JPS58131947A - ジ−Ｏ−ｎ−アルキルグリセリン誘導体免疫刺激剤 - Google Patents
ジ−Ｏ−ｎ−アルキルグリセリン誘導体免疫刺激剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は温血動物の細胞性免疫の非特異的刺激剤とし
て有用である新規な１．Ｚ−および１．８−（ジー０−
ｎ−アルキル）グリセリン誘導体に関する。特に、これ
らの新規化合物および関連化合物は特に従来からの細胞
減衰療法と組合せて使用すると抗ｌＩＩＩｍ作用の促進
に有用である。これらの化合物はワクチン補助剤として
も有用である。
て有用である新規な１．Ｚ−および１．８−（ジー０−
ｎ−アルキル）グリセリン誘導体に関する。特に、これ
らの新規化合物および関連化合物は特に従来からの細胞
減衰療法と組合せて使用すると抗ｌＩＩＩｍ作用の促進
に有用である。これらの化合物はワクチン補助剤として
も有用である。
すなわち、既知免疫学的物質の免疫学的反応をひき出す
ためあるいは増強するためにこれら物質と組合せて使用
するのに有用である。
ためあるいは増強するためにこれら物質と組合せて使用
するのに有用である。
コリネバクテリウム・パルブム（Ｃｏｒｙｙｂａｃｔａ
ｒｉｕｍｐａデｖａＳ）およびＢＣＧのような生物学的
ワクチン、ミコバクテリウム・ボビスＣＭ’／ｃｏｂａ
ｃｔｅｒｉｓｍ ｂｏｖｉｓ）の生醒株および合成レバ
ミソールが網内系の免疫刺激剤としての効力を有し、温
血動物の膿瘍に対する抵抗性を増加させることができる
ことが知られている。しかし、これらの薬剤の使用は肝
腎毒性；肉芽層形成、好中球減少症および不満足な右療
効来によって制限されてきた。したがって、非生物学的
な全身的に活性な免疫刺激剤を開発することに絶えず注
意が注がれてきた。さらに従来からのワクチンの効果を
引き出し、あるいは増強させるためにワクチン補助剤と
して有用な化合物を開発することが重要であった。細胞
性免疫お↓び抗緒瘍活性の刺激を検討するために、Ｆ紀
の文献を参照のこと。
ｒｉｕｍｐａデｖａＳ）およびＢＣＧのような生物学的
ワクチン、ミコバクテリウム・ボビスＣＭ’／ｃｏｂａ
ｃｔｅｒｉｓｍ ｂｏｖｉｓ）の生醒株および合成レバ
ミソールが網内系の免疫刺激剤としての効力を有し、温
血動物の膿瘍に対する抵抗性を増加させることができる
ことが知られている。しかし、これらの薬剤の使用は肝
腎毒性；肉芽層形成、好中球減少症および不満足な右療
効来によって制限されてきた。したがって、非生物学的
な全身的に活性な免疫刺激剤を開発することに絶えず注
意が注がれてきた。さらに従来からのワクチンの効果を
引き出し、あるいは増強させるためにワクチン補助剤と
して有用な化合物を開発することが重要であった。細胞
性免疫お↓び抗緒瘍活性の刺激を検討するために、Ｆ紀
の文献を参照のこと。
Ｈｔｔｒｂｇｒｍａｎ、Ａｄｆ、Ｃａ５Ｃｅｒ Ｒａｇ
、、１９ 、２０７（１９？ １ ） 、 Ｊｏｒｄａ
ｎ ａｎｄ Ｍａｒｉｇａｎ、ルｔｎＪ’ｇｖ・Ｐ五ａ
ｒｍａｃｏ１．１５ 、１５？ （１９７５） ｅＬｇ
ｖｙ ａｎｄＷｈｇａＬｏｃｋ、Ａｄｖ、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒａｇ、、２０ 、ＩＪ １（１９７２）ａ％ｄ
５ｉｘｋｏｖｉｃｓ、Ｐｏ５ｔ Ｇｒａｄｕａｔｅ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ。
、、１９ 、２０７（１９？ １ ） 、 Ｊｏｒｄａ
ｎ ａｎｄ Ｍａｒｉｇａｎ、ルｔｎＪ’ｇｖ・Ｐ五ａ
ｒｍａｃｏ１．１５ 、１５？ （１９７５） ｅＬｇ
ｖｙ ａｎｄＷｈｇａＬｏｃｋ、Ａｄｖ、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒａｇ、、２０ 、ＩＪ １（１９７２）ａ％ｄ
５ｉｘｋｏｖｉｃｓ、Ｐｏ５ｔ Ｇｒａｄｕａｔｅ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ。
５９．１１０（１９７６）。
米国特許第２，７８８，８５１号は下記式の化合物を局
所麻酔薬として開示している。
所麻酔薬として開示している。
ＲＩ Ｘ Ｃ１’ｂ
暑
ＣＭ−Ｚ−ＡＬＫ−Ｂ
Ｒ，Ｙ ＣＨｔ
〔式中Ｒ，およびＲｔは各々アルキル、未置換又は置換
アリールあるいはアラルキルであり％ ｊｔ’％Ｙおよ
びＺは各々酸素、硫黄またはスルホニルであり、ＡＬＫ
は炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルキレンであり、Ｂは
ジ（低級）−アルキルアミノ、ビ（リジン、モルホリノ
、ピロリジノ、低級アルキル−ピロリジノ、Ｎ′−アル
キルピペラジノ、またはピイコリノである。〕 さらに、上記特許においては別の合成経路が検討され、
Ｂがアミノまたは低級アルキルアミノである上記式の中
間体が開示されている。しかし上記特許において具体的
に列挙された化合物のいずれモ％−ヘンチルより大きな
アルキルＲ，およびＲ２を含むものはない。さらに、こ
れらの化合物のいずれにも亀およびＲ１の両方がアルキ
ルであり、ＸとＹの両方が酸素であるものはない。
アリールあるいはアラルキルであり％ ｊｔ’％Ｙおよ
びＺは各々酸素、硫黄またはスルホニルであり、ＡＬＫ
は炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルキレンであり、Ｂは
ジ（低級）−アルキルアミノ、ビ（リジン、モルホリノ
、ピロリジノ、低級アルキル−ピロリジノ、Ｎ′−アル
キルピペラジノ、またはピイコリノである。〕 さらに、上記特許においては別の合成経路が検討され、
Ｂがアミノまたは低級アルキルアミノである上記式の中
間体が開示されている。しかし上記特許において具体的
に列挙された化合物のいずれモ％−ヘンチルより大きな
アルキルＲ，およびＲ２を含むものはない。さらに、こ
れらの化合物のいずれにも亀およびＲ１の両方がアルキ
ルであり、ＸとＹの両方が酸素であるものはない。
次式の殺昆朧および殺ダニ化合物
ＲＩ ＣＨｔ
Ｒｔ Ｃ１’ｂ
〔式中Ｒ１およびＲ１は各々、とりわけ低級アルキルチ
オであり；ｑは口ないし５であり；Ａはながんずくｌ−
ピペリジノまたはジー低級アルキル・アミノである。〕 が日本特許Ｊ７−６０４２−１７７に開示されている。
オであり；ｑは口ないし５であり；Ａはながんずくｌ−
ピペリジノまたはジー低級アルキル・アミノである。〕 が日本特許Ｊ７−６０４２−１７７に開示されている。
１９７７年８８１８日に出願した米国籍許出顧第８２５
〜８５号には、なかんずく次式の化合物Ｒ，−０−ＣＨ
。
〜８５号には、なかんずく次式の化合物Ｒ，−０−ＣＨ
。
（
および Ｒ、−０−ＣＨｔ
ｌ
〔式中Ｒは水素または炭素数１〜６のアルキルであり、
Ｒ，およびＲ３は各々炭素数１２〜ｚＯの３−アルキル
である。〕 これらの化合物は抗ウィルス剤として有用であることが
開示されている。
Ｒ，およびＲ３は各々炭素数１２〜ｚＯの３−アルキル
である。〕 これらの化合物は抗ウィルス剤として有用であることが
開示されている。
この発明は前記式の化合物から選択される新規化合物お
よびその医薬として適当な酸付加塩である。
よびその医薬として適当な酸付加塩である。
■鳳
〔式中もおよびＲ３は各々炭素数８〜１１の筒から選択
され、Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルである。〕 時に好ましいのは、Ｒ１とＲ鵞 が同数の炭素原子、峙
にＲ＋ とＲ８が舊−デシルであるものである。Ｒ基
は好ましくは炭素数１〜８の低級アルキル、特にエチル
である。弐Ｉの化合物がもつとも好ましい。
され、Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルである。〕 時に好ましいのは、Ｒ１とＲ鵞 が同数の炭素原子、峙
にＲ＋ とＲ８が舊−デシルであるものである。Ｒ基
は好ましくは炭素数１〜８の低級アルキル、特にエチル
である。弐Ｉの化合物がもつとも好ましい。
この発明はまた式■又は厘の化合物の免疫刺激有効量お
よび医薬用担体からなる医薬組成物をも包含する。
よび医薬用担体からなる医薬組成物をも包含する。
この発明の新規化合物は１．２−（ジー０−ｓ−アルキ
ル）グリセリンまたは１．８−（ジー０−Ｓ−アルキル
）グリセリンの誘導体であり、当業者に既知の方法によ
って該グリセリンより容易に製造される。１．２−（ジ
ー０−ｓ−アルキル）グリセリン出発化合物はＫａ ｔ
＃ ａ等Ｂｉｏｃん−ｍｉａｔｒＬ２．８９４（１９
６Ｂ）によって記載された方法で製造される。１．８−
（ジー０−ｓ−アルキル）グリセリン出発化合物は加重
ｉｃｅ等、Ｊ、ＬｉｐｉｄＲａｍ、、８ 、６８ （１
９６？ ）の方法で製造できる。
ル）グリセリンまたは１．８−（ジー０−Ｓ−アルキル
）グリセリンの誘導体であり、当業者に既知の方法によ
って該グリセリンより容易に製造される。１．２−（ジ
ー０−ｓ−アルキル）グリセリン出発化合物はＫａ ｔ
＃ ａ等Ｂｉｏｃん−ｍｉａｔｒＬ２．８９４（１９
６Ｂ）によって記載された方法で製造される。１．８−
（ジー０−ｓ−アルキル）グリセリン出発化合物は加重
ｉｃｅ等、Ｊ、ＬｉｐｉｄＲａｍ、、８ 、６８ （１
９６？ ）の方法で製造できる。
この発明の化合物はｌ、２−または１ 、８−（ジー０
−３−アルキル）グリセリン出発化合物を反応させてシ
アノベンジル誘導体を形成することＫより製造できる。
−３−アルキル）グリセリン出発化合物を反応させてシ
アノベンジル誘導体を形成することＫより製造できる。
これはアルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウ
ムの存在下反応不活性溶媒中、一般にテトラヒドロフラ
ンのようなエーテル中窒素雰囲気下に約２０℃〜６５℃
で適当なシアノベンジルハライド、たとえばシアノベン
ジルプロミドと反応させることＫよって行うことができ
る。このシアノベンジル誘導体をベンゼン中窒素下に約
１５°〜８５℃でジイソブチル水素化アルミニウムのよ
うなアルキルアルミニウム水素化物で還元して相当する
ホルミルベンジル誘導体とする。得られたホルミルベン
ジル誘導体を次いで約−５ｅ〜１０℃の温度でトリメチ
ルスルホニウムヨーシトの存在下にジメチルスルホキシ
ドに懸濁したアルカリ金属水素化物と反応させて１．２
−エポキシエチルベンジル誘導体に転化する。基がアル
キルである場合、所望の生成物を１．Ｚ−エポキシエチ
ルベンジル誘導体とアミンＲＮＨ，を約７５℃〜１８５
℃の温度で反応させることにより形成させる。Ｒが水素
である場合、エポキシドはジオキサン中還流温度でナト
リウムアジドと反応させ、エーテル中水素化リチウムア
ルミニウムまたは水素化ナトリウムアルミニウムのよう
な還元剤と約２０℃〜８５℃で接触させることにより所
望のアミンに還元することによシ開壊される。
ムの存在下反応不活性溶媒中、一般にテトラヒドロフラ
ンのようなエーテル中窒素雰囲気下に約２０℃〜６５℃
で適当なシアノベンジルハライド、たとえばシアノベン
ジルプロミドと反応させることＫよって行うことができ
る。このシアノベンジル誘導体をベンゼン中窒素下に約
１５°〜８５℃でジイソブチル水素化アルミニウムのよ
うなアルキルアルミニウム水素化物で還元して相当する
ホルミルベンジル誘導体とする。得られたホルミルベン
ジル誘導体を次いで約−５ｅ〜１０℃の温度でトリメチ
ルスルホニウムヨーシトの存在下にジメチルスルホキシ
ドに懸濁したアルカリ金属水素化物と反応させて１．２
−エポキシエチルベンジル誘導体に転化する。基がアル
キルである場合、所望の生成物を１．Ｚ−エポキシエチ
ルベンジル誘導体とアミンＲＮＨ，を約７５℃〜１８５
℃の温度で反応させることにより形成させる。Ｒが水素
である場合、エポキシドはジオキサン中還流温度でナト
リウムアジドと反応させ、エーテル中水素化リチウムア
ルミニウムまたは水素化ナトリウムアルミニウムのよう
な還元剤と約２０℃〜８５℃で接触させることにより所
望のアミンに還元することによシ開壊される。
上述のように形成されたアミンの医薬として適当な酸付
加塩は従来の方法、たとえば適当なアミンと酸を不活性
溶媒中で混合し、塩を溶媒留去または塩の沈殿により回
収することによって製造できる。塩化水素ガスを不活性
溶媒中アミンの溶液に通すことＫよって容易に製造され
る。この方法によって得られた塩酸塩または二基酸塩は
いくらか結晶水を含有する傾向があるか、あるいは水を
吸収する。このことはこの発明にとって有害であってそ
のような化合物はさらに脱水することなく処方し投与し
てもよい。この発明においては水和化合物および非水和
化合物の両方を含ませている。
加塩は従来の方法、たとえば適当なアミンと酸を不活性
溶媒中で混合し、塩を溶媒留去または塩の沈殿により回
収することによって製造できる。塩化水素ガスを不活性
溶媒中アミンの溶液に通すことＫよって容易に製造され
る。この方法によって得られた塩酸塩または二基酸塩は
いくらか結晶水を含有する傾向があるか、あるいは水を
吸収する。このことはこの発明にとって有害であってそ
のような化合物はさらに脱水することなく処方し投与し
てもよい。この発明においては水和化合物および非水和
化合物の両方を含ませている。
適当な医薬として許容される酸付加塩は水溶性おおよび
水不溶性塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、六弗化リン酸塩、クエン酸塩、グ
ルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ス
ルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リン
ゴ酸塩、フマール酸塩、コハウ酸塩、修酸塩、酒石酸塩
、アムソネー） （４−４’−ジアミノ−スチルビン−
Ｚ 、 ！’−ジスルホネート）、パモエー） （１、
ｌ’−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−８−ナフトニ
ート）、ステアリン酸塩、８−ヒドロキシ−２−ナフト
エ−）、？−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、乳酸塩およびスラミン塩などである。
水不溶性塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、六弗化リン酸塩、クエン酸塩、グ
ルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ス
ルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リン
ゴ酸塩、フマール酸塩、コハウ酸塩、修酸塩、酒石酸塩
、アムソネー） （４−４’−ジアミノ−スチルビン−
Ｚ 、 ！’−ジスルホネート）、パモエー） （１、
ｌ’−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−８−ナフトニ
ート）、ステアリン酸塩、８−ヒドロキシ−２−ナフト
エ−）、？−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、乳酸塩およびスラミン塩などである。
式■および■の新規化合物が温血動物の細胞性免疫の非
特異的刺激作用のための薬剤として有用であり、％に網
内系の刺激に有用であることがわかった。上述の化合物
は種々の従来経路、特に静脈内または腹腔内投与により
約ｑ５〜５ｇｗ／＃（体重）の投与量で処理される温血
動物に投与することができる。しかし、内科医は治療さ
れる患者お↓び使用された特定化合物に応じて個々の患
者にもつとも適した特定の投与量を決定するであろう。
特異的刺激作用のための薬剤として有用であり、％に網
内系の刺激に有用であることがわかった。上述の化合物
は種々の従来経路、特に静脈内または腹腔内投与により
約ｑ５〜５ｇｗ／＃（体重）の投与量で処理される温血
動物に投与することができる。しかし、内科医は治療さ
れる患者お↓び使用された特定化合物に応じて個々の患
者にもつとも適した特定の投与量を決定するであろう。
一般に蛾初は少量を投与し、徐々に増やして個々の患者
に最適の投与量を決定する。患者の免疫能力は一般に投
与後に従来方法、たとえば単球活性化および大食細胞活
性化等後述の検定法で監視されよう。典型的には、最大
活性化はｉ／に？）Ｊの投与から２１４〜４８時間で観
察され、続いて投与を行なわないとさらに２４〜４８時
間かかつて凡のレベルまで低下する。かくして第二回目
の投与を最初の投与から２４〜７３時間後に行うことに
よシ免疫能力を所望のレベルに維持できよう。一般に、
この方法で２〜４回投与して、患者の治療反応を決定す
る。必要ならばさらに上記方法で投与できる。
に最適の投与量を決定する。患者の免疫能力は一般に投
与後に従来方法、たとえば単球活性化および大食細胞活
性化等後述の検定法で監視されよう。典型的には、最大
活性化はｉ／に？）Ｊの投与から２１４〜４８時間で観
察され、続いて投与を行なわないとさらに２４〜４８時
間かかつて凡のレベルまで低下する。かくして第二回目
の投与を最初の投与から２４〜７３時間後に行うことに
よシ免疫能力を所望のレベルに維持できよう。一般に、
この方法で２〜４回投与して、患者の治療反応を決定す
る。必要ならばさらに上記方法で投与できる。
医薬用担体あるいは希釈剤と組合せて本発明の化合物又
はその医薬として適当な塩を含有する医薬製剤を製造で
きる。この目的のだめの医薬用担体の特に好適なタイプ
は滅菌脂肪または脂肪乳剤媒体である。後者のタイプの
媒体は治療効率を約１５〜２５に増加せしめる非経口お
よび静脈内投与に特に有効であって、トウイーン８０−
グリセリンー水の混合物との配合では治療効率は約８で
あることが、マウスおよびラットにおけるこの発明の低
級アルキルエーテル、たとえば４−アミノメチル−１−
（２，８−ジー算−オクチルオキシ）−＊−’ｆロビル
〕−４−フェニルビイリジンによる予備試験で観察され
た。そのような利点は脂肪乳剤媒体とともに使用された
他の化合物についても報告されている。たとえばＦｏｒ
ｔｎａｒ ａｔ、ａｌ、。
はその医薬として適当な塩を含有する医薬製剤を製造で
きる。この目的のだめの医薬用担体の特に好適なタイプ
は滅菌脂肪または脂肪乳剤媒体である。後者のタイプの
媒体は治療効率を約１５〜２５に増加せしめる非経口お
よび静脈内投与に特に有効であって、トウイーン８０−
グリセリンー水の混合物との配合では治療効率は約８で
あることが、マウスおよびラットにおけるこの発明の低
級アルキルエーテル、たとえば４−アミノメチル−１−
（２，８−ジー算−オクチルオキシ）−＊−’ｆロビル
〕−４−フェニルビイリジンによる予備試験で観察され
た。そのような利点は脂肪乳剤媒体とともに使用された
他の化合物についても報告されている。たとえばＦｏｒ
ｔｎａｒ ａｔ、ａｌ、。
Ａｙｎｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏ５ｐ
ｉｔａｌ Ｐｈａｒｔｗｃ／。
ｉｔａｌ Ｐｈａｒｔｗｃ／。
８２．５０２（１９７５）およびＪａｐｐａａｏｎ ａ
ｔ。
ｔ。
ａｌ、、Ｆｉｒｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃ
ｏｎｆａｒａｎｅｇ ｏｎＰｋａｒｖｍｃａｗｔｉｅａ
ｌ ＴｅｃｋｎｏｌｏＱ’Ｊ、Ｆａｃｕｌｔ７ ｏｆＰ
ｋａｒｔｌＬａｃ５．Ｐａｒｉｓ−８ｘｄ、Ｊｕｎｅ
１９７ ？参照のこと。特に適当な媒体の例はインド
ラリピッド（ｌ５ｔｒａｌｉｐｉｄ）（カッター・ラボ
ラド・リーズ、カリフォルニア州、バークレイ）、すな
わち大豆油にもとづ（１０％脂肪乳剤である。しかしな
がら、他の同様の媒体も適当であって当業者によって容
易に調製できる。
ｏｎｆａｒａｎｅｇ ｏｎＰｋａｒｖｍｃａｗｔｉｅａ
ｌ ＴｅｃｋｎｏｌｏＱ’Ｊ、Ｆａｃｕｌｔ７ ｏｆＰ
ｋａｒｔｌＬａｃ５．Ｐａｒｉｓ−８ｘｄ、Ｊｕｎｅ
１９７ ？参照のこと。特に適当な媒体の例はインド
ラリピッド（ｌ５ｔｒａｌｉｐｉｄ）（カッター・ラボ
ラド・リーズ、カリフォルニア州、バークレイ）、すな
わち大豆油にもとづ（１０％脂肪乳剤である。しかしな
がら、他の同様の媒体も適当であって当業者によって容
易に調製できる。
たとえばこの発明の化合物はインフルエンザ、足口病お
よびジフテリャのようなワクチンと共に使用するのに有
用である。この化合物はワクチン１回分当り約１〜２０
雫の量で、好ましくは脂肪乳剤またはグリセリンのよう
な医薬用担体とともに混合することができる。次いでこ
のワクチンと補助薬の混合物をワクチン投与の常法によ
プすなわち一般的には皮下または筋肉内−回投与によシ
投与する。別法としては、この補助薬はワクチンとは別
にワクチン投与と同時にあるいはワクチン投与８〜２４
時間前に投与できる。
よびジフテリャのようなワクチンと共に使用するのに有
用である。この化合物はワクチン１回分当り約１〜２０
雫の量で、好ましくは脂肪乳剤またはグリセリンのよう
な医薬用担体とともに混合することができる。次いでこ
のワクチンと補助薬の混合物をワクチン投与の常法によ
プすなわち一般的には皮下または筋肉内−回投与によシ
投与する。別法としては、この補助薬はワクチンとは別
にワクチン投与と同時にあるいはワクチン投与８〜２４
時間前に投与できる。
ここに開示された化合物の免疫刺激活性および抗腫瘍活
性は薬理学的試験によって測定できる。
性は薬理学的試験によって測定できる。
適当な試験は大食細胞活性化の評価、纏瘍阻正（内線１
８０Ｊ模型）の評価および皮膚過敏病の遅延の評価およ
び末梢単球活性化の評価である。
８０Ｊ模型）の評価および皮膚過敏病の遅延の評価およ
び末梢単球活性化の評価である。
そのような試験は以下に詳述してあり、本発明の化合物
について得られた結果が示されている。さらに、ワクチ
ン補助兼としての活性の評価も述べられている。
について得られた結果が示されている。さらに、ワクチ
ン補助兼としての活性の評価も述べられている。
この発明は丁紀例で説明されるが、これらに限定される
ものではない。温度はセラ氏を使用し九。
ものではない。温度はセラ氏を使用し九。
例 １ ｌ、８−ジー０−Ｃ％−デシル）−Ｂ−０
−（８−（１−ヒドロキシ− ２−エチルアミノエチル）ベンジルコ グリセリン塩酸塩 エチルアミンａｏｍと１．８−ジー０−Ｃ算−デシル）
ｌ−０−（８−（１，２−エポキシエチル）ヘンシル〕
クリセリフ （２，０１８＃ ；４．１８ミリモル）を
スチールボンベに入れ、１４０ ｐ、ａ、ｉ。
−（８−（１−ヒドロキシ− ２−エチルアミノエチル）ベンジルコ グリセリン塩酸塩 エチルアミンａｏｍと１．８−ジー０−Ｃ算−デシル）
ｌ−０−（８−（１，２−エポキシエチル）ヘンシル〕
クリセリフ （２，０１８＃ ；４．１８ミリモル）を
スチールボンベに入れ、１４０ ｐ、ａ、ｉ。
で８０〜９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却
後、ボンベからエーテルで洗い出し、生成物ｔ−溶媒お
よび過剰のエチルアミンを減圧下に除去することにより
単離した。
後、ボンベからエーテルで洗い出し、生成物ｔ−溶媒お
よび過剰のエチルアミンを減圧下に除去することにより
単離した。
次いで得られ九油状物（Ｌ４．９ ）をエーテルに溶解
し、２−水酸化アンモニウム水滴液、水および飽和塩化
す） Ｑラム水溶液で洗い、濃縮して黄色油状物Ｌ８ｇ
とした。こＯ生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
よシ精製し、トルエンとエタノールｌｌ：ＩＯ混合物で
溶出し、塩酸塩（Ｕ、９９４ｇ、収率８ト１に転化した
。融点５５〜５７℃ ＮＭＲＣＣＤＣＩＪｓ＞０．８７
（８、６Ｈ。
し、２−水酸化アンモニウム水滴液、水および飽和塩化
す） Ｑラム水溶液で洗い、濃縮して黄色油状物Ｌ８ｇ
とした。こＯ生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
よシ精製し、トルエンとエタノールｌｌ：ＩＯ混合物で
溶出し、塩酸塩（Ｕ、９９４ｇ、収率８ト１に転化した
。融点５５〜５７℃ ＮＭＲＣＣＤＣＩＪｓ＞０．８７
（８、６Ｈ。
ＣＨｓ）、１．８（ｓ、８２Ｈ，脂肪族プロトン）、１
．４６（ｔ、Ｊり７Ｈ雰、８Ｈ，ＮＨＣＨｍ）、８．１
５（ｑ 、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ、 ’Ａ Ｈ、ＮＨＣＨ
＊ＣＨ＠ ）、８．４５−８、り ８ （溝、ｌｌ＃、
（−Ｃ島ＯＣ島）、ＣＨＯＲ。
．４６（ｔ、Ｊり７Ｈ雰、８Ｈ，ＮＨＣＨｍ）、８．１
５（ｑ 、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ、 ’Ａ Ｈ、ＮＨＣＨ
＊ＣＨ＠ ）、８．４５−８、り ８ （溝、ｌｌ＃、
（−Ｃ島ＯＣ島）、ＣＨＯＲ。
ＣＨＯＨＣＨ＊ＮＨ） 、４．６５ （ｓ 、 Ｂ Ｈ
、Ａｙ ＣＨｓ軒）、５．１ ？−５，５０（％、 Ｉ
Ｈ，Ａｒ−ＣＨｏＨ−）、および１．８８ （ａ
、４ Ｈ、ＡデーＨ）。
、Ａｙ ＣＨｓ軒）、５．１ ？−５，５０（％、 Ｉ
Ｈ，Ａｒ−ＣＨｏＨ−）、および１．８８ （ａ
、４ Ｈ、ＡデーＨ）。
（外２名）
一３３’。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 α） 下記式からなる群より選択された化合物およびそ
の医薬として適当な酸付加塩。 １ １ 〔式中Ｒ１およびＲ８は各々炭素数８〜１１の鴨であシ
、Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルである。〕 （２） Ｒ１およびＲ３が各々同数の炭素原子を有す
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （８） Ｒｔ およびＲ１が各々外−デシルである特
許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４） 式Ｉで表わされる特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 （５）式Ｉで表わされる特許請求の範囲第８項記載の化
合物。 （６）Ｒがエチルである式Ｉで表わされる特許請求の範
囲第８項記載の化合物。 （７）免疫刺激有効量の下記式からなる群より選択され
走化合物ま走はその医薬として適当な酸付〃ｌ塙 １ １〔式中Ｒ１およ
びＲ３は各々炭素数８〜１１の算から選択され、Ｒは水
素又は炭素数１〜６のアルキルである。〕および医医薬
用体からなる温血動物の非特異的細胞性免疫の刺激に有
用な医薬組成物。 （ｓ） ＲＩ およびＲ２が各々算−デシルである式
！で表わされる特許請求の範囲第７項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/906,260 US4173641A (en) | 1978-05-15 | 1978-05-15 | Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants |
| US906260 | 1978-05-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58131947A true JPS58131947A (ja) | 1983-08-06 |
| JPS6139301B2 JPS6139301B2 (ja) | 1986-09-03 |
Family
ID=25422164
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54059019A Expired JPS5924974B2 (ja) | 1978-05-15 | 1979-05-14 | ジ−Ｏ−ｎ−アルキルグリセリン誘導体免疫刺激剤 |
| JP57235061A Granted JPS58131947A (ja) | 1978-05-15 | 1982-12-29 | ジ−Ｏ−ｎ−アルキルグリセリン誘導体免疫刺激剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54059019A Expired JPS5924974B2 (ja) | 1978-05-15 | 1979-05-14 | ジ−Ｏ−ｎ−アルキルグリセリン誘導体免疫刺激剤 |
Country Status (38)
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|---|---|
| US (1) | US4173641A (ja) |
| JP (2) | JPS5924974B2 (ja) |
| AR (1) | AR221724A1 (ja) |
| AT (1) | AT372678B (ja) |
| AU (1) | AU513771B2 (ja) |
| BE (1) | BE876229A (ja) |
| CA (1) | CA1105935A (ja) |
| CH (1) | CH639939A5 (ja) |
| DD (1) | DD144540A5 (ja) |
| DE (1) | DE2919514C2 (ja) |
| DK (1) | DK149946C (ja) |
| EG (1) | EG15252A (ja) |
| ES (1) | ES480565A1 (ja) |
| FI (1) | FI69450C (ja) |
| FR (1) | FR2426039A1 (ja) |
| GB (1) | GB2021580B (ja) |
| GR (1) | GR72419B (ja) |
| GT (1) | GT197957869A (ja) |
| HK (1) | HK13584A (ja) |
| HU (1) | HU180283B (ja) |
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| IL (1) | IL57268A (ja) |
| IN (1) | IN150574B (ja) |
| IT (1) | IT1115217B (ja) |
| KE (1) | KE3354A (ja) |
| LU (1) | LU81253A1 (ja) |
| MY (1) | MY8500096A (ja) |
| NL (1) | NL175524C (ja) |
| NO (1) | NO151285C (ja) |
| NZ (1) | NZ190444A (ja) |
| PH (1) | PH15256A (ja) |
| PL (1) | PL123910B1 (ja) |
| PT (1) | PT69607A (ja) |
| SE (1) | SE429966B (ja) |
| SG (1) | SG65483G (ja) |
| SU (1) | SU1122220A3 (ja) |
| YU (1) | YU41156B (ja) |
| ZA (1) | ZA792306B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62156230A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-11 | Nippon Steel Corp | 帯状物の蛇行修正方法 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4255426A (en) * | 1979-07-09 | 1981-03-10 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines |
| US4312877A (en) * | 1979-07-09 | 1982-01-26 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof |
| US4310550A (en) * | 1979-10-26 | 1982-01-12 | Pfizer Inc. | Lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants |
| US4395394A (en) * | 1979-10-26 | 1983-07-26 | Pfizer Inc. | Use of lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants |
| JPS60105650A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-06-11 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 |
| US4880626A (en) * | 1985-01-18 | 1989-11-14 | Mcmichael John | Immunotherapeutic methods and compositions for the treatment of diseases of viral origin, including acquired immune deficiency syndrome |
| US4842862A (en) * | 1986-07-03 | 1989-06-27 | International Minerals & Chemical Corp. | Immunostimulating agents |
| ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
| WO2005077963A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Institut Superieur Agricole De Beauvais | DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes. |
| WO2011076807A2 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Lipids, lipid compositions, and methods of using them |
Family Cites Families (6)
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|---|---|---|---|---|
| US2738351A (en) * | 1952-08-02 | 1956-03-13 | Bristol Lab Inc | Substituted glycerol ethers |
| US3432602A (en) * | 1967-12-20 | 1969-03-11 | Astra Ab | Oral alkyl glycerol ether improvement in radiation,radiomimetic,or cytostatic tumor therapies |
| US3943173A (en) * | 1972-11-22 | 1976-03-09 | Smithkline Corporation | 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols |
| US4012528A (en) * | 1974-06-03 | 1977-03-15 | Smithkline Corporation | α-AMINOALKYL-3-(1,2-DIHYDROXYETHYL)-4-HYDROXY-BENZYL ALCOHOLS HAVING β-ADRENERGIC STIMULANT ACTIVITY |
| US4069223A (en) * | 1977-05-02 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof |
| US4166132A (en) * | 1977-08-18 | 1979-08-28 | Pfizer Inc. | Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols |
-
1978
- 1978-05-15 US US05/906,260 patent/US4173641A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-12 DK DK102479A patent/DK149946C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-13 IN IN173/DEL/79A patent/IN150574B/en unknown
- 1979-04-18 PH PH22379A patent/PH15256A/en unknown
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-
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1983
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-
1984
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-
1985
- 1985-12-30 MY MY96/85A patent/MY8500096A/xx unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62156230A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-11 | Nippon Steel Corp | 帯状物の蛇行修正方法 |
| JPH0588290B2 (ja) * | 1985-12-27 | 1993-12-21 | Nippon Steel Corp |
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