PL123910B1 - Method of manufacture of novel derivatives of di-o-n-alkylglycerol - Google Patents
Method of manufacture of novel derivatives of di-o-n-alkylglycerol Download PDFInfo
- Publication number
- PL123910B1 PL123910B1 PL1979215573A PL21557379A PL123910B1 PL 123910 B1 PL123910 B1 PL 123910B1 PL 1979215573 A PL1979215573 A PL 1979215573A PL 21557379 A PL21557379 A PL 21557379A PL 123910 B1 PL123910 B1 PL 123910B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- substituents
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 n-decyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLIBOYNLALPCFO-UHFFFAOYSA-N (4-phenylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C1(CN)CCNCC1 KLIBOYNLALPCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDJMFFVPVZWNK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihexadecoxypropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(CO)OCCCCCCCCCCCCCCCC YQDJMFFVPVZWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYUIYILYLJYOI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylpyrrolidin-1-yl)morpholine Chemical compound C1CC(N(C1)N1CCOCC1)N1CCCCC1 BUYUIYILYLJYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CCNCC1 DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-UHFFFAOYSA-N Cerin Natural products CC12CCC3(C)C4CC(C)(C)CCC4(C)CCC3(C)C2CCC2(C)C1CC(O)C(=O)C2C DSEKYWAQQVUQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2- i l,3-(dwu-0-n-alkilo)glice- ryny, które sa uzyteczne jako niespecyficzne srodki pobudzajace odpornosc miedzykomórkowa u zwie¬ rzat cieplokrwistych. W szczególnosci te nowe zwiaz¬ ki i zwiazki im pokrewne sa jak stwierdzono uzy¬ teczne przy pobudzaniu aktywnosci przeciwnowo- tworowej, zwlaszcza jezeli stosowane sa w polacze¬ niu z konwencjonalna terapia cytoreduktywna.Zwiazki te sa równiez uzyteczne jako pomocnicze komponenty szczepionek, tj, sa uzyteczne w polacze¬ niu ze znanymi substancjami immunologicznymi,. a stosuje sie je w celu wywolania lub wzmozenia re¬ akcji odpornosciowej, która nadaje szczepionka.Wiadomo, ze takie szczepionki biologiczne jak Cy- rynebacterium parvum i BCG, zdolny do zycia szczep Mycobacterium bovis i syntetyczny levamisol maja zastosowanie jako srodki pobudzajace odpornosc ukladu siateczkowo-sródblonkowego i wykazuja zdolnosc do zwiekszania odpornosci zwierzat cieplo¬ krwistych na nowotwory. Jednak uzytecznosc tych zwiazków jest ograniczona ich toksycznoscia watro- bowo-nerkowa, tworzeniem ziarniniaków, neutrope- nia i brakiem zgodnosci dzialan terapeutycznych.Dlatego tez wykrywanie niebiologicznych, systemicz- nie aktywnych srodków pobudzajacych odpornosc jest ciagle interesujace.Ponadto jest nadal ciekawe odkrywanie zwiazków uzytecznych jako pomocnicze skladniki szczepionek, które wywoluja lub wzmagaja dzialanie zwyklych 10 15 20 25 30 szczepionek. Dla dyskutowania tematu pobudzania odpornosci miedzykomórkowej i aktywnosci przeciw- nowotworowej wskazana jest nastepujaca literatura Herberman, Ady. Cancer Res., 19, 207 (1971), Jordan and Merigan, Ann. Rev. Pharmacol., 15, 157 (1975), Levy and Wheelock, Adv. Cancer Res., 20, 131 (1972) and Sinkovics, Post Graduate Medicine, 59, 110 (1976).Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2738351 dotyczy zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy R± R2 moze oznaczac grupe alkilowa, niepodstawiona lub podstawiona grupe arylowa lub aryloalkilowa, kazdy z X, Y i Z moze oznaczac atom tlenu lub siarki albo grupe sulfonyIowa, ALK ozna¬ cza grupe alkilenowa o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym zawierajaca 1—6 atomów wegla a B moze oznaczac grupe (nizsza)-alkiloaminowa, piperydyno- wa, morfolinowa, pirolidynowa, nizsza-alkilopiroli- dynowa, N^alkilopiperazynowa lub pipekolinowa, jako srodków miejscowo znieczulajacych.Dodatkowo, dyskusja kolejnych dróg syntezy we wspomnianym opisie patentowym ujawnia zwiazki posrednie o wyzej podanym wzorze, w którym B oznacza grupe aminowa lub nizsza grupe alkiloami- nowa. Jednak zaden z tych zwiazków wymienionych w opisie patentowym nie zawiera grupy alkilowej RA lub R2 wyzszej od grupy n-pentylowej. Ponadto, w zadnym z tych zwiazków oba R± i R2 nie oznacza¬ ja grup alkilowych a oba X i Y nie oznaczaja ato¬ mów tlenu. 123 910123 910 Znane sa zwiazki o wzorze 2 o dzialaniu owado¬ bójczym i roztoczobójczym w którym to wzorze kaz¬ dy Rt i Rg moze inter alia oznaczac nizsza grupe alkilotio, q oznacza 0 do 5 a A moze byó*inter alia grupa 1-piperydynowa lub dwu-nizsza alkiloami- nowa.Znane sa zwiazki o wzorach 3, 4 i 5, w których R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla a kazdy Rt i R« oznacza grupe n-alkilo- wa o 12—20 atomach wegla, które sa uzyteczne jako srodki przeciwwirusowe.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu-O-n-alkiloglicyryny o wzo¬ rze 6, w którym jeden z podstawników Y1 i Y* ozna¬ cza grupe o wzorze 7 a drugi oznacza grupe o wzo¬ rze -ORl przy czym kazdy Rt i R2 we wzorze -ORt i we wzorze 6 oznacza grupe n-alkilowa o 8—11 ato¬ mach wegla i ich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych, polegajacy na podda¬ niu redukcji zwiazku o wzorze 17, w którym jeden z podstawników Z1 i ^ oznacza grupe o wzorze 18 a. drugi oznacza grupe o wzorze -OR1; w którym Rt, jak równiez R2 we wzorze 17 maja wyzej podane znaczenie, i w razie potrzeby na przeksztalceniu otrzymanego zwiazku owzorze 6 w dopuszczalna far¬ maceutycznie kwasowa sól addycyjna.W reakcji redukcji zwiazku o wzorze 17 stosuje sie korzystnie nikiel Raneya lub wodór.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 6, w którym kazdy z podstawników Rt i R2 oznacza grupe n-decylowa, stosuje sie zwiazek o wzorze 17, w którym jeden z podstawników Z1 i Z2 oznacza grupe o wzorze 18 a drugi oznacza grupe o wzorze -ORt, w którym Rlf jak równiez R2 we wzorze 17 maja wyzej podane znaczenie, i w razie potrzeby przeksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze 6 w dopuszczalna farmaceutycznie kwasowa sól addy¬ cyjna.Z wytwarzanych zwiazków o wzorze 6 korzystne sa te zwiazki, w których Rt i R2 maja te sama licz¬ be atomów wegla/zwlaszcza te, w których kazdy Rt i Ra oznacza grupe n-decylowa, Srodki farmaceutyczne zawieraja skuteczna ilosc zwiazku o wzorze 6 pobudzajacego odjpornosc oraz dopuszczalny farmaceutycznie nosnik.Sposób pobudzania niespecyficznej odpornosci miedzykomórkowej u zwierzat cieplokrwistych po¬ lega na podawaniu tym zwierzetom skutecznej ilosci zwiazku pobudzajacego odpornosc, wybranego ze zwiazków o wzorach 8 i 9, w których to wzorach kazdy Rs i R4 oznacza grupe alkilowa o 8—20 ato¬ mach wegla a X oznacza grupe o wzorze 7 i dopusz¬ czalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyj¬ nych tych zwiazków. Szczególnie korzystny do tego celu jest zwiazek zawierajacy grupe 4-aminometylo- -4-fenylopiperydynowa, w którym kazdy R± i Rs za¬ wiera te sama liczbe atomów wegla, zwlaszcza jezeli oznacza grupe n-decylowa, a najkorzystniej jezeli okreslony jest wzorem 8.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa pochodnymi l,2-(dwu-0-n-alkilo)glicery¬ ny lub l,3-(dwu-0-n-alkilo)gliceryny i sa latwe do otrzymania z takich zwiazków podobnymi metodami do tych, które sa znane z literatury. Wyjsciowe 1,2- -(dwu-O-n-alkilo)gliceryny mozna orzymac w sposób opisany przez Katesa i innych, Bia.chemistry, 2, 394 (1963). Wyjsciowe l,3*- mozna otrzymac w sposób opisany przez Damico i innych J. Lipid Res., 8, 63 (1967). 5 Zwiazki o wzorach 8 i 9, w których X oznacza gru¬ pe 4-aminometylo-4-feriylopiperydynowaJ mozna otrzymac z takich 1,2- i l,3-(dwu-0-n-alkilo)gliceryn, na przyklad, przez wytwórzenie najpierw pochodnej tosylowej wyjsciowego zwiazku w reakcji z chlor- 10 kiem p-toluenosulfonylu i pirydyna w rozpuszczal¬ niku obojetnym wobec reagentów, takim jak chlo¬ rek metylenu, w temperaturze —10°C do 40°C, ko¬ rzystnie 10—25°C. Pochodna tosylowa poddaje sie nastepnie reakcji z 4-cyjano-4-fenylopirydyna przez i* ogrzewanie polaczonych reagentów w temperaturze 75—250°C. Reakcje te korzystnie prowadzi sie bez dodatku rozpuszczalnika, ale w razie potrzeby mozna stosowac rozpuszczalnik obojetny wobec reagentów, taki jak dwumetyloformamid. Otrzymany nitryl re- 20 dukuje sie nastepnie do aminy, na przyklad stosujac nikiel Raneya lub wodór.Dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole adr dycyjne amin otrzymanych w opisany wyzej sposób wytwarza sie konwencjonalnymi srodkami, takimi 25 jak mieszanie odpowiedniej aminy i kwasu w obo¬ jetnym rozpuszzcalniku i odzyskiwanie soli przez odparowanie rozpuszczalnika albo wytracenie soli.Sole chlorowodorkowe otrzymuje sie latwo przez przepuszczenie gazowego chlorowodoru przez roz- 80 twór aminy w obojetnym rozpuszczalniku. Sole chlo¬ ro wodórkowe lub dwuchlorowodorkowe otrzymane w ten sposób maja sklonnosc do zatrzymywania pewnej ilosci wody krystalizacyjnej lub zaokludo- wanej. Nie jest to szkodliwe z punktu widzenia wy- 35 nalazku i takie zwiazki moga byc uzywane do wy¬ robu preparatów farmaceutycznych i podawane bez dalszego odwadniania.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zarówno zwiazków uwodornionych jak i bezwod- 40 nych. Odpowiednimi, dopuszczalnymi farmaceutycz¬ nie kwasowymi solami addycyjnymi sa nastepujace rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie sole: chlorowodorek, brom owodorek, fosforan, azotan, siarczan, octan, szesciofluorofosforan, cytrynian, 45 glukonian, benzoesan, propionian, maslan, sulfosali- cylan, maleinian, laurynian, jablczan, fumaran, bursztynian, szczawian, winian, amsonian (4,4'-dwu- 'ammostylbino^^-dwusulfonian), pamonian (1,1- -metyleno-bis-2-hydroksy-3-naftonian), stearynian, 3- 50 -hydroksy-2-naftonian, p-toluenosulfonian, metano- sulfonian, mleczan i sól suraminy.Zwiazki o wzorze 8 i 9, czyli nowe zwiazki o wzo¬ rze 6 i ich wyzsze homologi alkiloeterowe sa uzy¬ teczne jako srodki do niespeGyficznego pobudzania 55 odpornosci miedzykomórkowej u zwierzat cieplo¬ krwistych, a zwlaszcza znajduja zastosowanie przy pobudzaniu ukladu siateczkowo-sródblonkowego.Opisane zwiazki mozna podawac zwierzetom cie- plokrwistym róznymi konwencjonalnymi drogami, 60 zwlaszcza dozylnie lub dootrzewnowo, przy czym je¬ zeli stosuje sie te sposoby podawania, to odpowied¬ nie sa dawki 0,5 do 5 mg/kg wagi ciala pacjenta.Jednak okreslona dawke najbardziej odpowiednia dla indywidualnego pacjenta wyznacza lekarz w za- 65 leznosci od jego stanu i rodzaju zwiazku leczniczego.123 910 Zwykle poczatkowo podaje sie male dawki, a nastep¬ nie zwieksza sie je stopniowo w celu oznaczenia cSawki optymalnej dla konkretnego pacjenta.Odpornosc wlasciwa pacjenta bedzie na ogól ozna¬ czona po podaniu leku przy uzyciu konwencjonal- 5 nych technik stosowanych do tego celi^ takich jak próby aktywacji monocytów i aktywacji duzych komórek zernych,. które opisano w dalszej czesci tekstu. Zazwyczaj maksimum aktywacji mozna za¬ obserwowac w okolo 24 do 48 godzjn po rozpoczeciu w podawania i po wstrzymaniu podawania dalszych; dawek aktywacja bedzie zmniejszac sie do poczatku ' poziomu w okresie dalszych 24 do 48- godzin. Tak wiec, Zastosowanie drugiej dawki po uplywie okolo 24—72 godzin po podaniu pierwszej utrzyma poza- is dany poziom odpornosci. Zwykle w ten sposób sto¬ suje sie 2 do 4 dawek i okresla sie reakcje pacjen¬ ta na leczenie. Dalsze dawki moga byc nastepnie podawane w miare potrzeby jak to opisano poprzed¬ nio. 20 Zwiazki mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych zwiazek lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól w polaczeniu z do¬ puszczalnym farmaceutycznie nosnikiem lub roz¬ cienczalnikiem. Szczególnie- korzystnym rodzajem 25 nosnika farmaceutycznego uzywanego do tego celu jest vehiculum j emulsji tluszczowej lub lipidowej.Ten drugi rodzaj vehiculum jest, jak stwierdzono, szczególnie skuteczny przy podawaniu pozajelitowym i dozylnym, poniewaz zwieksza wskaznik terapeu- 30 tyczny do wartosci okolo 15—25, podczas gdy prepa¬ raty zawierajace Tween 80-gliceral-wode maja in¬ deksy terapeutyczne okolo 3 oznaczone w testach wstepnych na myszach i szczurach, którym podawa¬ no zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku. 35 Takie zalety zauwazono równiez u innych zwiaz¬ ków stosowanych z takimi emulsjami tluszczowymi w roli vehiculum, na przyklad Fortner i inni, Ame- ' rican Journal of Hospital Pharmacy, 32, 502 (1975) i Jeppsson i inni, Frist International Conference on * Phannaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, Paris-Sud, czerwiec 1977. Przykladem szczególnie odpowiedniego vehiculum jest Interalipid (Cutter Laboratories, Derkely, California), 10% emulsja tluszczowa oparta na oleju sojowym. Jednak inne 45 podobne substancje moga byc równiez stosowane jako vehiculum i moga byc latwo otrzymywane przez fachowców.Zwiazki o wzorach 8 i 9 sa równiez uzyteczne jako pomocnicze skladniki szczepionek, moga byc uzywa- 50 ne do tych celów i podawane takimi samymi meto¬ dami jak znane obecnie skladniki pomocnicze, na przyklad patrz „Immuno logical Adjuvants", World Health Organization Technical Report Series, nr 595.Przykladowo, zwiazki otrzymane sposobem wedlug ^ wynalazku sa przydatne jako substancje pomoc¬ nicze, jezeli uzywa sie ich w polaczeniu z takimi szczepionkami, ale nie tylko jako szczepionki przeciw. grypie, chorobom stóp i jamy ustnej oraz diptheria.Zwiazek mozna dodawac do porcji szczepionki w w ilosci okolo 1 do 20 mg na dawke szczepionki, ko¬ rzystnie w dopuszczalnym farmaceutycznie nosniku, takim jak emulsja tluszczowa lub lipidowa albo gli¬ ceryna. Dawke szczepionki z substancja pomocnicza podaje sie nastepnie pacjentowi w zwykly sposób, 65 odpowiedni dla danej szzcepionki, zwykle jako poje¬ dyncza dawke podawana podskórnie lub domiesnio¬ wo.Alternatywnie, substancje pomocnicza mozna po¬ dawac niezaleznie od szczepionki lub jednoczesnie albo korzystnie okolo 8 do 24 godzin przed podaniem szczepionki.Pobudzanie odpornosci i aktywnosci przeciwnowo- tworowa opisanych zwiazków moga byc oznaczone w badaniach farmakologicznych. Odpowiednie sa takie badania, które wyznaczaja aktywacje duzych komórek zernych otrzewnej, odrzucenie nowotworu (typu sacroma 180J ^ miesak), opóznionej nadwraz¬ liwosci skórnej i aktywacje monocytów obwodo¬ wych. Badania te sa opisane dokladniej i zilustrowac ne przykladami w dalszej czesci, gdzie podano rów¬ niez wyniki otrzymane w tych badaniach dla zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Poza tym opisano odpowiednie badanie szacujace aktywnosc substancji (pomocniczych szczepionek.Sposób wedlug wynalazku zilustrowano ^nastepuja¬ cymi przykladami. i Przy k l a d L 4-Cyjano-l-[2,3-(dwu-n-decyloksy)- -n-propylo]-4-fenylopiperydyna. l,2-Dwu-0-(n-decylo)-3-0-(p-tosylo)-gliceryne (20 g, 0,0189 .mola), otrzymana z l,2-dwu-0- ryny i chlorku p-toluenosulfonylu, oraz 4-cyjano-4- -fenylopiperydyne (4,5 g, 0,024 mola) laczy sie i ogrze¬ wa 20 minut w temperaturze 180°C. Do ochlodzonego produktu dodaje sie wode (50 ml) i eter (100 ml).Warstwe eterowa oddziela sie i przemywa nasyco¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu (2X100 ml), In kwasem solnym (100 ml), woda (2X100 ml), nasy¬ conym wodoroweglanem sodu (100 ml) i woda (100 ml). Roztwór eterowy suszy sie nastepnie siar¬ czanem magnezu, zadaje sie weglem drzewnym, sa¬ czy i odparowuje sie do postaci oleju (10 g). Otrzy¬ many olej absorbuje sie na zelu krzemionkowym, który z kolei przemywa sie heksanem (3X200 ml), toluenem {3X200 ml), chloroformem (3X200 ml).Octan etylu zateza sie i otrzymuje sie czysty cyjano- zwiazek: olej, ir (czysty) 2220 cm*1.Przyklad II. 4-Aminometylo-l-[2,3-(dwu-n-de- cyloksy)-n-prapylo]-4-fenylopiperydyna.Nitryl otrzymany w przykladzie I (1,2 g 0,0022 mo¬ la) rozpuszcza sie w etanolu (50 ml) i otrzymany roz¬ twór nasyca sie nastepnie gazowym amoniakiem.Uwodornienie prowadzi sie nastepnie pod cisnieniem 0,35 atn. w ciagu 3 godzin stosujac jako katalizator nikiel Raneya (0,7 g). Po zakonczeniu redukcji mie¬ szanine saczy sie i przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do postaci oleju (1,1 g). Olej poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, który eluuje sie mieszanina benzen: etanol, prze¬ ksztalca sie w chlorowodorek i rekrystalizuje sie z octanem etylu otrzymujac czysty chlorowodorek (0,32 g, 24% wydajnosci) o temperaturze topnienia 138—140°C.Analiza: Obliczono dla C^H^N^ • 2HCI¦• 3/4 H^O C 66,59 H 10,78 N 4,44 Znaleziono: C 66,46 H 10,56 N 4,43 Przyklad III. 4-Cyjano-i-{2,3-(dwu-n-heksade¬ cyloksy)-n-própylo]-4-fenylopiperydyna.123 910 8 l,2-Dwu-0-(in-hekBadecylo)-3-0-(p-tosylo)^gliceryne otrzymano w reakcji l,2-dwu-0-(n-heksadecylo)-gli- ceryny z chlorkiem p-toluenosulfonylu. Oczyszczanie przeprowadza sie przez rekrystalizacje z octanu ety¬ lu (temperatura topnienia 53—55°C, ir (CHC13) 1360 i 1180 cm"1).Mieszanine l,2-dwu-0-(n-heksadecylo)-3-0-(p-tosy- lo)-gliceryny (6,96 g, 10 mmoli), chlorowodorku 4-cyja- no-4-fenylopiperydyny (2,23 g, 10 mmoli), trójetylo- aminy (2 ml) i N,N-dwumetyloformamidu (40 ml) miesza sie 16 godzin w temperaturze 95—100°C. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie nastepnie, rozciencza woda (200 ml) i poddaje sie ekstrakcji octanem etylu (3X150 ml). Polaczone wyciagi w octanie etylu suszy sie siarczanem magnezu, saczy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem do postaci oleju (6 g), który oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej (elucja mieszanina benzen: octan etylu) [olej, ir (CHC18) 2220 cm"1].Przyklad IV. Dwuchlorowodorek 4-aminome- tylo-1-[2,3-(dwu-n-heksadecyloksy)-n-propylo]-4-fe- nylopiperydyny.Roztwór 4-cyjano-l-[2,3-(dwu-n-heksadecyloksy)- -n-propylo]-4-fenylopiperydyny (2,5 g, 3,6 mmola) w eterze (100 ml) zadaje sie wodorkiem litowo-glino- wyra (0,4 g, 10,5 mmola) i otrzymana mieszanine mie- 10 15 20 25 sza sie 4 godziny w temperaturze pokojowej. Miesza¬ nine reakcyjna zadaje sie ostroznie woda (100 ml) i poddaje sie ekstrakcji eterem (3X100 ml). Polaczo¬ ne wyciagi eterowe suszy sie siarczanem magnezu, saczy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem do postaci oleju, który oczyszcza sie metoda chromato¬ grafii (elucja mieszanina benzen: etanol) a nastepnie rozpuszcza sie w chloroformie. Roztwór zadaje sie gazowym chlorowodorem a nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac cialo sta¬ le, które rekrystalizuje sie z octanem etylu (1,1 g).Osad zawiera okolo 3/4 mola H20 na 1 mol wymie¬ nionego produktu, który otrzymuje sie z wydajnoscia 40%, a jego temperatura topnienia wynosi 132—134°C.Analiza: Obliczono Znaleziono C 70,60 H 11,53 N 3,50 C 70,74 H 11,34 N 3,40 Przyklad V. Postepujac zgodnie ze sposobami z przykladów I—IV otrzymuje sie nastepujace zwiaz¬ ki o wzorze 10 podane w tablicy 1 i o worze 11 po¬ dane w tablicy 2.Z odpowiednich 1,2- lub l,3-(dwu-n-0-alkilo)glice- ryny poprzez pochodna tosylowa mozna otrzymac w podobny sposób dalsze zwiazki.Tabela 1 wzór 10 Rt8 ^4 CuHja Ci8H87 C14H29 C8H17 Temperatura topnienia °C 40^2 115—117 140^142 176—178(d) Wzór sumaryczny C47H8802N2 • HCl • H20 C51H9602N2 -2HC1 C43H8o02N2 • 2HC1 CaiHsgOaN, • 2HC1 • • 1/2H20 Oobliczono % C 73,53 H 11,94 N 3,64 C 71,95 H 11,60 N 3,29 C 69,46 H 11,25 N 3,75 C 65,24 H 10,42 N 4,90 Znaleziono % C 73,77 H 11,77 N 3,65 ^C 71,67 H 11,19 N 3,38 C 69,45 H 11,00 N 3,45 C 65,27 H 9,90 N 4,95 Tabela 2 wzór 11 R^, R4 CioHgi Temperatura topnienia °C 190—192 Wzór sumaryczny C35H64N202 • 2HC1 - • 3/4H20 Obliczono C 66,58 H 10,78 N 4,43 Znaleziono C 66,70 R 10,20 N 4,27123 910 Zastrzezenia patentowe * 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- -0-n-alkilogliceryny o wzorze 6 i ich dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze jeden z podstawników Y1 i Y2 oznacza grupe o wzorze 7, a drugi oznacza grupe o wzorze -ORj, przy czym kazdy R± i R2 we wzorze -ORi i we wzorze 6 oznacza grupe n-alkilowa o 8— —11 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 17, w którym jeden z podstawników Z1 i Z2 oznacza grupe o wzorze 18 a drugi oznacza gru¬ pe o wzorze -OR^ w którym Ri, jak równiez R2 we wzorze 17 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i w razie potrzeby przeksztalca sie otrzy- 10 15 10 many zwiazek o wzorze 6 w dopuszczalna farmaceu¬ tycznie kwasowa sól addycyjna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do redukcji stosuje sie nikiel Raneya lub wodór. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 6, w któ¬ rym kazdy z podstawników Rt i R2 oznacza grupe n-decylowa stosuje sie zwiazek o wzorze 17, w któ¬ rym jeden z podstawników Z1 i Z2 oznacza grupe o wzorze 18 a drugi oznacza grupe o wzorze -ORi, w którym H± jak równiez R2 we wzorze 17 maja wyzej podane znaczenie i w razie potrzeby prze¬ ksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze 6 w do¬ puszczalna farmaceutycznie kwasowa sól addycyjna.Ri-X-CH2 R,-CH2 CH-Z-Alk-B CH-(CHz)fA R2-Y-CH2 R2-CH2 Wzór 1 Wzór 2 RiO-CH2 OH CH-0-CH2-^TkCH2NHR R20-CH Wzór 3 Ri-0-CH2 RrOCH CH CH2-O - CH2-0^CI-l2HNR Wzór 4 R,-0-CH2 R2-0-CH CH-K~X CH2NHi CcH5 Wzór S123 910 C« H« CHa-Y« CH20R2 ^CH.NH. mer6 Wzot 7 CHr^ R30-CH2 R30-CH R40-CH2 Wiór 8 CH-X R40-CHj MzOr 9 CH2-CH-CHrlO ÓR4 0R3 CcHs RsOCH —~.CH2NH2 CH-lO R40-CH2 UHs IV 0-CH2 CwHmO-/CH2\ qH C,2H23-0-CH2 OH :H-o-0\HitNHR CH C« H25-O-CH2 Wtór 14 Rs-G-CHa R4-O-CH CH*NH2 ch2-nT~X C«H5 C,6Hi30-/CH2\ OH CH fO-TpY^- CwHwO-\CH*/ ^ NHR CH2-21 CH-Z* iteOR* -•ex C6H5 CN LiDA 2 — Zairy. 306/84 — NakL 65 egz.Cena 100 zl PL PL PL
Claims (3)
1.Zastrzezenia patentowe 1. * 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- -0-n-alkilogliceryny o wzorze 6 i ich dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze jeden z podstawników Y1 i Y2 oznacza grupe o wzorze 7, a drugi oznacza grupe o wzorze -ORj, przy czym kazdy R± i R2 we wzorze -ORi i we wzorze 6 oznacza grupe n-alkilowa o 8— —11 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 17, w którym jeden z podstawników Z1 i Z2 oznacza grupe o wzorze 18 a drugi oznacza gru¬ pe o wzorze -OR^ w którym Ri, jak równiez R2 we wzorze 17 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i w razie potrzeby przeksztalca sie otrzy- 10 15 10 many zwiazek o wzorze 6 w dopuszczalna farmaceu¬ tycznie kwasowa sól addycyjna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do redukcji stosuje sie nikiel Raneya lub wodór.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 6, w któ¬ rym kazdy z podstawników Rt i R2 oznacza grupe n-decylowa stosuje sie zwiazek o wzorze 17, w któ¬ rym jeden z podstawników Z1 i Z2 oznacza grupe o wzorze 18 a drugi oznacza grupe o wzorze -ORi, w którym H± jak równiez R2 we wzorze 17 maja wyzej podane znaczenie i w razie potrzeby prze¬ ksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze 6 w do¬ puszczalna farmaceutycznie kwasowa sól addycyjna. Ri-X-CH2 R,-CH2 CH-Z-Alk-B CH-(CHz)fA R2-Y-CH2 R2-CH2 Wzór 1 Wzór 2 RiO-CH2 OH CH-0-CH2-^TkCH2NHR R20-CH Wzór 3 Ri-0-CH2 RrOCH CH CH2-O - CH2-0^CI-l2HNR Wzór 4 R,-0-CH2 R2-0-CH CH-K~X CH2NHi CcH5 Wzór S123 910 C« H« CHa-Y« CH20R2 ^CH.NH. mer6 Wzot 7 CHr^ R30-CH2 R30-CH R40-CH2 Wiór 8 CH-X R40-CHj MzOr 9 CH2-CH-CHrlO ÓR4 0R3 CcHs RsOCH —~.CH2NH2 CH-lO R40-CH2 UHs IV 0-CH2 CwHmO-/CH2\ qH C,2H23-0-CH2 OH :H-o-0\HitNHR CH C« H25-O-CH2 Wtór 14 Rs-G-CHa R4-O-CH CH*NH2 ch2-nT~X C«H5 C,6Hi30-/CH2\ OH CH fO-TpY^- CwHwO-\CH*/ ^ NHR CH2-21 CH-Z* iteOR* -•ex C6H5 CN LiDA 2 — Zairy. 306/84 — NakL 65 egz. Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/906,260 US4173641A (en) | 1978-05-15 | 1978-05-15 | Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL215573A1 PL215573A1 (pl) | 1980-07-01 |
| PL123910B1 true PL123910B1 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=25422164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979215573A PL123910B1 (en) | 1978-05-15 | 1979-05-14 | Method of manufacture of novel derivatives of di-o-n-alkylglycerol |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4173641A (pl) |
| JP (2) | JPS5924974B2 (pl) |
| AR (1) | AR221724A1 (pl) |
| AT (1) | AT372678B (pl) |
| AU (1) | AU513771B2 (pl) |
| BE (1) | BE876229A (pl) |
| CA (1) | CA1105935A (pl) |
| CH (1) | CH639939A5 (pl) |
| DD (1) | DD144540A5 (pl) |
| DE (1) | DE2919514C2 (pl) |
| DK (1) | DK149946C (pl) |
| EG (1) | EG15252A (pl) |
| ES (1) | ES480565A1 (pl) |
| FI (1) | FI69450C (pl) |
| FR (1) | FR2426039A1 (pl) |
| GB (1) | GB2021580B (pl) |
| GR (1) | GR72419B (pl) |
| GT (1) | GT197957869A (pl) |
| HK (1) | HK13584A (pl) |
| HU (1) | HU180283B (pl) |
| IE (1) | IE48229B1 (pl) |
| IL (1) | IL57268A (pl) |
| IN (1) | IN150574B (pl) |
| IT (1) | IT1115217B (pl) |
| KE (1) | KE3354A (pl) |
| LU (1) | LU81253A1 (pl) |
| MY (1) | MY8500096A (pl) |
| NL (1) | NL175524C (pl) |
| NO (1) | NO151285C (pl) |
| NZ (1) | NZ190444A (pl) |
| PH (1) | PH15256A (pl) |
| PL (1) | PL123910B1 (pl) |
| PT (1) | PT69607A (pl) |
| SE (1) | SE429966B (pl) |
| SG (1) | SG65483G (pl) |
| SU (1) | SU1122220A3 (pl) |
| YU (1) | YU41156B (pl) |
| ZA (1) | ZA792306B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4255426A (en) * | 1979-07-09 | 1981-03-10 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines |
| US4312877A (en) * | 1979-07-09 | 1982-01-26 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof |
| US4310550A (en) * | 1979-10-26 | 1982-01-12 | Pfizer Inc. | Lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants |
| US4395394A (en) * | 1979-10-26 | 1983-07-26 | Pfizer Inc. | Use of lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants |
| JPS60105650A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-06-11 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 |
| US4880626A (en) * | 1985-01-18 | 1989-11-14 | Mcmichael John | Immunotherapeutic methods and compositions for the treatment of diseases of viral origin, including acquired immune deficiency syndrome |
| JPS62156230A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-11 | Nippon Steel Corp | 帯状物の蛇行修正方法 |
| US4842862A (en) * | 1986-07-03 | 1989-06-27 | International Minerals & Chemical Corp. | Immunostimulating agents |
| ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
| WO2005077963A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Institut Superieur Agricole De Beauvais | DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes. |
| WO2011076807A2 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Lipids, lipid compositions, and methods of using them |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2738351A (en) * | 1952-08-02 | 1956-03-13 | Bristol Lab Inc | Substituted glycerol ethers |
| US3432602A (en) * | 1967-12-20 | 1969-03-11 | Astra Ab | Oral alkyl glycerol ether improvement in radiation,radiomimetic,or cytostatic tumor therapies |
| US3943173A (en) * | 1972-11-22 | 1976-03-09 | Smithkline Corporation | 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols |
| US4012528A (en) * | 1974-06-03 | 1977-03-15 | Smithkline Corporation | α-AMINOALKYL-3-(1,2-DIHYDROXYETHYL)-4-HYDROXY-BENZYL ALCOHOLS HAVING β-ADRENERGIC STIMULANT ACTIVITY |
| US4069223A (en) * | 1977-05-02 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof |
| US4166132A (en) * | 1977-08-18 | 1979-08-28 | Pfizer Inc. | Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols |
-
1978
- 1978-05-15 US US05/906,260 patent/US4173641A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-12 DK DK102479A patent/DK149946C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-13 IN IN173/DEL/79A patent/IN150574B/en unknown
- 1979-04-18 PH PH22379A patent/PH15256A/en unknown
- 1979-04-26 CH CH395479A patent/CH639939A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 YU YU1094/79A patent/YU41156B/xx unknown
- 1979-05-11 CA CA327,431A patent/CA1105935A/en not_active Expired
- 1979-05-11 AU AU47016/79A patent/AU513771B2/en not_active Ceased
- 1979-05-14 GT GT197957869A patent/GT197957869A/es unknown
- 1979-05-14 FI FI791531A patent/FI69450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 NO NO791604A patent/NO151285C/no unknown
- 1979-05-14 BE BE0/195142A patent/BE876229A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 ES ES79480565A patent/ES480565A1/es not_active Expired
- 1979-05-14 NL NLAANVRAGE7903769,A patent/NL175524C/xx active Search and Examination
- 1979-05-14 LU LU81253A patent/LU81253A1/xx unknown
- 1979-05-14 NZ NZ190444A patent/NZ190444A/xx unknown
- 1979-05-14 IT IT22664/79A patent/IT1115217B/it active
- 1979-05-14 IL IL57268A patent/IL57268A/xx unknown
- 1979-05-14 SU SU792764751A patent/SU1122220A3/ru active
- 1979-05-14 ZA ZA792306A patent/ZA792306B/xx unknown
- 1979-05-14 FR FR7912175A patent/FR2426039A1/fr active Granted
- 1979-05-14 SE SE7904216A patent/SE429966B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 GB GB7916722A patent/GB2021580B/en not_active Expired
- 1979-05-14 PT PT69607A patent/PT69607A/pt unknown
- 1979-05-14 PL PL1979215573A patent/PL123910B1/pl unknown
- 1979-05-14 HU HU79PI677A patent/HU180283B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 AT AT0356179A patent/AT372678B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 GR GR59080A patent/GR72419B/el unknown
- 1979-05-14 JP JP54059019A patent/JPS5924974B2/ja not_active Expired
- 1979-05-15 DD DD79212895A patent/DD144540A5/de unknown
- 1979-05-15 AR AR276517A patent/AR221724A1/es active
- 1979-05-15 EG EG289/79A patent/EG15252A/xx active
- 1979-05-15 DE DE2919514A patent/DE2919514C2/de not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE938/79A patent/IE48229B1/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-29 JP JP57235061A patent/JPS58131947A/ja active Granted
-
1983
- 1983-11-02 SG SG654/83A patent/SG65483G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3354A patent/KE3354A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK135/84A patent/HK13584A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY96/85A patent/MY8500096A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2669092A (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| JPS62230722A (ja) | 肥満および／または関連状態の治療剤 | |
| JPH0150700B2 (pl) | ||
| PL123910B1 (en) | Method of manufacture of novel derivatives of di-o-n-alkylglycerol | |
| FR2555049A1 (fr) | Medicaments a base de carboxymethoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine | |
| EP0296811A2 (en) | Carbamates of 4-hydroxyanisole as prodrugs for chemotherapy of melanoma | |
| KR900003499B1 (ko) | 퀴놀린계 화합물, 그의 제조방법 및 그 화합물을 약효성분으로 함유하는 항암제 | |
| US3655901A (en) | Method of inhibiting the formation of phenylethanalamine-n-methyl transferase with 2-aminobenzimidazoles | |
| US3947446A (en) | Novel 1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yloxy)-propyl]-piperazine compounds and therapeutic compositions | |
| EP0026989B1 (en) | Nitrosourea derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3275654A (en) | 1-isopropylamino-2-hydroxy-3-phenoxy-propanes and salts thereof | |
| US4261998A (en) | Tetrahydro-isoquinoline derivatives | |
| US4857529A (en) | Interferon inducing, anti-vaccinia, and/or anti-influenza compositions | |
| FI60711C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,5-dimetyl-8-(p-fluorfenylalkyl)-10-hydroxi-2-(2-propynyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5h-bensopyrano (4,3-c) pyridiner | |
| US3067240A (en) | New dicarbamate and process of preparing same | |
| KR830000771B1 (ko) | 디-0-n-알킬 글리세롤 유도체의 제조방법 | |
| US3553267A (en) | 3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene | |
| US4845284A (en) | Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy | |
| US3303095A (en) | Compositions and methods for producing tranquilizing activity | |
| Johnson et al. | Synthesis of substituted 2‐aminopyrrole analogs of lidocaine II | |
| DK149769B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-4-(n-(substitueret-benzyliden)aminomethyl)-cyklohexan-1-carboxylsyre og derivater heraf | |
| JP2582402B2 (ja) | イソオキサゾリン−３−オン誘導体およびその用途 | |
| CA1150268A (en) | Decaprenylamine derivatives | |
| US3124589A (en) | Certain z-alkylamino polymethylene | |
| JP2565543B2 (ja) | イソオキサゾール化合物およびその用途 |