WO2005077963A1 - DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes. - Google Patents

DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes. Download PDF

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butanoyl
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Gerard Andre Daniel Goethals
Vincent Yves Olivier Jules Lequart
Patrick Emile Marius Martin
Jean Claude Maziere
Cecile Maziere
Philippe Rene Michel Puillart
Pierre Joseph Villa
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Institut Superieur Agricole De Beauvais
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    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Definitions

  • the present invention relates to saccharide and itol derivatives having an O-alkyl group or an O-alkyl group and an On-butanoyl group and their applications as medicaments in proliferative tumoral or benign pathologies.
  • butyric acid and its salts have an antiproliferative action on certain types of tumors (Prasad, KN & al., 1980, Life Sciences, 27, 1351; Fisckhoff & al., Leukemia, 1990, 4, 302; Samid, D. & al., Cancer Res., 1992, 52, 1988).
  • the rapid elimination of these substances by the body, as well as the need to maintain high plasma concentrations (Daniel, P.
  • butyric ester was conceived as the precursor of the active principle (butyric acid), de-esterification taking place in various compartments, in particular at the intracellular level, most of the cells having very active cytosolic esterases. It is also known that the cell membrane, due to its hydrophobic nature, is not very permeable to charged molecules, such as organic acids or proteins (Singer, SJ, Nicolson, GL 1972, Science, 175. 720; Bretscher, M., 1985, Sci.
  • One of the aims of the present invention is to provide the synthesis of new saccharide and itol derivatives having an O-alkyl group and corresponding to the general formula I and or also having an O-alkyl group and an O- n- group.
  • butanoyl and corresponding to general formula II, the latter representing a subset of the type I compounds:
  • Su represents a cyclic or unprotected saccharide derivative, protected or not, chosen for example from hexose, pentose, deoxyhexose, or else an itol derivative, cyclic or not, protected or not corresponding for example to glycerol, in which R represents an n-alkyl or n-alkenyl chain having 8 to 18 carbon atoms, in which P represents a group of atoms linked to the oxygen atom of the hydroxyl group and forming, via the latter, and with Su, an ether function, P being preferably chosen from benzyl or trityl groups, or alternatively forming an ester function, P being preferably chosen from acetyl and benzoyl groups, or alternatively forming an acetal of dioxolane type, preferably isopropylidene or benzylidene, in which i represents the number of hydroxylated sites not carrying R as defined above, these hydroxylated groups possibly being all Q
  • the type II family represents a subset of type l compounds.
  • the type I compounds in accordance with the invention, other than the alkyl glycosides, can be prepared according to the method of the literature (F. CHELLE, G. RONCO, P. VILLA, Patent FR 87 05277, PCT / FR8800128, WO8808000).
  • the alkyl glycosides of general formula I are prepared with the ⁇ -D or ⁇ - L configuration, according to scheme 1, Su (OH), Scheme 1.
  • the non-polar solvent may be a linear or branched alkane preferably chosen from pentane, hexane or heptane or alternatively a cyclic or acyclic ether and preferably ethyl ether or a mixture of ethyl ether-hexane.
  • This process has the advantage of being distinguished from the TAKEO method (K. TAKEO, M. NAKAGEN, Y.
  • ROH is an n-alkanol having 8 to 18 atoms carbon, instead of allyl alcohol and the products are obtained pure with the ⁇ -D or ⁇ -L configuration, without neutralization with a base (NaHCO 3 ), neither washing with water, nor extraction with toluene, followed by evaporation and recrystallization from ethanol.
  • the type II compounds can be prepared from the type I compounds, with the exclusion of alkyl glycosides, by regioselective grafting of the On-butanoyl group according to scheme 2,
  • the solution is filtered and the solvent evaporated under reduced pressure and the type II product obtained, is purified by selective solubilization, or recrystallization or chromatography on neutral silica.
  • type II products are obtained from hexoses and pentitols, the reaction according to scheme 2 is carried out on type I compounds having the isopropylidene protective group.
  • an acid-catalyzed deacetalization is carried out in a hydroxylated solvent chosen for example from water or an alkanol preferably chosen from methanol or ethanol, or a water-alkanol mixture, or a mixture of water and non-polar solvent preferably chosen from dioxane or THF.
  • a hydroxylated solvent chosen for example from water or an alkanol preferably chosen from methanol or ethanol, or a water-alkanol mixture, or a mixture of water and non-polar solvent preferably chosen from dioxane or THF.
  • the deacetalization can be carried out: - either in a homogeneous medium in the presence of a mineral acid preferably chosen from H 2 SO 4 or HC1 or in the presence of an organic acid preferably chosen from HOTs, CH 3 COOH or CF 3 COOH, followed by possible neutralization with a weak base then washing, evaporation of the solvent and purification, - either in a heterogeneous medium in the presence of acid resin chosen, preferably from DOWEX or AMBERLYST H + , followed by filtration, evaporation of the solvent and purification.
  • the purification can be carried out by selective solubilization, recrystallization or chromatography on neutral silica.
  • Another object of the present invention is the use of saccharide and itol derivatives having an O-alkyl group and corresponding to the general formula I or also having an On-butanoyl group and an O-alkyl group corresponding to the general formula II, the latter representing a subset of the type I compounds:
  • Example 2 Preparation of l-O-alkyl-2,3-O-isopropylidene-D, L-xylitols 2a-c and l-O-alkyl-D, L-xylitols 3a-c (type I). 23.2 g (0.10 mol) of 2,3: 4,5-di-O-isopropylidene-D, L-xylitol is reacted with
  • the O-alkylated derivatives are then deacetalized in water-ethanol 95 ° GL with 2 g of Amberlyst 15H + resin per gram of diacetal, at 50 ° C. After disappearance of the diacetal, filtration and evaporation of the solvent, the compounds 2a-c and 3a-c are isolated at pure state by chromatography on neutral silica (hexane-acetone gradient 80:20 v / v to 20:80 v / v).
  • Example 3 Preparation of alkyl aL-fucopyranosides 4a-b, alkyl ⁇ -D-galactopyranosides 5a-b and alkyl ⁇ -D-glucopyranosides 6a-b (type I). 0.10 mol of L-fucose is reacted at room temperature with stirring with 9 equivalents of alkanol nC n H 2n + ⁇ OH in the presence of 2 equivalents of CH 3 COCl with stirring for 20 h. The mixture is then brought to 0 ° C. and 50 ml of ethyl ether are added. The crystallized pure glycosidic derivatives of ⁇ -L configuration for fucose are separated by filtration.
  • the ⁇ -D-galactopyranoside derivatives of alkyl 5a-b and ⁇ -D-glucopyranoside derivatives of alkyl 6a-b were prepared by the Schmidt method using peracetate.
  • the ⁇ configuration derivatives of galactose and glucose are obtained by chromatographic purification.
  • Example 4 Preparation of l-O-alkyl-3-O-n-butanoyl-D, L-glycerols Butla-c (type II). 1.10 mol of compound la-c are reacted with stirring at room temperature with 10.7 g (0.1 mol) of n-butanoyl chloride in the presence of 11.1 g (0.11 mol) of triethylamine in 150 mL of anhydrous toluene. After 10 h of reaction, the solution is filtered and the toluene is evaporated under reduced pressure. The Butla-c products are isolated in the pure state by chromatography on neutral silica (eluent hexane-acetone 90:10 v / v). Table 5.
  • Example 5 Preparation of 10-alkyl-5-On-butanoyl-2,3-O-isopropylidene-D, L-xylitols But2a-c and of 10-alkyl-5-On-butanoyl-D, L-xylitols But3a- c (type II). 0.10 mol of compounds 2ac is reacted with stirring at room temperature with 10.7 g (0.1 mol) of n-butanoyl chloride in the presence of 11.1 g (0.11 mol) of triethylamine in 150 mL of anhydrous toluene. After 15 hours of reaction, the solution is filtered and the toluene is evaporated under reduced pressure. The But2a-c products are isolated in the pure state by chromatography on neutral silica (eluent hexane-acetone 90:10 v / v).
  • But2a-c products A fraction of But2a-c products is deacetalized in water-ethanol 95 ° GL with 2 g of Amberlyst 15H + resin per gram of acetal But2a-c, at 50 ° C. After disappearance of the acetal, filtration and evaporation of the solvent, the But3a-c compounds are isolated in the pure state by chromatography on neutral silica (hexane-acetone 60:40 v / v).
  • mice Animal protocol The toxicity by single administration in standard mice (5 males and 5 females EOPS per dose to be tested; 4 weeks of age; weight of 20 ⁇ 5 g, OF1 mouse from IFFA CREDO) was conducted in accordance with the prescriptions of the OECD Guideline 401, over a 14-day observation period.
  • the mouse is not rationed in food or water.
  • the animals are weighed at the entrance to study and then at 7 ⁇ eme and I4 Leme day.
  • the average daily weight gain or GMQ making it possible to judge the state of general metabolic form, is calculated for the periods D 0 to D 7 and D 7 to D 1 , by dividing the weight gain of the mouse over the period by the number of days of observation.
  • Goal2b 0 0 0 0.91 ⁇ 0.18 0.98 ⁇ 0.22 0 0 0 0.97 ⁇ 0.20 1.02 ⁇ 0.24
  • Goal3b 20 40 30 0.92 ⁇ 0.14 0.92 ⁇ 0.28 0 0 0 0.94 ⁇ 0.20 0.94 ⁇ 0.08
  • the dorsal region of each rabbit is carefully shaved over 2 areas of 14 cm by 5 cm symmetrical with respect to the vertebral axis.
  • everyone's left flank of animals is left intact, while the right flank is scarified with vaccinostyle, by three lines of 2.5 cm long and spaced 0.5 cm apart.
  • the adjacent surfaces of the untreated skin of each animal serve as a control for the test.
  • the test substance is placed on a square of gauze, which are held in place and protected by sterile compresses and a non-occlusive dressing.
  • Human keratinocytes - Line NCTC 2544 (Perry, VP, Sandford, KK, Hyatt, GW, Earle, WR Establishment of epithelial cells from human skin. J. Natl. Cancer Inst. (1957) 18: 707-717.
  • Figure 1 attached ( Figure 1) illustrates the effect of various On-butanoyl-O-alkyl type II derivatives, at a concentration of 10 ⁇ M, on the proliferation of HT 1080 cells, in comparison with sodium butyrate ( BuNa) at the same concentration (typical experience); influence of the length of the alkyl chain (experimental conditions: 48 hours of treatment with the products in DMEM medium supplemented with 5% fetal calf serum).
  • the examination of Figure 1 (in the appendix) makes it possible to make several observations: 1 / Sodium butyrate, at the concentration of 10 "4 M, has no antiproliferative effect. This result is already known, butyrates do not being effective only above 10 " 3M, a concentration ten times higher.
  • the concentration of 10 "4 M was chosen in view of preliminary experiments showing a notable efficacy of the claimed compounds, at this concentration, while the butyrates have no significant effect (results not shown). It can therefore be stated that the compounds butlb , but2b and but3b are at least 5 to 10 times more effective than sodium butyrate, a compound already used in the treatment of certain tumors. 2 / For the same substrate (1, 2 or 3), the length of the chain grafted alkyl is very critical for the antiproliferative effect, so an 8-carbon chain is almost completely ineffective regardless of the itol (butla, but2a, but3a).
  • Figure 2 attached illustrates the effect of various type I derivatives on the proliferation of HT1080 cells, in comparison with sodium butyrate (BuNa) and with the corresponding type II derivatives (concentration: 10 '4 M , treatment time 48h).
  • Figure 3 appended illustrates the effect of various type I derivatives with a Ci 2 chain, on the viability of human tumor cells HT 1080. (concentration: 10 ' M, treatment time: 48h).
  • Figure 4 shows an example, in phase contrast optical microscopy, of the powerful cytotoxic effect of the fucose derivative having a C 12 alkyl chain (4b).
  • Figure 4 appended illustrates the phase-shift contrast microscopy examination of cultures of human cancer cells (HT 1080 line) control or treated for 48 hours with the O-alkyl derivative of fucose (4b) at different concentrations.
  • Figure 5 shows an example of an experiment carried out with product 4b, showing the dose-dependence as well as the dependence of the cytotoxic effect on the treatment time, for the same concentration.
  • Example 9 Effects of compounds of type I and II on the viability of the tumor line EMT6 (murine bladder cancer).
  • Figure 6 (in the appendix) presents only part of the results obtained.
  • Figure 6 attached illustrates the effect of type I derivatives on the proliferation of EMT6 cells, in comparison with sodium butyrate (BuNa) and with the corresponding On-butanoyl-O-alkyl derivatives (type II) (butlb, but2b, but3b), at a concentration of 10 ' M (treatment time: 48h).
  • Figures 7 and 8 show some of the results obtained with the line (non-tumor) of human keratinocytes NCTC 2544, considered to be fairly representative of the proliferative layer (basal stratum) of the epidermis.
  • the results go in the same direction as those presented for the tumor lines, but with slight differences, in particular a maximum efficiency for but2b, which confirms the existence of differences in sensitivity depending on the cell type.
  • the efficiency of the O-alkyl derivatives (Figure 8; in the appendix) is roughly equivalent to that of the O-n-butanoyl-O-alkyl derivatives ( Figure 7; in the appendix).
  • Figure 7 attached illustrates the effect of various type II derivatives on the viability of human keratinocytes NCTC 2544 in culture (concentration: 10 ' M, treatment time: 48h).
  • butla, but3a and but2a C alkyl chain; butlb, but3b and but2b: C12; butlc, but3c and but2c: Cm).
  • Figure 8 illustrates the effect of some type II derivatives with a Cn alkyl chain (butlb, but3b, but2b), compared with that of corresponding type I derivatives (1b, 3b and 2b). (concentrations 10 ' M, duration of treatment: 48h).
  • This example concerns photochemotherapy of tumors (PCT).
  • PCT photochemotherapy of tumors
  • This method in full development, is based on the photosensitized generation of activated oxygen species, leading to the destruction of tumor cells and to the vascular supply of the tumor (Dougherty, TJ 1989, Oncology, 3, 67; Dougherty, TJ , 1993, Photochem. Photobiol. 58, 895; Pass, HI & al, 1993, J. Natl. Cancer. Inst, 85, 443).
  • the main advantage of this method is selectivity, since only the illuminated area, i.e. the tumor (illuminated externally for skin tumors, or endoscopically for tumors of hollow organs ) is concerned with the photocytotoxic effect.
  • Figure 9 attached illustrates the potentiation of the photocytotoxic effect of Photofrin Ir (IPSEN Biotech) by non-cytotoxic concentrations of the compound of type I, 4b.
  • HT 1080 cells are pretreated for 48 hours with low concentrations of 4b (10 ' or 5 10 ' M) which do not affect cell viability.
  • Photofrin if is then added (final concentration in the culture medium: l ⁇ g.mL) and the incubation extended for 24 hours. The cells are then washed, then undergo an illumination dose of 0.3J.cm in UVA (Vilber Lourmat table TFL 35).
  • Figure 10 shows the appearance, in phase contrast optical microscopy, of the cells thus treated (for a 4b concentration of 10 "6 M).
  • the appended figure 10 illustrates the examination in optical microscopy of HT1080 cells pretreated for 48 h with FI at 10 '6 M then with Photofrin if 1 at l ⁇ g.mL ' for 24h
  • C Photofrin II alone, UVA 0.3 J. cm 2
  • D Photofrin II + 4b, UVA 0.3 J. cm 2 .
  • Example 12 Curative Effects of Type II Compounds on Psoriasis
  • the compound 3-O-n-butanoyl-1-O-n-hexadecylglycerol (Butlc) was tested in a hospital environment on a male patient suffering from severe psoriasis.
  • the product was applied in solution of 0.1% (m / m) in ethyl oleate. It was checked beforehand on 100 healthy subjects that the application on the right arm of this solution and on the left arm of ethyl oleate alone for three months did not cause any skin reaction.
  • the allergenicity test was carried out on the Rabbit and revealed no reaction.
  • Figure 11a shows the patient's condition before the treatment
  • Figure 11b shows the disappearance of the lesions initially present on this same patient fifteen days after the end of the treatment. No recurrence was noted in the following six months.
  • Figures 11a and 11b attached ( Figures 11a and Figure 11b) (a and b). illustrates the effect of the Butlc product in daily application for two and a half months on a patient with acute psoriasis.
  • Figure 11a Patient before treatment.
  • Figure 11b Patient fifteen days after the end of treatment.

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés de saccharides et d'itols possédant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle et leurs applications comme médicaments dans les pathologies prolifératives tumorales ou bénignes. Un des buts de la présente invention est de fournir la synthèse de nouveaux dérivés de saccharides et d'itols possédant un groupement O-alkyle et repondant à la formule générale (I) et ou encore possédant un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle et répondant à la formule générale (II) dans lesquelles Su représente un dérivé saccharidique, dans lesquelles R représente une chaîne n-alkyle ou n-alkényle ayant 8 à 18 atomes de carbone, dans lesquelles P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle, dans lesquels i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas R comme défini précédemment, ni un groupement butanoyle, ces groupements hydroxylés pouvant être tous (j=0) ou en partie libres (O<j<i) ou encore protégés sous forme de groupements O-P, dans lesquelles j représente le nombre de groupements hydroxylés protégés sous forme de groupements O-P. Un autre but de la présente invention est l'utilisation de ces dérivés comme composés pour la préparation d'additifs alimentaires ou de médicaments, utilisable notamment en cancérologie et dans le traitement des pathologies prolifératives tumorales ou bénignes ou encore la préparation d'agents potentialisateurs permettant d'améliorer l'efficacité de la photochimiothérapie antitumorale.

Description

Dérivés de saccharides et d'itols possédant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme médicaments dans les pathologies prolifératives tumorales ou bénignes.
La présente invention concerne des dérivés de saccharides et d'itols possédant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle et leurs applications comme médicaments dans les pathologies prolifératives tumorales ou bénignes. Il est connu que l'acide butyrique et ses sels ont une action antiproliférative sur certains types de tumeurs (Prasad, K.N. & al., 1980, Life Sciences, 27, 1351; Fisckhoff & al., Leukemia, 1990, 4, 302; Samid, D. & al., Cancer Res., 1992, 52, 1988). Toutefois, l'élimination rapide de ces substances par l'organisme, ainsi que la nécessité de maintenir des concentrations plasmatiques élevées (Daniel, P. & al., Clin.Chim.Acta, 1989, 81, 255), imposent des contraintes sérieuses qui limitent considérablement l'utilisation de ces drogues en cancérologie. Ces produits présentant cependant un intérêt potentiel indéniable en thérapeutique anticancéreuse, diverses stratégies ont été développées dans le but de modifier leur pharmacocinétique, et en particulier d'allonger leur durée de vie plasmatique. Parmi ces stratégies, il a été proposé de préparer des dérivés d'esters butyriques des oses (glucose, mannose) et du glycérol (Pieri & al., Brevet FR 871294, 1987; brevet FR 8809092, 1988). Dans cette optique, l'ester butyrique était conçu comme le précurseur du principe actif (l'acide butyrique), la désestérification ayant lieu dans divers compartiments, en particulier au niveau intracellulaire, la plupart des cellules possédant des estérases cytosoliques très actives. Il est connu également que la membrane cellulaire, de par son caractère hydrophobe, est peu perméable aux molécules chargées, comme les acides organiques ou les protéines (Singer, S.J., Nicolson, G.L. 1972, Science, 175. 720 ; Bretscher, M., 1985, Sci. Am., 253, 100 ; Petty, H.R., 1993, in Molecular Biology of Membranes : Structure and Functions, Plénum Press, N.Y. ; Yeagle, P.L. 1993, in The Membranes of Cells, Académie Press, San Diego) et que la présence d'une chaîne lipophile facilite le passage transmembranaire des substances chargées, même volumineuses, comme les protéines (Kabanov, AN. & al. 1989, Prot. Eng., 3, 39). Il est enfin connu que certains dérivés de chaînes alkyle peuvent agir sur l'activité de canaux ioniques membranaires (Becaert, T. & al. 1996, Boll. Chim. Farm. 135. 204) dont certains jouent un rôle dans le contrôle de la prolifération cellulaire (Naur, S. & al., 1998, J. Cell Physiol., 177. 402; Wiecha, J. & al. 1998, J. Nasc. Res., 35, 363). Un des buts de la présente invention est de fournir la synthèse de nouveaux dérivés de saccharides et d'itols possédant un groupement O-alkyle et repondant à la formule générale I et ou encore possédant un groupement O-alkyle et un groupement O- n-butanoyle et répondant à la formule générale II, cette dernière représentant un sous- ensembles des composés de type I :
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II dans lesquelles Su représente un dérivé saccharidique cyclique ou non, protégé ou non, choisi par exemple parmi hexose, pentose, désoxyhexose, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non correspondant par exemple au glycérol, dans lesquelles R représente une chaîne n-alkyle ou n-alkényle ayant 8 à 18 atomes de carbone, dans lesquelles P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant, via celui-ci, et avec Su, une fonction éther, P étant choisi de préférence parmi les groupements benzyle ou trityle, ou encore formant une fonction ester, P étant choisi de préférence parmi les groupements acétyle et benzoyle, ou encore formant un acétal de type dioxolane, de préférence isopropylidène ou benzylidène, dans lesquels i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas R comme défini précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être tous Q=0) ou en partie libres (0<j<i) ou encore protégés sous forme de groupements O-P avec P comme défini précédemment, dans lesquelles j représente le nombre de groupements hydroxylés protégés sous forme de groupements O-P, les j groupements P pouvant être identiques ou non. La famille de type II représente un sous-ensembles des composés de type l . Les composés de type I conformes à l'invention, autres que les glycosides d'alkyle, peuvent être préparés selon la méthode de la littérature (F. CHELLE, G. RONCO, P. VILLA, Brevet FR 87 05277, PCT/FR8800128, WO8808000). Les glycosides d'alkyle de formule générale I sont préparés avec la configuration β-D ou α- L, selon le schéma 1 ,
Figure imgf000005_0001
Su(OH), Schéma 1. Synthèse des glycosides d'alkyle de type I dans lequel, le carbone C-2 de l'hexose ou du désoxyhexose Su(OH)ι est lié à R' = OH et à R" = H ou à R' = H et à R" = OH, et dans lequel ROH représente un n-alcanol ayant 1 à 18 atomes de carbone : - en faisant réagir à température ambiante et sous agitation un équivalent d'hexose ou de désoxyhexose avec cinq à dix équivalents de n-alcanol en présence de préférence de un à deux équivalents de chlorure d'acétyle. Après dix à vingt heures de réaction, on porte le mélange à 0°C, on ajoute un volume équivalent à 5 à 10 fois le volume du n-alcanol initialement introduit, d'un solvant apolaire et l'on recueille, par filtration, le glycoside d'alkyle pur, de configuration β-D ou -L. Le solvant apolaire peut être un alcane linéaire ou ramifié choisi de préférence parmi le pentane, l'hexane ou l'heptane ou encore un éther cyclique ou acyclique et de préférence l' éther éthylique ou un mélange éther éthylique-hexane. Ce procédé présente l'avantage de se distinguer de la méthode de TAKEO (K. TAKEO, M. NAKAGEN, Y. TERRAMOTO, Carbohydrate Research, 1990, 201. 261) en ce que ROH est un n-alcanol ayant 8 à 18 atomes de carbone, au lieu de l'alcool allylique et que les produits sont obtenus purs avec la configuration β-D ou α-L, sans neutralisation par une base (NaHCO3), ni lavage à l'eau, ni extraction au toluène, suivie de l'évaporation et recristallisation dans Péthanol. Les composés de type II peuvent être préparés à partir des composés de type I, à l'exclusion des glycosides d'alkyle, par greffage régiosélectif du groupement O-n- butanoyle selon le schéma 2 ,
Figure imgf000005_0002
Schéma 2. Synthèse des composés de type II On fait réagir à température ambiante et sous agitation un équivalent de composé de type I dans un solvant apolaire, avec un équivalent de chlorure de n-butanoyle en présence de 1,1 équivalents d'une base faible minérale ou organique; le solvant apolaire peut être un alcane cyclique, acyclique, ramifié ou non, ou encore un hydrocarbure aromatique ou un mélange des deux ou mieux le toluène; la base faible peut être soit minérale choisie par exemple parmi les carbonates alcalino-terreux ou les carbonates et hydrogénocarbonates alcalins, soit organique choisie par exemple parmi les aminés cycliques ou acycliques et de préférence la triéthylamine. Après consommation des réactifs, la solution est filtrée et le solvant évaporé sous pression réduite et le produit de type II obtenu, est purifié par solubilisation sélective, ou recristallisation ou chromatographie sur silice neutre. Lorsque les produits de type II sont obtenus à partir des hexoses et des pentitols, la réaction selon le schéma 2 est réalisée sur les composés de type I possédant le groupement protecteur isopropylidène. Pour obtenir ensuite les composés de type II totalement déprotégés (j = 0) on procède à une désacétalisation acidocatalysée dans un solvant hydroxylé choisi par exemple parmi l'eau ou un alcanol choisi de préférence parmi méthanol ou éthanol, ou un mélange eau-alcanol, ou un mélange eau-solvant apolaire choisi de préférence parmi dioxane ou THF. La désacétalisation peut être réalisée : - soit en milieu homogène en présence d'un acide minéral choisi de préférence parmi H2SO4 ou HC1 ou en présence d'un acide organique choisi de préférence parmi HOTs, CH3COOH ou CF3COOH, suivie de la neutralisation éventuelle par une base faible puis lavage, évaporation du solvant et purification, - soit en milieu hétérogène en présence de résine acide choisie, de préférence parmi les DOWEX ou les AMBERLYST H+, suivie de la filtration, évaporation du solvant et purification. La purification peut être réalisée par solubilisation sélective, recristallisation ou chromatographie sur silice neutre. Un autre but de la présente invention est l'utilisation, des dérivés de saccharides et d'itols possédant un groupement O-alkyle et répondant la formule générale I ou encore possédant un groupement O-n-butanoyle et un groupement O-alkyle et répondant à la formule générale II, cette dernière représentant un sous-ensembles des composés de type I :
Figure imgf000007_0001
II avec Su, R, P, i et j comme défini précédemment et conformes à la présente invention, comme composés pour la préparation d'additifs alimentaires ou de médicaments, utilisable notamment en cancérologie et dans le traitement des pathologies prolifératives tumorales ou bénignes ou encore la préparation d'agents potentialisateurs permettant d'améliorer l'efficacité de la photochimiothérapie antitumorale. Les médicaments ainsi préparés pourront être inclus dans les prothèses artérielles. A titre d'exemples et sans que cela soit considéré comme limitatif, on décrit ci- après la synthèse de quelques dérivés conformes à l'invention ainsi qu'une étude toxicologique et des tests antiprolifératifs sur des lignées cellulaires malignes et non malignes. Exemple 1. Préparation des l-O-alkyl-D,L-glycérols la-c (type I). On fait réagir 26,4 g (0,20 mol) de l,2-O-isopropylidène-D,L-glycérol (solkétal) avec 0,22 mol de bromure d'alkyle en présence de 28 g (0,5 mol) de KOH en poudre dans 300 mL du mélange toluène-DMSO 80:20 v/v à température ambiante pendant 24h. Après filtration, lavage avec une solution aqueuse de NH4C1 à 20%, la phase organique est évaporée sous pression réduite et les dérivés O-alkylés sont isolés à l'état pur par chromatographie sur silice neutre (éluant hexane-acétone 95:5 v/v). Tableau 1.
RMN 13C ; 71,7
Figure imgf000007_0002
6,2 (CMe2), 71,7 (C-α), 22,5, 31,7 (C-β, C-ω-1), 13,9 (C-ω). Les dérivés O-alkylés sont ensuite désacétalisés dans eau-éthanol 95°GL avec 1 g de résine Amberlyst 15H+ par gramme d'acétal, à 50°C pendant 4h. Après filtration, évaporation du solvant, les composés la-c sont isolés à l'état pur par chromatographie sur silice neutre (éluant hexane-acétone 80:20 v/v). Tableau 2.
Figure imgf000008_0001
Exemple 2. Préparation des l-O-alkyl-2,3-O-isopropylidène-D,L-xylitols 2a-c et des l-O-alkyl-D,L-xylitols 3a-c (type I). On fait réagir 23,2 g (0,10 mol) de 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-D,L-xylitol avec
0,11 mol de bromure d'alkyle en présence de 14 g (0,25 mol) de KΟH en poudre dans
300 mL du mélange toluène-DMSO 80:20 v/v à température ambiante pendant 24h.
Après filtration, lavage avec une solution aqueuse de NH4C1 à 20%, la phase organique est évaporée sous pression réduite et les dérivés O-alkylés sont isolés à l'état pur par chromatographie sur silice neutre (éluant hexane-acétone 95:5 v/v).
Tableau 3.
Figure imgf000008_0002
Les dérivés O-alkylés sont ensuite désacétalisés dans eau-éthanol 95°GL avec 2 g de résine Amberlyst 15H+ par gramme de diacétal, à 50°C. Après disparition du diacétal, filtration et évaporation du solvant, les composés 2a-c et 3a-c sont isolés à l'état pur par chromatographie sur silice neutre (gradient hexane-acétone 80:20 v/v à 20:80 v/v).
Exemple 3. Préparation des a-L-fucopyranosides d'alkyle 4a-b, des β-D- galactopyranosides d'alkyle 5a-b et des β-D-glucopyranosides d'alkyle 6a-b (type I). On fait réagir à température ambiante et sous agitation 0,10 mol de L-fucose avec 9 équivalents d'alcanol n-CnH2n+ιOH en présence de 2 équivalents de CH3COCl sous agitation pendant 20h. On porte ensuite le mélange à 0°C et on ajoute 50 mL d' éther éthylique. On sépare par filtration les dérivés glycosidiques purs cristallisés de configuration α-L pour le fucose. Les dérivés β-D-galactopyranosides d'alkyle 5a-b et β-D-glucopyranosides d'alkyle 6a-b ont été préparés par la méthode de Schmidt en passant par le peracétate. On obtient les dérivés de configuration β du galactose et du glucose par purification chromatographique.
Tableau 4.
Figure imgf000009_0001
RMN 4b (C5D5N). 13C : 100,9 (C-1) ; 73,5 (C-4) ; 71,5 (C-3) ; 70,4 (C-2) ; 68,4 (C-α ; 67,3 (C-5) ; 30,3 - 23,1 (CH2) ; 17,4 (C-6) ; 14,4 (CH3). RMN 5a (DMSO). 13C : 104,3 (C-1 ; 75,9 (C-5) ; 74,3 (C-3) ; 71,4 (C-2) ; 69,3 (C-α) ;
69,0 (C-4) ; 61,2 (C-6) ; 32,1 - 22,9 (CH2)n ; 14,8 (CH3).
RMN 6b (DMSO). 13C : 103,7 (C-1 ; 77,6 (C-3 et C-5) ; 74,3 (C-2) ; 70,9 (C-4) ; 69,4
(C-α) ; 61,9 (C-6) ; 32,1 - 22,9 (CH2)n ; 14,8 (CH3).
Exemple 4. Préparation des l-O-alkyl-3-O-n-butanoyl-D,L-glycérols Butla-c (type II). On fait réagir sous agitation, à température ambiante, 1,10 mol de composé la-c avec 10,7 g (0,1 mol) de chlorure de n-butanoyle en présence de 11,1 g (0,11 mol) de triéthylamine dans 150 mL de toluène anhydre. Après lOh de réaction, la solution est filtrée et le toluène est évaporé sous pression réduite. Les produits Butla-c sont isolés à l'état pur par chromatographie sur silice neutre (éluant hexane-acétone 90:10 v/v). Tableau 5.
Figure imgf000010_0001
Exemple 5. Préparation des l-O-alkyl-5-O-n-butanoyl-2,3-O-isopropylidène-D,L- xylitols But2a-c et des l-O-alkyl-5-O-n-butanoyl-D,L-xylitols But3a-c (type II). On fait réagir sous agitation, à température ambiante, 0,10 mol de composés 2a- c avec 10,7 g (0,1 mol) de chlorure de n-butanoyle en présence de 11,1 g (0,11 mol) de triéthylamine dans 150 mL de toluène anhydre. Après 15h de réaction, la solution est filtrée et le toluène est évaporé sous pression réduite. Les produits But2a-c sont isolés à l'état pur par chromatographie sur silice neutre (éluant hexane-acétone 90:10 v/v).
Tableau 6.
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Une fraction de produits But2a-c est désacétalisée dans eau-éthanol 95°GL avec 2 g de résine Amberlyst 15H+ par gramme d'acétal But2a-c, à 50°C. Après disparition de l'acétal, filtration et évaporation du solvant, les composés But3a-c sont isolés à l'état pur par chromatograp?hie sur silice neutre (hexane-acétone 60:40 v/v).
Tableau 7.
Figure imgf000011_0002
Exemple 6. Etude de la toxicité aiguë chez la Souris
Protocole animal La toxicité par administration unique chez la Souris standard (5 mâles et 5 femelles EOPS par dose à tester; 4 semaines d'âge; poids de 20 ± 5 g, souris OF1 de IFFA CREDO) a été conduite conformément aux prescriptions de la ligne directrice n°401 del'OCDE, sur une période d'observation de 14 jours. La souris n'est pas rationnée en aliment ni en eau. Les animaux sont pesés à l'entrée en étude, puis au 7ιeme et au I4leme jour. Le gain moyen de poids quotidien ou GMQ, permettant de juger de l'état de forme métabolique générale, est calculé pour les périodes J0 à J7 et J7 à J1 , en divisant le gain de poids de la souris sur la période par le nombre de jours d'observation. Préparation des produits Les produits testés sont : la-c, 2a-c, 3a-c, But2a-c, But3a-c, 4a,b et 5a,b. Ces produits mis en solution dans un solvant atoxique testé sur un lot d'animaux témoins (sérum physiologique-DMSO 60:40 v/v, ou DMSO pur), ou injectés sans solvant pour ceux qui se présentaient à l'état liquide ou sirupeux, ont été administrés par voie intrapéritonéale (I.P.) et par voie orale (per os, P.O.). Résultats expérimentaux La mortalité observée à lg.kg"1 par administration I.P. et à 3 g.kg"1 par administration P.O. est reportée dans le tableau 8. D'une façon générale, la mortalité est faible aux doses testées et le gain moyen quotidien (GMQ) des survivants en particulier entre le 8ιeme et le 14leme jour est proche de celui observé avec le témoin.
Tableau 8. Toxicité aiguë chez la Souris et Gain Moyen Quotidien (GMQ) des survivants entre J8 à Jι4 Voie intrapéritonéale (I. P.), 1 g- g ' sur 14 jours Voie orale (P.O.), 2 g.kg"1 sur 14 jours
% mortalité GMQ (g.j"1) % mortalité GMQ ( j-1)
Produit F M F+M F M F M F+M F M
Témoin* 0 0 0 0,94±0,20 0,98±0,20 0 0 0 0,91±0,12 0,97±0,20
DMSO 0 0 0 0,88±0,20 0,90±0,18 la 40 20 30 0,90±0,17 0,96±0,22 lb 40 20 30 0,82±0,29 0,93±0,34
2b 0 0 0 0,97±0,31 0,95±0,26
3a 0 20 10 0,94±0,31 0,93±0,25
3b 20 20 20 0,97±0,24 0,97±0,20
4b 0 20 10 0,91±0,22 0,94±0,17
5b 0 0 0 0,92±0,19 0,98±0,26
Butla 20 20 20 0,96±0,09 0,99±0,24 20 0 10 0,91±0,10 0,97±0,27
Butlb 0 20 10 0,97±0,23 0,96±0,19 0 0 0 0,94±0,14 0,89±0,08
Butlc 0 0 0 0,94±0,24 1,04±0,26 0 0 0 0,95±0,21 0,92±0,17
But2a 20 20 20 0,95±0,15 0,91±0,17 60 60 60* 0,90±0,28 0,97±0,41
But2b 0 0 0 0,91±0,18 0,98±0,22 0 0 0 0,97±0,20 1,02±0,24
But2c 0 0 0 0,95±0,12 0,94±0,28 0 0 0 0,91±0,06 0,98±0,22
But3a 0 0 0 0,90±0,08 0,94±0,20 0 0 0 0,90±0,10 0,91±0,30
But3b 20 40 30 0,92±0,14 0,92±0,28 0 0 0 0,94±0,20 0,94±0,08
But3c 40 40 40 0,85±0,21 0,91±0,34 40 40 40 0,75±0,29 0,86±0,21 * DL50 = 2,70±0,559 g.kg"'chez la femelle et 2,7±0,55 g.kg"1 chez le mâle Exemple 7. Contrôle d'inocuité dermatologique chez le Lapin Albinos. L'étude a pour but de déterminer chez le Lapin albinos les propriétés irritantes et/ou le degré de corrosion provoqué par un produit lors de son application cutanée unique.
Protocole général L'irritation et/ou la corrosion dermiques consécutives à l'application cutanée d'un produit sur le dos du Lapin sont évaluées par cotation des réactions observées, selon un barème déterminé (ci-dessous). L'expérimentation conduit au calcul de l'indice d' irritation primaire cutané. Indice d'irritation Classe 0.00 < I.I.C. < 0.50 Non Irritant (N.I.) 0.50 < I.I.C. < 2.00 Légèrement Irritant (L.I.) 2.00 < I.I.C. < 5.00 Moyennement Irritant (M.I.) 5.00 < I.I.C. < 8.00 Sévèrement Irritant (S.I.)
Le protocole mis en œuvre, conforme aux prescriptions de la Ligne Directrice N° 404 de l'OCDE (12 mai 1981) et au Journal Officiel de la République Française (21 février 1982), permet d'évaluer complètement le caractère réversible ou irréversible des effets observés. L'étude est menée dans l'esprit des Bonnes Pratiques de Laboratoire.
Préparation des animaux et des produits Les Lapins ELCO albinos sont utilisés, 3 animaux de chaque sexe par produit. Leur poids est compris entre 1,5 et 1,7 kg au début de l'essai, qui commence par une acclimatation de 3 jours. Les animaux sont stabulés en cage aux dimensions normalisées. Les excréments sont éliminés automatiquement. Les cages sont placées en animalerie climatisée (18-20°C), maintenue à une hygrométrie comprise entre 45 et 65 % d'humidité relative. L'air est filtré de manière absolue et renouvelé 10 fois par heure. Le cycle nycthéméral semi-artificiel est de 12 heures de lumière et 12 heures d'obscurité. L'aliment « entretien » UAR (référencé ISO 9002) est utilisé. L'eau de ville est distribuée à volonté. Le produit utilisé est appliqué sur la région cutanée dorsale. Pour ce faire, la veille de l'application, la région dorsale de chaque lapin est soigneusement rasée sur 2 zones de 14 cm sur 5 cm symétriques par rapport à l'axe vertébral. Le flanc gauche de chacun des animaux est laissé intact, alors que le flanc droit est scarifié au vaccinostyle, par trois traits de 2,5 cm de long et espacés de 0,5 cm. Les surfaces adjacentes de la peau non traitée de chaque animal servent de contrôle pour l'essai. La substance à tester est déposée sur un carré de gaze, qui sont maintenus en place et protégés par des compresses stériles et un pansement non occlusif. Résultats expérimentaux Après 24 heures de contact et 72 heures de contact respectivement, sont évaluées les lésions éventuelles pouvant être apparues sur les zones scarifiées ou non de chacun des animaux des deux sexes, selon un barème portant sur 5 niveaux d'érythèmes et 5 niveaux d'oedèmes. L'indice d'irritation primaire cutanée (I.I.C) est calculé en additionnant les scores d'oedèmes et d'érythèmes pour 3 lapins, pour les 2 zones test. Le total de ces deux chiffres est divisé par 12 (2 temps d'observation x 2 zones x 3 lapins). Les résultats, reportés dans le tableau 9 montrent que les produits sont classés NON IRRITANTS à LEGEREMENT IRRITANTS.
Tableau 9. Contrôle d'inocuité dermatologique chez le Lapin Albinos.
Figure imgf000014_0001
a Différence non significative avec la base correspondante b Le protocole mis en œuvre est conforme aux prescriptions de la ligne directrice n°404 de l'OCDED du 12 mai 1981. Le calcul de l'indice d'irritation primaire cutané est réalisé dans les conditions prévues par le JO du 21 02 1982. c Rappel des classifications ; 0,00 < IIC < 0,50 non irritant (N.I.) 0,50 < IIC < 2,00 légèrement irritant (L.I.) 2,00 < IIC < 5,00 moyennement irritant (M.I.) 5,00 < IIC < 8,00 sévèrement irritant (S.I.) Exemple 8. Effet antiprolifératif de divers composés vis-à-vis de lignées cancéreuses et d'une lignée de kératinocytes humains avec les produits de type II: Lignées cancéreuses : - Lignée HT1080 (fibrosarcome humain ; lignée établie en 1972 à partir d'une tumeur osseuse humaine), - Lignée EMT6 (tumeur vésicale murine ; lignée fournie par le Pr J.D.Chapman, Fox Chase Cancer Institute, Philadelphie, USA). Kératinocytes humains : - Lignée NCTC 2544 (Perry, V.P., Sandford, K.K., Hyatt, G.W., Earle, W.R. Establishment of epithelial cells from human skin. J.Natl.Cancer Inst. (1957) 18: 707-717.
La figure 1 annexée (Figure 1) illustre l'effet de divers dérivés O-n-butanoyle-O-alkyle de type II, à la concentration de 10~ M, sur la prolifération des cellules HT 1080, en comparaison avec le butyrate de sodium(BuNa) à la même concentration (expérience — type) ; influence de la longueur de la chaîne alkyle(conditions expérimentales : 48h de traitement par les produits en milieu DMEM supplémenté à 5% de sérum de veau foetal). L'examen de la Figure 1 (en annexe) permet de faire plusieurs constatations : 1/ Le butyrate de sodium, à la concentration de 10"4 M, n'a aucun effet antiprolifératif . Ce résultat est déjà connu, les butyrates n'étant efficaces qu'au delà de 10"3 M , soit une concentration dix fois supérieure. La concentration de 10"4 M a été choisie au vu d'expériences préliminaires montrant une efficacité notable des composés revendiqués, à cette concentration, alors que les butyrates sont sans effet notable (résultats non présentés). On peut donc affirmer que les composés butlb, but2b et but3b sont au moins de 5 à 10 fois plus efficaces que le butyrate de sodium, composé déjà utilisé dans le traitement de certaines tumeurs.. 2/ Pour un même substrat (1, 2 ou 3), la longueur de la chaîne alkyle greffée est très critique en ce qui concerne l'effet antiprolifératif. Ainsi, une chaîne à 8 atomes de carbone est pratiquement dépourvue de toute efficacité, quel que soit l'itol considéré (butla, but2a, but3a). L'efficacité maximale est obtenue avec une chaîne à 12 atomes de carbone (butlb, but2b, but3b), et décroît au delà (butlc, but2c). Cette observation suggère fortement que les composés étudiés peuvent, par une insertion à un niveau précis dans la membrane cellulaire, dépendant de la longueur de la chaîne alkyle, altérer des processus membranaires spécifiques. En effet, un simple effet facilitateur de la chaîne alkyle sur la pénétration cellulaire ne devrait pas faire apparaître un tel effet "critique" de la longueur de chaîne. Ces observations nous amènent à reconsidérer les mécanismes d'action potentiels. Ainsi, il semble que dans cette zone de concentration, les caractérististiques de la chaîne O-alkyle soient beaucoup plus importantes que la présence du groupement O-n-butanoyle (le butyrate lui-même n'ayant aucun effet à cette concentration, d'autres mécanismes doivent être envisagés). De ces observations ont découlé de nouvelles expériences, réalisées avec les composés de type I correspondants, c'est-à-dire les composés O-alkyle dépourvus de groupement O-butanoyle. La Figure 2 (en annexe) montre quelques exemples des résultats obtenus, toujours sur la lignée cancéreuse humaine HT1080.
La figure 2 annexée (Figure 2) illustre l'Effet de divers dérivés de type I sur la prolifération des cellules HT1080, en comparaison avec le butyrate de sodium(BuNa) et avec les dérivés correspondants de type II (concentration : 10'4 M, durée de traitement 48h).
On peut ainsi constater que les trois dérivés testés de type I ci-dessus, c'est à dire les dérivés O-alkyle dépourvus de butyrate sont au moins aussi actifs que leurs analogues de type II, ce qui confirme que l'effet antiprolifératif n'est pas lié à la présence du groupement butanoyle. A partir de cette constatation, des expériences ont été effectuées avec les dérivés O- alkyle de type I, en faisant varier de façon plus large la nature du substrat (ose ou itol). D'après les résultats présentés dans la Figure 3 (en annexe) , nous avons pu conclure que, pour une même longueur de la chaîne alkyle (Cι2), l'ordre d'efficacité est le suivant : α-L-Fucose > β-D-Glucose > β-D-Galactose et β-D-Galactose = D,L-Xylitol = D,L-Glycérol
La figure 3 annexée (Figure 3) illustre l'effet de divers dérivés de type I avec une chaîne en Ci 2, sur la viabilité des cellules tumorales humaines HT 1080. (concentration : 10' M, durée de traitement : 48h).
Pour les dérivés O-alkyle les plus actifs (chaîne en Cι2), la nature de l'ose n'est donc pas sans importance. La Figure 4 (en annexe) montre un exemple, en microscopie optique à contraste de phase, de l'effet cytotoxique puissant du dérivé fucose possédant une chaîne alkyle en C12 (4b). La figure 4 annexée (Figure 4) illustre l'examen en microscopie en contraste déphasé de cultures de cellules cancéreuses humaines (lignée HT 1080) témoins ou traitées pendant 48h par le dérivé O-alkyle du fucose (4b) à différentes concentrations. A : témoins (non traités) ; B : 10'5M ; C : 510'5M; D : 10'4 M.
Enfin, la Figure 5 (en annexe) montre un exemple d'expérience réalisée avec le produit 4b, mettant en évidence la dose-dépendance ainsi que la dépendance de l'effet cytotoxique vis à vis du temps de traitement, pour une même concentration.
La figure 5 annexée (Figure 5) illustre l'effet cytotoxique du produit 4b sur les cellules tumorales humaines HT 1080, en fonction de la concentration (10' M à 10' M) et du temps de traitement (1 à 4 jours : Jl à J4). JO = contrôles (100%).
Exemple 9. Effets des composés de type I et II sur la viabilité de la lignée tumorale EMT6 (cancer vésical murin). La figure 6 (en annexe) ne présente qu'une partie des résultats obtenus.
La figure 6 annexée (Figure 6) illustre l'effet de dérivés de type I sur la prolifération des cellules EMT6, en comparaison avec le butyrate de sodium (BuNa) et avec les dérivés O-n-butanoyle-O-alkyle (type II) correspondants (butlb, but2b, but3b), à la concentration de 10' M (durée de traitement : 48h).
On voit que, globalement, les résultats concernant ces composés sont assez voisins de ceux obtenus pour la lignée HT1080. On remarque cependant une plus grande sensibilité aux dérivés 0-alkyle (type I), ce qui suggère que l'efficacité des produits peut varier en foncion de la lignée tumorale étudiée et peut-être en fonction des différences de composition et de caractéristiques physiques des membranes en fonction du type cellulaire considéré. Les différences d'efficacité concernant la longueur de la chaîne alkyle ont été également retrouvées.
Exemple 10. Effets des composés de type II sur la lignée de kératinocytes humain
NCTC 2544.
Les Figures 7 et 8 (en annexe) présentent une partie des résultats obtenus avec la lignée (non tumorale) de kératinocytes humains NCTC 2544, considérée comme assez représentative de la couche proliferative (stratum basale) de l'épiderme. On peut constater que, globalement, les résultats vont dans le même sens que ceux présentés pour les lignées tumorales, mais avec de légères différences, en particulier une efficacité maximale pour le but2b, ce qui confirme l'existence de différences de sensibilité en fonction du type cellulaire. On retrouve également des différences importantes en fonction de la longueur de la chaîne alkyle (C8, C12 ou Cι6). Enfin, l'efficacité des dérivés O-alkyle (Figure 8 ; en annexe) est à peu près équivalente à celle des dérivés O- n-butanoyle-O-alkyle (Figure 7 ; en annexe).
La figure 7 annexée (Figure 7) illustre l'effet de divers dérivés de type II sur la viabilité des kératinocytes humains NCTC 2544 en culture (concentration : 10' M, durée de traitement : 48h). (butla, but3a et but2a : chaîne alkyle en C ; butlb, but3b et but2b : C12 ; butlc, but3c et but2c : Cm).
La figure annexée (Figure 8) illustre l'effet de quelques dérivés de type II à chaîne alkyle en Cn (butlb, but3b, but2b), comparé à celui de dérivés de type I correspondants (lb, 3b et 2b). (concentrations 10' M, durée du traitement : 48h).
Exemple 11. Potentialisation de l'effet photocytotoxique du Photofrin IIR par le produit de type I, 4b.
Cet exemple concerne la photochimiothérapie des tumeurs (PCT). Cette méthode, en plein développement, est basée sur la génération photosensibilisée d'espèces activées de l'oxygène, entraînant la destruction des cellules tumorales et de la vascularisation de la tumeur (Dougherty, T.J. 1989, Oncology, 3, 67 ; Dougherty, T.J., 1993, Photochem.Photobiol. 58, 895 ; Pass, H.I. & al, 1993, J. Natl. Cancer. Inst, 85 , 443). L'intérêt majeur de cette méthode est la sélectivité, dans la mesure où seule la zone illuminée, c'est-à-dire la tumeur (illuminée par voie extérieure pour les tumeurs cutanées, ou bien par voie endoscopique pour les tumeurs des organes creux) est concernée par l'effet photocytotoxique. Malgré ses avantages, la PCT se heurte encore à certains obstacles: tumeurs peu vascularisées (l'efficacité du traitement dépend de la concentration en oxygène des tissus : Chapman, J.D. & al. 1991, Radiât. Res., 126, 73), ou certains cas de résistance d'origines diverses (ré-excrétion du photosensibilisateur etc.). Pour pallier ces problèmes, des stratégies de potentialisation associant un photosensibilisateur avec une molécule non-photosensibilisatrice augmentant la réponse cellulaire, ont été développées (Biade , S. & al, 1993, Photochem. Photobiol., 57, 371; Biade, S. & al., 1993, Cell Pharmacol., 1, 37; Berg, K. & al., 1998, Biochim. Biophys. Acta, 1370. 317). Dans cet exemple, nous présentons des résultats montrant une potentialisation de l'effet photocytotoxique du Photofrin IIR, photosensibilisateur déjà employé en thérapeutique humaine (phase III) et l'un des dérivés de type I décrits précédemment, le dérivé du L-fucose, 4b. Les cellules tumorales HT1080 ont été prétraitées durant 48h par 4b à des doses non cytotoxiques (10" et 5 10" M). Selon la figure 9, nous montrons qu'un prétraitement de 48h avec l'un des dérivés 0- alkyle précédemment décrits, le 4b, à des concentrations n 'ayant pas d'effet cytotoxique propre (10" et 5x10" M), potentialise d'un facteur voisin de 2 l'effet photocytotoxique du Photofrin IIR, photosensibilisateur déjà employé en thérapeutique humaine pour la photochimiothérapie de diverses tumeurs ((Dougherty, T.J. 1989, Oncology, 3, 67).
La figure 9 annexée (Figure 9) illustre la potentialisation de l'effet photocytotoxique du Photofrin Ir (IPSEN Biotech) par des concentrations non cytotoxiques du composé de type I, 4b. Les cellules HT 1080 sont prétraitées durant 48h par de faibles concentrations de 4b (10' ou 5 10' M) n 'affectant pas la viabilité cellulaires. Le
Photofrin if est ensuite ajouté (concentration finale dans le mileu de culture : lμg.mL ) et l 'incubation prolongée durant 24h. Les cellules sont ensuite lavées, puis subissent une dose d'illumination de 0,3J.cm dans l'UVA (table Vilber Lourmat TFL 35).(T = témoin ; FI = 4b seul ; P2 = Photofrin if* seul ; P2F1 = 4b + Photofrin if1).
La Figure 10 (en annexe) , montre l'aspect, en microscopie optique à contraste de phase, des cellules ainsi traitées (pour une concentration en 4b de 10"6M). La figure 10 annexée (Figure 10) illustre l'examen en microscopie optique des cellules HT1080 prétraitées durant 48h avec FI à 10'6 M puis par le Photofrin if1 à lμg.mL' durant 24h. A : Photofrin II seul, pas d'illumination ; B : 4b seul, pas d'illumination (on note qu 'il n 'y a à cette concentration aucun effet de 4b sur les cellules) ; C : Photofrin II seul, UVA 0, 3 J. cm2; D : Photofrin II +4b, UVA 0, 3 J. cm2.
On observe, en comparant D (Photofrin II + 4b) et C (Photofrin II seul), une nette accentuation des dommages cellulaires après illumination. L'aspect des cellules endommagées évoque un processus d'apoptose (rétraction des coprs cellulaires, réfringence, nombreux débris très denses).
Exemple 12. Effets curatif de composés de type II sur le psoriasis Le composé 3-O-n-butanoyl-l-O-n-hexadécylglycérol (Butlc) a été testé en milieu hospitalier sur un malade de sexe masculin atteint de psoriasis sévère. Le produit a été appliqué en solution de 0,1% (m/m) dans l'oléate d'éthyle. Il a été vérifié préalablement sur 100 sujets sains que l'application sur le bras droit de cette solution et sur le bras gauche de l'oléate d'éthyle seul pendant trois mois n'a suscité aucune réaction cutanée. Le test d'allergénéïté a été effectué sur le Lapin et n'a révélé aucune réaction. Au vu de ce résultat, le malade a été traité en appliquant quotidiennement la solution précédente aux jambes du patient pendant deux mois et demi. La figure lia (en annexe) montre l'état du patient avant le traitement et la figure 11b (en annexe) montre la disparition des lésions initialement présentes sur ce même patient quinze jours après la fin du traitement. Aucune récidive n'a été constatée dans les six mois suivants.
Les figures lia et 11b annexées (Figure lia et Figure 11b) (a et b). illustre l'effet du produit Butlc en application quotidienne pendant deux mois et demi sur un patient atteint de psoriasis aigu. (Figure lia) Patient avant traitement. (Figure 11b) Patient quinze jours après la fin du traitement.

Claims

Revendications :
1- Nouveaux dérivés de saccharides et d'itols possédant un groupement O-alkyle et répondant à la formule générale I
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Su représente un dérivé saccharidique cyclique ou non, protégé ou non, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, dans laquelle R représente une chaîne n-alkyle ou n-alkényle ayant 8 à 18 atomes de carbone, dans lesquelles P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant, via celui-ci, et avec Sub, une fonction éther, ou encore formant une fonction ester, ou encore formant un acétal de type dioxolane, dans lesquels i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas R comme défini précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être tous (j=0) ou en partie libres (0<j<i) ou encore protégés sous forme de groupements O-P avec P comme défini précédemment, dans laquelle j représente le nombre de groupements hydroxylés protégés sous forme de groupements O-P, les j groupements P pouvant être identiques ou non. Sont exclus de cette revendication les composés les dérivés de type 3-O-n-alkyl- 1,2 :5,6-di-O-isopropylidène-α-D-glucofuranose, 3-O-n-alkyl-l,2-O-isopropylidène-α- D-glucofuranose , 3-O-n-alkyl-α-D-glucopyranose et 3-O-n-alkyl-β-D-glucopyranose. Sont également exclus de cette revendication les dérivés du D-xylose, du D-xylitol et du L-xylitol portant une chaîne n-alkyle et ne portant pas de groupement O-n-butanoyle. Sont également exclus de cette revendication les dérivés α-D-glucopyranosides de n- alkyle protégés ou non et les β-D-glucopyranosides de n-alkyle protégés ou non ne portant pas de groupement butanoyle. Sont également exclus de cette revendication les α-D-galacopyranosides de n-alkyle protégés ou non et les β-D-galacopyranosides de n- alkyle protégés ou non ne portant pas de groupement butanoyle. Sont également exclus de cette revendication les dérivés du glycérol ne portant pas de groupement butanoyle. Sont égalements exclus de cette revendication les composés ne portant pas de groupement butanoyle et dont au moins l'un des groupements P est représenté par un groupement acétyle.
2- Nouveaux dérivés de saccharides et d'itols selon la revendication 1 possédant un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle répondant à la formule générale
II
Figure imgf000022_0001
II dans laquelle Su représente un dérivé saccharidique cyclique ou non, protégé ou non, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, dans laquelle R représente une chaîne n-alkyle ou n-alkényle ayant 8 à 18 atomes de carbone, dans laquelle P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant, via celui-ci, et avec Sub, une fonction éther, ou encore formant une fonction ester, ou encore formant un acétal de type dioxolane, dans lesquels i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas R comme défini précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être tous (j=0) ou en partie libres (0<j<i) ou encore protégés sous forme de groupements O-P avec P comme défini précédemment, dans laquelle j représente le nombre de groupements hydroxylés protégés sous forme de groupements O-P, dont un groupement P est représenté par le groupement butanoyle.
3 - Composés, dérivés de saccharides et d'itols selon les revendications 1 et 2, dans lesquels le substrat Sub est choisi par exemple parmi hexose, pentose, désoxyhexose, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non correspondant par exemple au glycérol.
4- Composés, dérivés de saccharides et d'itols selon les revendications 1 et 2, dans lesquels P est choisi de préférence parmi les groupements benzyle ou trityle, acétyle, benzoyle, ou encore forme un acétal de type dioxolane, de préférence isopropylidène ou benzylidène. 5- α-L-fucopyranoside d'octyle
6- α-L-fucopyranoside de dodécyle 7- α-L-fucopyranoside d'hexadécyle
8- 3-O-n-butanoyl- 1 -O-n-octyl-D,L-glycérol
9- 3-O-n-butanoyl-l-O-n-dodécyle-D,L-glycérol
10- 3 -O-n-butanoyl- 1 -O-n-hexadécyle-D,L- glycérol '
11- 5-O-n-butanoyl-2,3-O-isopropylidène-l-O-n-octyl-D,L-xylitol et 5-O-n-butanoyl-l- O-n-octyl-D,L-xylitol
12- 5-O-n-butanoyl-l-O-n-dodécyl-2,3-O-isopropylidène-D,L-xylitol et 1-O-n-dodécyl- 5-O-n-butanoyl-D,L-xylitol
13- 5-O-n-butanoyl-l-O-n-hexadécyl-2,3-O-isopropylidène-D,L-xylitol et 1-O-n- hexadécyl-5-O-n-butanoyl-D,L-xylitol
14- Utilisation de l'un composés, dérivés de saccharides et d'itols, possédant un groupement O-alkyle et répondant à la formule générale I
Figure imgf000023_0001
dans laquelle Su représente un dérivé saccharidique cyclique ou non, protégé ou non, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, dans laquelle R représente une chaîne n-alkyle ou n-alkényle ayant 8 à 18 atomes de carbone, dans lesquelles P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant via celui-ci, et avec Sub, une fonction éther, ou encore formant une fonction ester, ou encore formant un acétal de type dioxolane, dans lesquels i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas R comme défini précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être tous (j=0) ou en partie libres (0<j<i) ou encore protégés sous forme de groupements O-P avec P comme défini précédemment, dans laquelle j représente le nombre de groupements hydroxylés protégés sous forme de groupements O-P, les j groupements P pouvant être identiques ou non, un groupement P pouvant être représenté par le groupement butanoyle, pour la préparation de médicaments à visée anticancéreuse par voie locale (tumeurs cutanées) ou générale.
15- Utilisation de l'un des composés, dérivés de saccharides et d'itols, possédant un groupement O-alkyle et répondant à la formule générale I
Figure imgf000024_0001
dans laquelle Su représente un dérivé saccharidique cyclique ou non, protégé ou non, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, dans laquelle R représente une chaîne n-alkyle ou n-alkényle ayant 8 à 18 atomes de carbone, dans lesquelles P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant, via celui-ci, et avec Sub, une fonction éther, ou encore formant une fonction ester, ou encore formant un acétal de type dioxolane, dans lesquels i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas R comme défini précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être tous (j=0) ou en partie libres (0<j<i) ou encore protégés sous forme de groupements O-P avec P comme défini précédemment, dans laquelle j représente le nombre de groupements hydroxylés protégés sous forme de groupements O-P, les j groupements P pouvant être identiques ou non, un groupement P pouvant être représenté par le groupement butanoyle, pour la préparation de médicaments à visée antiproliférative dans les tumeurs bénignes, en particulier les tumeurs cutanées bénignes.
16- Utilisation de l'un des composés, dérivés de saccharides et d'itols, possédant un groupement O-alkyle et répondant à la formule générale I
Figure imgf000024_0002
dans laquelle Su représente un dérivé saccharidique cyclique ou non, protégé ou non, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, dans laquelle R représente une chaîne n-alkyle ou n-alkényle ayant 8 à 18 atomes de carbone, dans lesquelles P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant, via celui-ci, et avec Sub, une fonction éther, ou encore formant une fonction ester, ou encore formant un acétal de type dioxolane, dans lesquels i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas R comme défini précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être tous (j=0) ou en partie libres (0<j<i) ou encore protégés sous forme de groupements O-P avec P comme défini précédemment, dans laquelle j représente le nombre de groupements hydroxylés protégés sous forme de groupements O-P, les j groupements P pouvant être identiques ou non, un groupement P pouvant être représenté par le groupement butanoyle, pour la préparation de médicaments à visée antiproliférative dans les pathologies prolifératives non tumorales, en particulier le psoriasis.
17- Utilisation de l'un des composés, dérivés de saccharides et d'itols, possédant un groupement O-alkyle et répondant à la formule générale I
Figure imgf000025_0001
I dans laquelle Su représente un dérivé saccharidique cyclique ou non, protégé ou non, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, dans laquelle R représente une chaîne n-alkyle ou n-alkényle ayant 8 à 18 atomes de carbone, dans lesquelles P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant, via celui-ci, et avec Sub, une fonction éther, ou encore formant une fonction ester, ou encore formant un acétal de type dioxolane, dans lesquels i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas R comme défini précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être tous (j=0) ou en partie libres (0<j<i) ou encore protégés sous forme de groupements O-P avec P comme défini précédemment, dans laquelle j représente le nombre de groupements hydroxylés protégés sous forme de groupements O-P, les j groupements P pouvant être identiques ou non, un groupement P pouvant être représenté par le groupement butanoyle, pour la préparation d'agents potentialisateurs permettant d'améliorer l'efficacité de la photochimiothérapie antitumorale. 18- Utilisation de l'un des composés, dérivés de saccharides et d'itols, possédant un groupement O-alkyle et répondant à la formule générale I
Figure imgf000026_0001
I dans laquelle Su représente un dérivé saccharidique cyclique ou non, protégé ou non, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, dans laquelle R représente une chaîne n-alkyle ou n-alkényle ayant 8 à 18 atomes de carbone, dans lesquelles P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant, via celui-ci, et avec Sub, une fonction éther, ou encore formant une fonction ester, ou encore formant un acétal de type dioxolane, dans lesquels i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas R comme défini précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être tous (]-0) ou en partie libres (0<j<i) ou encore protégés sous forme de groupements O-P avec P comme défini précédemment, dans laquelle j représente le nombre de groupements hydroxylés protégés sous forme de groupements O-P, les j groupements P pouvant être identiques ou non, un groupement P pouvant être représenté par le groupement butanoyle, pour la préparation de médicaments inclus dans les prothèses artérielles, notamment dans le but de réduire la prolifération cellulaire.
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