TWI412366B - 二肽基肽酶抑制劑之週投與方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於投與用以抑制二肽基肽酶IV之化合物及醫藥組合物的方法以及基於該投藥之治療方法。
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)為已在文獻中以包括以下之多種名稱提及之II型膜蛋白:DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷去胺酶複合蛋白2、腺苷去胺酶結合蛋白(ADAbp)、二肽基胺基肽酶IV;Xaa-Pro-二肽基胺基肽酶;Gly-Pro萘基醯胺酶;後脯胺酸二肽基胺基肽酶IV;淋巴細胞抗原CD26;醣蛋白GP110;二肽基肽酶IV;甘胺醯基脯胺酸胺基肽酶;甘胺醯基脯胺酸胺基肽酶;X-脯胺醯基二肽基胺基肽酶;pep X;白細胞抗原CD26;甘胺醯基脯胺醯基二肽基胺基肽酶;二肽基-肽水解酶;甘胺醯基脯胺醯基胺基肽酶;二肽基-胺基肽酶IV;DPP IV/CD26;胺基醯基-脯胺醯基二肽基胺基肽酶;T細胞刺激分子Tp103;X-PDAP。本文中將二肽基肽酶IV稱為"DPP-IV''。
DPP-IV為自多肽及蛋白之胺基末端(N-末端)移除Xaa-Pro二肽的非典型絲胺酸胺基二肽酶。對於某些天然存在之肽而言,亦已報導X-Gly或X-Ser類型之二肽的DPP-IV依賴性緩慢釋放。
DPP-IV經原構性表現於多種不同組織(腸、肝、肺、腎及胎盤)之上皮及內皮細胞上且亦見於體液中。DPP-IV亦
表現於循環T淋巴細胞上且已展示與細胞表面抗原CD-26同義。
DPP-IV負責某些內源性肽(GLP-1(7-36),升糖素)之活體內代謝分解且已證明針對多種其他肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)之活體外蛋白分解活性。
GLP-1(7-36)為藉由後轉譯加工小腸中之前升糖素所衍生之29個胺基酸肽。GLP-1(7-36)在活體內具有多重作用,包括刺激胰島素分泌、抑制升糖素分泌、促進飽食感及減緩胃排空。基於其生理學概況,咸信GLP-1(7-36)之作用有益於預防及治療第二型糖尿病及潛在肥胖症。舉例而言,已發現在糖尿病患者體內外源性投與(連續輸注)GLP-1(7-36)對此患者群體係有效的。令人遺憾地,GLP-1(7-36)在活體內迅速降解且已展示具有短的活體內半衰期(t1/2
=1.5分鐘)。
基於對經遺傳培育之DPP-IV基因剔除小鼠之研究及使用選擇性DPP-IV抑制劑之活體內/活體外研究,已展示DPP-IV為GLP-1(7-36)之活體內主要降解酶。GLP-1(7-36)經DPP-IV有效降解為GLP-1(9-36),其經推測係充當GLP-1(7-36)之生理學拮抗劑。因此咸信活體內抑制性DPP-IV適用於加強GLP-1(7-36)之內源性含量且減弱其拮抗劑GLP-1(9-36)之形成。因此,咸信DPP-IV抑制劑為適用於預防由DPP-IV所介導之病狀、延緩由DPP-IV所介導病狀之進展及/或治療由DPP-IV所介導之病狀的藥劑,該等病狀特定言之為糖尿病且更特定言之為第二型糖尿病、糖尿
病血脂異常、葡萄糖耐受性異常(IGT)病狀、空腹血糖不良(IFG)病狀、代謝性酸中毒、酮病、食慾調節及肥胖症。
已展示若干化合物抑制DPP-IV。儘管如此,仍存在對於新穎DPP-IV抑制劑及投與該等抑制劑以便治療疾病之方法的需要。
本發明提供一種方法,其包含:向患者投與1毫克/週與500毫克/週之化合物I之間,視情況12.5毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況20毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況20毫克/週與200毫克/週之化合物I之間、視情況50毫克/週與400毫克/週之化合物I之間及視情況100毫克/週與400毫克/週之化合物I之間的週劑量。在一變體中,投與3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250mg、400 mg或500 mg化合物I之週劑量,視情況投與100mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg或400mg化合物I之週劑量。
亦提供一種方法,其包含向患者投與大於250 mg化合物I、視情況至少275 mg化合物I、視情況至少300 mg化合物I、視情況至少350 mg化合物I及視情況至少400 mg化合物I之週劑量。在一變體中,向患者投與化合物I之週劑量不大於500 mg。在另一變體中,向患者投與化合物I之週劑量不大於400 mg。在又一變體中,向患者投與化合物I之
週劑量不大於350 mg。在又一變體中,向患者投與化合物I之週劑量大於250 mg且不大於500 mg。在另一變體中,向患者投與化合物I之週劑量大於250 mg且不大於400mg。在其他變體中,向患者投與275 mg、300 mg、350mg、400 mg或500 mg化合物I之週劑量。
在又一變體中,每週進行1次投與且可視情況以單次劑型形式每週進行1次。視情況,每週進行1次投與歷時至少1個月時間,視情況歷時至少2個月時間且視情況歷時至少3個月時間。在一變體中,在早上進行投與且視情況在早上第一餐之前對患者進行投與。
可藉由多種投藥路徑進行投與,該等投藥路徑包括(但不限於)選自由以下各途徑組成之群的途徑:經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌內、經直腸、經頰、經鼻內、經脂質、經由吸入、經***、眼內、經由局部輸送、經皮下、脂肪內、關節內、腹膜內及鞘內。在一特定變體中,經口進行投與。
亦提供一種與一或多種不同於化合物I之抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物組合投與化合物I的方法。在一變體中,當週劑量介於1毫克/週與500毫克/週之化合物I之間、視情況介於12.5毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與200毫克/週之化合物I之間、視情況介於50毫克/週與400毫克/週之化合物I之間及視情況介於100毫克/週與400毫克/週之化合物I之間時進行該組合療
法。在一變體中,與一或多種不同於化合物I之抗糖尿病化合物組合向患者投與3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175mg、200 mg、250 mg、400 mg或500 mg化合物I之週劑量。
在另一變體中,當向患者投與大於250 mg化合物I、視情況至少275 mg化合物I、視情況至少300 mg化合物I、視情況至少350 mg化合物I及視情況至少400 mg化合物I之週劑量時進行該組合療法。在又一變體中,向患者投與化合物I之週劑量不大於500 mg。在另一變體中,向患者投與化合物I之週劑量不大於400 mg。在又一變體中,向患者投與化合物I之週劑量不大於350 mg。在又一變體中,向患者投與化合物I之週劑量大於250 mg且不大於500 mg。在另一變體中,向患者投與化合物I之週劑量大於250 mg且不大於400 mg。在其他變體中,與一或多種不同於化合物I之抗糖尿病化合物組合向患者投與275 mg、300 mg、350 mg、400 mg或500 mg化合物I之週劑量。
對於以上實施例及其變體之每一者,化合物I可以游離鹼形式或以其醫藥學上可接受之鹽形式投與。在特定變體中,化合物I以化合物I之HCl鹽、甲烷磺酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽形式投與。
亦提供醫藥組合物。在一實施例中,提供一種經調配成單次劑型之醫藥組合物,其中該單次劑型包含1毫克/週與
500毫克/週之間的化合物I、視情況12.5毫克/週與400毫克/週之間的化合物I、視情況20毫克/週與400毫克/週之間的化合物I、視情況20毫克/週與200毫克/週之間的化合物I、視情況50毫克/週與400毫克/週之間的化合物I及視情況100毫克/週與400毫克/週之間的化合物I。在特定變體中,醫藥組合物包含3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200mg、250 mg、400 mg或500 mg化合物I。
在另一實施例中,提供一種經調配成單次劑型之醫藥組合物,其中該單次劑型包含大於250 mg化合物I、視情況至少275 mg化合物I、視情況至少300 mg化合物I、視情況至少350 mg化合物I及視情況至少400 mg化合物I。在一變體中,醫藥組合物包含不大於500 mg之化合物I。在另一變體中,醫藥組合物包含不大於400 mg之化合物I。在又一變體中,醫藥組合物包含不大於350 mg之化合物I。在又一變體中,醫藥組合物包含大於250 mg且不大於500 mg之化合物I。在另一變體中,醫藥組合物包含大於250 mg且不大於400 mg之化合物I。在其他變體中,醫藥組合物包含275 mg、300 mg、350 mg、400 mg或500 mg化合物I。
在另一實施例中,提供一種以單次劑型形式包含化合物I及一或多種不同於化合物I之抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物的醫藥組合物。在一變體中,化合物I係以介於1毫克/週與500毫克/週之化合物I之間、視情況介於12.5毫
克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與200毫克/週之化合物I之間、視情況介於50毫克/週與400毫克/週之化合物I之間且視情況介於100毫克/週與400毫克/週之化合物I之間的劑量存在於單次劑型中。在特定變體中醫藥組合物包含3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200mg、250 mg、400 mg或500 mg化合物I。
在另一變體中,化合物I係以大於250 mg之化合物I、視情況至少275 mg之化合物I、視情況至少300 mg之化合物I、視情況至少350 mg之化合物I、及視情況至少400 mg之化合物I之劑量存在於單次劑型中。在另一變體中,醫藥組合物包含不大於500 mg之化合物I。在另一變體中,醫藥組合物包含不大於400 mg之化合物I。在又一變體中醫藥組合物包含不大於350 mg之化合物I。在又一變體中,醫藥組合物包含大於250 mg且不大於500 mg之化合物I。在另一變體中,醫藥組合物包含大於250 mg且不大於400 mg之化合物I。在其他變體中,醫藥組合物包含275mg、300 mg、350 mg、400 mg或500 mg之化合物I。
對於以上實施例及其關於醫藥組合物之變體的每一者,化合物I可以游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥組合物中。在特定變體中,化合物I係以化合物I之HCl鹽、甲烷磺酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽形式存在。
亦對於以上實施例及其關於醫藥組合物之變體的每一者,醫藥組合物可視情況為適合於經口投與之單次劑型、視情況為適合於經口投與之固體調配物及視情況為適合於經口投與之錠劑或膠囊。此外,對於以上實施例及其關於醫藥組合物之變體的每一者,醫藥組合物可視情況為適合於非經腸(皮下、靜脈內、真皮下或肌肉內)投與之單次劑型,視情況為適合於非經腸投與之溶液調配物且視情況為適合於非經腸投與之懸浮液調配物。醫藥調配物亦可為適合於經口投與之延緩釋放調配物。
亦對於以上實施例及其關於醫藥組合物之變體的每一者,醫藥組合物可用於預防或治療由DPP-IV所介導之病狀,諸如糖尿病及更特定言之為第二型糖尿病;糖尿病血脂異常;葡萄糖耐受性異常(IGT);空腹血糖不良(IFG);代謝性酸中毒;酮病;食慾調節;肥胖症;與糖尿病相關聯之併發症,包括糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病及腎病;高脂質血症,包括高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低HDL血症及餐後高脂質血症;動脈硬化;高血壓;心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦中風及代謝症候群。
化合物I與一或多種不同於化合物I之抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物之組合提供良好效應,諸如1)增強化合物I及/或抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物之治療效應;2)降低化合物I及/或抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物之副作用;及3)降低化合物I及/或抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物之劑量。因此,本發明包含與一或多種
其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物組合投與化合物I之方法及包含化合物I以及一或多種其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物之醫藥組合物。注意到本文中提供特定抗糖尿病化合物及腸促胰島素化合物之若干不同劑量範圍。本發明之範疇意欲包括涵蓋化合物I之所揭示範圍之任一者以及本文中對於其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物所述之劑量範圍之任一者的藥物組合。
對於以上實施例及其關於方法及包含一或多種不同於化合物I之抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物之醫藥組合物之變體的每一者,該一或多種抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物可選自多種已知抗糖尿病化合物及腸促胰島素化合物中之任一者。在一變體中,與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物可視情況選自由胰島素信號轉導途徑調節劑、影響肝臟葡萄糖不正常產生之化合物、胰島素敏感性增強劑及胰島素分泌增強劑組成之群。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群:蛋白酪胺酸磷酸酯酶抑制劑、麩醯胺酸-果糖-6-磷酸鹽胺基轉移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、果糖-1,6-雙磷酸酯酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、升糖素受體拮抗劑、磷烯醇丙酮酸鹽羧激酶抑制劑、丙酮酸鹽脫氫酶激酶抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、GLP-1受體促效劑、GLP-2受體促效劑、UCP調節
劑、RXR調節劑、GSK-3抑制劑、PPAR調節劑、二甲雙胍(metformin)、胰島素、α2
-腎上腺素拮抗劑、脫乙醯基酶(例如白藜蘆醇(reservatrol)、sir2家族蛋白(sirtuin)促效劑、多酚)及鈉依賴性葡萄糖輸送(SGLT2)抑制劑。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群:GSK-3抑制劑、類視色素X受體促效劑、β-3 AR促效劑、UCP調節劑、抗糖尿病噻唑啶二酮、非格列酮類PPARγ促效劑、雙PPARγ/PPARα促效劑、抗糖尿病含釩化合物及雙胍。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物亦可視情況為選自由以下各物組成之群的噻唑啶二酮:(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并哌喃-6-基)甲基-噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-側氧基-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑啶-2,4-二酮、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基)-芐基]-噻唑啶-2,4-二酮、5-([4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯
基)噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-((3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并哌喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑啶-2,4-二酮、5-[6-(2-氟-芐氧基)-萘基-2-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮、5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮及5-(2,4-二側氧基噻唑啶-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)芐醯胺,包括其任何醫藥學上可接受之鹽。
在一變體中,與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍。在一特定變體中,此組合中之二甲雙胍包含一或多種其醫藥學上可接受之鹽。在另一特定變體中,此組合中之二甲雙胍包含二甲雙胍HCl鹽。在又一特定變體中,此組合中之二甲雙胍係以125與2550 mg之間的日劑量投與“在又一變體中,此組合中之二甲雙胍係以250與2550 mg之間的日劑量投與。在其他變體中,此組合中之二甲雙胍係以立即釋放或延緩釋放調配物形式投與。
在另一變體中,與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物包括一或多種磺醯基尿素衍生物。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群:格列索匹(glisoxepid)、優降糖(glyburide)、格列本脲(glibenclamide)、醋磺己脲
(acetohexamide)、氯磺丙脲(chloropropamide)、格列波脲(glibornuride)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列吡嗪(glipizide)、胺磺丁脲(carbutamide)、格列喹酮(gliquidone)、格列己脲(glyhexamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、甲磺環已脲(tolcyclamide)、格列美脲(glimepiride)及格列齊特(gliclazide),包括其任何醫藥學上可接受之鹽。在一變體中,與化合物I組合投與之該一或多種抗糖尿病化合物包括格列美脲。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群:腸促胰島素激素或其模擬物、β-細胞咪唑啉受體拮抗劑及短效胰島素促泌素。
在另一變體中,與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物包括胰島素。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況為一或多種GLP-1促效劑,包括(例如)艾塞那肽(extendatide)。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況為一或多種GLP-2促效劑,包括(例如)人類重組GLP-2。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況為一或多種抗糖尿病D-***酸衍生物。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群:端格列奈(repaglinide)、
米格列奈(mitiglinide)及那格列奈(nateglinide),包括其任何醫藥學上可接受之鹽。在一變體中,與化合物I組合投與之該一或多種抗糖尿病化合物包括米格列奈鈣鹽水合物。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況為一或多種α-葡糖苷酶抑制劑。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群:阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)及米格列醇(miglitol),包括其任何醫藥學上可接受之鹽。在一變體中,與化合物I組合投與之該一或多種抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一變體中,此組合中之伏格列波糖係以0.1與1 mg之間的日劑量投與。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況為羅格列酮(rosiglitazone),包括其任何醫藥學上可接受之鹽。在一變體中,此組合中之羅格列酮包含羅格列酮順丁烯二酸鹽。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況為替格列紮(tesaglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)或那維列紮(naveglitazar),包括其任何醫藥學上可接受之鹽。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況為匹格列酮(pioglitazone),包括其任何醫藥學上可接受之鹽。在一變體中,此組合中之匹格列酮包含匹格列
酮HCl鹽。在另一變體中,此組合中之匹格列酮係以7.5與60 mg之間的日劑量投與。在又一變體中,此組合中之匹格列酮係以15與45 mg之間的日劑量投與。
與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可視情況包含二甲雙胍及匹格列酮。在一變體中,此組合中之匹格列酮包含一或多種其醫藥學上可接受之鹽。在另一變體中,此組合中之匹格列酮包含匹格列酮HCl鹽。在又一變體中,此組合中之匹格列酮係以7.5與60 mg之間的日劑量投與。在又一變體中,此組合中之匹格列酮係以15與45 mg之間的日劑量投與。在以上變體之每一者的另一變體中,此組合中之二甲雙胍包含一或多種其醫藥學上可接受之鹽。在一特定變體中,此組合中之二甲雙胍包含二甲雙胍HCl鹽。在另一特定變體中,此組合中之二甲雙胍係以125與2550 mg之間的日劑量投與。在又一變體中,此組合中之二甲雙胍係以250與2550 mg之間的日劑量投與。
化合物I及包含化合物I之醫藥組合物可用以治療多種疾病。在一變體中,投與化合物I或包含化合物I之醫藥組合物以治療患者之第一型或第二型糖尿病病況。在另一變體中,投與化合物I或包含化合物I之醫藥組合物以治療前驅糖尿病患者。在又一變體中,投與化合物I或包含化合物I之醫藥組合物以治療發炎性腸道疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、化療誘發腸炎、口黏膜炎或短腸症。在又一變體中,投與化合物I或包含化合物I之醫藥組合物以提高骨髓移植後之植入功效。在另一變體中,投與化合物
I或包含化合物I之醫藥組合物以治療患有由DPP-IV所介導之以下病狀的患者:諸如糖尿病且更特定言之為第二型糖尿病;糖尿病血脂異常;葡萄糖耐受性異常(IGT);空腹血糖不良(IFG);代謝性酸中毒;酮病;食慾調節;肥胖症;與糖尿病相關聯之併發症,包括糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病及腎病;高脂質血症,包括高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低HDL血症及餐後高脂質血症;動脈硬化;高血壓;心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦中風及代謝症候群。
此外,可使用化合物I或包含化合物I之醫藥組合物來預防或治療由DPP-IV所介導之病狀,諸如糖尿病且更特定言之為第二型糖尿病;糖尿病血脂異常;葡萄糖耐受性異常(IGT);空腹血糖不良(IFG);代謝性酸中毒;酮病;食慾調節;肥胖症;與糖尿病相關聯之併發症,包括糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病及腎病;高脂質血症,包括高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低HDL血症及餐後高脂質血症;動脈硬化;高血壓;心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦中風及代謝症候群。
亦提供包含多次劑量之根據本發明之醫藥組合物的套組。在一變體中,該等套組進一步包含說明書,該等說明書包含一或多種形式之選自由指示欲投與醫藥組合物之疾病病況的資訊、醫藥組合物之儲存資訊、給藥資訊及關於如何投與該醫藥組合物之說明組成之群的資訊。
亦提供包含多次劑量之根據本發明之醫藥組合物的製
品。在一變體中,該等製品進一步包含包裝材料(諸如用於容納多次劑量之醫藥組合物的容器)及/或指示一或多種由欲投與醫藥組合物之疾病病況、儲存資訊、給藥資訊及關於如何投與該組合物之說明組成之群之成員的標籤。
對於所有上述實施例應注意到,應將該等實施例解釋為在一定意義上係可擴充的,使得該等方法可包含除彼等指定者以外之其他作用,包括向患者投與其他醫藥活性物質。同樣,除非另有說明,否則醫藥組合物、套組及製品可進一步包括其他物質,包括其他醫藥活性物質。
除非另作說明,否則說明書及申請專利範圍中所用之以下術語將為達成本申請案之目的而具有以下含義。
"疾病"尤其包括動物或其部分之任何非健康病狀且包括可由施用於彼動物之醫學或獸醫學療法所引起或與其相關之非健康病狀,亦即該療法之"副作用"。
"醫藥學上可接受"意謂適用於製備一般為安全、無毒且在生物學或其他方面均非不利者且包括可為獸醫學用途以及人類醫藥用途所接受者。
"醫藥學上可接受之鹽"意謂如以上所定義之醫藥學上可接受且具有所需藥理學活性之鹽。該等鹽包括(但不限於)與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸)形成之酸加成鹽;或與有機酸(諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、
乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基芐醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸)形成之酸加成鹽。
醫藥學上可接受之鹽亦包括(但不限於)可在所存在之酸性質子能夠與無機或有機鹼反應時形成之鹼加成鹽。可接受之無機鹼包括(但不限於)氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼包括(但不限於)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N
-甲基葡糖胺及其類似物。
"個體"及"′患者"包括人類、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿及其類似物)及非哺乳動物(例如鳥類及其類似物)。
"治療有效量"意謂化合物在投與動物以治療疾病時足以實現對該疾病之該治療的量。
"治療"意謂治療有效量之化合物的任何投與且包括:(1)預防疾病在可能傾向於該疾病但仍尚未經受或顯示該疾病之病變或症狀之動物中發生;(2)抑制經受或顯示該疾病之病變或症狀之動物的疾病
(亦即阻止病變及/或症狀之進一步發展);或(3)改善經受或顯示該疾病之病變或症狀之動物的疾病(亦即逆轉該病變及/或症狀)。
本發明通常係關於2-[6-(3-胺基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯甲腈(本文中稱為"化合物I")之投與,其結構提供如下。
實例1描述一種合成化合物I之方法。注意到可使用如一般熟習此項技術者將瞭解之合成化合物I之其他方法。如以下詳細描述,化合物I具有長效DPP-IV抑制作用。
化合物I可以其游離鹼形式投與且亦可以活體內轉化成化合物I之游離鹼形式之鹽、水合物及前藥形式投與。舉例而言,根據此項技術中所熟知之程序,以衍生自各種有機及無機酸及鹼之醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物I係在本發明之範疇內。除非另有說明,否則如本文中所用,化合物I意欲包涵化合物I之鹽、水合物及前藥。
化合物I之醫藥學上可接受之鹽較佳賦予與化合物I之游離鹼形式相比經改良之藥物動力學特性。醫藥學上可接受之鹽亦可對化合物I賦予其先前並不具有且甚至可針對其
體內治療活性積極影響化合物之藥效學的所需藥物動力學特性。
化合物I之鹽、水合物及前藥之特定實例包括(但不限於)由無機或有機酸形成之鹽形式,例如氫鹵化物,諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽;其他無機酸及其相應鹽,諸如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等;烷基及單芳基磺酸鹽,諸如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽;及其他有機酸及其相應鹽,諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽及抗壞血酸鹽。其他酸加成鹽包括(但不限於):己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖酸鹽(來自黏液酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半丁二酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽及鄰苯二甲酸鹽。
在特定變體中,化合物I係以化合物I之HCl鹽、甲烷磺
酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽形式投與。實例1描述化合物I之各種鹽形式之製備,包括TFA鹽、HCl鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、丁二酸鹽、R-(-)-扁桃酸鹽及苯磺酸鹽。
本發明通常係關於一種包含以介於1毫克/週與500毫克/週之化合物I之間,視情況介於12.5毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與200毫克/週之化合物I之間、視情況介於50毫克/週與400毫克/週之化合物I之間及視情況介於100毫克/週與400毫克/週之化合物I之間的週劑量向患者投與化合物I的方法。可使用之特定劑量包括(但不限於)每週3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200mg、250 mg、400 mg及500 mg化合物I。注意到除非另外特別指定,否則化合物I可以其游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式投與“然而,本文中所提供之劑量及範圍始終係基於游離鹼形式之化合物I的分子量計。
本發明通常亦係關於一種包含以大於250 mg化合物I、視情況至少275 mg化合物I、視情況至少300 mg化合物I、視情況至少350 mg化合物I及視情況至少400 mg化合物I之週劑量向患者投與化合物I的方法。在一變體中,向患者投與化合物I之週劑量不大於500 mg。在另一變體中,向患者投與化合物I之週劑量不大於400 mg。在又一變體
中,向患者投與化合物I之週劑量不大於350 mg。在又一變體中,向患者投與化合物I之週劑量大於250 mg且不大於500 mg。在另一變體中,向患者投與化合物I之週劑量大於250 mg且不大於400 mg。在其他變體中,向患者投與275 mg、300 mg、350 mg、400 mg或500 mg化合物I之週劑量。注意到除非另外特別指定,否則化合物I可以其游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式投與。然而,本文中所提供之劑量及範圍係基於游離鹼形式之化合物I的分子量計。
化合物I可由任何投藥途徑來投與。然而,在特定實施例中,藉由經口投與化合物I實施本發明之方法。此類投藥之有利之處在於其容易且可由患者自行投與。
可每週一或多次投與化合物I。然而,本發明之優勢在於化合物I可以本文中指定之劑量水平每週有效投與一次且亦可以單次劑型形式每週投與一次。由於能夠以本文中指定之劑量水平每週僅一次且經口投與化合物I,故患者易於自行投與化合物I,藉此改良在需要活體內抑制DPP-IV活性之患者中使用之適應性。
有利地,化合物I適合於長期持續用途且可向患者長時期投與。因此,可在向患者每週(視情況每週1次)投與化合物I時執行該方法歷時至少1個月時間、視情況歷時至少2個月時間、視情況歷時至少3個月時間且若必要,則視情況歷時患者疾病概況之持續期間。
有利地,化合物I可在白天之任何時間投與。視情況,
當在早上飯前進行投與時,每週投與一次化合物I。因為當血糖含量達至100 mg/dl及100 mg/dl以上時化合物I可刺激胰島素分泌,所以在餐後血糖含量升高發生之前使化合物I處於全身循環中可為有益的。
可向任何將受益於導致活體內DPP-IV活性降低之治療療程之患者投與化合物I。如以下詳細描述,圖1及2說明在單次經口投藥後所觀測之投與化合物I對人類血漿DPP-IV活性的效應。如自圖1中所示資料可見,藉由以本文中指定之劑量水平投與化合物I,可針對其中需要降低血漿DPP-IV活性之疾病病況有效地使用化合物I。鑒於所提供之資料,咸信當向患者投與至少12.5 mg化合物I時,′患者之血漿DPP-IV活性可在投藥之後歷時至少168小時時期相對於基線降低大於10%;當向患者投與至少50 mg化合物I時,患者之血漿DPP-IV活性可在投藥之後歷時至少168小時時間相對於基線降低大於35%;且當向患者投與200 mg或400 mg化合物I時,‘患者之血漿DPP-IV活性可在投藥之後歷時至少168小時時間相對於基線降低大於70%。
投與化合物I之特定應用之實例包括(但不限於)預防由DPP-IV所介導之病狀、延緩由DPP-IV所介導病狀之進展及/或治療由DPP-IV所介導之病狀,該等病狀特定言之為糖尿病且更特定言之為第二型糖尿病、糖尿病血脂異常、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血糖不良(IFG)、代謝性酸中毒、酮病、食慾調節、肥胖症及與糖尿病相關聯之併發症(包括糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病)、發炎性腸
道疾病、克羅恩氏病、化療誘發性腸炎、口黏膜炎、短腸症及腎病。由DPP-IV所介導之病狀進一步包括高脂質血症,諸如高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低HDL血症及餐後高脂質血症;動脈硬化;高血壓;心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦中風及代謝症候群。
咸信在最短治療至少30天之後向第一型或第二型糖尿病患者投與化合物I將改良一或多種心血管量測值。亦咸信在最短治療至少30天之後向第一型或第二型糖尿病患者與一或多種抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物組合投與化合物I將改良一或多種心血管量測值。可改良之心臟量測值之實例包括(但不限於)平均收縮血壓降低、HDL膽固醇增加、LDL/HDL比值改良及甘油三酯降低。
亦咸信在最短治療至少30天之後向患有胃腸發炎性病症(包括(但不限於)發炎性腸道疾病、克羅恩氏病、化療誘發性腸炎、口黏膜炎及短腸症)之患者與一或多種抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物組合投與化合物I將改善胃腸道之黏膜內層之健康狀況。胃腸道黏膜內層健康狀況之改善可由(但不限於)腸表面積增加、發炎減少及/或營養素吸收增加得以證明。
向患有第二型糖尿病之患者以本文中指定劑量水平每週投與一次化合物I亦可為有益的。接受化合物I之患者亦可具有自胰小島中分泌胰島素之功能失常,而非在周邊胰島素敏感性組織/器官中產生胰島素抗性之患者。
有利地,以本文中指定之劑量水平每週投與一次化合物
I亦可用以治療患有前驅糖尿病之患者。咸信向患有前驅糖尿病之患者投與化合物I用來延緩彼患者體內第二型糖尿病之進展。血糖持續增加使胰小島功能不敏感且使胰島素分泌受損。藉由改良β細胞中之環狀AMP含量及鈣動力學,該等細胞活化修復受損細胞組份之基因且較少受葡萄糖毒性損害。
預期以本文中指定之劑量水平每週投與一次化合物I將具有多種所需活體內生物學效應。舉例而言,當與安慰劑對照物相比時,以本文中指定之劑量水平每週投與一次化合物I降低患者之血糖含量。該餐後血糖含量降低有助於糖尿病患者維持較低之葡萄糖含量。
亦預期以本文中指定之劑量水平每週投與一次化合物I具有增加患者胰島素含量或胰島素敏感性之作用。胰島素促使葡萄糖進入肌肉、脂肪及若干其他組織中。細胞可吸收葡萄糖之機制為經由刺激胰島素受體而促進擴散。C-肽及胰島素為藉由活化且分離前胰島素(胰島素之失活前驅體)所產生之蛋白鏈。C-肽及胰島素產生且儲存於胰腺之β細胞中。當胰島素釋放於血流中時,亦釋放等量C-肽。其使得C-肽適用作胰島素產生之標記。預期投與根據本發明之化合物I增加患者之C-肽含量。
亦預期以本文中指定之劑量水平每週投與一次化合物I具有在以化合物I長期治療之後與安慰劑對照物相比使患者之血色素Alc含量降低0.5%以上之作用。此外,亦預期以本文中指定之劑量水平每週投與一次化合物I具有在以
化合物I長期治療之後與安慰劑對照物相比使患者之血色素Alc含量降低0.2%以上之作用。已知Hb-Alc值在紅血球生命期間與血液中之葡萄糖濃度成正比。Hb-Alc因此給出對於先前最近90天期間患者血糖含量之指示,該等含量在最近30天發生偏離。所觀測之患者血色素Alc含量降低藉此證實由於以本文中指定之劑量水平每天投與一次化合物I而使患者之血糖含量持續降低。
本發明亦係關於化合物I與一或多種其他抗糖尿病化合物及/或腸促胰島素化合物組合之用途。該等其他抗糖尿病化合物之實例包括(但不限於)胰島素信號轉導途徑調節劑,如蛋白酪胺酸磷酸酯酶(PTPase)抑制劑及麩醯胺酸-果糖-6-磷酸鹽胺基轉移酶(GFAT)抑制劑;影響肝臟葡萄糖不正常產生之化合物,如葡萄糖-6-磷酸酯酶(G6Pase)抑制劑、果糖-1,6-雙磷酸酯酶(F-1,6-BPase)抑制劑、肝糖磷酸化酶(GP)抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷烯醇丙酮酸鹽羧激酶(PEPCK)抑制劑;丙酮酸鹽脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑;胰島素敏感性增強劑(胰島素增敏劑);胰島素分泌增強劑(胰島素促泌素);α-葡糖苷酶抑制劑;胃排空抑制劑;葡萄糖激酶活化劑、GLP-1受體促效劑、GLP-2受體促效劑、UCP調節劑、RXR調節劑、GSK-3抑制劑、PPAR調節劑、二甲雙胍、胰島素;及α2
-腎上腺素拮抗劑。化合物I可與該至少一種其他抗糖尿病化合物以單次劑型形式同時,以獨立劑型形式同時或順次(亦即其中在投與一者
之前或之後投與另一者)投與。
可與化合物I組合使用之PTPase抑制劑之實例包括(但不限於)美國專利第6,057,316號、第6,001,867號及PCT公開案第WO 99/58518號、第WO 99/58522號、第WO 99/46268號、第WO 99/46267號、第WO 99/46244號、第WO 99/46237號、第WO 99/46236號及第WO 99/15529號中所揭示之彼等PTPase抑制劑。
可與化合物I組合使用之GFAT抑制劑之實例包括(但不限於)Mol. Cell. Endocrinol. 1997, 135 (1), 67-77中所揭示之彼等GFAT抑制劑。
可與化合物I組合使用之G6Pase抑制劑之實例包括(但不限於)PCT公開案第WO 00/14090號、第WO 99/40062號及第WO 98/40385號、歐洲專利公開案第EP 682024號及Diabetes 1998, 47, 1630-1636中所揭示之彼等G6Pase抑制劑。
可與化合物I組合使用之F-1,6-BPase抑制劑之實例包括(但不限於)PCT公開案第WO 00/14095號、第WO 99/47549號、第WO 98/39344號、第WO 98/39343號及第WO98/39342號中所揭示之彼等F-1,6-BPase抑制劑。
可與化合物I組合使用之GP抑制劑之實例包括(但不限於)美國專利第5,998,463號、PCT公開案第WO 99/26659號、第WO 97/31901號、第WO 96/39384號及第WO96/39385號及歐洲專利公開案第EP 978279號及第EP846464中所揭示之彼等GP抑制劑。
可與化合物I組合使用之升糖素受體拮抗劑之實例包括(但不限於)美國專利第5,880,139號及第5,776,954、PCT公開案第WO 99/01423號、第WO 98/22109號、第WO98/22108號、第WO 98/21957號、第WO 97/16442號及第WO 98/04528號中所揭示之彼等升糖素受體拮抗劑及Bioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918、J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157及J. Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697中所描述之彼等升糖素受體拮抗劑。
可與化合物I組合使用之PEPCK抑制劑之實例包括(但不限於)美國專利第6,030,837號及Mol. Biol. Diabetes 1994,2, 283-99中所揭示之彼等PEPCK抑制劑。
可與化合物I組合使用之PDHK抑制劑之實例包括(但不限於)J. Med. Chem. 42 (1999) 2741-2746中所揭示之彼等PDHK抑制劑。
與化合物I組合使用之胰島素敏感性增強劑之實例包括(但不限於)GSK-3抑制劑、類視色素X受體(RXR)促效劑、β-3 AR促效劑、UCP調節劑、抗糖尿病噻唑啶二酮(格列酮)、非格列酮類PPARγ促效劑、雙PPARγ/PPARα促效劑、抗糖尿病含釩化合物及雙胍,諸如二甲雙胍。
GSK-3抑制劑之實例包括(但不限於)PCT公開案第WO00/21927號及第WO 97/41854號中所揭示之彼等GSK-3抑制劑。
RXR調節劑之實例包括(但不限於)美國專利第4,981,784號、第5,071,773號、第5,298,429號及第5,506,102號及PCT
公開案第WO 89/05355號、第WO 91/06677號、第WO92/05447號、第WO 93/11235號、第WO 95/18380號、第WO 94/23068號及第WO 93/23431號中所揭示之彼等RXR調節劑。
β-3 AR促效劑之實例包括(但不限於)CL-316,243(Lederle Laboratories)及於美國專利第5,705,515號及PCT公開案第WO 99/29672號、第WO 98/32753號、第WO 98/20005號、第WO 98/09625號、第WO 97/46556號及第WO 97/37646號中所揭示之彼等β-3 AR促效劑。
UCP調節劑之實例包括UCP-1、UCP-2及UCP-3之促效劑。UCP調節劑之實例包括(但不限於)Vidal-Puig等人,Biochem. Biophys. Res. Commun.,第235(1)卷,第79-82頁(1997)中所揭示之彼等UCP調節劑。
抗糖尿病PPAR調節性噻唑啶二酮(格列酮)之實例包括(但不限於)(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并哌喃-6-基)甲基-噻唑啶-2,4-二酮(恩格列酮(englitazone))、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-側氧基-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(達格列酮(darglitazone))、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑啶-2,4-二酮(環格列酮(ciglitazone))、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑啶-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑啶-2,4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-
甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]-苄基)-噻唑啶-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基)-芐基]-噻唑啶-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(匹格列酮;以商標ACTOSTM
市售)、5-[6-(2-氟-芐氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮(MCC555)、5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮(T-174)、依格列宗(edaglitazone)(BM-13-1258)、利格列酮(rivoglitazone)(CS-011)及5-(2,4-二側氧基噻唑啶-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)芐醯胺(KRP297)。
非格列酮類PPARγ促效劑之實例包括(但不限於)N-(2-芐醯基苯基)-L-酪胺酸類似物,諸如GI-262570、端格麗生(reglixane)(JTT501)及FK-614及美他達生(metaglidasen)(MBX-102)。
雙PPARγ/PPARα促效劑之實例包括(但不限於)ω-[(側氧基喹唑啉基烷氧基)苯基]烷酸鹽及其類似物,包括PCT公開案第WO 99/08501號及Diabetes 2000, 49(5), 759-767中所描述之彼等類似物;替格列紮、莫格列紮及那維列紮。
抗糖尿病含釩化合物之實例包括(但不限於)美國專利第
5,866,563號中所揭示之彼等抗糖尿病含釩化合物。
二甲雙胍及其鹽酸鹽係以商標GLUCOPHAGETM
市售。
胰島素分泌增強劑之實例包括(但不限於)升糖素受體拮抗劑(如上所述)、磺醯基尿素衍生物、腸促胰島素激素或其模擬物,尤其升糖素樣肽-1(GLP-1)或GLP-1促效劑;β-細胞咪唑啉受體拮抗劑及短效胰島素促泌素,如抗糖尿病苯乙酸衍生物、抗糖尿病D-***酸衍生物及米格列奈及其醫藥學上可接受之鹽。
磺醯基尿素衍生物之實例包括(但不限於)格列索匹、優降糖、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、胺磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環已脲;格列美脲及格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列波脲、格列喹酮、格列索匹及格列美脲可以其分別以商標RASTINON HOECHSTTM
、AZUGLUCONTM
、DIAMICRONTTM
、GLUBORIDTM
、GLURENORMTM
、PRO-DIABANTM
及AMARYLTM
市售之形式投與。
GLP-1促效劑之實例包括(但不限於)美國專利第5,120,712號、第5,118,666號及第5,512,549號及PCT公開案第WO 91/11457號中所揭示之彼等GLP-1促效劑。特定言之,GLP-1促效劑包括彼等化合物,如其中羧基末端醯胺官能基Arg36
在GLP-1(7-36)NH2
分子之第37位置處經Gly替換的化合物GLP-1(7-37)及其變異體及類似物,包括GLN9
-GLP-1(7-37)、D-GLN9
-GLP-1(7-37)、乙醯基LYS9
-GLP-
1(7-37)、LYS18
-GLP-1(7-37)且特定言之為GLP-1(7-37)OH、VAL8
-GLP-1(7-37)、GLY8
-GLP-1(7-37)、THR8
-GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)及4-咪唑丙醯基-GLP-1。
GLP-1促效劑之一種特定實例為艾塞那肽,一種39個胺基酸肽醯胺,其係以商標BYETTATM
市售。艾塞那肽(Exenatide)具有經驗式C184
H282
N50
O60
S及4186.6道爾頓之分子量。艾塞那肽之胺基酸序列如下:H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
。
升糖素樣肽-2(GLP-2)或GLP-2促效劑之實例包括(但不限於)美國專利第7,056,886號及PCT公開案第WO 00/53208號、第WO 01/49314號及第WO 03/099854號中所揭示之彼等GLP-2促效劑。GLP-2促效劑之一種特定實例為TEDUGLUTIDETM
,一種39個胺基酸肽醯胺(NPS Pharmaceuticals, Inc.)。
β-細胞咪唑啉受體拮抗劑之實例包括(但不限於)PCT公開案第WO 00/78726號及J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996;278; 82-89中所描述之彼等β-細胞咪唑啉受體拮抗劑。
抗糖尿病苯乙酸衍生物之實例為端格列奈及其醫藥學上可接受之鹽。
抗糖尿病D-***酸衍生物之實例包括(但不限於)那格列奈(N-[(反4-異丙基環己基)-羰基]-D-***酸,EP196222及EP 526171)及瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲
基-1-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-胺基]-2-側氧基乙基}苯甲酸,EP 0 147 850 A2及EP 0 207 331 A1)。那格列奈意欲包括美國專利第5,488,510號及歐洲專利公開案第EP0526171 B1號中所揭示之特定晶體形式(多晶型物)。瑞格列奈及那格列奈可以分別以其商標NOVONORMTM
及STARL1XTM
市售之形式投與。
α-葡糖苷酶抑制劑之實例包括(但不限於)阿卡波糖、N-(1,3-二羥基-2-丙基)維列胺(伏格列波糖)及1-去氧基野尻黴素(1-deoxynojirimycin)衍生物(米格列醇)。阿卡波糖為4",6"-二去氧基-4'-[(1S)-(1,4,6/5)-4,5,6-三羥基-3-羥基甲基-2-環己烯基胺基]麥芽三糖。阿卡波糖之結構亦可描述為O-4,6-二去氧基-4-[[1S,4R,5S,6S]-4,5,6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-環己烯-1-基]-胺基)-α-D-葡萄哌喃糖基-(1-4)-O-α-D-葡萄哌喃糖基-(1-4)-D-葡萄哌喃糖。(美國專利第4,062,950號及歐洲專利公開案第EP 0 226 121號)。阿卡波糖及米格列醇可以其分別以商標GLUCOBAYTM
及DIASTABOL 50TM
市售之形式投與。
不同於GLP-1之胃排空抑制劑之實例包括(但不限於)J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3), 1043-1048及Diabetes Care 1998; 21; 897-893中所揭示之彼等胃排空抑制劑,尤其包括澱粉素(Amylin)及其類似物,諸如普蘭林肽(pramlintide)。澱粉素係描述於Diabetologia 39, 1996, 492-499中。
α2
-腎上腺素拮抗劑之實例包括(但不限於)描述於
Diabetes 36, 1987, 216-220中之咪格列唑(midaglizole)。可與化合物I組合使用之胰島素包括(但不限於)自牛及豬之胰腺中提取之動物胰島素製劑;使用大腸桿菌(Escherichia coli
)或酵母經遺傳合成之人類胰島素製劑;鋅胰島素;魚精蛋白鋅胰島素;胰島素之片段或衍生物(例如INS-1)及口服胰島素製劑。
在一特定實施例中,與化合物I組合投與之抗糖尿病化合物係選自由以下各物組成之群:那格列奈、米格列奈、瑞格列奈、二甲雙胍、艾塞那肽、羅格列酮、替格列紮、匹格列酮、格列索匹、優降糖、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、胺磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環已脲、格列美脲及格列齊特,包括其任何醫藥學上可接受之鹽。
PTPase抑制劑、GSK-3抑制劑、非小分子模擬化合物、GFAT抑制劑、G6Pase抑制劑、升糖素受體拮抗劑、PEPCK抑制劑、F-1,6-BPase抑制劑、GP抑制劑、RXR調節劑、β-3 AR促效劑、PDHK抑制劑、胃排空抑制劑及UCP調節劑之製備及調配物的實例揭示於本文中所提供之專利、申請案及參考文獻中。
在使用化合物I之組合療法的情況下,另一抗糖尿病化合物可以對於該化合物而言本身已知之方式(例如途徑及劑型)投與。化合物I及另一抗糖尿病化合物可順次(亦即在不同時間)或同時、分別以兩種獨立劑型形式相繼或以一
種組合單次劑型形式投與。在一特定實施例中,另一抗糖尿病化合物係與化合物I以單次組合劑型形式投與。抗糖尿病化合物之劑量可選自已知臨床上使用該化合物之範圍。糖尿病性併發症之治療化合物、抗高脂血化合物、抗肥胖化合物或抗高血壓化合物之任一者均可以與上述抗糖尿病化合物相同之方式與化合物I組合使用。糖尿病性併發症之治療化合物之實例包括(但不限於)醛糖還原酶抑制劑,諸如托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112及雷尼司他(ranirestat);神經營養因子及其增加化合物,諸如NGF、NT-3、BDNF及描述於WO 01/14372中之神經營養因子分泌產生促進劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基)-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑);神經再生刺激劑,諸如Y-128;PKC抑制劑,諸如魯伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate);AGE抑制劑,諸如ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、N-芐醯甲基噻唑鎓溴化物(ALT766)、ALT-711、EXO-226、雙鹽酸吡哆胺(pyridorin)及吡哆胺(pyridoxamine);反應性除氧劑,諸如硫辛酸;大腦血管舒張劑,諸如硫必利(tiapride)及美西律(mexiletine);生長抑素受體促效劑,諸如BIM23190;及細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑。抗高脂血化合物之實例包括(但不限於)HMG-CoA還原酶抑制劑,諸如普伐他汀(pravastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿’托伐他
汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及匹伐他汀(pitavastatin);鯊烯合成酶抑制劑,諸如WO 97/10224中所描述之化合物(例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并噁氮呯-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸);纖維酸酯化合物,諸如苯紮貝特(bezafibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)及克利貝特(clinofibrate);ACAT抑制劑,諸如阿伐麥布(avasimibe)及依魯麥布(eflucimibe);陰離子交換樹脂,諸如考來烯胺(colestyramine);普羅布可(probucol);菸鹼酸藥物,諸如尼可莫耳(nicomol)及戊四煙酯(niceritrol);廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate);及植物甾醇,諸如大豆固醇及γ-米糠醇。抗肥胖化合物之實例包括(但不限於)右芬氟拉明(dexfenfluramine)、苯氟拉明(fenfluramine)、芬特明(phentermine)、***(sibutramine)、安非拉酮(amfepramone)、右旋***(dexamphetamine)、馬吲哚(mazindol)、苯丙醇胺、氯苄雷司(clobenzorex);MCH受體拮抗劑,諸如SB-568849及SNAP-7941;神經肽Y拮抗劑,諸如CP-422935;***鹼受體拮抗劑,諸如SR-141716及SR-147778;胃內激素拮抗劑;1lβ-羥基甾醇脫氫酶抑制劑,諸如BVT-3498;胰脂肪酶抑制劑,諸如奧利司他(orlistat)及ATL-962;β-3AR促效劑,諸如AJ-9677;肽減食慾劑,諸如瘦素(leptin)及CNTF(睫狀神經營養因子(Ciliary Neurotropic Factor));縮膽激肽促效劑,諸如林替
曲特(lintitript)及FPL-15849;及拒食劑,諸如P-57。抗高血壓化合物之實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑,諸如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)及地拉普利(delapril);血管緊張素H拮抗劑,諸如坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)、洛沙坦(losartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、他索沙坦(tasosartan)及1-[[2'-(2,5-二氫-5-側氧基-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸;鈣通道阻斷劑,諸如馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、胺氯地平(amlodipine)及依福地平(efonidipine);鉀通道開啟劑,諸如左色滿卡林(levcromakalim)、L-27152、AL0671及NIP-121;可樂定(clonidine);脫乙醯基酶,諸如白藜蘆醇、sir2家族蛋白促效劑、多酚;MCR4促效劑;鈉依賴性葡萄糖輸送(SGLT2)抑制劑。
本文中由編號、通用名或商標所確定之活性劑的結構可采自標準概要"The Merck Index"之現行版本或采自資料庫,例如Patents International(例如IMS World Publications)。其相應內容係以引入的方式併入本文中。任何熟習此項技術者均完全能夠確定活性劑且基於該等參考文獻同樣能夠於活體外與活體內標準測試模型中製造且測試藥物適應症及特性。
化合物I可包含於適合於多種投藥途徑之醫藥組合物內。舉例而言,化合物I可包含於適合於藉由選自由以下各途徑組成之群之途徑投與的醫藥組合物內:經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌肉內、經直腸、經頰、經鼻內、經脂質、經由吸入、經***、經眼內、經由局部輸送(例如藉由導管或血管支架)、皮下、脂肪內、關節內、腹膜內及鞘內。因而,可將化合物I調配成多種醫藥學上可接受之組合物,包括可注射形式(例如皮下、靜脈內、肌肉內及腹膜內注射劑)、點滴劑、外用形式(例如經鼻噴霧製劑、經皮製劑、軟膏劑等)及栓劑(例如經直腸及經***栓劑)。可使用習知用於製藥工業中之醫藥學上可接受之載劑藉由製藥工業中習知使用之已知技術來製造該等不同醫藥學上可接受之組合物。
除非另有說明,否則如本文中所用,包含化合物I之組合物意欲包涵游離鹼形式之化合物I、化合物I之鹽、水合物及前藥以及為達成其所需目的而可包括於該組合物中之其他物質(包括其他活性成份)。可使用之化合物I之特定鹽形式包括(但不限於)化合物I之HCl鹽、甲烷磺酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽形式。
如上所述,化合物I在以介於1毫克/週與500毫克/週之化合物I之間,視情況介於12.5毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與200毫克/週之化合物I之間、
視情況介於50毫克/週與400毫克/週之化合物I之間及視情況介於100毫克/週與400毫克/週之化合物I之間的週劑量投與患者時可有利地得以利用。可使用之特定劑量包括(但不限於)每週3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250mg、400 mg及500 mg之化合物I。亦如以上所示,需要每週投與一次化合物I。因此,本發明之醫藥組合物可呈包含1毫克/週與500毫克/週之間的化合物I,視情況12.5毫克/週與400毫克/週之間的化合物I、視情況20毫克/週與400毫克/週之間的化合物I、視情況20毫克/週與200毫克/週之間的化合物I、視情況50毫克/週與400毫克/週之間的化合物I及視情況100毫克/週與400毫克/週之間的化合物I之單次劑型形式。在特定實施例中,醫藥組合物包含3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、400 mg及500mg之化合物I。在各情況中,所提供之化合物I之劑量及範圍係基於游離鹼形式之化合物I的分子量計。
化合物I在以大於250 mg之化合物I、視情況至少275 mg之化合物I、視情況至少300 mg之化合物I、視情況至少350 mg之化合物I及視情況至少400 mg之化合物I的週劑量投與患者時亦可有利地得以利用。在一變體中,向患者投與化合物I之週劑量不大於500 mg。在另一變體中,向患者投與化合物I之週劑量不大於400 mg。在又一變體中,向患者投與化合物I之週劑量不大於350 mg。在又一變體
中,向患者投與化合物I之週劑量大於250 mg且不大於500mg。在另一變體中,向患者投與化合物I之週劑量大於250mg且不大於400 mg。可使用之特定劑量包括(但不限於)每週275 mg、300 mg、350 mg、400 mg或500 mg之化合物I。在各情況中,所提供之化合物I之劑量及範圍係基於游離鹼形式之化合物I的分子量計。
亦如以上所示,需要每週投與一次化合物I。因此,本發明之醫藥組合物可呈包含向患者投與之介於1毫克/週與500毫克/週之化合物I之間,視情況介於12.5毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與200毫克/週之化合物I之間、視情況介於50毫克/週與400毫克/週之化合物I之間及視情況介於100毫克/週與400毫克/週之化合物I之間的劑量之單次劑型形式。在其他變體中,醫藥組合物包含3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、400 mg或500 mg之化合物I。在各情況中,所提供之化合物I之劑量及範圍係基於游離鹼形式之化合物I的分子量計。
本發明之醫藥組合物亦可呈包含大於250 mg之化合物I、視情況至少275 mg之化合物I、視情況至少300 mg之化合物I、視情況至少350 mg之化合物I及視情況至少400 mg之化合物I的劑量之單次劑型形式。在一變體中,醫藥組合物包含不大於500 mg之化合物I。在另一變體中,醫藥
組合物包含不大於400 mg之化合物I。在又一變體中,醫藥組合物包含不大於350 mg之化合物I。在又一變體中醫藥組合物包含大於250 mg且不大於500 mg之化合物I。在另一變體中,醫藥組合物包含大於250 mg且不大於400mg之化合物I。在其他變體中,醫藥組合物包含275 mg、300 mg、350 mg、400 mg或500 mg之化合物I。在各情況中,所提供之化合物I之劑量及範圍係基於游離鹼形式之化合物I的分子量計。
亦如以上所示,化合物I在經口投與時可有利地得以利用。因此,本發明之組合物可視情況適合於經口投與。在一變體中,該醫藥組合物為適合於經口投與之固體調配物。就此而言,該組合物(例如)可呈錠劑或膠囊形式。在另一變體中,該醫藥組合物為適合於經口投與之液體調配物。
亦如以上所示,化合物I在非經腸投與時可有利地得以利用。因此,本發明之組合物可視情況適合於非經腸投與。在一變體中,該醫藥組合物為適合於非經腸投與之溶液調配物。在另一變體中,該醫藥組合物為適合於非經腸投與之懸浮液調配物。
如上所述,化合物I可有利地與一或多種其他抗糖尿病化合物及/或腸促胰島素化合物組合使用。因此,本發明之組合物可視情況包含與一或多種其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物以組合單次劑型形式組合之化合物I。視情況,包含與一或多種其他抗糖尿病化合物及/或腸促
胰島素化合物組合之化合物I的該組合單次劑型適合於經口投與且視情況為固體口服劑型。或者,包含與一或多種其他抗糖尿病化合物及/或腸促胰島素化合物組合之化合物I的該組合單次劑型可適合於非經腸投與且視情況為溶液劑型。
在一變體中,包含與一或多種其他抗糖尿病化合物組合之化合物I的該組合單次劑型包含向患者投與之介於1毫克/週與500毫克/週之化合物I之間,視情況介於12.5毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與200毫克/週之化合物I之間、視情況介於50毫克/週與400毫克/週之化合物I之間及視情況介於100毫克/週與400毫克/週之化合物I之間的劑量。在其他變體中,醫藥組合物包含3.125mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、400 mg或500 mg之化合物I。
在另一變體中,包含與一或多種其他抗糖尿病化合物組合之化合物I的該組合單次劑型包含大於250 mg之化合物I、視情況至少275 mg之化合物I、視情況至少300 mg之化合物I、視情況至少350 mg之化合物I及視情況至少400 mg之化合物I的劑量。在一變體中,醫藥組合物包含不大於500 mg之化合物I。在另一變體中,醫藥組合物包含不大於400 mg之化合物I。在又一變體中,醫藥組合物包含不大於350 mg之化合物I。在又一變體中,醫藥組合物包含
大於250 mg且不大於500 mg之化合物I。在另一變體中,醫藥組合物包含大於250 mg且不大於400 mg之化合物I。在其他變體中,醫藥組合物包含275 mg、300 mg、350mg、400 mg或500 mg之化合物I。
任何抗糖尿病化合物或抗糖尿病化合物集合可與化合物I組合以形成該組合單次劑型。在特定實施例中,該組合單次劑型包括化合物I及一或多個由以下各物組成之群的成員:胰島素信號轉導途徑調節劑,如蛋白酪胺酸磷酸酯酶(PTPase)抑制劑及麩醯胺酸-果糖-6-磷酸鹽胺基轉移酶(GFAT)抑制劑;影響肝臟葡萄糖不正常產生之化合物,如葡萄糖-6-磷酸酯酶(G6Pase)抑制劑、果糖-1,6-雙磷酸酯酶(F-1,6-BPase)抑制劑、肝糖磷酸化酶(GP)抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷烯醇丙酮酸鹽羧激酶(PEPCK)抑制劑;丙酮酸鹽脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑;胰島素敏感性增強劑(胰島素增敏劑);胰島素分泌增強劑(胰島素促泌素);α-葡糖苷酶抑制劑;胃排空抑制劑;葡萄糖激酶活化劑、GLP-1受體促效劑、GLP-2受體促效劑、UCP調節劑、RXR調節劑、GSK-3抑制劑、PPAR調節劑、二甲雙胍、胰島素及α2
-腎上腺素拮抗劑。化合物I可與該至少一種其他抗糖尿病化合物以單次劑型形式同時、以獨立劑型形式同時或順次(亦即在投與一者之前或之後投與另一者)投與。
在一變體中,該組合單次劑型包含化合物I及抗糖尿病噻唑啶二酮。可用於此變體之噻唑啶二酮之特定實例包括(但不限於)(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并哌喃-6-
基)甲基-噻唑啶-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-側氧基-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(達格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑啶-2,4-二酮(環格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑啶-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑啶-2,4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)-甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基)-噻唑啶-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基)-芐基]-噻唑啶-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(匹格列酮)、5-[6-(2-氟-芐氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮(MCC555)、5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮(T-174)、依格列宗(BM-13-1258)、利格列酮(CS-011)及5-(2,4-二側氧基噻唑啶-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)芐醯胺(KRP297)。
在一特定變體中,該組合單次劑型中之噻唑啶二酮為以商標ACTOSTM
市售之5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯
基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(匹格列酮)及其鹽酸鹽。
在另一特定變體中,噻唑啶二酮為5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(羅格列酮)及其順丁烯二酸鹽。
在另一變體中,該組合單次劑型包含化合物I及非格列酮類PPARγ促效劑。
在另一變體中,該組合單次劑型包含化合物I及雙胍。可用於此變體之雙胍之特定實例為以商標GLUCOPHAGETM
市售之二甲雙胍及其鹽酸鹽。
在另一變體中,該組合單次劑型包含化合物I及磺醯基尿素衍生物。可用於此變體之磺醯基尿素衍生物之特定實例包括(但不限於)格列索匹、優降糖、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、胺磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環已脲、格列美脲及格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列波脲、格列喹酮、格列索匹及格列美脲可以其分別以商標RASTINON HOECHSTTM
、AZUGLUCONTM
、DIAMICRONTTM
、GLUBORIDTM
、GLURENORMTM
、PRO-DIABANTM
及AMARYLTM
市售之形式投與。
在另一變體中,該組合單次劑型包含化合物I及抗糖尿病D-***酸衍生物。可用於此變體之抗糖尿病D-***酸衍生物之特定實例包括(但不限於)可以其分別以商標NOVONORMTM
及STARLIXTM
市售之形式投與之瑞格列奈及那格列奈。
在另一變體中,該組合單次劑型包含化合物I及α-葡糖苷酶抑制劑。可用於此變體之α-葡糖苷酶抑制劑之特定實例包括(但不限於)可以其分別以商標GLUCOBAYTM
、DIASTABOL 50TM
及BASENTM
市售之形式投與之阿卡波糖、米格列醇及伏格列波糖。
在一特定實施例中,以該組合單次劑型形式與化合物I組合投與之抗糖尿病化合物係選自由以下各物組成之群:那格列奈、瑞格列奈、二甲雙胍、艾塞那肽、羅格列酮、匹格列酮、格列索匹、優降糖、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、胺磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環已脲、格列美脲及格列齊特,包括其任何醫藥學上可接受之鹽。
對於以上實施例及關於包含化合物I與一或多種其他抗糖尿病化合物之組合的組合單次劑型之變體的每一者,醫藥組合物可視情況適合於經口投與且就此而言可視情況為諸如錠劑或膠囊之固體調配物或可或者為適合於經口投與之液體調配物。抗糖尿病化合物之劑量可選自已知臨床上使用該化合物之範圍。糖尿病性併發症之治療化合物、抗高脂血化合物、抗肥胖化合物或抗高血壓化合物之任一者均可以與上述抗糖尿病化合物相同之方式與化合物I組合使用。糖尿病性併發症之治療化合物之實例包括(但不限於)醛糖還原酶抑制劑,諸如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達司他、CT-112及雷尼司
他;神經營養因子及其增加化合物,諸如NGF、NT-3、BDNF及WO 01/14372中所描述之神經營養因子分泌產生促進劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基)-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑);神經再生刺激劑,諸如Y-128;PKC抑制劑,諸如魯伯斯塔甲磺酸鹽;AGE抑制劑,諸如ALT946、匹馬吉定、N-芐醯甲基噻唑鎓溴化物(ALT766)、ALT-711、EXO-226、雙鹽酸吡哆胺及吡哆胺;反應性除氧劑,諸如硫辛酸;大腦血管舒張劑,諸如硫必利及美西律;生長抑素受體促效劑,諸如BIM23190;及細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑。抗高脂血化合物之實例包括(但不限於)HMG-CoA還原酶抑制劑,諸如普伐他汀、斯伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅素他汀及匹伐他汀;鯊烯合成酶抑制劑,諸如WO 97/10224中所描述之化合物(例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并噁氮呯-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸);纖維酸酯化合物,諸如苯紮貝特、氯貝丁酯、雙貝特及克利貝特;ACAT抑制劑,諸如阿伐麥布及依魯麥布;陰離子交換樹脂,諸如考來烯胺;普羅布可;菸鹼酸藥物,諸如尼可莫耳及戊四煙酯;廿六烷五烯酸乙酯;及植物甾醇,諸如大豆固醇及γ-米糠醇。抗肥胖化合物之實例包括(但不限於)右芬氟拉明、苯氟拉明、芬特明、***、安非拉酮、右旋***、馬吲哚、苯丙醇胺、氯芐雷司;MCH受體拮抗劑,諸如SB-568849及SNAP-7941;神經肽Y拮抗劑,
諸如CP-422935;***鹼受體拮抗劑,諸如SR-141716及SR-147778;胃內激素拮抗劑;11β-羥基甾醇脫氫酶抑制劑,諸如BVT-3498;胰脂肪酶抑制劑,諸如奧利司他及ATL-962;β-3 AR促效劑,諸如AJ-9677;肽減食慾劑,諸如瘦素及CNTF(睫狀神經營養因子);縮膽激肽促效劑,諸如林替曲特及FPL-15849;及拒食劑,諸如P-57。抗高血壓化合物之實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑,諸如卡托普利、依那普利及地拉普利;血管緊張素H拮抗劑,諸如坎地沙坦西來替昔酯、洛沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦酯、他索沙坦及1-[[2'-(2,5-二氫-5-側氧基-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸;鈣通道阻斷劑,諸如馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、胺氯地平及依福地平;鉀通道開啟劑,諸如左色滿卡林、L-27152、AL0671及NIP-121;及可樂定。
本發明亦係關於包含根據本發明包含化合物I(及視情況一或多種其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物)之醫藥組合物的套組,其中該套組進一步包含包括一或多種形式之選自由指示欲投與醫藥組合物之疾病病況、醫藥組合物之儲存資訊、給藥資訊及關於如何投與醫藥組合物之說明組成之群之資訊的說明書。該套組亦可包含包裝材料。該包裝材料亦可包含用於容納醫藥組合物之容器。該容器可視情況包含指示欲投與醫藥組合物之疾病病況、儲存資
訊、給藥資訊及/或關於如何投與組合物之說明的標籤。該套組亦可包含用於儲存或投與組合物之其他組份。該套組亦可包含呈單次或多次劑型形式之組合物。
在一實施例中,套組中之醫藥組合物包含多次劑量之根據本發明之醫藥組合物,其中該醫藥組合物為以本文中指定劑量範圍之一者包含化合物I之單次劑型。
在另一實施例中,套組中之醫藥組合物包含多次劑量之根據本發明之醫藥組合物,其中該醫藥組合物為包含化合物I及本文中所指定其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物之一或多者的單次劑型。
本發明亦係關於包含根據本發明包含化合物I(及視情況一或多種其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物)之醫藥組合物的製品,其中該等製品進一步包含包裝材料。在一變體中,該包裝材料包含用於容納組合物之容器。在另一變體中,本發明提供一種製品,其中該容器包含指示一或多個由欲投與組合物之疾病病況、儲存資訊、給藥資訊及/或關於如何投與該組合物之說明組成之群中之成員的標籤。
在一實施例中,製品中之醫藥組合物包含多次劑量之根據本發明之醫藥組合物,其中該醫藥組合物為以本文中指定劑量範圍之一者包含化合物I之單次劑型。
在另一實施例中,製品中之醫藥組合物包含多次劑量之根據本發明之醫藥組合物,其中該醫藥組合物為包含化合物I及本文中所指定其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化
合物之一或多者的單次劑型。
注意到,用於根據本發明之套組及製品中之包裝材料可形成複數個分隔式容器,諸如分隔式瓶或分隔式箔袋。該容器可呈如此項技術中已知之由醫藥學上可接受之材料製成之任何習知形狀或形式,例如具有根據治療時程壓出包裝之單獨劑量的紙盒或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如用以容納置於不同容器中之錠劑"再填充物")或氣泡包裝。所用容器將視所涉及之確切劑型而定。在單次包裝中同時使用一個以上容器來銷售單次劑型係可行的。舉例而言,錠劑可含於瓶中,該瓶又含於盒內。
根據本發明之套組之一特定實例為所謂氣泡包裝。氣泡包裝為包裝業所熟知且正廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似物)之包裝。氣泡包裝通常由一片覆蓋有箔之相對剛性材料(較佳為剛性透明塑性材料)組成。在包裝過程期間,在剛性材料中形成凹座。該等凹座具有欲經包裝之個別錠劑或膠囊的尺寸及形狀或可具有容納多個欲經包裝之錠劑及/或膠囊之尺寸及形狀。接著,相應地將該等錠劑或膠囊置於該等凹座中且在箔之與形成凹座方向相反之端面處使相對剛性材料片材緊貼塑膠箔而密封。因此,將該等錠劑或膠囊分別密封或共同密封(視需要而定)於箔與片材之間之凹座中。該片材之強度較佳使得錠劑或膠囊可自氣泡包裝中藉由手動施壓於凹座上藉此在凹座位置處之箔上形成開口而移除。錠劑或膠囊隨後可經由該開口移除。
1.2-[6-(3-胺基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯甲腈及醫藥學上可接受之鹽之製備
將2-溴-5-氟甲苯(2
)(3.5g,18.5 mmol)與CuCN(2g,22mmol)於DMF(100 mL)中之混合物回流24小時。將反應液以水稀釋且以己烷萃取。將有機物經MgSO4
乾燥且移除溶劑以獲得產物3(產率60%)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
):δ7.60(dd, J=5.6, 8.8 Hz, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 2.55 (s,3H)。
2-溴甲基-4-氟苯甲腈(4)
將4-氟-2-甲基苯甲腈(3
)(2g,14.8 mmol)、NBS(2.64g,15 mmol)及AIBN(100 mg)於CCl4
中之混合物在氮氣下回流2小時。冷卻反應液至室溫。藉由過濾移除固體。將有機溶液濃縮以獲得呈油狀物之粗產物,其不經進一步純化即用於下一步驟中。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
):δ 7.68
(dd, J=5.2, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.12(m, 1H), 4.6 (s, 2H)。
2-(6-氯-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苯甲腈(6)
將粗3-甲基-6-氯尿嘧啶(5
)(0.6 g,3.8 mmol)、2-溴甲基-4-氟苯甲腈(0.86 g,4 mmol)及K2
CO3
(0.5 g,4 mmol)於DMSO(10 mL)中之混合物在60℃下攪拌2小時。將反應液以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機物經MgSO4
乾燥且移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析純化。獲得0.66 g產物(產率:60%)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
):δ 7.73 (dd, J=7.2,8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H),6.94 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.034 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。MS (ES) [m+H] C13
H9
ClFN3
O2
之計算值293.68;實驗值293.68。
2-[6-(3-胺基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯甲腈,TFA鹽(1)(化合物I之TFA鹽)
將2-(6-氯-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苯甲腈(5
)(300 mg,1.0 mmol)、(R
)-3-胺基-哌啶二氫氯化物(266 mg,1.5 mmol)及碳酸氫鈉(500 mg,
5.4 mmol)在密封管中於EtOH(3 mL)中在100℃下攪拌2小時。在HPLC純化之後獲得呈TFA鹽形式之最終化合物。1
H-NMR(400 MHz, CD3
OD):δ. 7.77-7.84 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.17-5.34 (ABq, 2H, J=35.2,15.6 Hz), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98-3.08 (m,1H), 2.67-2.92 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.82-1.92 (m,1H), 1.51-1.79 (m, 2H)。MS (ES) [m+H] C18
H20
FN5
O2
之計算值357.38;實驗值357.38。
2-[6-(3-胺基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯甲腈,HCl鹽
將化合物I之TFA鹽懸浮於DCM中且隨後以飽和Na2
CO3
洗滌。將有機層乾燥且在真空中移除。將殘餘物溶解於乙腈中且在0℃下添加於二噁烷(1.5當量)中之HCl。在移除溶劑之後獲得HCl鹽。1
H-NMR (400 MHz, CD3
OD):δ. 7.77-7.84 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.21-5.32(ABq, 2H, J=32.0, 16.0 Hz), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.22 (s,3H), 3.01-3.1 (m, 1H), 2.69-2.93 (m, 2H), 2.07-2.17 (m,1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 2H)。MS (ES) [m+H]C18
H20
FN5
O2
之計算值357.38;實驗值357.38。
製備化合物I之鹽的一般程序
若需要,可分離呈游離鹼形式之苯甲腈產物,但較佳可將該產物進一步轉化成相應酸加成鹽。詳言之,將MeOH溶液(1 mL)中之苯甲腈產物(約10 mg)以各種酸(1.05當量)處理。使該等溶液敞開靜置三天。若形成沈澱物,則過濾混合物且乾燥該鹽。若無固體形成,則在真空中濃縮混合物且分離殘餘物。以此方式,由以下酸製備化合物I之鹽:苯甲酸、對甲苯磺酸、丁二酸、R-(-)-扁桃酸及苯磺酸。
若自反應混合物獲得呈相對純化合物形式之中間物且反應混合物之副產物或雜質並不干擾後續反應步驟,則在上述過程中可視情況避免中間化合物之分離及/或純化步驟。當可行時,可取消一或多個分離步驟以提供較短之處理時間且消除其他處理亦可提供更高之總反應產率。
2.投藥對血漿DPP-IV活性之效應
分別以12.5 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg及400mg之劑量向6個人經口投與單次劑量之化合物I(總共36個人)。圖1說明投與化合物I在給藥後對人類血漿DPP-IV活性之觀測效應。如可見,在給藥後168小時,化合物I使人類血漿中之DPP-IV活性相對於基線降低10%以上。因此,如自圖1中所示資料可見,藉由以本文中所指定劑量水平每週投與一次化合物I,可針對其中需要降低血漿DPP-IV活性之疾病病況有效地使用化合物I。鑒於所提供之資料,咸信當向患者投與至少50 mg化合物I時,′患者之血漿DPP-IV活性可在投藥後歷時至少168小時時間相對於基線
降低10%以上;當向患者投與至少100 mg化合物I時,患者之血漿DPP-IV活性可在投藥後歷時至少168小時時間相對於基線降低60%以上;且當向患者投與200 mg化合物I時,患者之血漿DPP-IV活性可在投藥後歷時至少168小時時間相對於基線降低70%以上。
3.投藥對血漿DPP-IV活性之效應
分別以3.125 mg(向9個人)、12.5 mg(向8個人)、50mg(向7個人)及100 mg(向8個人)之劑量向人類經口投與單次劑量之化合物I。圖2說明投與化合物I在給藥後對人類血漿DPP-IV活性之觀測效應。如可見,在給藥後168小時,化合物I使人類血漿中之DPP-IV活性相對於基線降低20%以上。因此,如自圖2中所示資料可見,藉由以本文中所指定劑量水平每週投與一次化合物I,可針對其中需要降低血漿DPP-IV活性之疾病病況有效地使用化合物I。鑒於所提供之資料,咸信當向患者投與至少50 mg化合物I時,患者之血漿DPP-IV活性可在投藥後歷時至少168小時時間相對於基線降低65%以上。
對於熟習此項技術者將顯而易見,可在不悖離本發明之精神或範疇下對本發明之化合物、組合物、套組及方法進行各種修改及變化。因此,本發明意欲涵蓋本發明之修改及變化,其限制條件為其屬於隨附申請專利範圍及其等效物之範疇。
圖1說明在向人類單次經口投與化合物I後血漿中之DPP
IV抑制作用。
圖2說明在向人類單次經口投與化合物I後血漿中之DPPIV抑制作用。
(無元件符號說明)
Claims (17)
- 一種醫藥組合物,其係經調配成每週施予一次之單次劑型形式,其包含大於250 mg及不大於400 mg之化合物I
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該單次劑型包含至少275 mg之化合物I。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該單次劑型包含至少300 mg之化合物I。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該單次劑型包含至少350 mg之化合物I。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該單次劑型包含不大於350 mg之化合物I。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物,其中該單次劑型係用於以選自以下組成之途徑投與:經口及非經腸。
- 如請求項6中之醫藥組合物,其中該非經腸途徑選自以下組成之群:腹膜內、經靜脈內、經動脈內、經皮、經舌下、經肌肉內、經直腸、經頰、經鼻內、經脂質、經吸入、經***、經眼內、經由局部輸送、經皮下、經脂肪內、經關節內及經鞘內。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物,其中該單次劑型 係適於經口投與。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物,其中該單次劑型係適於經口投與之固體調配物。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物,其中該單次劑型係適於經口投與之錠劑或膠囊調配物。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物,其中該單次劑型包含一種延緩釋放調配物適於經口投與。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物,其中化合物I係以游離鹼形式存在。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物,其中化合物I係以醫藥學上可接受之鹽形式存在。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物,其中化合物I係以丁二酸鹽形式存在。
- 一種如請求項1至13項中任一項之醫藥組合物之用途,其係用於製造治療第一型糖尿病之藥劑。
- 一種如請求項1至13項中任一項之醫藥組合物之用途,其係用於製造治療第二型糖尿病之藥劑。
- 一種如請求項1至13項中任一項之醫藥組合物之用途,其係用於製造治療前驅糖尿病病症之藥劑。
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