NO340910B1

NO340910B1 - Farmasøytiske sammensetninger, fremstilt artikkel og anvendelse av de farmasøytiske sammensetninger

Info

Publication number: NO340910B1
Application number: NO20081592A
Authority: NO
Inventors: Ronald J Christopher; Paul Covington
Original assignee: Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date: 2005-09-14
Filing date: 2008-03-31
Publication date: 2017-07-10
Also published as: EA200800726A1; PE20070522A1; AU2006290205A1; KR20080055875A; SI1942898T2; CR9874A; EA015169B1; MA29795B1; HRP20120004T4; GEP20135838B; DK1942898T4; AU2006290205B2; NO20081592L; TWI432200B; JP5027137B2; KR101345316B1; US20110192748A1; PT1942898E; CN101374523B; ME02005B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse anvendt for å inhibere dipeptidyl peptidase IV så vel som anvendelse av en slik sammensetning og kombinasjoner inbefattende forbindelsen.

Dipeptidyl peptidase IV (IUBMB Enzyme Nomenclature EC.3.4.14.4.5) er en type II membranprotein som har blitt referert til i litteraturen med et bredt spekter av navn som inkluderer DPP4, DP4, DAP-IV, FAPØ, adenosin deaminasekomplekserende protein 2, adenosin deaminasebindende protein (ADAbp), dipeptidyl aminopeptidase IV; Xaa-Pro-dipeptidyl-aminopeptidase; Gly-Pro nafthylamidase; postprolin dipeptidyl aminopeptidase IV; lymphocyttisk antigen CD26; glykoprotein GP110; dipeptidyl peptidase IV; glycylprolin aminopeptidase; glysylprolin aminopeptidase; X-prolyl dipeptidyl aminopeptidase; pep X; leukocytt antigen CD26; glycylprolyl dipeptidylaminopeptidase; dipeptidyl-peptid hydrolase; glycylprolyl aminopeptidase; dipeptidyl-aminopeptidase IV; DPPIV/CD26; amino asyl-prolyl dipeptidyl aminopeptidase; T celletriggende molekyl Tpl03; X-PDAP. Dipeptidyl peptidase IV refererer til heri som "DDP-IV".

DPP-IV er en ikke-klassisk serin aminodipeptidase som fjerner Xaa-Pro dipeptidier fra aminoterminus (N-terminus) til polypeptider og proteiner. DPP-IV avhengig sakte frigivelse av dipeptider av typen X-Gly eller C-Ser har også blitt rapportert for noen naturlig forekommende peptider.

DPP-IV er konstitutivt uttrykt på epitele og endotele celler til et antall forskjellige vev (tarm, lever, lunge, nyre og placenta), og blir også funnet i kroppsfluider. DPP-IV er også uttrykt på sirkulerende T-lymfocytter og har vist seg å være synonymt med celleoverflate antigene CD-26.

DPP-IV er ansvarlig for den metabolittiske spaltingen av visse endogene peptider (GLP-I (7-36), glukagon) in vivo og har demonstrert proteolytisk aktivitet ovenfor et antall andre peptider (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

GLP-1(7-36) er et 29 aminosyre peptid avledet posttranslasjonsprosessering av proglukagon i tynntarmen. GLP-1(7-36) har multiple virkninger in vivo som inkluderer stimulering av insulinsekresjon, inhibering av glukagonsekresjon, fremming av metthetsfølelse og reduksjon av gastrisk tømming. Basert på den fysiologiske profil antas virkningene til GLP-1(7-36) å være fordelaktig når det gjelder å hindre å behandle II diabetes og potensielt fedme. For eksempel har eksogen administrasjon av GLP-1(7- 36) (kontinuerlig infusjon) til diabetespasienter blitt funnet å være effektivt hos denne pasientpopulasjonen. Uheldigvis blir GLP 1(7-36) raskt nedbrutt in vivo og har vist seg å ha en kort halveringstid in vivo ( tm = 1,5 min.).

Basert på en studie av genetisk oppalede DPP-IV utslagsmus og på in vivo/ in vitro studier med selektive DPP-IV inhibitorer har DPP-IV blitt funnet å være det primære nedbrytingsenzymet til GLP-l(7-36) in vivo, GLP-l(7-36) brytes ned av DPP-IV effektivt til GLP-1(9-3 6), og det har blitt spekulert om denne virker som en fysiologisk antagonist på GLP-1(7-36). Inhibering av DPP-IV in vivo antas derfor å være anvendelig for potensiering av endogene nivåer av GLP-1(7-36) og attenuerer dannelse av dens antagonist GLP-1(9-3 6). Således antas DPP-IV inhibitorer å være anvendelige midler for hindring, forsinke progresjon av og/eller behandle tilstander mediert av DPP-IV, særlig type 2 diabetes mellitus, diabetisk dislipidemi, tilstander med svekket glukosetoleranse (IGT), tilstander med sveket fastende plasmaglukose (IFG), metabolittisk acidose, ketosi, appetittregulering og fedme.

WO 2005/016911 A vedrører forbindelser som har aktivitet for inhibering av DPP-IV. Forbindelsene kan også ha aktivitet for inhibering av andre S9-proteaser og kan således anvendes mot disse andre S9-proteaser så vel som mot DPP-IV. Det angis også blandinger, ferdigvarer og sett omfattende forbindelsene. De farmasøytiske blandingene kan eventuelt omfatte 0.001-100% av en eller flere DPP-IV-inhibitorer.

Flere forbindelser har vist seg å inhibere DPP-IV. Uansett er det fremdeles et behov for nye DPP-IV inhibitorer og fremgangsmåter for administrering av slike inhibitorer for behandling av sykdom.

I et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den er formulert i en enkel doseringsform hvori slik enkel doseringsform innbefatter mellom 1 mg og 250 mg av forbindelse I, hvori forbindelse I har formel I et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den er formulert i en enkel doseringsform hvori slik enkel doseringsform innbefatter mellom 1 mg og 250 mg av forbindelse I og en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I, hvori forbindelse I har formel

I et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremstilt artikkel, kjennetegnet ved at den innbefatter: multiple doser av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen og pakningsmaterialer.

I et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelser av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen for behandling av type I eller type II diabetes som angitt i de medfølgende krav.

Forbindelse I kan anvendes i kombinasjonene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse for å behandle et antall sykdommer. I en variasjon blir forbindelse I anvendt for å behandle type I eller type II diabetes sykdomstilstand hos pasienten. I en annen variasjon blir forbindelse I anvendt for å behandle en prediabetes pasient. Forbindelse I kan også anvendes for å behandle en inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, kjemoterapi indusert enteritt, oral mukosititt eller Shortened Bowel syndrom.

I en annen variasjon blir forbindelse I anvendt for å behandle en pasient som lider av tilstander mediert av DPP-IV slik som diabetes og mer særlig type 2 diabetes mellitus; diabetisk dyslipidemi; svekket glukosetoleranse (IGT); svekket fastende plasmaglukose (IFG); metabolittisk acidose; ketosi; appetittregulering; fedme; komplikasjoner assosiert med diabetes som inkluderer diabetisk neuropati, diabetisk retinopati og nyresykdom, hyperlipedemi som inkluderer hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hypoHDLemi og postprandial hyperlipedemi; arteriosklerose; hypertensjon; myokardisk infarkt, angina pectoris, cerebralt infarkt, cerebral apopleksi og metabolittisk syndrom. Forbindelse I kan anvendes i kombinasjon med en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellig fra forbindelse I. Slik kombinasjonsbehandling anvender en daglig dose på mellom 1 mg/dag og 250 mg/dag av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 g og 200 mg av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 150 mg av forbindelse I og eventuelt mellom 5 mg og 100 mg av forbindelse 1.1 en variasjon blir en daglig dose på 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg eller 100 mg av forbindelse I anvendt i kombinasjon med en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellig fra forbindelse I.

Det er å forstå at flere forskjellige doseringsområder for spesielle antidiabetiske og inkretinforbindelser er tilveiebrakt heri. Det er tiltenkt for omfanget av foreliggende oppfinnelse å inkludere legemiddelkombinasjoner som dekker et hvilket som helst av de beskrevne områdene for forbindelse I i kombinasjon med et hvilket som helst av doseringsområdene beskrevet heri for andre antidiabetiske forbindelser.

Kombinasjon av forbindelse I med en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellig fra forbindelse I tilveiebringer svært gode effekter slike som 1) forbedring i terapeutisk effekter av forbindelse I og/eller antidiabetiske forbindelser; 2) reduksjon av bivirkninger av forbindelse I og/eller de antidiabetiske forbindelser; 3) reduksjon i dose av forbindelse I og/eller de antidiabetiske forbindelsene.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjonen med forbindelse I kan eventuelt velges fra gruppen som består av insulin signaliserings reaksjonsvei modulatorer, forbindelser som influerer en dysregulert hepatisk glukoseproduksjon, insulin sensitivitetsforsterker og insulinsekresjon forsterker.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt velges fra gruppen som består av protein tyrosin fosfatase inhibitorer, glutamin-fruktose-6-fosfat amidotransferase inhibitorer, glukose-6-fosfatase inhibitorer, fruktose-l,6-bisfosfatase inhibitorer, glykogen fosforylase inhibitorer, glukagon reseptor antagonister, fosfoenolpyruvat karboksykinase inhibitorer, pyruvat dehydrogenase kinase inhibitorer, afha-glukosidase inhibitorer, inhibitorer av gastrisk tømming, glukokinase aktivatorer, GLP-1 reseptor agonister, GLP-2 reseptor agonister, UCP modulatorer, RXR modulatorer, GSK-3 inhibitorer, PP AR modulatorer, metformin, insulin, og012-adrenergiske antagonister.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt velges fra gruppen som består av GSK-3 inhibitorer, retinoid X reseptor agonister, Beta-3 AR agonister, UCP modulatorer, antidiabetiske tiazolidindioner, ikke-glitazon type PP AR gamma agonister, duale PP AR gamma/PPAR alfa agonister, antidiabetiske vanadiuminneholdende forbindelser og biguanider.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt være tiazolidindioner valgt fra gruppen som består av (S)-((3,4-dihydro-2-(fenyl-metyl)-2H-l-benzopyran-6-yl)metyl-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-l-okso-propyl)-fenyl]-metyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(l-metyl-sykloheksyl)metoksy)-fenyl]metyl]-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(l-indolyl)etoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5- {4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazoly)-etoksy)]benzyl} -tiazolidin-2,4-dion, 5-(2-naftylsulfonyl)-tiazolidin-2,4-dion, bis {4-[(2,4-diokso-5-tiazolidinyl)-metyl]fenyl}metan, 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy]-benzyl}- -tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-(l-fenyl-1 - syklopropanekarbonylamino)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion, 5- {[4-(2-(2,3-dihydroindol-1 - yl)etoksy)fenylmetyl)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-klor-fenyl])-2~ propynyl]-5-fenylsulfonyl)tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-cklorfenyl])~ 2-propynyl]-5-(4-fluorofenyl-sulfonyl)tiazolidin-2,4-dion,5-{[4-(2-(metyl-2-pyridinyl-amino)-etoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy)fenyl]-metyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-((3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoksy)-fenyl]-metyl)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[6-(2-fluor-benzyloksy)-naftalen-2-ylmetyl]-tiazolidin-2,4-dion, 5-([2-(2-naftyl)-benzoksazol-5-yl]-metyl}tiazolidin-2,4-dion og 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-2-metoksy-N-(4-trifluormetyl-benzyl)benzamid, som inkluderer eventuelle farmasøytiske akseptable salter derav.

I en variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelser administrert i kombinasjon med forbindelse I metformin. En særlig variasjon innbefatter metforminet i denne kombinasjonen et eller flere farmasøytisk akseptable salter derav. I en særlig variasjon innbefatter metforminet i denne kombinasjonen et metformin HC1 salt. I en ytterligere annen særlig variasjon blir metforminet i denne kombinasjonen administrert i en daglig dose på mellom 125 og 2550 mg. I en ytterligere annen variasjon blir metforminet i denne kombinasjonen administrert i en daglig dose på mellom 250 og 2550 mg.

I en annen variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I et eller flere sulfonyl ureaderivater.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt velges fra gruppen som består av glisoxepid, glyburid, glibenklamidk, acetoheksamid, klorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, gliquidon, glyheksamid, fenbutamid, tolsyklamid, glimepirid og gliclazid, som inkluderer eventuelle farmasøytisk akseptable salter derav. I en variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I glimepirid.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt velges fra gruppen som består av inkretinhormoner eller mimetiske midler derav, beta-celle imidazolin reseptorantagonister og kortidsvirkende insulinutskillende forbindelser.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt være en eller flere GLP-1 agonister som for eksempel inkluderer ekstendatid.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt velges fra gruppen som består av repaglinid, mitiglinid og nateglinid, som inkluderer eventuelle farmasøytisk akseptable salter derav. De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan inkludere mitiglinid kalsium salt hydrat.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt være en eller flere alfa-glukosidase inhibitorer.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt velges fra gruppen som består av akarbose, voglibose

og miglitol, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav. De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan inkludere voglibose. Voglibosen i denne kombinasjonen kan bli administrert i en daglig dose på mellom 0,1 og 1 mg.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt være rosiglitazon, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav. Rosiglitazon i denne kombinasjonen kan innbefatte et rosiglitazon maleatsalt.

De en eller flere antidiabetiske forbindelsene administrert i kombinasjon med forbindelse I kan også eventuelt være piogklitazon, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav. Pioglitazonet i denne sammenhengen kan være et pioglitazon HCL salt. I en annen kombinasjon kan pioglitazonet i denne kombinasjonen bli administrert i en daglig dose på mellom 7,5 og 60 mg. Pioglitazonet i denne kombinasjonen kan bli administrert i en daglig dose på mellom 15 og 45 mg.

Med hensyn til hver av utførelsesformene ovenfor og variasjonene derav kan forbindelse I administreres som en fri base slik som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I særlige variasjoner blir forbindelse I administrert som et HC1, metansulfonat, suksinat, benzoat, toluensulfonat, R-(-)mandelat eller benzensulfonatsalt av forbindelse

I.

Farmasøytiske sammensetninger er også tilveiebrakt.

I en utførelsesform blir en farmasøytisk sammensetning tilveiebrakt som formuleres i en enkelt doseform hvori slik enkel doseform innbefatter mellom 1 mg/dag og 250 mg/dag av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 200 mg av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 150 mg av forbindelse I og eventuelt mellom 5 mg og 100 mg av forbindelse 1.1 særlige variasjoner innbefatter den farmasøytiske sammensetningen 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg eller 100 mg av forbindelse I.

I en utførelsesform er en farmasøytisk sammensetning tilveiebrakt som formuleres i en enkelt doseform hvori slik enkel doseform innbefatter mellom 1 mg/uke og 250 mg/uke av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 200 mg av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 150 mg av forbindelse I og eventuelt mellom 5 mg og 100 mg av forbindelse 1.1 særlige variasjoner innbefatter den farmasøytiske sammensetningen 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg eller 100 mg av forbindelse I på en en-gang per uke basis.

I en annen utførelsesform er en farmasøytisk sammensetning tilveiebrakt som innbefatter forbindelse I og en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellig fra forbindelse I i en enkel doseringsform. Forbindelse I er til stede i en enkelt doseform i en doseringsmengde på mellom 1 mg/dag og 250 mg/dag av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 200 mg av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 150 mg av forbindelse I og eventuelt mellom 5 mg og 100 mg av forbindelse 1.1 særlige variasjoner innbefatter den farmasøytiske sammensetningen 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg eller 100 mg av forbindelse I.

Kombinasjon av forbindelse I med en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellig fra forbindelse I tilveiebringer svært gode effekter slike som 1) forbedring i terapeutiske effekter av forbindelse I og/eller antidiabetiske forbindelser; 2) reduksjon av bivirkninger av forbindelse I og/eller de antidiabetiske forbindelsene; og 3) reduksjon i dose av forbindelse I og/eller de antidiabetiske forbindelsene.

Ifølge ovenfor angitte utførelsesform kan de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen eventuelt velges fra gruppen som består av insulinsignaliserings reaksjonsveier modulatorer, forbindelser som influerer en dysregulert hepatisk glukoseproduksjon, insulin sensitivitetsforsterkere, inkretiner og insulinsekresjons forsterkere.

Også ifølge utførelsesformen ovenfor kan de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen eventuelt velges fra gruppen som består av protein tyrosin fosfatase inhibitorer, glutamine-fruktose-6-fosfat amidotransferas inhibitorer, glukose-6-fosfatase inhibitorer, fruktose-l,6-bisfosfatase inhibitorer, glykogen fosforylase inhibitorer, glukagon reseptor antagonister, fosfoenolpyruvat karboksykinase inhibitorer, pyruvat dehydrogenase kinase inhibitorer, alfa-glukosidase inhibitorer, inhibitorer av gastrisk tømming, glukokinase aktivatorer, GLP-1 reseptor agonister, GLP-2 reseptor agonister, UCP modulatorer, RXR modulatorer, GSK-3 inhibitorer, PP AR modulatorer, metformin, insulin, og a.2-adrenergiske antagonister.

Også ifølge utførelsesformen ovenfor kan de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen eventuelt velges fra gruppen som består av GSK-3 inhibitorer, retinoid X reseptor agonister, Beta-3 AR agonister, UCP modulatorer, antidiabetiske tiazolidinedioner, ikke-glitazon type PP AR gamma agonister, duale PP AR gamma/PPAR alfa agonister, antidiabetiske vanadium inneholdende forbindelser og biguanider.

Også ifølge utførelsesformen ovenfor kan de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen eventuelt være thiazolidinedioner valgt fra gruppen som består av (S)-((3,4-dihydro-2-(fenyl-metyl)-2H-l-benzopyran-6-yl)metyl-tiazolidin-2,4-dion, 5- {[4-(3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-1 -okso-propyl)- fenyl]-metyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(l-metyl-sykloheksyl)metoksy)-fenyl]metyl]-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(l-indolyl)etoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazoly)-etoksy)]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-(2-naftylsulfonyl)-tiazolidin-2,4-dion, bis{4-[(2,4-diokso-5-tiazolidinyl)-metyl]fenyl}metan, 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy]-benzyl}--tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-(l-fenyl-1 -syklopropanekarbonylamino)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion, 5- {[4-(2-(2,3-dihydroindol-l-yl)etoksy)fenylmetyl)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-klor-fenyl])-2— propynyl]-5-fenylsulfonyl)tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-klorfenyl])~ 2-propynyl] -5-(4-fluorofenyl-sulfonyl)tiazolidin-2,4-dion,5- {[4-(2-(metyl-2-pyridinyl-amino)-etoksy)fenyl]metyl} -tiazolidin-2,4-dion, 5- {[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy)fenyl]-metyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-((3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoksy)-fenyl]-metyl)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[6-(2-fluor-benzyloksy)-naftalen-2-ylmetyl]-tiazolidin-2,4-dion, 5-([2-(2-naftyl)-benzoksazol-5-yl]-metyl}tiazolidin-2,4-dion og 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-2-metoksy-N-(4-trifluormetyl-benzyl)benzamid, som inkluderer et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I en variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen metformin. I en særlig variasjon innbefatter

metforminet i denne kombinasjonen et eller flere farmasøytisk akseptable salter derav. I en annen særlig variasjon innbefatter metforminet i denne kombinasjonen et metformin HC1 salt. I en ytterligere annen særlig variasjon blir metforminet i denne kombinasjonen administrert i en daglig dose på mellom 125 og 2550 mg. I en ytterligere annen variasjon blir metforminet i denne kombinasjonen administrert i en daglig dose på mellom 250 og 2550 mg.

I en annen variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen et eller flere sulfonyl urea derivater.

I en annen variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningene en antidiabetisk forbindelse valgt fra gruppen som består av glisoksepid, glyburid, glibenklamid, acetoheksamid, klorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, gliquidon, glyheksamid, fenbutamid, tolsyklamid, glimepirid og gliclazid, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav. I en variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen glimepirid.

I en annen variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen en antidiabetisk forbindelse valgt fra gruppen som består av inkretinhormoner eller mimetiske midler derav, beta-celle imidazolin reseptor antagonister og korttidsvirkende insulinutskillende forbindelser.

I en annen variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen en eller flere GLP-1 agonister.

I en variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen en antidiabetisk forbindelse valgt fra gruppen som består av repalignid og nateglinid, som inkluderer hvilken som helst farmasøytisk akseptable salter derav. I en variasjon inkluderer en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen mitiglinid kalsium salt hydrat.

I en annen variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen en eller flere alfa-glukosidase inhibitorer.

I en annen variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen en antidiabetisk forbindelse valgt fra gruppen som består av acarbose, voglibose og miglitol, som inkluderer hvilken som helst farmasøytisk akseptable salter derav. De en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen kan inkludere voglibose. Voglibose i denne kombinasjonen kan bli administrert i en daglig dose på mellom 0,1 og 1 mg.

I en annen variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen rosiglitazon, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav. Rosiglitazonet i denne kombinasjonen kan inbefatte et rosiglitazon maleatsalt.

I en annen variasjon inkluderer de en eller flere antidiabetiske forbindelsene innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen pioglitazon, som inkluderer hvilken som helst farmasøytisk akseptable salter derav. Pioglitazonet i denne kombinasjonen kan innbefatte et pioglitazon HC1 salt. Pioglitazonet i denne kombinasjonen kan bli administrert i en daglig dose på mellom 7,5 og 60 mg. Pioglitazonet i denne kombinasjonen kan bli administrert i en daglig dose på mellom 15 og 45 mg.

Med hensyn til hver av de ovenfor nevnte utførelsesformene og variasjonene derav med hensyn til farmasøytiske sammensetninger, kan forbindelse I administreres som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I særlige variasjoner blir forbindelse I administrert som et HC1, metanesulfonate suksinat, benzoat, toluenesulfonat, R-(-)mandelat eller benzenesulfonat salt av forbindelse I.

Også med hensyn til hver av de ovenfor nevnte utførelsesformene og variasjoner derav med hensyn til farmasøytiske sammensetninger, kan den farmasøytiske sammensetningen eventuelt være en enkel doseform tilpasset oral administrasjon, eventuelt en fast formulering tilpasset oral administrasjon og eventuelt en tablett eller kapsel tilpasset oral administrasjon. Den farmasøytiske formuleringen kan også være en utvidet frigivelsesformulering tilpasset oral administrasjon.

Også med hensyn til ovenfor nevnte utførelsesformene og variasjoner derav med hensyn til farmasøytiske sammensetninger kan den farmasøytiske sammensetningen anvendes

for å hindre eller behandle tilstander mediert av DPP-IV slik som diabetes og mer særlig type 2 diabetes mellitus; diabetisk dislipidemi; svekket glukosetoleranse (IGT); svekket fastende plasma glukose (TFG); metabolittisk acidosi; ketosi; appetittregulering; fedme; komplikasjoner assosiert med diabetes som inkluderer diabetisk neuropati, diabetisk retinopati og nyresykdom; hyperlipidemi som inkluderer hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hypoHDLemia og postprandial hyperlipidemi; arteriosklerose; hypertensjon; myokardiske infarkt, angina pectoris, cerebralt infarkt, cerebral apopleksi og metabolittisk syndrom.

Også med hensyn til hver av de ovenfor angitte utførelsesformene og variasjoner derav med hensyn til farmasøytiske sammensetninger kan den farmasøytiske sammensetningen eventuelt være en enkel doseform tilpasset parenteral (subkutan, intravenøs, subdermal eller intramuskulær) administrasjon, eventuelt en løsningsformulering tilpasset parenteral administrasjon, og eventuelt en suspensjonsformulering tilpasset parenteral administrasjon. Den farmasøytiske formuleringen kan også være en utvidet frigivelsesformulering tilpasset oral administrasjon.

Også tilveiebrakt er fremstilte artikler som innbefatter multiple doser av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen. I en variasjon innbefatter den fremstilte artikkelen ytterligere pakningsmaterialer slik som en beholder for å oppbevare de multiple dosene av den farmasøytiske formuleringen og/eller et merke som indikerer en eller flere punkter fra gruppen som består en sykdomstilstand for hvilken forbindelsen skal administreres, lagringsinformasjon, doseringsinformasjon og/eller instruksjoner med hensyn til hvordan sammensetningen administreres.

Det er å forstå, med hensyn til alle de ovenfor angitte utførelsesformene, at utførelsesformene skal tolkes som åpen endende i betydningen at anvendelsene kan innbefatte ytterligere handlinger utenfor de som er spesifisert, som inkluderer administrasjon av andre farmasøytisk aktive materialer til en pasient. Tilsvarende, med mindre annet er spesifisert, kan de farmasøytiske sammensetningene og de fremstilte artiklene inkludere andre materialer som inkluderer andre farmasøytiske aktive materialer.

Figur 1 illustrerer DPPIC inhibering i plasma etter en enkel oral administrasjon av forbindelse I til ape.

Med mindre annet er angitt skal følgende begreper anvendt i beskrivelsen av kravene ha følgende betydninger i sammenheng med foreliggende søknad.

"Sykdom" inkluderer spesifikt en hvilken som helst ikke frisk tilstand hos et dyr eller del derav og inkluderer en ikke frisk tilstand som kan forårsakes, eller skyldes, medisinsk eller veterinær behandling anvendt på dyret, dvs. "bivirkninger" av slik behandling.

"Farmasøytisk akseptabel" betyr at den er anvendelig ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som er generelt trygg, ikke-toksisk og verken biologisk eller på annen måte uønsket og inkluderer at den er akseptabel for veterinær anvendelse så vel som human farmasøytisk anvendelse.

"Farmasøytisk akseptable salter" betyr salter som er farmasøytisk akseptable, slik det er definert ovenfor, og som fremviser den ønskede farmakologiske aktiviteten. Slike salter inkluderer, men er ikke begrenset til, syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer slike som hydroksysyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, og lignende; eller med organiske syrer slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, heksansyre, heptansyre, syklopentanepropionsyre, glykolsyre, pyruvisyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, o-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metanesulfonsyre,

etanesulfonsyre, 1,2-etanedisulfonsyre, 2-hydroksyetanesulfonsyre, benzenesulfonsyre,/?-klorbenzenesulfonsyre, 2-naftalenesulfonsyre,/?-toluenesulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbisyklo[2.2.2]okt-2-en-l -karboksylsyre, glukoheptonsyre, 4,4,-metylenebis(3-hydroksy-2-en-l-karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimethyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, lauryl svovelsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftalensyre, salisylsyre, stearinsyre, mukonsyre og lignende.

Farmasøytisk akseptable salter inkluderer også, men er ikke begrenset til, baseaddisjonssalter som kan dannes når de sure protonene til stede er i stand til å reagere med uorganiske eller organiske baser. Akseptable uorganiske baser inkluderer, men er ikke begrenset til, natriumhydroksid, natriumkarbonat, kalsiumhydroksid, aluminiumhydroksid og kalsiumhydroksid. Akseptable organiske baser inkluderer, men er ikke begrenset til, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, iV-metylglukamin og lignende.

"Terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengden av en forbindelse som, når den administreres til et dyr for behandling av en sykdom, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling for sykdommen.

"Behandling" eller "behandle" betyr en hvilken som helst administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse og inkluderer:

(1) hindre sykdommer fra å forekomme hos et dyr som kan være forholdsvis disponert for sykdommen, men som ennå ikke har opplevd eller fremvist patologien eller symptomatologien til sykdommen, (2) inhibere sykdommen hos et dyr som opplever eller fremviser patologien eller symtomatologien til sykdommen (dvs. arrestere ytterligere utvikling av patologien og/eller symptomatologien), eller (3) lindre sykdommen hos et dyr som opplever eller fremviser patologien eller symptomatologien til sykdommen (dvs. reversere patologien og/eller symptomatologien).

Foreliggende oppfinnelse angår generelt anvendelse av 2-[6-(3-amino-piperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-4-fluor-benzonitril (referert til heri som "forbindelse I") hvis struktur er tilveiebrakt nedenfor.

Eksempel 1 beskriver en fremgangsmåte for å syntetisere forbindelse I. Det er å forstå at andre fremgangsmåter for å syntetisere forbindelse I kan anvendes slik det være nærliggende for fagmannen.

Forbindelse I kan anvendes i sin frie baseform og kan også administreres i form av salter, hydrater og prodrug som omdannes in vivo til den frie baseformen av forbindelse I. For eksempel er det innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse å administrere forbindelse I som et farmasøytisk akseptabelt salt avledet fra forskjellige organiske og uorganiske syrer og baser ifølge fremgangsmåter godt kjente i litteraturen. Slik det anvendes heri er forbindelse I tiltenkt å omfatte salter, hydrater og prodrugs av forbindelse I med mindre annet er spesifisert.

Et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelse I gir foretrukket forbedrede farmakokinetiske egenskaper sammenliknet med fri baseform forbindelse I. Farmasøytisk akseptable salter kan også initielt gi ønskede farmakokinetiske egenskaper til forbindelse I som den ikke tidligere fremviste, og kan til og med positivt påvirke farmakodynamikkene til forbindelse med hensyn til dens terapeutiske aktivitet i kroppen.

Særlige eksempler på salter, hydrater og prodrug av forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, saltformer dannet ved uorganiske eller organiske syrer, f. eks. hydrohalider slik som hydroklorid, hydrobromid, hydroiod; andre mineralsyrer og deres korresponderende salter slike som sulfat, nitrat, fosfate, etc; alkyl og monoarylsulfonater slik som etanesulfonat, toluenesulfonat og benzenesulfonat; og andre organiske syrer og deres korresponderende salter slike som acetat, trifluoraceta, tartrat, maleat, suksinat, citrate, benzoat, salicylat og askorbat. Ytterligere syreaddisjonssalter inkluderer, men er ikke begrenset til: adipat, alginat, arginat, aspartat, bisulfat, bisulfitt, bromid, butyrat, kamforat, kamforsulfonat, kaprylat, klorid, klorbenzoat, syklopentanepropionat, diglukonat, dihydrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecylsulfat, fumarat, galakterat (fra mucinsyre), galakturonat, glukoheptaoat, glukonat, glutamat, glyserofosfat, hemisuksinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hippurat, hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, 2-hydroksyetanesulfonat, iodid, isetionat, iso-butyrat, laktat, laktobionat, malat, malonat, mandelat, metafosfat, metanesulfonat, metylbenzoat, monohydrogenfosfat, 2-naftalenesulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pektinat, persulfat, fenylacetat, 3-fenylpropionat, fosfat, fosfonat og ftalat.

I særlige variasjoner blir forbindelse I administrert som et HC1, metansulfonat, suksinat, benzoat, toluensulfonat, R-(-)mandelat eller benzensulfonatsalt av forbindelse I. Eksempel 1 beskriver fremstilling av suksinatsaltformen av forbindelse I.

Foreliggende oppfinnelse angår generelt anvendelse av forbindelse I som et medikament ved en daglig dose på mellom 1 mg/dag og 250 mg/dag av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 200 mg av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 150 mg av forbindelse I, og eventuelt mellom 5 mg og 100 mg av forbindelse I (i hvert tilfelle basert på molekylvekten av den frie baseformen av forbindelse I). Spesifikke doseringsmengder som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg og 100 mg av forbindelse I per dag. Det er å forstå at, med mindre annet er spesifisert, kan forbindelse I anvendes i dens frie baseform eller som et farmasøytisk akseptabelt salt. Imidlertid er doseringsmengdene på områdene tilveiebrakt heri basert på molekylvekten til den frie baseformen av forbindelse I.

Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelse I som et medikament ved en en-ganger ukentlig dose på mellom 1 mg/dag og 250 mg/dag av forbindelse I, eventuelt mellom 10 mg og 200 mg av forbindelse I, eventuelt mellom 10 mg og 150 mg av forbindelse I og eventuelt mellom 10 mg og 100 mg av forbindelse I (i hvert tilfelle basert på molekylvekten av den frie baseformen av forbindelse I). Spesifikke doseringsmengder som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg og 100 mg av forbindelse I per uke på et en gang per uke regime. Det er å forstå at, med mindre annet spesifikt er angitt, kan forbindelse I anvendes i dens frie baseform eller som et farmasøytisk akseptabelt salt. Imidlertid er doseringsmengdene og områdene tilveiebrakt heri alltid basert på molekylvekten av den frie baseformen av forbindelse I.

Forbindelse I kan administreres ved en hvilken som helst administrasjonsrute. I særlige utførelsesformer blir imidlertid fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utøvd ved administrering av forbindelse I oralt. Denne administrasjonstypen har fordelen ved at den er enkel og kan selv administreres av pasienten.

Forbindelse I kan administreres en eller flere ganger daglig. En fordel ved foreliggende oppfinnelse er imidlertid at forbindelse I effektivt kan administreres ved doseringsnivåer spesifisert heri en gang per dag og kan også administreres som en enkel doseringsform en gang per dag. Ved å være i stand til å administrere forbindelse I ved doseringsnivåer spesifisert heri kun en gang per dag og oralt er det enklere for pasienter å selvadministrere forbindelse I, som således forbedrer bruksvennligheten blant pasienter som krever in vivo inhibering av DPP-IV aktivitet.

Fordelaktig er forbindelser I egnet for forlenget kontinuerlig anvendelse og kan administreres til pasienter for en utvidet tidsperiode. Følgelig kan fremgangsmåten utføres for forbindelsen I administreres til en pasient hver dag (eventuelt 1 gang daglig) i en tidsperiode på minst 1 måned, eventuelt minst 3 måneder og, hvis nødvendig, eventuelt i løpet av varigheten på pasientens sykdomsprofil. På grunn av de langtidsvirkende DDP-IV inhiberingseffektene av forbindelse I, er det å forstå at doseringsregimet som er mindre hyppig enn en gang daglig kan anvendes.

Fordelaktig kan forbindelse I formuleres for å bli administrert på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av dagen. Eventuelt blir forbindelse I formulert for å bli administrert daglig en gang daglig hvor administrasjonen skjer om morgenen før måltider. På grunn av at forbindelse I kan stimulere insulinsekresjon når blodglykosenivået når nivåer over 100 mg/dl, kan det være fordelaktig å ha forbindelse I i systemisk sirkulasjon før en hevning i blodglykosenivåer skjer på postprandialt.

Forbindelse I kan formuleres til å bli administrert til en hvilken som helst pasient som har fordel av et behandlingsforløp som fører til en reduksjon av in vivo DPP-IV aktivitet. Figur 1 illustrerer og eksempel 3 beskriver den observerte effekten som administrering av forbindelse I har på apeplasma DPP-IV aktivitet etter en enkel oral administrasjon.

Slik det fremgår av data vist på figur 1, ved å administrere forbindelse I en gang daglig ved doseringsnivåer spesifisert heri, kan forbindelse I bli effektivt anvendt relativ til sykdomstilstander hvor det er ønskelig å redusere plasma DPP-IV aktivitet. I lys av presenterte data antas det at når minst 2,5 mg forbindelse I administreres til en pasient kan pasientens plasma DPP-IV aktivitet reduseres med mer enn 60% relativt til grunnlinjen for en periode på minst 6 timer, 18 timer og til og med 24 timer etterfølgende administrasjonen.

Eksempler på særlige anvendelser for anvendelse av forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, hindring, forsinkning av progresjon og/eller behandling av tilstander mediert av DPP-IV, særlig diabetes og mer særlig type 2 diabetes mellitus, diabetisk dislipidemi, svekket glukosetoleranse (IGT) svekket fastende plasmaglukose (IGT), svekket fastende plasmaglukose (TFG), metabolisk acidose, ketose, appetittregulering, fedme og komplikasjoner assosiert med diabetes som inkluderer diabetisk neuropati, diabetisk retinpati, inflammatorisk tarmsykdom, Chrons sykdom, kjemoterapi-indusert enterititt, oral mukositis, Shorthened Bowel Syndrom og nyresykdom. Tilstandene medier ved DPP-IV inkluderer ytterligere hyperlipidemi slik som hypertriglyseridemi, hyperkolesteremi, hypoHDLemi og postprandial hyperlipidemi; arteriosklerose; hypertensjon, myokardiske infarkt, angina pectoris, cerebralt infarkt, cerebral apopleksi og metabolitisk syndrom.

Det antas at anvendelsen av forbindelse I til type I eller type II diabetspasienter ved å følge en minimums behandling på minst 30 dager vil forbedre en eller flere kardiovaskulære målinger. Eksempler på kardiovaskulære målinger som kan forbedre inkluderes, men er ikke begrenset til, en reduksjon i midlere systolisk blodtrykk, en økning i HDL kolesterol, forbedring i LDL/HDL forhold og en reduksjon i triglyserider.

Det antas også at anvendelse av forbindelse I i kombinasjon med en eller flere antidiabetiske forbindelser til type I eller type II diabetespasienter etterfølgende en minimumsbehandling på minst 30 dager vil forbedre en eller flere kardiovaskulære målinger. Eksempler på hjertemålinger som kan forbedres inkluderer, men er ikke begrenset til, en reduksjon i midlere systolisk blodtrykk, en økning i HDL kolesterol, forbedring i LDL/HDL forhold og en reduksjon i triglyserider.

Det antas også at anvendelse av forbindelse I i kombinasjon med en eller flere antidiabetiske eller inkretinforbindelser til pasienter med gastrointestinale inflammatoriske forstyrrelser (som inkluderer, men er ikke begrenset til, inflammatorisk tarmsykdom, kronisk sykdom, kjemoterapi-indusert enterititt, oral mikosititt og Shortened Bowel Syndrome) etterfølgende en minimumsbehandling på minst 30 dager vil forbedre helsen til slimhinnen til gastrointestinaltrakten. Forbedring i helsen til slimhinnen til gastrointestinaltrakten kan demonstreres med, men ikke begrenset til, en økning i intestinalt overflateareal, redusert inflammasjon og/eller økning i absorpsjon av næringsstoffer.

I en variasjon blir forbindelse I administrert til en pasient type 2 diabetes. Pasienter som mottar forbindelse I kan også ha en målfunksjon i insulinsekresjon fra bukspyttkjertelislet snarere enn pasienter som har utviklet insulinresistens i periferale insulinsensitive vev/organer.

Fordelaktig kan administrering av forbindelse I en gang daglig eller en gang per uke, ved doseringsnivåer spesifisert heri også anvendes for å behandle pasienter som prediabetiske. Det antas at administrering av forbindelse I til en pasient som er prediabetisk tjener til å forsinke utvikling av type II diabetes hos den pasienten. Vedvarende økning i blodglyklose desensitiserer bukspyttkjertelislet funksjon og svekker insulinsekresjon. Ved å forbedre syklisk AMP nivåer og kalsiumdynamikkene i beta cellene aktiverer cellene gener som reparerer skadede cellekomponenter og er mindre sårbare for glukosetoksisitet.

Administrering av forbindelse I en gang daglig eller en gang ukentlig, ved doseringsnivåer spesifisert heri forventes å ha et antall ønskede biologiske effekter in vivo. For eksempel reduserer administrasjon av forbindelse I en gang daglig eller en gang ukentlig, ved doseringsnivåene spesifisert heri, pasientens blodglukosenivå sammenliknet med placebokontroll. En slik reduksjon i postprandiale blodglukose nivåer hjelper diabetiske pasienter med å opprettholde lavere glukosenivåer.

Administrering av forbindelse I en gang per dag eller en gang per uke, ved doseringsnivåene spesifisert heri forventes også å ha effekten med å øke pasientens insulinnivå eller insulinsensitivitet. Insulin letter inngang av glukose inn i muskel, adipose og flere andre vev. Mekanismen hvorved celler kan ta opp glukose er ved å lette diffusjon gjennom stimulering av insulinreseptor. C-peptid og insulin er proteinkjeder dannet ved aktivering og deling av proinsulin (en inaktiv forløper til insulin). C-peptid og insulin dannes og lagres i beta cellene til bukspyttkjertelen. Når insulin frigis inn i blodstrømmen blir like mengder C-peptid også frigjort. Dette gjør C-peptid anvendelig som en markør for insulinproduksjon. Administrering av forbindelse I ifølge oppfinnelsen forventes å øke pasientens C-peptidnivå.

Administrering av forbindelse I en gang daglig ved doseringsnivåene spesifisert heri forventes også å ha effekten med å redusere pasientens hemoglobin Ale nivå med mer enn 0,5% sammenliknet med placebokontroll etter utvidet behandling med forbindelse I. Videre forventes administrering av forbindelse I en gang per uke ved doseringsnivåene spesifisert heri også å ha effekten med å redusere pasientens hemoglobin Ale nivå med mer enn 0,2% sammenliknet med placebokontroll etter utvidet behandling med forbindelse I. Hb-Alc verdier er kjent for å være direkte proporsjonale med konsentrasjonen av glukose i blodet i løpet av livsløpet til de røde blodcellene. Hb-Alc gir således en indikasjon på pasientens blodglukosenivåer i løpet av de siste 90 dagene, skjøvet mot de siste 30 dagene. Den observerte reduksjonen i pasientens hemoglobin Ale nivå verifiseres således den vedvarende reduksjonen i pasientens blodglukosenivåer som resultat av administrering av forbindelse I en gang per dag ved doseringsnivåer spesifisert heri.

Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning inkludert forbindelse I som definert heri, i kombinasjon med en eller flere andre antidiabetes forbindelser. Eksempler på slik antidiabetiske forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, insulinsignaliserings reaksjonsvei modulatorer, som protein tyrosin fosfatase (PTPase) inhibitorer og glutamin-fruktose-6-fosfat amidotransferase (GFAT) inhibitorer forbindelser som influerer en dysregulert hepatisk glukoseproduksjon, som glukose-6-fosfatas (G6Pase) inhibitorer, fruktose-l,6-bisfosfatas (F-l,6-BPase) inhibitorer, glykogen fosforylase (GP) inhibitorer, glukagon reseptor antagonister og fosfoenolpyruvat karboksykinase (PEPCK) inhibitorer; pyruvat dehydrogenase kinase (PDHK) inhibitorer; insulin sensitivitetsforsterkere (insulinsensitiserer); insulin utskillingsforsterkere (insulin utskillende forbindelser); alfa-glukosidase inhibitorer; inhibitorer av gastrisk tømming; glukokinase aktivatorer, GLP-1 reseptoragonister, GLP-2 reseptoragonister, UCP modulatorer, RXR modulatorer, GSK-3 inhibitorer, PP AR modulatorer, metformin, insulin; og012-adrenergiske antagonister. Forbindelse I som administreres med en annen antidiabetisk forbindelse enten simultant som en enkel dose, samtidig som separate doser eller sekvensielt (dvs. hvor en administreres før eller etter den andre administreres).

Eksempel på PTPase inhibitorer som kan anvendes i kombinasjon med forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i US patent nr. 6,057,316. 6,001,867 og PCT publikasjon nr. WO 99/58518, WO 99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO 99/46237, WO 99/46236 og WO 99/15529.

Eksempler på PTPase inhibitorer som kan anvendes i kombinasjon i forbindelse med forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i Mol. Cell. Endocrinol. 1997, 135(1), 67-77.

Eksempler på G6Pase inhibitorer som kan anvendes i kombinasjon med forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i PCT publikasjon nr. WO 01/14090, WO 99/40062 og WO 98/40385, Europeisk patent publikasjon nr. EP682024 og Diabetes 1998, 47, 1630-1636.

Eksempler på F-l,6-BPase inhibitorer som kan anvendes i kombinasjon med forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i PCT publikasjon nr. WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343 og WO 98/39342.

Eksempler på GP inhibitorer som kan anvendes i kombinasjon med forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i US patent nr. 5,998,463, PCT publikasjon nr. WO 99/26659, WO 97/31901, WO 96/39384 og WO 96/39385 og Europeisk patent publikasjon nr. EP 978279 og EP846464.

Eksempler på glukagon reseptorantagonister som kan anvendes i kombinasjon med forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i US patent nr. 5,880,139 og 5,776,954, PCT publikasjon nr. WO 99/01423, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/219567, WO 97/16442 og WO 98/04528 og de som er beskrevet i Bioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5197, og J. Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697.

Eksempler på PEPCK inhibitorer som kan anvendes i kombinasjon med forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i US patent nr. 6,030,837 og Mol. Biol. Diabetes 1994,2, 283-99.

Eksempler på PDHK inhibitorer som kan anvendes i kombinasjon med forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i J. Med. Chem. 42 (1999) 2741-2746.

Eksempler på insulin sensitivitetsforsterkere som kan anvendes i kombinasjon med forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, GSK-3 inhibitorer, retinoid X reseptor (RXR) agonister, beta-3 AR agonister, UCP modulatorer, antidiabetiske tiazolidindioner (glitazoner) ikke-glitazon type PP AR gamma agonister, duale PP AR gamma/PPAR alfa agonister, antidiabetiske vanadiuminneholdende forbindelser og biguanider slik som metformin.

Eksempler på GSK-3 inhibitorer inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i PCT publikasjon nr. WO 00/21927 og WO 97/41854.

Eksempler på RXR modulatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, de beskrevet i US patent nr. 4,981,784, 5,071,773, 5,298,429 og 5,506,102 og PCT publikasjon nr. WO 89/05355, WO 91/06677, WO 92/05447, WO 93/11235, WO 95/18380, WO 94/23068 og WO 93/23431.

Eksempler på beta-3 AR agonister inkluderer, men er ikke begrenset til, CL-316,243 (Lederle Laboratories) og de som er beskrevet i US patent nr. 5,705,515 og PCT publikasjon nr. WO 99/29672, WO 98/32753, WO 98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556 og WO 97/37646.

Eksempler på UCP modulatorer inkluderer agonister av UCP-1, UCP-2 og UCP-3. Eksempler på UCP modulatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, de beskrevet i Vidual-Puig et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. Vol. 235(1) s 79-82 (1997).

Eksempler på antidiabetiske PP AR modulerende tiazolidindioner (glitazoner) inkluderer, men er ikke begrenset til, (S)-((3,4-dihydro-2-(fenyl-metyl)-2H-l-benzopyran-6-yl)metyl-tiazolidin-2,4-dion (englitazon), 5- {[4-(3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxksazolyl)-l-okso-propyl)-fenyl]-metyl}-tiazolidin-2,4-dion (darglitazon), 5-{[4-(l-metyl-sykloheksyl)metoksy)-fenyl]metyl]-tiazolidin-2,4-dion (ciglitazon), 5-{[4-(2-(l-indolyl)etoksy)fenyl]metyl} -tiazolidin-2,4-dion (DRF2189), 5- {4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazoly)-etoksy)]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion (BM-13.1246), 5-(2-naftylsulfonyl)-tiazolidin-2,4-dion (AY-31637), bis{4-[(2,4-diokso-5-tiazolidinyl)-metyl]fenyl}metan (YM268), 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy]-benzyl}- - tiazolidin-2,4-dion (AD-5075), 5-[4-(l-fenyl-l-syklopropanekarbonylamino)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihydroindol-l-yl)etoksy)fenylmetyl)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-klor-fenyl])-2~ propynyl]-5-fenylsulfonyl)tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-klorfenyl])~ 2-propynyl]-5-(4-fluorfenyl-sulfonyl)tiazolidin-2,4-dion,5-{[4-(2-(metyl-2-pyridinyl-amino)-etoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon), 5- {[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy)fenyl]-metyl} -tiazolidin-2,4-dion (pioglitazon; markedsført under varemerkenavnet ACTOS™), 5-[6-(2-fluor-benzyloksy)-naftalen-2-ylmetyl]-tiazolidin-2,4-dion (MCC555), 5-([2-(2-naftyl)- benzoksazol-5-yl]-metyl}tiazolidin-2,4-dion (T-174), edaglitazon (BM-13-1258), rivoglitazon (CS-011), og 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-2-metoksy-N-(4-trifluormetyl-benzyl)benzamid (KRP297).

Eksempler på ikke-glytazon type PP AR gamma agonister inkluderer, men er ikke begrenset til, N-(2-benzoylfenyl)-L-tyrosinanaloger, slike som GI-262570, reglixan (JTT501) og FK-614 og metaglidasen (MBX-102).

Eksempler på duale PP AR gamma/PPAR alfa agonister inkluderer, men er ikke begrenset til, omega-[oksoquinazolinalkoksy)fenyl]alkanoater og analoger derav som inkluderer de som er beskrevet i PCT publikasjon nr. WO 99/08501 og Diabetes 2000, 49(5),759-767; tesaglitazar, muraglitazar og naveglitazar.

Eksempler på antidiabetiske vanadiuminneholdende forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet ved US patent nr. 5,866,563.

Metformin (dimetylguand) og dens hydrokloridsalt er markedsført under varemerkenavnet GLUCOPHAGE™.

Eksempler på insulin sekresjonsforsterkere inkluderer, men er ikke begrenset til glukakon reseptorantagonister (som beskrevet ovenfor), sulfonyl urea derivater, inkretin hormoner eller mimitiske midler derav, særlig glukagonliknende peptid-1 (GLP-1) eller GLP-1 agonister, beta-celle imidazolin reseptorantagonister, og kortidsvirkende Insulinutskillende forbindelser, som antidiabetiske fenyleddiksyre derivativer, antidiabetiske D-fenylalanin derivativer, og mitiglinid og farmasøytisk akseptable salter derav.

Eksempler på sulfonyl urea derivater inkluderer, men er ikke begrenset til, glisoxepid, glyburid, glibenklamid, acetoheksamid, klorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, gliquidon, glyheksamid, fenbutamid, tolsyklamid; glimepirid og gliclazid. Tolbutamid, glibenklamid, gliclazid, glibornurid, gliquidon, glisoksepid og glimepirid kan administreres i formen som de markedsfører under varemerkenavnet RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ og AMARYL™, respektivt.

Eksempler på GLP-1 agonister inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i US patent nr. 5,120,712, 5,118,666 og 5,512,549, og PCT publikasjon nr.WO 91/11457. Særlig inkluderer GLP-1 agonister de forbindelsene som GLP-1 (7-37) i hvilken forbindelse den karboksyterminale amidfunksjonaliteten til Arg<36>er erstattet med Gly ved<3>7de posisjonen til GLP-1 (7-36) NH2molekylet og varianter og analoger derav som inkluderer GLN<9->GLP-1 (7-37), D-GLN<9->GLP-1 (7-37), acetyl LYS<9->GLP-1 (7-37), LYS<18->GLP-1 (7-37) og særlig GLP-1 (7-37)OH, VAL<8->GLP-1 (7-37), GLY<8->GLP-l(7-37), THR<8->GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-37) og4-imidazopropionyl-GLP-1.

Et særlig eksempel på en GLP-1 agonist er extendatid, en 39-aminosyre peptid amid, som markedsføres under varemerkenavnet BYETTA™ Exenatid har den empiriske formelen C184H282N50O60S og molekylvekt 4186,6 Daltons. Aminosyresekvensen for exenatid is er som følger: H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.

Eksempler på glukagonliknende peptid-2 (GLP-2) eller GLP-2 agonister inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i US patent nr. 7,056,886 og PCT publikasjon nr. WO 00/53208, WO 01/49314 og WO 03/099854. Et særlig eksempel på en GLP-2 agonist er TEDUGLUTIDE™, et 39-aminosyre peptid amid (NPS Pharmaceuticals, Inc.).

Eksempler på beta-celle imidazolid reseptorantagonister inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i PCT publikasjon nr. WO 00/78726 og J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89.

Et eksempel på et antidiabetisk fenyl eddiksyre derivat er repaglinid og farmasøytisk akseptable salter derav.

Eksempler på antidiabetiske D-fenylalanin derivater inkluderer, men er ikke begrenset til, nateglinid (N-[(trans4-isopropylsykloheksyl)-karbonyl]-D-fenylalanin, EP 196222 og EP 526171) og repaglinid ((S)-2-etoksy-4-{2-[[3-metyl- l-l-[2-(l-piperidinyl)fenyl]butyl]-amino]-2-oksoetyl}benzosyre, EP 0 147 850 A2 og EP 0 207 331 Al). Nateglinid er tiltenkt å inkludere de delvise krystallinske formene (polymorfene) beskrevet i US patent nr. 5,488,510 og Europeisk patent publikasjon nr. EP 0526171 Bl. Repaglinid og nateglinid kan administreres i formen de markedsføres under varemerkenavnet NOVONORM™ og STARLIX™, resepektivt.

Eksempler på alfa-glukosidase inhibitorer inkluderer, men er ikke begrenset til, akarbose, N-(l,3-dihydroksy-2-propyl)valiolamin (voglibose) og 1-deoksynojirimycin derivativet miglitol. Akarbose er 4",6"-dideoksy-4'-[(lS)-(l,4,6/5)-4,5,6-trihydroksy-3-hydroksymetyl-2-syklo-heksenylamino)maltotriose. Strukturen til akarbose kan også beskrives som 0-4,6-dideoksy-4- {[ 1 S,4R,5 S,6S] -4,5,6-trihydroksy-3 -(hydroksymetyl)-2-sykloheksen-l-yl]-amino)-alfa-D-glukopyranosyl-(l-4)-0- alfa-D-glukopyranosyl-(l-4)-D-glukopyranose. (U.S. patent nr. 4,062,950 og Europeisk patent publikasjon nr. EP 0 226 121). Akarbose og miglitol kan også administreres i formene som de markedsføres under varemerkenavnet GLUCOBAY™ og DIASTABOL50™, resepektivt.

Eksempler på inhibitorer av gastrisk tømming forskjellig fra GLP-1 inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3), 1043-1048 og Diabetes Care 1998; 21; 897-893, særlig amylin og analoger derav, slike som pramlintid. Amylin er beskrevet i Diabetologia 39, 1996, 492-499.

Eksempler på0C2-adrenergiske antagonister inkluderer, men er ikke begrenset til, midaglizol som er beskrebvet i Diabetes 36, 1987, 216-220. Insulinet som kan anvendes 1 kombinasjon med forbindelse I inkluderer, men er ikke begrenset til, dyreinsulinpreparater ekstrahert fra bukspyttkjertlene til kveg og gris; humane insulinpreparater genetisk syntetisert ved anvendelse av Esherichia coli eller gjær; sink insulin; protamin sink insulin; fragment eller derivat av insulin (f.eks. INS-1) og oralt insulinpreparat.

I en særlig utførelsesform er den antidiabetiske forbindelsen administrert i kombinasjon med forbindelse I valgt fra gruppen som består av nateglinid, mitiglinid, repaglinid, metformin, extendatid, rosiglitazon, tesaglitazar, pioglitazon, glisoxepid, glyburid, glibenklamid, acetoheksamid, kloropropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, gliquidon, glyheksamid, fenbutamid, tolsyklamid, glimepirid og gliclazid, som inkluderer et hvilket som helst av de farmasøytiske akseptable saltene derav.

Eksempler på fremstilling og formulering av PTPase inhibitorer, GSK-3 inhibitorer, ikke-småcelle mimetiske forbindelser, GFAT inhibitorer, G6Pase inhibitorer, glukagon reseptorantagonister, PEPCK inhibitorer, D-l,6-BPase inhibitorer, GP inhibitorer, RXR modulatorer, beta-3 AR agonister, PDHK inhibitorer, inhibitorer av gastrisk tømming og UCP modulatorer er beskrevet i patentene, søknadene og referansene tilveiebrakt heri.

I tilfelle kombinasjonsbehandling med forbindelse I kan den andre antidiabetiske forbindelsen administreres (f.eks. rute og doseringsform) på en måte kjent for slik forbindelse. Forbindelse I og den andre antidiabetiske forbindelsen kan administreres sekvensielt (dvs. på separate tidspunkter) eller samtidig, enten en etter den andre separat i to separate doseringsformer eller i en kombinert, enkel doseringsform. I en særlig utførelsesform blir den andre antidiabetiske forbindelsen administrert med forbindelse I som en enkel, kombinert doseringsform. Dosen av den antidiabetiske forbindelsen kan velges fra et område kjent klinisk anvendbart for slik forbindelse. En hvilken som helst terapeutisk forbindelse for diabetiske komplikasjoner, antihyperlipemiske forbindelser, antifedme forbindelser eller antihypertensive forbindelser kan anvendes i kombinasjon med forbindelse I på samme måte som de antidiabetiske forbindelsene nevnt ovenfor. Eksempler på terapeutiske forbindelser for diabetiske komplikasjoner inkluderer, men er ikke begrenset til, aldose reduktase inhibitorer slike som tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 og ranirestat; neurotrofiske faktorer og økende forbindelser derav slik som NGF, NT-3, BDNF og neurotrofin produksjon-sekresjon promoterer beskrevet i WO01/14372 (f.eks. 4-(4-klorfophenyl)-2-(2-metyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazole); neuranagenesestimulatorer slike som Y-128; PKC inhibitorer slik som ruboksistaurin mesylat; AGE inhibitorer slik som ALT946, pimagedin, N-fenacyltiazolium bromid (ALT766), ALT-711, EXO-226, pyridorin og pyridoksamin; reaktive oksygenfangere slik som tiostinsyre; cerebrale vasodilatorer slik som tiaprid og mexiletin; somatostatin reseptoragonister sslik som BIM23190; og apoptose signal regulerende kinase-1 (ASK-1) inhibitorer. Eksempler på antihyperlipedemiske forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, HMG-CoA reduktaseinhibitorer slike som pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin og pitavastatin; squalene syntaseinhibitorer slike som forbindelser beskrevet i WO97/10224 (f.eks. N-[[(3R,5S)-l-(3-acetoksy-2,2-dimetylpropyl)-7-klor-5-(2,3-dimetoksyfenyl)-2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoksazepin-3-yl]asetyl]piperidin-4-eddiksyre); fibrate forbindelser slike som bezafibrat, klofibrat, simfibrat og klinofibrat; AC AT inhibitorer slik som avasimib og eflucimib; anionbytte harpikser slike som kolestyramin; probukol; nikotinsyre legemidler slik som nikomol og niceritrol; etyl icosapentat; og plantesteroler slik som soysterol og y-oryzanol. Eksempler på antifedme forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, dexfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenylpropanolamin, clobenzorex; MCH reseptorantagonister slike som SB-568849 og SNAP-7941; neuropeptid Y antagonister slik som CP-422935; cannabinoid reseptorantagonister slike som SR-141716 og SR-147778; ghrelin antagonister; 11 P-hydroksysteroid dehydrogenase inhibitorer slike som BVT-3498; bukspyttkjertel lipase inhibitorer slike som orlistat og ATL-962; Beta-3 AR agonister slike som AJ-9677; peptid anoreksianter slik som leptin og CNTF (siliær neurotrofisk faktor); kolecystokinin agonister slik som lintitript og FPL-15849; og foringsdeterrent slik som P-57. Eksempler på antihypertensive forbindelser inkluderer angiotensin omdannende enzyminhibitorer slike som captopril, enalapril og delapril; angiotensin II antagonister slike som candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan og l-[[2'-(2,5-dihydro-5-okso-4H-l,2,4-oksadiazol-3 -yl)bifenyl-4-yl] metyl] -2-etoksy-1 H-benzimidazol-7-karboksylsyre; kalsium kanalblokkerere slike som manidipin, nifedipin, nicardipin, amlodipin og efonidipin; kalium kanalåpnere slike som levcromakalim, L-27152, AL0671 og NTP-121; og klonidin.

Strukturen til de aktive midlene identifisert heri med kodenummer, generiske eller varemerkenavn kan tas fra aktuell utgave av standardkompendium "The Merck Index" eller fra database, f.eks. Patents International (f.eks. IMS World Publications). Det korresponderende innholdet derav er herved innbefattet med referanse. Fagmannen vil fullt være i stand til å identifisere de aktive midlene og, basert på disse referansene, på samme måte være i stand til å fremstille og teste de farmasøytiske indikasjonene og egenskapene i standard testmodeller, både in vitro og in vivo.

Forbindelse I kan være innbefattet i en farmasøytisk sammensetning tilpasset et antall administrasjonsruter. For eksempel kan forbindelse I være innbefattet i en farmasøytisk sammensetning tilpasset administrasjon ved en rute valgt fra gruppen som består av oral, parenteral, intraperitoneal, intravenøs, intraarterial, transdermal, sublingual, intramuskulær, rektal, transbukkal, intranasal, liposomal, via inhalasjon, vaginal, intraokkulær, via lokal levering (for eksempel ved kateter eller stent), subkutan, intraadiposal, intraartikulær, intraperitoneal og intratekal. Som sådan kan forbindelse I formuleres i et antall farmasøytiske akseptable sammensetninger som inkluderer injiserbare former (f.eks. subkutante, intravenøse, intramuskulære og intraperitoneale injeksjoner), dryppinfusjoner, eksternt anvendbare former (f.eks. nasale spraypreparater, transdermale preparater; salver, etc.) og stikkpiller (f.eks. rektale og vaginale stikkpiller). Disse forskjellige farmasøytisk akseptable sammensetningene kan fremstilles ved kjente teknikker som vanligvis anvendes innen farmasøytisk industri med en farmasøytisk akseptabel bærer som hensiktsmessig anvendes innen farmasøytisk industri.

Slik det anvendes heri er en sammensetning som innbefatter forbindelse I tiltenkt å omfatte den frie baseformen av forbindelse I, salter, hydrater og prodrugs av forbindelse I, så vel som andre materialer som kan inkluderes i slik sammensetning for dens tiltenkte formål, som inkluderer andre aktive ingredienser, med mindre annet er spesifisert. Særlige saltformer av forbindelse I som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, HC1, metanesulfonat, suksinat, benzoat, toluenesulfonat, R-(-)mandelat eller benzenesulfonat saltformene av forbindelse I. Slik det er angitt ovenfor kan forbindelse I fordelaktig anvendes når den administreres til en pasient ved en daglig dose på mellom 1 mg/dag og 250 mg/dag av forbindelse I til en pasient, evntuelt mellom 2,5 mg og 200 mg av forbindelse 1, eventuelt mellom 2,5 mg og 150 mg av forbindelse I og eventuelt mellom 5 mg og 100 mg av forbindelse I (i hvert tilfelle basert på molekylvekten til den frie baseformen av forbindelse I). Spesifikke doseringsmengder som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg og 100 mg av forbindelse I per dag. Slik det er angitt ovenfor er det ønskelig for forbindelse I å bli administrert en gang per dag. Følgelig kan farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen være i form av en enkel doseform som innbefatter mellom 1 mg/dag og 250 mg/dag av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 200 mg av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 150 mg av forbindelse I, og eventuelt mellom 5 mg og 100 mg av forbindelse 1.1 spesifikke utførelsesformer innbefatter den farmasøytiske sammensetningen 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg eller 100 mg av forbindelse I.

Slik det også er angitt ovenfor kan forbindelse I fordelaktig anvendes når den administreres oralt. Følgelig kan sammensetningen ifølge oppfinnelsen eventuelt tilpasses oral administrasjon. I en variasjon er slik farmasøytisk sammensetning en fast formulering tilpasset oral administrasjon. I dette henseende kan sammensetningen for eksempel være i form av en tablett eller kapsel. Eksempel 2 tilveiebringer eksempler på faste formuleringer som innbefatter forbindelse I tilpasset for oral administrasjon. I en annen variasjon er slik farmasøytisk sammensetning en væskeformulering tilpasset oral administrasjon.

Slik det også er anvendt ovenfor kan forbindelse I fordelaktig anvendes når den administreres parenteralt, Følgelig kan sammensetningen ifølge oppfinnelsen eventuelt tilpasses parenteral administrasjon. I en variasjon er slik farmasøytisk sammensetning en løsningsformulering tilpasset parenteral administrasjon. I en annen variasjon er slik farmasøytisk sammensetning en suspensjonsformulering tilpasset parenteral administrasjon.

Slik det er angitt ovenfor kan forbindelse I fordelaktig anvendes i kombinasjon med en eller flere andre antidiabetiske forbindelser. Følgelig kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen eventuelt innbefatte forbindelse I i kombinasjon med en eller flere andre antidiabetiske forbindelser i en kombinert enkel doseringsform.

Eventuelt er slik kombinert, enkel doseform som innbefatter forbindelse I i kombinasjon med en eller flere andre antidiabetiske forbindelser tilpasset oral administrasjon og er eventuelt i fast oral doseringsform. Alternativt kan slike kombinerte, enkle doseringsformer som innbefatter forbindelse I i kombinasjon med en eller flere andre antidiabetiske forbindelser tilpasses parenteral administrasjon og eventuelt er i enn løsnings doseringsform.

I en variasjon innbefatter slik kombinert, enkelt doseringsform som innbefatter forbindelse I i kombinasjon med en eller flere andre antidiabetiske forbindelser mellom 1 mg/dag og 250 mg/dag av forbindelse I til en pasient, eventuelt mellom 2,5 mg og 200 mg av forbindelse I, eventuelt mellom 2,5 mg og 150 mg av forbindelse I og eventuelt mellom 5 mg og 100 mg av forbindelse I (i hvert tilfelle basert på molekylvekten av den frie baseformen av forbindelse I). I spesifikke utførelsesformer innbefatter slik kombinert, enkelt doseringsform som innbefatter forbindelse I i kombinasjon med en eller flere andre antidiabetiske forbindelser, 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg og 100 mg av forbindelse I.

En hvilken som helst antidiabetisk forbindelse, eller et sett av antidiabetiske forbindelser, kan kombineres med forbindelse I for å danne slik kombinert, enkelt doseringform. I særlige utførelsesformer inkluderer slik kombinert, enkel doseringsform forbindelse I og en eller flere midler fra gruppen som består av insulin signaliserings reaksjonsvei modulatorer, som protein tyrosin fosfatase (PTPase) inhibitorer, og glutamin-fruktose-6-fosfat amidotransferase (GFAT) inhibitorer, forbindelser som influerer en dysregulert hepatisj glukoseproduksjon, som glukose-6-fosfatase (G6Pase) inhibitorer, fruktose-l,6-bisfosfatase (F-l,6-BPase) inhibitorer, glykogen fosforylase (GP) inhibitorer, glukagon reseptorantagonister og fosfoenolpyruvat karboksykinase (PEPCK) inhibitorer, pyruvate dehydrogenase kinase (PDHK) inhibitorer, insulin sensitivitetsforsterkere (insulinsensitiserende midler), insulinutskillende forsterkere

(insulinutskillende midler), alfa-gluckosidase inhibitorer, inhibitorer av gastrisk tømming, glukokinaseaktivatorer, GLP-1 reseptoragonister, GLP-2 reseptoragonister, UCP modulatorer, RXR modulatorer, GSK-3 inhibitorer, PP AR modulatorer, metformin, insulin, og (X2-adrenergiske antagonister. Forbindelse I kan administreres med slik minst en annen antidiabetisk forbindelse enten simultant som en enkel dose eller samtidig som separate doser, eller sekvensielt, (dvs. der en administreres før eller etter den andre administreres).

I en variasjon innbefatter slik kombinert, enkel doseringsform forbindelse I og et antidiabetisk tiazolidindion. Særlige eksempler på tiazolidinioner som kan anvendes i denne variasjonen inkluderer, men er ikke begrenset til (S)-((3,4-dihydro-2-(fenyl-metyl)-2H-l-benzopyran-6-yl)metyl-tiazolidin-2,4-dion (englitazon), 5-{[4-(3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-l-okso-propyl)-fenyl]-metyl}-tiazolidin-2,4-dion (darglitazon), 5-{[4-(l-metyl-sykloheksyl)metoksy)-fenyl]metyl]-tiazolidin-2,4-dion (ciglitazon), 5-{[4-(2-(l-indolyl)etoksy)fenyl]metyl} -tiazolidin-2,4-dion (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazoly)-etoksy)]benzyl} -tiazolidin-2,4-dion (BM-13.1246), 5-(2-naftylsulfonyl)-tiazolidin-2,4-dion (AY-31637), bis {4-[(2,4-diokso-5-tiazolidinyl)-metyl]fenyl}metan- e (YM268), 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy]-benzyl} -tiazolidin-2,4-dion (AD-5075), 5-[4-(l -fenyl-1 - syklopropanekarbonylamino)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (DN-108) 5- {[4-(2-(2,3-dihydroindol-l-yl)etoksy)fenylmetyl)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-klor-fenyl])-2— propynyl]-5-fenylsulfonyl)tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-klorfenyl])-2-propynyl]-5-(4-fluorfenyl-sulfonyl)tiazolidin-2,4-dion, 5- {[4-(2-(metyl-2-pyridinyl-amino)-etoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon), 5- {[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy)fenyl]-metyl}-tiazolidin-2,4-dion (pioglitazon), 5-[6-(2-fluor-benzyloksy)-naftalen-2-ylmetyl]-tiazolidin-2,4-dion (MCC555), 5-([2-(2-naftyl)-benzoksazol-5-yl]-metyl}tiazolidin-2,4-dion (T-174), edaglitazon (BM-13-1258), rivoglitazon (CS-011) og 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-2-met- hoksy-N-(4-trifluormetyl-benzyl)benzamid (KRP297).

I en særlig variasjon er tiazolidinionet i slik kombinert enkel doseringsform 5-{[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy)fenyl]-metyl}-tiazolidin-2,4-dion (pioglitazone) og dets hydrokloridsalt som er markedsført under varemerkenavnet ACTOS™

I en annen særlig variasjon er tiazolidinionet 5-{[4-(2-(metyl-2-pyridinyl-amino)-ethoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon) og dets maleatsalt.

I en annen variasjon innbefatter slik kombinert enkel doseringsform forbindelse I og en ikke-glitazontype PP AR gamma agonist.

I en annen variasjon innbefatter slik kombinert enkel doseringsform forbindelse I og et biguanid. Et særlig eksempel på et biguanid som kan anvendes i denne variasjonen er metformin (dimetylguanid) og dets hydrokloridsalt som er markedsført under varemerkenavnet GLUCOPHAGE™.

I en annen variasjon innbefatter slik kombinert enkel doseringsform forbindelse I og et sulfonyl urea derivat. Særlige eksempler på sulfonyl urea derivater som kan anvendes i denne variasjon inkluderer, men er ikke begrenset til, glisoksepid, glyburid, glibenklamid, acetoheksamid, klorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, gliquidon, glyheksamid, fenbutamid, tolsyklamid; glimepirid og gliclazid. Tolbutamid, glibenklamid, gliclazid, glibornurid, gliquidon, glisoksepid og glimepirid kan administreres i formen som de markedsføres under varemerkenavnene

RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™,

GLURENORM™, PRO-DIABAN™ og AMARYL™, respektivt.

I en annen variasjon innbefatter slik kombinert enkel doseringsform forbindelse I og et antidiabetisk D-fenylalanin derivat. Særlige eksempler på antidiabetiske D-fenylalanin derivater som kan anvendes i denne variasjon inkluderer, men er ikke begrenset til repaglinid og nateglinid som kan administreres i formen som de markedsfører under varemerkenavnene NOVONORM™og STARLXX™, respektivt.

I en annen variasjon innbefatter slik kombinert enkel doseringsform forbindelse I og en alfa-glukosidase inhibitor. Særlige eksempler på alfa-glukosidase inhibitorer som kan anvendes i denne variasjonen inkluderer, men er ikke begrenset til, akarbose, miglitol og voglibose som kan administreres i formen som de markedsføres under varemerkenavnene GLUCOBAY™, DIASTABOL50™ og BASEN™, resepektivt.

I en særlig utførelsesform er den antidiabetiske forbindelsen som administreres i kombinasjon med forbindelse I i slik kombinert enkel doseringsform valgt fra gruppen som består av nateglinid, repaglinid, metformin, extendatid, rosiglitazon, pioglitazon, glisoksepid, glyburid, glibenklamid, acetoheksamid, klorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, gliquidon, glyheksamid, fenbutamid, tolsyklamid, glimepirid og gliclazid, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav.

Med hensyn til hver av utførelsesformene ovenfor og variasjoner angående den kombinerte enkelt doseringformen som innbefatter kombinasjonen av forbindelse I og en eller flere andre antidiabetiske forbindelser kan den farmasøytiske sammensetningen eventuelt tilpasses oral administrasjon og i denne sammenheng kan den eventuelt være en fast formulering slik som en tablett eller kapsel eller kan alternativt være i en flytende formulering tilpasset oral administrasjon. Dosen av den antidiabetiske forbindelsen kan velges fra område kjent for å være klinisk anvendbart for slik forbindelse. En hvilken som helst terapeutisk forbindelse for diabetiske komplikasjoner, antihyperlipemiske forbindelser, antifedme forbindelser eller antihypertensive forbindelser kan anvendes i kombinasjon med forbindelse I på samme måte som de antidiabetiske forbindelsene ovenfor. Eksempler på terapeutiske forbindelser for diabetiske komplikasjoner inkluderer, men er ikke begrenset til aldose reduktase inhibitorer slike som tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 and ranirestat; neurotrofisk faktor og økende forbindelser derav slike som NGF, NT-3, BDNF og neurotrofin produksjon-sekresjon promoterer beskrevet i WO01/14372 (f.eks. 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-[3-(2-etylfenoksy)propyl]oksazol); neuranagenesistimulatorer slikY-128; PKC inhibitorer slik som ruboksistaurin mesylat; AGE inhibitorer slike som ALT946, pimagedin, N-fenacyltiazolium bromid (ALT766), ALT-711, EXO-226, pyridorin og pyridoksamin; reaktive oksygenfangere slike som tioctinsyre; cerebrale vasodilatorer slik som tiaprid og mexiletine; somatostatin reseptoragonister slike som BIM23190; og apoptose signalregulerende kinase-1 (ASK-1) inhibitorer. Eksempler på antihyperlipemiske forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, HMG-CoA reduktaseinhibitorer slike som pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin og pitavastatin; squalene syntase inhibitorer slik som forbindelser beskrevet i WO97/10224 (f.eks. N-[[(3R,5S)-l-(3-acetoksy-2,2-dimetylpropyl)-7-klor-5-(2,3-dimetoksyfenyl)-2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-eddiksyre); fibrat forbindelser slike som bezafibrat, klofibrat, simfibrat og klinofibrat; ACAT inhibitorer slik som avasimib og eflucimib; anionbytteharpikser slike som kolestyramin; probukol; nikotinsyre legemidler slike som nikomol og nikeritrol; etyl icosapentat; og plantesteroler slike som soysterol og y-oryzanol. Eksempler på antifedme forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, dexfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, dexamfetamin, mazindol, fenylpropanolamin, klobenzorex; MCH redeptorantagonister slike som SB-568849 og SNAP-7941; neuropeptid Y antagonister slik som CP-422935; cannabinoid reseptorantagonister slike som SR-141716 og SR-147778; ghrelin antagonister; 11 (i-hydroksysteroid dehydrogenase inhibitorer slike som BVT-3498; buskpyttkjertel lipaseinhibitorer slike som orlistat og ATL-962; Beta-3 AR agonister slike som AJ-9677; peptididanoreksianter slike som leptin og CNTF (Ciliar neurotrofisk faktor); kolecystokininagonister slike som lintitript og FPL-15849; og foredeterrent slik som P-57. Eksempler på antihypertensive forbindelser inkluderer angiotensinomdannende enzym inhibitorer slike som captopril, enalapril og delapril; angiotensin II antagonister slike som candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan og l-[[2'-(2,5-dihydro-5-okso-4H-l,2,4-oksadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etoksy-lH-benzimidazole-7-karboksylsyre; kalsium kanalblokkere slike som manidipin, nifedipin, nicardipine, amlodipin og efonidipine; kalium kanalåpnere slike som levcromakalim, L-27152, AL0671 og NTP-121; og klonidin.

Det er beskrevet kits som innbefatter en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen som innbefatter forbindelse I (og eventuelt en eller flere andre antidiabetiske forbindelser) hvor slike kit ytterligere innbefatter instruksjoner som inkluderer en eller flere former for informasjon valgt fra en gruppe som består av indikasjon av en sykdomstilstand for hvilken den farmasøytiske sammensetningen skal administreres, lagrings informasjon for den farmasøytiske sammensetningen, doseringsinformasjon og instruksjoner med hensyn til hvordan den farmasøytiske sammensetningen skal administreres. Kitet kan også innbefatte pakningsmaterialer. Pakningsmaterialet kan også innbefatte en beholder for oppbevaring av den farmasøytiske sammensetningen. Beholderen kan eventuelt innbefatte et merke som indikerer sykdomstilstanden for hvilken den farmasøytiske sammensetningen skal administreres, lagringsinformasjon, doseringsinformasjon og/eller instruksjoner med hensyn til hvordan sammensetningen skal administreres. Kitet kan også innbefatte ytterligere komponenter for lagring eller administrasjon av sammensetningen. Kitet kan også innbefatte sammensetning i enkle eller multiple doseringsformer.

Den farmasøytiske sammensetningen i kitet kan omfatte multiple doser av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen hvori slik farmasøytisk sammensetning er en enkel doseringsform som innbefatter forbindelse I i et av doseringsområdene spesifisert heri.

Den farmasøytiske sammensetningen i kitet kan omfatte multiple doser av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen hvori slik farmasøytisk sammensetning er en enkel doseringsform som innbefatter forbindelse I og en eller flere av de andre antidiabetiske forbindelse spesifisert heri.

Foreliggende oppfinnelse angår også fremstilte artikler som innbefatter en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen som innbefatter forbindelse I (og eventuelt en elle flere ytterligere antidiabetiske forbindelser) hvor slike fremstilte artikler ytterligere innbefatter pakningsmaterialer. I en variasjon innbefatter pakningsmaterialet en beholder for oppbevaring av sammensetningen. I en annen variasjon tilveiebringer oppfinnelsen en fremstilt artikkel hvor beholderen innbefatter et merke som indikerer en eller flere punkter fra gruppen som består av en sykdomstilstand for hvilken sammensetningen skal administreres, lagringsinformasjon, doseringsinformasjon og/eller instruksjoner med hensyn til hvordan sammensetningen skal administreres.

I en utførelsesform innbefatter den farmasøytiske sammensetningen i den fremstilte artikkelen multiple doseringer av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen hvori slik farmasøytisk sammensetning er en enkel doseringsform som innbefatter forbindelse I i et av doseringsområdene spesifisert heri.

I en annen utførelsesform innbefatter den farmasøytiske sammensetningen i den fremstilte artikkelen multiple doser av en farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse hvori slik farmasøytisk sammensetning er en enkel doseringsform som innbefatter forbindelse I og en eller flere av de andre antidiabetiske forbindelsene spesifisert heri.

Det er å forstå at pakningsmaterialet anvendt i kitet og de fremstilte artiklene kan danne et antall oppdelte beholdere slik som oppdelte flasker eller en oppdelt foliepakke. Beholderen kan være en hvilken som helst passende form eller en form slik det er kjent i litteraturen som er fremstilt av et farmasøytisk akseptabelt materiale, for eksempel en papir eller pappboks, en glass eller plastbeholder eller krukke, en gjenforseglbar pose (f.eks. for å holde på en "refill" av tabletter plassering i en annen beholder) eller en leverpakke med individuelle doser for å trykke ut av pakken i henhold til et terapeutisk regime. Beholderen som anvendes vil avhenge av den eksakte doseringsformen som er involvert. Det er mulig at mer enn en beholder kan anvendes sammen med en enkel pakke for å markedsføre en enkel doseringsform. For eksempel kan tabletter innbefattes i en flaske som i sin tur er innbefattet i en boks.

Et særlig eksempel på et kit er en såkalt blemmepakke. Blemmepakker er kjent innen pakningsindustrien og blir omfattende anvendt for pakking av farmasøytiske enhets doseringsformer (tabletter, kapsler og lignende). Blemmepakker består generelt av et ark av relativt stivt materiale (foretrukket stivt transparent plastikkmateriale) dekket med en folie. I løpet av pakkeprosessen blir nedsenkninger dannet i det stive materialet. Nedsenkningen har størrelsen og formen til de individuelle tablettene eller kapslene som skal pakkes eller kan ha størrelsen og formen til multiple tabletter og/eller kapsler som skal pakkes. Deretter blir tablettene eller kapslene plassert i nedsenkningene og arket av relativt stivt materiale blir forseglet mot plastfolien ved foliesiden som er motsatt fra retningen hvorved nedsenkningen dannes. Som et resultat blir tablettene eller kapslene individuelt forseglet eller kollektivt forseglet, slik det er ønskelig, i nedsenkningene mellom folien og arket. Styrken på arket er foretrukket slik at tablettene eller kapslene kan fjernes fra blemmepakken med manuelt å pålegge trykk på nedsenkningene hvorved en åpning dannes i folien der nedsenkningen er. Tablettene eller kapslene kan deretter fjernes via neste åpning.

EKSEMPLER

Fremstilling av 2-[6-(3-amino-piperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-4-fluor-benzonitril og farmasøytisk akseptable salter

4-Fluor-2-metylbenzonitril (3)

En blanding av 2-brom-5fluortoluen ( 2) (3.5 g, 18.5 mmol) og CuCN (2 g, 22 mmol) in DMF (100 mL) reflukseres i 24 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med heksan. De organiske fraksjonene tørkes over MgSC>4 og løsemidlet fjernes som i produktet 3 (utbytte 60%).<1>H-NMR(400 MHz, CDC13): 6 7.60 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).

2-Brommetyl-4-fluorbenzonitril (4)

En blanding av 4-fluor-2-metylbenzonitril (3) (2 g, 14.8 mmol), NBS (2.64 g, 15 mmol) og AIBN (100 mg) i CCI4reflukseres under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. Det faste stoffet fjernes ved filtrering. Den organiske løsningen konsentreres som gir urent produkt som en olje, som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.<1>H-NMR(400 MHz, CDC13): 8 7.68 (dd, J= 5.2, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.6 (s, 2H).

2-(6-Klor-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl)-4-fluor-benzonitril (6)

Den blanding av uren 3-metyl-6-kloruracil (5) (0.6 g, 3.8 mmol), 2-brommetyl-4-fluorbenzonitril (0.86 g, 4 mmol) og K2C03(0.5 g, 4 mmol) i DMSO (10 mL) røres ut ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med EtOAc. De organiske profesjonene tørkes over MgSC>4 og løsemidlet fjernes. Residuet renses med kolonnekromatografi. 0,66 g av produktet oppnås (utbytte: 60%). 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.73 (dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J-4.0Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.94 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.034 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] beregnet for C13H9CIFN3O2, 293.68; funnet 293.68.

2-[6-(3-Amino-piperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-4-fluor-benzonitril, TFA salt (1) (TFA salt av forbindelse I)

[0100] 2-(6-Klor-3 -metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -ylmetyl)-4-fluor-benzonitril (5) (300 mg, 1.0 mmol), (i?)-3-amino-piperidin dihydroklorid (266 mg, 1.5 mmol) og natrium bikarbonat (500 mg, 5.4 mmol) røres i et forseglet rør I EtOH (3 mL) ved 100°C i 2 timer. Sluttforbindelsen oppnås som et TFA salt etter HPLC rensing.<1>H- NMR(400 MHz, CD3OD): 8. 7.77-7.84 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.17-5.34 (ABq, 2H, J = 35.2, 15.6 Hz), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.67-2.92 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.51-1.79 (m, 2H). MS (ES)

[m+H] beregnet for C18H20FN5O2, 357.38; funnet, 357.38.

2-[6-(3-Amino-piperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-4-fluor-benzonitril, HC1 salt

TFA saltet av forbindelse I suspenderes i DCM og vasket deretter med mettet Na2CC>3. Det organiske sjiktet tørkes og fjernes i vakuum. Residuet løses i acetonitril og HC1 i dioksan (1,5 eq.) og tilsettes ved 0°C. HC1 saltet oppnås etter fjerning av løsemidlet. HC1 salt ble oppnådd etter fjerning av løsemidlet. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD): 8. 7.77-7.84 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.21-5.32 (ABq, 2H, J = 32.0, 16.0 Hz), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.01-3.1 (m, 1H), 2.69-2.93 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 2H). MS (ES) [m+H] beregnet for Ci8H2oFN502, 357.38; funnet 357.38

Generell fremgangsmåte for fremstilling salter av forbindelse I Benzonitrilproduktet kan isoleres som den frie basen slik det er ønskelig, men foretrukket kan produktet bli ytterligere omdannet til et korresponderende syreaddisjonssalt. Spesifikt blir benzonitrilproduktet (ca. 10 mg) i en løsning av MeOH (1 mL) behandlet med forskjellige syrer (1,05 ekvivalenter). Løsningene blir stående i tre dager åpne for luft. Hvis et presipitat dannes blir blandingen filtrert og saltet tørket. Hvis fast stoff ikke dannes blir blandingen konsentrert i vakuum og residuet isolert. På denne måten ble salter av 34 fremstilt fra følgende syrer: benzosyre, p-toluenesulfonsyre, ravsyre, R-(-)-mandelsyre og benzenesulfonsyre.

Isolering og/eller rensingstrinnene for intermediatforbindelsene i den ovenfor beskrevne fremgangsmåten kan eventuelt utelates hvis intermediatene fra reaksjonsblandingen oppnås som relativt rene forbindelser og biproduktene elle urenhetene i reaksjonsblandingen ikke interfererer med de etterfølgende reaksjonstrinnene. Hvis mulig kan et eller flere isoleringstrinn elimineres for å tilveiebringe kortere behandlingstider, og eliminering av ytterligere behandling kan også gi høyere totale reaksj onsutbytter.

Eksempelformuleringer som innbefatter suksinatsalt av 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-4-fluor-benzonitrU Tilveiebrakt er eksempler på tablettformuleringer som kan anvendes for å administrere suksinatsaltet av 2-[6-(3-amino-piperidin-l-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmetyl]-4-fluor-benzonitril (suksinatsalt av forbindelse I) i henhold til foreliggende oppfinnelse. Det er å forstå at formuleringen tilveiebrakt heri kan varieres slik det er kjent i litteraturen.

Eksempler på tablettformuleringer er som følger:

12. 5mg av forbindelse I ( vekt av fri baseform) per tablett Kj ernetablettformulering

Filmbelagt (12.0 mg totalt)

(1) Opadry II 85F18422, hvit - porsjon 1 (COLORCON) (2) Opadry II 85F18422, hvit - porsjon 2 (COLORCON) (3) Opadry II 85F18422, hvit - porsjon 3 (COLORCON) 25mg av forbindelse I ( vekt av fri baseform) per tablett Kj ernetablettformulering

Filmbelagt (12.0 mg totalt)

(1) Opadry II 85F18422, hvit - porsjon 1 (COLORCON) (2) Opadry E 85F18422, hvit - porsjon 2 (COLORCON) (3) Opadry II 85F18422, hvit - porsjon 3 (COLORCON) 50 mg av forbindelse I ( vejt av fri baseform) per tablett Kj ernetablettf ormulering

Filmbelegg (12.0 mg totalt)

(1) Opadry II 85F18422, hvit - porsjon 1 (COLORCON)

(2) Opadry II 85F18422, hvit - porsjon 2 (COLORCON)

(3) Opadry II 85F18422, hvit - porsjon 3 (COLORCON)

En enkel dose av forbindelse I ble administrert oralt til aper ved en dosering på 0,3 mg/kg. Figur 1 illustrerer den observerte effekten som administrering av forbindelse I har på apenes plasma DPP-IV aktivitet etter dosering. Slik det fremgår reduserer forbindelse I DPP-IV aktivitet i apens plasma med mer enn 90% relativ til grunnlinjen ved 12 timer etter dosering. Således, slik det fremgår av data vist i figur 1, kan ved administrering av forbindelse I en gang daglig ved doseringsnivåer spesifisert herie, forbindelse I effektivt anvendes relativ til sykdomstilstander hvor det er ønskelig å redusere plasma DPP-IV aktivitet. I lys av presenterte data antas det at når minst 25 mg av forbindelse I administreres til en pasient kan pasientens plasma DPP-IV aktivitet reduseres med mer enn 60% relativ til grunnlinjen i en periode på større enn minst 6 timer, 12 timer, 18 timer og til og med 24 timer etterfølgende administrasjon.

Effekten av å administrere forbindelse I i kombinasjon med pioglitazon ble undersøkt ved å måle plasma glukosenivåer hos hus. Hannkjønn db/ db (BKS. Cg-+ Leprdb/+ Leprdb) mus (6 uker gamle, CLEA Japan (Tokyo, Japan) ble delt i 4 grupper (n=7 hver gruppe) som innbefatter gruppe A til gruppe D. Gruppe A hadde fri adgang til CE-2 pulvermat (CLEA Japan) i 21 dager. Gruppe B hadde fri adgang til CE-2 pulvermat (CLEA Japan) som inneholder 0,03% (vekt/vekt) av suksinatsalt av frobindelse I i 21 dager. Dosen av forbindelse I i gruppe B ble beregnet til å være 74,8 ± 2,5 (middelverdi ± standardavvik) mg/kg kroppsvekt/dag. Gruppe C hadde fri adgang til CE-2 pulvermat (CLEA Japan) som inneholder 0,0075% (vekt/vekt) av pioglitazon hydroklorid i 21 dager. Dosen av pioglitazon i gruppe C ble beregnet å være 17,7 ± 0,6 (middelverdi ± standardavvik) mg/kg kroppsvekt/dag. Gruppe D hadde fri adgang til CE-2 pulvermat (CLEA Japan) som inneholder 0,3% (vekt/vekt) av suksinatsaltet av frobindelse I i kombinasjon med 0,0075% (vekt/vekt) av pioglitazon hydroklorid i 21 dager. Dosen av forbindelse I og pioglitazon i gruppe D ble beregnet å være 63,1 ± 1,19 (middelverdi ± standardavvik) mg/kg kroppsvekt/dag og 15,8 ± 0,5 (middelverdi ± standardavvik) mg/kg kroppsvekt/dag, respektivt. I løpet av 21 daget med administrasjon av pulvermat var det ingen signifikante forskjeller i administrasjonsmengde av pulvermaten i de 4 gruppene ovenfor. Etter 21 dager med administrasjon av pulvermaten ble blodprøver tatt fra orbitalvenene til musene ved kapillær pipette under forende betingelser, og plasma glukosenivåene ble enzymatisk målt ved anvendelse av Autoanalyzer 7080 (Hitachi, Japan).

Resultatene er vist i tabell 1. Verdien i tabellen er gjennomsnitt (n=7) ± standardavvik.

Slik det fremgår av tabell 1 viser kombinasjonen av forbindelse I med pioglitazon svært gode effekter når det gjelder å redusere plasma glukosenivåer.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den er formulert i en enkel doseringsform hvori slik enkel doseringsform innbefatter mellom 1 mg og 250 mg av forbindelse I, hvori forbindelse I har formel

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertv e d at slik enkel doseringsform innbefatter mellom 5 mg og 200 mg av forbindelse I.

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at slik enkel doseringsform innbefatter mellom 5 mg og 150 mg av forbindelse I.

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertv e d at slik enkel doseringsform innbefatter mellom 15 mg og 100 mg av forbindelse I.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertv e d at slik enkel doseringsform innbefatter 5 mg av forbindelse I.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertv e d at slik enkel doseringsform innbefatter 6,25 mg av forbindelse I.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at slik enkel doseringsform innbefatter 10 mg av forbindelse I.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertv e d at slik enkel doseringsform innbefatter 20 mg av forbindelse I.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertv e d at slik enkel doseringsform innbefatter 25 mg av forbindelse I.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertv e d at slik enkel doseringsform innbefatter 50 mg av forbindelse I.

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertv e d at slik enkel doseringsform innbefatter 100 mg av forbindelse I.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I.

13. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den er formulert i en enkel doseringsform hvori slik enkel doseringsform innbefatter mellom 1 mg og 250 mg av forbindelse I og en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I, hvori forbindelse I har formel

14. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere antidiabetiske forbindelser valgt fra gruppen som består av insulin signaliserings reaksjonsvei modulatorer, forbindelser som influerer en dysregulert hepatisk glukoseproduksjon, insulin sensitivitivitetsforsterkere, og insulin utskillingsforsterkere.

15. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere antidiabetiske forbindelser valgt fra gruppen som består av protein tyrosin fosfat inhibitorer, glukose-6-fosfatas inhibitorer, fruktose-l,6-bisfosfatase inhibitorer, glykogen fosforylase inhibitorer, glukagon reseptorantagonister, fosfoenolpyruvat karboksykinase inhibitorer, pyruvat dehydrogenase kinase inhibitorer, alfa-glukosidase inhibitorer, inhibitorer av gastrisk tømming, insulin, og012-adrenergiske antagonister.

16. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere antidiabetiske forbindelser valgt fra gruppen som består av GSK-3 inhibitorer, retinoid X reseptorantagonister, beta-3 AR antagonister, UCP modulatorer, antidiabetiske tiazolidinioner, ikke-glitazon type PP AR gamma agonister, duale PP AR gamma/PPAR alfa antagonister, antidiabetisk vanadiuminneholdende forbindelser og biguanider.

17. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere antidiabetiske forbindelser valgt fra gruppen som består av (S)-((3,4-dihydro-2-(fenyl-metyl)-2H-l-benzopyran-6-yl)metyl-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-l-okso-propyl)-fenyl]-metfyl}-tfiazolidinf-2,4-dion, 5-{[4-(l-metyl-sykloheksyl)metoksy)-feny 1]metyl]-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4- (2-(1-indolyl)etoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[2-(5-metyl-2-enyl-4-oksazoly)-etoksy)]benzyl} -tiazolidin-2,4-dion, 5-(2-naftylsulfonyl)-tiazolidin-2,4-dion, bis {4-[(2,4-diokso-5-tiazolidinyl)-metyl]fenyl}metan, 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy] -benzyl} - -tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-( 1 -fenyl-1 - syklopropanekarbonylamino)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion, 5- {[4-(2-(2,3-dihydroindol-l-yl)etoksy)fenylmetyl)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-klor-fenyl])-2~ propynyl]-5-fenylsulfonyl)tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-klorfenyl])~ 2-propynyl]-5-(4-fluorfenyl-sulfonyl)tiazolidin-2,4-dion, 5- {[4-(2-(metyl-2-pyridinyl-amino)-etoksy)fenyl]metyl} - tiazolidin-2,4-dion, 5-([2-(2-naftyl)-benzoksazol-5-yl]-metyl}tiazolidin-2,4-dion og 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-2-metoksy-N-(4-trifluormetyl-benzyl)benzamid, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav.

18. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter metformin, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav.

19. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter et sulfonyl urea derivat.

20. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere antidiabetiske forbindelser valgt fra gruppen som består av glisoxepid, glyburid, glibenklamid, acetoheksamid, kloropropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, gliquidon, glyheksamid, fenbutamid, tolsyklamid, glimepirid og gliclazid, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav.

21. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere antidiabetiske forbindelser valgt fra gruppen som består av inkretinhormoner eller mimetiske midler derav, beta-celle imidazolin reseptorantagonister og korttidsvirkende insulinutskillende forbindelser.

22. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere GLP-1 agonister.

23. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter extendatid.

24. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere antidiabetiske forbindelser valgt fra gruppen som består av repaglinid, mitiglinid og nateglinid, som inkluderer hvilken som helst farmasøytisk akseptable salter derav.

25. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere alfa-glukosidase inhibitorer.

26. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en eller flere antidiabetiske forbindelser valgt fra gruppen som består av akarbose, voglibose og miglitol, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav.

27. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter rosiglitazon, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav.

28. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter pioglitazon, som inkluderer hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter derav.

29. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-28,karakterisert vedat slik enkel doseringsform er tilpasset oral administrasjon.

30. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-28,karakterisert vedat slik enkel doseringsform er en fast formulering tilpasset oral administrasjon.

31. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-28,karakterisert vedat slik enkel doseringsform er en tablett eller kapsel tilpasset oral administrasjon.

32. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-28,karakterisert vedat slik enkel doseringsform innbefatter en utvidet frigivelsesformulering tilpasset oral administrasjon.

33. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-32,karakterisert vedat forbindelse I er til stede i den farmasøytiske sammensetningen som en fri base.

34. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-32,karakterisert vedat forbindelse I er til stede i den farmasøytiske sammensetningen i et farmasøytisk akseptabelt salt.

35. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-32,karakterisert vedat forbindelse I er til stede i den farmasøytiske sammensetning i et suksinatsalt.

36. Fremstilt artikkel,karakterisert vedat den innbefatter: multiple doser av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-35; og pakningsmaterialer.

37. Fremstilt artikkel ifølge krav 36,karakterisert vedat pakningsmaterialet innbefatter en beholder for oppbevaring av de multiple dosene av den farmasøytiske sammensetningen.

38. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 35 i kombinasjon med en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling av type JJ diabetes, hvori forbindelse I har formel

39. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 35 for fremstilling av et farmasøytisk middel som innbefatter en kombinasjon av forbindelse I og en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I for behandling av type JJ diabetes, hvori forbindelse I har formel

40. Anvendelse av en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I for fremstilling av et farmasøytisk middel som innbefatter en kombinasjon av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-35 og en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I for behandling av type II diabetes, hvori formel I har formel

41. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 35 i kombinasjon med en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling av type I diabetes, hvori forbindelse I har formel

42. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 35 for fremstilling av et farmasøytisk middel som omfatter en kombinasjon av forbindelse I og en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I for behandling av type I diabetes, hvori forbindelse I har formel

43. Anvendelse av en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I for fremstilling av et farmasøytisk middel som innbefatter en kombinasjon av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-35 og en eller flere antidiabetiske forbindelser forskjellige fra forbindelse I for behandling av type I diabetes, hvori formel I har formel