁平苔癬に罹患した患者由来の、ヒト皮膚の繊維芽細胞に見出されている（J. Cell Physiol., 1992, 151: 378）。
　高いＤＰＰ－ＩＶ活性が、良性の前立腺肥大およびプロスタトソーム（prostatosomes）状態にある患者由来の組織ホモジネート中に見出されている。これらは、***の前進運動を増進するのに重要な、前立腺由来の細胞内器官である（Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30: 333）。ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤はまた、***の運動を抑制する作用を有し得ることから、男性用の避妊薬として作用し得る。他方、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は、不妊症、特に、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ、ステイン－レベンタル（Stein-Leventhal）症候群）によるヒト女性の不妊症の治療に有用であり得る。多嚢胞性卵巣症候群は、卵巣嚢の厚みの増大および多数の卵胞嚢胞の形成によって特徴付けられる状態であり、不妊症および無月経をもたらす。
　ＤＰＰ－ＩＶは、様々なサイトカイン（造血細胞刺激）、成長因子および神経ペプチドの開裂において、特定の役割を果たすと考えられている。
　刺激された造血細胞は、インビボでの造血細胞またはその前駆体の数の減少によって特徴付けられる疾患の治療にとって有用である。このような状態は、例えば、癌の化学療法および／または放射線療法の結果として、免疫抑制された患者において起こり得る。ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤が、外因的に添加されたサイトカインまたは他の成長因子または基質細胞がない状態での、造血細胞の成長（増殖）および分化の刺激にとって有用であり得る。
　ヒト血漿におけるＤＰＰ－ＩＶは、成長ホルモン放出因子から、Ｎ－末端のＴｙｒ－Ａｌａを開裂し、またこのホルモンの不活化を生じる。従って、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は、成長ホルモンの欠乏に起因する伸長不足（小人症）の治療において、およびＧＨ－依存性組織成長または再成長の促進のために有用であり得る。
　本発明化合物は、ＤＰＰ－ＩＶが関与する病態または疾患、あるいはＧＬＰ－１の生理活性の増強により治療が可能であると考えられる病態または疾患の予防または治療に有用である。具体的には、本発明化合物は、例えば、糖尿病［例、１型糖尿病、２型糖尿病、１.５型糖尿病（LADA(Latent Autoimmune Diabetes in Adults)）、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、***症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）などの予防または治療に有用である。
　本発明化合物はまた、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防、心筋梗塞後の心臓リモデリング）または進展抑制［例、糖尿病から糖尿病性合併症（好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制］にも有用である。
　糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
　この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
　また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
　これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
　また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
　本発明化合物はまた、糖尿病による糖毒性、脂肪毒性、酸化ストレスあるいは小胞体ストレスなどに起因する膵疲弊を抑制し、膵β細胞の重要な機能である糖依存性インスリン分泌能を保持できる。
　さらに、本発明化合物は、糖尿病による膵β細胞死を抑制でき、膵β細胞の新生あるいは複製を促進できる。
　本発明化合物はさらに、糖依存的なインスリン分泌促進を惹起するが、インスリン製剤が有する副作用（例、血管合併症、低血糖）、スルホニルウレア受容体に作用するインスリン分泌型血糖低下薬が有する副作用（例、膵疲弊、低血糖）を有しないので、本発明の膵保護剤は、糖尿病等に罹患している患者に対して、長期にわたって安全に投与することができる。
　本発明化合物はまた、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、器官移植拒絶反応、自己免疫疾患（例、炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、HIV感染）、癌（例、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、皮膚癌、肺癌、頭頚部癌）、皮膚疾患（例、乾癬、慢性関節リウマチ、扁平苔癬）、不妊症、無月経症、小人症、リンパ細胞または造血細胞の活性化またはその濃度が不十分なことにより特徴付けられる状態（化学療法、放射線療法、腎不全、または骨髄疾患に起因する状態）、クローン病、化学療法により誘導された腸疾患、口腔粘膜炎、短腸症候群、糖尿病性異常脂質血症の予防または治療に有用である。
　本発明化合物はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）を含む脂肪性肝疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）、閉塞性血栓血管炎（ＴＡＯ）、黄斑浮腫、尿酸血症、細小血管障害；の予防または治療に有用である。
　本発明化合物はまた、動脈閉塞性疾患、心不全（例、うっ血性心不全）、心肥大、心筋線維症、心筋症、心室肥大、再狭窄、内膜肥厚、腸間膜血管系肥厚、肺うっ血、虚血、腎疾患［例、腎不全、腎臓過剰ろ過、蛋白尿、腎動脈症、腎硬化症、糸球体間質肥厚、糸球体腎炎］、硬膜出血後の脳血管攣縮の予防または治療に有用である。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、例えば、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常、化合物（Ａ）または（Ｂ）（いずれもフリー体）として、０．０１～１０００ｍｇ／日、好ましくは１～５０ｍｇ／日、より好ましくは３～２５ｍｇ／日である。
　医薬活性成分として化合物（Ａ）または（Ｂ）を含む錠剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、好ましくは１日あたり１～３回、さらに好ましくは１日１回である。
　化合物（Ｂ）の場合、１日を超える間隔（例えば、３日～１週間に１回）で投与してもよい。この場合の投与量は、１投与あたり、化合物（Ｂ）（フリー体）として、１～５００ｍｇ、好ましくは、１～４００ｍｇ、より好ましくは、１～２５０ｍｇ、さらにより好ましくは、２５～２００ｍｇである。
　本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、***不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体、核酸（アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡを含む）、ワクチン等であってもよい。
　本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
　投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
　なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ－１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、化合物（Ａ）および（Ｂ）以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ－１１２、ラニレスタット（ＡＳ－３２０１））、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－オキサゾールプロパノール、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－オキサゾールブタノール、４－（４－クロロフェニル）－５－［３－（１－イミダゾリル）プロピル］－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）オキサゾール、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－オキサゾールペンタノール、４－（４－クロロフェニル）－５－［４－（１－イミダゾリル）ブチル］－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）オキサゾール、３－［３－［４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－オキサゾリル］プロピル］－１－メチル－２，４－イミダゾリジンジオン、４－（４－クロロフェニル）－５－［３－（２－メトキシフェノキシ）プロピル］－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）オキサゾール、４－（４－クロロフェニル）－５－［３－（３－メトキシフェノキシ）プロピル］－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）オキサゾール、４－（４－クロロフェニル）－５－［３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）オキサゾール、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－［３－（２－メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール、［４－（｛（２Ｅ）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパ－２－エノイル｝アミノ）ベンジル］ホスホン酸ジエチル、（２Ｅ）－Ｎ－｛４－［（２，４－ジオキソ－１，３－チアゾリジン－５－イル）メチル］フェニル｝－３－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アクリルアミド、（２Ｅ）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）フェニル］アクリルアミド、（２Ｅ）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）フェニル］アクリルアミド、［４－（｛（２Ｅ）－３－［１－メチル－５－（２－チエニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパ－２－エノイル｝アミノ）ベンジル］ホスホン酸ジエチル、（２Ｅ）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－｛４－［（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，３－チアゾリジン－５－イル）メチル］フェニル｝アクリルアミド、（２Ｅ）－Ｎ－［４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イルメチル）フェニル］－３－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アクリルアミド、（２Ｅ）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－｛４－［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アクリルアミド、（２Ｅ）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－｛４－［ヒドロキシ（２－ピリジニル）メチル］フェニル｝アクリルアミド、（２Ｅ）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［４－（４－モルホリニルメチル）フェニル］アクリルアミド、（２Ｅ）－Ｎ－｛４－［（エチルスルホニル）メチル］フェニル｝－３－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アクリルアミド）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ－フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ－２２６、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ＡＳＫ－１）阻害薬が挙げられる。
　高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ－oryzanol)）等が挙げられる。
　降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン　メドキソミル、タソサルタン、１－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－７－カルボン酸）、カルシウムチャネルブロッカー（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ－２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ－１２１）、クロニジン等が挙げられる。
　抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ－５６８８４９；ＳＮＡＰ－７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ－４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ－１４１７１６、ＳＲ－１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ－３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat)（ＡＴＬ－９６２））、β３アゴニスト（例、ＡＪ－９６７７）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ－１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ－５７）等が挙げられる。
　利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシルおよびその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
　免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられる。なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２等のインターロイキンが好ましい。
　抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）、クロビドグレル(Clopidogrel)等が挙げられる。
　骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
　抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
　***不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
　尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
　排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
　また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体等も挙げられる。
　さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、prosaptide）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。
　併用薬剤は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくは、スルホニルウレア剤）等である。
　上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
　本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
　本発明化合物は、優れたペプチダーゼ阻害作用を有し、慢性閉塞性肺疾患などの予防または治療剤として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－０２８０２６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (4)

  1. 　２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－ベンゾニトリルまたはその塩を含む、慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤。
  2. 　２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－ベンゾニトリルまたはその塩が、２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－ベンゾニトリルの安息香酸塩である、請求項１記載の剤。
  3. 　２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－４－フルオロベンゾニトリルまたはその塩を含む、慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤。
  4. 　２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－４－フルオロベンゾニトリルまたはその塩が、２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－４－フルオロベンゾニトリルのコハク酸塩である、請求項３記載の剤。
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