CH639939A5 - Derives de di-o-n-alkylglycerols et medicament immunostimulant les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,2- et l,3-(di-0-n-alkyl)glycérols qui sont utiles comme stimulants non spécifiques d'une immunité à médiation cellulaire chez les animaux à sang chaud. En particulier, ces composés nouveaux et les composés apparentés se sont montrés aptes à stimuler une activité antitumorale, notamment lorsqu'on les a utilisés conjointement avec une thérapie cytoréductrice classique. Ces composés sont également utiles comme adjuvants pour vaccins, c'est-à-dire qu'on peut les utiliser conjointement avec des substances immunologiques connues en vue de déclencher ou de favoriser la réponse immunologique de ces substances.
Il est connu que des vaccins biologiques tels que Corynebacte-rium parvum et le BCG, qui est une souche viable de Mycobacterium bovis, et le lévamisole synthétique constituent des immunostimulants du système réticulo-endothélial et sont capables d'accroître la résistance d'un animal à sang chaud aux tumeurs. Toutefois, l'utilisation de ces agents a été limitée par leur toxicité hépaticorénale, la formation de granulomes, la neutropénie et des effets thérapeutiques incompatibles. En conséquence, on s'est efforcé sans cesse de trouver des immunostimulants non biologiques doués d'activité systémique. On s'est en outre attaché à découvrir des composés qui puissent être utilisés comme adjuvants pour vaccins, de manière à déclencher ou à
ch-0—ch,
r2o-ch r-. -o-ch-
; 1 I 2 r2-o-ch ch2nhr ch2-0-ch2
ch2hnr ch2nh2
et r..-0-çh,
r,-o-çh
6h2 n dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone et Rt et R2 représentent chacun un
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groupe n-alkyle ayant 12 à 20 atomes de carbone. Ces composés sont considérés comme des agents antiviraux dans ladite demande.
La présente invention concerne des composés nouveaux choisis entre des composés de formules:
CH2-X et RaO-CH2 I I
R^-CH CH-X
I I
r2o-ch2 r2o-ch2
(i) (ii)
(dans laquelle Rj et R2 représentent chacun un groupe n-alkyle ayant 8 à 11 atomes de carbone, et X est choisi entre les formules:
et oh dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone) et les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés.
Un groupe de composés intéressants est celui dans lequel X est un radical 4-aminométhyl-4-phénylpipéridino. Parmi ces composés, on apprécie ceux dans lesquels Rt et R2 ont le même nombre d'atomes de carbone, notamment ceux dans lesquels Rj et R2 sont chacun un groupe n-décyle. Des composés très appréciés de ce groupe sont les composés de formule I.
On apprécie également les composés dans lesquels X est un radical (l-hydroxy-2-alkylaminoéthyl)benzyloxy. Des composés très avantageux sont notamment ceux dans lesquels Ra et R2 ont le même nombre d'atomes de carbone, en particulier ceux dans lesquels Rj et R2 sont des groupes n-décyle. Le groupe R est de préférence un groupe n-alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, en particulier le groupe éthyle. Les composés de formule I sont très appréciés.
La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant une quantité à effet immunostimulant d'un composé de formule I ou II ci-dessus en association avec un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.
Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent peuvent être utilisés pour stimuler l'immunité non spécifique à médiation cellulaire chez un animal à sang chaud, par administration audit animal d'une quantité à effet immunostimulant d'un composé répondant à l'une des formules I ou II ci-dessus.
Les nouveaux composés de l'invention sont des dérivés de 1,2-(di-O-n-alkyl)glycérols ou de l,3-(di-0-n-alkyl)glycérols et sont aisément préparés à partir de ces composés par des procédés connus de l'homme de l'art. Les l,2-(di-0-n-alkyl)glycérols utilisés comme composés de départ peuvent être préparés de la manière décrite par Kates et collaborateurs dans «Biochemistry», 2, 394 (1963). Les 1,3-(di-0-n-alkyl)glycérols de départ peuvent être préparés par le procédé décrit par Damino et collaborateurs dans «J. Lipid Res.», 8,63 (1967).
Les composés de la présente invention dans lesquels la variable X est un groupe 4-aminométhyl-4-phénylpipéridino peuvent être préparés à partir de ces 1,2- et l,3-(di-0-n-alkyl)glycérols, par exemple en formant tout d'abord le dérivé de tosyle du composé de départ par réaction avec le chlorure de p-toluènesulfonyle et la Pyridine dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que le chlorure de méthylène, à une température d'environ —10 à 40° C, de préférence d'environ 10 à 25° C. Le dérivé de tosyle est ensuite amené à réagir avec la 4-cyano-4-phénylpipéridine par chauffage des corps réactionnels ensemble à environ 75-250° C. Cette opération est de préférence conduite sans addition de solvant mais, le cas échéant, on peut utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que le di-méthylformamide. Le nitrile résultant est ensuite réduit en l'amine désirée, par exemple en utilisant le nickel de Raney et l'hydrogène.
Les composés de la présente invention dans la formule desquels la variable X est un groupe (l-hydroxy-2-alkylaminoéthyl)benzyloxy peuvent être préparés par réaction du 1,2- ou l,3-(di-0-n-alkyl)glycêrol de départ pour former un dérivé cyanobenzylique. On peut y parvenir en faisant réagir un halogénure cyanobenzylique convenablement choisi tel que le bromure de cyanobenzyle, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, généralement un êther tel que le tétrahydrofuranne, dans une atmosphère d'azote et à une température comprise entre environ 20 à 65° C. Le dérivé cyanobenzylique est réduit en dérivé formylbenzylique correspondant au moyen d'un hydrure d'alkylaluminium tel que l'hydrure de diisobu-tylaluminium, dans du benzène, en atmosphère d'azote à une température d'environ 15-35°C. Le dérivé formylbenzylique résultant est ensuite converti en dérivé 1,2-époxyéthylbenzylique par réaction avec un hydrure de métal alcalin en suspension dans le diméthylsulf-oxyde, en présence d'iodure de triméthylsulfonium, à une température d'environ —5 à 10°C. Lorsque le groupe est un groupe alkyle, le produit désiré est formé par réaction du dérivé 1,2-époxyéthylbenzylique avec une amine RNH2 à une température d'environ 75 à 135°C. Lorsque R est un atome d'hydrogène, l'êpoxyde est ouvert par réaction avec l'azothydrure de sodium dans le dioxanne à la température de reflux, suivie d'une réduction en l'amine désirée par contact avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium et d'aluminium dans l'éther à une température d'environ 20 à 35°C.
Des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des aminés formées de la manière décrite ci-dessus peuvent être préparés par des moyens classiques, par exemple par mélange de l'amine et de l'acide convenablement choisis dans un solvant inerte et en recueillant le sel par évaporation du solvant ou par précipitation. Des chlorhydrates sont aisément préparés en faisant passer du gaz chlorhydrique dans une solution de l'amine dans un solvant inerte. Les chlorhydrates et dichlorhydrates obtenus par ce procédé tendent à contenir un peu d'eau de cristallisation ou de l'eau retenue par occlusion. Cela est sans inconvénient pour la présente invention et ces composés peuvent être formulés et administrés sans autre déshydratation. On insiste sur le fait que la présente invention couvre à la fois les composés hydratés et les composés non hydratés. Des sels d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent avantageusement les sels hydrosolubles et insolubles dans l'eau tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le phosphate, le nitrate, le sulfate, l'acétate, l'hexafluorophosphate, le citrate, le gluconate, le benzoate, le propionate, le butyrate, le sulfosalicylate, le maléate; le laurate, le malate, le fumarate, le succinate, l'oxalate, le tartrate, l'amsonate (4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonate), le pamoate (1,1'-méthylène-bis-2-hydroxy-3-naphtoate), le stéarate, le 3-hydroxy-2-naphtoate, le p-toluènesulfonate, le méthanesulfonate, le lactate et la suramine.
Les nouveaux composés de la présente invention de formules I et II se sont montrés intéressants à utiliser comme agents de stimulation non spécifique de l'immunité à médiation cellulaire chez des animaux à sang chaud et, en particulier, ils sont intéressants à utiliser dans la stimulation du système réticulo-endothélial. Les composés définis ci-dessus peuvent être administrés à un animal à sang chaud par diverses voies classiques, notamment par voie intraveineuse ou intrapéritonéale, des doses d'environ 0,5 à 5 mg/kg de poids corporel du sujet à traiter étant convenables lorsque l'administration est effectuée par les voies indiquées. Toutefois, le médecin dé5
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terminera la posologie particulière qui est le mieux adaptée au patient individuel, qui dépend du sujet en traitement et du composé particulier que l'on utilise. Généralement, on administre au début de faibles doses que l'on peut faire croître graduellement pour déterminer la posologie optimale pour le sujet en question. La capacité im-munologique ou immunocompétence du sujet est en général contrôlée à la suite de l'administration par des techniques classiques utilisées dans la pratique, par exemple par les essais d'activation des mo-nocytes et d'activation des macrophages décrites dans ce qui suit. Habituellement, on observe une activation maximale environ 24 à 48 h après l'administration initiale et, en l'absence d'une administration d'autres doses, l'activation s'abaisse à la valeur initiale en une nouvelle période de 24 à 48 h. Par conséquent, l'administration d'une seconde dose environ 24 à 72 h après l'administration initiale maintient le niveau désiré d'immunocompétence. En général, on administre deux à quatre doses de cette manière et on détermine la réponse du sujet au traitement. D'autres doses peuvent ensuite être administrées le cas échéant, comme décrit ci-dessus.
Les composés de l'invention peuvent être incorporés à des préparations pharmaceutiques qui les contiennent ou qui contiennent leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique en association avec un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Un type de véhicule pharmaceutique particulièrement apprécié à cette fin est un véhicule stérile pour la mise en émulsion d'une graisse ou d'un lipide. Ce dernier type de véhicule s'est montré particulièrement efficace pour l'administration parentérale et intraveineuse, en portant l'indice thérapeutique à une valeur d'environ 15 à 25, tandis qu'avec des formulations à base de Tween 80, de glycérol et d'eau, on observe des indices thérapeutiques de valeur égale à 3 environ dans des tests préliminaires effectués sur des souris et des rats avec les éthers alkyliques inférieurs de l'invention, par exemple la4-aminométhyl-l-[2,3-(di-n-octyloxy)-n-propyl]-4-phényl-pipéridine. Ces avantages ont été signalés pour d'autres composés utilisés avec ces véhicules pour la mise en émulsion de graisses (voir par exemple Fortner et collaborateurs, «American Journal of Hospital Pharmacy», 32, 502 (1975) et Jeppsson et collaborateurs,
«First International Conference on Pharmaceutical Technology», Faculté de pharmacie, Paris-Sud, juin 1977). Un exemple de véhicule particulièrement avantageux à utiliser est le produit Intralipid (Cutter Laboratories, Berkeley, Californie), qui est une émulsion à 10% de matière grasse, à base d'huile de soja. Toutefois, d'autres véhicules similaires pourraient être utilisés avantageusement et pourraient être préparés sans difficulté par l'homme de l'art.
Les composés de formules I et II sont utiles également comme adjuvants pour vaccins et peuvent être utilisés et administrés aux mêmes fins et par les mêmes méthodes que les adjuvants déjà connus (voir par exemple «Immunological Adjuvants», Organisation mondiale de la Santé, série des rapports techniques, N° 595). Par exemple, les composés de la présente invention peuvent être utilisés avec des vaccins tels que ceux, indiqués à titre non limitatif, de la grippe, de la fièvre aphteuse et de la diphtérie. Le composé utilisé peut être incorporé dans la dose de vaccin en une quantité d'environ 1 à 20 mg par dose, de préférence dans un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, tel qu'une émulsion de graisse ou d'un lipide, ou le glycérol. La dose de vaccin et d'adjuvant est ensuite administrée au patient de la manière habituellement utilisée pour le vaccin correspondant, en général en une seule dose administrée par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire. A titre de variante, l'adjuvant peut être administré indépendamment du vaccin ou en même temps ou, de préférence, environ 8 à 24 h avant l'administration du vaccin.
L'activité immunostimulante et antitumorale des composés décrits dans le présent mémoire peut être déterminée par des 5 tests pharmacologiques. Des tests convenables comprennent les tests d'évaluation de l'excitation péritonéale des macrophages, l'estimation du rejet des tumeurs (sur le modèle du sarcome 180J), l'estimation de l'hypersensibilité cutanée retardée et l'estimation de l'excitation périphérique des monocytes. On donnera plus loin une io description et une illustration plus détaillées de ces tests ainsi que les résultats obtenus avec les composés de l'invention. On décrira en outre des tests qui conviennent à l'évaluation de l'activité adjuvante à l'égard des vaccins.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre 15 non limitatif, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.
Exemple l :
4-Cyano-J-f2,3- ( di-n-décyloxy ) -n-propyl]-4-phénylpipëridine 20 On ajoute 20 g (0,0189 mol) de l,2-di-0-(n-décyl)-3-0-(p-tosyl)-glycérol, préparé à partir de chlorure de l,2-di-0-(n-décyl)glycérol, à 4,5 g (0,024 mol) de 4-cyano-4-phénylpipéridine et on chauffe le mélange à 180°C pendant 20 min. On ajoute au produit refroidi 50 ml d'eau et 100 ml d'êther. On isole la phase d'éther et on la lave 25 avec deux fois 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 ml d'acide chlorhydrique IN, deux fois 100 ml d'eau, 100 ml de bicarbonate de sodium saturé et 100 ml d'eau. La solution dans l'éther est ensuite déshydratée sur du sulfate de magnésium, traitée au charbon de bois, filtrée et concentrée en une huile (10 g). L'huile 30 est absorbée sur du gel de silice qui est ensuite lavé avec trois fois 200 ml d'hexane, trois fois 200 ml de toluène, trois fois 200 ml de chloroforme et trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle est concentré en donnant le composé cyano pur, sous la forme d'une huile; spectre infrarouge (sans dilution) 2220 cm-1.
35
Exemple 2:
4-Aminomêthyl-l-[2,3-(di-n-dêcycloxy)-n-propyl]-4-phénylpipéridine
Le nitrile formé dans l'exemple 1 (1,2 g, 0,0022 mol) est dissous dans 50 ml d'éthanol et la solution est ensuite saturée d'ammoniac gazeux. On effectue ensuite une hydrogénation de cette solution sous pression de 3,5 bar pendant 3 h en utilisant du nickel de Raney (0,7 g) comme catalyseur. Lorsque la réduction est terminée, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne 1,1g d'une huile. On Chromatographie cette huile sur du gel de silice que l'on élue avec un mélange de benzène et d'éthanol, on la transforme en chlorhydrate et on fait recristalliser ce dernier dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le chlorhydrate pur (0,32 g, rendement 24%) fondant à 138-140°C.
Analyse pour C35H64,N202 • 2HC1 • 3A Calculé: C 66,59 H 10,78 N4,44%
Trouvé: C 66,46 H 10,56 N4,43%
40
50
55
Exemple 3:
En suivant les modes opératoires des exemples 1 et 2, on prépare les composés ci-après :
60
CH —CH-CH —N
I 2 , r
OR2 OR1
CH2NH2
Ri, R2
P. F. (°C)
Formule moléculaire
Calculé (%)
Trouvé (%)
c8h17
176-178(d)
C31H5602N2 -2HC1- 'AH20
C 65,24 H 10,42 N 4,90
C 65,27 H 9,90 N 4,95
5 639 939
Ri,R2
P.F. (°C)
Formule moléculaire
Calculé (%)
Trouvé (%)
CiqH21
190-192
C3SH64N202 -2HC1- 3/4H20
C 66,58 H 10,78 N 4,43
C 66,70 H 10,20 N 4,27
En procédant de façon similaire, on peut préparer d'autres composés de l'invention à partir du 1,2- ou du l,3-(di-n-0-alkyl)glycérol 15 convenablement choisi en passant par le dérivé de tosyle.
Exemple 4:
Chlorhydrate de 1,3-di-0-(n-décyl)-2-0-[3-(l-hydroxy-2-éthylamìno-èthyl)benzyl]glycérol 20
On place dans une bombe en acier 30 ml d'éthylamine et 2,018 g (4,13 mmol) de l,3-di-0-(n-décyl)-2-0-[3-(l,2-époxyéthyl)benzyl]-glycérol et on chauffe le mélange à 80-90° C pendant 16 h sous pression de 9,8 bar. Après refroidissement, on retire le mélange réaction-nel de la bombe par lavage à l'éther et on isole le produit en chassant 25 le solvant et l'éthylamine en excès sous pression réduite. L'huile résultante (2,4 g) est ensuite dissoute dans de l'éther, la solution est lavée avec de l'hydroxyde d'ammonium en solution aqueuse à 2%, de l'eau, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis elle est déshydratée et concentrée en donnant une huile jaune (1,8 g). 30 Le produit est purifié par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange à 12:1 de toluène et d'éthanol) et il est transformé en chlorhydrate (0,794 g, 33%); point de fusion 55-57°C; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 0,87 (s, 6H, — CH3), 1,3 (s, 32H, protons aliphatiques), 1,45 (t, J = 7Hz, 3, —NHCH3), 3,15 (q, J = 35 7 Hz, 2H, -NHCH2CH3), 3,45-3,58 [m, 11H,
(-CH2OCH2)2CHOR, CHOHCH2NH-], 4,65 (s, 2H, Ar—CH20—), 5,17-5,50 (m, 1H, Ar-CH-CHOH-) et 7,33 (s, 4H, Ar-H).
40
Evaluation du rejet d'une tumeur sur le modèle du sarcome 180J:
On administre par voie intrapéritonéale à des souris CD-1 pesant 20 à 25 g (6 femelles par groupe) 10ô cellules du sarcome 180J qui sont âgées de 5 à 8 d. Le lendemain de l'inoculation de la tumeur, on administre aux souris 0,1 ml du composé d'essai formulé dans le vé- 4J hicule pour émulsion de graisse Intralipid (Cutter Laboratories) à la dose désirée puis on les observe jusqu'au moment de la mort ou jusqu'au 40e jour, si la mort n'est pas survenue dans l'intervalle. Les résultats sont exprimés par le pourcentage d'accroissement de la durée de vie (ADV %) défini par la relation suivante: 50
Survie moyenne des souris traitées avec le médicament
ADV % = — x 100
Survie moyenne des souris témoins non traitées
Les résultats obtenus dans le test ci-dessus sont reproduits sur le 55 tableau I :
CH,NH,
RI,R2
ADV % / Dose (mg/kg)
0,25
1
4
16
n-C8H17 n-C10H21
113 127
109 139(1)
154(1) 110
192(4) 108
Evaluation de l'excitation péritonéale des macrophages
On injecte à des souris, par voie intrapéritonéale, une solution de chlorure de sodium ou le composé d'essai. On recueille les macrophages 72 h plus tard par injection intrapéritonéale de 3 ml d'un mélange de 8% de sérum de fœtus de veau et de 92% de milieu RPMI 1640 (Grand Island Biological Co., New York) (164092 FCS8) plus 5 unités/ml d'héparine, en maintenant la température de tous les milieux à 37° C, on procède au lavage pendant 1 à 2 min, on ouvre et on aspire tout le liquide péritonéal à l'aide d'une pipette stérile siliconée dont on verse le contenu dans un tube en matière plastique de 50 ml maintenu dans la glace. On compte les macrophages en utilisant un hématimètre et on ajuste la concentration à 1,5 x 10e/ml par addition de 164092 FCS8. On place ensuite les cellules dans des plaques à alvéoles multiples, à raison de 1,5 x 10ô cellules par alvéole et on les fait incuber pendant 1 à 2 h à 37° C en atmosphère contenant 5% d'anhydride carbonique. On jette la liqueur surnageante et on lave les cellules une fois avec le milieu, les macrophages adhérant au fond des alvéoles. On ajoute ensuite des cellules L1210 (recueillies dans le liquide d'ascite de souris DBA environ 5 d après l'inoculation) dans le milieu 164092 FCSe (1 ml de suspension à 1 x 105 cellules/ml dans chaque alvéole) et on les fait incuber à 37 e C pendant 24 à 30 h dans une atmosphère à 5% d'anhydride carbonique. Les cellules sont ensuite puisées au moyen de 3H-Tdr (1,0 Ci/ml; Amersham/Searles) pendant 6 h à 37°C, la liqueur surnageante est prélevée au moyen d'un récolteur de cellules (filtre Reeve-Angel) et lavée 5 fois avec une solution saline. On fait sécher les disques filtrants et on les place dans des fioles à scintillation contenant du liquide pour scintillation LSC (5,0 g de PPO et 0,2 g de POPOP/1 de toluène; Yorktown Research). On effectue le comptage pendant 2 min en utilisant un compteur Beekman LS-250. Les résultats obtenus par cette méthode sont les suivants :
CH?NH2
r„r2
Dose (mg/kg)
Inhibition de la synthèse de l'ADN (%)
n-C10H21
1,25
76
n-Ci0H2 !
0,625
94
n-C10H2,
0,313
56
Evaluation de l'activation des monocytes dans le sang périphérique On injecte par voie intraveineuse à des rats le composé d'essai, ou la solution saline dans le cas des animaux témoins. On recueille les monocytes 72 h plus tard en prélevant 2 ml de sang dans un tube contenant de l'acide éthylènediaminetétracétique et on dilue avec 2 ml de solution saline. On dépose ensuite soigneusement une couche de 3 ml de MSL (milieu de séparation des lymphocytes - Bio-netics) et on centrifuge le mélange à 800 tr/min pendant 40 min à la
639 939
6
température ambiante. On utilise une pipette pour recueillir la couche centrale trouble contenant les monocytes et les lymphocytes. On lave ces cellules deux fois avec la solution de sels équilibrée de Hanks, on les remet en suspension dans le milieu 164092 FCSs, on les transfère dans des boîtes à alvéoles multiples et on les fait incuber à 37°C pendant 1 '/> h dans une atmosphère à 5% d'anhydride carbonique. On lave ensuite énergiquement les cellules avec le milieu pour enlever celles qui n'adhèrent pas. Les monocytes restants sont replacés dans le milieu et des cellules de L1210 sont ajoutés dans un rapport effecteur:cible de 15:1. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus pour l'excitation péritonéale, on puise les cellules à l'aide de 3H-Tdr et on effectue un comptage à l'aide d'un compteur à scintillations.
En suivant ce mode opératoire, on constate qu'une dose de 1,25 mg/kg de 4-aminométhyl-l-[2,3-(di-n-décyloxy)-n-propyl]-4-phénylpipéridine entraîne une inhibition à 80% de la synthèse de l'ADN.
Test d'inhibition de l'hêmagglutination par l'activité adjuvante à l'égard d'un vaccin
Le virus de la grippe produit une agglutination par interaction avec les érythrocytes. Si des anticorps antiviraux sont présents dans un échantillon de sérum, leur présence empêche les interactions entre virus et érythrocytes qui aboutissent à l'agglutination. Par conséquent, l'absence d'agglutination des érythrocytes est l'indice de la présence d'anticorps antiviraux et la détermination du titre d'hémag-glutination, comme défini ci-après, donne une mesure du taux d'anticorps.
Les composés d'essai à la dose désirée sont formulés par dissolution dans 0,3 ml d'éthanol, puis addition de 0,1 ml de Tween 80 et le mélange résultant est ajouté à 4,6 ml d'Intralipid (Cutter Laboratories). On prépare également des véhicules correspondants, ne renfermant pas le composé d'essai. Le virus de la grippe Fluogen (Parke-Davis & Co.) est mélangé avec chaque véhicule pour obtenir 250 CCA d'antigène par 0,5 ml de volume à injecter. On injecte par voie intramusculaire à un groupe de femelles de cobaye Hartley (Camm Laboratories) 0,5 ml du véhicule contenant le Fluogen et le composé d'essai. On injecte à des cobayes constituant un groupe témoin le véhicule contenant le Fluogen, mais ne renfermant pas le composé d'essai. 30 d après la sensibilisation primaire, on met les animaux à l'épreuve par une autre injection intramusculaire de l'antigène homologue avec lequel ils ont été initialement immunisés. On saigne les animaux par ponction intracardiaque à divers moments après la sensibilisation primaire. On sépare le sérum en utilisant un tube de séparateur de sérum intégré Corvac (Corning Glass Works) et on le conserve à — 20° C jusqu'au moment où on le titre par le test d'hémagglutination défini ci-après.
Les sérums à analyser, traités par addition d'iodate de potassium 0,011M pour éliminer les facteurs sériques non spécifiques qui inhibent l'agglutination sont distribués selon la méthode des délutions doubles en série, en volumes de 0,025 ml dans des alvéoles de microtitrage (Linbro Scientific Company, New Häven, Conn., type IS-MRC-96) contenant 0,025 ml de solution physiologique de sel tamponnée au phosphate 0,01M, appelée SPS ci-après), à un pH égal à 7,2. La suspension du virus d'essai, contenant 4 unités d'hémagglutination par 0,025 ml de SPS, est ajoutée à chaque alvéole: l'essai comporte des témoins pour les cellules (SPS seulement) et des 5 témoins pour l'antigène (SPS et antigène viral). Après incubation des plaques à la température ambiante pendant 30 min, on ajoute à chaque alvéole 0,05 ml d'érythrocytes lavés de poulet à 0,5% en solution saline (Flow Laboratories, Rockville, MD). On poursuit l'incubation jusqu'à ce que le témoin des cellules présente une sédimen-io tation normale. Des sérums provenant de cobayes normaux et traités au periodate sont inclus afin de déterminer le degré d'inhibition non spécifique de l'agglutination restant dans les sérums d'essai traités à l'iodate de potassium. Le titre d'inhibition de l'hêmagglutination est défini comme représentant la plus forte dilution de sérum 15 qui inhibe complètement l'hêmagglutination, corrigée pour tenir compte de l'inhibition non spécifique.
Les résultats obtenus dans les tests utilisant la 4-aminométhyl-l-[2-3-(di-n-décyloxy)-n-propyl]-4-phénylpipéridine sont représentés 2o sur le tableau III. Le titre élevé d'hémagglutination que l'on observe après une nouvelle mise à l'épreuve chez les animaux auxquels le composé d'essai a été administré démontre l'activité adjuvante du composé.
Les résultats donnés dans ce tableau sont les résultats observés pour chaque animal dans des groupes respectifs.
Tableau III
30
Antigène administré
Titre d'hémagglutination
Jour* 15 30** 44
65
Fluogen
0 0 0 10 10 10
40 160 40 80 80 160
40 80 10 10 80 160
Fluogen et 4-aminométhyl-l-[2,3-(di-n-décyloxy)-n-propyl]-4-phénylpipéridine (5 mg)
10 10 10 0 0 10 0 10 10 0
10 10 40 10 20 10 10 10 0 0
80 640 640 640 640 10 40 10 10
1280 2560 1280 1280 160 20 10 10 10
* Nombre de jours comptés après la sensibilisation primaire, so ** Nouvelle mise à l'épreuve 30 d après la sensibilisation primaire.
R
Claims (5)
- 639 939REVENDICATIONS1. Un composé répondant à l'une des formules: X et RjO—CH2IR^-CH Ir2o-ch2 (I)CH-Xr2o-ch2 (ii)ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, formules dans lesquelles Rt et R2 représentent chacun un groupe n-alkyle ayant 8 à 11 atomes de carbone, et X est un groupe répondant à l'une des formules:CH2NH2-0-CHch^nhr dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone.
- 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que Rj et R2 ont tous deux le même nombre d'atomes de carbone.
- 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que R! et R2 sont chacun un groupe n-décyle.
- 4. Composé suivant l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait que R est un groupe éthyle.
- 5. Composition pharmaceutique destinée à la stimulation d'une immunité non spécifique à médiation cellulaire chez un animal à sang chaud, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité à effet immunostimulant d'un composé suivant l'une des revendications précédentes et un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.améliorer les effets des vaccins classiques. On trouvera de plus amples détails sur la stimulation de l'immunité à médiation cellulaire et de l'activité antitumorale dans la littérature suivante: Herberman, «Adv. Cancer Res.», 19,207 (1971); Jordan et Merigan, «Ann. Rev.5 Pharmacol.», 15,157 (1975); Levy et Wheelock, «Adv. Cancer Res.», 20, 131 (1972), et Sinkovics, «Post Graduate Medicine», 59, 110(1976).Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2738351 décrit les composés de formule générale:10 Ri—X—CH2ICH-Z-ALK-BIR2-Y-CH215dans laquelle chacune des variables Rj et R2 peut être un groupe alkyle, un groupe aryle ou aralkyle substitué ou non substitué, chacune des variables X, Y et Z peut être un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe sulfonyle, ALK est un groupe alkylène à chaîne20 droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, et B peut être un groupe di(alkyle inférieur)amino, pipéridino, morpholino, pyrroli-dino, (alkyle inférieur)pyrrolidino, N'-alkylpipérazino ou pipéco-lino, qui sont des anesthésiques locaux. En outre, les commentaires sur diverses voies de synthèse dans ce brevet font allusion à des com-25 posés intermédiaires de formule ci-dessus, dans laquelle B est un radical amino ou alkylamino inférieur. Toutefois, aucun des composés nommés dans la description dudit brevet ne porte un groupe alkyle Rx ou R2 supérieur au groupe n-pentyle. De plus, dans aucun de ces composés, les deux variables R! et R2 ne représentent à la fois30 un radical alkyle et X et Y un atome d'oxygène.Le brevet japonais N° J7-6042-177 décrit des composés insecticides et acaricides de formule:Ri-CH2 I35 CH—(CH2)q—Ar2—ch2dans laquelle rj et r2 peuvent représenter chacun, entre autres, un radical alkylthio inférieur, q a une valeur de 0 à 5, et A peut être, entre autres, un groupe 1-pipéridino ou di(alkyle inférieur)amino.La demande de brevet français N° 78.24017 déposée le 17 août 1978 décrit, entre autres, des composés de formules:r,0-ch„45 1 /
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