NO151285B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-o-n-alkyl-glycerolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-o-n-alkyl-glycerolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO151285B
NO151285B NO791604A NO791604A NO151285B NO 151285 B NO151285 B NO 151285B NO 791604 A NO791604 A NO 791604A NO 791604 A NO791604 A NO 791604A NO 151285 B NO151285 B NO 151285B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxido
group
hydroxy
acid
ethylenedioxy
Prior art date
Application number
NO791604A
Other languages
English (en)
Other versions
NO791604L (no
NO151285C (no
Inventor
Allen Richard Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO791604L publication Critical patent/NO791604L/no
Publication of NO151285B publication Critical patent/NO151285B/no
Publication of NO151285C publication Critical patent/NO151285C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 3-hydroxy- og 3-alkoxy-østratriener.
Den foreliggende oppfinnelse angår en
fremgangsmåte for fremstilling av 3-hydroxy-A1'3'5(10)-19-nor-steroider eller 3-ethere
derav med den generelle formel
hvor R<1> er en hydroxygruppe, og
R<2> hydrogen, en alkylgruppe med 1—4 kar-,
bonatomer eller en alkinylgruppe med
2—4 Karbonatomer eller R<1> er en ace-!
tylgruppe, og
R<2> hydrogen, en hydroxygruppe eller en
acetoxygruppe eller R<1> og R<2> sammen
er en oxogruppe, og
R betyr hydrogen, en alifatisk hydrokarbonrest med 1 til 18 karbonatomer, en
cycloalifatisk hydrokarbonrest med 5
til 6 karbonatomer eller en aralifatisk
hydrokarbonrest med 7 til 9 karbonatomer.
Metoden for aromatisering av A-ringen fra 3-keto-19-nor-steroid-forbindelsen
er allerede beskrevet i litteraturen. Etter
den foretrukne av disse metoder, behandler
man et 3-keto-A<5>(<10>)-19-nor-steroid med en
persyre for dannelse av den tilsvarende
5,10-epoxy-forbindelse. Denne omvandles
først ved omsetning med alkalier til et 10|3-
hydroxy-A<4->3-keto-19-nor-steroid og så ved behandling med syrer til 3-hydroxy-l,3,5-10)-østratrien (J. Org. Chem. Bd. 23, 1958,
S. 1744). Etter de kjente metoder gjennom-føres altså aromatiseringen av A-ringen ved en to-trinns reaksjon fra 3-keto-5,10-oxido-steroider over en mellom-10p-hydroxy-A<4->3-keto-forbindelse.
Videre er det kjent (J. Org. Chem. bind 24, 1959 s. 1612) at man ved behandling av et 4,5-oxido-3-keto-19-hor-steroid med py-ridin-klorhydrat i alminnelighet oppnår et 4-klor-19-nor-A<4->3-ketosteroid og mange ganger en forbindelse med aromatisk A-ring som biprodukt.
Fra det amerikanske patent 3 086 027 er det kjent at ved dobbelt dehydrobrome-ring ved ca. 30°C av et 5,10-dibrom-3-keto-steroid ved hjelp av alkalihydroxyder oppnås ingen sannsynlig aromatisering av A-ringen, men dannelse av et A4'0(l0)-dien. Etter denne litteraturangivelse oppnås bi-produkter med aromatisk A-ring ved høy-ere temperaturer.
Det er nå overraskende funnet at aromatiseringen av steroidmolekylets A-ring kan gjennomføres i ett trinn og med utmer-ket utbytte idet man behandler 5,10-oxido-steroidforbindelser, som i 3-stillingen har en eventuelt ketalisert ketogruppe, med sterke syrer i et inert oppløsningsmiddel, hvorved man oppnår et 3-hydroxy-l,3,5-(lO)-østratrien praktisk talt som eneste sluttprodukt.
Vdere er det funnet at man når man gjennomfører behandlingen av de nevnte epoxyder med syrer i alkoholisk medium eller i nærvær av alkoholer, umiddelbart får ethere av 3-hydroxy-østratriener, hvis etherrester tilsvarer hydrokarbonresten i den ved reaksjonen anvendte alkohol.
Deretter er det overraskende funnet at ikke bare de ovenfor nevnte 5,10-oxido-steroider, men en vilkårlig p.y-disubstituert 3-keto-19-nor-steroid-forbindelser kan omvandles ved behandling med syrer til et A1'a's(1<0>)-steroid, når man arbeider i et inert oppløsningsmiddel eller til en ether derav, når man arbeider i nærvær av den egnede alkohol.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes på a- eller |3-orienterte 5,10-oxido-, 5,6-oxido-forbindelser og på blandinger av disse epoksyder, på 5,10- eller 5,6-halogenhydriner, f. eks. klorhydriner, bromhydriner eller fluorhydriner, på 5,6-dihalogenforbindeiser, f. eks. diklor- eller dibrom-forbindelser eller på 5,10- eller 5,6-dihydroxy-steroidforbindelser, som i 3-stilling bærer en eventuelt katalisert ketogruppe.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter en (3,y-disubstituert 3-keto- 19-nor-steroidf or-bindelse med den generelle formel
hvor R<1> og R<2> har de ovenfor nevnte betydninger, hvor symbolene Y<1> og Y<3 >sammen betyr en oxidogruppe eller det ene symbol betyr en hydroxygruppe og det andre et halogenatom eller en hydroxygruppe, mens Y<2> er et hydrogenatom eller symbolene Y<2> og Y<3> sammen betyr en oxidogruppe eller det ene symbol er en hydroxygruppe eller et halogenatom og det andre er en hydroxygruppe eller et halogenatom, mens
Y<1> er et hydrogenatom,
eller et ketal derav, med en sterk syre i et ikke-alkoholisk oppløsningsmiddel eller i nærvær av en alifatisk, cycloalifatisk eller aralifatisk alkohol.
I alminnelighet kan anvendes sterke organiske syrer eller mineralsyrer, som maursyre eller syrer med pK<l,5, f. eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre,
perklorsyre, oxalsyre, dikloreddiksyre, tri-
kloreddiksyre og sulfonsyrer, som methan-, benzol- eller p-toluol-sulfon-syre i et ikke-alkoholisk oppløsningsmiddel, som f. eks. et hydrokarbon, aceton, iseddik, ether, dioxan, tetrahydrofuran eller kloroform eventuelt i nærvær av en alifatisk, cycloalifatisk eller aralifatisk alkohol. Temperatu-ren, hvorved den sure behandling gjennom-føres, kan svinge mellom værelsetemperatur og kokepunktet for oppløsningsmidlet. En temperatur på 50° til 100°C er optimalt for aromatiseringen. Ved slutten av reaksjonen utskilles Au,5(10)-steroidet..1 særdeleshet når man arbeider i ikke-alkoholiske oppløsningsmidler, oppnår man 3-hydroxy-1,3,5 (10)-østratriener, mens man, når man
arbeider i nærvær av alkoholer eller i et alkoholisk oppløsningsmiddel, oppnår de med den anvendte alkohol forethrete 3-hydroxy-1,3,5 (10) -østratriener.
De oppnådde sluttprodukter kan vanligvis skilles fra reaksjonsblandingen f. eks. ved enkel fortynning med vann og filtrere det dannede bunnfall fra, eller ved inndampning av oppløsningsmidlet og etter-følgende omkrystallisasjon.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er av praktisk.betydning, i særdeleshet for fremstillingen av østrogene hormoner, fordi de som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel II lett kan fremstilles fra de tilsvarende A<5>(°)- og/eller A<r>>(<1>0)-forbindelser, som på sin side oppnås ved direkte syntese fra normalrekkens derivater over 10p-cyan-19-norsteroidene ifølge patent nr. 107 706, etter kjente metoder.
5,10- og 5,6-oxidoforbindelsene og blandinger av disse kan fremstilles ved at man omsetter de tilsvarende A5(6)-og/eller A5(10)-forbindelsene med en persyre, som per-maursyre, pereddiksyre, perbenzoesyre, monoperfthalsyre eller hydrogenperoksyd, i et organisk oppløsningsmiddel ved 0° til 30°C. Egnede oppløsningsmidler er eventuelt halogenholdige hydroksykarboner, som benzol, toluol, hexan, petrolether, kloroform eller ether, tetrahydrofuran eller dioxan. De ved slutten av reaksjonen er-holdte epoxyder kan vanligvis isoleres, f. eks. ved enkel frafiltrering eller ved av-stumpning av reaksjonsblandingen, uttrek-ning, inndampning og omkrystallisasjon. Anvender man som utgangsmateriell en blanding av A5(10)- og A5(°)-forbindelsene, så kan de oppnådde epoxyforbindelsene på slutten av epoxyderingen skilles fra hver-andre. Sådan fraskilling kan gjennomføres ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi av blandingen av epoxyder. Således kan oppnås en tilfredsstillende ad-skillelse av alle mulige isomerer som én
for én kan omvandles til A<1->3.^1<0>) steroider. Imidlertid er det i praksis mer fordelaktig å underkaste den ved persyre-behandlingen oppnådde blanding av epoxyder aromatisering uten noen forutgående rensning.
De som utgangsmaterialer foretrukne epoxyder har følgende formler:
Ved behandling med en sterk syre aro-matiserer de ovenfor nevnte forbindelser med praktisk talt kvantitativt utbytte med samtidig hydrolyse av de tilstedeværende ketaler for dannelse av de tilsvarende ^i,8,5(io)-steroider som bærer et ketooksygen i 17- eller 20-stilling. Forbindelsene III, IV og V og blandinger av de samme gir kvantitativt ved kort oppvarming med en syre østron, mens forbindelsene VI og VII gir 3-hydroxy-17 p-acetyl-1,3,5 (10)-østr atien.
Selvfølgelig får man ved bearbeidelse i nærvær av alkoholer etheren av de tilsva-ende 3-hydroxy-østratriener.
De forskjellige halogenhydriner kan lett fremstilles ved spaltning av epoxyringen av 3-keto-5,10 eller 5,6-oxidoforbindelsene eller ved behandling av de tilsvarende A5(10)- eller A5(°)-umettete forbindelsene med de egnede undersyrer, som f. eks. med underklor- eller underbromsyrling eller også ved behandling av 3-hydroxy-A5(10)-og 3-hydroxy-A<r>H°)-19-nor-forbindelsene med undersyrer og etterfølgende krom-oksydering av 3-hydroxygruppen. Fortrinnsvis oppnås fluorhydrinene ved spaltning av epoxyringen av 3-keto-5,10- og 3-keto-5,6-oxidoforbindelsene med bortriflu-orid.
Dihydroxyforbindelsene fremstilles fortrinnsvis ved spaltning av epoxyringen av 3-keto-5,10- eller 3-keto-5,6-oxidosteroid-forbindelsene med fortynnet eddiksyre ved værelsetemperatur.
Dihalogenforbindelsene fremstilles ved halogenering av de tilsvarende umettete forbindelser eller fortrinnsvis ved halogenering av 3-hydroxy-A<5>^<0>)- og 3-hydroxy-A<5>(°)-19-norsteroider og etterfølgende ok-sydering av 3-ketogruppen.
De følgende eksempler redegjør for fremgangsmåten etter oppfinnelsen Eksempel 1.
2 g av en blanding av 3,17 bis-ethylendioxy-19-nor-A<3>(<10>)-androsten og 3,17 bis-ethylendioxy-19-nor-A<5>(<u>)-androsten, som oppnås ved behandling med natrium i ethanol av 3,17-bis-ethylendioxy-10p-cyan-19-nor-Af,(°)-androsten ifølge den frem-gangmåte som er beskrevet i patent nr. 107 706 løses i 200 cm" ether og behandles, med 12 cm<3> av en 15 pst.ig oppløsning av monoperfthalsyre ved værelsetemperatur. Etter henstand over natten vaskes oppløs-ningen nøytralt, først med en 5 pst.s na-triumbikarbonatoppløsning og så med vann. Deretter tørkes den og inndampes i vakuum. Resten som består av en blanding av epoksyder kromatograferes på «Florisil»
(syntetisk aluminium-magnesium-silicat). Ved eluering med benzolether = 3:2 får man 1,35 g 3,17-bis-ethylendioxy-5p, 100-oxido-19-nor-androsten som etter omkrystallisasjon først fra methanol og så fra hexan smelter ved 116 tii;il7°C, [a] <2>D<5 >+ == 10° (kloroform, c=0,5 pst.). Utpregete infrarøde absorpsjonsmaksima: 1170, 1107, 1057, 1043 og 952 cm-i.
Ved inndampning av den methanoliske lut og omkrystallisasjon av resten fra methanol får man 0,1 g 3,17-bis-ethylendioxy-5a, I0a-oxido-19-nor-androstan, smeltepunkt 120.til 121°C, [a]<2>D<5>= + 20° (kloroform, c = 0,5 pst). Utpregete infrarøde absorpsjons maksima: 1186, 1162, 1100, 1058, 1044 og 852 cm-i.
Ved videre eluering av kolonnen med benzol:ether = 1:1 får man 0,37 g 3,17-bis-ethylendioxy-5a, 6a-oxido-19-nor-an-drostan, som ved omkrystallisasjon fra methanol smelter ved 190—191 °C [a]<2>D<5>
—41° (kloroform, c = 0,5 pst.). Utpregete infrarøde absorpsjonsmaksima: 1182, 1164, 1108, 1037, 962 og 859 cm-i. 1 g av det ovenfor fremstilte 8,17-bis-ethylendioxy-5(3, 10p-oxido-19-nor-andro-stan løses i 5 cm<3> aceton og kokes 2 timer under tilbakeløp med 2 dråper konsentrert saltsyre. Man konsentrerer oppløsningen i vakuum og fortynner resten med vann. Man får 0,58 g østron, hvis blandingssmeltepunkt med standard-østron forblir uforandret.
Eksempel 2.
En oppløsning på 1 g av det i eksempel 1 fremstilte 3,17-bis-ethylendioxy-5a,10a-oxido-19-norandrostan i 10 cm3 aceton behandles 1 time under tilbakeløp med 0,5 cm<3> konsentrert saltsyre. Oppløsningen konsentreres i vakuum og resten fortynnes med vann. Man får et bunnfall som etter avfiltrering, vasking og tørking smelter ved 254 til 255°C. Blandingens smeltepunkt med standard-østron forblir uforandret. Utbytte: ca. 10 pst.
Eksempel 3.
100 mg av det i eksempel 1 fremstilte 3,17-bis-ethylen-dioxy-5a, 6a-oxido-19-nor-androsten løses i 5 cm<8> iseddik og behand-
les med vannfritt hydrogenklorid i 2 timer ved værelsetemperatur. Den i vann tømte blanding gir 46 mg østron.
Eksempel 4.
2 g av den i eksempel 1 oppnådde blanding av epoxyder løses i 5 cm3 methanol og behandles så med 2 dråper konsentrert saltsyre. Man koker omtrent i 30 minutter under tilbakeløp, inndamper så til lite volum og fortynner med vann. Det avfiltrerte bunnfall gir med kvantitativt utbytte østron-methylether, som efter omkrystallisasjon fra methanol smelter ved 169 til 170° C: [a] 2D<5>= + 162° (kloroform, c = 0,5 pst).
Eksempel 5.
100 mg5|3, 10p-oxido-19-nor-androstan-3,17-dion løses i 5 cm<3> aceton og behandles med 0,5 cm<3>50 pst.ig svovelsyre. Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1, får man med 85 pst.ig utbytte rent østron.
Eksempel 6.
100 mg 3,17-bis-ethylendioxy-5p, 10p-oxido-19-norandrostan løses i 5cm3 ethanol og behandles med 2 dråper konsentrert saltsyre. Man koker ca. 30 minutter under tilbakeløp, inndamper oppløsningsmidlet til lite volum, fortynner med vann og filtrerer av det oppnådde bunnfall som efter omkrystallisasjon fra methanol gir med kvantitativt utbytte østron-ethylether, smeltepunkt 126°C, [a] <2>D<5><=><+> 150° (dioxan, c = 0,5 pst.).
På lignende måte ved bearbeidelse i nærvær av allylalkohol i stedet for ethanol, får man østron-allylether, smeltepunkt 107 til 108° C, [a]<2>D<5> = + 144° (dioxan, c = 0,7 pst.).
Eksempel 7.
100 mg 3,17-bis-ethylendioxy-5p-10p-oxido-19-norandrostan løses i 5 cm3 cyclopentanol og behandles med 2 dråper konsentrert saltsyre. Man koker en time på kokende vannbad og destillerer den overskyt-ende alkohol av i vakuum. Resten tas opp med lite methanol og alkoholen filtreres av. Man får 42 mg østron cyclopentylether som' efter omkrystallisasjon fra methanol smelter ved 152 til 153° C, [a] <2>D<5><=><+> 136°
(dioxan, c = 0,5 pst.).
Eksempel 8.
Til en oppløsning av 1 g 3,17-bis-ethylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-androstan i 20 cm3 aceton tilsetter man 0,5 g cetylalkohol. Oppløsningen kokes i 2 timer med 2 dråper konsentrert saltsyre under tilbakeløp og behandles så som i eksempel 1. Man får med 85 pst.ig utbytte østron-cetylether, smeltepunkt 67 til 68° C, [a] <2>D<5><+> 95°
(dioxan, c = 1 pst.).
På lignende måte får man østron-n-nonylether, smeltepunkt 56 til 58° C, [a] 2D5 = -f 114° (dioxan, c = 1 pst.).
Eksempel 9.
Ved bearbeidelse som beskrevet i eksempel 7, idet man anvender benzylalkohol som oppløsningsmiddel, får man med 80 pst.ig utbytte østron-benzylether, smeltepunkt 129 til 130° C, [a] <2>D<5><=><+> 132° (dioxan, c = 0,5 pst.).
Eksempel 10.
200 mg 3,17-bis-ethylendioxy-5a, 6a-oxido-19-nor-androstan løses i 10 cm<3> cyc-lohexanol og behandles 2 timer på vannbad i nærvær av spor av konsentrert bromhyd-gensyre. Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 7 får man med 90 pstig utbytte østron-cyclohexylether, smeltepunkt 156 til 157° C, [a] <2>D<5><=> + 134° (dioxan, c 0,36 pst.).
Eksempel 11.
En blanding av 5,10- og 5,6-epoxyder, som oppnås ved behandling" av 2 g av 3-ethylenketalet av 17a-ethinyl-19-nortesto-steron med 10 cm<3> 20 pst.ig perbenzoesyre, løses i 20 cm<3> cyclopentanol og behandles med 1 cm8 konsentrert saltsyre på kokende vannbad i 2 timer. Oppløsningen fortynnes med vann og det oppnådde bunnfall filtreres fra og vaskes med vann og tørkes. Man får med kvantitativt utbytte 3-cyclopentylether av 17a-ethinyl-østradiol, smeltepunkt 107 til 108° C, [a] <2>D<5><=><+> 5° (dioxan, c = 0,5 pst.).
På lignende måte får man 3-cyclopentylether av 17a-methyl-østradiol, smeltepkt. 107 til 108° C, [a]2D5= + 45° (dioxan, c = 0,5 pst.), og 3-cyclopentylether av 17a-ethyl-østradiol, smeltepunkt 122 til 124° C, [a]2D5 = + 43,5° (dioxan, c = 0,5 pst.).
Eksempel 12-
2 g 3-ethylendioxy-5|3, 10|3-oxido-17a-,ethmyl-19-nor-androstan-17|3-ol løses i 20 cm<3> methanol og kokes i ca. 30 minutter med 30 mg p-toluolsulfonsyre under tilba-keløp. Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 11, får man med omtrent kvantitativt utbytte 3-methylether av 17a-ethinyl-østradiol, hvis blandingssmeltepunkt med rent 17a-ethinyl-østradiol-methylether forblir uforandret.
Eksempel 13.
1 g 3,20-bis-ethylendioxyd-5(3,10p-oxido-19-nor-pregnan løses i 5 cm<3> aceton og behandles i 2 timer med 2 dråper 50 pst.ig svovelsyre under tilbakeløp. Man konsentrerer blandingen i vakuum og fortynner med vann. Man får 0,6 g 3-hydroxy-17p-acetyl-l,3,5(10)-østratrien; smeltepunkt 247 til 249° C, [a]2D5=+ 159° (kloroform, c = 0,5 pst.).
Eksempel 14.
0,5 g 3,20-bis-ethylendioxy-5p,10p-oxido-19-nor-pregnen løses i 25 cm<3> methanol og behandles med 2 dråper konsentrert saltsyre. Etter 1 time ved værelsestempera-tur fortynner man med vann og filtrerer fra bunnfallet. Man får med 30 pst.-ig utbytte 17p-acetyl-3-methoxy-l,3,5(10)østratrien, smeltepunkt 134 til 136°C, [a] 2D5 + 160° (kloroform, c = 0,5 pst.).
Eksempel 15.
100 mg 5p,10p-oxido-19-nor-androstan-17p-ol-3-on løses i 5 cm<3> aceton og behandles med 2 dråper konsentrert saltsyre i 30 minutter under tilbakeløp. Ved fortynning med vann får man rent østradiol; utbytte 60 pst.
På lignende måte får man ved oppvarming av 5p,10p-oxido-19-nor-pregnan-3,20-dion i nærvær av spor av 40 pst.-ig perklorsyre 3-hydroxy-17p-acetyl-l,3,5(10) østratrien, som er identisk med den i eksempel 13 fremstilte forbindelse.
Eksempel 16.
850 mg 3-ethylendioxy-5p,10p-oxido-17a-acetoxy-19-nor-pregnan-20-on frem-stiles ved behandling av 17a-acetoxy-19-nor-progesteron med ethylehglykol i nær-være av p-toluolsulfonsyre under milde be-tingelser, med etterfølgende omsetning av det oppnådde produkt med monoperphtal-
syre og fraksjonert krystallisasjon fra methanol løses i 15 cm<8> aceton og kokes med 0,5; cm<3> konsentrert saltsyre 2 timer under tilbakeløp. Oppløsningen inndampes i vakuum og. resten^ fortynnes ■ med vann, vaskes så og filtreres av. Man får med 85 pst.-
ig utbytte 17a-acetoxy-17|3-acetyl-l,3,5(10)-østratrien-3-ol; smeltepunkt 242 til 244°C,
[«]. 2j5 + 49° (kloroform, c = 0,5 pst.).
Eksempel 17.
1 g 3,20-bis-ethylendioxy-5(3,10p-oxido-19-nor-pregnen-17a-ol, som fremstilles ved
15 timers oppvarming under tilbakeløp av
en blanding av 17a-hydroxy-19-norproges-teron> ethylenglykol og benzolsulfonsyre, med. etterfølgende omsetning av det oppnådde produkt med perbenzoesyre og fraksjonert krystallisasjon fra methanol, løses i .15 cm<3> aceton og kokes i 2 timer med 0,5 cm<3> 50 pst.-ig svovelsyre under tilbakeløp. Oppløsningen inndampes i vakuum og res-
ten fortynnes med vann. Man får med. 90
pst.-ig utbytte 17|3-acetyl-l,3,5(10)-østratrien-3,17a-diol, smeltepunkt 240 til 242°C,
[a]2D5= + 90,5° (dioxan, c = 0,5 pst.).
Eksempel 18.
1 g 3,20-bis-ethylendioxy-5|3,10|3-oxido-19-nor-pregnan-17a-ol behandles med 50 cm<3> methanol og. 100 mg p-toluolsulfonsyre. Reaksjonsblandingen kokes i 20 minutter under tilbakeløp, fortynnes så med vann og filtreres fra. Man får med 65 pst.-ig utbytte 3-methoxy-17|3-acetyl-l,3,5(10)-østratrien-17a-ol, smeltepunkt 150 til 152°C, <2>D<5> [a] = + 45,5° (dioxan, c = 0,5,pst.).
Eksempel 19.
70 mg 5a-brom-rl9-nor-androsten-10(3-ol-3,17-dion løses i 5 cm<3> methanol og kokes, i 30 minutter under tilbakekjøling. Man får 49 mg østron-methylether, smeltepunkt 163-til.l69-°C. De fra spaltningen av brom-hydrin oppståtte spor av bromhydrogen er tilstrekkelige for å bevirke aromatiseringen.
Eksempel 20.
En oppløsning av 2 g 10|3-fluor-17a-ethinyl-19-nor-androsten-5a,17p-diol-3-
on i 20 cm<3> cyclopentanol behandles i 2 timer på vannbad med 1 cm<3> konsentrert saltsyre. Oppløsningen fortynnes med. vann og det oppnådde bunnfairfiltreres fra, vas-
kes med vann og tørkes. Man får med 80 pst.-ig. utbytte 3-cyclopenthylether av 17a-
ethinyl-østradiol, smeltepunkt 107 til 108°C,
[a]<2>D5 = + 5° (dioxan, c = 0,5 pst.).
På lignende måte får man cyclopentylether av 17armethyl-østradiol og 17a^ ethyl-østradiol.
Eksempel 21.
1 g 10(3-fluor-19-nor-pregnen-5a-ol-3,20-dion løses i 5 cm<3> aceton og kokes i 2 timer med 20 mg sulfasalicylsyre under til-bakeløp. Man konsentrerer i vakuum og fortynner resten med vann. Man får 0,6 g 3-hydroxy- 17|3-acetyl-1,3,5 (10) -østra trien, smeltepunkt 247 til 249° C, [a]<2>D<5> = + 159° (kloroform, c = 0,5 pst.).
Eksempel 22.
100 mg 6(3-fluor-19-nor-androsten-5a,-■17|3-diol-3-on løses i 5 cm<3> aceton og behandles med 2 dråper konsentrert saltsyre. Man koker i ca. 30 minutter under tilbake-
løp, fortynner så med. vann og filtrerer fra det oppnådde bunnfall, som består av ren østradiol. Utbytte 75 pst.
På lignende måte ved behandling av 6(5-fluor-19-nor-pregnan-5a-ol-3,20-dion med spor av dikloreddiksyre i dioxan, får man 3-hydroxy-17(3-acetyl-l,3,5(10)-østratrien. Utbytte 70 pst.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-hydroxy-A3'3,5(10'-19-nor-steroider eller 3^ethere derav med den generelle formel
hvor R<1> er en hydroxygruppe, og R<2> hydrogen,:en alkylgruppe med 1—4 karbonatomer eller en alkinylgruppe med 2—4 karbonatomer eller R<1> er en acetylgruppe, og R<2> hydrogen, en hydroxygruppe eller en acetoxygruppe eller R<1> og R<2> sammen-er en oxogruppe, og R betyr hydrogen, en alifatisk hydrokarbonrest med 1 til 18 karbonatomer, en cycloalifatisk hydrokarbonrest med 5 til 6 karbonatomer eller en aralifatisk hydrokarbonrest med 7 til 9 kar- bonatomer, karakterisert ved at man omsetter en (3,y-disubstituert 3-keto-19-nor-steroid-forbindelse med den generelle formel hvor R<1> og R<2> har de ovenfor nevnte betydninger og hvor symbolene Y<]> og Y<3> sammen betyr en oxidogruppe eller det ene symbol betyr en hydroxygruppe og det andre et halogenatom eller en hydroxygruppe, mens Y<2> er et hydrogenatom eller symbolene Y<2> og Y<3> sammen betyr en oxidogruppe eller det ene symbol en hydroxygruppe eller et halogenatom og det andre er en hydroxygruppe eller et halogenatom, mens Y<1 >er et hydrogenatom, eller et ketal derav med en sterk syre i et ikke-alkoholisk oppløsningsmiddel eller i nærvær av en alifatisk, cycloalifatisk eller aralifatisk alkohol.
2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som sterk syre anvender maursyre eller en syre med pK<l,5.
3. Fremgangsmåte ifølge påstandene 1 og 2, karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen ved en temperatur mellom 50° og 100°C.
4. Fremgangsmåte ifølge påstandene 1 til 3> karakterisert ved at man som utgangsmateriale anvender 3,17-bis-ethylendioxy-5|3,10(3-oxido-19-nor-andro-stan, 3,17-bis-ethylendioxy-5a,10a-oxido-19-nor-androstan, 3,17-bis-ethylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-androstan eller blandinger av disse.
NO791604A 1978-05-15 1979-05-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-o-n-alkyl-glycerolderivater NO151285C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/906,260 US4173641A (en) 1978-05-15 1978-05-15 Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO791604L NO791604L (no) 1979-11-16
NO151285B true NO151285B (no) 1984-12-03
NO151285C NO151285C (no) 1985-03-13

Family

ID=25422164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791604A NO151285C (no) 1978-05-15 1979-05-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-o-n-alkyl-glycerolderivater

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4173641A (no)
JP (2) JPS5924974B2 (no)
AR (1) AR221724A1 (no)
AT (1) AT372678B (no)
AU (1) AU513771B2 (no)
BE (1) BE876229A (no)
CA (1) CA1105935A (no)
CH (1) CH639939A5 (no)
DD (1) DD144540A5 (no)
DE (1) DE2919514C2 (no)
DK (1) DK149946C (no)
EG (1) EG15252A (no)
ES (1) ES480565A1 (no)
FI (1) FI69450C (no)
FR (1) FR2426039A1 (no)
GB (1) GB2021580B (no)
GR (1) GR72419B (no)
GT (1) GT197957869A (no)
HK (1) HK13584A (no)
HU (1) HU180283B (no)
IE (1) IE48229B1 (no)
IL (1) IL57268A (no)
IN (1) IN150574B (no)
IT (1) IT1115217B (no)
KE (1) KE3354A (no)
LU (1) LU81253A1 (no)
MY (1) MY8500096A (no)
NL (1) NL175524C (no)
NO (1) NO151285C (no)
NZ (1) NZ190444A (no)
PH (1) PH15256A (no)
PL (1) PL123910B1 (no)
PT (1) PT69607A (no)
SE (1) SE429966B (no)
SG (1) SG65483G (no)
SU (1) SU1122220A3 (no)
YU (1) YU41156B (no)
ZA (1) ZA792306B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4255426A (en) * 1979-07-09 1981-03-10 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines
US4312877A (en) * 1979-07-09 1982-01-26 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof
US4310550A (en) * 1979-10-26 1982-01-12 Pfizer Inc. Lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants
US4395394A (en) * 1979-10-26 1983-07-26 Pfizer Inc. Use of lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants
JPS60105650A (ja) * 1983-11-14 1985-06-11 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
US4880626A (en) * 1985-01-18 1989-11-14 Mcmichael John Immunotherapeutic methods and compositions for the treatment of diseases of viral origin, including acquired immune deficiency syndrome
JPS62156230A (ja) * 1985-12-27 1987-07-11 Nippon Steel Corp 帯状物の蛇行修正方法
US4842862A (en) * 1986-07-03 1989-06-27 International Minerals & Chemical Corp. Immunostimulating agents
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
WO2005077963A1 (fr) * 2004-01-16 2005-08-25 Institut Superieur Agricole De Beauvais DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes.
WO2011076807A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers
US3432602A (en) * 1967-12-20 1969-03-11 Astra Ab Oral alkyl glycerol ether improvement in radiation,radiomimetic,or cytostatic tumor therapies
US3943173A (en) * 1972-11-22 1976-03-09 Smithkline Corporation 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols
US4012528A (en) * 1974-06-03 1977-03-15 Smithkline Corporation α-AMINOALKYL-3-(1,2-DIHYDROXYETHYL)-4-HYDROXY-BENZYL ALCOHOLS HAVING β-ADRENERGIC STIMULANT ACTIVITY
US4069223A (en) * 1977-05-02 1978-01-17 G. D. Searle & Co. 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof
US4166132A (en) * 1977-08-18 1979-08-28 Pfizer Inc. Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols

Also Published As

Publication number Publication date
DD144540A5 (de) 1980-10-22
NO791604L (no) 1979-11-16
PH15256A (en) 1982-11-02
IT1115217B (it) 1986-02-03
AU4701679A (en) 1979-11-22
NL175524C (nl) 1984-11-16
CH639939A5 (fr) 1983-12-15
GT197957869A (es) 1980-11-04
PT69607A (en) 1979-06-01
DE2919514C2 (de) 1982-06-03
SE7904216L (sv) 1979-11-16
AT372678B (de) 1983-11-10
JPS5924974B2 (ja) 1984-06-13
BE876229A (fr) 1979-11-14
US4173641A (en) 1979-11-06
CA1105935A (en) 1981-07-28
MY8500096A (en) 1985-12-31
JPS58131947A (ja) 1983-08-06
FI69450C (fi) 1986-02-10
SG65483G (en) 1984-07-27
YU41156B (en) 1986-12-31
HK13584A (en) 1984-02-24
ATA356179A (de) 1983-03-15
FR2426039B1 (no) 1983-12-16
IE48229B1 (en) 1984-11-14
HU180283B (en) 1983-02-28
NZ190444A (en) 1981-05-29
DE2919514A1 (de) 1979-11-22
AR221724A1 (es) 1981-03-13
GB2021580B (en) 1982-09-08
LU81253A1 (fr) 1979-12-07
ZA792306B (en) 1980-05-28
GR72419B (no) 1983-11-03
ES480565A1 (es) 1980-08-16
FR2426039A1 (fr) 1979-12-14
IN150574B (no) 1982-11-13
GB2021580A (en) 1979-12-05
NO151285C (no) 1985-03-13
IE790938L (en) 1979-11-15
IL57268A0 (en) 1979-09-30
KE3354A (en) 1983-12-16
IL57268A (en) 1982-05-31
PL123910B1 (en) 1982-12-31
JPS6139301B2 (no) 1986-09-03
AU513771B2 (en) 1980-12-18
PL215573A1 (no) 1980-07-01
YU109479A (en) 1983-02-28
DK149946C (da) 1987-06-15
FI69450B (fi) 1985-10-31
NL7903769A (nl) 1979-11-19
JPS55378A (en) 1980-01-05
FI791531A (fi) 1979-11-16
DK149946B (da) 1986-11-03
SU1122220A3 (ru) 1984-10-30
SE429966B (sv) 1983-10-10
IT7922664A0 (it) 1979-05-14
DK102479A (da) 1979-11-16
EG15252A (en) 1986-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bagli et al. Synthetic studies on C-19 oxygenated pregnanes
NO151285B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-o-n-alkyl-glycerolderivater
US3357973A (en) 7alpha-mono-and dihalomethyl steroids
Campbell et al. 6-Methyl Steroids in the Androstane Series1
Ginsig et al. Steroids. CCLXXXIII. 1 Stereochemically Controlled Simmons-Smith Methylenation of Homoallylic Alcohols of Low Reactivity. A New Synthesis of 10α-Testosterone
JPH0215560B2 (no)
Djerassi et al. The Constitution and Stereochemistry of Digitogenin1
US3682983A (en) Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids
US3876633A (en) Processes and intermediates for 16-substituted corticoid synthesis
Engel et al. Steroids and related products. XXX.(1) Cardiotonic steroids. IV.(2) The synthesis of bufadienolides. Part I.(3)
US2777843A (en) Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione
Iriarte et al. Steroids. CXCI. 1 Some Reactions of a 6-Methyl-▵ 5-3β-hydroxy Steroid System
Miyano Synthesis of aldosterone
JPH05178886A (ja) プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体
JPS63258893A (ja) ４，１５‐二置換４‐アンドロステン‐３，１７‐ジオン、その製造方法および該化合物を含有する、エストロゲンによつて発症される疾病の治療用薬剤学的製剤
US3231567A (en) Process for the preparation of 3-hydroxy- and 3-alkoxy-estratrienes and intermediates therefor
Glotter et al. Studies on epoxides. Part III. Epoxidation of allylic alcohols with chromium trioxide
JPS6159320B2 (no)
Simbi et al. A procedure for the preparation of cardioactive steroid precursors: synthesis of 3β-acetoxy-21-hydroxy-5α-pregn-14-en-20-one
Anastasia et al. 15-Oxygenated sterols by m-chloroperbenzoic acid oxidation of 3. beta.-acetoxy-5. alpha.-cholesta-8, 14-diene
US3096350A (en) 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof
Numazawa et al. The solvolytic ring opening of a 4β, 5β-epoxy-3, 6-dione steroid: preparation of potential aromatase inhibitors
US2358808A (en) Valuable compounds of the pregnane series and a method of producing the same
Johns 12. alpha., 13. beta.-Etiojervane analog of testosterone
Dawidar et al. Hydroxylation of⊿ 5-Steroids with N-Bromosuccinimide to 5α, 6β-Diols