CN108836973B - 二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法 - Google Patents

二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法，该二甲双胍格列本脲胶囊各组分及其重量份如下：盐酸二甲双胍250份；格列本脲1.25份/2.5份；微晶纤维素10份；交联聚维酮8份；聚维酮8份；硬脂酸镁3份；其制备方法包含如下步骤：①将盐酸二甲双胍、微晶纤维素以及交联聚维酮混合，得到混合粉；②将格列本脲和聚维酮溶于乙醇水溶液中，然后将该溶液与混合粉混合并制成颗粒物；③向颗粒物中加入硬脂酸镁，混合均匀后，制得二甲双胍格列本脲胶囊。本发明通过对二甲双胍格列本脲胶囊的配方和制备工艺进行优化，解决了格列本脲对湿热敏感的问题，有效提高了溶出度，改善了含量均匀度，尤其是解决了格列本脲杂质Ⅰ含量易增加的问题。

Description

二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法。
背景技术
糖尿病是仅次于心血管疾病的慢性病，WHO调查结果显示，目前全世界有数亿糖尿病患者，其中90%为Ⅱ型糖尿病患者。由于糖尿病的治疗是一个长期的过程，且各种药物均存在机体耐受性，因此使用时间越长，疗效越差，临床上一般主张联合应用不同种类的降糖药物，其中研究最深入的就是磺酰脲类与二甲双胍的联合使用。
格列本脲为第二代磺酰脲类口服降糖药的代表，于20世纪60年代在欧洲上市，格列本脲已被列入国家基本药物，具有吸收快，血浆蛋白结合率高及毒性低等优点，主要适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、重度Ⅱ型糖尿病。
格列本脲为白色结晶性粉末，几乎无臭，无味，微溶于乙醇，不溶于水。格列本脲在正常条件下贮存比较稳定，但对湿度比较敏感，易水解产生杂质Ⅰ：4-[2（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基]-苯磺酰胺，因此，其制剂如胶囊在生产过程特别要求原料避免高温、高湿降解。
二甲双胍格列本脲胶囊中格列本脲是一个小剂量药物，仅占胶囊粒重的1/100，尽管现有技术中公开了二甲双胍格列本脲胶囊制备方法，但现有胶囊剂生产由于受到工艺、技术等的限制，会造成格列本脲含量均匀度不合格，溶出度偏低，稳定性差（杂质Ⅰ含量明显增加）等问题。
中国专利文献CN101757002A公开了一种二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法，该文献可以提供一种重量差异、含量均匀度可控，溶出性能优异，质量稳定的二甲双胍格列本脲胶囊。该文献的不足在于：一方面，制备过程需要专门的给料装置，对设备的要求较高；另一方面，格列本脲的溶出度虽有所提高，但仍不理想，最高不超过92%。
中国专利文献CN105030793A公开了一种二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法，该文献同样可以提供一种药物释放平稳，重量差异可控，溶出性能优异，质量稳定的二甲双胍格列本脲胶囊。该文献的不足在于：一方面，格列本脲的溶出度仍然不理想，仍然没有超过92%；另一方面，没有提及质量稳定性问题，通常意味着并不理想。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种格列本脲含量均匀度好、溶出度高、质量稳定、尤其是格列本脲杂质Ⅰ含量不会明显增加的二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种二甲双胍格列本脲胶囊，各组分及其重量份如下：盐酸二甲双胍250份；格列本脲1.25份/2.5份；微晶纤维素10份；交联聚维酮8份；聚维酮8份；硬脂酸镁3份。
其中，以250份盐酸二甲双胍计，当微晶纤维素的用量超过10份、和/或交联聚维酮的用量低于8份、和/或聚维酮的用量低于8份、和/或硬脂酸镁的用量低于3份，均会影响格列本脲的溶出度和含量均匀度。
上述盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁分别过40目筛。
上述二甲双胍格列本脲胶囊的制备方法包含如下步骤：
①将上述重量份的盐酸二甲双胍、微晶纤维素以及交联聚维酮混合，得到混合粉；
②将上述重量份的格列本脲和聚维酮溶于乙醇水溶液中，然后将该溶液与步骤①得到的混合粉混合并制成颗粒物；
③向步骤②得到的颗粒物中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀后，根据预定粒重填充胶囊，制得二甲双胍格列本脲胶囊。
上述步骤①中所述盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联聚维酮分别过40目筛。
上述步骤①中所述混合是将盐酸二甲双胍、微晶纤维素以及交联聚维酮加入到流化床中，设置进风量为50%，沸腾时间为30min，混合均匀。
上述步骤②中所述乙醇水溶液由乙醇和水按照95∶5～80∶20的重量比配制而成。
上述步骤②中所述制成颗粒物是采用流化床制粒，设置进风量为40%，进风温度为50℃，沸腾时间为5min，震荡时间为5s，喷液速度为0.2kg/min，雾化压为1.5bar，滤袋压差为200Pa。
上述步骤③中所述硬脂酸镁过40目筛。
上述步骤③中所述填充的胶囊为1#胶囊。
上述步骤③制得的二甲双胍格列本脲胶囊采用PTP泡罩包装或者高密度聚乙烯塑料瓶包装。
本发明具有的积极效果：本发明一方面对配方进行优化，尤其是各辅料的重量配比；另一方面对制备工艺进行优化，尤其是将盐酸二甲双胍和格列本脲分别先进行处理后再混合制粒，这两方面优化解决了格列本脲对湿热敏感的问题，有效提高了格列本脲的溶出度，改善了格列本脲含量均匀度，尤其是解决了生产和储存过程中格列本脲杂质Ⅰ含量易增加的问题。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的二甲双胍格列本脲胶囊规格如下：每粒含盐酸二甲双胍250mg/格列本脲1.25mg。
配方见表1。
表1
组分 重量（kg）
盐酸二甲双胍 25.0
格列本脲 0.125
微晶纤维素 1.0
交联聚维酮 0.8
聚维酮 0.8
硬脂酸镁 0.3
制成 10万粒
制备方法如下：
①称取盐酸二甲双胍25kg、微晶纤维素1kg、交联聚维酮0.8kg，然后加入到FLZB-50流化床中，设置进风量为50%，沸腾时间为30min，混合均匀，得到混合粉。
其中，盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联聚维酮分别过40目筛。
②称取格列本脲0.125kg、聚维酮0.8kg，加入7.2kg药用乙醇（80wt%）制成溶液，然后将该溶液与步骤①得到的混合粉混合并采用流化床制粒，设置进风量为40%，进风温度为50℃，沸腾时间为5min，震荡时间为5s，喷液速度为0.2kg/min，雾化压为1.5bar，滤袋压差为200Pa。
制粒结束后开始干燥，当出风温度上升8℃时，停止干燥，得到颗粒物。
③向步骤②得到的颗粒物中加入0.3kg硬脂酸镁，设置进风量为50%，沸腾混合5min后出料。颗粒通过快速整粒机整粒，筛网孔径为1.5mm，整粒功率为30Hz，得到最终总混颗粒。用胶囊填充机进行胶囊填充。其中，硬脂酸镁过40目筛。
最后，对制得的二甲双胍格列本脲胶囊进行质量检测，检测合格后采用高密度聚乙烯塑料瓶包装。
（实施例2）
本实施例的二甲双胍格列本脲胶囊规格如下：每粒含盐酸二甲双胍250mg/格列本脲2.5mg。
配方见表2。
表2
组分 重量（kg）
盐酸二甲双胍 25.0
格列本脲 0.25
微晶纤维素 1.0
交联聚维酮 0.8
聚维酮 0.8
硬脂酸镁 0.3
制成 10万粒
制备方法如下：
①称取盐酸二甲双胍25kg、微晶纤维素1kg、交联聚维酮0.8kg，然后加入到FLZB-50流化床中，设置进风量为50%，沸腾时间为30min，混合均匀，得到混合粉。
其中，盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联聚维酮分别过40目筛。
②称取格列本脲0.25kg、聚维酮0.8kg，加入7.2kg药用乙醇（95wt%）制成溶液，然后将该溶液与步骤①得到的混合粉混合并采用流化床制粒，设置进风量为60%，进风温度为40℃，沸腾时间为5min，震荡时间为5s，喷液速度为0.25kg/min，雾化压为1.5bar，滤袋压差为200Pa。
制粒结束后开始干燥，当出风温度上升8℃时，停止干燥，得到颗粒物。
③向步骤②得到的颗粒物中加入0.3kg硬脂酸镁，设置进风量为50%，沸腾混合5min后出料。颗粒通过快速整粒机整粒，筛网孔径为1.5mm，整粒功率为30Hz，得到最终总混颗粒。用胶囊填充机进行胶囊填充。其中，硬脂酸镁过40目筛。
最后，对制得的二甲双胍格列本脲胶囊进行质量检测，检测合格后采用PTP泡罩包装。
（对比例1）
本对比例的配方与实施例1相同，制备方法的主要不同在于：将盐酸二甲双胍和格列本脲同时加入到流化床中制粒。
（测试例1）
测试实施例1和实施例2以及对比例1制得的二甲双胍格列本脲胶囊中格列本脲溶出度和含量均匀度（测定方法依照《中国药典》2015年版二部第17页），结果见表3。
表3
样品 格列本脲溶出度（%） 格列本脲含量均匀度（A+2.2S）
实施例1 97；98；95；97；98；98； 6.8
实施例2 96；95；97；96；98；95； 5.7
对比例1 83；87；80；73；91；80； 17.5
由表3可以看出：本发明制得的二甲双胍格列本脲胶囊产品中，小剂量药物格列本脲含量均匀度好，溶出度高且数据均一性好，符合产品质量要求。
（测试例2）
测试实施例1和实施例2以及对比例1制得的二甲双胍格列本脲胶囊的质量稳定性（测定方法依照《中国药典》2015年版二部第17页）。
在温度25±2℃、相对湿度60±5%的稳定性试验箱中，进行36个月长期试验，考察杂质Ⅰ含量指标，结果见表4。
表4
Figure DEST_PATH_IMAGE002
由表4可以看出：本发明制得的二甲双胍格列本脲胶囊产品质量稳定，在36个月储存期内，杂质Ⅰ含量没有明显增加，指标优于药典质量标准（杂质Ⅰ含量≤0.6%）。

Claims (10)

1.一种二甲双胍格列本脲胶囊，其特征在于各组分及其重量份如下：盐酸二甲双胍250份；格列本脲1.25份/2.5份；微晶纤维素10份；交联聚维酮8份；聚维酮8份；硬脂酸镁3份；
上述二甲双胍格列本脲胶囊的制备方法包含如下步骤：
①将上述重量份的盐酸二甲双胍、微晶纤维素以及交联聚维酮混合，得到混合粉；
②将上述重量份的格列本脲和聚维酮溶于乙醇水溶液中，然后将该溶液与步骤①得到的混合粉混合并制成颗粒物；
③向步骤②得到的颗粒物中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀后，根据预定粒重填充胶囊，制得二甲双胍格列本脲胶囊。
2.根据权利要求1所述的二甲双胍格列本脲胶囊，其特征在于：上述盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁分别过40目筛。
3.权利要求1所述的二甲双胍格列本脲胶囊的制备方法，包含如下步骤：
①将上述重量份的盐酸二甲双胍、微晶纤维素以及交联聚维酮混合，得到混合粉；
②将上述重量份的格列本脲和聚维酮溶于乙醇水溶液中，然后将该溶液与步骤①得到的混合粉混合并制成颗粒物；
③向步骤②得到的颗粒物中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀后，根据预定粒重填充胶囊，制得二甲双胍格列本脲胶囊。
4.根据权利要求3所述的二甲双胍格列本脲胶囊的制备方法，其特征在于：上述步骤①中所述盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联聚维酮分别过40目筛。
5.根据权利要求3所述的二甲双胍格列本脲胶囊的制备方法，其特征在于：上述步骤①中所述混合是将盐酸二甲双胍、微晶纤维素以及交联聚维酮加入到流化床中，设置进风量为50%，沸腾时间为30min，混合均匀。
6.根据权利要求3所述的二甲双胍格列本脲胶囊的制备方法，其特征在于：上述步骤②中所述乙醇水溶液由乙醇和水按照95∶5～80∶20的重量比配制而成。
7.根据权利要求3所述的二甲双胍格列本脲胶囊的制备方法，其特征在于：上述步骤②中所述制成颗粒物是采用流化床制粒，设置进风量为40%，进风温度为50℃，沸腾时间为5min，震荡时间为5s，喷液速度为0.2kg/min，雾化压为1.5bar，滤袋压差为200Pa。
8.根据权利要求3所述的二甲双胍格列本脲胶囊的制备方法，其特征在于：上述步骤③中所述硬脂酸镁过40目筛。
9.根据权利要求3所述的二甲双胍格列本脲胶囊的制备方法，其特征在于：上述步骤③中所述填充的胶囊为1#胶囊。
10.根据权利要求3所述的二甲双胍格列本脲胶囊的制备方法，其特征在于：上述步骤③制得的二甲双胍格列本脲胶囊采用PTP泡罩包装或者高密度聚乙烯塑料瓶包装。
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