FR2610932A1 - Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament - Google Patents
Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament Download PDFInfo
- Publication number
- FR2610932A1 FR2610932A1 FR8801782A FR8801782A FR2610932A1 FR 2610932 A1 FR2610932 A1 FR 2610932A1 FR 8801782 A FR8801782 A FR 8801782A FR 8801782 A FR8801782 A FR 8801782A FR 2610932 A1 FR2610932 A1 FR 2610932A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compound
- formula
- monohydrate
- salts
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 11
- -1 monohydrate salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- VZXMZMJSGLFKQI-ORCRQEGFSA-N 4-[(e)-3-phosphonoprop-2-enyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C\C=C\P(O)(O)=O)CCN1 VZXMZMJSGLFKQI-ORCRQEGFSA-N 0.000 abstract description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 13
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 13
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N (2r)-1,4-dibenzylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)C(=O)O)N1CC1=CC=CC=C1 OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOWPJQORCIZLO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-diethoxyphosphorylprop-1-ene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=C)CBr AVOWPJQORCIZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical class C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical class C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- YPUGLZQRXQQCSX-UHFFFAOYSA-N dibenzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 YPUGLZQRXQQCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000005230 lumbar spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical class [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical class OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET L'ACIDE R(E)-4-(3-PHOSPHONO-2-PROPENYL)-PIPERAZINE-2-CARBOXYLIQUE DE FORMULE I (CF DESSIN DANS BOPI) ET SES SELS. CE COMPOSE EXERCE UNE ACTIVITE SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL ET PEUT ETRE UTILISE COMME MEDICAMENT.
Description
1 2
La présente invention a pour objet un nouvel
acide pipérazinecarboxylique, sa préparation et son uti-
lisation en thérapeutique comme médicament.
La demande de brevet britannique n 2 157 685 décrit des acides pipérazine-2-carboxyliques substitués en
position 4 qui possèdent une activité sur le système ner-
veux central.
La demanderesse a trouvé maintenant qu'un composé de cette classe, qui n'a pas été décrit jusqu'& présent, exerce une activité particulièrement élevée sur le système nerveux central et possède une bonne tolérance ainsi
qu'une longue durée d'action.
Plus particulièrement, l'invention concerne
l'acide [R(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-
carboxylique de formule I OH ! P=O < OH I N Id1 H
H 'COOH
et ses sels.
L'invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule I, procédé selon lequel on désalkyle un composé de formule II OR II CNH COOH- dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4 ou
(aryl)-alkyle en C1-C4.
Le procédé peut être effectué selon les méthodes connues. La désalkylation peut être effectuée par exemple par silylation suivie par l'hydrolyse de l'ester silylique résultant. La silylation peut être effectuée par exemple avec le bromotriméthylsilane dans un solvant organique tel que le dichlorom6thane ou le chloroforme, à la température ambiante. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée sous
des conditions douces.
Lorsque R signifie un groupe (aryl)alkyle en CI-C4, le reste aryle est avantageusement un groupe phényle éventuellement substitué, de façon appropriée par
des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs.
Le composé de formule I et ses sels peuvent éga-
lement être obtenus sous forme d'hydrates, en particulier
de monohydrate. Les hydrates, en particulier le mono-
hydrate, font également partie de l'invention.
Les produits de départ de formule II pevuent être préparés selon le schéma réactionnel suivant:
2 61U 0 93
CH2C6H5 CH2C6H5
lN1 1) (-)-enthol N CH3 CH3 CH C H 2) separation < N H des!'ICOOJ' H2C6H5 diasteréoisomeres CH2C6H5
[H] CH
0 3Pd/C POR HPd/
I O R N CH CH3
r À C])-H
N 3 3
Br HN COOh
" (C2H5)3N 3
nHO CCH3 :, OR
P",,,OR
IBI CH.. 3H 'CCH3
H 'CO0m CH3 Le composé de formule I peut former des sels cationiques et des sels d'addition avec des acides. De tels sels peuvent être obtenus selon les méthodes
connues. Les sels cationiques comprennent, sans pour au-
tant être limités & de tels sels, les sels d'ammonium, de sodium, de potassium, de calcium, de pipéridinium, de morpholinium ou de pyrrolidinium. Les sels d'addition avec des acides comprennent, sans pour autant être limités à de tels sels, ceux obtenus avec l'acide chlorhydrique,
l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthane-
sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène-
sulfonique et l'acide trifluoroacétique.
Les hydrates, en particulier le monohydrate du
composé de formule I, présente des propriétés physico-
chimiques et autres propriétés, particulièrement intéres-
santes, par exemple en ce qui concerne la solubilité, la facilité de purification et la stabilité. L'hydrate peut être obtenu par cristallisation du composé de formule I en milieu aqueux, par exemple comme décrit à l'exemple e),
par exemple dans un mélange de méthanol et d'eau.
L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans cet exemple, les degrés sont exprimés en degrés Celsius et sont non corrigés; les valeurs [(]20 sont données également non D corrigées.
Exemple: Acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipéra-
zine-2-carboxylique a) (R)-1,4-bis(phénylméthyl)-pipérazine-2-carboxylate de (1R,2S,5R)-5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)-cyclohexyle
A une solution de 761 g de 1,4-dibenzyl-pipérazine-
2-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit par E. Jucker et coll. dans Helv. Chim. Acta 45 (1962) 2383) et 458 g de (-)-menthol, on ajoute à 45 15 g de
NaH (dispersion à 55-60%) et un litre de toluène. En-
viron 700ml du solvant sont ensuite éliminés lentement par distillation et remplacés continuellement par de nouvelles portions de toluène (la réaction est suivie par chromatographie en couche mince, acétate d'éthyle / hexane 1:3). On refroidit le mélange réactionnel à la s température ambiante, on le traite par 1,25 litre de HCl aqueux 2N et 6 litres d'éther diéthylique et on l'agite vigoureusement pendant 1 heure. On sépare par filtration les cristaux qui ont précipité et on les
lave avec de l'éther diéthylique et de l'acide chlor-
hydrique aqueux 0,1N. On recristallise le produit brut dans un mélange éthanol / HCl aqueux O,2N, ce qui donne l'hydrate du chlorhydrate du composé du titre; [a] D ' +18,5 (c-1,2 dans CHCl3) le produit obtenu est utilisé tel quel pour la réaction suivante, sans purification préalable.
b) (R)-pipérazine-2-carboxylate de (lR,2S,5R)-5-méthyl-2-
(1-méthylithyl)cyclohexyle On hydrogène pendant 7 heures à la température ambiante et sous pression normale, 210 g du produit de l'étape a) dans 2 litres d'éthanol et en présence de 10,5 g de Pd/C (10%). On filtre ensuite le mélange réactionnel et on l'évapore sous vide. On traite le résidu par de
l'acide chlorhydrique éthanolique, on filtre le préci-
pité qui s'est formé et on le lave avec un mélange éthanol / éther diéthylique (1:1). On recristallise le produit dans un mélange eau / méthanol / acétate d'éthyle, ce qui donne le dichlorhydrate du composé du titre, F - 225-226; la 20 - -52,0 (c - 1,34 dans l'eau). On traite le dichlorhydrate par un mélange éther diéthylique / ammoniaque et on évapore à sec la phase organique, ce qui donne le composé du titre,
F - 50-520; [a]20 - 56,7 (c - 1,05 dans CHC13).
c)[R-(E)1]-4-(3-diéthoxyphosphinyl-2-propényl)pipérazine-2-
carboxylate de (1R,2S,5R)-5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)-
cyclohexyle A une solution maintenue sous agitation et constituée de 11,3 g de la base libre de l'étape b) et de 5,9 ml de triéthylamine dans 90 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à -300 et en l'espace de 30 minutes 10, 7 g de 3-bromo-propène-2-yl-phosphonate de diéthyle (préparé comme décrit par K. Hemmi et col. dans Chem. Pharm. Bull 30, 1982, 111) dans 45 ml de tétrahydrofuranne. On continue d'agiter pendant 20 heures à -250. Après avoir filtr6 le précipité, on concentre la solution sous
pression réduite et on chromatographie le sirop résul-
tant sur gel de silice en utilisant comme éluant du dichlorométhane additionné de quantités croissantes
d'un mélange 1:19 ammoniaque concentrée / éthanol at-
teignant 10% après 2 heures. La fraction éluée avec un
mélange dichlorométhane / ammoniaque concentrée / étha-
nol 200:1:19 (Rf - 0,35) est isolée et concentrée sous vide, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile; []20 - -56,0 (c - 1,3 dans HCl aqueux D 2N). En traitant le produit obtenu par un mélange HCl éthanolique / éther, on obtient le dichlorhydrate,
F - 157-163o; [c]20 - -48,2 (c - 1,4 dans HC1 2N).
D
d) Acide [R-(E)]-4-(3-diéthoxyphosphinyl-2-propényl)-pipé-
razine-2-carboxylique A une solution maintenue sous agitation est constituée
de 5,79 g du produit de l'étape c) dans 58 ml de di-
chlorométhane anhydre, on ajoute à -300 et en l'espace de 30 minutes 22,8 ml d'une solution de trichlorure de bore dans du 1,2-dichloroéthane (environ 2,2 M). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à -25 et pendant 3 heures et demie à 0. A 0 , on ajoute 50ml d'eau et on neutralise le mélange par addition de NaOH
aqueux 2N et on le répartit entre de l'eau et du di-
chlorométhane. Après évaporation sous vide de la phase aqueuse jusqu'à siccité, on reprend le résidu dans du chloroforme, on filtre la solution chloroformique, on la sèche sur Na2SO4 et on évapore à siccité sous vide,
ce qui donne le composé du titre. Le produit est uti-
lisé tel quel pour la réaction suivante, sans purifi-
cation préalable.
Un échantillon pour analyse purifié par chro-
matographie HPLC (Nucleosil RP-8, H20/CH30H 3:2), donne le produit sous forme d'une mousse;
lu]20D = -18,0 (c - 1,1 dans HCl 0,5 N).
Spectres 1H-RMN (360 MHz, DMSO, 150 C): 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (1H, dxdxd, J = 11,3 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,35 (1H, dxd, J = 11,3 x 8,6 Hz), 2,52 - 2,58 (1H, m), 2,77 (1H, dxdxd, J - 12,1 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,83 (1H, G. dxd, J =
11,3 x 3,3 x 1,7 Hz), 2,99 (1H, dxt, J = 12,1 x 3,9 Hz), 3,10 -
3,15 (2H, m), 3,33 (1H, dxd, J = 8,6 x 3,3 Hz), 3,97 (4H, dxq, J = 8,6 x 7,0 Hz), 5,50 (2H, large), 5,88 (1H, dxdxt, J - 21,5 x
17,1 x 2,1 Hz), 6,52 (1H, dxdxt, J = 22,0 x 17,1 x 5,6 Hz).
e) Acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-
2-carboxylique On dissout 3,9 g du produit brut de l'étape d) dans 300ml de CH2C12 anhydre, on le traite à la température ambiante par 9,6 ml de bromotriméthylsilane et on agite pendant 16 heures. On évapore le mélange réactionnel, on reprend le résidu dans de l'eau, on l'agite pendant
une heure et on le filtre. On règle le pH de la solu-
tion à 6 par addition de Dowex 1 x 4 (forme OH) et on chromatographie le mélange sur colonne de Dowex lx4 (forme acétate). L'élution avec un gradient d'acide acétique aqueux (0,05 à 0,25N) donne le produit sous
forme d'une mousse après évaporation à sec sous vide.
On fait cristalliser la mousse dans un mélange H20 / CH30H et on recristallise le produit dans un mélange H20 / C2H5OH, ce qui donne le composé du titre sous forme de monohydrate, F - 2060 (décomposition);
a]20D - -21,60 ( c - 1,1 dans HCl 2N). La configura-
tion absolue est déduite par corrélation chimique avec la D-asparagine et confirmée par analyse de structure aux rayons X.
Le composé de formule I présente d'inté-
ressantes propriétés pharmacologiques et peut être
utilisé en thérapeutique comme médicament.
Le composé de formule I exerce en parti-
culier une activité inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et de la testostérone, comme il ressort des essais suivants: On administre le composé à essayer par voie intrapéritonéale à des rats mâles adultes de souche Wistar (SIV, Kissleg, République fédérale d'Allemagne, -300g). Au bout de 2 heures, on décapite les rats et on prélève des échantillons de sang. La concentration de LH dans le sang est déterminée selon une méthode
d'essai biologique basée sur la production de testo-
stérone chez le rat par les cellules interstitielles de Leydig dispersées et traitées à la collagénase qui ont été exposées à du sérum contenant de la LH ou à un échantillon normalisé de LH de rat. Les taux sériques
de testostérone sont déterminés par la méthode radio-
immunologique de dosage (125-J-T, Cis, Medipro Teufen, Suisse) [E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri et L. Zibella (Eds),
Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988)].
Le composé de formule I inhibe de façon
significative la sécrétion de la LH et de la testos-
térone à une dose de 3,2 mg/kg après administration par voie intrapéritonéale. Le racémique correspondant
du composé de formule I, à savoir l'acide (+)-4-(3-
phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique (dé-
signé ci-après CPP-ène), n'exerce aucun effet sur la sécrétion de la LH et inhibe faiblement la sécrétion de la testostérone après administration à la dose de
3,2 mg/kg par voie intra-péritonéale.
Chez les rates, le composé de formule I
2 6 1 0 93
inhibe l'ovulation spontanée dépendante de la LH, comme il ressort de l'essai suivant [M. Marko et E. Fl ckiger, Neuroendocrinology 30, 228-231 (1980)]: Pendant la période de préoestrus à 13 et 15 heures, on administre par voie intrapéritonéale la substance à essayer à des rates de souche Wistar (SIV, Kissleg, Republique fédérale d'Allemagne, 200-300 g) ayant des cycles réguliers de 4 jours. Le jour suivant & 9 heures, lors de l'oestrus, on sacrifie les animaux, on examine au microscope les trompes de Fallope et on compte le nombre d'ovules. On considère que l'ovulation est inhibée si on n'observe aucun ovule. Le composé de formule I (sous forme de monohydrate) inhibe de façon significative l'ovulation spontanée lorsqu'on l'administre par voie intrapéritonéale à la dose de 2 fois 3,2 mg/kg (3,2 mg/kg à 13 heures et 3,2 mg/kg à 15 heures). Sous des conditions expérimentales identiques,
le CPP-ène inhibe très faiblement l'ovulation spon-
tanée, après administration par voie intrapéritonéale
de 2 fois 3,2 mg/kg.
Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut donc être utilisé en thérapeutique pour le traitement de troubles ayant une étiologie associée avec la sécrétion de la LH ou modulée par celle-ci ou
ayant une étiologie dans laqelle la régulation physio-
logique de la sécrétion de la LH est impliquée, par exemple pour le traitement de l'hypertrophie de la prostate, du syndrome de la ménopause, ainsi que des
cancers du sein et de la prostate. Pour cette utili-
sation, la dose quotidienne indiquée est comprise entre
environ 1 et environ 800 mg de substance active, admi-
nistrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires-contenant chacune par exemple entre environ 0,25 et environ 400 mg de substance
active, ou sous une forme à libération prolongée.
Le composé de formule I exerce une activité myorelaxante mise en évidence chez le lapin éveillé après administration par voie intra-veineuse à des
doses comprises entre 0,01 et 0,05 mg/kg [H.J.
Teschendorf et coll., Arch. Exp. Pharmacol., 266, p. 467-468 (1970)]. Dans cet essai, le monohydrate du composé de formule I provoque une inhibition de 50% du réflexe tonique musculaire après administration par voie intra-veineuse à la dose de 0,02 mg/kg, alors que le CPP-ène inhibe de 47% le réflexe tonique musculaire après administration par voie intraveineuse à la dose de 0,5 mg/kg, le composé de formule I étant environ 25
fois plus actif que le racémique correspondant.
Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut donc être utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'augmentation du tonus musculaire, par exemple pour le traitement de spasmes musculaires douloureux imputables à des troubles statiques et fonctionnels de la partie lombaire ou cervicale de la colonne vertébrale ou suite à une opération, ou pour le traitement de la spasticité provoquée, par exemple, par la sclérose en plaque, les maladies de la moëlle
épinière, les accidents cérébrovasculaires, le trauma-
tisme cérébral ou une paralysie cérébrale.
Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise entre environ 1 et environ 800 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 0,25 à environ 400 mg de substance active ou sous une forme
à libération prolongée.
En outre, le composé de formule I réduit les altérations des neurones provoquées par ischémie et les
symptomes résultants de l'occlusion de l'artère céré-
brale moyenne (ACM) chez le rat, après administration *11 par voie souscutanée d'une dose de 1 à 30 mg/kg, et en
particulier après administration par voie intra-
péritonéale de 3 X 10 mg/kg [A. Tamura et coll., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, p. 53-60 (1981), A. Sauter et M. Rudin, Stroke 17, p. 12281234 (1986)]. La zone de tissus atteinte par l'infarctus est mesurée à l'aide d'un appareil d'analyse par images MCID (de la firme Imaging Research Inc.) en 5 couches horizontales de 20 #m d'épaisseur sectionnées à divers niveaux et coloré par du violet de crésyle. Le volume total de cerveau ayant subi une détérioration ischémique est évalué en ajoutant les 5 zones obtenues à partir des 5 couches. L'étendue de l'infarctus déterminée 5 jours après l'occlusion de l'ACM est réduite de plus de 20% après administration du monohydrate du composé de formule I par voie intra-péritonéale à la dose de 3 fois 10 mg/kg (première injection immédiatement après l'occlusion de l'ACM, seconde et troisième injection
respectivement au bout de 8 et 16 heures).
Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement de conditions associées à une ischémie cérébrale, par exemple pour les attaques cérébrales. Pour cette indication, la dose quotidienne appropriée se situe entre environ 25 et environ 800 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous une
forme à libération prolongée.
En outre, le composé de formule I exerce une
activité antagoniste puissante, sélective et compé-
titive sur les récepteurs du NMDA (acide N-méthyl-D-
aspartique). Ainsi, le monohydrate du composé de formule I inhibe les dépolarisations de la moëlle
2 6109 32
épinière isolée de grenouille induites par le NMDA [P.L. Herrling, Neuroscience 14, p.417-426 (1985)] avec une valeur pA2 de 6,8 et le CPPène avec une valeur pA2 de 6,2, le composé de formule I étant environ 4 fois
plus actif que le racémique correspondant. L'acide (+)-
3-(2-carboxypipérazine-4-yl)-propyl-1-phosphonique (CPP) de la demande de brevet britannique n0 2 157 685
a une valeur pA2 de 5,8.
Dans les coupes de cerveau de rat, l'efflux de sodium peut être induit par le NMDA,le quisqualate ou le kaïnate [A. Luini et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, p. 3250-3254 (1981)]. Le monohydrate du composé de formule I exerce un effet antagoniste sur l'efflux de sodium induit par le NMDA (valeur pA2 - 6,5). Dans cet essai, le CPP-ène a une valeur pA2 de 6,2 et le CPP une valeur pA2 de 6,0. Le composé de formule I est environ 2 fois plus actif que le
racémique correspondant.
Le composé de formule I est sélectif du fait que, tout comme le CPP-ène et le CPP, il n'exerce pas d'effet antagoniste sur l'efflux de sodium induit par le quisqualate et le kaïnate jusqu'à une concentration
de lmM.
Grâce & sont effet antagoniste sur les ré-
cepteurs du NMDA, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'anxiété, de la schizophrénie et de la dépression ou des maladies dégénératives du SNC, comme la maladie de Huntington, la maladie de Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Pour ces utilisations, on administrera le composé de formule I à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 800 mg, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance
active, ou sous une forme à libération prolongée.
Grâce à sont activité antagoniste sur les
récepteurs du NMDA, le composé de formule I est éga-
lement approprié pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement du tinnitus. Pour cette indication, il sera administré à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 800 mg, administrée avantageusement en doses.ractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance
active, ou sous forme à libération prolongée.
Le composé de formule I exerce en outre une activité anticonvulsivante; chez la souris, il inhibe
les convulsions provoquées par les électrochocs [E.A.
Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed 38, p. 201
(1949) et J. Pharmacol. Expt. Therap. 106, 319 (1952)].
Dans cet essai, des groupes de 6 souris mâles (18-26 g, OF-1, Sandoz Bâle) reçoivent la substance à essayer par voie intrapéritonéale. Après 1, 2 et 4 heures, on applique un choc de 50 mA pendant 200 ms avec des
électrodes cornéennes enduites avec une gelée d'élec-
trolyte. Ce choc supra-maximal produit des convulsions toniques des muscles extenseurs. Une inhibition de l'extension du membre postérieur est considérée comme un effet protecteur. Après expérimentation de diverses doses, on détermine la dose seuil. La dose seuil au bout d'une heure, ou la dose requise pour inhiber l'extension du membre postérieur, est < 1 mg/kg (par voie intrapéritonéale) pour le composé de formule
I (monohydrate) et entre 3 et 10mg/kg (par voie intra-
péritonéale) pour le CPP-ène. La dose seuil indiquée dans la littérature pour le CPP est de 10 mg/kg (par
voie intrapéritonéale).
Dans le tableau suivant, l'inhibition de l'extension des membres postérieurs exprimée en % est donnée pour le composé de formule I ainsi que pour le racémique correspondant: % d'inhibition de Dose l'extension du membre mg/kg postérieur induite par i.p. électrochoc Composé de formule I i 67* 67* 33* (monohydrate) 2,5 83* 83* 67*
3 100* 100* 83*
__________________________________________________
CPP-ène 1 20 50 25
3 33 67* 17
67* 80* 80*
__________________________________________________
Essai de Fischer, groupe témoin/groupe reçevant la
substance à essayer * p< = 0,05.
Comme le montre le tableau, le composé de formule I exerce une activité anticonvulsivante plus élevée que le racémique correspondant, dans l'essai des
convulsions induites par électrochoc chez les souris.
En outre, le composé de formule I inhibe chez les souris les convulsions provoquées par l'acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA). Dans cet essai, des groupes de 6 souris femelles (18-26 g, OF-1, Sandoz Bâle) sont prétraités par voie intrapéritonéale avec la substance à essayer. Au bout de 30 minutes, on leur administre par voie sous-cutanée 400 mg/kg de NMDA dans
la région du cou et on les observe pendant 30 minutes.
On note les délais d'attente pour l'apparition des premiers signes de convulsions, pour les premières convulsions toniques et pour la mort. La signification de toute différence éventuelle est déterminée en utilisant le test U de Mann-Whitney [S. Siegel,
Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956].
La dose seuil est la plus faible dose à laquelle se produit une inhibition sensible des symptômes de convulsions. La dose seuil du composé de formule I (monohydrate) est d'environ 5 mg/kg par voie intrapéritonéale, et celle du CPP est de 10 mg/kg par
voie intrapéritonéale.
Grâce à son activité anticonvulsivante, le composé de formule I peut ère utilisé en thérapeutique
pour le traitement de l'épilepsie. Pour cette indi-
cation, la dose quotidienne est comprise entre environ et environ 800 mg administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous forme à
libération prolongée.
Le composé de formule I exerce in vitro également une activité analgésique sur la moelle épinière lombaire isolée du rat en utilisant la capsaïcine (0,8-1 UM) comme stimulus chimique toxique qui provoque une dépolarisation des terminaisons ventrales [M. Yanagisawa et coll., European J. Pharmacol. 106, p. 231-239 (1984)]. Le monohydrate du composé de formule I réduit le stimulus chimique de
-80% à une concentration de 10 UM.
Le composé de formule I est donc approprié
pour l'utilisation en thérapeutique comme analgésique.
Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise
entre environ 25 et environ 800 mg, administrée avanta-
geusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune, par exemple, d'environ 6 à environ 400 mg de substance
active, ou sous forme à libération prolongée.
En outre, le composé de formule I ainsi que le racémique correspondant n'ont pas d'effet sur la pression sanguine et le rythme cardiaque chez le chat
2 261093
anesthésié, à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg admi-
nistrées par voie intra-veineuse. Dans des essais pilotes de toxicité de 4 semaines effectués sur des chiens, une dose quotidienne de 3 mg/kg de composé de formule I, administrée par voie intra-veineuse, a été
bien tolérée.
Comme le mettent en évidence les résultats des essais ci-dessus, la forte activité inhibitrice sur la sécrétion de la LH, l'augmentation marquée (25 fois) de l'activité de myorelaxante ainsi que l'effet antagoniste du composé de formule I sur les récepteurs du NMDA 2 à 4 fois supérieure à celle du racémique
correspondant, ne sont pas accompagnés d'une augmen-
tation similaire des effets secondaires, en particulier
d'effets cardiovasculaires.
Le composé de formule I peut être ad-
ministré tel quel ou sous forme d'un sel pharma-
ceutiquement acceptable. Les sels ont le même ordre d'activité que le composé de formule I. L'invention concerne donc le composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour une utilisation en thérapeutique comme médicament, par exemple pour le traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées à une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression ou de maladies dégénératives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie, ou pour supprimer la douleur.
L'invention concerne en outre une compo-
sition pharmaceutique comprenant le composé de formule
I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce compo-
sé, en association avec un diluant ou véhicule
pharmaceutiquement acceptable.
Le composé de formule I peut être admi-
nistrés selon l'une quelconque des voies habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale ou parentérale. Il peut être administré tel
quel ou associé à des véhicules pharmaceutiques habi-
tuels. Pour une administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, le composé de formule I peut être mélangé à des excipients pharmaceutiqc-es habituels, par exemple des diluants inertes tels que le lactose, le mannitol, le sulfate de calcium, la cellulose microcristalline, des agents de
désintégration tels que l'amidon, la carboxyméthyl-
cellulose sodique, le carboxyméthylamidon sodique, l'acide alginique, la crospovidone, des liants tels que les dérivés de la cellulose (méthyl-, hydroxyméthyl-,
hydroxypropylméthyl-cellulose), la povidone, la géla-
tine, des lubrifiants tels que la silice, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium, des huiles hydrogénées telles que l'huile de ricin, des esters du glycérol, par exemple le palmitostéarate
et/ou des aromatisants, des colorants et des édul-
corants. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus selon des techniques connues pour retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et pour produire
ainsi une action prolongéee. Les compositions à admi- nistrer par voie parentérale sont de préférence sous forme de solutions
aqueuses injectables stériles. Si nécessaire, de telles solutions aqueuses doivent être tamponnées et rendues isotoniques avec une quantité
suffisante de solution physiologique. On peut éven-
tuellement ajouter un agent de conservation tel que
l'alcool benzylique.
Une dose unitaire peut contenir d'environ 0,25 à environ 400 mg de composé de formule I ou un sel
pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Les compositions pharmaceutiques peuvent
être préparées selon les méthodes habituelles.
Pour la préparation de comprimés, le composé de formule I peut être mélangé avec du lactose et granulé avec de l'eau, une solution d'alginate de
sodium à 0,5% ou d'hydroxypropylméthyl-cellulose à 5%.
Le granulat sec est mis sous forme de comprimés en présence d'environ 20% d'amidon de maïs et 1% de stéarate de magnésium.. On peut ainsi obtenir des comprimés ayant la composition suivante: Composition Comprimés Poids (mg) Composé de formule I (monohydrate) 50 Lactose 97 Amidon de maïs 40
Hydroxypropylméthyl-
* cellulose 10 Stéarate de magnésium 2 Silice 1 Ces comprimés qui ont une fente, peuvent être administrés par voie orale à une dose de un demi à
un comprimé 1 à 4 fois par jour.
Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un excipient solide
inerte, comme indiqué plus haut.
Les gélules contenant les ingrédients indiqués ci-dessous peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et sont administrées à raison de 1 gélule i à 4 fois par jour: Composition Gélule/poids (mg) Composé de formule I (monohydrate) 50 Excipient solide inerte (amidon de maïs, lactose, aéro.il, stéarate de magnésium) 250 On peut également préparer des comprimés et des gélules contenant 25 mg et 100 mg de composé de formule I. La solution injectable suivante est formulée avec la quantité indiquée de substance active, selon les techniques habituelles. La solution injectable est appropriée pour une administration quotidienne unique: Composition Solution stérile injectable/ Poids (mg/ml) Composé de formule I monohydrate 25 Chlorure de sodium 7,0 Dihydrogêno-phosphate de potassium 3,63 Hydrogéno-phosphate disodique 5,68 Alcool benzylique 9,0 Eau pour injection q.s.p. 1 ml Les solutions peuvent être filtrées à travers un filtre stérile de 0,2 #m et versées dans des ampoules sous des conditions aseptiques. Les ampoules
sont mises sous anhydride carbonique.
L'invention concerne également l'utilisation du composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées à une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression, de maladies dégénératives du SNC, du
tinnitus, de l'épilepsie ou pour supprimer la douleur.
2610 932
Claims (7)
1. L'acide [R(E)1-4-(3-phosphono-2-
propényl)-pipérazine-2-carboxylique de formule I OH I PUO (OOH N N 'coo
et ses sels.
2. Le composé selon la revendication 1, sous
forme de monohydrate, et les sels du monohydrate.
3. Un procédé de préparation de l'acide [R-(E)]-4-(3-
phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique spécifié à la re-
vendication 1, et de ses sels, caractérisé en ce qu'on désalkyle un composé de formule II 0O OR
( II
CH dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4ou (aryl)-alkyle en C1-C4,1et éventuellement on forme un
sel de ce composé.
4. Un composé selon la revendication 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé,
pour l'utilisation comme médicament.
5. Un composé selon la revendication 4 pour l'utilisation dans le traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées à une ischémie
26109 2
cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression, de maladies dégénératives du SNC, du
tinnitus, de l'épilepsie ou pour supprimer la douleur.
6. Une composition pharmaceutique, caracté-
risée en ce qu'elle comprend un composé selon la re-
vendication 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un
diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
7. L'utilisation du composé de formule I ou
du monohydrate de ce composé, ou d'un sel pharmaceuti-
quement acceptable de ce composé ou du monohydrate,
pour la préparation d'un médicament destiné au traite-
ment de troubles associés & la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées & une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la
schizophrénie, de la dépression, de maladies dégénéra-
tives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie ou pour
supprimer la douleur.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878703749A GB8703749D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Piperazinecarboxylic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2610932A1 true FR2610932A1 (fr) | 1988-08-19 |
FR2610932B1 FR2610932B1 (fr) | 1990-11-16 |
Family
ID=10612501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR888801782A Expired - Lifetime FR2610932B1 (fr) | 1987-02-18 | 1988-02-12 | Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0723387B2 (fr) |
KR (1) | KR960015190B1 (fr) |
AT (1) | AT391320B (fr) |
AU (1) | AU613009B2 (fr) |
BE (1) | BE1002427A3 (fr) |
CA (1) | CA1327799C (fr) |
CH (1) | CH675125A5 (fr) |
CY (1) | CY1739A (fr) |
DE (1) | DE3804936C2 (fr) |
DK (1) | DK168441B1 (fr) |
ES (2) | ES2011319A6 (fr) |
FI (1) | FI86733C (fr) |
FR (1) | FR2610932B1 (fr) |
GB (2) | GB8703749D0 (fr) |
GR (1) | GR1002471B (fr) |
HK (1) | HK142093A (fr) |
HU (2) | HU199858B (fr) |
IE (1) | IE59098B1 (fr) |
IL (1) | IL85436A0 (fr) |
IT (1) | IT1219447B (fr) |
LU (1) | LU87129A1 (fr) |
MY (1) | MY103206A (fr) |
NL (1) | NL8800412A (fr) |
NZ (1) | NZ223529A (fr) |
PH (1) | PH25512A (fr) |
PT (1) | PT86776B (fr) |
SE (1) | SE467256B (fr) |
ZA (1) | ZA881146B (fr) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2628322A1 (fr) * | 1988-03-11 | 1989-09-15 | Sandoz Sa | Nouvelles utilisations therapeutiques de l'acide 4-(3-phosphono-2-propenyl)-piperazine-2-carboxylique |
WO1996035775A1 (fr) * | 1995-05-08 | 1996-11-14 | Lonza Ag | PROCEDE BIOTECHNOLOGIQUE DE PRODUCTION D'ACIDE R-α-CARBOXYLIQUE DE PIPERAZINE ET D'AMIDE D'ACIDE S-α-CARBOXYLIQUE DE PIPERAZINE |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
HUP0100048A3 (en) | 1997-05-12 | 2002-12-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Arylsubstituted piperazine-derivatives, useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them |
GB9821179D0 (en) * | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
JP2008124531A (ja) | 2006-11-08 | 2008-05-29 | Nec Electronics Corp | 半導体装置およびオーディオプロセッサチップ |
EP3427729A1 (fr) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probénécide destiné à être utilisé dans le traitement de maladies, troubles ou états épileptiques |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0159889A2 (fr) * | 1984-04-17 | 1985-10-30 | Btg International Limited | Acides pipérazine-2-carboxyliques, substitués en position 4, procédé et compositions pharmaceutiques |
-
1987
- 1987-02-18 GB GB878703749A patent/GB8703749D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-11 LU LU87129A patent/LU87129A1/fr unknown
- 1988-02-12 IT IT47631/88A patent/IT1219447B/it active
- 1988-02-12 BE BE8800177A patent/BE1002427A3/fr active
- 1988-02-12 FR FR888801782A patent/FR2610932B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 MY MYPI88000155A patent/MY103206A/en unknown
- 1988-02-15 GB GB8803438A patent/GB2201676B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 HU HU88746A patent/HU199858B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 NZ NZ223529A patent/NZ223529A/xx unknown
- 1988-02-16 CA CA000559170A patent/CA1327799C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-16 IE IE41388A patent/IE59098B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 AU AU11758/88A patent/AU613009B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 GR GR880100084A patent/GR1002471B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 IL IL85436A patent/IL85436A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CH CH549/88A patent/CH675125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DK DK079688A patent/DK168441B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 PH PH36514A patent/PH25512A/en unknown
- 1988-02-17 PT PT86776A patent/PT86776B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 FI FI880744A patent/FI86733C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 SE SE8800541A patent/SE467256B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 AT AT0036788A patent/AT391320B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 KR KR1019880001680A patent/KR960015190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 DE DE3804936A patent/DE3804936C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 JP JP63036458A patent/JPH0723387B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 ZA ZA881146A patent/ZA881146B/xx unknown
- 1988-02-18 NL NL8800412A patent/NL8800412A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-18 ES ES888800466A patent/ES2011319A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-16 ES ES8903482A patent/ES2021904A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-30 HK HK1420/93A patent/HK142093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00176P patent/HU211269A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY173995A patent/CY1739A/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0159889A2 (fr) * | 1984-04-17 | 1985-10-30 | Btg International Limited | Acides pipérazine-2-carboxyliques, substitués en position 4, procédé et compositions pharmaceutiques |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2628322A1 (fr) * | 1988-03-11 | 1989-09-15 | Sandoz Sa | Nouvelles utilisations therapeutiques de l'acide 4-(3-phosphono-2-propenyl)-piperazine-2-carboxylique |
WO1996035775A1 (fr) * | 1995-05-08 | 1996-11-14 | Lonza Ag | PROCEDE BIOTECHNOLOGIQUE DE PRODUCTION D'ACIDE R-α-CARBOXYLIQUE DE PIPERAZINE ET D'AMIDE D'ACIDE S-α-CARBOXYLIQUE DE PIPERAZINE |
US6214604B1 (en) * | 1995-05-08 | 2001-04-10 | Lonza Ag | Biotechnical production process of piperazine R-α-carboxylic acids and piperazine S-α-carboxylic acid amide |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BE851310A (fr) | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b | |
LU88248A1 (fr) | Derives de l'indole | |
EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2538386A1 (fr) | Nouveaux amides et imides carboxyliques procedes pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
FR2492381A1 (fr) | Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme | |
CA2184754A1 (fr) | Derives de 5h-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur preparation et les medicaments les contenant | |
FR2531707A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques | |
BE898278A (fr) | Benzoxazines antipsychotiques. | |
FR2532848A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant un derive polyprenylique | |
FR2548666A1 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
FR2610932A1 (fr) | Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament | |
EP0024960A2 (fr) | Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux | |
JP2001514632A (ja) | 新規ヘテロサイクリック化合物 | |
EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
WO1998014444A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FR2570701A1 (fr) | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CH675998A5 (fr) | ||
EP0684257B1 (fr) | Pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CH615673A5 (fr) | ||
CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
FR2522663A1 (fr) | Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
JP2986652B2 (ja) | アミノアルコール誘導体及びその用途 | |
US4024259A (en) | 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes | |
CH635335A5 (en) | 2,3-Diphenylchromone derivatives, process for their preparation and their therapeutic application | |
BE1009520A5 (fr) | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TP | Transmission of property | ||
ST | Notification of lapse |