ES2278213T3 - Derivados de fenilamina como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en el tratamiento o la prevencion de la diabetes. - Google Patents

Derivados de fenilamina como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en el tratamiento o la prevencion de la diabetes. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la **fórmula**, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que cada n es, de manera independiente 0, 1, o 2; m y p son cada uno de manera independiente 0 ó 1; X es CH2, S, CHF, o CF2; W y Z son cada uno de manera independiente CH2, CHF, o CF2; R1 es hidrógeno o ciano; cada R3 es, se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, e hidroxilo; R4 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en el que arilo, heteroarilo, y heterociclilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco R5 sustituyentes.

Description

Derivados de fenilamina como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en el tratamiento o la prevención de la diabetes.
Antecedentes de la invención
La diabetes se refiere al proceso de una enfermedad derivada de múltiples factores causantes, y que se caracteriza por elevados niveles de glucosa en plasma, o hiperglicemia, en ayunas, o tras la administración de glucosa durante un test oral de tolerancia a la glucosa. La hiperglicemia persistente o no controlada está asociada con una morbilidad y mortalidad prematuras. A menudo, la homeostasis anormal de la glucosa está asociada tanto directa como indirectamente con alteraciones en el metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas y con otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Por tanto, los pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 presentan un riesgo especialmente aumentado de complicaciones macrovasculares y microvasculares, entre las que se incluyen enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, metabolismo de los lípidos e hipertensión es críticamente importante en la gestión y tratamiento clínicos de la diabetes mellitus.
Existen dos formas reconocidas de la diabetes. En la diabetes tipo 1, o diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), los pacientes producen poco o nada de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes tipo 2, o no insulinodependiente (NIDDM), a menudo los pacientes tienen niveles de insulina en plasma que son iguales o incluso más altos que los de los sujetos no diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una resistencia al efecto estimulante de la insulina sobre los metabolismos de la glucosa y de los lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, que son los tejidos muscular, del hígado y adiposo, y los niveles de insulina en plasma, aunque elevados, son insuficientes para superar la pronunciada resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina no se debe principalmente al número disminuido de receptores de la insulina, sino a un defecto de enlace del receptor tras la insulina que todavía no se comprende. Esta resistencia a la insulina en respuesta da como resultado una activación insuficiente mediante insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de la glucosa en el músculo, y la represión inadecuada mediante insulina de la lipólisis en el tejido adiposo y la producción y secreción de glucosa en el hígado.
Los tratamientos disponibles para la diabetes tipo 2, que no han variado sustancialmente en muchos años, tienen limitaciones reconocidas. Aunque el ejercicio físico y las reducciones en la ingesta de calorías en la dieta mejoran drásticamente la enfermedad diabética, el cumplimiento de este tratamiento es muy pobre, especialmente en los casos de vida sedentaria bien establecida y exceso de consumo de alimento, especialmente de alimentos que contienen grandes cantidades de grasa saturada. El aumento en el nivel de insulina en plasma mediante la administración de sulfonilureas (por ejemplo tolbutamida y glipizida) o meglitinida, que estimulan a las células \beta pancreáticas a segregar más insulina y/o a la inyección de insulina cuando las sulfonilureas o meglitinidas resultan inefectivas, puede dar como resultado concentraciones de insulina lo suficientemente altas para estimular los tejidos muy resistentes a la insulina. Sin embargo, se pueden producir niveles de glucosa en plasma peligrosamente bajos de la administración de insulina o secretagogos de la insulina (sulfonilurea o meglitinida) y un nivel aumentado de resistencia a la insulina debido a que se producen niveles de insulina en plasma incluso más elevados. Las biguanidas aumentan la sensibilidad a la insulina, dando como resultado cierta corrección en la hiperglicemia. Sin embargo, las dos biguanidas, fenformina y metformina, pueden inducir acidosis láctica y nausea/diarrea. Metformina tiene menos efectos secundarios que la fenformina, y a menudo se describe para el tratamiento de la diabetes Tipo 2.
Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidina-2,4-dionas) son una clase de compuestos muy recientemente descrita con potencial para mejorar muchos síntomas de la diabetes tipo 2. Estos agentes incrementan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en los tejidos muscular, hepático y adiposo en varios modelos animales de la diabetes tipo 2, dando como resultado la corrección parcial o completa de niveles elevados de glucosa en plasma sin incidencia de hipoglicemia. Las glitazonas se comercializan normalmente como agonistas del receptor activado del proliferador del peroxisoma (PPAR), principalmente el subtipo PPAR-gamma. Se cree por lo general que el agonista PPAR-gamma es responsable de la mejora de la sensibilización a la insulina que se observa con las glitazonas. Nunca los agonistas PPAR que se han ensayado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 son agonistas de los subtipos alfa, gamma o delta, o una combinación de estos, y en muchos casos son químicamente diferentes de las glitazonas (es decir, no son tiazolidinadionas). Se han producido considerables efectos secundarios (por ejemplo, toxicidad hepática) con algunas de las tales como troglitazona.
Se siguen investigando procedimientos adicionales para tratar la enfermedad. Las nuevas hipótesis bioquímicas que se han introducido recientemente, o que siguen bajo desarrollo, incluyen el tratamiento con inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo acarbosa) e inhibidores de la y proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B).
Los compuestos que son inhibidores del enzima dipeptidil peptidasa-IV ("DP-IV" o "DPP-IV") están también bajo investigación como fármacos se pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, y particularmente de la diabetes tipo 2. Consultar por ejemplo los documentos WO 97/40832, WO 98/19998, la Patente de los Estados Unidos Nº 5.939.560, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163-1166 (1996); y Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 2745-2748 (1996). El Documento EP 1245568 describe compuestos de aminoácido sulfonilo como inhibidores de DP-IV. La utilidad de los inhibidores de DP-IV en el tratamiento de la diabetes tipo 2 se basa en el hecho que DP-IV in vivo inactiva fácilmente el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido inhibitorio gástrico (GIP). GLP-1 y GIP son incretinas, y se producen cuando se consume alimento. Las incretinas estimulan la producción de insulina. La inhibición de DP-IV lleva a una menor inactivación de las incretinas, y esto a su vez da como resultado un aumento en la eficacia de las incretinas para estimular la producción de insulina por el páncreas. La inhibición de DP-IV da como resultado, por tanto, un mayor nivel de insulina en suero. De manera ventajosa, puesto que las incretinas se producen por el cuerpo únicamente cuando se consume alimento, no se espera que la inhibición de DP-IV aumente los niveles de insulina en momentos inadecuados, tal como entre comidas, lo que puede llevar a un nivel excesivamente bajo de azúcar en sangre (hipoglicemia). Por tanto, se espera que la inhibición de DP-IV aumente la insulina sin aumentar el riesgo de hipoglicemia, que es un efecto secundario peligroso asociado a los secretagogos de
insulina.
Los inhibidores DP-IV tienen también otras utilidades terapéuticas, tal como se describe en el presente documento. Los inhibidores DP-IV no se han estudiado extensamente hasta la fecha, especialmente en utilidades distintas a la diabetes. Se necesitan nuevos compuestos, de manera que se pueden encontrar inhibidores DP-IV mejorados para el tratamiento de la diabetes, y potencialmente de otras enfermedades y trastornos.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a derivados de fenilalanina que son inhibidores del enzima dipeptidil peptidasa-IV ("inhibidores de DP-IV") y que son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las que está implicado el enzima dipeptidil peptidasa-IV, tales como diabetes, y particularmente la diabetes tipo 2. La invención se dirige también a las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en el tratamiento o prevención de tales enfermedades en las que está implicado el enzima dipeptidil peptidasa-IV.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a derivados de fenilalanina útiles como inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV. Los compuestos de la presente invención se describen mediante la fórmula estructural I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que
cada n es, de manera independiente 0, 1, o 2;
m y p son cada uno de manera independiente 0 ó 1;
X es CH_{2}, S, CHF, o CF_{2};
W y Z son cada uno de manera independiente CH_{2}, CHF, o CF_{2};
R^{1} es hidrógeno o ciano;
cada R^{3} es, se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, e hidroxilo;
R^{4} es aril, heteroaril, o heterociclilo, en el que aril, heteroaril, y heterociclil están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco R^{5} sustituyentes;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1-10}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno o hidroxi,
alquenilo C_{2-10}, en el que alquenilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno o hidroxi,
(CH_{2})_{n}-arilo, en el que arilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de forma independiente entre hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo, en el que heteroarilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo, en el que heterociclilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre oxo, hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, en el que cicloalquil está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo alquilo C_{1-6}, C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}COOH,
(CH_{2})_{n}COO alquilo C_{1-6},
(CH_{2})_{n}CONR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, tetrazolilo, tiazolilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxi y en el que fenilo y cicloalquilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxi están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos;
o en el que R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos; y
en el que cualquier átomo de carbono del metileno (CH_{2}) en el R^{2} está sustituido o no sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo C_{1-4} no sustituido o sustituido con de uno a cinco halógenos;
cada R^{5} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por
halógeno,
ciano,
oxo,
hidroxilo,
alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
alcoxilo C_{1-6}, en el que alcoxilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}-CONR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}-OCONR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}-SO_{2}NR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}-SO_{2}R^{9},
(CH_{2})_{n}-NR^{8}SO_{2}R^{9},
(CH_{2})_{n}-NR^{8}CONR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}-NR^{8}COR^{8},
(CH_{2})_{n}-NR^{8}CO_{2}R^{9},
(CH_{2})_{n}-COOH,
(CH_{2})_{n}-COO alquilo C_{1-6},
(CH_{2})_{n}-aril, en el que aril está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo, en el que heteroarilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxilo, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo, en el que heterociclilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre oxo, hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-C_{3-6} cicloalquilo, en el que cicloalquilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, C_{1-6} alquilo, y C_{1-6} alcoxilo, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
en el que cualquier átomo de carbono del metileno (CH_{2}) en el R^{5} está sustituido o no sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, y alquilo C_{1-4} no sustituido o sustituido con de uno a cinco halógenos;
cada R^{9} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por tetrazolilo, tiazolilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos y en el que fenilo y cicloalquilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos, y en el que cualquier átomo de carbono del metileno (CH_{2}) en el R^{8} está sustituido o no sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, y alquilo C_{1-4} no sustituido o sustituido con de uno a cinco halógenos; y
cada R^{8} es hidrógeno o R^{9},
En una forma de realización de los compuestos de la presente invención, el átomo de carbono marcado con * tiene la configuración estereoquímica como se representa en la fórmula Ia:
2
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor; y
W, X, Z, m, p, R^{1}, R^{2}, y R^{4} son como se han definido más arriba.
En un tipo de esta forma de realización de los compuestos de la presente invención, el átomo de carbono enlazado con R^{1} marcado con ** tiene la configuración estereoquímica como se representa en la fórmula Ib:
3
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor, y
W, X, Z, m, p, R^{1}, R^{2}, y R^{4} son como se han definido más arriba.
En una segunda forma de realización de los compuestos de la presente invención, m es 1 y p es 0 tal como se representa en la fórmula Ic:
4
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor, y
W, X, R^{1}, R^{2}, y R^{4} son como se han definido más arriba.
Un tipo de esta forma de realización abarca compuestos en los que el átomo de carbono marcado con * y el átomo de carbono marcado con ** tienen las configuraciones estereoquímicas tal como se representa en la fórmula Id:
5
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor, y W, X, R^{1}, R^{2}, y R^{4} son como se han definido más arriba.
En un subtipo de este tipo de compuestos de la presente invención, R^{1} es hidrógeno, W es CH_{2}, y X es CH_{2}, CHF o CF_{2}.
En una tercera forma de realización de los compuestos de la presente invención, R^{1} es hidrógeno, X es CHF, y m y p son 0 tal como se representa en la fórmula Ie:
6
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor, y R^{2} y R^{4} son como se han definido más arriba.
Un tipo de esta forma de realización abarca compuestos en el que el átomo de carbono marcado con * tiene la configuración estereoquímica que se representa en la fórmula If:
7
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor, y R^{2} y R^{4} son como se han definido más arriba.
\newpage
En una cuarta forma de realización de los compuestos de la presente invención, R^{1} es hidrógeno, y m y p son 1 tal como se representa en la fórmula Ig
8
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor; y W, X, Z, R^{2} y R^{4} son como se han definido más arriba.
Un tipo de esta forma de realización abarca compuestos en los que el átomo de carbono marcado con * tiene la configuración estereoquímica que se representa en la fórmula Ih:
9
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor, y W, X, Z, R^{2}, y R^{4} son como se han definido más arriba
En un subtipo de este tipo, W y Z son CH_{2} y X es CHF o CF_{2},
En una quinta forma de realización de los compuestos de la presente invención, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno o hidroxi,
alquenilo C_{2-6}, en el que alquenilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno o hidroxi,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, en el que cicloalquilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}COOH,
(CH_{2})_{n}COO alquilo C_{1-6},
(CH_{2})_{n}CONR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, tetrazolilo, tiazolilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno y hidroxi y en el que fenilo y cicloalquilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos;
o en el que R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos; y
en el que cualquier átomo de carbono en el metileno(CH_{2}) en el R^{2} está sustituido o no sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, y alquilo C_{1-4} no sustituido o sustituido con de uno a cinco halógenos.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En un tipo de esta forma de realización de los compuestos de la presente invención, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por
alquilo C_{1-3}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno o hidroxi,
CH_{2}-cicloalquilo C_{3-6},
COOH,
COO alquilo C_{1-6},
CONR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, tetrazolilo, tiazolilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno y hidroxi y en el que fenilo y cicloalquilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos;
o en el que R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos.
Una sexta forma de realización de la presente invención abarca compuestos de la fórmula estructural Ii:
10
en la que
X es CH_{2}, S, CHF, o CF_{2};
W y Z son cada uno de manera independiente CH_{2}, CHF, o CF_{2};
R^{4} es fenilo, heteroarilo, o heterociclilo, en el que fenilo, heteroarilo, y heterociclilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a tres R^{5} sustituyentes;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por
metilo,
etilo,
CH_{2}-ciclopropilo,
COOH,
COOMe,
COOEt,
CONHMe,
CONMe_{2},
CONH_{2},
CONHEt,
\global\parskip1.000000\baselineskip
CONMeCH_{2}Ph,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
azetidin-1-ilcarbonilo,
3-fluoroazetidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo, y
[(tetrazol-5-il)amino]carbonilo; y
cada R^{5} es, se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por:
halógeno,
ciano,
oxo,
hidroxi,
alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
alcoxilo C_{1-6}, en el que alcoxilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
NR^{6}R^{7},
CONR^{6}R^{7},
OCONR^{6}R^{7},
SO_{2}NR^{6}R^{7},
SO_{2}R^{9},
NR^{8}SO_{2}R^{9},
NR^{8}CONR^{6}R^{7},
NR^{8}COR^{8},
NR^{8}CO_{2}R^{9},
COOH,
COO alquilo C_{1-6},
arilo, en el que arilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
heteroarilo, en el que heteroarilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
heterociclilo, en el que heterociclilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre oxo, hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos, y
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, en el que cicloalquilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, C_{1-6} alquilo, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos.
En un tipo de esta forma de realización, cada R^{5} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por:
halógeno,
ciano,
oxo,
alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
alcoxilo C_{1-6}, en el que alcoxilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
CONR^{6}R^{7},
NR^{8}COR^{8},
SO_{2}R^{9},
NR^{8}SO_{2}R^{9},
COOH,
COO alquilo C_{1-6},
heteroarilo, en el que heteroarilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos, y
heterociclilo, en el que heterociclilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre oxo, hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos.
En un subtipo de este tipo, R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por:
4-fluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
2-clorofenilo,
2-fluorofenilo,
3-(metilsulfonil)fenilo,
3-(etoxicarbonil)fenilo,
3-carboxifenilo,
3-(aminocarbonil)fenilo,
3-[(tert-butilamino)carbonil]fenilo,
3-[(fenilamino)carbonil]fenilo,
3-[(tiazol-2-ilamino)carbonil]fenilo,
3-[(tetrazol-5-ilamino)carbonil]fenilo,
3-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]fenilo,
3-(tetrazol-5-il)fenilo,
4-fluoro-3-(tetrazol-5-il)fenilo,
2-fluoro-5-(tetrazol-5-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
4-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenilo,
3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
3-(1,2,4-triazol-3-il)fenilo,
3-[5-(trifluorometil)-1,2,4-triazol-3-il]fenilo,
3-(5-etoxi-1,2,4-triazol-3-il)fenilo,
piridin-3-il,
6-fluoro-piridin-3-il,
6-metoxipiridin-3-il,
6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
5-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
imidazo[1,2-a]piridin-6-il,
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
3-oxo-2,3-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
2-metil-3-oxo-2,3-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
4-aminoquinazolin-6-il,
2-(acetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-6-il,
3-aminoimidazo[1,2-a]piridin-6-il,
3-carboxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il,
5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il,
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il, y
pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il.
Otro tipo de esta forma de realización abarca compuestos de la fórmula estructural Ij:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\newpage
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por:
metilo,
etilo,
CH_{2}-ciclopropilo,
COOH,
COOMe,
COOEt,
CONHMe,
CONMe_{2},
CONH_{2},
CONHEt,
CONMeCH_{2}Ph,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
azetidin-1-ilcarbonilo,
3-fluoroazetidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo, y
[(tetrazol-5-il)amino]carbonil; y
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por
4-fluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
2-clorofenilo,
2-fluorofenilo,
3-(metilsulfonil)fenilo,
3-(etoxicarbonil)fenilo,
3-carboxifenilo,
3-(aminocarbonil)fenilo,
3-[(tert-butilamino)carbonil]fenilo,
3-[(fenilamino)carbonil]fenilo,
3-[(tiazol-2-ilamino)carbonil]fenilo,
3-[(tetrazol-5-ilamino)carbonil]fenilo,
3-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]fenilo,
3-(tetrazol-5-il)fenilo,
4-fluoro-3-(tetrazol-5-il)fenilo,
2-fluoro-5-(tetrazol-5-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
4-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenilo,
3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
3-(1,2,4-triazol-3-il)fenilo,
3-[5-(trifluorometil)-1,2,4-triazol-3-il]fenilo,
3-(5-etoxi-1,2,4-triazol-3-il)fenilo, piridin-3-il,
6-fluoro-piridin-3-il,
6-metoxipiridin-3-il,
6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
5-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
imidazo[1,2-a]piridin-6-il,
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
3-(trifluorometil)[1,2-a]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
3-oxo-2,3-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
2-metil-3-oxo-2,3-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
4-aminoquinazolin-6-il,
2-(acetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-6-il,
3-aminoimidazo[1,2-a]piridin-6-il,
3-carboxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il,
5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il,
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il, y
pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il.
En un subtipo de este tipo, W es CH_{2} y X es CHF o CF_{2},
\newpage
Ejemplos ilustrativos pero no limitantes de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV son los siguientes:
12 
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o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tal como se usan en el presente documento, se aplican las siguientes definiciones:
"Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alc", tales como alcoxilo y alcanoílo, significan cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas, y combinaciones de las mismas, a no ser que la cadena de carbono se defina de otra forma. Entre los ejemplos de grupo alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y similares. Cuando el número especificado de átomos de carbono permite, por ejemplo, a partir de C_{3-10}, el término alquilo incluye también grupos cicloalquilo, y combinaciones de cadenas lineales o ramificadas de alquilo con estructuras cicloalquilo. Cuando no se expresa número de átomos de carbono, se entiende C_{1-6}.
"Cicloalquilo" es un subconjunto de alquilo y significa un anillo carbocíciclo saturado que tiene un número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares. Un grupo cicloalquilo generalmente es monocíclico a no ser que se defina de otra forma. Los grupos cicloalquilo generalmente están saturados a no ser que se defina de otra forma.
El término "alcoxilo" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de alcóxidos con el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo C_{1-6}), o cualquier número comprendido en este intervalo [es decir, metoxi (MeO-), etoxi, isopropoxi, etc.].
El término "alquiltio" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de sulfuros de alquilo con el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, alquiltio C_{1-6}), o cualquier número comprendido en este intervalo [es decir, metiltio (MeS-), etiltio, isopropiltio, etc.].
El término "alquilamino" se refiere a alquilaminas lineales o ramificadas con el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, alquilamino C_{1-6}), o cualquier número comprendido en este intervalo [es decir, metilamino, etilamino, isopropilamino, t-butilamino, etc.].
El término "alquilsulfonilo" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de alquilsulfonas con el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, alquilsulfonilo C_{1-6}), o cualquier número comprendido en este intervalo [es decir, metilsulfonilo (MeSO_{2}-), etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, etc.].
El término "alquiloxicarbonilo" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de ésteres de un derivado de ácido carboxílico de la presente invención con el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}), o cualquier número comprendido en este intervalo [es decir, metiloxicarbonil(MeOCO-), etiloxicarbonilo, o butiloxicarbonil].
"Arilo" significa un sistema de anillos aromático mono- o policíclico. Los arilos preferidos son sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 6-10 miembros. Fenilo y naftilo son arilos preferidos. El más preferido es fenilo.
"Heterociclo" y "heterociclilo" se refieren a un sistema de anillo o anillos no aromáticos saturados o no saturados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N, que incluye además las formas oxidables de azufre, más exactamente SO y SO_{2}. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares.
"Heteroarilo" significa un heterociclo aromático parcialmente aromático que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre O, S y N. Los heteroarilos también incluyen heteroarilos fusionados con otros tipos de anillos, tales como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son aromáticos. Ejemplos de heteroarilo incluyen grupos pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, 2-oxo-(1H)-piridinil, (2-hidroxi-piridinil), oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, triazinilo, tienilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzofuranillo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, dihidrobenzothienilo, indolizinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, benzodioxolilo, quinoxalinilo, purinilo, furazanillo, isobencilfuranillo, benzimidazolilo, benzofuranillo, benzotienilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranillo, imidazo[1,2-\alpha]piridinilo, [1,2,4-triazolo][4,3-\alpha]piridinilo, pirazolo[1,5-\alpha]piridinilo, [1,2,4-triazolo][1,5]piridinilo, 2-oxo-1,3-benzoxazolilo, 4-oxo-3H-quinazolinilo, 3-oxo-[1,2,4]-triazolo[4,3-\alpha]-2H-piridinilo, 5-oxo-[1,2,4]-4H-oxadiazolilo, 2-oxo-[1,3,4]-3H-oxadiazolilo, 2-oxo-1,3-dihidro-2H-imidazolilo, 3-oxo-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazolilo, y similares. Para los grupos heterociclilo y heteroaril, se incluyen anillos y sistemas de anillos que contienen 3-15 átomos formando 1-3 anillos.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Cloro y flúor se prefieren por lo general. Flúor es más preferido cuando los halógenos van sustituidos sobre un grupo alquilo o alcoxilo (por ejemplo CF_{30} y CF_{3}CH_{2}O).
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos, y de esta forma pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Los compuestos de la presente invención tienen un centro asimétrico en el átomo de carbono marcado con * en la fórmula Ia. Pueden estar presentes más centros asimétricos dependiendo de la naturaleza de los diferentes sustituyentes de la molécula. Cada uno de estos centros asimétricos producirá de manera independiente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas en forma de compuestos puros o parcialmente purificados queden comprendidos en el ámbito de esta invención. La presente invención se define para comprender todas las dichas formas isoméricas de estos compuestos.
Alguno de los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos, y a no ser que se especifique otra cosa, se indica que se incluyen ambos isómeros geométricos E y Z.
Alguno de los compuestos descritos en el presente documento puede existir como tautómeros, que tienen diferentes puntos de enlace del hidrógeno acompañado por uno o más dobles enlaces desplazados. Por ejemplo, una cetona y su forma enólica son tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como las mezclas de los mismos, quedan abarcados por los compuestos de la presente invención.
La Formula I muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoquímica preferida. La Formula Ia muestra la estereoquímica preferida en el átomo de carbono al que está enlazado el grupo amino del beta aminoácido a partir del cual se prepara este compuesto.
La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas se puede conseguir tal como se conoce en la técnica, y la modificación apropiada de la metodología descrita en el presente documento. Su estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o intermedios cristalinos a partir de los cuales se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico o una configuración absoluta conocida.
Si se desea, se pueden separar las mezclas racémicas de los compuestos, de manera que se pueden aislar los enantiómeros individuales. La separación se puede llevar a cabo mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido por la separación de los diasterómeros individuales mediante procedimientos convencionales tales como la cristalización fraccionada o la cromatografía. La reacción de acoplamiento es, a menudo la formación de sales usando un ácido o bases enantioméricamente puro. Los derivados diasteroméricos pueden convertirse a continuación en enantiómeros puros mediante rotura del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de compuestos puede también separarse directamente mediante procedimientos cromatográficos utilizando fases quirales estacionarios, dichos procedimientos son bien conocidos en la técnica.
Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto se puede obtener mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Debe entenderse que, tal como se usa en el presente documento, las referencias a los compuestos de fórmula estructural I incluyen también las sales farmacéuticamente aceptables, y también las que no son sales farmacéuticamente aceptables cuando se usan como precursores de los compuestos libres o de sus sales farmacéuticamente aceptables o en otras manipulaciones sintéticas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, que incluyes bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales de los compuestos básicos que abarca el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención, que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas de los compuestos básicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, etolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de la N-1-22-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Además, cuando los compuestos de la invención tienen una fracción ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, pero no se limitan a, sales derivadas de bases inorgánicas que incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, zinc, y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
También, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH) o grupo alcohol que esté presente en los compuestos de la presente invención, se pueden emplear los ésteres derivados del ácido carboxílico farmacéuticamente aceptables, tales como metilo, etilo, o pivaloiloximetilo, o derivados de acilo de alcoholes tales como acetato o maleato. Se incluyen aquellos ésteres y grupos acilos conocidos en la técnica como modificantes de la solubilidad o de las características de hidrólisis para uso como formulaciones de liberación sostenida o profármacos.
Los solvatos, y en particular, los hidrates de los compuestos de fórmula estructural I quedan igualmente incluidos en la presente invención.
Se ejemplifica la invención mediante el uso de los compuestos descritos en los ejemplos y en el presente documento.
Los compuestos sujetos son útiles como procedimiento para inhibir el enzima dipeptidil peptidasa-IV en un paciente tal como un mamífero necesitado de dicha inhibición, que comprende la administración que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto. La presente invención se dirige al uso de los compuestos descritos en el presente documento como inhibidores de la actividad del enzima dipeptidil peptidasa-IV.
Además de los primates, tales como seres humanos, se puede tratar una variedad de otros mamíferos de acuerdo con el procedimiento de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies de bovino, equino, canino, felino, roedor o murina. Sin embargo, el procedimiento se puede también llevar a cabo en otras especies, tales como especies avícolas (por ejemplo, pollos).
La presente invención se dirige de forma adicional a un procedimiento para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad del enzima dipeptidil peptidasa-IV en seres humanos y animales que comprende combinar una compuesto de la presente invención con vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El sujeto tratado con los presentes procedimientos es por lo general un mamífero, preferiblemente un ser humano, varón o hembra, en el que se desea la inhibición del enzima dipeptidil peptidasa-IV. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto sujeto que despertará la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema, animal o ser humano será recomendada por el investigador, veterinario, médico u otro clíni-
co.
El término "composición" tal como se usa en el presente documento se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas. Dicho término en relación con la composición farmacéutica, se pretende que abarque un producto que comprende (el)los ingredien-
te(s) activo(s), y (el)los ingrediente(s) inerte(s), que forman parte del vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de dos o más de los ingredientes. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición fabricada premezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con el resto de ingredientes de la formulación, y no ser perjudicial para el receptor de los mismos.
Los términos "administración de" o "administrar un" compuesto debe entenderse que proporciona un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo necesitado de tratamiento.
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como inhibidores de la actividad del enzima dipeptidil peptidasa-IV puede demostrarse mediante metodología conocida en la técnica. Las constantes de inhibición se determinan como sigue: se empleó un ensayo fluorométrico en continuo con el sustrato Gly-Pro-AMC, que se rompió con DP-IV para liberar el grupo saliente AM fluorescente. Los parámetros cinéticos que describen esta reacción son como sigue: K_{m}= 50 \muM; k_{cat} = 75 s^{-1}; k_{cat}/K_{m} = 1,5 X 10^{6} M^{-1}s^{-1}. Una reacción típica comprende aproximadamente enzima 50 \muM, 50 \muM Gly-Pro-AMC, y tampón (HEPES 100 mM, pH 7,5, 0,1 mg/ml BSA) en un volumen total de reacción de 100 \mul. La liberación de AMC se controla continuamente en un fluorómetro de placa de 96 pocillos, usando una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. En estas condiciones, se producen aproximadamente AMC 0,8 \muM en 30 minutos a 25ºC. El enzima usado en estos estudios era proteína humana soluble (región transmembrana y extensión citoplasmática excluida) producida en un sistema de expresión de baculovirus (Bac-To-Bac, Gibco BRL). Se encontró que las constantes cinéticas para la hidrólisis de Gly-Pro-AMC y GLP-1 estaban de acuerdo con los valores de la bibliografía para el enzima nativo. Para medir las constantes de disociación de los compuestos, se añadieron soluciones del inhibidor en DMSO a las reacciones que comprenden enzima y sustrato (concentración final en DMSO es el 1%). Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente, usando las condiciones de reacción convencionales descritas más arriba. Para determinar las constantes de disociación (K_{i}), las velocidades de reacción se ajustaron mediante regresión no lineal a la ecuación de Michaelis-Menten para una inhibición competitiva. Los errores en la reproducción de las constantes de disociación son normalmente menores a dos veces.
En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tienen actividad en la inhibición del enzima dipeptidil peptidasa-IV tal como se ha descrito en los ensayos anteriormente mencionados, generalmente con una DI_{50} de menos de 1 \muM. Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos como inhibidores de la actividad del enzima dipeptidil peptidasa-IV.
El enzima dipeptidil peptidasa-IV (DP-IV) es una proteína de la superficie celular que se ha implicado en un amplio intervalo de funciones biológicas. Tiene una amplia distribución en tejidos (intestino, riñón, hígado, páncreas, placenta, timo, bazo, células epiteliales, endotelio vascular, células linfoides y mieloides, suero) y niveles de expresión en distintos tejidos y células. El DP-IV es idéntico al marcador CD26 de activación de las células T, y puede romper numerosos péptidos inmunoreguladores, endocrinos y neurológicos in vitro. Esto ha sugerido un posible papel de esta peptidasa en una variedad de procesos de enfermedad en seres humanos u otras especies.
De acuerdo con ello, los compuestos sujetos son útiles en un procedimiento para la prevención o tratamiento de las siguientes enfermedades, afecciones y trastornos.
Diabetes tipo 2 y Enfermedades relacionadas: se ha establecido bien que las incretinas GLP-1 y GIP se inactivan rápidamente in vivo mediante DP-IV. Los estudios con ratones deficientes DP-IV^{(-/-)} y en ensayos clínicos preliminares indican que la inhibición de DP-IV incrementa las concentraciones estacionarias de GLP-1 y GIP, dando como resultado una tolerancia a la glucosa mejorada. Por analogía con GLP-1 y GIP, es posible que otros péptidos de la familia del glucagón implicados en la regulación de la glucosa se inactiven también mediante DP-IV (por ejemplo, PACAP). La inactivación de estos péptidos mediante DP-IV también puede jugar un papel en la homeostasis de la glucosa.
Los inhibidores de DP-IV de la presente invención por tanto tienen utilidad en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y en el tratamiento y prevención de las numerosas afecciones que a menudo acompañan la diabetes tipo 2, incluyendo el síndrome metabólico X, la hipoglicemia reactiva y la dislipidemia diabética. La obesidad, descrita más adelante, es otra afección que a menudo se encuentra con la diabetes tipo 2 que puede responder al tratamiento con los compuestos de esta invención.
Las siguientes enfermedades, afecciones y trastornos están relacionados con la diabetes tipo 2, y por tanto se pueden tratar, controlar, y en algunos casos, prevenir, mediante tratamiento con los compuestos de esta invención:
(1) hiperglicemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastorno de los lípidos, (6) dislípidosemia, (7) hiperlípidosemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles altos de HDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) síndrome del intestino irritable, (15) enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) hipertensión (24) Síndrome X, (25) hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico), y otras enfermedades en las que la resistencia a la insulina es un componente.
Obesidad: los inhibidores de DP-IV pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad. Esto está basado en los efectos inhibitorios sobre la ingesta de alimento y vaciado gástrico de GLP-1 y GLP-2. La administración exógena de GLP-1 en seres humanos disminuye de manera significativa la ingesta de alimento y disminuye el vaciado gástrico (Am. J. Physiol., 277: R910-R916 (1999)). La administración ICV de GLP-1 en ratas y ratones también tiene efectos profundos sobre la significativa la ingesta de alimento (Nature Medicine, 2: 1254-1258 (1996)). Esta inhibición de la alimentación no se observa en los ratones GLP-1R^{(-/-)}, indicando que estos efectos están mediados mediante los receptores GLP-1 del cerebro. Por analogía con GLP-1, es posible también que la GLP-2 esté también regulada por DP-IV. La administración ICV de GLP-1 también inhibe la ingesta de alimento, análogamente a los efectos observados con GLP-1 (Nature Medicine, 6: 802-807 (2000)). Además, los estudios con ratones deficientes en GLP-1 sugieren que estos animales son resistentes a la obesidad inducida por la dieta y las patologías asociadas (por ejemplo hiperinsulinemia).
Deficiencia en hormona del crecimiento: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento de deficiencia en la hormona del crecimiento, tasada en la hipótesis que el factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF), un péptido que estimula la liberación de la hormona del crecimiento desde la pituitaria anterior, se rompe mediante el enzima DP-IV in vivo (WO 00/56297). Los siguientes datos proporcionan evidencia que GRF es un sustrato endógeno (1) GRF se rompe de manera eficiente in vitro para generar el producto inactivo GRF[3-44] (BBA 1122: 147-153 (1992)); (2) GRF se degrada rápidamente en el plasma a GRF[3-44]; esto se evita debido a la diprotina A del inhibidor DP-IV; y (3) GRF[3-44] se encuentra en el plasma de un cerdo transgénico GRF (J. Clin. Invest., 83: 1533-1540 (1989)). De esta forma, los inhibidores de DP-IV pueden ser útiles para el mismo espectro de indicadores que se han considerado para los secretagogos de la hormona del crecimiento.
Lesión intestinal: El uso potencial de los inhibidores de DP-IV para el tratamiento de la lesión intestinal se sugiere por los resultados de los estudios que indican que el péptido-2 tipo glucagón (GLP-2), un sustrato endógeno equivalente para DP-IV, puede presentar efectos tróficos sobre el epitelio intestinal (Regulatory Peptides, 90: 27-32 (2000)). La administración de GLP-2 da como resultado un aumento en la masa del intestino delgado en roedores, y atenúa la lesión intestinal en modelos de roedores de colitis y enteritis.
Inmunosupresión: La inhibición de DP-IV puede ser útil para la modulación de la respuesta inmune, basándose en los estudios que implican el enzima DP-IV en la activación de las células T y en proceso de quimioquinas, y la eficacia de los DP-IV en los modelos in vivo de la enfermedad. Se ha demostrado que DP-IV es idéntico a CD26, un marcador de la superficie celular para células inmunes activadas. La expresión de CD26 se regula mediante el estado de diferenciación y activación de las células inmunes. Se acepta por lo general que CD26 funciona como una molécula co-estimulante en los modelos in vitro de la activación de las células T. Numerosas quimioquinas contienen prolina en la penúltima posición, presumiblemente para protegerlas de la degradación mediante aminopeptidasas no específicas. Se ha demostrado que muchas de esta se procesan in vitro mediante DP-IV. En algunos casos, (RANTES, LD78-beta, MDC, eotaxina, SDF-1alfa), la rotura da como resultado una alteración en la actividad de la quimiotaxis y ensayos de señalamiento. La selectividad del receptor parece también modificada en algunos casos (RANTES). Muchas formas N-terminalmente truncadas de numerosas quimioquinas se han identificado en sistemas de cultivo de células in vitro, incluyendo los productos predichos de la hidrólisis de DP-IV.
Se ha demostrado que los inhibidores de DP-IV son inmunosupresores eficaces en modelos animales de transplante y artritis. Se ha demostrado la prodipina (Pro-Pro-difenil-fosfonato), un inhibidor irreversible de DP-IV, en la supervivencia de aloinjerto en ratas día 7 y el día 14 (Transplantation, 63: 1495-1500 (1997)). Se han ensayado los inhibidores de DP-IV en artritis inducida en tratas con colágeno y alquildiamina, y se demostró una atenuación estadísticamente significativa del hinchado del menisco en este modelo [Int. J. Immunopharmacology, 19:15-24 (1997) e Immunopharmacology, 40: 21-26 (1998)]. DP-IV se sobrerregula en numerosas enfermedades autoinmunes que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Grave, y tiroiditis de Hashimoto (Immunology Today, 20: 367-375 (1999)).
Infección por VIH: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de la infección por VIH, o SIDA, debido a que muchas de las quimioquinas que inhiben la entrada del VIH en la célula son sustratos potenciales de DP-IV (Immunology Today 20: 367-375 (1999)). En el caso de SDF-1alfa, la rotura disminuye la actividad antivírica (PNAS, 95: 6331-6 (1998)). Por tanto, se esperaría que la estabilización de SDF-1alfa por la inhibición de DP-IV disminuyera la infectividad por VIH.
Hematopoyesis: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de la hematopoyesis, debido a que DP-IV puede estar implicada en la hematopoyesis. Un inhibidor de DP-IV, Val-Boro-Pro, estimuló la hematopoyesis en un modelo de ratón de la neutropenia inducida por ciclofosfamida (WO 99/56753).
Trastornos neuronales: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de varios trastornos neuronales o psiquiátricos debido a que numerosos péptidos implicados en una variedad de procesos neuronales se rompen in vitro mediante DP-IV. Un inhibidor DP-IV, por tanto, puede tener un beneficio terapéutico en el tratamiento de trastornos neuronales. Endomorfina-2, beta-casomorfina, y sustancia P todas han demostrado ser sustratos in vitro para DP-IV. En todos los casos, la rotura in vitro es muy eficiente con k_{cat}/K_{m} \approx 10^{6} M^{-1}s^{-1} o mayor. En un modelo de ensayo de salto por shock eléctrico de analgesia en raras, un inhibidor DP-IV demostró un efecto significativo que era independiente de la presencia de endomorfina-2 endógena (Brain Research, 815: 278-286 (1999)). Los efectos neuroprotectores y neuroregeneradores de los inhibidores DP-IV también se evidenciaron mediante la capacidad de los inhibidores de proteger las neuronas motoras de la muerte celular excitotóxica, de proteger la inervación estriada de las neuronas dopaminérgicas cuando se administra en paralelo con MPTP, y para estimular la recuperación de la densidad de inervación estriada cuando se proporciona de manera terapéutica tras un tratamiento con MPTP [consultar Yong-Q. Wu, y col., "Neuroprotective Effects of Inhibitors of the Dipeptidyl Peptidase-IV in Vitro y in vivo" Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications, Septiembre 26-29, 2002 (Berlín,
Alemania)].
Ansiedad
Las ratas naturalmente deficientes en DP-IV tienen un fenotipo ansiolítico (WO 02/34243; Karl y col., Physiol. Behav. 2003). Los ratones deficientes en DP-IV tienen también un fenotipo ansiolítico en los modelos porsolt y luz/oscuridad. De esta forma, los inhibidores DP-IV pueden demostrar utilidad para tratar la ansiedad y enfermedades relacionadas.
Memoria y Cognición
Los agonistas de GLP-1 son activos en modelos de aprendizaje (evitación pasiva, laberinto acuático de Morris y lesión neuronal (apoptosis neuronal inducida kainate) tal como demostraron During y col. (Nature Med. 9: 1173-1179 (2003)). Los resultados sugieren un papel fisiológico para GLP-1 mediante en el aprendizaje y neuroprotección. Se espera que la estabilización de GLP-1 mediante inhibidores de DP-IV muestre efectos similares.
Invasión tumoral y metástasis: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de la invasión tumoral y metástasis debido a que se ha observado un aumento o disminución en la expresión de varias ectopeptidasas entre las que se incluye DP-IV durante la transformación de células normales en un fenotipo maligno (J. Exp. Med., 190: 301-305 (1999)). La regulación al alza o a la baja de estas proteínas parece ser específica del tejido y del tipo de célula. Por ejemplo, se ha observado un aumento en la expresión de CD26/DP-IV en linfoma de las células T, leucemia linfoblástica aguda de las células T, carcinomas del tiroides derivado de células, carcinoma de las células basales, y carcinomas de mama. De esta forma, los inhibidores de DP-IV pueden tener utilidad en el tratamiento de este tipo de carcinomas.
Hipertrofia benigna de próstata: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de la hipertrofia benigna de próstata puesto que se ha notado un aumento en la actividad de DP-IV en tejidos protáticos procedentes de pacientes con BPH (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)).
Motilidad del esperma/contracepción masculina: la inhibición de DP-IV puede ser útil para alterar la motilidad del esperma y para contracepción masculina debido a que en el fluido seminal, prostatosomas, orgánulos derivados de la próstata importantes para la motilidad del esperma poseen niveles muy elevados de actividad de DP-IV (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)).
Gingivitis: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento de la gingivitis debido a que se ha encontrado actividad DP-IV en el fluido crevicular gingival y algunos estudios se correlaciona con la gravedad de la enfermedad periodontal (Arch. Oral Biol. 37: 167-173 (1992)).
Osteoporosis: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de la osteoporosis puesto que los receptores GIP están presentes en los osteoblastos.
Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento o prevención de una o más de las siguientes enfermedades o afecciones: (1) hiperglicemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastorno de los lípidos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles altos de HDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) síndrome del intestino irritable, (15) enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) Síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico), (25) Diabetes tipo 2, (26) deficiencias en la hormona del crecimiento, (27) neutropenia, (28) enfermedades neuronales, (29) metástasis tumoral, (30) hipertrofia benigna de próstata, (32) gingivitis, (33) hipertensión, (34) osteoporosis, y otras enfermedades que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de DP-IV.
Los compuestos sujetos son también útiles en un procedimiento para el tratamiento o prevención de las enfermedades, afecciones y trastornos anteriormente mencionados, en combinación con otros agentes. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las que puedan tener utilidad los compuestos de Formula I o los otros fármacos, donde la combinación conjunta de los fármacos es más segura o más efectiva que con cualquiera de los fármacos en solitario. Dicho(s) otro(s) fármaco(s) se pueden administrar por una ruta y en una cantidad normalmente usada para la misma, de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de Fórmula I. Cuando se usa un compuesto de Fórmula I de manera contemporánea o secuencial con uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de Fórmula I. Sin embargo, la terapia de combinación puede incluir también terapias en las que el compuesto de Fórmula I y uno o más de otros fármacos se administren con diferentes calendarios que se solapen. Se contempla también que, cuando se usa en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y el resto de ingredientes activos se pueden usar en dosis más bajas que cuando cada uno de ellos se usa en solitario. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más ingredientes activos, además del compuesto de Fórmula I.
Los ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden administrar en combinación con compuesto de la Formula I, y administrarse tanto separadamente como en la composición farmacéutica, incluyen, pero no se limitan a:
(a) otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV)
(b) sensibilizantes a la insulina, incluyendo (i) agonistas PPAR\gamma tales como glitazonas (por ejemplo troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, y similares) y otros ligandos PPAR, incluyendo agonistas PPAR\alpha/\gamma duales, tales como KRP-297, y agonistas PPAR\alpha tales como derivados de ácido fenofibrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina, y (iii) inhibidores de la proteína tiroxina fosfatasa-1B (PTP-1B);
(c) insulina o miméticos de la insulina;
(d) sulfonilureas y otros secretagogos de la insulina, tales como tolbutamida gliburida, glipizida, glimepirida, y meglitinidas, tales como repaglinida;
(e) inhibidores de la \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa y miglitol);
(f) antagonistas del receptor del glucagón tales como los que se describen en los Documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088, y WO 00/69810;
(g) miméticos de GLP-1, GLP-1, y antagonistas del receptor del GLP-1 tales como tales como los que se describen en los Documentos WO00/42026 y WO00/59887;
(h) miméticos de GIP y GIP tales como los que se describen en los Documentos WO00/58360, y antagonistas del receptor del GIP;
(i) miméticos de PACAP, PACAP, y antagonistas del receptor del PACAP tales como los que se describen en los Documentos WO 01/23420;
(j) agentes que disminuyen el colesterol tales como (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, y rosuvastatina, y otras estatinas), (ii) sequestrantes (colestiramina, colestipol, y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado, (iii) alcohol nicotinilo, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPAR\alpha tales como derivados del ácido fenofibrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (v) agonistas duales PPAR\alpha/\gamma, tales como KRP-297, (vi) inhibidores de la absorción del colesterol, tales como beta-sitosterol y ezetimiba, (vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, tales como avasimiba, y (viii) anti-oxidantes, tales como probucol;
(k) agonistas de PPAR\delta, tales como los que se describen en el Documento WO97/28149;
(1) compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas del neuropéptido Y_{1} o Y_{5}, agonistas y antagonistas inversos del receptor CB1, antagonistas del receptor del \beta_{3} adrenérgico, antagonistas del receptor del melanocortin, en particular antagonistas del receptor del melanocortin-4, antagonistas ghrelin, y antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH);
(m) inhibidores del transportador de la bilis ácida ileal
(n) agentes pretendido para uso en enfermedades inflamatorias tales como aspirina, fármacos esteroideos y no estiroideos glucocorticoides, azulfidina, e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2; y
(o) agentes antihipertensivos tales como inhibidores ACE (enalapril, lisinopril, captopril, quinapril, tandolapril), bloqueantes del receptor A-II (losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan), beta bloqueantes y bloqueantes del canal del calcio.
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV que se pueden combinar con los compuestos de fórmula estructural I incluyen los que se describen en los Documentos WO 03/004498 (16 de enero de 2003); WO 03/004496 (16 de enero de 2003); EP 1 258 476 (20 de noviembre de 2002); WO 02/083128 (24 de octubre de 2002); WO 02/062764 (15 de agosto de 2002); WO 03/000250 (3 de enero de 2003); WO 03/002530 (9 de enero de 2003); WO 03/002531 (9 de enero de 2003); WO 03/002553 (9 de enero de 2003); WO 03/002593 (9 de enero de 2003); WO 03/000180 (3 de enero de 2003); y WO 03/000181 (3 de enero de 2003). Los compuestos específicos inhibidores de DP-IV incluyen isoleucina tiazolidida; NVP-DPP728; P32/98; y LAF 237.
Los compuestos antiobesidad que se pueden combinar con los compuestos de fórmula estructural I incluyen fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas del neuropéptido Y_{1} o Y_{5}, antagonistas o agonistas inversos del receptor cannabinoide CB1, antagonistas del receptor del melanocortin, en particular, antagonistas del receptor del melanocortin-4, antagonistas ghrelin, y antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH). Para una revisión de los compuestos antiobesidad que se pueden combinar con los compuestos de fórmula estructural I consultar S. Chaki y col., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) y D. Spanswick y K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003).
Los antagonistas del neuropéptido Y_{5} que se pueden combinar con los compuestos de fórmula estructural I incluyen los que se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.335.345 (1 de enero de. 2002) y el documento WO 01/14376 (1 de marzo de 2001); y los compuestos específicos identificados como GW 59884A; GW 569180A; LY366377; y CGP-71683A.
Los antagonistas del receptor cannabinoide CB1 que se pueden combinar con los compuestos de fórmula estructural I incluyen los que se describen en la Publicación [PCT WO 03/007887; Patente de los Estados Unidos Nº 5.624.941, tales como rimonabant; Publicación PCT WO 02/076949, tales como SLV-319; Patente de los Estados Unidos Nº 6.028.084; Publicación PCT WO 98/41519; Publicación PCT WO 00/10968; Publicación PCT WO 99/02499; Patente de los Estados Unidos Nº 5.532.237; y Patente de los Estados Unidos Nº 5.292.736.
Los agonistas del receptor melanocortin que se pueden combinar con los compuestos de fórmula estructural I incluyen los que se describen en los Documentos WO 03/009,847 (6 de febrero de 2003); WO 02/068388 (6 de septiembre de 2002); WO 99/64002 (16 de diciembre de 1999); WO 00/74679 (14 de diciembre de 2000); WO 01/70708 (27 de septiembre de 2001); y WO 01/70337 (27 de septiembre de 2001) así como los que se describen en J. D. Speake y col., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists," Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solo con otro compuesto activo, sino también con dos o más otros compuestos activos. Los ejemplos no limitantes incluyen combinaciones de compuestos que tienen la Fórmula I con dos o más compuestos activos seleccionados entre biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agonistas PPAR, inhibidores de PTP-1B, otros inhibidores de DP-IV, y compuestos antiobesidad.
Igualmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos se pueden administrar, por una ruta y en una cantidad normalmente usada para los mismos, de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando se usa un compuesto de la presente invención de manera contemporánea o secuencial con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además del compuesto de la presente
invención.
La relación ponderal del compuesto de la presente invención respecto del segundo ingrediente activo puede variar, y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis efectiva de cada ingrediente. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la relación ponderal del compuesto de la presente invención respecto del otro agente estará generalmente comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 1000:1 y aproximadamente 1:1000, preferiblemente entre aproximadamente 200:1 y aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos están generalmente también en el intervalo anteriormente mencionado. Pero en cada caso, se debería usar una dosis efectiva de cada ingrediente activo.
En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos se pueden administrar separadamente o en conjunción. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, junto con o posterior a la administración del resto de agente(s).
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), mediante pulverizador de inhalación nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica, y se puede formular, en solitario o combinación, en formulaciones adecuadas de dosis unitarias que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales y no tóxicos, adyuvantes y vehículos apropiados a cada ruta de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, reses, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son efectivos para uso en seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas para administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosis unitaria, y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacopea. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos y a continuación, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo objeto se incluye en cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el procedimiento o estado de las enfermedades. Tal como se usa en el presente documento, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos gruesos, comprimidos para deshacer en boca, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas blandas o duras, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden comprender uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes endulzantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecible. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en premezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos, estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir, o recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar de esta manera una acción sostenida durante un periodo de tiempo largo. También pueden estar recubiertos mediante las técnicas que se describen en las Patentes de los Estados Unidos con nros. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmólicos para el control de la
liberación.
Las formulaciones para uso oral pueden también presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en premezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes y mojantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un agente vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcoholcetílico. Se pueden añadir agentes endulzantes como los que se han definido más arriba, y agentes aromatizantes para proporcionan una preparación oral apetecible. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos adecuados dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo con un agente dispersante o mojante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o mojantes y agentes suspensionantes se ejemplifican por los ya mencionados más arriba. Por ejemplo, pueden estar presentes agentes endulzantes, aromatizantes y colo-
rantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la gorma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral tal como parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, tales como por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes endulzantes y aromatizantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante, y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o mojantes, y agentes suspensores que se han mencionado más arriba. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de solución de 1,3-butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentra el agua, solución de Ringer y solución isotínia de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Se puede emplear a este efecto cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o digliceridos sintéticos. Además, pueden encontrar uso en la preparación de inyectables ácidos grasos tales como el ácido oleico.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se puede preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a temperatura rectal, y por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao, y polietilenglicoles.
Para uso tópico, se emplean crema, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones; conteniendo los compuestos de la presente invención (a efectos de aplicación, la aplicación tópica debe incluir enjuagues y gárgaras bucales).
La composición farmacéutica y procedimiento de la presente invención puede comprender de manera adicional otros compuestos terapéuticamente activos tal como se anotan en el presente documento que se aplican normalmente en el tratamiento de las afecciones patológicas anteriormente mencionadas.
En el tratamiento o prevención de las enfermedades que requieren la inhibición de la actividad del enzima dipeptidil peptidasa-IV, un nivel apropiado de dosificación por lo general estará comprendido entre 0,01 y 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que se puede administrar en dosis simples o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación estará entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 250 mg/kg por día; más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adeudado puede estar entre aproximadamente 0,01 y 250 mg/kg por día, aproximadamente entre 0,05 y 100 mg/kg por día, o aproximadamente entre 0,1 y 50 mg/kg por día. En este intervalo, la dosificación puede ser entre 0,05 y 0,5, entre 0,5 y 5 o entre 5 y 50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de comprimidos que comprenden entre 1,0 y 1000 mg del ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se debe tratar. Los compuesto se pueden administrar en un régimen de entre 1 y 4 veces al día, preferiblemente una vez o dos al día.
Cuando se trata o previene la diabetes mellitus y/o hiperglicemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las que están indicados los compuestos de la presente invención, por lo general se obtiene resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran con una dosificación diaria entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente proporcionado en forma de dosis diaria única o dosis divididas de dos a seis veces al tía, o en forma de liberación continua. Para la mayor parte de animales granes, la dosificación diaria total está comprendida entre aproximadamente 1,0 mg y aproximadamente 1000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg. En el caso de un adulto humano de 70 kg, la dosis diaria total está comprendida por lo general entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 350 mg. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la óptima respuesta terapéu-
tica.
Deberá entenderse, sin embargo, que el novel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente concreto puede variar, y dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de dicho compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección concreta, y la terapia que el huésped está experimentando.
Se ilustran algunos procedimiento para preparar los compuestos de esta invención en los siguientes Esquemas y ejemplos. Los materiales de partida se fabrican de acuerdo con procedimientos de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, o tal como se ilustran en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de los intermedios de alfa-aminoácido tales como los de formula II y e intermedios heterocíclicos sustituidos tales como los de formula III, usando condiciones convencionales de acoplamiento de péptido, seguido por desprotección.
25
en las que m, p, W, X, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido más arriba y P es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como tert-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (Cbz), o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
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La preparación de estos intermedios se describe en los siguientes esquemas:
Esquema 1
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Los compuestos de la formula II están comercialmente disponibles, se conocen en la bibliografía o se pueden preparar de manera conveniente mediante una variedad de procedimientos familiares de aquellas personas expertas en la técnica. Una ruta conveniente descrita en la bibliografía (X. Qian y col., Tetrahedron 1995, 51, 1033-1054) se ilustra en el Esquema 1. Un derivado de ácido activo, tal como el cloruro de ácido 1, que puede estar comercialmente disponible o fabricarse de manera sencilla partir del ácido correspondiente, por ejemplo, mediante tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, trátale anion litio de la feniloxazolidinona 2 para dar la acil oxazolidinona 3. La adición adecuada del reactivo de Grignard 4 apropiado a la oxazolidinona 3 proporciona el intermedio 5. Se puede introducir una fracción alfa-azido mediante uno de dos caminos convenientes. En primer lugar, el enolato de boro que se genera a partir de la acil oxazolidinona 5 mediante tratamiento con triflato de boro y una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina se broma mediante reacción con N-bromosuccinimida. El bromuro resultantes se desplaza con azida, por ejemplo, mediante tratamiento con tetrametilguanidinio azida para dar la azida 6. Alternativamente, el enolato de potasio de la acil oxazolidinona 5, generada por ejemplo con hexametildisilazano de potasio, se puede hacer reaccionar con la 2,4,6-triisopropilbencenosulfonil azida (trisil azida) para dar la azida 6 directamente. La azida se reduce mediante hidrogenación catalítica o mediante tratamiento con trifenilfosfina y la amina resultante se protege con un grupo apropiado, por ejemplo, en forma de derivado de N-tert-butiloxicarbonilo (Boc) mediante tratamiento con di-tert-butildicarbonato. La oxazolidinona se hidroliza, convenientemente mediante tratamiento con hidroperóxido de litio, para dar el deseado ácido como intermedio II. Como será fácilmente evidente para las personas expertas en la técnica, los cuatro diastereómeros del ácido II están disponibles en forma enantioméricamente pura mediante esta ruta, a través de la selección adecuada del enantiómero (R) o (S) de la oxazolidinona 2 y empleando el procedimiento adecuado para la conversión de la acil oxazolidinona 5 en la azida 6.
Esquema 2
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El arilo y el sustituyente R^{2} en el intermedio 5 se pueden introducir en orden inverso, tal como se ilustra en el Esquema 2. El ácido 8 está comercialmente disponible o se puede preparar fácilmente mediante una variedad de procedimientos conocidos de las personas expertas en la técnica. En uno de estos procedimientos, se trata acrilato de metilo (7) con un yodobenceno (ArI) adecuadamente sustituido en condiciones de acoplamiento de Stille para dar el ácido 8 tras la hidrólisis del éter. La activación del ácido, por ejemplo en forma de su cloruro de ácido mediante tratamiento con cloruro de oxalilo o en forma de anhídrido mixto mediante reacción con cloruro de pivaloilo (PivCl), seguido por tratamiento mediante tratamiento con oxazolidinona de litio 2 da la acil oxazolidinona 9. La adición catalizada con cobre del reactivo de Grignard adecuado 10 proporciona el deseado intermedio 5. La conversión al intermedio II se puede llevar a cabo tal como se describe en el Esquema 1.
Esquema 3
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Un procedimiento alternativo para la preparación del el intermedio II en el que R^{2} contiene un grupo alquenilo opcionalmente sustituido y R^{2} y la amina protegida son entre si mostradas en el Esquema 3. El ácido 8 puede experimentar un acoplamiento mediado por con N,O-dimetilhidroxilamina seguido por tratamiento con mediante el reactivo de Grignard apropiado 11 para dar la cetona 12. La reducción al alcohol 13 se puede conseguir de manera asimétrica fashion mediante tratamiento con catecolborano en presencia de, por ejemplo, el isómero (R) del catalizador CBS tal como se describe en E. J. Corey in Tetrahedron Lett. 36: 9153-9156 (1995). El alcohol se acopla con N-Boc glicina para dar el éster 14. El reordenamiento [3,3]-Sigmatropico del enolate del éster 14 se puede conseguir tal como se describe en U. Kazmaier in Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 33: 998-999 (1994) para dar el intermedio IIa.
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Esquema 4
29 
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Los compuestos de formula III están comercialmente disponibles, se conocen en la bibliografía o se pueden preparar de forma conveniente mediante una variedad de procedimientos familiares para las personas expertas en la técnica. Un procedimiento conveniente para la preparación del intermedio III en el que X es CHF y W y Z son CH_{2} se muestra en el Esquema 4. Un alcohol adecuadamente protegido 15, que él mismo se conoce en la bibliografía o se pueden preparar de forma conveniente mediante una variedad de procedimientos familiares para las personas expertas en la técnica, se trata con un reactivo fluorante tal como tales como trifluoruro de sulfuro de (dietilamino) (DAST) o trifluoruro de sulfuro [bis(2-metoxietil)amino] (16) para dar, tras la desprotección, el fluorointermedio
IIIa.
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Esquema 5
30 
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Un procedimiento para preparar el intermedio III en el que X es CF_{2} y W y Z son CH_{2} se muestra en el Esquema 5. Un alcohol adecuadamente protegido 16 se oxida a la correspondiente cetona 17 mediante una variedad de procedimientos familiares para las personas expertas en la técnica. La se trata con un agente fluorante tal como DAST, para dar, tras la desprotección, el fluorointermedio IIIb.
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Esquema 6
31 
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Los intermedios II y III se acoplan bajo condiciones convencionales de acoplamiento de péptido por ejemplo, usando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol (EDC/HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HATU/HOAT) en un solvente tales como N,N-dimetilformamida (DMF) o diclorometano durante entre 3 y 48 horas a temperatura ambiente para dar el intermedio 18 como se muestra en el Esquema 6. En algunos casos, el intermedio III puede ser una sal, tal como una sal de clorhidrato o del ácido trifluoroacético, y en estos casos es conveniente añadir una base, generalmente N,N-diisopropiletilamina, a la reacción de acoplamiento. El grupo protector se elimina a continuación con, por ejemplo, ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno metanólico en el caso de Boc para dar la amina I deseada. Los productos se purifican de subproductos indeseados, si es necesario, mediante recristalización, cromatografía en capa fina preparativa, cromatografía súbita en gel de sílica, tal como en un equipo Biotage®, o HPLC. Los compuestos que se purifican mediante HPLC se pueden aislar en forma de la correspondiente sal. La purificación de los intermedios se consigue de la misma manera.
En algunos casos el producto I, preparado tal como se describe en el Esquema 6, se puede modificar de manera adicional, por ejemplo, mediante manipulación de los sustituyentes en Ar o R^{2}. Estas manipulaciones incluyen, pero no se limitan a, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación, y reacciones de hidrólisis que son familiares para las personas expertas en la técnica.
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Esquema 7
32
Uno de estos ejemplos se ilustra en el Esquema 7. El intermedio 19, en el que el fenil sustituyente es un halógeno tales como bromuro y yoduro, está disponible siguiendo la ruta descrita más arriba para la síntesis del intermedio 18. El acoplamiento del bromuro o yoduro 19 y un ácido borónico 20 en presencia de un catalizador de paladio en condiciones de Suzuki proporciona el intermedio 18. Este se convierte en el producto I tal como se describe en el Esquema 6.
Esquema 8
33
Otro de estos ejemplos se ilustra en el Esquema 8. El intermedio 19 se convierte en el correspondiente éster de boronato 21. El boronato 21 puede experimentar acoplamiento de Suzuki con un haluro apropiado tal como Ar'Br 22, en presencia de un catalizador de paladio para dar el derivado de biaril 18. Este se convierte en el producto I tal como se describe en el Esquema 6.
Esquema 9
34
El Esquema 9 ilustra un ejemplo en el que el sustituyente R^{2} sufre una reacción adicional. La ozonolisis del intermedio 18a seguido por oxidación proporciona el ácido 18b. El se puede acoplar con una amina para dar la amida 18c. Los intermedios 18b y 18c se pueden convertir en el producto I tal como se ilustra en el Esquema 6.
En algunos casos, el orden para llevar a cabo los anteriores esquemas de reacción puede cariarse para facilitar la reacción o evitar productos secundarios no deseados. Los siguientes ejemplos se proporcionan de manera que la invención pueda comprenderse más completamente. Estos ejemplos son meramente ilustrativos, y no se deben tomar como limitantes de la invención en forma alguna.
Intermedio 1
35
Clorhidrato de (3S)-3-fluoropirrolidina
Etapa A
Carboxilato de bencil (3R)-3-hidroxipirrolidina-1
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 22 L equipado con agitador mecánico, termopar, embudo de adición y burbujeo de nitrógeno se llenó con 425 g (4,88 mol) de (3R)-3-hidroxipirrolidina, 8 L de diclorometano, y 1 L (7,17 mol) de trietilamina. La solución se enfrió hasta 5-10ºC con un baño de hielo y a continuación se añadieron 1000 g (5,86 mol) cloroformiato de bencilo gota a gota durante un periodo de aproximadamente 1,5 h manteniendo la temperatura de reacción <20ºC. La mezcla de reacción se agitó durante hora una más en el baño de hielo, a continuación el baño se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en un extractor grande que contenía \approx 15 L de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se contraextrajo con dos porciones de 2-L de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un aceite de color naranja. El material crudo se capturó en diclorometano, se aplicó a una columna de 5 kg de gel de sílice preempaquetada en acetato de etilo/hexano al 50%, y se eluyó secuencialmente con acetato de etilo/hexano 8 L a 50%, 16 L a 75%, a continuación 100% para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que cristalizó en reposo.
Etapa B
Carboxilato de bencil(3S)-3-fluoropirrolidina-1
Un matraz de fondo redondo con 3 bocas y 5 L, equipado con agitador mecánico, termopar, embudo de adición y burbujeo de nitrógeno se llenó con 375 mL (2,84 mol) de trifluoruro de sulfuro de (dietilamino) y 400 mL de diclorometano. La solución se enfrió hasta -78ºC. A esto se añadió mediante el embudo de adición una solución de 304 g (1,37 mol) de carboxilato de bencil(3R)-3-hidroxipirrolidina-1 en 400 mL de diclorometano durante un periodo de 2 horas manteniendo la temperatura de reacción <-70ºC. La mezcla de reacción se dejó agitando y calentando lentamente hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se añadió en porciones con precaución a un extractor grande que contenía hielo, agua, y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con 8 L de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró para dar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, eluyendo con un gradiente 10 a 30% de acetato de etilo/hexano dio el compuesto del título en forma de un aceite marrón.
Etapa C
Sal de clorhidrato de (3S)-3-fluoropirrolidina
El carboxilato de bencil(3S)-3-fluoropirrolidina-1 (249 g, 1,11 mmol) se disolvió en 2,3 L de etanol y a continuación se añadieron 115 mL de agua, seguido por 30 g de paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se agitó bajo 40 psi (2,76 x 10^{6} N/m^{2}) de hidrógeno durante aproximadamente 24 h. Se añadieron 10 g más y a continuación 5 g más de catalizador. La mezcla se agitó bajo 40 psi de (2,76 x 10^{6} N/m^{2}) de hidrógeno hasta finalización. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con etanol. El filtrado combinado y los lavados se trataron con 185 mL de ácido clorhídrico concentrado y se concentraron hasta un aceite incoloro. El residuo se azeotropó con tolueno, a continuación se añadieron 2 L de dietil éter. Se añadió alcohol isopropílico hasta que el aceite cristalizó. La mezcla se dejó envejecer a temperatura ambiente durante todo el fin de semana. Los cristales se recogieron, se lavaron con dietil éter, y se secaron a vacío para dar el compuesto del título. [\alpha]_{D} = +8,64 (c = 4, metanol).
Intermedio 2
36
Clorhidrato de (3R)-3-fluoropirrolidina
Etapa A
Carboxilato de bencil(3S)-3-acetoxipirrolidina-1
Un matraz de fondo redondo con 3 bocas y 22 L, equipado con agitador mecánico, termopar, embudo de adición y burbujeo de nitrógeno se llenó con 422 g (1,91 mol) de carboxilato de bencil (3R)-3-hidroxipirrolidina-1 (intermedio 1, Etapa A), 12 L de tolueno, 751 g (2,86 mol) de trifenilfosfina, y 164 mL (2,86 mol) de ácido acético glacial. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se añadieron 500 g (2,87 mol) de azodicarboxilato de dietilo mediante el embudo de adición durante un periodo de aproximadamente 30 min, manteniendo la temperatura interna <28ºC. con un baño de agua fría. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con 6 L de dietil éter. El sólido se eliminó por filtración y se lavó bien con dietil éter. El filtrado y los lavados etéreos se combinaron y se concentraron hasta un aceite espeso color amarillo con sólidos. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, eluyendo secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 5% y un gradiente de 10% a 30%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa B
Carboxilato de bencil(3S)-3-hidroxipirrolidina-1
A un matraz redondo de tres bocas y 20 L, que contenía 427 g (1,62 mol) de carboxilato de bencil (3S)-3-acetoxipirrolidina-1 se añadió 4 L de etanol absoluto seguido por 101 g (1,57 mol) de hidróxido de potasio en aproximadamente 400 mL de agua. Tras aproximadamente 15 min, la mezcla de reacción se vertió en 8 L de agua y se extrajo con 8 L de acetato de etilo. La capa acuosa a continuación se extrajo con 4 L más de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron hasta un aceite espeso y sólidos.
Etapa C
Carboxilato de bencil (3R)-3-fluoropirrolidina-1
Una porción de 366 g (1,62 mol) de carboxilato de bencil(3S)-3-hidroxipirrolidina-1 se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en el intermedio 1, Etapa B.
Etapa D
Sal de clorhidrato de (3R)-3-fluoropirrolidina
Una porción de 222 g (1,0 mol) de carboxilato de bencil(3R)-3-fluoropirrolidina-1 se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en el intermedio 1, Etapa C. [\alpha]_{D} = -8,61 (c = 4, metanol).
Intermedio 3
37
Clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina
Etapa A
Carboxilato de bencil 3-oxopirrolidina-1
Un matraz de fondo redondo con 3 bocas y 12 L, equipado con agitador mecánico, termopar, condensador y burbujeo de nitrógeno se llenó con 351 g (1,61 mol) de carboxilato de bencil (3R)-3-hidroxipirrolidina-1 (intermedio 1, Etapa A), 6 L de diclorometano, 500 g de tamices moleculares en polvo, y 400 g (3,41 mol) de N-metilmorfolina-N-óxido. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente y a esto se añadió 12,9 g (0,0367 mol) de perrutenato de tetrapropilamonio. La temperatura de reacción se mantuvo a <30ºC. con un baño de agua fría. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió sobre un tapón de de 5 kg de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/diclorometano al 10% para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
Etapa B
Carboxilato de bencil 3,3-difluoropirrolidina-1
Un matraz de fondo redondo con 3 bocas y 12 L, equipado con agitador mecánico, termopar, embudo de adición y burbujeo de nitrógeno se llenó con 292 g (1,33 mol) de carboxilato de bencil 3-oxopirrolidina-1 y 3 L de diclorometano. A la solución en agitación a temperatura ambiente se añadieron gota a gota 530 mL (4,0 mol) de trifluoruro de sulfuro de (dietilamino) durante un periodo de aproximadamente 3 h, manteniendo la temperatura interna por debajo de 25ºC usando un baño de agua fría. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en un extractor grande que contenía hielo y bicarbonato de sodio sólido. Se añadieron a continuación ocho litros de acetato de etilo y la mezcla se hizo básica con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró hasta 309 g de un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, gradiente de 10 a 20% de acetato de etilo/hexano) dio el compuesto del título.
Etapa C
Clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina
Una porción de 242 g (1,00 mol) de carboxilato de bencil 3,3-difluoropirrolidina-1 se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en el intermedio 1. Etapa C. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,7 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,55 (m, 2H).
Intermedio 4
38
Clorhidrato de 4-fluoropiperidina
Etapa A
Carboxilato de bencil 4-fluoro-1-piperidina
Un matraz de fondo redondo de 1 L se llenó con 12,64 g (51,4 mmol) de carboxilato de bencil 4-oxo-1-piperidina y 300 mL de diclorometano. A la solución en agitación a -78ºC. se añadieron 19 mL (102,8 mmol) de trifluoruro de sulfuro de [bis(2-metoxietil)amino] mediante el embudo de adición durante un periodo de aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se añadió en porciones con precaución a un extractor grande que contenía agua y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, dos veces con solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% y solución saturada de salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía súbita en un sistema Biotage® (gradiente, hexano a acetato de etilo/hexano al 65%) dio como resultado el producto deseado. LC/MS 242,1 (M+1).
Etapa B
Clorhidrato de 4-fluoropiperidina
El carboxilato de bencil 4-fluoro-1-piperidina (5,5 g, 23,2 mmol) se disolvió en 80 mL de etanol y se añadió a la mezcla 1,0 g de hidróxido de paladio la 20% (base seca) sobre carbono. La mezcla se agitó bajo 40 psi (2,76 x 10^{6} N/m^{2}) de hidrógeno durante aproximadamente 12 h, a continuación se filtró a través de un tapón de celite y se lavó con 100 mL de metanol. El filtrado combinado y los lavados se trataron con 60 mL de ácido clorhídrico 1 M en dietil éter y se concentró hasta un sólido cerúleo blanco. El sólido se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido. El material se usó sin más purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,95 (d, J = 47,4 Hz, 1H), 3,70 (br s, 1H), 3,34-3,27 (m, 4H), 2,29 (dt, J = 37,1, 12,3 Hz, 2H), 2,16 (br s, 2H).
Intermedio 5
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Sal del ácido trifluoroacético de 3-fluoroazetidina
Etapa A
1-Benzhidril-3-fluoroazetidina
Un matraz de fondo redondo de 250 mL se llenó con 3,0 g (12,5 mmol) de 1-benzhidril-3-fluoroazetidina y 80 mL de diclorometano. A la solución en agitación a -78ºC se añadió 4,6 mL (25 mmol) de trifluoruro de sulfuro de [bis(2-metoxietil)amino] mediante el embudo de adición durante un periodo de aproximadamente 3 h. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se añadió en porciones (con precaución) a un extractor grande que contenía agua y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con 80 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución saturada de salmuera, se secaron con sulfato de sodio, y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía súbita usando un sistema Biotage® (gradiente, hexano a acetato de etilo/hexano al 80%) dio como resultado el producto deseado. LC/MS 242,1 (M+1).
Etapa B
Sal del ácido trifluoroacético de 3-fluoroazetidina
La 1-benzhidril-3-fluoroazetidina (1,7 g, 7,04 mmol) se disolvió en 60 mL de etanol y 500 mg de hidróxido de paladio al 20% (base seca) en carbono. La mezcla se agitó bajo 40 psi (2,76 x 10^{6} N/m^{2}) de hidrógeno durante aproximadamente 12 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de celite y la torta del filtro se lavó con 100 mL de metanol. Los lavados combinados se trataron con 10 mL de ácido trifluoroacético y se concentraron para dar dos aceites, el más denso de los cuales en la sal de fluoroazetidina deseada. La mezcla no se purificó más. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,45-4,30 (dm, J = 56,7 Hz, 1H), 4,46-4,38 (m, 2H), 4,24-2,17 (m, 2H).
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Ejemplo 1
40
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
Etapa A
(4R)-3-[(2E)-3-(4-Bromofenil)prop-2-enoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada de ácido 4-bromocinámico (5,79 g, 22,5 mmol) en THF anhidro (250 mL) se añadió trietilamina (4,60 mL, 34,6 mmol) seguido por cloruro de trimetilacetilo (3,54 mL, 24,7 mmol) a -78ºC. La suspensión resultante se agitó a -78ºC durante 15 min, 0ºC. durante 1 h, y a continuación -78ºC durante 15 min antes de transferirse mediante una cánula en una suspensión de 4(R)-4-fenil-2-oxazolidinona de litio a 0ºC, que se preparó con 15 min de antelación a -78ºC mediante la adición de n-butil litio (19,1 mL, 30,5 mmol) a una solución de 4(R)-4-fenil-2-oxazolidinona (5,0 g, 30,6 mmol) en THF anhidro (150 mL) a -78ºC. La suspensión resultante se agitó a -78ºC durante 1 h y temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se detuvo bruscamente con solución saturada de cloruro de amonio acuoso. La fase orgánica se separó, se concentró a vacío, y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa. LC/MS 372,0 (M+1).
Etapa B
(4R)-3-[(3R)-3-(4-Bromofenil)butanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada de complejo de bromuro dimetilsulfuro cobre(II) (8,78 g, 42,7 mmol) en THF (60 mL) y dimetilsulfuro (30 mL) se añadió bromuro de metil magnesio (12,7 mL, 3,0 M en dietil éter, 38,1 mmol) a -40ºC. La mezcla resultante se agitó a -40ºC durante 30 min, a continuación se calentó hasta -20ºC. El producto procedente de la Etapa A (3,53 g, 9,48 mmol) en THF (30 mL) se añadió a la mezcla de reacción anterior durante 1 h a -20ºC. La mezcla resultante se agitó a -20ºC durante 2 h, a continuación lentamente se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se detuvo bruscamente mediante adición lenta de solución saturada de cloruro de amonio acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de salmuera y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 83:17) dio como resultado el producto deseado.
Etapa C
(4R)-3-[(2R,3S)-2-Bromo-3-(4-bromofenil)butanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa B (2,87 g, 7,39 mmol) en diclorometano (40 mL) se añadió diisopropiletilamina (1,93 \muL, 11,1 mmol) y dibutilborotriflato (9,6 mL, solución 1 M en diclorometano, 9,60 mmol) a -78ºC. La solución de color amarillo claro se agitó a -78ºC durante 15 min, 0ºC durante 1 h y se volvió a enfriar hasta -78ºC durante 15 min. La solución anterior se transfirió a una suspensión preenfriada de N-bromosuccinimida (3,93 g, 22,2 mmol) en diclorometano (40 mL) mediante una cánula. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h y 0ºC durante 3 h. La reacción se detuvo bruscamente mediante la adición de solución acuosa de bisulfito de sodio 0,5 N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de salmuera y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 83:17) dio como resultado el producto
deseado.
Etapa D
(4R)-3-[(2S,3S)-2-Azido-3-(4-bromofenil)butanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa C (2,71 g, 6,39 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se añadió tetrametilguanidinio azida (3,51 g, 22,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El sólido se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita (hexanos/acetato de etilo 83:17) para dar el producto deseado.
Etapa E
Ácido (2S,3S)-2-Azido-3-(4-bromofenil)butanoico
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa D (2,77 g, 6,23 mmol) en THF (60 mL) se añadió agua (20 mL). La solución se agitó a 0ºC durante 15 min, y a continuación hidrógeno peróxido al 30% (6,0 mL, 52,9 mmol) se añadió, seguido por la adición lenta de hidróxido de litio (0,50 g, 21,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 4 h. a reacción se detuvo bruscamente mediante la adición de solución acuosa saturada de sulfito de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La fase acuosa se separó y se lavó con tres porciones de diclorometano. La fase acuosa se acidificó a continuación hasta pH 1 con ácido clorhídrico 3 N y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, y se evaporó a vacío para dar el producto, que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa F
(3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-Butoxicarbonil)amino]-3-(4-bromofenil)-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
A 1,20 g (4,22 mmol) del ácido disuelto en DMF anhidro (10 mL) se añadieron EDC (2,29 g, 11,9 mmol), HOBT (1,62 g, 11,9 mmol), clorhidrato de (3S)-3-fluoropirrolidina (1,50 g, 11,9 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (4,2 mL, 23,6 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, ácido clorhídrico 1 N y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se secó con sulfato de sodio, y se evaporó a vacío para dar una espuma de color amarillo. A esta espuma se añadieron 40 mL de dioxano, 4 mL de agua y trifenilfosfina (4,70 g, 17,9 mmol). La reacción se calentó hasta 90ºC durante 12 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en 20 mL de dioxano y 20 mL de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla resultante se añadieron 7,8 g de di-tert-butildicarbonato (35,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución saturada de salmuera, se secaron con sulfato de sodio, y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 66:34) dio como resultado el producto deseado. LC/MS 429,1 (M+1).
Etapa G
(3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa F (51,0 mg, 0,12 mmol) en 2 mL de tolueno y 2 mL de etanol se añadió ácido 4-fluorofenilborónico (49,0 mg, 0,29 mmol), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno paladio (II) (19,5 mg, 0,024 mmol), y solución acuosa de carbonato de sodio (0,30 \muL, 2 M, 0,60 mmol). La reacción se calentó hasta 90ºC durante 12 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativo (sílice, acetato de etilo/hexano al 50%) para conseguir el producto acoplado deseado.
Etapa H
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
A una solución agitada de 61,0 mg del producto acoplado procedente de la Etapa G en diclorometano (5 mL) se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, el solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC (columna YMC Pro-C18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10-90% con TFA al 0,1%) para dar el compuesto del título. LC/MS 345,0 (M+1).
Ejemplo 2
41
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-(3'-carboxi-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
Etapa A
(3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3'-benciloxicarbonil-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxobutanil]-3-fluoro- pirrolidina
A una solución agitada del producto procedente del Ejemplo 1, Etapa F (214,9 mg, 0,50 mmol) en 5 mL de tolueno y 5 mL de etanol se añadió ácido 3-benciloxicarbonilfenil borónico (512,4 mg, 2,00 mmol), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (81,7 mg, 0,100 mmol), y solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (1,25 mL, 2,50 mmol). La reacción se calentó hasta 90ºC durante 12 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (sílice, acetato de etilo/hexano al 50%) para conseguir el producto acoplado deseado.
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Etapa B
(3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxicarbonilamino)-3-(3'-carboxi-1'-bifenil-4-il)-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa A en 3 mL de acetato de etilo se añadieron 50 mg de Pd-C al 10%. El matraz de reacción se aireó con nitrógeno y a continuación se agitó bajo atmósfera de nitrógeno (1 atm, 10^{5} N/m^{2}) durante 12 h. Tras la finalización de la reacción, la solución se pasó a través de un tapón de Celite. El solvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título.
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Etapa C
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-(3'-carboxi-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
El producto procedente de la Etapa B se disolvió en 5 mL de diclorometano y 1 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC (columna YMC Pro-C18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10-90% con TFA al 0,1%) para conseguir el compuesto del título. LC/MS 371,1 (M+1).
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Ejemplo 3
42 
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Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[3'-(tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
Etapa A
(3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
A una solución agitada del producto procedente del Ejemplo 1, Etapa F (210,0 mg, 0,49 mmol) en 4 mL de tolueno y 4 mL de etanol se añadió ácido 3-cianofenil borónico (275,6 mg, 1,87 mmol), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (76,0 mg, 93,1 mmol), y solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (1,2 mL, 24,0 mmol). La reacción se calentó hasta 90ºC durante 12 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (sílice, acetato de etilo/hexano al 50%) para conseguir el producto acoplado deseado.
Etapa B
(3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-Butoxi]carbonil)amino]-3-[3'-(tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-1-oxobutanil]-3-fluoro- pirrolidina
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa A (101,0 mg, 0,22 mmol) en 5 mL de tolueno se añadió trimetil estaño azida (0,586 mg, 2,85 mmol). La reacción se calentó hasta 100ºC durante 12 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (sílice, hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado.
Etapa C
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-[3'-(tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
El producto procedente de la Etapa B (56,2 mg) se disolvió en 5 mL de diclorometano y 1 mL de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC (columna YMC Pro-C18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10-90% con TFA al 0,1%) para conseguir el compuesto del título. LC/MS 395,2 (M+1).
Ejemplo 4
43
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-[3'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,1'-bifenil-4-il]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
Etapa A
(3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-[3'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,1'-bifenil-4-il]-1- oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
A una solución agitada del producto procedente del Ejemplo 3, Etapa A (140 mg, 0,31 mmol) en 3 mL de etanol se añadieron 3 mL de hidroxilamina (50% en agua). La reacción se calentó hasta 90ºC durante 12 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se secó azeotrópicamente con tolueno. A una solución agitada del residuo anterior en 5 mL de diclorometano se añadió trietilamina (0,31 mL, 2,22 mmol) seguido por cloroformiato de etilo (0,155 mL, 1,48 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de detenerla rápidamente con solución saturada de cloruro de amonio acuoso. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en 5 mL de tolueno y se calentó a 120ºC durante toda la noche. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (sílice, acetato de etilo/hexano al 25%) para conseguir el producto. LC/MS 511,0 (M+1).
Etapa B
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[3'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,1'-bifenil-4-il]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa A en 5 mL de diclorometano se añadió 1 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC (columna YMC Pro-C 18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10-90% con TFA al 0,1%) para conseguir el compuesto del título. LC/MS 411,1 (M+1).
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Ejemplo 5
44
Clorhidrato de (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-[4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
Etapa A
(3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-[4-(6-metoxipiridin-3-il) fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
A una solución agitada del producto procedente del Ejemplo 1, Etapa F (51,0 mg, 0,12 mmol) en 2 mL de tolueno y 2 mL de etanol se añadió ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico (71,3 mg, 0,466 mmol), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno paladio (II) (19,5 mg, 0,238 mmol), y solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,30 mL, 0,60 mmol). La reacción se calentó hasta 90ºC durante 12 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (sílice, acetato de etilo/hexano al 50%) para conseguir el producto acoplado deseado.
Etapa B
Clorhidrato de (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
El producto procedente de la Etapa A se disolvió en 3 mL de ácido clorhídrico concentrado (37%). La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 48 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. El agua se eliminó azeotrópicamente con tolueno. La purificación mediante HPLC (columna YMC Pro-C18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10-90% con ácido clorhídrico concentrado al 0,1%) dio como resultado el compuesto del título. LC/MS 344,1 (M+1).
Ejemplo 6
45
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifuoroacético
Etapa A
(3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-[4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoro- pirrolidina
La (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-[4-(6-metoxipiridin-3-il) fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina procedente del Ejemplo 5, Etapa A (0,65 g, 1,42 mmol) se mezcló con clorhidrato de piridina (2,25 g, 19,5 mmol) puro y se coloco en un baño de aceite precalentado (160ºC.). Tras agitar a 160ºC durante 20 min, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó hasta pH 7 con solución saturada de bicarbonato de sodio. A esto se añadieron 15 mL de 1,4-dioxano seguido por di-tert-butildicarbonato (2,14 g, 9,82 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la reacción se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de salmuera. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y el solvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida. La purificación mediante TLC preparativa (sílice, acetato de etilo/hexano al 50%) dio como resultado el producto deseado.
Etapa B
(3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-1-oxobutanil]-3- fluoropirrolidina
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa A (430,0 mg, 0,97 mmol) en 3 mL de DMF se añadió carbonato de cesio (0,57 mg, 1,74 mmol) seguido por yodometano (0,4 mL, 6,4 mmol) a temperatura ambiente. Tras 30 min la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de salmuera, se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (sílice, metanol en diclorometano al 6%) para dar el producto.
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Etapa C
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
El producto procedente de la Etapa B se disolvió en 5 mL de diclorometano y 1 mL de ácido trifluoroacético. Tras 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC (columna YMC Pro-C18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10-90% con TFA al 0,1%) para dar el producto deseado. LC/MS 358,2 (M+1).
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Ejemplo 7
46
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-4-ciclopropil-3-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
Etapa A
(4R)-3-[(3R)-3-(4-Bromofenil)hex-5-enoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
Una porción de 4,5 g del producto procedente del Ejemplo 1, Etapa A se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 1, Etapa B usando bromuro de alil magnesio.
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Etapa B
(4R)-3-[(3R)-3-(4-Bromofenil)-4-ciclopropilbutanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa A (1,32 g, 3,18 mmol) en 20 mL de dietil éter se añadió exceso de solución de diazometano en dietil éter a 0ºC. seguido por acetato de paladio (II) (0,215 g, 0,957 mmol), y la reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. El exceso de diazometano a continuación se eliminó con ácido acético. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice y el solvente se eliminó a vacío. El RMN indicó una mezcla 1:1 del producto deseado y el material de partida. Se repitió la misma secuencia de reacción una vez más, y se aisló el producto deseado mediante cromatografía súbita (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos al 25%). LC/MS 430,0 (M+1).
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Etapa C
(4R)-3-[(2R,3S)-2-Bromo-3-(4-bromofenil)-4-ciclopropilbutanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
Una porción de 1,16 g del producto procedente de la Etapa B se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 1, Etapa C.
Etapa D
(4R)-3-[(2S,3S)-2-azido-3-(4-bromofenil)-4-ciclopropilbutanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
Una porción de 0,61 g del producto procedente de la Etapa C se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 1, Etapa D.
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Etapa E
Ácido (2S,3S)-2-Azido-3-(4-bromofenil).sub.4-ciclopropilbutanoico
Una porción de 0,51 g del producto procedente de la Etapa D se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 1, Etapa E.
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Etapa F
(3S)-1-[(2S,3S)-2-azido-3-(4-bromofenil)-4-ciclopropilbutanoil]-3-fluoropirrolidina
Una porción de 0,267 g del producto procedente de la Etapa E se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 1, Etapa F.
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Etapa G
(3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-bromofenil)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-4-ciclopropilbutanoil]-3-fluoropirrolidina
Una porción de 0,31 g del producto procedente de la Etapa F se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 1, Etapa G.
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Etapa H
(3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-4-ciclopropil-3-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]butanoil]-3-fluoropi- rrolidina
Una porción de 0,17 g del producto procedente de la Etapa G se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 5, Etapa A. LC/MS 498,1 (M+1).
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Etapa I
(3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxicarbonilamino)-4-ciclopropil-3-[4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]butanoil]-3-fluoropirrolidina
El producto procedente de la Etapa H (0,18 g, 0,361 mmol) se mezcló con clorhidrato de piridina (0,83 g, 7,21 mmol) puro y se colocó en un baño de aceite precalentado (160ºC.). Tras agitar a 160ºC durante 20 min, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó hasta pH 7 con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se añadieron a continuación diez mL de 1,4-dioxano seguido por di-tert-butildicarbonato (0,473 g, 2,17 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la reacción se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de salmuera. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y el solvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida. La purificación mediante TLC preparativa (sílice, acetato de etilo en hexanos al 50%) dio como resultado el producto deseado.
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Etapa J
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-4-ciclopropil-3-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidrodropiridin-3-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
Una porción de A 0,056 g del producto procedente de la Etapa I se convirtió en el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 6, Etapas B y C. LC/MS 398,3 (M+1).
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Ejemplo 8
47 
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Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-[4-(5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropi- rrolidin trifluoroacético
A una solución agitada de (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-[4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina (Ejemplo 6, Etapa A, 111,4 mg, 0,251 mmol) en 3 mL de diclorometano se añadió tribromuro de piridinio (0,098, 0,306 mmol). Tras 2 horas a temperatura ambiente, el solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (sílice, metanol/diclorometano al 9%) para dar 47 mg de producto, que se disolvió en 5 mL de diclorometano y 1 mL de ácido trifluoroacético. Tras 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por HPLC (columna YMC Pro-C18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10-90% con TFA al 0,1%) para dar el compuesto del título. LC/MS 424,0 (M+1).
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Ejemplo 9
48 
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Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[3'-[(tert-butilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-4-il]-1-oxobutanil]-3-fluoropi- rrolidin trifluoroacético
A una solución agitada de (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3'-carboxi-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina (Ejemplo 2, Etapa B) (37,6 mg, 0,08 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (1,0 mL), se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 23 mg, 0,12 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBT, 16,2 mg, 0,12 mmol), y tert-butilamina (0,32 mL, 0,16 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 N, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución saturada de salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para conseguir el producto acoplado puro, que se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 50% como eluyente). El producto resultante se disolvió en 1 mL de diclorometano y se trató con 1 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y a continuación se concentró bajo presión reducida para conseguir el compuesto del título. LC/MS 426,3 (M+1).
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Ejemplo 10
49 
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Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-[3'-[(trifluorometil)sulfonil]amino-1,1'-bifenil-4-il]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
Etapa A
3-Yodo-fenil-trifluorometilsulfonamida
A una solución de 3-yodoanilina (0,36 mL, 3,0 mmol) en 15 mL de diclorometano se añadió anhídrido trifluoroacético (1,00 mL, 6,0 mmol) gota a gota. Se añadió piridina (1,21 mL, 15,0 mmol), y la solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 mL), a continuación se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 mL). Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se separaron las dos capas. La fase orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, acetato de etilo-hexanos 30% como eluyente) para conseguir el producto deseado en forma de un aceite incoloro.
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Etapa B
(3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-Butoxicarbonil)amino]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
Un tubo de ensayo de paredes gruesas que se puede sellar repetidamente se llenó con (3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-(4-bromofenil)-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina (1,0 g, 2,33 mmol) procedente del Ejemplo 1, etapa F, bis(pinacolato)diboro (1,78 g, 6,99 mmol), acetato de potasio (1,14 g, 11,66 mmol) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (0,38 g, 0,466 mmol). Se añadió dimetil sulfóxido (15 mL), y el tubo a continuación se aireó con nitrógeno y se selló. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. durante toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La mezcla se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con solución saturada de salmuera, se secaron (de sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida para conseguir un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 5 a 25% en gradiente de elución) dio como resultado el producto deseado en forma de una espuma. LC/MS 477,2 (M+1).
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Etapa C
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-[3'-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]-1,1'-bifenil-4-il]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
A una solución agitada del producto (70,2 mg, 0,2 mmol) procedente de la Etapa A en 0,75 mL de etilenglicol dimetil éter y 0,75 mL de agua se añadió 47,6 mg (0,10 mmol) del producto procedente de la Etapa B, cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (16,4 mg, 0,02 mmol) y fosfato de potasio (63,6 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, y solución saturada de salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para dar el producto acoplado puro, que se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (sílice, acetato de etilo como eluyente). El producto acoplado resultante se purificó además mediante HPLC (columna YMC Pro-C18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10-90% con TFA al 0,1%). El producto purificado se disolvió en 0,5 mL de diclorometano y se trató con 0,5 mL de ácido trifluoroacético. Tras agitar a temperatura ambiente durante una hora, el solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC Pro-C18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10 a 90% con TFA al 0,1%) para conseguir el compuesto del título. LC/MS 474,2 (M+1).
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Ejemplo 11
50 
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(3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[4-([1,2,4]triazolo[4,3-\alpha]piridin-6-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
Etapa A
5-Yodo-2-hidrazinopiridina
Una mezcla de 2-cloro-5-yodopiridina (1,918 g, 8,01 mmol), hidrazina anhidra (1,26 mL, 40,05 mmol) y piridina (30 mL) se calentó hasta reflujo durante 18 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexanos, y el precipitado resultante se recogió y se secó a vacío para conseguir el compuesto del título en forma de cristales color crema. LC/MS 235,8 (M+1).
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Etapa B
6-Yodo-[1,2,4]triazolo[4,3-\alpha]piridina
Una mezcla del producto (2,0 g, 8,51 mmol) procedente de la Etapa A anterior en ortoformiato de trietilo (100 mL) se calentó hasta reflujo durante 18 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 250 mL de diclorometano y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El tapón se lavó con metanol/diclorometano 20% para eluir el compuesto del gel de sílice, y este filtrado se concentró hasta sequedad, y a continuación se redisolvió en diclorometano. La adición de hexanos dio como resultado un precipitado, que se recogió. El filtrado se concentró hasta la mitad de su volumen, y a continuación se diluyó con más hexanos para dar una segunda cosecha de producto. Los sólidos combinados se secaron a vacío para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. LC/MS 246,0 (M+1).
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Etapa C
(3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-[4-([1,2,4]triazolo[4,3-\alpha]piridin-6-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina
A una solución agitada del producto (48,0 mg, 0,195 mmol) procedente de la Etapa B en 0,75 mL de etilenglicol dimetil éter y 0,75 mL de agua se añadieron 62,0 mg (0,13 mmol) de (3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-butoxicarbonil)-amino]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-oxobutanil]-3-fluoropirrolidina procedente del Ejemplo 10, Etapa B, cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (21,0 mg, 0,26 mmol) y fosfato de potasio (83 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 16 h, y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y la solución se lavó secuencialmente con agua y solución saturada de salmuera, se secó (sulfato de magnesio), y se concentró bajo presión reducida a vacío para dar el producto acoplado puro, que se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (gel de sílice, metanol/diclorometano 5% como eluyente). El producto resultante se disolvió en 1 mL de diclorometano y se trató con 1 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (gel de sílice, 10% metanol/1% hidróxido de amonio/diclorometano como eluyente) para conseguir el compuesto del título. LC/MS 368,2 (M+1).
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Ejemplo 12
51
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-carboxi-3-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxopropanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
Etapa A
Trans-4-(4-bromofenil)-3-buten-2-ona
A 25,0 g (110 mmol) de ácido 4-bromocinámico disuelto en diclorometano anhidro (500 mL) se añadió EDC (28,8 g, 150 mmol), HOBT (20,3 g, 150 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (14,6 g, 150 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (23 mL, 150 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la reacción se concentró y a continuación se diluyó con 400 mL de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla resultante a continuación se extrajo con tres porciones de 300 mL de dietil éter, las fase orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y solución saturada de salmuera (100 mL cada una). La fase orgánica a continuación se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a vacío para dar la amida Weinreb en forma de un aceite viscoso que se usó sin más purificación. A este aceite se añadieron 300 mL de tetrahidrofurano anhidro y la solución resultante se enfrió hasta -78ºC. A esta solución se añadieron 60 mL de bromuro de metil magnesio (180 mmol, 3 N en dietil éter). La mezcla agitada se dejó calentar lentamente hasta 0ºC durante 1 h. La mezcla se detuvo cuidadosamente a continuación con agua y ácido clorhídrico acuoso al 5% (100 mL cada uno) y a continuación se concentró para eliminar el tetrahidrofurano. La mezcla resultante se extrajo con tres porciones de 300 mL de dietil éter, las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y solución saturada de salmuera (100 mL cada una). La fase orgánica a continuación se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a vacío para dar un aceite viscoso. El material crudo a continuación se purificó mediante cromatografía súbita en un sistema Biotage® (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 0 a 15% en gradiente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino color amarillo claro. LC/MS 225,0 (M+1), 227,0 (M+3).
Etapa B
(2S,3E)-4-(4-bromofenil)-3-buten-2-ol
A 5,55 g (24,7 mmol) de la cetona procedente de la Etapa A disueltos en 100 mL de tolueno se añadieron 3,7 mL (3,7 mmol, 1 M en tolueno) de catalizador (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se enfrió hasta -78ºC y se añadieron gota a gota 4,0 mL (37,1 mmol) de catecolborano en 30 mL de tolueno durante 30 minutos. Tras la adición, la suspensión se agitó a -78ºC durante 60 min mientras se homogenizaba lentamente. La solución a continuación se agitó a -78ºC 4 horas más (el tiempo de reacción varía entre 2-24 horas) hasta que el TCL dio por finalizada la reacción. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de agua y la mezcla resultante se extrajo con tres porciones de 100 mL de dietil éter. Las fases orgánicas a continuación se combinaron y se lavaron con dos porciones de 100 mL de solución acuosa de NaOH al 1 N, dos porciones de 100 mL de solución de ácido clorhídrico al 5%, porciones de 100 mL de solución saturada de salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron a vacío para dar el sólidos crudo cerúleo. El material crudo a continuación se purificó mediante cromatografía súbita en un sistema Biotage® (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 0 a 20% en gradiente) para dar el alcohol en forma de un sólido cristalino incoloro. Este compuesto se recristalizó en hexanos para dar el alcohol en forma de cristales incoloros (96% ee mediante análisis del éster de Mosher). LC/MS 209,0 (M-H_{2}O+1), 211,0 (M-H_{2}O+3).
Etapa C
Glicinato de (1S,2E)-3-(4-bromofenil)-1-metilprop-2-enil N-(tert-butoxicarbonilo)
A 12,6 g (55 mmol) del alcohol procedente de la Etapa B disuelto en diclorometano anhidro (300 mL) se añadieron EDC (23 g, 120 mmol), HOBT (16 g, 120 mmol), N-(tert-butoxicarbonil)glicina (21 g, 120 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (19 mL, 120 mmol). Tras 5 h, la mezcla se concentró y se diluyó con 200 mL de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla resultante a continuación se extrajo con tres porciones de 300 ml de dietil éter, la fase orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y solución saturada de salmuera (100 mL cada una). La fase orgánica a continuación se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a vacío para dar el material crudo en forma de un aceite viscoso. El material crudo se purificó mediante cromatografía súbita en un sistema Biotage® (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 0 a 20% en gradiente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro. LC/MS 328,1 (M-tBu+1), 330,1 (M-tBu+3).
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Etapa D
(\betaS)-4-bromo-N-(tert-butoxicarbonil)-\beta-[(1E)-prop-1-enil]-L-fenilalaninato de Metilo
El éster procedente de la Etapa C (18,1 g, 47 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) se añadió mediante una cánula a 105 mL (105 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) de solución de hexametildisilazida de litio preenfriada hasta -78ºC. Tras agitación durante 10 min a dicha temperatura, se añadieron 55 mL de solución de cloruro de zinc (55 mmol, 1 M en dietil éter) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 5 h y a continuación se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 3 h. Tras agitar durante 2 h más a temperatura ambiente, la mezcla se detuvo bruscamente con agua y ácido clorhídrico al 5% (100 mL cada una). La mezcla resultante a continuación se extrajo con tres porciones de 300 ml de acetato de etilo, la fase orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y solución saturada de salmuera (200 mL cada una). La fase orgánica a continuación se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a vacío para dar el material crudo en forma de una espuma amarilla. LC/MS 384,1 (M+1), 386,1 (M+3). Este material crudo se disolvió en 500 mL de 1:1 dietil éter/metanol y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió en porciones solución de trimetilsilildiazometano (75 mL, 150 mmol, en hexanos 2 M) hasta color amarillo persistente. Tras calentar hasta temperatura ambiente, la solución se agitó 8 h más, a continuación se concentró a vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía súbita en un sistema Biotage® (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 0 a 15% en gradiente) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. LC/MS 298,0 (M-Boc+1), 300,0 (M-Boc+3).
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Etapa E
(2S,3S,4E)-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-4-hexenoato de metilo
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa D (5,5 g, 13,8 mmol) en 40 mL de tolueno y 7 mL de solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (14 mmol) se añadió ácido 4-fluorofenilborónico (2,52 g, 18 mmol) y tetrakis trifenilfosfina)paladio (0) (2 g, 1,7 mmol). La reacción se calentó hasta 140ºC durante 20 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente y se diluyó con 100 mL de agua. La mezcla resultante a continuación se extrajo con tres porciones de 150 ml de dietil éter, las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y solución saturada de salmuera (100 mL cada una). La fase orgánica a continuación se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a vacío para dar el material crudo en forma de un aceite viscoso. El material crudo se purificó mediante cromatografía súbita en un sistema Biotage® (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 0 a 15% en gradiente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cerúleo incoloro. LC/MS 414,3 (M+1).
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Etapa F
Ácido (2S,3S,4E)-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-4-hexenoico
Una solución del producto procedente de la Etapa E (3,55 g, 8,9 mmol) en 250 mL de tetrahidrofurano/metanol/so-
lución acuosa de hidróxido de litio 1 N 3:1:1 (50 mL, 50 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y a continuación se concentró y acidificó con 200 mL de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla resultante a continuación se extrajo con tres porciones de 150 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico al 5% y solución saturada de salmuera (100 mL cada una). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a vacío para dar el ácido en forma de un sólido espumoso incoloro que se usó sin más purificación. LC/MS 385,2 (M+1).
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Etapa G
(3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxohex-4-enil]-3-fluoropirrolidina
A 2,11 g (5,49 mmol) del ácido procedente de la Etapa F disuelto en diclorometano anhidro (100 mL) se añadió EDC (1,34 g, 7,0 mmol), HOBT (0,95 g, 7,0 mmol), clorhidrato de (3S)-3-fluoropirrolidina (880 mg, 7,0 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (1,1 mL, 7,0 mmol). Tras agitación durante 48 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con 100 mL de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla resultante a continuación se extrajo con tres porciones de 150 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y solución saturada de salmuera (100 mL cada una). La fase orgánica a continuación se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a vacío para dar el material crudo en forma de un aceite viscoso. El material crudo se purificó mediante cromatografía súbita en un sistema Biotage® (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 0 a 40% en gradiente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. LC/MS 471,3 (M+1).
Etapa H
(3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-carboxi-3-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxopropanil]-3-fluoropirrolidina
Una solución de 1,0 g (2,12 mmol) de la olefina procedente de la Etapa G disuelta en 1:1 metanol/diclorometano (150 mL) se purgó con oxígeno durante 2 min y a continuación se enfrió hasta -78ºC. Se burbujeó ozono a través de la solución hasta color azul persistente (aproximadamente 5 min) y a continuación se burbujeó ozono a través de la solución hasta que el color azul desapareció. Se añadió sulfuro de dimetilo (2 mL, exceso), y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 min más. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con 200 mL de acetato de etilo y a continuación se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y solución saturada de salmuera (50 mL cada una). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a vacío para dar el aldehído crudo. El aldehído crudo, fosfato dihidrógeno de sodio (439 mg, 3,18 mmol), clorito de sodio (580 mg, 6,4 mmol), e isobutileno (4,25 mL, 8,5 mmol, 2 M en THF) se agitaron a temperatura ambiente durante 8 h en 50 mL de tert-butanol/agua 4:1 y a continuación se concentraron. La mezcla cruda se diluyó con 50 mL de ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con tres porciones de 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico al 5% y solución saturada de salmuera (50 mL cada una) se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron a vacío para dar el material crudo en forma de un sólido cristalino incoloro. El material crudo se purificó mediante HPLC (columna YMC Pro-C18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 30 a 95% con TFA al 0,1%) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro. LC/MS 475,2 (M+1).
Etapa I
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-carboxi-3-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxopropanil]-3-fluoropirrolidin trifluoroacético
El ácido procedente de la Etapa H (55 mg, 0,12 mmol) se disolvió en 20 mL de ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 y se agitó durante 60 min y a continuación se concentró. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase reversa (columna YMC Pro-C18, gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10 a 90% con TFA al 0,1%) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro. LC/MS 375,2 (M+1).
Ejemplo 13
52
Sal del ácido (3S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-(dimetilaminocarbonil)-3-(4'-fluoro-1,1'-bifen-il-4-il)-1-oxopropanil]-3- fluoropirrolidin trifluoroacético
A 200 mg (0,42 mmol) de (3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-carboxi-3-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1-oxopropanil]-3-fluoropirrolidina procedente del Ejemplo 12, Etapa H disuelto en diclorometano anhidro (10 mL) se añadieron EDC (116 mg, 0,6 mmol), HOBT (81 mg, 0,6 mmol), dimetilamina (0,4 mL, 0,8 mmol, en tetrahidrofurano 2,0 M) y N,N'-diisopropiletilamina (0,091 mL, 0,6 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 48 h, la reacción se diluyó con 200 mL de acetato de etilo y a continuación se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y solución saturada de salmuera (50 mL cada una). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a vacío para dar la amida en forma de una espuma
amarilla.
Este material se disolvió en 50 mL de ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 y se agitó durante 60 min y a continuación se concentró. El material crudo se purificó mediante HPLC (columna, YMC Pro-C18 gradiente de elución, acetonitrilo/agua 10 a 90% con TFA al 0,1%) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo. LC/MS 402,3 (M+1).
Ejemplo 14
53 
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Clorhidrato de 1-[(2S,3S)-2-amino-3-(dimetilaminocarbonil)-3-(4-[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridin-6-ilfenil)-1-oxopropanil]-3,3-difluoropirrolidina
Etapa A
1-[(2S,3S,4E)-3-(4-bromofenil)-2-(tert-butoxicarbonilamino)hex-4-enoil]-3,3-difluoropirrolidina
A una solución de 25 g (62,8 mmol) de (\betaS)-4-bromo-N-(tert-butoxicarbonil)-\beta-[(1E)-prop-1-enil]-L-fenilalaninato de metilo (Ejemplo 12, Etapa D) en 600 mL de tetrahidrofurano (THF) se añadió en sucesión 200 mL de metanol y 200 mL (200 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y a continuación el metanol y THF se eliminaron bajo presión reducida. A la mezcla acuosa se añadió 250 mL de 1 N ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (300 mL) y a continuación se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a vacío para conseguir el ácido carboxílico, que se usó sin más purifica-
ción.
El ácido anterior se mezcló con 18,6 g (130 mmol) de 3,3-difluoropirrolidina, 17,5 g (130 mmol) de HOBt, 22,8 mL (130 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 300 mL de DMF. Se añadieron a continuación 25 g (130 mmol) de EDC, y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 h. Se añadió acetato de etilo (1,5 L) y la mezcla se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio 0,5 N (3 X 400 mL), ácido clorhídrico 1 N (2 X 400 mL) y salmuera (400 mL), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para conseguir el compuesto del título, que fue lo suficientemente puro para uso en las etapas posteriores. MS 375,1 (M+1-Boc).
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Etapa B
1-[(2S,3S)-3-(4-Bromofenil)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(dimetilamino carbonil)-1-oxopropanil]-3,3-difluoropirrolidina
Un matraz de fondo redondo se llenó con 1,5 L de agua, y se añadieron 80 g (374 mmol) de peryodato de sodio. La mezcla se agitó hasta ser homogénea y a continuación se añadieron 1,2 g (7,5 mmol) de permanganato de potasio a la mezcla. A esta solución de color púrpura oscuro se añadieron 5,7 g (41,1 mmol) de polvo de carbonato de potasio (\approx 325 malla) y 17,7 g (37,4 mmol) del producto procedente de la Etapa A en forma de 500 mL de solución de solución tert-butanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, a continuación se trató con 50 mL de solución acuosa saturada de sulfito de sodio, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (400 mL), y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 X 400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 X 400 mL) y la solución transparente resultante se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para conseguir el ácido crudo que se usó sin más purificación.
El ácido anterior se mezcló con 10,1 g (74,8 mmol) de HOBt y 300 mL de DMF. 13 mL (74,8 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, 37,4 mL (74,8 mmol) de 2 N dimetilamina en THF y 14,3 g (74,8 mmol) de EDC se añadieron a continuación secuencialmente a la solución. La mezcla de reacción a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A continuación se añadió acetato de etilo (1,2 L) y la mezcla se lavó con 0,5 N solución acuosa de bicarbonato de sodio (3 X 400 mL), ácido clorhídrico acuoso 1 N (2 X 300 mL), y salmuera (400 mL), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía súbita usando un sistema Biotage Horizon® (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1 hasta el 100% de acetato de etilo hasta metanol/acetato de etilo gradiente del 10%) dio como resultado el compuesto del título. MS 450,0 (M+1-tert-butil).
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Etapa C
1-[(2S,3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(dimetilaminocarbonil)-1-oxo-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)fenil]propanil]-3,3-difluoropirrolidina
A 11,5 g (22,8 mmol) del bromuro procedente de la Etapa B se añadieron 11,5 (45,6 mmol) de bis(pinacolato)diboro, 3,7 g (4,6 mmol) de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo con diclorometano (1:1)), 11,2 g (114 mmol) de acetato de potasio, y 70 mL de dimetil sulfóxido (DMSO). A continuación se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 3 min, a continuación la mezcla se agitó a 80ºC bajo nitrógeno durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, a continuación se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se aclaró con un exceso de acetato de etilo. La solución se lavó con dos porciones de salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía súbita en un sistema Biotage Horizon® (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 40% hasta el 100% de acetato de etilo hasta metanol/acetato de etilo gradiente de 20%) dio como resultado el compuesto del título. MS 496,3 (M+1-tert-butil).
Etapa D
Clorhidrato de 1-[(2S,3S)-2-amino-3-(dimetilaminocarbonil)-3-(4-[1,2,4]triazolo [1,5-\alpha]piridin-6-ilfenil)-1-oxopropanil]-3,3-difluoropirrolidina
A 9,27 g (16,8 mmol) del compuesto procedente de la Etapa C en 200 mL de etanol/tolueno (1:1) se añadieron 6,7 g (33,6 mmol) de 6-bromo [1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridina (intermedio 18), 2,9 g (3,6 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo con diclorometano, 1:1), y 42 mL (84 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio 2 N. La mezcla de reacción se agitó a 90ºC bajo nitrógeno durante 12 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron a la mezcla 600 mL de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio solución acuosa 0,5 N y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC en fase reversa en un sistema Kiloprep® 100 G (Kromasil C_{8} 16 micrómetros elución isocrática, 40% acetonitrilo/agua con TFA al 0,1%) para conseguir el producto acoplado.
El intermedio anterior se disolvió a continuación en una mezcla 1:1 de diclorometano y TFA, se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, a continuación se concentró a vacío. El producto se purificó mediante HPLC de fase reversa en un sistema Kiloprep® 100 G (Kromasil C_{8} 16 micrómetros, gradiente de elución acetonitrilo/agua 0% a 65% con TFA al 0,1%) para conseguir el producto en forma de una sal de TFA. Esta sal a continuación se disolvió en agua, y la solución acuosa se ajustó a pH 2 mediante la adición de solución acuosa de carbonato de sodio 2 N. Tras extraer la mezcla acuosa con 3:1 cloroformo:isopropanol (5 X 300 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, a continuación se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La amina resultante se disolvió y a continuación en diclorometano y se añadieron a la solución 30 mL de cloruro de hidrógeno 2 N en éter. Tras agitación durante 60 min, la solución se evaporó para conseguir el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato blanca. El compuesto se purificó además mediante recristalización (etanol/éter) a continuación liofilización en agua/acetonitrilo (40:60, 100 mL) para conseguir el compuesto del título. MS 443,2 (M+1). 500 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,12 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 57,4, 8,4 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 13,8, 8,2 Hz, 1H), 4,52-3,74 (m, 6H), 2,96 (s, 3H), 2,94 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,69-45 (m, 2H).
Ejemplo 15
54
Sal del ácido 1-[(2S,3S)-2-amino-3-(dimetilaminocarbonil)-3-(4-[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridin-7-ilfenil)-1-oxopropanil]-3,3-difluoropirrolidin trifluoroacético
Una mezcla del intermedio procedente del Ejemplo 14, Etapa C (48 mg, 0,090 mmol), intermedio 19 (48 mg, 0,18 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (12 mg) en 1,2 mL de dimetoxietano, 0,30 mL de etanol y 0,30 mL de solución acuosa de carbonato de sodio 2 M se calentó hasta 84ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 12 mL de acetato de etilo, y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (1 mm de sílice; diclorometano: hidróxido de amonio al 10% 12:1 en metanol como eluyente) para conseguir 39 mg del intermedio protegido, que se disolvió en 4 mL de diclorometano y se trató con 2 mL de ácido trifluoroacético. Tras una hora a temperatura ambiente, se eliminaron los compuestos volátiles con una corriente de nitrógeno, y el residuo se trituró con éter seco para conseguir el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS 443,2 (M+1). 500 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (m, 3H), 4,20-4,80 (m, 3H), 3,75-4,05 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,55 (m, 2H).
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Ejemplo 16
55
Sal del ácido 1-[(2S,3S)-2-Amino-3-(dimetilaminocarbonil)-3-(4-pirazolo[1,5-\alpha]pirimidin-5-ilfenil)-1-oxopropanil]-3,3-difluoropirrolidin trifluoroacético
La reacción del el intermedio procedente del Ejemplo 14, Etapa C (48 mg, 0,090 mmol) con el intermedio 20 (38 mg, 0,25 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) se llevó a cabo tal como se ha descrito para la preparación del Ejemplo 15. El intermedio se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (1 mm de sílice; metanol al 6% en diclorometano como eluyente), y se llevó a cabo desprotección con ácido trifluoroacético tal como se ha descrito en el Ejemplo 15 para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS 443,2 (M+1).
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Ejemplo 17
56
Sal del ácido 1-[(2S,3S)-2-amino-3-(metilaminocarbonil)-3-(4-[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridin-6-ilfenil)-1-oxopropa- nil]-3,3-difluoropirrolidin trifluoroacético
Etapa A
1-[(2S,3R y 3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-carboxi-1-oxo-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propanil]-3,3-difluoropirrolidina
Un matraz de fondo redondo se llenó con 1,5 L de agua, y se añadieron 80 g (374 mmol) de peryodato de sodio. La mezcla se agitó hasta ser homogénea, y a continuación se añadieron a la mezcla 1,2 g (7,5 mmol) de permanganato de potasio. A esta solución de color púrpura oscuro se añadieron 5,7 g (41,1 mmol) de polvo de carbonato de potasio \approx malla 325) y 17,7 g (37,4 mmol) de 1-[(2S,3S,4E)-3-(4-bromofenil)-2-(tert-butoxicarbonilamino)hex-4-enoil]-3,3-difluoro-pirrolidina procedente del Ejemplo 14, Etapa A en forma de 500 mL de solución de tert-butanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, a continuación se trató con 50 mL de solución acuosa saturada de sulfito de sodio, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (400 mL), y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 X 400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 X 400 mL) y la solución transparente resultante se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentraron a vacío para conseguir el ácido crudo que se usó sin más purificación.
Una porción de 6,0 g (12,6 mmol) del ácido anterior se mezcló con 4,6 g (18,0 mmol) de bis(pinacolato)diboro, 400 mg (0,49 mmol) de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo con diclorometano (1:1)), 7,5 g (76 mmol) de acetato de potasio, y 40 mL de dimetil sulfóxido (DMSO). Tras purgar con nitrógeno, la mezcla se agitó a 100ºC bajo nitrógeno durante 10 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (100 mL) y a continuación se filtró a través de un tapón de Celite, que a continuación de aclaró con acetato de etilo (200 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 mL). Las capas orgánicas a continuación se combinaron y se lavaron con dos porciones de salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El sólido marrón oscuro resultante fue lo suficientemente puro como para usarlo en la etapa siguiente. MS 425,4 (M+1-Boc).
Etapa B
1-[(2S,3R y 3S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-carboxi-3-(4-[1,2,4]pirazolo[1,5-\alpha]piridin-6-ilfenil)-1-oxopropanil]-3,3-difluoropirrolidina
Al boronato procedente de la Etapa A en 80 mL de etanol/tolueno (1:1) se añadió 6,0 g (11,4 mmol) de 6-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridina (intermedio 18), 400 mg (0,49 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (complejo con diclorometano, 1:1), y 37 mL (74 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio 2 N. La mezcla de reacción se agitó a 100ºC. bajo nitrógeno durante 18 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron a la mezcla 600 mL de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase reversa (columna YMC Pro-C18, acetonitrilo/agua en gradiente de elución 10 a 90% con TFA al 0,1%) para conseguir el producto acoplado de color púrpura en forma de mezcla de diastereómeros en la posición bencílica MS 516,4 (M+1).
Etapa C
Sal del ácido 1-[(2S,3S)-2-amino-3-(metilaminocarbonil)-3-(4-[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridin-6-ilfenil)-1-oxopropanil]-3,3-difluoropirrolidin trifluoroacético
A 150 mg (0,30 mmol) del ácido procedente de la Etapa B y 92 mg (0,80 mmol) de N-hidroxisuccinimida en 20 mL de diclorometano se añadieron 160 mg (0,80 mmol) de EDC, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción se detuvo bruscamente con agua y a continuación se extrajo con una solución de 3:1 cloroformo/alcohol isopropílico (IPA). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para conseguir el éster de N-hidroxisuccinimida. Este material crudo se disolvió en 10 mL de dioxano y 10 mL de metilamina (solución 2 N en THF, 20 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla a continuación se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa (columna YMC Pro-C18, acetonitrilo/agua gradiente de elución 10 a 90% con TFA al 0,1%) para conseguir la metil amida pura en forma de una mezcla de diastereómeros. MS 529,5 (M+1).
El producto anterior se disolvió a continuación en una mezcla de diclorometano y TFA 1:1, se agitó durante 60 min a temperatura ambiente, a continuación se concentró a vacío. Este material continuación se disolvió en 150 mL de cloroformo/IPA 3:1 y se lavó con 50 mL de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para formar la base libre. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a vacío. La mezcla resultante de diastereómeros se separó mediante TLC preparativa (metanol/diclorometano al 10%) para conseguir la base libre del compuesto del título como el diasterómero menos polar y de elución más rápida. La base libre, se expuso una vez más a HPLC de fase reversa (columna YMC Pro-C 18, acetonitrilo/agua en gradiente de elución 0% a 50% con TFA al 0,1%) para conseguir el compuesto del título. MS 429,4 (M+1). Se usaron los siguientes intermedios para preparar alguno de los compuestos de la presente invención relacionados en la Tablas 1-3.
Intermedio 6
57
6-Yodoimidazo[1,2-\alpha]piridina
Etapa A
2-Amino-5-yodopiridina
Una mezcla de 2-aminopiridina (941 mg, 10 mmol), yodo (980 mg, 3,86 mmol), y ácido peryódico (547 mg, 2,4 mmol) en 6,6 mL de ácido acético, 2,5 mL de agua y 0,16 mL de ácido sulfúrico concentrado se calentó hasta 80ºC durante 2 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió sobre solución acuosa de tiosulfato de sodio. La solución acuosa se extrajo varias veces con diclorometano, y los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 25%) para conseguir el producto deseado. LC-MC 220,8 (M+1).
Etapa B
6-Yodoimidazo[1,2-\alpha]piridina
A una solución del producto (480 mg, 2,18 mmol) procedente de la Etapa A en etanol (12 mL) se añadió cloroacetaldehído (0,336 mL, 50% en peso de agua) y la mezcla se calentó hasta 85ºC durante 3 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el producto en forma de un sólido marrón claro que se usó sin más purificación. LC/MS 244,8 (M+1).
Intermedio 7
58
5-(3-Yodofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Etapa A
3-Yodobenzhidrazida
Una suspensión de ácido 3-yodobenzoico (1,24 g, 5,0 mmol) en 15 mL de diclorometano que contenía una gota de N,N-dimetilformamida se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (0,70 mL, 7,5 mmol). Tras agitación durante 2,5 h a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo presión reducida para conseguir a aceite claro de color naranja, que se disolvió en 10 mL de tetrahidrofurano seco (THF) y se añadió gota a gota a una suspensión de carbazato de tert-butilo enfriada en hielo (793 mg, 6,0 mmol) y trietilamina (1,10 mL) en 15 mL de THF seco. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso al 5%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y solución saturada de salmuera, se secó (sulfato de magnesio), y se concentró bajo presión reducida para conseguir un sólido color crema. Su trituración con hexanos dio como resultado un polvo blanco, que se suspendió en 60 mL de diclorometano y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (25 mL), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Tras 1 h, la solución se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 60 mL de agua y se neutralizó hasta pH 8 con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua, y se secó a vacío para conseguir la 3-yodobenzhidrazida en forma de un polvo blanco.
Etapa B
5-(3-Yodofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Una solución de N,N-carbonildiimidazol (800 mg, 5,0 mmol) en 5 mL de THF seco se añadió gota a gota a una solución enfriada en hielo del producto procedente de la Etapa A (1,048 g, 4,0 mmol) y trietilamina (0,60 mL, 4,0 mmol) en 12 mL de THF seco. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre dietil éter y agua, y la capa etérea se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso al 5%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y solución saturada de salmuera, se secó (sulfato de magnesio), y se concentró bajo presión reducida para conseguir un polvo blanco. La recristalización en acetato de etilo-hexanos dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido blanco esponjoso LC/MS 289,2 (M+1).
Intermedio 8
59
5-Etoxi-3-(3-yodofenil)-1H-1,2,4-triazol
Etapa A
2-Amino-5-(3-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol
Una solución de bromuro de cianógeno (1,06 g, 10,0 mmol) en 10 mL de metanol se añadió gota a gota a una suspensión de 3-yodobenzhidrazida enfriada en hielo (2,62 g, 10,0 mmol, intermedio 7, Etapa A) en 20 mL de metanol. Tras 30 min, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante 1,5 h. La solución resultante se enfrió hasta 0ºC., y se neutralizó hasta pH 9 con hidróxido de amonio acuoso concentrado. El precipitado resultante se recogió, se lavó con metanol, y se secaron a vacío para conseguir el producto as en forma de un polvo color crema. LC/MS 288,0 (M+1).
Etapa B
5-Etoxi-3-(3-yodofenil)-1H-1,2,4-triazol
El producto (1,00 g, 3,48 mmol) procedente de la Etapa A se añadió a una solución de de potasio hidróxido (1,0 g) en 30 mL de etanol absoluto. La mezcla se calentó hasta reflujo y, tras 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se acidificó a continuación con ácido acético glacial, y se concentró bajo presión reducida. El producto se extrajo en acetato de etilo, y los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron secuencialmente con agua y solución saturada de salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar el producto crudo en forma de un semisólido color naranja. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, acetato de etilo-hexanos al 15%) dio como resultado el producto en forma de una espuma pegajosa de color crema. LC/MS 316,0 (M+1).
Intermedio 9
60
4-(3-Bromofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona
A una mezcla de bromuro de 3-bromofenacilo (0,5 g, 1,8 mmol), urea (0,32 g, 5,3 mmol), y acetato de amonio (0,40 g, 5,4 mmol) en agua (10 mL) se añadió ácido acético glacial (0,32 g, 5,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante toda la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con tres porciones de acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo marrón que se trituró con dietil éter para conseguir el producto deseado. LC/MS 238,9 y 240,9 (M+1).
Intermedio 10
61
3-(3-Yodofenil)-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol
Etapa A
Clorhidrato de 3-yodobenzimidato de etilo
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso en una solución de 3-yodobenzonitrilo (2,00 g, 8,73 mmol) en 20 mL de etanol absoluto durante 30 min a temperatura ambiente. La solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 48 h, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con dietil éter, se recogió y se secó a vacío para conseguir el producto en forma de un polvo blanco.
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Etapa B
Clorhidrato de 3-yodobenzamidina
Se burbujeó amoniaco gaseoso en una suspensión enfriada en hielo del producto (1,00 g, 3,21 mmol) procedente de la Etapa A en 20 mL de etanol absoluto durante 20 min. La solución transparente resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción a continuación se concentró bajo presión reducida, y el residuo se trituró con dietil éter. El sobrenadante se decantó, y el producto gomoso residual se secó a vacío para conseguir el compuesto del título se secó en forma de una espuma blanca.
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Etapa C
3-(3-Yodofenil)-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol
A una solución de trifluoroacetato de etilo (0,12 mL, 1,00 mmol) en 4,0 mL de tetrahidrofurano seco se añadió hidrazina anhidra (25 mL, 0,80 mmol), y la solución resultante se calentó hasta reflujo. Tras una hora, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió mediante una jeringuilla a una mezcla del clorhidrato de amidina (283 mg, 1,00 mmol) procedente de la Etapa B e hidróxido de sodio sólido (50 mg) en 3,0 mL de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 h, y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Los sólidos precipitados se eliminaron mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para conseguir una goma amarilla, que se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, acetato de etilo/hexano en gradiente, 0 a 20%) para conseguir el producto en forma de un sólido blanco. LC/MS 339,8 (M+1).
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Intermedio 11
62 
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6-Yodoquinazolin-4(3H)-ona
Una mezcla de ácido 2-amino-5-yodobenzoico (2,0 g, 7,6 mmol) y acetato de formamidina (0,99 g, 9,5 mmol) en etanol absoluto (80 mL) se calentó hasta reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a continuación en un baño de hielo, y se añadió agua (10 mL) con agitación. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para conseguir el producto deseado en forma de cristales claros. LC/MS 272,7 (M+1).
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Intermedio 12
63
6-Yodo-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-\alpha]piridina
Etapa A
2,2,2-Trifluoro-N'-(5-yodopiridin-2-il)acetohidrazida
A una solución de 5-yodo-2-hidrazinopiridina (235 mg, 1 mmol) en ácido trifluoroacético (1,5 mL) en un tubo de pared gruesa que se puede volver a sellar se añadió anhídrido trifluoroacético (0,356 mL, 2,5 mmol). La mezcla se calentó hasta 50ºC. Tras 18 h, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (sílice, 5% metanol/diclorometano) para conseguir el producto. LC/MS 331,8 (M+1).
Etapa B
6-Yodo-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-\alpha]piridina
El producto (145 mg, 0,438 mmol) procedente de la Etapa A se suspendió en ácido superfosfórico (5 mL), y la mezcla se calentó hasta 140ºC durante 6 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió sobre hielo, y se neutralizó con solución de hidróxido de amonio acuoso concentrado. La mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con solución saturada de salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (sílice, 8% metanol/diclorometano) para conseguir el compuesto del título. LC/MS 313,8 (M+1).
Intermedio 13
64
6-Yodo[1,2,4]triazolo[4,3-\alpha]piridin-3(2H)-ona
A una solución de 5-yodo-2-hidrazinopiridina (470 mg, 2 mmol) en diclorometano (30 mL) se añadió una solución de N,N-carbonildiimidazol (389 mg, 2,4 mmol) en 20 mL de diclorometano. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se lavó secuencialmente con agua, ácido clorhídrico acuoso 0,5 N y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para conseguir el producto. Los cristales amarillos resultantes que precipitaron de la fase acuosa tras reposo durante toda la noche se recogieron y se secaron a vacío para conseguir producto adicional LC/MS 261,8 (M+1).
Intermedio 14
65
6-Yodo-2-metil[1,2,4]triazolo[4,3-\alpha]piridin-3(2H)-ona
A una solución de 6-yodo[1,2,4]triazolo[4,3-\alpha]piridin-3(2H)-ona (intermedio 13, 360 mg, 1,379 mmol) en dimetilformamida anhidra (DMF, 4 mL) se añadió secuencialmente carbonato de cesio (1,35 g, 4,14 mmol) y yodometano (0,52 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción a continuación se diluyó con acetato de etilo, y los sólidos precipitados se eliminaron mediante filtración. El filtrado se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (de sulfato de magnesio), y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (gel de sílice, metanol/diclorometano al 3%) para conseguir el compuesto del título. LC/MS 257,8 (M+1).
Intermedio 15
66
7-Yodoquinazolin-4(3H)-ona
Etapa A
4-Cloro-6-yodoquinazolina
Una mezcla de 6-yodoquinazolin-4(3H)-ona (intermedio 11, 100 mg, 0,37 mmol) y dicloruro fenilfosfónico (1,5 mL) se calentó hasta 150ºC durante una h. Tras enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo, se añadió isopropil éter. El precipitado cristalino resultante se recogió mediante filtración, y a continuación se agitó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solución se extrajo con tres porciones de acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 5% y 10%) dio como resultado el producto deseado. LC/MS 291 (M+1).
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Etapa B
7-Yodoquinazolin-4(3H)-ona
A el producto (73,8 mg) procedente de la Etapa A se añadió una solución de amoniaco 2 M en etanol (7 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se trituró con dietil éter para dar el producto deseado en forma de un polvo blanco. LC/MS 271,8 (M+1).
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Intermedio 16
67 
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N-(6-Yodoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)acetamida
Etapa A
5-Yodo-2-p-toluenosulfonamidopiridina
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (2,00 g, 10,4 mmol) a una solución de 5-yodo-2-aminopiridina (2,50 g, 11,4 mmol) en 6 mL de piridina, y la solución resultante se calentó hasta 90ºC durante 18 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se añadió en porciones a 75 mL de hielo-agua con agitación. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua, y se secó a vacío para conseguir a un polvo color amarillo, que se agitó con 20 mL de metanol durante varios minutos. A continuación se recogió el producto sólido, se lavó con metanol, y se secó a vacío para dar el compuesto del título as en forma de un polvo color crema. LC/MS 374,8 (M+1).
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Etapa B
1-(Carbamilmetil)-5-yodo-2-(p-toluenosulfonamido)piridina
A una solución del producto (1,60 g, 4,27 mmol) procedente de la Etapa A en 8,0 mL de N,N-dimetilformamida seca se añadió hidruro de sodio (188 mg de dispersión al 60% en peso en aceite mineral, 4,44 mmol). Tras 15 min, la solución se calentó hasta 60ºC durante 10 min, y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió cloroacetamida (420 mg) en una porción, y la solución a continuación se calentó hasta 100ºC. Tras 2,5 h, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre 70 mL de hielo-agua. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó al aire durante toda la noche. El producto crudo posteriormente se agitó con 20 mL de metanol durante varios minutos, y el producto se recogió mediante filtración para conseguir el compuesto del título en forma de un polvo blanco. LC/MS 414,9 (M+1-H_{2}O).
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Etapa C
N-(6-Yodoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)acetamida
Una mezcla del producto procedente de la Etapa B (300 mg, 0,70 mmol) y 1,0 mL de anhídrido acético se calentó hasta reflujo durante 2,5 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa de acetato de etilo se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (gel de sílice, metanol/diclorometano al 7%) para conseguir el compuesto del título en forma de un polvo color amarillo. LC/MS 301,9 (M+1).
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Intermedio 17
68 
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6-Yodo-3-nitroimidazo[1,2-\alpha]piridina
A una solución de 6-yodoimidazo[1,2-\alpha]piridina (intermedio 6, 448 mg, 1,84 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (1,8 mL) a 15ºC se añadió gota a gota ácido nítrico concentrado (0,54 mL). Una vez que la adición fue completa, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se vertió sobre 10 g de hielo. El pH de la mezcla se ajustó a 4 con solución acuosa de hidróxido de potasio y los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron. El producto crudo se recristalizó en diclorometano/hexanos para conseguir el compuesto del título. LC/MS 289,8 (M+1).
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Intermedio 18
69 
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6-Bromo[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridina
Etapa A
N'-(5-Bromopiridin-2-il)-N,N-dimetilimidoformamida
A una solución agitada de 5-bromo-2-aminopiridina (3,0 g, 17,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL) se añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5,37 g, 45,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 130ºC. durante toda la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida para conseguir el producto deseado en forma de un aceite marrón. LC/MS 227,8 (M+1).
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Etapa B
6-Bromo[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridina
A una solución agitada y enfriada en hielo del producto crudo procedente de la Etapa A (3,94 g, 17,3 mmol) en metanol (30 mL) y piridina (2,73 g, 35,6 mmol) se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (2,54 g, 22,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se repartió entre solución acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo.
La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (100 mL) y solución saturada de salmuera (100 mL), se secaron (de sulfato de magnesio) y se concentraron a vacío para dar un sólido marrón, que se recristalizó en diclorometano para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido color naranja. LC/MS 197,9 y 199,9 (M+1).
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Intermedio 19
70
7-Yodo[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridina
Etapa A
2-(tert-Butoxicarbonil)amino-4-yodopiridina
A una solución agitada del hidrate del semi-yodhidrato del ácido 4-yodopicolinico (Lohse, O. Synth. Commun. 1996, 26, 2017; 24,5 g, 78,3 mmol) en 140 mL de tert-butanol, 130 mL de tolueno y 35 mL de trietilamina, se añadió difenilfosforil azida (27 mL, 125 mmol) gota a gota a lo largo de 30 min. La solución resultante a continuación se calentó hasta 65ºC y, tras 1,5 h, el baño de agua se calentó hasta 100ºC. Tras 4 h, la solución se enfrió y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (600 mL) y agua (300 mL). La capa de acetato de etilo se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) y solución saturada de salmuera (200 mL), se secó con sulfato de magnesio y se concentró para conseguir un sólido marrón. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice; acetato de etilo-hexanos al 5% como eluyente) dio como resultado un sólido color amarillo claro, que se trituró con hexanos para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS 265,1 (M+1-tBu).
Etapa B
2-Amino-4-yodopiridina
A una suspensión enfriada en hielo del producto procedente de la Etapa A anterior (3,84 g, 12,0 mmol) en 25 mL de diclorometano se añadió ácido trifluoroacético (12 mL) gota a gota. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y, tras 1 h, los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (120 mL), y la solución se neutralizó mediante la adición en porciones de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con solución saturada de salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentraron para conseguir un sólido color crema, que se trituró con hexanos para conseguir el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS 221,1 (M+1).
Etapa C
7-Yodo[1,2,4]triazolo[15-\alpha]piridina
A una solución agitada del producto procedente de la Etapa B anterior (220 mg, 1,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) se añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,37 mL, 2,60 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 130ºC durante toda la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida para conseguir un aceite rojo, que se disolvió en 2,0 mL de metanol y 0,162 mL de piridina. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió en una porción ácido hidroxilamina-O-sulfónico (147 mg, 1,30 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se repartió entre solución saturada de salmuera solución y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de salmuera solución (100 mL), se secó con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido color naranja. MS 246,1 (M+1).
Intermedio 20
71
5-Cloropirazolo[1,5-\alpha]pirimidina
Etapa A
5-Hidroxipirazolo[1,5-\alpha]pirimidina
A una solución agitada de 3-aminopirazol (11,5 g, 0,138 mol) en 65 mL de 1,4-dioxano se añadió gota a gota propiolato de etil (14,7 g, 15,2 mL, 0,150 mol), y la solución amarillo claro resultante se calentó hasta reflujo. Tras 4 h, la solución de color rojo sangre se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron con agitación 100 mL de tolueno. El precipitado resultante se recogió con tolueno y se secó al aire para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido tostado. MS 136,0 (M+1).
\newpage
Etapa B
5-Cloropirazolo[1,5-\alpha]pirimidina
Una mezcla del producto (1,35 g, 10,0 mmol) procedente de la Etapa A anterior y 7,5 mL de oxicloruro de fósforo se calentó hasta reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió, y los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo oscuro se repartió entre hielo agua y diclorometano, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido marrón claro, que se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice; metanol en diclorometano al 0,5% como eluyente) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS 153,8 y 155,8
(M+1).
Esencialmente siguiendo los procedimientos detallados en los Ejemplos 1-17 se prepararon los ejemplos relacionados en las Tablas 1-3.
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TABLA 1
72
73
74
75
TABLA 2
76
TABLA 3
77
Ejemplo de una formulación farmacéutica
Como forma de realización específica de una composición farmacéutica oral, se compone un comprimido de 100 mg de potencia de cualquiera de los compuestos de la presente invención, 268 mg de celulosa microcristalina, 20 mg de croscarmelosa de sodio, y 4 mg de estearato de magnesio. El ingrediente activo, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa se mezclan en primer lugar. A continuación, la mezcla se lubrica con estearato de magnesio y se comprime en comprimidos.

Claims (28)

1. Un compuesto de la fórmula estructural I:
78
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que
cada n es, de manera independiente 0, 1, o 2;
m y p son cada uno de manera independiente 0 ó 1;
X es CH_{2}, S, CHF, o CF_{2};
W y Z son cada uno de manera independiente CH_{2}, CHF, o CF_{2};
R^{1} es hidrógeno o ciano;
cada R^{3} es, se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, e hidroxilo;
R^{4} es arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en el que arilo, heteroarilo, y heterociclilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco R^{5} sustituyentes;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por,
alquilo C_{1-10}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno o hidroxi,
alquenilo C_{2-10}, en el que alquenilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno o hidroxi,
(CH_{2})_{n}-arilo, en el que arilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de forma independiente entre hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo, en el que heteroarilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo, en el que heterociclilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre oxo, hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo, C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, en el que cicloalquilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo, alquilo C_{1-6}, C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}COOH,
(CH_{2})_{n}COO alquilo C_{1-6},
(CH_{2})_{n}CONR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, tetrazolilo, tiazolilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxi y en el que fenilo y cicloalquilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxi están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos;
o en el que R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halóge-
nos; y
en el que cualquier átomo de carbono del metileno (CH_{2}) en el R^{2} está sustituido o no sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo C_{1-4} no sustituido o sustituido con de uno a cinco halógenos;
cada R^{5} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por
halógeno,
ciano,
oxo,
hidroxilo,
alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
alcoxilo C_{1-6}, en el que alcoxilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}-CONR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}-OCONR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}-SO_{2}NR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}-SO_{2}R^{9},
(CH_{2})_{n}-NR^{8}SO_{2}R^{9},
(CH_{2})_{n}-NR^{8}CONR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}-NR^{8}COR^{8},
(CH_{2})_{n}-NR^{8}CO_{2}R^{9},
(CH_{2})_{n}-COOH,
(CH_{2})_{n}-COO alquilo C_{1-6},
(CH_{2})_{n}-arilo, en el que arilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo, en el que heteroarilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxilo, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo, en el que heterociclilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre oxo, hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-C_{3-6} cicloalquilo, en el que cicloalquilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, C_{1-6} alquilo, y C_{1-6} alcoxilo, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
en el que cualquier átomo de carbono del metileno (CH_{2}) en el R^{5} está sustituido o no sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, y alquilo C_{1-4} no sustituido o sustituido con de uno a cinco halógenos;
cada R^{9} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por tetrazolilo, tiazolilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos y en el que fenilo y cicloalquilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos, y en el que cualquier átomo de carbono del metileno (CH_{2}) en el R^{8} está sustituido o no sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, y alquilo C_{1-4} no sustituido o sustituido con de uno a cinco halógenos; y
cada R^{8} es hidrógeno o R^{9}.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que el átomo de carbono marcado con * tiene la configuración estereoquímica como se representa en la fórmula Ia:
79
y R^{3} es hidrógeno o flúor.
3. El compuesto de la Reivindicación 2, en el que el átomo de carbono enlazado con R^{1} marcado con ** tiene la configuración estereoquímica como se representa en la fórmula Ib:
80 
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la Reivindicación 1, con la fórmula estructural Ic
81
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor.
5. El compuesto de la Reivindicación 4, en el que los átomos de carbono marcados con * tienen la configuración estereoquímica como se representa en la fórmula Id:
82
6. El compuesto de la Reivindicación 5, en el que R^{1} es hidrógeno, W es CH_{2}, y X es CH_{2}, CHF o CF_{2}.
7. El compuesto de la Reivindicación 1, con la fórmula estructural Ie
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor.
8. El compuesto de la Reivindicación 7, en el que el átomo de carbono marcado con * tiene la configuración estereoquímica como se representa en la fórmula If:
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la Reivindicación 1, con la fórmula estructural Ig
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} es hidrógeno o flúor.
10. El compuesto de la Reivindicación 9, en el que el átomo de carbono marcado con * tiene la configuración estereoquímica como se representa en la fórmula Ih:
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la Reivindicación 10, en el que W y Z son CH_{2}, y X es CH_{2}, CHF o CF_{2}.
12. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno o hidroxi,
alquenilo C_{2-6}, en el que alquenilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno o hidroxi,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, en el que cicloalquilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}COOH,
(CH_{2})_{n}COO alquilo C_{1-6},
(CH_{2})_{n}CONR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, tetrazolilo, tiazolilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno y hidroxi y en el que fenilo y cicloalquilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos;
o en el que R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos; y
en el que cualquier átomo de carbono en el metileno(CH_{2}) en el R^{2} está sustituido o no sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, y alquilo C_{1-4} no sustituido o sustituido con de uno a cinco halógenos.
13. El compuesto de la Reivindicación 12, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por
alquilo C_{1-3}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno o hidroxi,
CH_{2}-cicloalquilo C_{3-6},
COOH,
COO alquilo C_{1-6},
CONR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, tetrazolilo, tiazolilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno y hidroxi y en el que fenilo y cicloalquilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos;
o en el que R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos.
14. El compuesto de la Reivindicación 1, de la fórmula estructural Ii:
87 
\global\parskip0.930000\baselineskip
en la que
X es CH_{2}, S, CHF, o CF_{2};
W y Z son cada uno de manera independiente CH_{2}, CHF, o CF_{2};
R^{4} es fenilo, heteroarilo, o heterociclilo, en el que fenilo, heteroarilo, y heterociclilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a tres R^{5} sustituyentes;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por
metilo,
etilo,
CH_{2}-ciclopropilo,
COOH,
COOMe,
COOEt,
CONHMe,
CONMe_{2},
CONH_{2},
CONHEt,
CONMeCH_{2}Ph,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
azetidin-1-ilcarbonilo,
3-fluoroazetidin-1-ilcarbonilo,
morfolin--4-ilcarbonilo, y
[(tetrazol-5-il)amino]carbonilo; y
cada R^{5} es, se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por:
halógeno,
ciano,
oxo,
hidroxi,
alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
alcoxilo C_{1-6}, en el que alcoxilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
NR^{6}R^{7},
CONR^{6}R^{7},
OCONR^{6}R^{7},
SO_{2}NR^{6}R^{7},
SO_{2}R^{9},
NR^{8}SO_{2}R^{9},
NR^{8}CONR^{6}R^{7},
\global\parskip1.000000\baselineskip
NR^{8}COR^{8},
NR^{8}CO_{2}R^{9},
COOH,
COO alquilo C_{1-6},
arilo, en el que arilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
heteroarilo, en el que heteroarilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos,
heterociclilo, en el que heterociclilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre oxo, hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos, y
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6}, en el que cicloalquilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, C_{1-6} alquilo, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos.
15. El compuesto de la Reivindicación 14, en el que R^{5} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por:
halógeno,
ciano,
oxo,
alquilo C_{1-6}, en el que alquilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
alcoxilo C_{1-6}, en el que alcoxilo está sustituido o no sustituido con de uno a cinco halógenos,
CONR^{6}R^{7},
NR^{8}COR^{8},
SO_{2}R^{9},
NR^{8}SO_{2}R^{9},
COOH,
COO alquilo C_{1-6},
heteroarilo, en el que heteroarilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos, y
heterociclilo, en el que heterociclilo está sustituido o no sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre oxo, hidroxi, halógeno, CO_{2}H, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y alcoxilo C_{1-6}, en el que alquilo y alcoxilo están no sustituidos, o sustituidos con de uno a cinco halógenos.
16. El compuesto de la Reivindicación 14, en el que R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por:
4-fluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
2-clorofenilo,
2-fluorofenilo,
3-(metilsulfonil)fenilo,
3-(etoxicarbonil)fenilo,
3-carboxifenilo,
3-(aminocarbonil)fenilo,
3-[(tert-butilamino)carbonil]fenilo,
3-[(fenilamino)carbonil]fenilo,
3-[(tiazol-2-ilamino)carbonil]fenilo,
3-[(tetrazol-5-ilamino)carbonil]fenilo,
3-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]fenilo,
3-(tetrazol-5-il)fenilo,
4-fluoro-3-(tetrazol-5-il)fenilo,
2-fluoro-5-(tetrazol-5-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
4-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenilo,
3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
3-(1,2,4-triazol-3-il)fenilo,
3-[5-(trifluorometil)-1,2,4-triazol-3-il]fenilo,
3-(5-etoxi-1,2,4-triazol-3-il)fenilo,
piridin-3-il,
6-fluoro-piridin-3-il,
6-metoxipiridin-3-il,
6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
5-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
imidazo[1,2-a]piridin-6-il,
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
3-oxo-2,3-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
2-metil-3-oxo-2,3-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
4-aminoquinazolin-6-il,
2-(acetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-6-il,
3-aminoimidazo[1,2-a]piridin-6-il,
3-carboxipirazolo[1,5-\alpha]piridin-5-il,
5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridin-6-il,
[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il, y
pirazolo[1,5-\alpha]pirimidin-5-il.
17. El compuesto de la Reivindicación 14, de la fórmula estructural Ij:
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por:
metilo,
etilo,
CH_{2}-ciclopropilo,
COOH,
COOMe,
COOEt,
CONHMe,
CONMe_{2},
CONH_{2},
CONHEt,
CONMeCH_{2}Ph,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
azetidin-1-ilcarbonilo,
3-fluoroazetidin-1-ilcarbonilo,
morfolin--4-ilcarbonilo, y
[(tetrazol-5-il)amino]carbonil; y
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por
4-fluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
2-clorofenilo,
2-fluorofenilo,
3-(metilsulfonil)fenilo,
3-(etoxicarbonil)fenilo,
3-carboxifenilo,
3-(aminocarbonil)fenilo,
3-[(tert-butilamino)carbonil]fenilo,
3-[(fenilamino)carbonil]fenilo,
3-[(tiazol-2-ilamino)carbonil]fenilo,
3-[(tetrazol-5-ilamino)carbonil]fenilo,
3-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]fenilo,
3-(tetrazol-5-il)fenilo,
4-fluoro-3-(tetrazol-5-il)fenilo,
2-fluoro-5-(tetrazol-5-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
4-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenilo,
3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
3-(1,2,4-triazol-3-il)fenilo,
3-[5-(trifluorometil)-1,2,4-triazol-3-il]fenilo,
3-(5-etoxi-1,2,4-triazol-3-il)fenilo, piridin-3-il,
6-fluoro-piridin-3-il,
6-metoxipiridin-3-il,
6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
5-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
imidazo[1,2-a]piridin-6-il,
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
3-oxo-2,3-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
2-metil-3-oxo-2,3-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il,
4-aminoquinazolin-6-il,
2-(acetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-6-il,
3-aminoimidazo[1,2-a]piridin-6-il,
3-carboxipirazolo[1,5-\alpha]piridin-5-il,
5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il,
[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridin-6-il,
[1,2,4]triazolo[1,5-\alpha]piridin-7-il, y
pirazolo[1,5-\alpha]pirimidin-5-il.
18. El compuesto de la Reivindicación 17, en el que W es CH_{2} y X es CHF o CF_{2}.
19. El compuesto de la Reivindicación 17, en el que la fórmula estructural se selecciona del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
90
91
92 
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de la Reivindicación 16 de la fórmula estructural seleccionada entre el grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
93
94 
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de la Reivindicación 16 seleccionado entre el grupo constituido por:
97 
\vskip1.000000\baselineskip
98
99
100
101
102
y
103
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 21, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes.
24. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes no insulina dependiente (Tipo 2), hiperglicemia u obesidad.
25. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 21 con metformina.
26. El compuesto de la Reivindicación 21, que es
104
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. El compuesto de la Reivindicación 21, que es
105
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. El compuesto de la Reivindicación 21, que es
106
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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